Нарушение репродуктивной функции этонеспособность супружеской пары к зачатию при регулярных половых сношениях без предохранения в течение 1 года. В 75-80% случаев беременность наступает в течение первых 3 месяцев регулярной половой жизни молодых, здоровых супругов, то есть когда возраст мужа до 30, а жены до 25 лет. В более старшей возрастной группе (30-35 лет) этот срок увеличивается до 1 года, а после 35 лет - более 1 года. Примерно у 35-40% бесплодных пар причиной его является мужчина, в 15-20% имеет место смешанный фактор нарушения репродуктивной функции.
Причины нарушение репродуктивной функции у мужчин
Паренхиматозное (секреторное) нарушение репродуктивной функции: нарушение сперматогенеза (продукции сперматозоидов в извитых семенных канальцах яичек), которое проявляется в виде аспермии (отсутствием в эякуляте клеток сперматогенеза и сперматозоидов), азооспермии (отсутствием в эякуляте сперматозоидов при обнаружении клеток сперматогенеза), олигозооспермии, снижения подвижности, нарушения строения сперматозоидов.
Нарушения функции яичка:
крипторхизм, монорхизм и гипоплазия яичка;
орхит (вирусной этиологии);
перекрут яичек;
первичный и вторичный врожденный гипогонадизм;
повышенная температура - нарушение терморегуляции в мошонке (варикоцеле, гидроцеле, тугая одежда);
синдром "только-клетки-Сертоли";
чрезмерное физическое напряжение, психологические стрессы, тяжелые хронические заболевания, вибрация, перегревание тела (работа в горячих цехах, злоупотребление сауной, лихорадка), гипоксия, гиподинамия;
эндогенные и экзогенные токсические вещества (никотин, алкоголь, наркотики, химиотерапия, профвредности);
лучевая терапия;
Мутация гена мусковисцидоза (врожденное отсутствие семявыносящих протоков: обструктивная азооспермия, определяют методом полимеразной цепной реакции; микроделеция Y хромосомы (нарушения сперматогенеза различных степеней тяжести нарушения кариотипа - структурные хромосомные абберации - синдром Кляйнфельтера, синдром ХYY, хромосомные транслокации, аутосомные анеуплодии) - метод флуоресцентной гибридизации (FISH) с помощью меченных флуорохромами зондов к различным хромосомам.
Причины нарушение репродуктивной функции у женщин
Воспалительные процессы и их последствия (спаечный процесс в малом тазу и непроходимость маточных труб - «трубно-перитонеальный фактор);
эндометриоз;
опухоли матки (миомы).
опухоли яичников (кистомы).
Реже встречаются гормональные и генетические нарушения. Следует отметить, что благодаря достижениям генетики стало возможным диагностировать ряд причин нарушения мужской репродуктивной функции, неизвестных ранее. В частности, это определение AZF - фактора - локуса в длинном плече Y хромосомы, ответственном за сперматогенез. При его выпадении в спермограмме выявляются грубые нарушения вплоть до азооспермии.
В ряде случаев, даже при самом детальном обследовании, установить причину бесплодия не представляется возможным.
В таком случае можно говорить об идиопатическом снижении фертильности. Идиопатическое снижение фертильности в доле мужского бесплодия в среднем занимает 25-30% (По разным источникам от 1 до 40%). Очевидно, столь большое расхождение в оценке этиологии вызвано отсутствием единообразия в обследовании и разницей в трактовке полученных клинических и анамнестических данных, что также является подтверждением сложности и недостаточной изученности проблемы мужского бесплодия.
Лечение бесплодия
Сегодня репродуктивная медицина обладает солидным багажом знаний по лечению бесплодия всех видов и форм. Основной процедурой более трех десятилетий является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Процедура ЭКО хорошо отработана медиками всего мира. Она состоит из нескольких этапов: стимуляция овуляции у женщины, контроль созревания фолликулов, последующий забор яйцеклеток и спермы, оплодотворение в лабораторных условиях, наблюдение за ростом эмбрионов, перенос наиболее качественных эмбрионов в матку в количестве не более 3-х.
Этапы лечения стандартны, но особенности организма и показания к ЭКО требуют индивидуального подхода, как в назначении специальных медикаментов, так и в установлении сроков проведения каждого этапа лечения.
Новые методы предлагают практически все клиники репродуктивной медицины, их эффективность в лечении доказана десятками и сотнями тысяч появившихся на свет детей. Но все же эффективность использования только одного ЭКО составляет не более 40%. Поэтому, основной задачей репродуктологов всего мира является увеличение количества успешных циклов искусственного оплодотворения. Так, в последнее время, в клиниках репродуктивной медицины практикуется подсадка пятидневных эмбрионов (бластоцист) вместо более «молодых», трехдневных. Бластоциста оптимальна для переноса, так как на этом сроке легче определить перспективность такого эмбриона к дальнейшему развитию в организме матери.
Улучшить статистику успешных оплодотворений помогают и другие методы вспомогательных репродуктивных технологий, перечень которых может быть различным в разных клиниках репродуктивной медицины.
Распространенным методом по лечению бесплодия является ИКСИ (ICSI), что означает непосредственное введение сперматозоида в яйцеклетку. Обычно ИКСИ показано при мужском бесплодии секреторного типа, и довольно часто сочетается с ЭКО. Однако ИКСИ, предполагающее увеличение в 200-400 позволяет оценить состояние сперматозоидов лишь поверхностно, при особо тяжелых патологиях спермы этого недостаточно. Поэтому в 1999 году учеными был предложен более инновационный метод ИМСИ (IMSI). Он предполагает увеличение в 6600 раз и позволяет оценить мельчайшие отклонения в структуре мужских половых клеток.
Для оценки рисков генетических аномалий у зародыша используются такие методы как предимплантационная генетическая диагностика (PGD) и сравнительная геномная гибридизация (CGH). Оба метода предполагают исследование эмбриона на наличие патологических изменений в геноме эмбриона, еще до переноса его в матку женщины. Эти методы не только увеличивают эффективность экстракорпорального оплодотворения и показаны при генетических нарушениях в генотипе пары, но также снижают риск самоабортов и рождения детей с генетическими отклонениями.
Что может стать более приятным событием, чем счастливый брак? Логически поразмыслив, большинство приходит к ответу. Лучше всего только возможность стать счастливыми родителями. Чаще всего, каждая супружеская пара рано или поздно задумывается о таком важном шаге, как рождение ребенка. Однако, к огромному сожалению, не у всех получается осуществить задуманное с первой попытки, а у 15% пар подобные старания обречены на провал. Что может стать причиной такой ситуации?
Столкнувшись с подобной проблемой, не стоит паниковать. Если желание завести ребенка не воплотилось в жизнь в течение 2-7 месяцев – это не страшно. Нужно успокоиться и не зацикливаться на этом. Причин не наступления беременности множество: от простого психологического фактора до развития серьезных проблем.
К подобным проблемам относят:
бесплодие мужчины;
бесплодие женщины;
иммунологическая несовместимость (аллергия у женщины на компоненты мужской спермы) – при этом ни один из супругов не страдает от патологий, способных спровоцировать бесплодие, но общие дети у такой пары появиться не могут;
психологические аспекты.
Однако, если у полностью здоровой женщины при регулярном половом контакте без применения средств контрацепции в течение года беременность не наступает, то самое время задуматься о том, что дело может быть в мужчине. О такой ситуации стоит поговорить подробнее – что это? Как диагностировать? Как лечить?
Мужское бесплодие – несмотря на регулярные половые контакты – это неспособность сперматозоидов мужчины оплодотворить женскую яйцеклетку. В идеале, в спермограмме здорового мужчины в 1 мл спермы должно содержаться около 20 миллионов сперматозоидов, которые стремительно двигаются вперед и способны к оплодотворению. Также около 50% сперматозоидов должны иметь правильное строение.
Причины
Причинами, которые могут спровоцировать бесплодие у мужчин, могут являться:
осложнение после паротита;
воспаление органов мочеполовой сферы;
сахарный диабет (нарушения семяизвержения);
малое количество и вялая активность сперматозоидов в сперме (также не исключается и полное отсутствие «головастиков»);
психологическое бесплодие (когда мужчина на подсознательном уровне подвержен страху перед будущей ответственностью, которая возникнет с рождением малыша или при наличии других навязчивых опасений и доводов);
иммунологическое бесплодие (образование антител, которые мешают сперматозоидам нормально выполнять положенные на них функции).
Ну и самой простой и распространенной причиной, которая приходит на ум в последнюю очередь, является наличие вредных привычек. Курение, злоупотребление алкоголем также пагубно сказываются на организме мужчины в целом и на репродуктивной функции в частности.
Диагностика
Мужское бесплодие подразделяется на:
первичное – при котором мужчина не смог оплодотворить ни одну представительницу противоположного пола;
вторичное – когда, по крайней мере, одна женщина забеременела от конкретного мужчины.
Выявить данную патологию у мужчины и определить причину такого состояние помогут уролог-андролог и эндокринолог-андролог. Начало исследований заключается в сдаче анализа спермы. Подобный анализ принято называть спермограммой. Он определяет активность и жизнеспособность сперматозоидов, кроме того, проводится оценка прочих патологических изменений.
Также врачи могут посоветовать и другие исследования для определения точной причины или патологии:
анализ на гормоны;
диагностирование иммунного бесплодия – MAR-тест;
бактериологический посев на выявление инфекционных патологий мочеполовой сферы.
В зависимости от результатов анализов специалист назначит лечение. Терапия подразделяется на три метода, которые будут разобраны ниже.
Методы лечения
Консервативная терапия
Заключается в использовании лекарственных препаратов при наличии половых инфекций различного генеза. Также часто назначается подобный вид лечения при наличии бесплодия на фоне гормонального сбоя.
Хирургическое лечение
Назначается при наличии аномалий мочеиспускательного канала, при наличии паховых грыж и прочих анатомических отклонениях, которые невозможно исправить без оперативного вмешательства.
Альтернативная терапия
К данному методу прибегают при наличии серьезных нарушений репродуктивной функции у сильного пола. Он заключается в искусственном введении сперматозоидов в половые пути женщины для достижения оплодотворения.
Лечение бесплодия должно являться комплексным и адекватным. Помимо этого, представили сильного пола (не только при постановке диагноза, но и при планировании беременности) должны пересмотреть собственный ритм жизни и урегулировать его при необходимости. Стоит отказаться от вредных привычек, начать правильно питаться и не забывать о полноценном отдыхе. Решение проблем интимного характера у мужчин можно добиться путем использования фитопрепаратов для лечения и профилактики патологий мужской половой системы. Довольно часто после нормализации собственного режима питания и отдыха и следования простым правилам репродуктивная функция нормализируется без дополнительных вмешательств.
В последнее время в репродуктивной медицине активно исследуется влияние биологических факторов мужского организма на его фертильность (плодовитость), а также на здоровье потомства. Попытаемся дать ответ на некоторые вопросы, касающиеся данной темы.Способность к размножению, или репродукции, является основным отличительным признаком живых существ. У человека для успешного осуществления этого процесса требуется сохранность репродуктивной функции - как со стороны женщины, так и со стороны мужчины. Совокупность различных факторов, оказывающих влияние на репродуктивную способность (фертильность) у мужчин, называют «мужским» фактором. Хотя в большинстве случаев под этим термином понимают различные обстоятельства, неблагоприятно воздействующие на фертильность мужчин, безусловно, «мужской» фактор следует рассматривать как более широкое понятие.
Бесплодие в браке, неэффективность его лечения, в том числе с помощью методов вспомогательной репродукции (экстракорпоральное оплодотворение и др.), различные формы невынашивания беременности (привычное невынашивание), такие, как замершая беременность, спонтанные выкидыши, могут быть связаны с негативным влиянием «мужского» фактора. Если рассматривать генетический вклад родителей в здоровье своего потомства, в целом он примерно одинаков и для женщины, и для мужчины. Установлено, что причиной бесплодия в браке примерно в трети случаев становится нарушение репродуктивной функции у женщины, в трети - у мужчины, а в трети случаев отмечают сочетание таких нарушений у обоих супругов.
Причины мужского бесплодия
Бесплодие у мужчин чаще всего связано с нарушением проходимости семявыносящих путей и/или образования сперматозоидов (сперматогенеза). Так, примерно в половине случаев бесплодия у мужчин выявляют снижение количественных и/или качественных показателей спермы. Существует огромное количество причин нарушения репродуктивной функции у мужчин, а также факторов, которые могут предрасполагать к их возникновению. По своему характеру эти факторы могут быть физическими (воздействие высоких или низких температур, радиоактивное и другие типы излучения и др.), химическими (воздействие различных токсических веществ» побочный эффект лекарств и др.), биологическими (инфекции, передающиеся половым путем, различные заболевания внутренних органов) и социальными (хронические стрессы). Причина бесплодия у мужчин может быть связана с наличием наследственных болезней, заболеваний эндокринной системы, аутоиммунными нарушениями - выработкой антител в организме мужчины к собственным клеткам, например к сперматозоидам.
Причиной репродуктивных проблем у мужчин могут быть генетические нарушения, в частности изменения генов, которые участвуют в контроле каких-либо процессов, происходящих в организме.
В значительной мере состояние репродуктивной функции у мужчин зависит от развития органов мочеполовой системы, полового созревания. Процессы, контролирующие развитие репродуктивной системы, начинают работать еще во внутриутробный период. Еще до закладки половых желез вне тканей зародыша выделяются первичные половые клетки, которые перемещаются в область будущих яичек. Этот этап очень важен для будущей фертильности, так как отсутствие или недостаточность первичных половых клеток в развивающихся яичках может быть причиной серьезных нарушений сперматогенеза, например таких, как отсутствие сперматозоидов в семенной жидкости (азооспермия) или олигозооспермия тяжелой степени (количество сперматозоидов менее 5 млн/мл). Различные нарушения развития половых желез и других органов репродуктивной системы часто обусловлены генетическими причинами и могут привести к нарушению полового развития и в дальнейшем - к бесплодию или снижению фертильности. Важную роль в развитии и созревании репродуктивной системы играют гормоны, в первую очередь половые. Различные эндокринные нарушения, связанные с дефицитом или избытком гормонов, нарушением чувствительности к какому-либо гормону, контролирующему развитие органов половой системы, часто ведут к недостаточности репродуктивной функции.
Центральное место в мужской репродуктивной сфере занимает сперматогенез. Это сложный многостадийный процесс развития и созревания сперматозоидов из незрелых половых клеток. В среднем продолжительность созревания сперматозоида занимает около двух с половиной месяцев. Нормальное протекание сперматогенеза требует скоординированного влияния многочисленных факторов (генетических, клеточных, гормональных и других). Подобная сложность делает сперматогенез «легкой мишенью» для всякого рода негативных воздействий. Различные заболевания, неблагоприятные экологические факторы, нездоровый образ жизни (низкая физическая активность, вредные привычки и т.д.), хронические стрессовые ситуации, в том числе связанные с трудовой деятельностью, могут привести к нарушению сперматогенеза, и, как следствие, к снижению фертильности.
За последние десятилетия отмечено явное ухудшение показателей качества спермы. В связи с этим неоднократно пересматривались нормативы качества семенной жидкости. Планка нормального количества (концентрации) сперматозоидов была снижена в несколько раз и сейчас составляет 20 млн/мл. Считают, что причина подобного «падения» качества спермы в первую очередь связана с ухудшением экологической ситуации. Безусловно, что с возрастом отмечается снижение количества и качества сперматозоидов (количества, подвижности и доли нормальных сперматозоидов), а также других параметров спермы, которые могут оказывать влияние на фертильность мужчин. Однако следует отметить, что в значительной мере состояние сперматогенеза определяется генетическими факторами, наличием заболеваний и/или факторов, неблагоприятно влияющих на образование сперматозоидов.
Несмотря на использование многочисленных современных методов диагностики, причина бесплодия остается невыясненной почти в половине всех случаев. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что генетические причины занимают одно из ведущих мест среди причин как бесплодия, так и привычного невынашивания. Кроме того, генетические факторы могут являться первопричиной аномалий полового развития, а также целого ряда эндокринологических, иммунологических и других заболеваний, приводящих к бесплодию.
Хромосомные мутации (изменение числа и/или структуры хромосом), а также нарушения генов, контролирующих репродуктивную функцию у мужчин, могут быть причиной бесплодия или невынашивания беременности. Так, очень часто мужское бесплодие, связанное с тяжелым нарушением сперматогенеза, вызвано числовыми аномалиями половых хромосом. Нарушения Y-хромосомы в определенном участке являются одной из наиболее частых генетических причин (около 10%) бесплодия у мужчин, связанного с азооспермией и олигозооспермией тяжелой степени. Частота данных нарушений достигает 1 на 1000 мужчин. Нарушение проходимости семявыносящих путей может быть обусловлено наличием такого частого генетического заболевания, как муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) или его атипичных форм.
В последние годы активно исследуется и обсуждается влияние эпигенетических (надгенетических) факторов на репродуктивную функцию и их роль в наследственной патологии. Различные надмолекулярные изменения ДНК, не связанные с нарушением ее последовательности, могут в значительной мере определять активность генов и даже быть причиной ряда наследственных заболеваний (так называемых болезней импринтинга). Некоторые исследователи указывают на увеличение в несколько раз риска подобных генетических заболеваний после использования методов экстракорпорального оплодотворения. Несомненно, эпигенетические нарушения могут являться причиной нарушений репродуктивной функции, однако их роль в этой области остается недостаточно изученной.
Важно отметить, что генетические причины не всегда проявляются первичным бесплодием (когда беременность ни разу не случалась). В ряде случаев вторичного бесплодия, т.е. когда не происходят повторные случаи беременности, причина может быть связана с генетическими факторами. Описаны случаи, когда у мужчин, уже имевших детей, в последующем отмечалось тяжелое нарушение сперматогенеза и, как следствие, бесплодие. Поэтому генетическое обследование пациентам или супружеским парам с репродуктивными проблемами проводят вне зависимости от того, имеют они детей или нет.
Пути преодоления бесплодия
Преодоление бесплодия, в том числе в ряде случаев таких тяжелых форм нарушения репродукции у мужчин, как азооспермия (отсутствие сперматозоидов в эякуляте), олигозоос-пермия (снижение количества сперматозоидов) и астенозооспермия (снижение количества подвижных форм, а также скорости движения сперматозоидов в сперме) тяжелой степени, стало возможным благодаря развитию методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Более десяти лет назад разработан такой метод ЭКО, как оплодотворение яйцеклетки единичным сперматозоидом (ИКСИ, ICSI- Intracytoplasmic Sperm Injection). Как и обычное оплодотворение в пробирке, данная методика широко используется в клиниках ЭКО. Однако следует помнить, что использование вспомогательных репродуктивных технологий может не только решить проблему деторождения, но и передать генетические нарушения, увеличив риск наследования мутаций, связанных с репродуктивной патологией. Поэтому все пациенты, а также доноры половых клеток должны пройти медико-генетическое обследование и консультирование перед программами ЭКО.
Цитогенетическое исследование (анализ набора хромосом) назначают всем супружеским парам с бесплодием или привычным невынашиванием беременности. При наличии показаний рекомендуют дополнительные генетические исследования.
В отличие от женщин (особенно старше 35 лет), у мужчин с возрастом не происходит серьезного увеличения числа половых клеток с неправильным набором хромосом. Поэтому считают, что возраст мужчины не оказывает влияния на частоту хромосомных аномалий у потомства. Этот факт объясняется особенностями женского и мужского гаметогенеза - созревания половых клеток. У женщин к рождению в яичниках присутствует окончательное количество половых клеток (около 450-500), которое используется только с наступлением полового созревания. Деление половых клеток и созревание сперматозоидов сохраняется у мужчин вплоть до старческого возраста. Большинство хромосомных мутаций возникает в половых клетках. В среднем 20% всех ооцитов (яйцеклеток) здоровых молодых женщин несут аномалии хромосом. У мужчин 5 - 10 % всех сперматозоидов имеют хромосомные нарушения. Их частота может быть выше при наличии изменений (числовых или структурных аномалий хромосом) в хромосомном наборе мужчины. Выраженные нарушения сперматогенеза также могут вести к увеличению числа сперматозоидов с аномальным набором хромосом. Оценить уровень хромосомных мутаций в половых клетках мужчин возможно с помощью молекулярно-цитогенетического исследования (FISH-анализа) сперматозоидов. Подобное исследование на эмбрионах, полученных после экстракорпорального оплодотворения, позволяет отобрать эмбрионы без хромосомных аномалий, а также производить выбор пола будущего ребенка, например в случае наследственных заболеваний, сцепленных с полом.
Вне зависимости от возраста супружеские пары, планирующие беременность и обеспокоенные здоровьем будущего потомства, в частности рождением детей с генетическими нарушениями, могут обратиться за соответствующей помощью в медико-генетические консультации. Проведение генетического обследования позволяет выявить наличие факторов, которые не благоприятствуют рождению здорового потомства.
Если нет причин для беспокойства по этому поводу, какой-либо специальной подготовки к будущей беременности не проводится. А при необходимости, учитывая продолжительность созревания сперматозоидов, начинать такую подготовку следует хотя бы за три месяца, а лучше за полгода - год. В этот период желательно не использовать сильные лекарственные препараты. Мужчине следует воздержаться или избавиться от вредных привычек, по возможности исключить или снизить влияние профессиональных и других вредных факторов. Разумный баланс между физическими нагрузками и отдыхом весьма полезен. Важно помнить, что немаловажное значение для супружеской пары, планирующей беременность, имеет психоэмоциональный настрой.
Несомненно, биологические составляющие, переданные ребенку от родителей, достаточно важны. Однако и социальные факторы оказывают значительное влияние на здоровье и развитие ребенка. Многочисленные исследования показали, что уровень интеллектуальных способностей и характер человека в определенной мере обусловлены генетическими факторами. Однако следует отметить, что степень развития умственных способностей в значительной степени определяется именно социальными факторами - воспитанием. Сам по себе возраст родителей не может влиять на уровень развития детей. Поэтому распространенное мнение о том, что у пожилых отцов чаще рождаются гении, необоснованно.
Подводя итог, хочется отметить, что здоровье ребенка в одинаковой степени зависит от здоровья обоих родителей. И хорошо, если будущий папа и будущая мама будут иметь это в виду.
Большинство известных мутаций приводят к отсутствию или задержке полового созревания и, как следствие, к бесплодию. Однако к врачу по поводу бесплодия обращаются люди, у которых половое развитие в норме. Обследование на большинство мутаций, приводящих к бесплодию, практического смысла сейчас не имеет. Однако некоторые случаи заслуживают особого упоминания, поскольку часто встречаются в повседневной практике.
Двусторонняя аплазия семявыносящих протоков
Двусторонняя аплазия семявыносящих протоков имеется у 1-2% бесплодных мужчин. Согласно большинству данных, в 75% случаев при этом обнаруживаются мутации гена CF, приводящие к муковисцидозу. Основной риск в таких случаях - возможность рождения больного муковисцидозом ребенка. Необходимо обследовать на наличие мутаций обоих партнеров, после чего провести соответствующее консультирование. Если оба партнера являются носителями муковисцидоза, его риск у ребенка достигает 25% (в зависимости от характера мутации). Даже если у мужчины найдена только одна мутация, приводящая к муковисцидозу, а женщина носительницей не является, лучше перестраховаться и направить пару на консультацию к генетику. Примерно в 20% случаев двусторонняя аплазия семявыносящих протоков сопровождается пороками развития почек, и в одном исследовании у таких больных не было выявлено мутаций, приводящих к муковисцидозу (хотя число анализируемых мутаций было невелико).
Следует подчеркнуть, что целью массового обследования является выявление муковисцидоза, а не аплазии. Сочетания мутаций, приводящих к аплазии семявыносящих протоков, разнообразны и сложны, что затрудняет консультирование при этом заболевании. В первых исследованиях, посвященных генетике двусторонней аплазии семявыносящих протоков, не оказалось ни одного участника, гомозиготного по мутации AF508, самой частой из мутаций в гене CF, которая при классической форме муковисцидоза встречается в 60-70% случаев. Примерно у 20% больных находят сразу две мутации в гене CF, характерные для муковисцидоза, - во многих случаях это миссенсмутации (сочетание двух аллелей, вызывающих легкую форму муковисцидоза, или одного аллеля, вызывающего легкую форму заболевания, и одного - тяжелую). Обнаружен также полиморфизм в интроне 8, при котором число тиминов у разных аллелей составляет 5, 7 или 9. При наличии аллеля 5Т в ходе транскрипции пропускается экзон 9, и мРНК, а в дальнейшем и белок укорачиваются. Самый распространенный генотип при двусторонней аплазии семявыносящих протоков (около 30% случаев) - сочетание аллеля, несущего мутацию, вызывающую муковисцидоз, и аллеля 5Т.
Мутация R117H включена в массовое обследование, поскольку ее сочетание с другими, более тяжелыми мутациями в гене CF может вызвать муковисцидоз. При выявлении мутации R117H проводят производный тест на присутствие полиморфизма 5Т/7Т/9Т. При обнаружении аллеля 5Т нужно установить, находится ли он на одной хромосоме с R117H (т. е. в цис-положении) или на другой (в транс-положении). Аллель 5Т в «с-положении относительно R117Н вызывает муковисцидоз, и если женщина тоже является носительницей одного из аллелей, вызывающих заболевание, риск муковисцидоза у ребенка составляет 25%. Сложность генетики муковисцидоза становится очевидной, если посмотреть на разнообразие фенотипов у гомозигот по аллелю 5Т. Наличие аллеля 5Т снижает стабильность мРНК, а известно, что у больных, у которых уровень неизмененной мРНК составляет 1-3% от нормы, развивается муковисцидоз в классической форме. При уровне неизмененной мРНК, составляющем более 8-12% от нормы, заболевание не проявляется, а при промежуточных уровнях возможны разные варианты, от полного отсутствия проявлений болезни до двусторонней аплазии семявыносящих протоков и легкой формы муковисцидоза. Следует также отметить, что аплазия семявыносящих протоков в легких случаях бывает и односторонней. Среди населения в целом аллель 5Т встречается с частотой около 5%, при односторонней аплазии семявыносящих протоков - с частотой 25%, а при двусторонней аплазии - с частотой 40%.
Американская коллегия медицинских генетиков и Американская коллегия акушеров и гинекологов рекомендуют выявлять лишь 25 мутаций, распространенность которых среди населения США составляет не менее 0,1%, а анализ на полиморфизм 5Т/7Т/9Т проводить только в качестве производного теста. Однако на практике многие лаборатории могут снизить затраты, включив этот анализ в основную программу, что, как было показано выше, может привести к колоссальным сложностям в истолковании результатов. Следует помнить, что цель массового обследования - выявление муковисцидоза.
Гены, регулирующие сперматогенез
Гены, предположительно ответственные за сперматогенез, картированы на Y-xpoмосоме в области AZF, расположенной в локусе Yq11 (ген SR У находится на коротком плече Y-хромосомы). В направлении от центромеры к дистальной части плеча располагаются последовательно участки AZFa, AZFb и AZFc. На участке AZFa находятся гены USP9Y и DBY, на участке AZFb - генный комплекс RBMY, а на участке /4Z/c - ген DAZ.
Часть генов, участвующих в регуляции сперматогенеза, представлена в геноме несколькими копиями. По-видимому, в геноме имеется 4-6 копий гена DAZ и 20-50 генов или псевдогенов семейства RBMY. DBY и USP9Y представлены в геноме одной копией. Из-за большого числа повторяющихся последовательностей и различий в дизайне исследований анализ областей Y-хромосомы, контролирующих сперматогенез, сопряжен с немалыми трудностями. Например, выявление делеций в области AZF проводилось большей частью путем анализа ДНК-маркирующих сайтов, коротких последовательностей ДНК с известной хромосомной локализацией. Чем больше их проанализировано, тем выше вероятность обнаружить делеции. В целом, делеции в области AZF чаше встречаются у бесплодных мужчин, но известны случаи их обнаружения и у здоровых.
Доказательством того, что область AZF содержит гены, регулирующие сперматогенез, послужила внутригенная делеция в гене USP9Y, который называется также DFFRY (поскольку гомологичен соответствующему гену faf у дрозофилы). У бесплодного мужчины была обнаружена делеция четырех пар оснований, которой не было у его здорового брата. Эти наблюдения вкупе с данными анализа in vitro позволили предположить что мутация в гене USP9Y нарушает сперматогенез. При повторном анализе ранее опубликованных данных исследователи выявили еще одну одиночную делецию в гене USP9Y, нарушающую сперматогенез.
Обзор данных обследования почти 5000 бесплодных мужчин на мутации в Y-хромосоме показал, что примерно в 8,2% случаев (по сравнению с 0,4% у здоровых) имеются делеции в одном или нескольких участках области AZF. В отдельных исследованиях показатели колебались от 1 до 35%. Согласно упомянутому обзору, чаще всего встречаются делеции в участке AZFc (60%), затем - в AZFb (16%) и AZFa (5%). Остальные случаи - сочетание делеций в нескольких участках (чаще всего включающее делеции в AZFc). Большинство мутаций были обнаружены у мужчин с азооспермией (84%) или тяжелой олигозооспермией (14%), определяемой как содержание сперматозоидов менее 5 млн/мл. Интерпретация данных по делециям в области AZF крайне сложна, поскольку:
- их находят как у бесплодных, так и у здоровых мужчин;
- наличие кластеров DAZ и RBMY, содержащих по несколько копий генов, затрудняет анализ;
- в разных исследованиях изучались разные параметры спермы;
- набор контиговых карт Y-хромосомы из-за наличия повторяющихся последовательностей не был полным;
- недостаточно было данных по здоровым мужчинам.
В двойном слепом исследовании у 138 мужчин из пар, обратившихся к врачу для проведения ЭКО, 100 здоровых мужчин и 107 молодых датских военнослужащих были определены уровни половых гормонов, параметры спермы и проведен анализ области AZF. Для изучения области AZF был использован 21 ДНК-маркирующий сайт; при нормальных параметрах спермы и во всех случаях, когда число сперматозоидов превышало 1 млн/мл, делеций найдено не было. В 17% случаев идиопатической азооспермии либо криптозооспермии и в 7% случаев при других видах азооспермии и криптозооспермии выявлены делеции в участке AZFc. Интересно отметить, что ни у одного из участников исследования не было обнаружено делеций в участках AZFa и AZFb. Это заставляет предположить, что гены, расположенные в участке AZFc, наиболее важны для сперматогенеза. Позже было проведено более крупное исследование, которое дало сходные результаты.
При выявлении делеций в Y-хромосоме следует обсудить это с обоими будущими родителями. Основной риск для потомства заключается в том, что сыновья могут унаследовать данную делецию от отца и будут бесплодными - такие случаи описаны. На эффективность ЭКО и частоту наступления беременности эти делеции, по-видимому, не влияют.
Синдром ломкой Х-хромосомы у женщин с преждевременной недостаточностью яичников
В спорадических случаях преждевременной недостаточности яичников примерно у 2-3% женщин обнаруживают наличие премутации в гене FMR1, ответственном за возникновение синдрома ломкой Х-хромосомы; у женщин с наследственной преждевременной недостаточностью яичников частота этой премутации достигает 12-15%. Ломкий участок в локусе Xq28 можно выявить при кариотипировании клеток, выращенных в условиях дефицита фолиевой кислоты, однако обычно проводят анализ ДНК. Синдром ломкой Х-хромосомы относится к заболеваниям, которые вызываются увеличением числа тринуклеотидных повторов: в норме ген FMR1 содержит менее 50 повторов последовательности ЦЦГ, у носителей премутации их число составляет 50-200, а у мужчин с синдромом ломкой Х-хромосомы - более 200 (полная мутация). Синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется Х-сцепленным доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью.
Выявлять носителей премутации важно, поскольку ими могут быть и другие члены семьи: у них возможно рождение сыновей с синдромом ломкой Х-хромосомы, который проявляется умственной отсталостью, характерными чертами лица и макроорхизмом.
Вторичный гипогонадизм и синдром Кальмана у мужчин
Для мужчин с синдромом Кальмана характерны аносмия и вторичный гипогонадизм; возможны также дефекты лица по средней линии, односторонняя агенезия почки и неврологические нарушения - синкинезии, глазодвигательные и мозжечковые расстройства. Синдром Кальмана характеризуется Х-сцепленным рецессивным типом наследования и вызывается мутациями в гене KALI; предполагают, что синдромом Кальмана обусловлены 10-15% случаев изолированного дефицита гонадотропных гормонов у мужчин с аносмией. Недавно обнаружена аутосомнодоминантная форма синдрома Кальмана, которую вызывают мутации в гене FGFR1. При изолированном дефиците гонадотропных гормонов без аносмии чаще всего находят мутации в гене GnRHR (ген рецептора гонадолиберина). Однако на них приходится только 5-10% всех случаев.
Перед населением многих развитых стран остро стоит проблема мужского и женского бесплодия. У 15% супружеских пар нашей страны наблюдается нарушение репродуктивной функции. Некоторые статистические выкладки говорят, что процент таких семей еще больше. В 60% случаев причиной тому - бесплодие женское, а в 40% случаев – мужское.
Причины нарушений мужской репродуктивной функции
Секреторное (паренхиматозное) нарушение , при котором в семенных канальцах яичек нарушена продукция сперматозоидов, что проявляется в аспермии (в эякуляте нет клеток сперматогенеза, а также непосредственно сперматозоидов), азооспермии (сперматозоидов нет, но есть присутствуют клетки сперматогенеза), олигозооспермии (изменены строение и подвижность сперматозоидов).
- Нарушения функций яичка.
- Гормональное нарушение. Гипогонадотропный гипогонадизм представляет собой дефицит гормонов гипофиза, а именно лютеинизирующего и фолликулостимулирующего, участвующих при образовании сперматозоидов и тестостерона.
- Аутоиммунное нарушение. Собственные иммунные клетки вырабатывают антитела к сперматозоидам, тем самым, уничтожая их.
Экскреторное нарушение. Нарушение проходимости (обструкция, обтурация) семявыносящего тракта, вследствие чего нарушается выход составных элементов спермы в мочеиспускательный канал через половые пути. Может быть постоянным либо временным, одно- и двусторонним. В состав спермы входят сперматозоиды, секрет предстательной железы и секрет семенных пузырьков.
Смешанное нарушение. Экскреторно-воспалительное или экскреторно-токсическое. Происходит вследствие опосредованного повреждения токсинами сперматогенного эпителия, нарушения метаболизма и синтеза половых гормонов, а также непосредственного поражающего действия бактериальных токсинов и гноя на сперму, приводящего к ухудшению ее биохимических характеристик.
Другие причины:
- Сексуальные. Эректильная дисфункция, нарушения семяизвержения.
- Психологические. Анэякуляция (отсутствие выброса спермы).
- Неврологические (следствие повреждения спинного мозга).
Причины нарушений женской репродуктивной функции
- Гормональные
- Опухоли яичков (кистомы)
- Последствия воспалительных процессов в малом тазу. К ним относят образование спаек, трубно-перитонеальный фактор или, иначе говоря, непроходимость маточных труб.
- Эндометриоз
- Опухоли матки (миомы)
Лечение женского бесплодия
По итогам анализов, врач назначает те или иные методы лечения бесплодия. Обычно основные силы направлены на правильную диагностику причин бесплодия.
В случае эндокринной патологии, лечение заключается в нормализации гормонального фона, а также в применении стимулирующих яичники препаратов.
При непроходимости труб включают в лечение лапороскопию.
Эндометриоз также лечится методом лапороскопии.
Дефекты развития матки устраняются с использованием возможностей реконструктивной хирургии.
Иммунологическую причину бесплодия устраняют искусственным оплодотворением спермой мужа.
Наиболее сложно проводить лечение бесплодия, если причины его не удается точно установить. Как правило, в таком варианте применяют технологии ЭКО – искусственного оплодотворения.
Лечение мужского бесплодия
При наличии у мужчины бесплодия, носящего секреторный характер, то есть имеющего связь с нарушением сперматогенеза, начало лечения заключается в устранении причин. Лечатся инфекционные заболевания, устраняются воспалительные процессы, применяются гормональные средства для приведения сперматогенеза в норму.
Если у мужчины присутствуют такие заболевания, как паховая грыжа, крипторхизм, варикоцеле и прочие, назначается хирургическое лечение. Оперативное вмешательство показано и в тех случаях, когда бесплодие у мужчины по причине непроходимости семявыносящих путей. Наибольшую трудность вызывает лечение мужского бесплодия в случае воздействия аутоиммунных факторов, когда нарушены подвижность сперматозоидов, воздействуют антиспермальные тела. В таком варианте назначают гормональные препараты, используют лазеротерапию, а также плазмоферез и другое.