Общие понятия по мультифакториальным заболеваниям

Генетическая информация в сочетании с влиянием внешней среды определяют уникальность каждого человека. Под «внешней средой» мы здесь понимаем совокупность множества факторов влияющих на жизнь человека таких, как вредные привычки, воспитание, профессиональная деятельность, физическая активность и многих, многих других.

Генетическая (или наследственная) информация содержится в нуклеотидной последовательности ДНК. Нить ДНК плотно упакована (скручена) в хромосомы. Каждая клетка человеческого организма содержит 23 пары хромосом. В каждой паре одна хромосома от матери, одна от отца. Исключение составляют половые клетки (яйцеклетки и сперматозоиды), которые содержат по одной хромосоме из каждой пары. После оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом, получается зародыш с 23 парами хромосом, из которого развивается человек с полным объемом генетической информации.

Молекула ДНК представляет собой последовательность нуклеотидов («букв»). Эта последовательность нуклеотидов кодирует наследственную информацию. В результате международной программы «Геном человека» в 2003 году была расшифрована такая последовательность для всех хромосом человека (за исключением ряда участков, чья расшифровка затруднена в связи с их структурными особенностями).

Расшифровка генома человека показала, что генетическая информация двух людей, не связанных родством, совпадает всего лишь на 99%. Оставшийся 1% в совокупности с «внешней средой» отвечает за многообразие внешности, способностей, характера, за все отличия людей друг от друга.

Кроме внешности, характера или способностей человек наследует также особенности своего здоровья - устойчивость к стрессам, способность переносить физические нагрузки, особенности обмена веществ, переносимость медикаментов. Уникальность наследственной информации проявляется в особенностях функционирования организма на молекулярном уровне. Например, у одного человека определенный фермент может быть более активен, чем у другого, а у третьего этот фермент может вообще отсутствовать. Такие вариации могут приводить к различным заболеваниям, причем эти заболевания делятся на наследственные и мультифакториальные.

Наследственные заболевания

В случае наследственных заболеваний изменения в геноме (мутации) напрямую ведут к развитию заболевания. То есть если мутацию передал один из родителей, то человек становится носителем заболевания, если мутацию передали оба родителя, то человек заболеет. К самым распространенным генетическим (или наследственным) заболеваниям относят , фенилкетонурию, гемофилию, дальтонизм и другие. Подробнее про наследственные заболевания можно узнать здесь (в разделе беременность развернутые статьи по некоторым анализам в том числе и по диагностике генетических заболеваний).

Наследственные заболевания достаточно редкое явление, в основном вариации в геноме связаны с мультифакториальными заболеваниями.

Мультифакториальные заболевания - это заболевания, возникающие при неблагоприятном сочетании ряда факторов: генетических особенностях (генетической предрасположенности) и влияния «внешней среды» - вредных привычек, образа жизни, профессиональной деятельности и других. За генетическую предрасположенность чаще всего отвечают так называемые SNP (single nucleotide polymorphism - однонуклеотиные полиморфизмы или замены). То есть замена одной буквы в нити ДНК на другую.

В случае наследственных заболеваний мы использовали термин «мутация», а в случае мультифакториальных заболеваний - «полиморфизм». С молекулярной точки зрения это одно и то же: количественные и качественные изменения в структуре ДНК. Основные их различия состоят в частоте встречаемости и последствиях для организма. Внутри популяции определенная мутация встречается с частотой 1-2%. Они либо не совместимы с жизнью либо обязательно приводят к развитию заболевания. Полиморфизмы встречаются с частотой больше 1-2%. Они могут быть нейтральными (никак не воздействовать на организм), предрасполагать к заболеваниям при определенных условиях либо, наоборот, в некоторой степени защищать от развития заболевания.

То есть само наличие генетической предрасположенности к заболеванию не обязательно приведет к развитию этого заболевания. Однако при наличии неблагоприятных факторов «внешней среды», человек с наследственной предрасположенностью имеет значительно большую вероятность заболеть, чем люди, не имеющие такой предрасположенности.

В качестве наглядного примера можно привести предрасположенность к раку легкого и такой фактор «внешней среды», как курение. Всем известно о вреде курения и о том, что эта вредная привычка может привести к раку. Однако от курильщиков в качестве опровержения вреда курения часто можно услышать истории про то, как кто-либо курил всю жизнь по две пачки сигарет в день и прожил до 90 лет. Да, такое случается, только это не опровергает вред курения, это говорит о том, что одни люди предрасположены генетически к развитию рака легкого, а другие нет. И в сочетании с таким фактором «внешней среды», как курение, наследственная предрасположенность с большой вероятностью приведет к развитию рака.

Что же нам может дать знание о том, что мы генетически предрасположены к какому-либо заболеванию?

Часто можно услышать такое мнение, что лучше не знать о своей предрасположенности к различным заболеваниям - все равно ведь ничего не изменить, только лишний повод понервничать. Но это не так!

Во-первых, давайте вспомним, что заболевание возникает при наличии неблагоприятных факторов «внешней среды». Влияние этих факторов во многих случаях можно исключить. Например, наличие предрасположенности к раку легкого - весомый довод в пользу отказа от этой вредной привычки.

Во-вторых, в ряде случаев существуют эффективные методы профилактики заболевания, к которому есть генетическая предрасположенность. Например, при предрасположенности к тромбоэмболии, регулярный прием малых доз аспирина значительно снижает риск тромбозов.

В-третьих, гораздо легче лечить болезни на ранней стадии. Но в это время заболевание зачастую протекает бессимптомно. Мало у кого хватает желания, временных и финансовых ресурсов для регулярного полного обследования своего организма. Если мы знаем особенности своего генома, знаем конкретный перечень заболеваний, к которым мы предрасположены, нам будет легче отследить эти заболевания на ранней стадии.

В-четвертых, наличие генетической предрасположенности к определенному заболеванию может повлиять на схему лечения данного заболевания. Например, регуляция кровяного давления - достаточно сложный процесс, за который отвечает большое количество генов. В зависимости от того, изменение в каком именно гене ведет к развитию артериальной гипертензии, врач может назначить наиболее эффективное лечение.

Лекция №9.

Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов среды,

С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на:

1) врожденные пороки развития,

2) распространенные психические и нервные болезни,

3) распространенные болезни «среднего» возраста.

ВПР мультифакториальной природы - расщелина губы и неба, спинно-мозговая грыжа, стеноз привратника, анэнцефалия и черепно-мозговая грыжа, вывих бедра, гидроцефалия, гипоспадия, косолапость.

 Бронхиальная астма

Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%.

Бронхиальная астма - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удущья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов.

Основные предрасполагающие факторы - атопия и гиперреактивность бронхов - генетически обусловлены. Последние данные свидетельствуют о том, что три группы признаков (уровень специфического IgE, уровень общего IgE и наличие бронхиальной гиперреактивности) наследуются независимо друг от друга. Гены, предопределяющие продукцию специфических IgE, локализованы на коротком плече 11 хромосомы (11q13), связаны с аллелями II класса HLA. Контроль базального уровня общего IgE осуществляется кластером генов длинного плеча 5 хромосомы (5q31.1). Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами того же сегмента (5q31.1- q33). На этом же участке расположены гены интерлейкинов (IL-4,IL- 9 и др.), активирующих тучные клетки, ген, кодирующий 2-адренорецептор.

Каждый из генетических факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания астмой, а их комбинация приводит к высокому риску реализации болезни при минимальном участии факторов внешней среды. Наиболее значимые из них - патологическое течение внутриутробного периода, недоношенность, нерациональное питание, поллютанты и табачный дым, ОРВИ.

Часто БА сочетается с атопическим дерматитом, основным предрасполагающим фактором которого также является атопия. Риск развития атопического заболевания у детей (независимо от формы) составляет 60-80%, если оба родителя больны и/или имеют отягощенную наследственность; до 50% и выше - по линии матери; 25-30% - по линии отца.

 Язвенная болезнь

Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствии нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции основных функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки.

С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на четыре основные группы:

1. Язвенная болезнь в целом как болезнь с наследственным предрасполо-жением,характерным для мультифакториального наследования.

2. Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования.

3. Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов.

4. Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях.

 Сахарный диабет

Сахарный диабет - гетерогенное по своей природе заболевание, в этиологии и патогенезе которого участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние (вирусные инфекции, интоксикации), факторы, взаимодействие которых приводит к нарушению углеводного обмена.

Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета:

1. Сахарный диабет, равно как и нарушенная толерантность к глюкозе, является постоянным компонентом примерно 45 наследственных синдромов.

2. Различные клинические проявления и распространенность сахарного диабета в этнических группах не всегда объясняются только различиями в условиях внешней среды.

3. Среди больных сахарным диабетом есть группы людей с разной зависимостью от инсулина.

4. Существует сахарный диабет взрослых, который наследуется моногенно по аутосомно-доминантному типу.

5. Различные варианты сахарного диабета можно моделировать на экспериментальных животных.

На развитие сахарного диабета влияет мутация одного или нескольких генов. Формирование патологического фенотипа, т.е. развитие клинических проявлений сахарного диабета при наличии наследственной предрасположенности происходит при обязательном участии факторов внешней среды. В этиологии сахарного диабета большое значение имеют различные стрессовые факторы, инфекции, травмы, операции. Для инсулинзависимого сахарного диабета факторами риска являются некоторые вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпид.паротит, вирус коксаки, эпид.гепатит), токсические вещества. Для инсулиннезависимого сахарного диабета факторами риска являются избыточная масса тела, отягощенная по сахарному диабету наследственность, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, снижение физической активности, несбалансированное питание.

Группы высокого риска по сахарному диабету:

1. Монозиготный близнец больного сахарным диабетом;

2. Лицо, у которых один или оба родителя больны или болели сахарным диабетом;

3. Женщина, родившая ребенка с массой тела более 4,5 кг., а также мертвого ребенка с гиперплазией островкового аппарата поджелудочной железы.

Нерациональная лекарственная терапия - один из важнейших факторов риска развития сахарного диабета.

Наследственные синдромы, сопровождающиеся нарушением толерантности к глюкозе или резистентностью к инсулину:

Генные: Синдром Луи-Бар, муковисцидоз, анемия Фанкони, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, гликогеноз I типа, подагра, гемохроматоз, хорея Гентингтона, синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, синдром Прадера-Вилли.

Хромосомные: синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера.

 Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

ИБС возникает вследствие уменьшения или прекращения снабжения миокарда кровью в связи с патологическим процессом в коронарных сосудах. Основная часть ИБС представляет собой мультифакториальную патологию, характеризующуюся формированием заболевания в процессе взаимодействия генетических и средовых факторов, которые приводят к непосредственным причинам ИБС: I) спазм коронарных артерий; 2) атеросклероз коронарных сосудов. Основной патофизиологический механизм ИБС - несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока их удовлетворить.

К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся:

· - пол пробанда: у женщин клинические проявления возникают на 10-15 лет позже, это связано с гормональными различиями и морфологическими особенностями строения коллатеральных сосудов коронарных артерий;

· - тип телосложения: чаще сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеро-склерозом, встречаются у лиц с гиперстеническим типом телосложения;

· - личностные особенности: описан тип личности «А» (энергичность, ускоренный темп работы, стремление к достижению поставленных целей, люди эмоциональны, подвержены стрессовым факторам), при котором частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще, чем при типе «В».

· - определенное строение коронарных сосудов;

· - повышенный уровень общего холестерина в крови; высокий уровень в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП); низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);

· - небольшая активность рецепторов ЛПНП;

· - нарушения в свертывающей системе крови (увеличение фибриногена в сыворотке крови, наследственная недостаточность фибринолитической активности);

· - артериальная гипертензия;

· - сахарный диабет.

Фенокопии гиперлипидемий, связанные с нарушением липидного обмена, могут быть обусловлены действием таких средовых факторов, как:

Курение (смертность от ИБС среди курящих выше в 2-5 раз, чем среди некурящих);

Гиподинамия (риск смерти от ИБС у физически малоактивных людей в 3 раза выше);

Несбалансированное питание; изменение минерального состава воды - длительный прием мягкой воды, бедной минеральными солями (Ca, Мg, литий, цинк);

Воздействие отрицательных психосоциальных факторов;

Прием контрацептивных стероидов

Мультифакториальные заболевания (наследственно предрасположенные, много-факторные, «Сomplex genetic disorders») - это большая и нозологически разнообразная группа болезней, развитие которых определяется
взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Этиология и патогенез данных болезней сложны, многоступенчаты и во многом еще неясны и, естественно, разные для каждой болезни.
Широкий генетический полиморфизм популяций человека обеспечивает генетическую уникальность каждого индивида, которая выражается не только в физических отличиях, способностях, характере, но и в реакциях организма на патогенные факторы внешней среды.
Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь полигенную и моногенную основу. Соотносительная роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого больного.
С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на:

врожденные пороки развития, 2) распространенные психические и нервные болезни,
распространенные болезни «среднего» возраста.

Бронхиальная астма
Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%.
Бронхиальная астма - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удущья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов.
Основные предрасполагающие факторы - атопия и гиперреактивность бронхов - генетически обусловлены. Последние данные свидетельствуют о том, что три группы признаков (уровень специфического IgE, уровень общего IgE и наличие бронхиальной гиперреактивности) наследуются независимо друг от друга. Гены, предопределяющие продукцию специфических IgE, локализованы на коротком плече 11 хромосомы (11q13), связаны с аллелями II класса HLA. Контроль базального уровня общего IgE осуществляется кластером генов длинного плеча 5 хромосомы (5q31.1). Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами того же сегмента (5q31.1- q33). На этом же участке расположены гены интерлейкинов (IL-4,IL- 9 и др.), активирующих тучные клетки, ген, кодирующий 2-адренорецептор.
Каждый из генетических факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания астмой, а их комбинация приводит к высокому риску реализации болезни при минимальном участии факторов внешней среды. Наиболее значимые из них - патологическое течение внутриутробного периода, недоношенность, нерациональное питание, поллютанты и табачный дым, ОРВИ.
Часто БА сочетается с атопическим дерматитом, основным предрасполагающим фактором которого также является атопия. Риск развития атопического заболевания у детей (независимо от формы) составляет 60-80%, если оба родителя больны и/или имеют отягощенную наследственность; до 50% и выше - по линии матери; 25-30% - по линии отца.
Язвенная болезнь
Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствии нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции основных функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки.
С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на четыре основные группы:

Язвенная болезнь в целом как болезнь с наследственным предрасполо-жением,характерным для мультифакториального наследования.
Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования.
Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов.
Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях.

Сахарный диабет
Сахарный диабет - гетерогенное по своей природе заболевание, в этиологии и патогенезе которого участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние (вирусные инфекции, интоксикации), факторы, взаимодействие которых приводит к нарушению углеводного обмена.
Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета:

Сахарный диабет, равно как и нарушенная толерантность к глюкозе, является постоянным компонентом примерно 45 наследственных синдромов.
Различные клинические проявления и распространенность сахарного диабета в этнических группах не всегда объясняются только различиями в условиях внешней среды.
Среди больных сахарным диабетом есть группы людей с разной зависимостью от инсулина.
Существует сахарный диабет взрослых, который наследуется моногенно по аутосомно-доминантному типу.
Различные варианты сахарного диабета можно моделировать на экспериментальных животных.
На развитие сахарного диабета влияет мутация одного или нескольких генов. Формирование патологического фенотипа, т.е. развитие клинических проявлений сахарного диабета при наличии наследственной предрасположенности происходит при обязательном участии факторов внешней среды. В этиологии сахарного диабета большое значение имеют различные стрессовые факторы, инфекции, травмы, операции. Для инсулинзависимого сахарного диабета факторами риска являются некоторые вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпид.паротит, вирус коксаки, эпид.гепатит), токсические вещества. Для инсулиннезависимого схарного диабета факторами риска являются избыточная масса тела, отягощенная по сахарному диабету наследственность, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, снижение физической активности, несбалансированное питание.

Группы высокого риска по сахарному диабету:

Монозиготный близнец больного сахарным диабетом;
Лицо, у которых один или оба родителя больны или болели сахарным диабетом;
Женщина, родившая ребенка с массой тела более 4,5 кг., а также мертвого ребенка с гиперплазией островкового аппарата поджелудочной железы.
Нерациональная лекарственная терапия - один из важнейших факторов риска развития сахарного диабета.

Препараты, действующие на углеводный обмен: адреналин, аминазин, кофеин, сальбутамол, суросемид, кортикостероиды, тироксин, СТГ, АКТГ, допегит, клофелин, трентал, ПАСК, салицилаты, бутадион, сульфаниламиды.
Наследственные синдромы, сопровождающиеся нарушением толерантности к глюкозе или резистентностью к инсулину:

генные: Синдром Луи-Бар, муковисцидоз, анемия Фанкони, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, гликогеноз I типа, подагра, гемохроматоз, хорея Гентингтона, синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, синдром Прадера-Вилли.
хромосомные: синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
ИБС возникает вследствие уменьшения или прекращения снабжения миокарда кровью в связи с патологическим процессом в коронарных сосудах. Основная часть ИБС представляет собой мультифакториальную патологию, характеризующуюся формированием заболевания в процессе взаимодействия генетических и средовых факторов, которые приводят к непосредственным причинам ИБС: I) спазм коронарных артерий; 2) атеросклероз коронарных сосудов. Основной патофизиологический механизм ИБС - несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока их удовлетворить.
К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся:

пол пробанда: у женщин клинические проявления возникают на 10-15 лет позже, это связано с гормональными различиями и морфологическими особенностями строения коллатеральных сосудов коронарных артерий;
тип телосложения: чаще сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеро-склерозом, встречаются у лиц с гиперстеническим типом телосложения;
личностные особенности: описан тип личности «А» (энергичность, ускоренный темп работы, стремление к достижению поставленных целей, люди эмоциональны, подвержены стрессовым факторам), при котором частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще, чем при типе «В».
определенное строение коронарных сосудов;
повышенный уровень общего холестерина в крови; высокий уровень в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП); низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
небольшая активность рецепторов ЛПНП;
нарушения в свертывающей системе крови (увеличение фибриногена в сыворотке крови, наследственная недостаточность фибринолитической активности);
артериальная гипертензия;
сахарный диабет.

Моногенные формы нарушений липидного обмена описаны в 4 разделе. Фенокопии гиперлипидемий, связанные с нарушением липидного обмена, могут быть обусловлены действием таких средовых факторов, как:

курение (смертность от ИБС среди курящих выше в 2-5 раз, чем среди некурящих);
гиподинамия (риск смерти от ИБС у физически малоактивных людей в 3 раза выше);
несбалансированное питание; изменение минерального состава воды - длительный прием мягкой воды, бедной минеральными солями (Ca, Мg, литий, цинк);
воздействие отрицательных психосоциальных факторов;
прием контрацептивных стероидов

Для цитирования: Новиков П.В. ДНК–тестирование: моногенные и мультифакториальные болезни // РМЖ. 2011. №12. С. 794

Врожденная и наследственная патология имеет широкое распространение в детской и взрослой популяции. По данным многочисленных исследований, «генетический груз» популяции в целом составляет 50-70 на 1000 новорожденных (5-7%), из них на долю врожденных пороков развития (ВПР) приходится 2-5%, наследственных болезней - 1,5% (хромосомные 0,5% и генные 1%), болезней с выраженным наследственным предрасположением - 3-3,5% . Вся наследственная патология определяется грузом мутаций, вновь возникающих и унаследованных из предыдущих поколений. Генетический груз до рождения ребенка проявляется, как бесплодие и спонтанные аборты, выкидыши и мертворождения, врожденные пороки или как последствия сенсибилизации материнского организма антигенами плода (резус-конфликт, внутричерепные кровоизлияния у плода и др.).

Генетический груз в постнатальном периоде в значительной мере определяет распространенность хронических нервно-психических, соматических, костно-мышечных болезней, глухоту, слепоту и инвалидность с детства. Медицинские последствия мутационного груза - повышенная потребность в медицинской помощи и снижение продолжительности жизни.
Наибольший вес в структуре патологии занимают врожденные пороки и болезни с наследственным предрасположением. Если внимание к ВПР не ослабевает, то проблема болезней с наследственным предрасположением (мультифакториальные - МФЗ) остается далеко не решенной. Это связано в первую очередь с трудностью выявления роли наследственных факторов в их развитии, со сложностью реализации наследственной предрасположенности, обусловленной тем, что для манифестации данной группы болезней необходимо тесное взаимодействие факторов генетической предрасположенности и внешней среды. Причем эта связь тесная и при наличии только одного из компонентов (генов или средовых) развития заболевания, как правило, не происходит. Эта патология в последние годы приобретает все большее значение для медико-генетического консультирования и практического здравоохранения, так как около 10% населения страдает мультифакториальными болезнями, т.е. связанными с генетической предрасположенностью (БНП). Длительное время методические трудности исследования мультифакториальных болезней были связаны с невозможностью выделить патогенетически значимый генетический комплекс, который в сочетании с неблагоприятными факторами среды приводил бы к возникновению заболевания.
Однако разработки и внедрение новых, высокотехнологичных способов анализа генома человека, в том числе с использованием микрочип-технологий, дали возможность определять нарушение структуры генов во всех хромосомах. Разработана и внедряется технология полногеномного секвенирования генома человека.
Уже к настоящему времени использование в медицине таких методов, как исследования ДНК с идентификацией мутантных генов, молекулярно-цитогенетический анализ, хромато-масс-спектрометрия, высокоэффективная хроматография и многих других, позволило установить генетическую природу множества болезней человека, этиология которых оставалась неизвестной. Внедрение современных методов диагностики сугубо наследственных болезней (основные методы диагностики хромосомных болезней - цитогенетический анализ), методы диагностики генных болезней (молекулярно-генетический анализ), а в последние годы все более широкое использование специальных методов молекулярно-цитогенетического анализа (различные варианты методов гибридизации in situ (FISH-метод), сравнительная геномная гибридизация (СGH) и методов микрочип-технологий для диагностики субмикроскопических вариаций и повторов, полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, методов спектрального анализа хромосом и их фрагментов, новых методов секвенирования ДНК (метод нанопор) дало возможность выявления новых, неизвестных мутаций и идентификации известных мутаций.
На основе достижений в исследовании генома человека удалось идентифицировать не только гены, вызывающие наследственные болезни (НБ), но и мутации, которые приводят к наиболее частым, т.н. мультифакториальным заболеваниям. Впервые открывается возможность проводить не только точную молекулярную диагностику, но и определять предрасположенность человека к тому или иному заболеванию. Исследование генетических механизмов широко распространенных болезней особенно важно, так как эта патология вносит основной вклад не только в структуру заболеваемости, но и смертности взрослых и детей.
Доказана существенная роль генетических факторов в возникновении эссенциальной гипертонии, сахарного диабета, бронхиальной астмы, атеросклероза, некоторых форм рака, многих врожденных пороков развития и др. Большинство этих заболеваний имеют мультифакториальную природу, т.е. проявления клинических симптомов возникают только в результате совместного действия некоторого числа генетических и средовых факторов. Такие болезни получили название мультифакториальных (другие их названия: мультифакторные; полигенные), или болезней с наследственной предрасположенностью. Термин «мультифакториальные» заболевания (МФЗ) ввел L.S. Penrose в 1947 г. . Гены, аллельные варианты которых предрасполагают к определенным заболеваниям, получили название генов предрасположенности .
Внимание к изучению генетических механизмов широко распространенных болезней, вносящих основной вклад в структуру заболеваемости и смертности человека, особенно усилилось после завершения масштабной программы «Геном человека».
Биологи продолжают пополнять перечень генов, определенные формы которых делают людей восприимчивыми к разным болезням. Ставится задача заниматься не только вопросами профилактики заболеваний, но и решать задачу по предвидению возникновения и развития заболеваний, а также использовать генетические методы для решения важнейшей задачи - прогнозирования реакции организма на лекарства.
Слова французского ученого Жана Доссе, лауреата Нобелевской премии за открытие главного локуса гистосовместимости человека (HLA), о том, что, «чтобы предупредить болезнь, ее нужно предвидеть», сейчас актуальны как никогда. Это высказывание лежит в основе «превентивной» медицины - термин, который им был предложен. Если предиктивная (упреждающая) роль тестирования генов HLA-системы оказалась весьма скромной, то после расшифровки генома человека открылись широкие перспективы предиктивного генетического тестирования (predictive genetic testing), в частности в изучении МФЗ. В этом направлении важное значение имеет исследование природы и фенотипических проявлений генетического полиморфизма - индивидуальных особенностей генотипа. Тестирование полиморфизмов (аллельных вариантов) генов предрасположения составляет методическую основу предиктивной медицины.
Генетические основы болезней с выраженным наследственным предрасположением остаются во многом неисследованными, неясны их этиология и патогенез, тем не менее уже сейчас очевидно, что механизмы их формирования сложны и многообразны. Единодушно всеми признается, что в основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический балансированный полиморфизм популяций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам. В популяциях человека не менее 25-30% локусов (из 40 000) представлено двумя и более аллелями . Они обеспечивают генетическую уникальность каждого человека.
Без провоцирующей роли среды не возникают и МФЗ. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь полигенную или моногенную основу.
Моногенная предрасположенность определяется одним геном (мутацией), но для патологического проявления мутации необходимо обязательное, провоцирующее действие факторов внешней среды.
Полигенная предрасположенность определяется сочетанием аллелей нескольких генов, их определенной комбинацией при провоцирующем влиянии внешнесредовых факторов. Идентификация этих генов и их аллелей весьма затруднительна. Но они определяют и формируют мультифакториальные болезни.
Каждая нозологическая форма болезни с наследственным предрасположением на самом деле генетически гетерогенная группа. Отдельные болезни (например, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка, сахарный диабет и др.) представляют собой не одну болезнь, а группу болезней с одинаковым конечным проявлением. Чем выше наследственная предрасположенность и больше вредных воздействий среды, тем выше вероятность заболеть тем или иным заболеванием.
Болезни с наследственным предрасположением отличаются от других форм наследственной патологии (генных и хромосомных болезней) характером клинической картины. В отличие от генных болезней, при которых всех членов семьи пробанда можно разделить на больных и здоровых, клиническая картина болезней с наследственным предрасположением имеет непрерывные клинические переходы (клинический континуум) в пределах одной и той же нозологической формы. Для МФЗ характерно различие в их проявлении и тяжести течения в зависимости от пола и возраста. Механизмы популяционной распространенности таких болезней во времени достаточно сложны, поскольку в популяциях могут изменяться в ту или иную сторону и генетические характеристики предрасположенности, и факторы среды.
Одна из характерных особенностей рассматриваемых болезней - их повышенная частота в определенных семьях (накопление), которая обусловлена генетической конституцией семьи.
Основные методы и генетические тесты наследственной предрасположености к заболеваниям
В норме у человека имеется 46 хромосом. Все хромосомы содержат примерно 3 млрд пар нуклеотидов ДНК, в которых содержится примерно 20-25 тыс. генов. При этом оказалось, что только 1,5-2% всех генов являются функционально значимыми, т.е. способны кодировать белки и функционально важные регуляторные межгенные участки.
Несмотря на исключительную важность функциональных участков, у разных людей они до определенной степени не идентичны, что в результате приводит к разнообразию фенотипического (внешнего) проявления, наследственным заболеваниям, различным генетически обусловленным индивидуальным предрасположенностям. В основном эти отличия обусловлены вариациями единичных нуклетотидов, т.е. однонуклеотидными полиморфизмами SNP (от англ. single nucleotide polymorphism).
К настоящему времени структура генома человека известна, что позволяет выявлять и анализировать индивидуальные генетические отличия конкретного человека. Для их выявления используются методы ПЦР, секвенирование и анализ с использованием микрочипов. Каждый из этих методов имеет свои технологические особенности.
После завершения очередных стадий проектов «Геном человека», «Геномы рас», «1000 и 1 геном», таких проектов как GWAS (Genome-Wide Association Study), накоплено огромное количество информации как о полиморфных участках генома человека в целом, так и об их корреляциях с заболеваниями человека. Это касается моногенных рецессивных наследственных заболеваний, мультифакториальных (полигенных) заболеваний и различных генетически обусловленных предрасположенностей.
Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптоматическую диагностику не только генных, но и многих мультифакториальных заболеваний.
Практически это достигается путем молекулярного тестирования генов, генов «предрасположенности». Гены предрасположенности можно определить как гены, наследственные варианты (полиморфизмы) которых совместимы с жизнью, но при воздействии неблагоприятных факторов среды могут стать причиной различных заболеваний - бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, атеросклероз, остеопороз, опухоли, тромбофилии и др.
Для многих МФЗ уже известны такие гены. Предла-гается сочетания генов для каждой конкретной нозологии называть генной сетью . В каждой из таких сетей выделяют главные (центральные) гены, обеспечивающие координацию функций остальных элементов, и дополнительные (вспомогательные) гены, называемые иногда «гены-модификаторы», которые ускоряют и усугубляют патологический процесс.
Составление генной сети для каждого мультифакториального заболевания, идентификация в ней центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации их полиморфизмов с конкретным заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента составляет стратегическую основу нового, быстро развивающегося направления - предиктивной (предсказательной) медицины .
Участие нескольких генов в генетическом контроле может иметь форму их аддитивного действия, либо вклад одного из генов настолько велик, что можно говорить об эффекте «главного гена», который наиболее важен для формирования наследственной предрасположенности, а остальные будут иметь модифицирующее влияние. Однако наличия этого гена хотя и необходимо, но недостаточно для развития заболевания. Предпо-ло-жение о наличии главного гена может быть высказано только в том случае, если у пациентов обнаружены мутации в этом гене, не встречающиеся у здоровых людей. В большинстве случаев продукт главного гена играет ключевую роль в патогенетических механизмах формирования патологических симптомов заболевания. В качестве примера можно привести значительный вклад двух генов BRCA1 и BRCA2 в предрасположенность к семейным формам рака молочной железы. Существо-ва-ние «эффекта главного гена» позволяет использовать классический параметрический подход для анализа сцепления выбранных генов-кандидатов при картировании генов предрасположенности к заболеваниям.
Гены предрасположенности условно разделяют на гены «внешней среды», гены-«триггеры» и гены клеточных рецепторов .
Гены «внешней среды» - гены, ответственные за метаболизм, деградацию, детоксикацию и выведение ксенобиотиков. Эти гены, а точнее, их полиморфные варианты, определяют индивидуальные реакции организма на различные вредные факторы внешней среды (токсины, лекарства, канцерогены, экзотоксины и др.) и уровень их биотрансформации.
Гены, кодирующие ферменты детоксикации, характеризуются значительным полиморфизмом первичной молекулярной структуры и обнаруживают существенные популяционные и расовые вариации, связанные с исторически сложившимися традициями, различиями в потреблении продуктов питания, географической среды обитания, с эпидемиями инфекционных болезней и др.
Риск заболевания или патологического состояния возрастает при неблагоприятных сочетаниях функционально неполноценных вариантов нескольких генов, обеспечивающих разные фазы детоксикации. Это позволило объединить их в группы, наиболее полно характеризующие патогенез того или иного заболевания. Типичными представителями фазы 1 являются гены системы цитохромов, фазы 2 - гены семейства трансфераз.
Гены-«триггеры» и гены рецепторов - обширная и пестрая по составу и механизмам действия группа генов, кодирующих специфические белки рецепторов клеточных мембран или ферментов, играющих ключевую роль (биохимические шунты) во многих метаболических процессах. Полиморфные варианты этих генов вызывают образование белков (ферментов), нарушающих внутриклеточный транспорт метаболитов либо приводящих к накоплению токсических продуктов. Наибо-лее универсальными среди них являются гены детоксикации, вовлеченные в патогенез практически всех заболеваний, спровоцированных экзогенными токсинами и повреждающими агентами. Поэтому тестирование неблагоприятных вариантов (аллелей) этих генов имеет существенное значение для всех мультифакториальных заболеваний, включая аутоиммунные процессы, лекарственную непереносимость, болезнь Паркинсона, патологию легких, различные опухоли, спровоцированные действием канцерогенов, и др.
Примерами важности функционально измененных аллелей генов рецепторов и генов триггеров может служит термолабильный вариант ключевого фермента нуклеинового обмена - метилентерагидрофолатредуктаза (MTHFR), ассоциированный с предрасположенностью к атеросклерозу и ишемической болезни сердца, врожденным дефектом нервной трубки, нерасхождением хромосом в мейозе, приводящим к синдрому Дауна, и др.
Дефектный ген ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) ассоциирован с развитием гипертрофии миокарда и гладкой мускулатуры сосудов, а также состоянием инсулинорезистентности, что имеет существенное значение в генезе эссенциальной гипертензии, инфаркта миокарда, инсулиннезависимого сахарного диабета, диабетической нефропатии и другой сосудистой патологии .
Один из аллелей (4-й) гена аполипопротеина Е (АроЕ) ассоциирован не только с предрасположенностью к атеросклерозу, но и с болезнью Альцгеймера, хореей Гентингтона, другими нейродегенеративными заболеваниями.
Таким образом, тестирование аллельных вариантов практически любого гена предрасположенности дает в распоряжение врача-клинициста богатую информацию о состоянии многих систем организма и позволяет оценить предрасположенность пациента сразу к нескольким различным, зачастую патогенетически далеко отстоящим друг от друга, заболеваниям. В последние годы в результате интенсивного развития молекуляр-но-ге-нети-ческих методов удается идентифицировать гены, мутации которых вносят существенный вклад в предрасположенность к развитию различных МФЗ.
Основные причины трудностей идентификации генов, вносящих вклад в генетическую предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям, связаны со следующими факторами: 1) отсутствием менделевского типа наследования у большинства заболеваний; 2) наличием у них выраженной генетической гетерогенности (каждая клиническая форма представляет собой группу наследственных дефектов с одинаковым проявлением); 3) недостаточной изученностью патогенетических механизмов заболеваний.
С помощью модели главного гена в группе мультифакториальных заболеваний удалось выделить формы, имеющие моногенное наследование.
Так, из обширной группы гиперлипидемий, приводящих к ишемической болезни сердца была выделена семейная гиперхолестеринемия, обусловленная мутацией в гене рецептора липопротеинов низкой плотности, в группе эссенциальной гипертензии идентифицировано 4 моногенных варианта, а при инсулиннезависимом сахарном диабете обнаружено 6 генетических вариантов взрослой формы заболевания у молодых (MODY -1-6 типов). Клинико-генетические характеристики ряда моногенных форм этих групп широко распространенных заболеваний представлены в таблице 1.
Методы идентификации
генов предрасположенности
В настоящее время для идентификации генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям используют три основных метода: 1) анализ ассоциации заболевания с полиморфными маркерами; 2) анализ сцепления заболевания с полиморфными маркерными генами; 3) экспериментальные скрещивания животных.
Анализ ассоциации БНП
с полиморфными маркерами
В основе этого метода лежит сравнительный анализ частоты встречаемости определенного полиморфного маркера у больных и в контрольной выборке здоровых индивидов из той же популяции. В качестве полиморфных маркеров при их изучении с мультифакториальными заболеваниями используется генетические маркеры (определенные аллели гена) и антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA-комплекса (human leucocyte antigens)).
HLA-комплекс представлен поверхностными антигенами, локализованными на мембране всех ядросодержащих клеток, кроме эритроцитов. Его нормальное функционирование имеет решающее значение в формировании иммунного ответа организма на введение чужеродных агентов и контроле клеточных взаимодействий. Компоненты этого комплекса кодируются супергенным семейством, расположенным на хромосоме 6р21.3 внутри 4.2 Мb региона, и поделены на три класса. Наибольшее значение для формирования иммунного ответа имеют 15 генов 1-го класса и 23 гена 2-го класса, представленные в свою очередь несколькими сотнями аллелей. Существует три изоформы HLA 1-го и 2-го классов. В 1-м классе выделяют HLA-А, HLA-В, HLA-С, во втором - HLA-DR, HLA-DQ.
Наиболее четкие ассоциации с антигенами различных классов HLA-комплекса были выявлены для аутоиммунных и инфекционных заболеваний, в патогенезе которых ведущее место занимают иммунологические реакции. Возможно, что гены комплекса HLA могут быть одним из генов (даже главными генами), формирующими генетическую компоненту этих мультифакторальных заболеваний. В некоторых случаях (например, при ревматоидном артрите) ассоциации настолько достоверны, что часто рассматриваются как маркеры заболевания и имеют диагностическое и дифференциально-диагностическое значение.
Изучение ассоциации МФЗ с определенными генами основано на предположении о том, что если тот или иной ген участвует в формировании предрасположенности к МФЗ, какой-то из его аллелей должен обнаруживаться у больных значительно чаще, чем в популяции. Частота встречаемости других аллелей этого гена у больных должна быть ниже, чем в популяции. В большинстве случаев в качестве тестируемого маркера выбирают аллели таких генов, продукты которых могут участвовать в патогенезе заболевания. При обнаружении увеличенной частоты встречаемости исследуемого маркера у больных по сравнению с контролем можно сделать заключение о существовании его ассоциации с заболеванием. Такая ассоциация может иметь две основные причины: 1) исследуемый генетический маркер может быть одним из генов, определяющих предрасположенность к заболеванию, а его продукт - существенным звеном патогенеза заболевания; 2) существует неравновесие по сцеплению между геном, мутации в котором приводят к развитию заболевания, и маркерным геном.
Наибольшей эффективности при изучении ассоциаций и выявлении генов предрасположенности к МФЗ можно добиться при исследовании ядерных семей с различными типами браков родителей. Исследование проводится в парах родитель-больной ребенок. В этом случае формируются две выборки семей (первую выборку составляют семьи, где оба родителя здоровы, а ребенок болен, вторую - семьи, где больны один из родителей и ребенок). Дальнейший анализ направлен на сравнение частот встречаемости двух групп аллелей: 1) аллели здоровых родителей, не передавшиеся больным детям; 2) аллели, обнаруженные у больных. Если существует несколько различных аллелей гена, то при использовании этого метода можно выявить предпочтительную передачу одного из них от больного или гетерозиготного родителя больному ребенку. Контрольную группу (выборку) будут составлять аллели здоровых родителей, которые не встречаются у больных детей. Так как данный метод поиска ассоциаций предполагает использование ядерных семей, родительские аллели, не сцепленные с геном или генами болезни, будут всегда сегрегировать независимо от аллелей гена предрасположенности к болезни, т.е. при применении данного метода выявляются ассоциации только для маркеров, физически сцепленных с локусом болезни. Изучение ассоциации полиморфных маркеров с заболеванием очень перспективно в популяциях с высоким уровнем имбридинга. В таких популяциях все члены являются в той или иной степени родственниками, т.е. имеют определенную долю общих генов (унаследованную от общего предка).
Анализ сцепления МФЗ
с полиморфными маркерами
Этот метод в настоящее время считается одним из наиболее перспективных подходов к идентификации генов предрасположенности к МФЗ. Это подход основан на анализе сцепления заболевания с полиморфными ДНК-маркерами. Для анализа используют от 300 до 500 таких маркеров, распределенных по всему геному. В последние годы для выявления сцепления МФЗ с определенным геном все чаще используют метод полногеномного скрининга. Однако до настоящего времени ни для одного МФЗ не удалось идентифицировать все гены.
Метод экспериментального
скрещивания модельных животных
Полезная информация о локализации генов МФЗ может быть получена при скрещивания модельных животных, принадлежащих к одной генетической линии. Использование этого метода позволяет исключить влияние генетической гетерогенности изучаемого заболевания и контролировать действие внешнесредовых факторов. Благодаря большому количеству потомков и высокой скорости размножения экспериментальных животных при их скрещивании удается картировать локусы количественных признаков, связанных с определенными видами наследственной патологии. К огра-ни-чениям этого метода следует отнести невозможность прямой экстраполяции результатов, полученных на животных к человеку. В этом случае проводится анализ сходства генетических механизмов гомологичных участков генома человека и экспериментального животного.
Генетическое тестирование - ответственная процедура. Оно должно проводиться в хорошо оснащенной лаборатории с соблюдением всех норм и стандартов молекулярных исследований. В Великобритании генетическое тестирование проводится в соответствии с рекомендациями Согласительного Комитета по Генети-чес-кому Тестированию (UK Advisory Committee on Genetic Testing). Доступ к результатам генетического тестирования закрыт для страховых компаний .
Генетические технологии выявления генных болезней и наследственной предрасположенности могут быть рекомендованы для пар, вступающих в брак, по следующим направлениям:
1) медико-генетическое консультирование всех супружеских пар, вступающих в брак. Цель: выявление семей, отягощенных наследственными заболеваниями и информация о риске наследственного заболевания во вновь создаваемой супружеской паре;
2) исследование кариотипа и высокотехнологичный компьютерный хромосомный анализ (выявление носительства транслокаций и других аномалий хромосом);
3) генетическое тестирование и выявление гетерозигот по муковисцидозу (F508 +) (семейный риск муковисцидоза);
4) досимптоматическая диагностика:
а) генетическое тестирование и выявление ряда нейродегенеративных заболеваний (гены HD +/+; SCA1 +/+; DRPLA+/+; AR +/+; SCA2+/+; Mp1+/+);
б) наследственная предрасположенность супружеских пар к дефектам нервной трубки у их будущих детей - MTHFR 677 C-T;
в) семейный аденоматозный полипоз (FAP) (гены APC+/+);
г) болезнь Альцгеймера (гены PS+/+; PS2+/+);
5) геномная дактилоскопия (например: vWF 4/4; ApoB 12/7; AR 13/19; HPRT 3/7; STRX1 4/8; HLA).
В настоящее время известно более 1500 генов, составляющих различные генные сети, для которых показана ассоциация с мультифакториальными заболеваниями. Количество исследуемых генов и их полиморфизмов растет с каждым годом. В рамках приоритетных направлений науки, технологий и техники и перечня критических технологий Российской Федерации, утвержденных президентом Российской Федерации, в России в 2010 г. зарегистрирована коммерческая компания GENEX , которая является эксклюзивным представителем Амери-канской генетической лаборатории на территории Российской Федерации и стран СНГ. Лабо-ратория компании расположена в США и является единственной сертифицированной лабораторией среди аналогичных по программе CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments - Поправки в развитие клинико-лабораторной службы США для медицинских лабораторий). ДНК-тестирование, предлагаемое компанией GENEX, предусматривает уникальный в своем роде сервис по расшифровке ДНК на основе использования микрочип-технологий, анализа полимеразной цепной реакции в реальном времени, включая секвенирование ДНК. Результаты ДНК-исследований лаборатории компании GENEX трактуются врачами-генетиками, прошедшими сертификацию Амери-канского генетико-консультативного совета (American Board of Genetic Counseling). Результаты генотипирования в виде документа (цифровой код, результаты обезличены) выдаются на каждого обследуемого с указанием уровня генетического риска. Образцом для анализа служит безопасный и неинвазивный метод - забор слюны (2 мл) в специальную пробирку. Для практических целей предлагается полный генетический отчет, который состоит из следующих программ: 1) риск возникновения заболеваний; 2) статус носителя наследственных заболеваний; 3) реакция на медикаменты.
Программа «Полный генетический отчет» предлагается следующим категориям лиц:
- тем, кто чувствует себя здоровым, но хочет знать риск возникновения болезни в будущем;
- тем, у кого имеются различные клинические симптомы, но природу заболевания не удается диагностировать или наблюдается устойчивость к лечению;
- имеющим хронические заболевания с неустановленным генезом и резистентным к терапии;
- имеющим отягощенную наследственность (в семье были отмечены повторные случаи определенного заболевания);
- планирующим рождение ребенка;
- желающим выявить индивидуальную чувствительность к ряду лекарственных препаратов.
Программа ДНК-тестирования «Риск возникновения заболеваний» имеет профилактическую направленность. Генетический анализ по программе «Риск возникновения заболеваний» не устанавливает диагноз, а дает возможность понять, насколько высок риск развития заболеваний, таких, как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, онкологические заболевания, ожирение и др. Это позволяет выбрать программу ранней профилактики этих болезней. Лаборатория компании GENEX выполняет тесты на наличие предрасположенности к большинству из этих заболеваний, и список тестируемых болезней постоянно расширяется.
ДНК-тестирование проводится для 26 тестируемых заболеваний - глаукома, бронхиальная астма, мерцательная аритмия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, сахарный диабет, рак молочной железы, рак легких, меланома, остеоартрит, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Паркинсона и др. Более подробную информацию можно получить на сайте: www.pubmed.gov и www.genex.ru.
Программа «Статус носителя наследственных заболеваний» предлагается в следующих случаях:
- планирование в семье беременности;
- наличие в семье детей с врожденными пороками развития;
- подозрение или установление наследственного заболевания;
- задержки нервно-психического (умственная отсталость) и физического развития ребенка;
- повторные спонтанные аборты, мертворождения;
- близкородственные браки;
- возраст матери 35 и более лет.
Список включает около 80 наследственных заболеваний.
Программа «Реакция на медикаменты» направлена на выявление влияния генетических особенностей каждого человека на метаболизм лекарственных препаратов. Она включает 11 тестируемых групп препаратов: аминогликозиды (ототоксичность), кофеин (усвояемость), карбамазепин и абакавир (повышенная чувствительность), клопдрогел (метаболизм), статины (провоцирующие миопатию и защищающие от инфаркта), эстрогены (риск венозного тромбоза) и др.
Однако при проведении ДНК-тестирования необходимо соблюдать положения медицинской этики, чтобы избежать возможных негативных последствий (социальный статус, профессиональная деятельность, карьера, страховки, раскрытие интимной информации и др.).
В соответствии с рекомендациями ВОЗ (WHO 1998) результаты генетического тестирования должны предоставляться тестируемому при условии, если они важны для его здоровья, здоровья членов его семьи и родственников. Тестируемый должен быть полностью осведомлен о тесте, его назначении и оценке. Разработка проблем биоэтики, по-видимому, станет еще более актуальной в связи с возрастанием работ по поиску генов-маркеров МФЗ, успехами геномики и протеомики и коммерциализацией работ в области генетического тестирования.
Таким образом, благодаря использованию новейших методов ДНК-тестирования стало возможным получать информацию как о классических наследственных заболеваниях, так и о генетической предрасположенности к развитию таких заболеваний, как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, онкологические заболевания и другие, что позволяет разрабатывать индивидуальные программы профилактики развития заболеваний, а также определять реакцию организма на различные лекарственные препараты, особенности метаболизма и влияний физических упражнений на организм человека и многое другое. Одним из главных преимуществ ДНК-тестирования является персонализация медицины, что позволяет врачам назначать индивидуальное лечение, наиболее оптимальное для каждого отдельного пациента.

Литература
1. Бочков Н.П., Клиническая генетика. М: Гэотар-Мед.2001; 448.
2. Penrose L.S A further note on the sib-pair method. Ann Eugen. 1947; 13: 120.
3. Nebert DW Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: what is their clinical
relevance and why do they exist? Am J Hum Genet. 1997; 60: 265-271.
4. Колчанов Н.А., Ананенко Е.А., Колпаков Ф.А. и др. Генные сети //Мол биология,
2000; 34 (4): 449-460.
5.Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предиктивную медицину. СПб «Интермедика», 2000: 272.
6.Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы). Клин. медицина. 2003;1: 12-18.
7. Thomson G., Esposito M.S. The genetics of complex diseases. Trends genet. 1999; 15(12): 17-20.
8. GENEX - www.genex.ru

Мультифакториальные заболевания

Лекция №9.

Мультифакториальные заболевания (наследственно предрасположенные, много-факторные, ʼʼСomplex genetic disordersʼʼ) - это большая и нозологически разнообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Этиология и патогенез данных болезней сложны, многоступенчаты и во многом еще неясны и, естественно, разные для каждой болезни.

Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание ʼʼпредрасполагающихʼʼ аллелей) при провоцирующем действии факторов среды,

С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на:

1) врожденные пороки развития,

2) распространенные психические и нервные болезни,

3) распространенные болезни ʼʼсреднегоʼʼ возраста.

 Бронхиальная астма

Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%.

Бронхиальная астма - заболевание, в базе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удущья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов.

Часто БА сочетается с атопическим дерматитом, основным предрасполагающим фактором которого также является атопия. Риск развития атопического заболевания у детей (независимо от формы) составляет 60-80%, в случае если оба родителя больны и/или имеют отягощенную наследственность; до 50% и выше - по линии матери; 25-30% - по линии отца.

 Язвенная болезнь

Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствии нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции базовых функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки.

С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на четыре основные группы:

2. Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования.

3. Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов.

4. Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях.

 Сахарный диабет

Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета:

3. Среди больных сахарным диабетом есть группы людей с разной зависимостью от инсулина.

4. Существует сахарный диабет взрослых, который наследуется моногенно по аутосомно-доминантному типу.

5. Различные варианты сахарного диабета можно моделировать на экспериментальных животных.

На развитие сахарного диабета влияет мутация одного или нескольких генов. Формирование патологического фенотипа, ᴛ.ᴇ. развитие клинических проявлений сахарного диабета при наличии наследственной предрасположенности происходит при обязательном участии факторов внешней среды. В этиологии сахарного диабета большое значение имеют различные стрессовые факторы, инфекции, травмы, операции. Для инсулинзависимого сахарного диабета факторами риска являются некоторые вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпид.паротит, вирус коксаки, эпид.гепатит), токсические вещества. Для инсулиннезависимого сахарного диабета факторами риска являются избыточная масса тела, отягощенная по сахарному диабету наследственность, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, снижение физической активности, несбалансированное питание.

Группы высокого риска по сахарному диабету:

1. Монозиготный близнец больного сахарным диабетом;

2. Лицо, у которых один или оба родителя больны или болели сахарным диабетом;

3. Женщина, родившая ребенка с массой тела более 4,5 кᴦ., а также мертвого ребенка с гиперплазией островкового аппарата поджелудочной железы.

Нерациональная лекарственная терапия - один из важнейших факторов риска развития сахарного диабета.

Хромосомные: синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера.

 Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся:

· - личностные особенности: описан тип личности ʼʼАʼʼ (энергичность, ускоренный темп работы, стремление к достижению поставленных целей, люди эмоциональны, подвержены стрессовым факторам), при котором частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще, чем при типе ʼʼВʼʼ.

· - определенное строение коронарных сосудов;

· - небольшая активность рецепторов ЛПНП;

· - артериальная гипертензия;

· - сахарный диабет.

Фенокопии гиперлипидемий, связанные с нарушением липидного обмена, бывают обусловлены действием таких средовых факторов, как:

Курение (смертность от ИБС среди курящих выше в 2-5 раз, чем среди некурящих);

Гиподинамия (риск смерти от ИБС у физически малоактивных людей в 3 раза выше);

Воздействие отрицательных психосоциальных факторов;

Прием контрацептивных стероидов

Мультифакториальные заболевания - понятие и виды. Классификация и особенности категории "Мультифакториальные заболевания" 2017, 2018.

Особенности мультифакториальных заболеваний. Мультифакториальные заболевания

Общие понятия по мультифакториальным заболеваниям

Наследственные заболевания

Мы в соцсетях

Категории