Кривая доза-эффект (или концентрация-эффект) описывает изменение влияния некоторого лиганда на биологический объект в зависимости от концентрации этого лиганда. Такая кривая может строиться как для индивидуальных клеток или организмов (когда небольшие дозы или концентрации вызывают слабый эффект, а большие — сильный: градуированная кривая) или популяций (в таком случае подсчитывают, у которого процента особей некоторая концентрация или доза лиганда вызывает эффект: корпускулярная кривая).
Изучение зависимости доза-эффект и построение соответствующих моделей является основным элементом для определения интервала терапевтических и безопасных доз и / или концентраций лекарств или других химических веществ, с которыми сталкивается человек или другой биологический объект.
Основными параметрами, которые определяются при построении моделей, является максимальный возможный эффект (Е max) и доза (концентрация), что вызывает полумаксимального эффект (ED 50 и EC 50, соответственно).
При проведении такого типа исследований надо иметь в виду, что форма зависимости доза-эффект обычно зависит от времени экспонирования биологического объекта к действию исследуемого вещества (ингаляция, прием с пищей, попадания на кожу, и т.д.); поэтому количественная оценка эффекта в случае разного времени экспонирования и различных путей попадания лиганда в организм чаще всего приводит к разным результатам. Итак, в экспериментальном исследовании эти параметры должны быть унифицированными.
Свойства кривой
Кривая доза-эффект — это двумерный график, показывающий зависимость ответы биологического объекта от величины стресс-фактора (концентрация токсичного вещества или загрязнителя, температура, интенсивность облучения и т. Д.). Под ответом исследователь может подразумевать физиологический или биохимический процесс, или даже уровень смертности; следовательно единицами измерения могут быть количество особей (в случае смертности), упорядоченные описательные категории (например, степень повреждений), или физические или химические единицы (величина кровяного давления, активность фермента). Обычно в клиническом исследовании изучаются несколько эффектов на разных организационных уровнях объекта исследования (клеточный, тканевый, организменный, популяционный).
При построении кривой доза исследованной вещества или его концентрация (обычно в миллиграммах или граммах на килограмм массы тела, или в миллиграммах на кубический метр воздуха при ингаляционном внесении) обычно откладывается по оси абсцисс, а величина эффекта — по оси ординат. В некоторых случаях (обычно при большом промежутке доз между минимальным эффектом можно зарегистрировать, и максимальным возможным эффектом) на оси ординат используется логарифмична шкала (такой вариант построения еще называют "напивлогарифмични координаты»). Чаще всего кривая доза-эффект имеет сигмоидну форму и описывается уравнением Хилла, особенно наглядно проявляется в напивлогарифмичних координатах.
Статистический анализ кривой обычно выполняется методами статистической регрессии, таким как пробит-анализ, логит-анализ, или методом Спирмена-Кербера. При этом моделям, в которых используется нелинейная аппроксимация, обычно предпочитают сравнению с линейными или линеаризованимы, даже если эмпирическая зависимость выглядит линейной на исследованном интервале: это делается исходя из того, что в абсолютном большинстве зависимостей доза-эффект механизмы развития эффекта являются нелинейными, но распределение экспериментальных данных может выглядеть линейным при некоторых специфических обстоятельствах и / или на некоторых интервалах доз.
Зависимости «доза - эффект» в градиенте нагрузки для большей части параметров имели нелинейный вид и отличались от дозовых зависимостей в окрестностях длительно функционирующих предприятий только «высотой ступени», т. е. степенью выраженности изменений значений параметров в зоне высоких нагрузок. «Высота ступени» в дозовых зависимостях менялась во времени, и изменение «высоты ступени», как выявили наши исследования, в рассматриваемом временном интервале было связано с более высокой скоростью изменения показателей в области средних и высоких нагрузок на фоне слабой выраженности изменений параметров сообществ в области низких нагрузок.[ ...]
Зависимости «доза-эффект». Ответ организма на воздействие зависит от количества загрязняющего вещества или его дозы в организме, величина которой зависит от путей поступления в организм - при вдыхании (ингаляционно), с водой и пищей (перорально), или абсорбируются через кожу, или воздействие происходит посредством внешнего облучения. Ингаляционный и пероральный пути поступления определяют биохимические способы воздействия загрязнителей на организм. В целом человеческий организм производит детоксикацию поступающих с пищей загрязнителей более эффективно, чем тех, которые поступают посредством вдыхания.[ ...]
Кривые «доза-эффект» (рис. 5.8) характеризуют зависимость между дозой загрязнителя и ответной реакцией (эффектом) организма . Зависимости «доза-эффект» для человека и животных получаются на основе данных эпидемиологических исследований.[ ...]
ПОДХОД «ДОЗА-ЭФФЕКТ» - установление взаимосвязи между степенью воздействия на экосистему - дозой - (напр., загрязнением) и результирующим эффектом. Анализ зависимости «доза-эффект» дает возможность определить пределы устойчивости экосистемы, а также оценить возможный экологический ущерб от воздействия.[ ...]
Тем не менее зависимость доза-эффект в фототропизме намного сложнее, чем кажется с первого взгляда. Так, в экспериментах на этиолированных колеоптилях было установлено, что с увеличением количества раздражения изгиб по направлению к источнику света увеличивается, но до определенной пороговой величины (приблизительно ОД Дж м 2 световой энергии), превышение которой ведет к снижению ответной реакции до некоторого начального значения, а иногда «положительная реакция» может даже перейти в «отрицательную» (т. е. изгиб [ ...]
Шаг 3. Оценка зависимости “доза-эффект”. На этой стадии собирается количественная информация о связи между воздействующими дозами и эффектом для здоровья.[ ...]
Для условий линейной зависимости доза-эффект установлены величины аппроксимационных коэффициентов, имеющие физический смысл коэффициентов риска.[ ...]
Кривая 4 - нелинейная зависимость «доза-эффект» с выпуклостью вниз - также характерна для реакции организма на действие многих факторов. Ее иногда называют «подлинейной» зависимостью «доза-эффект». Хотя кривая 4 не имеет четко определенного порога, точка на оси, при которой эффект может быть зарегистрирован, определяет практическое значение порога.[ ...]
Кривая 2 - нелинейная зависимость «доза-эффект» с выпуклостью вверх - представляет «надлинейную» зависимость, которая наблюдается, когда малые дозы вызывают непропорционально большие эффекты. Результаты наблюдений за облученным в результате чернобыльской аварии населением указывают на наличие такой зависимости для радиационных эффектов в области малых доз.[ ...]
Что касается облучения малыми дозами, то для оценки эффектов в этих случаях в расчетах, не претендующих на точность, также используются указанные зависимости. При этом предпочтение отдается линейной форме зависимости «доза-эффект».[ ...]
Для предсказания частоты случаев стохастических эффектов при радиационных поражениях рекомендуется использовать линейную зависимость «доза-эффект» Соответствующей дозиметрической величиной в этом случае является эквивалентная доза. Следует, однако, заметить, что при высоких значениях дозы потенциальное возникновение нестохастических эффектов делает непригодным использование эффективной эквивалентной дозы. В частности, высокая доза облучения отдельного органа может вызвать нестохастические эффекты, хотя при облучении такой же дозой всего тела нестохастические эффекты не наблюдаются.[ ...]
Кривая 1 показывает, что если имеет место подобная Б-образная зависимость эффекта от дозы, то никаких изменений в метаболизме человеческого организма не наблюдается. Кривые 2, 3 и 4 относятся к беспороговым: предполагается, что существуют эффекты при любой концентрации загрязнителя или любом сколь угодно малом нехимическом воздействии. Подобные кривые отражают класс стохастических эффектов для здоровья. Наиболее широко используется линейная беспороговая форма зависимости «доза-эффект» 3, поскольку часто суждение о форме зависимости «доза-эффект» в области малых значений получается посредством линейной экстраполяции из области больших доз.[ ...]
Таким образом, ПДК может рассматриваться как некоторая точка на зависимости «доза - эффект», разделяющая зону максимально не действующей дозы от зоны доз, которые считаются неблагоприятными или опасными для человека.[ ...]
Для проверки высказанного предположения и для определения характера зависимостей «доза - эффект» при относительно непродолжительном поступлении в среду загрязняющих веществ в окрестностях тепловой электростанции (Рефтинская ГРЭС, Средний Урал; основные компоненты выбросов - двуокись серы, окислы азота и кальцийсодержащие твердые примеси) в течение ряда лет на постоянных пробных площадях проводилась оценка состояния травяно-кустарничкового яруса лесных фитоценозов с синтопной регистрацией поступлений загрязняющих веществ. В окрестностях этого предприятия, функционирующего с 1970 г., признаки деградации лесных экосистем на момент начала наблюдений прослеживались в основном по степени дефолиации крон древесного яруса и изменению соотношения экобиоморф в травяно-кустарничковом ярусе.[ ...]
Необходимы измерения как физико-химического состава загрязнителей, так и эффектов от их воздействия на растения. Одни определения концентрации компонентов автоматическими анализаторами не позволяют прогнозировать все возможные эффекты от воздействия загрязнения воздуха, а применение только биомониторов не позволяет оценить уровень загрязнения воздуха и измерить концентрацию каждого фитотоксиканта. Поэтому для оценки состояния окружающей среды эти виды мониторинга необходимо объединить. Измерение концентрации загрязняющих веществ, определение параметров зависимости доза - эффект с учэтом метеорологических параметров могут дать полное представление о состоянии загрязнения.[ ...]
Разработка подходов всестороннего анализа природной среды должна включать изучение зависимостей «доза-эффект», «доза-ответная реакция» в различных экспериментах, изучение вопроса пороговости воздействия различных факторов и влияния многосредных загрязнителей, развитие методов оценки реакции сложных экологических систем на изменения в состоянии природной среды.[ ...]
Возможные методы расчетов строятся на идентификации вредности, за которой следует установление зависимости «доза-эффект» и опасности, которые вместе составляют характеристику риска. Суммарная оценка указанной зависимости дает количественную величину соотношения между уровнем опасности и показателями здоровья.[ ...]
Наука выработала несколько подходов к определению этих нормативов. Основные из них используют анализ зависимости «доза - эффект», связывающей антропогенную нагрузку как входной параметр экосистемы с ее состоянием - выходным параметром.[ ...]
Таким образом, проведенные исследования показали, что даже при слабо выраженных изменениях параметров зависимости «доза - эффект» имеют, как правило, нелинейный вид. Нелинейность зависимостей «доза -эффект» возникает в результате разной скорости изменения параметров в градиенте нагрузки, и уровень загрязнения определяет время стабилизации параметров в том или ином состоянии. Самая низкая продолжительность времени стабилизации характерна для области высоких нагрузок, поэтому зависимости «доза - эффект» в пространстве имеют нелинейный вид, что особенно четко проявляется в окрестностях длительно функционирующих предприятий (ярко выраженные импактная зона и зона индустриальной пустыни). Разногодичные флуктуации, возникающие в сообществах при взаимодействии экзогенных и эндогенных факторов, выступают в роли переключателя из одного количественного состояния в другое, в результате степень выраженности различий между разными зонами нагрузки и форма зависимостей «доза - эффект» могут меняться во времени. При воздействии загрязняющих веществ может существовать несколько пороговых уровней и областей временной стабилизации параметров (каскадный эффект воздействия).[ ...]
Есть, однако, некоторое условие, которое должно соблюдаться при использовании подхода в концепции «ожидаемой» дозы (на это указано в работе ). Необходимо, чтобы процессы трансформации подвергались линейному закону, а также чтобы зависимость «доза-эффект» была линейной, а воздействие - пропорционально дозе или интегральному уровню содержания загрязнителя и не являлось результатом эффектов синергизма. Необходимо также предположить, что процессы переноса стационарны во времени. Сложнее использовать указанную модель для загрязнений, где имеют место существенные градиенты в пространстве и во времени.[ ...]
Следует еще раз подчеркнуть, что оценки отдаленных рисков для здоровья людей от вредных выбросов на различных стадиях топливных циклов не базируются, к сожалению, на точных зависимостях "доза-эффект". В зарубежных исследованиях зависимость "доза-эффект" между концентрацией выброса и риском их на здоровье принимается дл302 линейной. Для 0х и летучей золы такие зависимости имеют значительно менее точный характер и требуют дальнейших уточнений.[ ...]
Однако на практике существует ряд проблем, связанных с определением достоверных значений нормативных показателей воздействия. Они, в частности, вызваны сложностями в построении зависимости «доза - эффект», определении допустимых границ изменения состояния экосистемы. В эконормировании, как это отмечалось выше, существенные сложности такого оценивания обусловлены неоднозначностью выбора параметров, характеризующих силу воздействия и качество состояния экосистемы.[ ...]
Ключевые слова-, тяжелые металлы, кислотность, лесная подстилка, промышленное загрязнение, биотестирование, фитотоксичность, одуванчик лекарственный, пространственное варьирование, зависимости доза-эффект, Средний Урал.[ ...]
Так как все исследования в названных работах были проведены в окрестностях длительно (более 50 лет) функционирующих предприятий и значения параметров в окрестностях таких предприятий в области низких и высоких нагрузок незначительно меняются по годам (Трубина, 1996; Трубина, Махнев, 1997), не ясно, прослеживается ли нелинейный характер зависимостей «доза - эффект» при менее продолжительном поступлении в среду загрязняющих веществ и каким образом возникает выявленный в пространстве нелинейный эффект.[ ...]
Известно, что при малых значениях возмущающего фактора система способна гасить внутренние флуктуации и внешние воздействия и находиться в состоянии динамического равновесия вблизи стационарного состояния. Можно предположить, что нелинейность зависимостей «доза - эффект» в пространстве возникает в результате очень низкой скорости изменения параметров в области невысоких нагрузок и более высокой скорости их изменения в области высоких нагрузок, а в роли переключателя (триггера) из одного количественного состояния в другое выступают разногодичные флуктуации, возникающие в результате взаимодействия факторов экзогенного и эндогенного происхождения.[ ...]
Важным представляется не только существование в градиенте действия фактора нескольких критических точек - каскадный эффект воздействия (Трубина, 2002), но и то, что «переключение» из одного количественного состояния в другое происходит в результате разногодичных флуктуаций параметров сообществ. В этих же работах было показано, что в области нагрузок, предшествующих резкому изменению параметров сообществ, разногодичные флуктуации имеют наибольшую амплитуду. Влияние разногодичных флуктуаций на форму зависимостей «доза- эффект» для отдельных функциональных параметров травяно-кустарничкового яруса (биомассы) было показано и при воздействии тяжелых металлов в сочетании с двуокисью серы (Воробейчик, 2003).
Оценка зависимости «доза-эффект» отражает количественную связь между уровнем воздействия и возникающими в результате этого вредными эффектами в состоянии здоровья. При оценке риска определяются два типа вредных эффектов: канцерогенный и неканцерогенный.
Канцерогены - это соединения, индуцирующие опухоли после длительного времени хронического воздействия при оценке риска в течение всей жизни. Канцерогены не имеют уровня, ниже которого они были бы безопасны для здоровья, т.е. не обладают порогом действия (беспороговые эффекты).
Неканцерогены - это вещества, вызывающие остальные неблагоприятные изменения в состоянии здоровья, в частности повышение уровней заболеваемости и смертности, которые могут быть обусловлены как кратковременным (острым), так и длительным (хроническим) воздействием. Неканцерогенные эффекты включают:
· раздражающее действие на дыхательную систему;
· различные общетоксические эффекты (токсичность для печени, почек и других жизненно важных органов);
· изменения состояния ЦНС;
· нарушение репродуктивной функции и смерть.
Как и в случае канцерогенов, оценка потенциальной опасности и токсичности веществ, не обладающих канцерогенным действием, осуществляется по результатам эпидемиологических и экспериментальных исследований.
При оценке риска принимается во внимание, что канцерогены вызывают риск только при превышении порогов или безопасных уровней воздействия. Такие пороговые дозы в США Агентство по охране окружающей среды обозначает как референтные дозы или концентрации - RFD или RFC.
Расчеты референтных доз или концентраций основываются на экспериментальных или натуральных исследованиях с определением NOAEL или LOAEL, т.е. уровня необнаруживаемого вредного эффекта и минимального обнаруживаемого вредного эффекта, соответственно, с использованием различных коэффициентов запаса (коэффициентов неопределенности). Количественное определение референтной дозы зависит от факторов неопределенностей (коэффициентов запаса), имеющих величину от 1 до 10. RFD вычисляется делением установленных NOAEL или LOAEL на соответствующий коэффициент запаса. Чаще всего коэффициенты запаса вводятся с целью учета различной межвидовой чувствительности при переходе от животных к человеку; внутривидовой индивидуальной чувствительности (разграничение чувствительности между наиболее уязвимыми и здоровыми в популяции); недостаточной длительности воздействия в эксперименте; перехода от пороговой к недействующей концентрации; недостаточности и качества экспериментальных данных и т.д. Описание современной методологии обоснования или RFD (RFC) дает Американское агентство по охране окружающей среды (EPA US).
Потенциальная способность канцерогенного действия оценивается двумя путями.
Первый путь базируется на эпидемиологических данных, согласно которым может быть установлена статистически достоверная связь между химическим воздействием и увеличением числа случаев рака. Хотя этот метод наиболее адекватен и точен, эпидемиологические исследования требуют наличия большого объема данных, существенного увеличения наблюдаемых уровней заболеваемости раком по сравнению с фоновыми уровнями и точной информации о воздействии. Эти исследования затрудняются другими сопутствующими факторами (неправильное питание, курение и другие вредные привычки), могущими искажать корреляции между химическим воздействием изучаемого вещества и числом случаев онкологических заболеваний.
Вследствие отсутствия данных длительных наблюдений на людях для оценки канцерогенного эффекта обычно используют экспериментальные исследования на животных (чаще всего на мышах, крысах) в течение длительного времени, обычно в течение всей жизни животного. К заключению о том, что химическое соединение может представлять канцерогенную опасность для человека, приходят на основании установленного увеличения числа опухолей у животных опытной группы по сравнению с контрольной. На основе анализа как экспериментальных, так и имеющихся сведений о канцерогенности вещества разработаны классификации, подразделяющие химические вещества по степени канцерогенной опасности. Общеприняты классификации, предложенные Международным агентством по изучению рака в Лионе (МАИР) и Американским агентством по охране окружающей среды (ЕРА). Согласно этим классификациям химические канцерогены подразделяются на шесть групп: от группы А, объединяющей вещества с доказанным канцерогенным действием на человека, до группы Е, включающей веществ, для которых доказано отсутствие канцерогенности.
Задача описания всего многообразия и сложности процессов, протекающих в организме, может быть решена на основе фундаментальных закономерностей, которым подчиняются биологические системы. Учитывая ограниченность существующих к настоящему времени знаний о механизме процессов, протекающих в организме, а также сложность математического аппарата, применяемого для описания токсических эффектов, очевидно, что получить точное и в то же время достаточно простое математическое выражение, которое связывает величину эффекта с уровнем и продолжительностью воздействия (зависимость «доза-время-эффект»), можно лишь в рамках определенных ограничений - как по механизму, так и по экспериментальным условиям. Так, при относительно длительном воздействии токсического вещества в стабильных условиях зависимость «доза-время-эффект» выражается следующим уравнением :
где Е - токсический эффект при данной концентрации и данном времени воздействия; Е m - максимальный эффект; n - стехиометрический коэффициент биологической реакции; k - константа скорости лимитирующей реакции; t общ - общее время воздействия ксенобиотика; t равн - время установления равновесия между концентрациями ксенобиотика во внешней среде и в организме; k - коэффициент распределения организм/окружающая среда; С - концентрация токсического вещества в окружающей среде.
Это уравнение применимо для веществ общетоксического действия. Для химических веществ, обладающих избирательной токсичностью, необходимо ввести в экспоненциальный множитель дополнительный коэффициент, учитывающий эту специфичность. Для практического применения системы оценки риска пользуются более простыми формулами. Основные из них следующие.
1. Линейная или линейно-экспоненциальная модель:
Risk = UR * C * t, (5.4)
Risk = 1 – exp (-UR * C * t), (5.5)
где Risk - риск возникновения неблагоприятного эффекта, определяемый как вероятность возникновения этого эффекта при заданных условиях; С - реальная концентрация (или доза) вещества, оказывающая воздействие за время t; UR - единица риска, определяемая как фактор пропорции роста риска в зависимости от величины действующей концентрации (дозы); определяется экспертными методами при статистическом анализе экспериментального или медико-статистического материала, полученного различными авторами в сравнимых ситуациях.
Следует отметить, что выражение (5.4) справедливо, если коэффициент UR мал либо малы концентрации (дозы).
2. Пороговая модель предполагает наличие порога, ниже которого изучаемый фактор практически не действует:
Risk = H(С-С T), (5.6)
где Н- функция Хевисайда (H(х)) = 0 при х £ 0 и Н (х) = 1 при х > 0); С - концентрация воздействия; С T - пороговая концентрация.
3. Модель индивидуальных порогов действия (нормально-вероятностное распределение частоты эффектов, пробит-анализ) впервые использована и с успехом применяется для определения острой токсичности химических веществ. Однако она может быть использована и в ряде других случаев.
, (5.7)
где С - воздействующая концентрация; a и b - эмпирические коэффициенты.
Выбор модели зависит от той концептуальной системы, которая принята для оценки риска. На территории России применяются следующие нормативные технологии:
Система гигиенического регламентирования (система предельно допустимых концентраций);
Международные технологии, в основном разработанные в Американском агентстве по охране окружающей среды;
Методы оценки риска, основанные на отечественных принципах гигиенического регламентирования вредных факторов окружающей среды, частных моделях и результатах эпидемиологических исследований.
Система ПДК:
Принцип пороговости распространяется на все эффекты неблагоприятного воздействия;
Соблюдение норматива (ПДК и др.) уменьшает вероятность отсутствия неблагоприятных для здоровья эффектов;
Превышение норматива может вызвать неблагоприятные для здоровья эффекты, при этом до последнего времени отсутствовал практический механизм определения конкретной формы этих эффектов и их количественного выражения.
В качестве примера приведем подходы к оценке загрязнения атмосферного воздуха, основанные на санитарно-гигиенических нормативах. Основные примеси, разрешенные к использованию и выбросу в атмосферу, обеспечены соответствующими медико-экологическими регламентами (ПДК). Если содержание вредных примесей не превышает указанные регламенты, это расценивается как ситуация, при которой риск неблагоприятных для здоровья эффектов отсутствует. Когда этот риск имеет место быть, вычисляется суммарный показатель загрязнения (Р), а степень медико-экологического неблагополучия оценивается в соответствии с данными табл. 5.3.
Является важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляет собой не простое арифметическое отношение и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.
Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения "доза-эффект" для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.
Доза - количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.
Виды доз:
- А) разовая доза - количество вещества на один прием
- Б) суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов
- В) курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения
- Г) терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).
- Д) токсические и смертельные дозы - дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма.
- Е) загрузочная (вводная) доза - кол-во вводимого ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: ВД = (Css * Vd) /F
- Ж) поддерживающая доза - систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом: ПД = (Css * Cl * DT) /F
Единицы дозирования ЛС:
- 1) в граммах или долях грамма ЛС
- 2) количество ЛС в расчете на 1 Кг массы тела (например, 1 Мг/кг ) или на единицу поверхности тела (например, 1 Мг/м2 )
Цели дозирования ЛС:
- 1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью
- 2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС
Способы введения ЛС:
1) энтерально 2) парентерально (см. в.5)
Варианты введения ЛС:
- А) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям
- Б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) - введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении ЛС его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.
Лечебный эффект зависит от количества принятого вещества (дозы). Эффект отсутствует, если используемая доза очень низкая (подпороговая дозировка), и не достигается минимальная терапевтическая . При повышении дозы увеличивается выраженность эффекта. Для оценки лечебного эффекта лекарства используют кривую доза - эффект. Так, эффект жаропонижающего средства оценивается по снижению температуры тела, а антигипертензивного - по снижению артериального давления.
Для разных людей зависимость эффекта от дозы не совпадает, т. е. одинаковый эффект достигается при использовании различных доз лекарства. Особенно четко это выражено при реакциях «есть эффект/нет эффекта».
В качестве примера можно привести феномен вздыбленного хвоста у мышей (А). Белые мыши реагируют на введение морфина возбуждением, которое заметно по необычному положению хвоста и конечностей. Изучение влияния возрастающей дозы морфина проводилось на группе из 10 мышей. На низкую дозу морфина реагируют лишь чувствительные животные; при повышении дозы феномен вздыбленного хвоста наблюдается у большинства мышей; при очень высокой дозе реагирует вся группа (Б). Таким образом, имеется взаимосвязь между частотой проявления реакции (число реагирующих особей) и введенной дозой: при дозе 2 мг/кг реагирует 1 животное из 10, при дозе 10 мг/кг - 5 из 10.
Соотношение доза - число реагирующих особей (частота реакций) определяется разной чувствительностью особей и обычно имеет нормальную кривую распределения (В, справа). Если зависимость доза - частота реакций имеет логарифмическое распределение в виде S-образной кривой (В, слева), то точка перегиба соответствует дозе, при которой половина группы испытуемых реагирует на препарат. Диапазон доз, в котором изменяется соотношение доза - частота реакций, определяется отклонениями индивидуальной чувствительности от средней величины.
Определение соотношения доза - эффект для человека затруднено, поскольку эффект зависит от индивидуума. В клинических исследованиях отбираются репрезентативные данные и усредняются. Поэтому рекомендуемые терапевтические дозы подходят для большинства больных, однако бывают и исключения.
Различная чувствительность может быть обусловлена (одинаковая доза, но разная концентрация в крови) или (одинаковая концентрация в крови, но разный лечебный эффект) факторами.
Раздел клинической фармакологии, который занимается изучением причин различной индивидуальной реакции людей на лекарственные препараты, называется . Часто в основе данного эффекта лежат различия в ферментативном наборе или активности ферментов. Этнические особенности также могут оказывать влияние. Перед назначением некоторых лекарств врачу следует определить метаболический статус пациента.
Соотношение концентрация - эффект
Для определения терапевтического или токсического эффекта лекарственного вещества, как правило, изучают его влияние на отдельные органы. Например, при анализе воздействия лекарства на систему кровообращения исследуют реакцию кровеносных сосудов. Действие лекарств изучают в экспериментальных условиях. Так, сосудосуживающий эффект исследуется на изолированных препаратах, взятых из разных участков сосудистого русла: подкожная вена ноги, портальная вена, мезентериальные, коронарные или базилярные артерии.
Жизнедеятельность многих органов поддерживается при соблюдении определенных условий: температура, наличие питательного раствора и обеспечение кислородом. Реакция органа на физиологически или фармакологически активное вещество изучается с помощью специальных измерительных устройств. Например, сужение кровеносного сосуда регистрируют по изменению расстояния между двумя дужками, растягивающими сосуд.
Эксперименты на изолированных органах имеют ряд преимуществ.
- Точное определение концентрации лекарства в сосудах.
- Наглядность эффекта.
- Отсутствие эффектов, связанных с компенсаторным действием в целом организме. Например, увеличение частоты сердечных сокращений под влиянием норадреналина невозможно зарегистрировать в целом организме, так как резкое повышение артериального давления вызывает обратную регуляцию, которая приводит к брадикардии.
- Возможность изучения максимального эффекта. Например, отрицательный хронотропный эффект вплоть до остановки сердца нельзя изучать на целом организме.
Изучение действия лекарств на изолированных органах имеет недостатки.
- Повреждение тканей при препарировании.
- Потеря физиологического контроля над функцией изолированного органа.
- Нефизиологическая окружающая среда.
При сравнении активности различных лекарств эти недостатки несущественны.
Наряду с изолированными органами для изучения действия лекарств часто используются клеточные культуры, а также изолированные внутриклеточные структуры (плазматическая мембрана, эндоплазматический ретикулум и лизосомы). Чем «мельче» экспериментальный объект, тем труднее последующая экстраполяция полученных экспериментальных данных на целый организм.
