Алкеран - официальная инструкция по применению. Способ применения и дозы

Мелфалан относится к алкилирующим средствам. Они повреждают ДНК, оказывают цитотоксическое, мутагенное и канцерогенное действие.

Форма выпуска, состав и упаковка

Выпускается в двух видах:

1. Таблетки по 2 и 5 мг. В каждом блистере по 20 шт. В картонной коробке может быть от 1 до 3 пластин.
2. Порошок для приготовления инъекционных растворов во флаконах по 50 мг в наборе с растворителем.

Активное вещество – мелфалан. У таблеток вспомогательные вещества: кросповидон; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; опадрай белый. У порошка - повидон К12; соляная кислота.

Производитель

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Балкан Фармасьютикалс) Республика Молдова.

Показания к применению

Лекарство используется для химиотерапии миеломной болезни в совокупности с преднизолоном. Эффективно при лечении рака яичников и меланомы. Изначально был создан для лечения рака кожи, но не показал существенной эффективности.

Назначается для лечения ретинобластомы глаза, частой злокачественной опухоли детского возраста, а также при:

• саркоме мягких тканей конечностей,
• онкологии молочной железы,
• нейробластоме.

Противопоказания

Нельзя использовать препарат при индивидуальной непереносимости, при угнетённой функции костного мозга, в период беременности и кормления грудью.

С осторожностью назначается при инфекциях, тяжелых сопутствующих недугах, инфильтрации костного мозга злокачественными клетками, детям и пожилым.

Фармакологическое действие

Мелфалан вызывает повреждение макромолекул ДНК, останавливает синтез белка. Цитотоксичность связана с блокадой межцепочечных сшивок в молекуле ДНК. Активен в отношении любых опухолевых клеток.

Имеет высокую избирательность активности по отношению к клеткам онкологических образований и лимфатических узлов.

В процессе лечения уменьшается количество аномальных молодых клеток, продуцируемых костным мозгом. После прекращения приема показатели периферической крови быстро приходят в норму.

Выраженность цитотоксического действия зависит от дозы. При полной гибели опухолевых клеток в жизненно важных органах не обнаруживаются необратимые изменения.

Инструкция по применению Мелфалана

Лекарство вводится внутривенно в течение 20 минут. Может проводится внутриартериальная, внутрибрюшинная, внутриплевральная перфузия. Доза подбирается индивидуально. Она может изменяться в зависимости от эффекта и проявления побочных эффектов.

Такой подход целесообразен, если лечение идет в комбинации с цитостатиками. 16 мг/кв. м. 1 раз каждые четыре недели при монотерапии. Средняя продолжительность лечения составляет 1 месяцев.

Если нарушена функция почек, то доза уменьшается в два раза. Полная доза назначается только при определенном уровне лейкоцитов и тромбоцитов.

Побочные действия

Побочные действия могут иметь разные проявления

Локализация:	Проявления:
Кровь	Анемия, тромбоцитопения, нейтропения.
Дыхательная функция	Фиброз легких.
Пищеварительные органы	Тошнота, рвота, мукозит, язвы, нарушение работы печени.
Кожа	Поражение дермы, мягких тканей, васкулит, алопеция, некроз кожи.
Аллергия	Анафилактический шок.
Репродуктивные органы	Аменорея, азооспермия. Эффекты зависят от дозы и могут быть необратимыми.
Мутагенность	Вторичные злокачественные опухоли. Точно не выявлена связь с имунносупрессивным действием, но предполагается повышение риска при длительном применении.
Другие	Гепатит, повышение в моче 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Передозировка

При повышенных дозах препарата может развиться:

• анемия, колит,
• затрудненность глотания,
• тошнота и рвота.

К этим признакам может присоединиться инфекция. Тогда отмечается повышение температуры тела, кашель, боли в пояснице, затрудненной мочеиспускания.

Одним из проявлений передозировки является появление язв на слизистой полости рта.

Антидота нет, гемодиализ и гемоперфузия не помогают вывести излишки. Поэтому проводится мониторинг показателей периферической крови в течение 3-6 недель.

Особые указания

При работе с Мелфаланом необходимо руководствоваться правилами обращения с раздражающими кожу и токсическими веществами.

В процессе лечения проводится исследование крови для своевременного выявления аплазии костного мозга и миелосупрессии. Лейкопения и тромбоцитопения усиливаются после прекращения лечения.

Поэтому при аномальном уменьшении тромбоцитов или лейкоцитов лечение прерывается.

Известны случаи острого лейкоза, которые возникали после длительного лечения данным препаратов. Вместе с тем нет информации, которая бы подтверждала наличие у лекарства тератогенных свойств.

Лекарственное взаимодействие

Данное вещество нельзя применять с растворами декстрозы. Оно ослабляет иммунизацию с использованием вакцин с живыми вирусами. Происходит усиление репликации вируса и побочных эффектов от вакцинации.

Мелфалан в совокупности с циклоспорином может вызвать тяжелую почечную недостаточность. В совокупности с налидиксовой кислотой у детей может развиться энтероколит.

Брутто-формула

C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

Фармакологическая группа вещества Мелфалан

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

148-82-3

Характеристика вещества Мелфалан

Производное азотистого иприта, относится к бифункциональным алкилирующим соединениям циклонеспецифичного действия. Порошок, практически нерастворимый в воде.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее .

Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G 2 и переход G 2 -M; при более высоких дозах — переход S-G 2 . Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях. При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг). Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м 2 . Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС . Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo . При введении крысам в дозах 6-18 мг/м 2 /сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).

Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьирует и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением T max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьирует от 0 до 336 мин, C max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т 1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T 1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.

После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м 2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т 1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м 2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т 1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины V d 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т 1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.

Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа 1 -гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний V d — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение гемодиализа малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Применение вещества Мелфалан

Для приема внутрь: множественная миелома, истинная полицитемия. Для инъекций: множественная миелома, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, меланома конечностей, прогрессирующая нейробластома у детей, саркома мягких тканей конечностей (в т.ч. гемангиоэндотелиома) — регионарная перфузия . Внутриартериальное и интраперитонеальное введение относительно высоких доз: нейробластома, меланома (поздние стадии), рак толстой и прямой кишки. Рефрактерные злокачественные заболевания крови с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга.

Противопоказания

Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2·10 9 /л и тромбоцитов ниже 50·10 9 /л).

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, тяжелые сопутствующие заболевания, паренхиматозный гепатит, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (следует назначать не ранее чем через 3-4 нед), терминальная стадия болезни, нарушение функции почек, детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (особенно в I триместре).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Мелфалан

Со стороны органов ЖКТ : анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии), стоматит, тошнота, рвота (30%), эзофагит, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния, васкулит, веноокклюзионные поражения, остановка сердца.

Со стороны респираторной системы: кашель, бронхоспазм, фиброз легочной ткани, интерстициальный пневмонит.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, нефропатия, отеки, протеинурия, гипофункция яичников (особенно в период перед менопаузой), аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: анафилаксия (2%), анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, зуд.

Прочие: нарушение функций ЦНС , болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, алопеция, повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты, некроз околососудистого пространства, ощущение жара и/или покалывания в месте введения.

Взаимодействие

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Хлорпромазин, хлорамфеникол, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению). Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон. Повышая концентрацию мочевой кислоты в крови, мелфалан снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу. Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушение сознания, судороги, мышечный паралич, холиномиметические эффекты, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ , гипонатриемия, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Пути введения

Внутрь , в/в (в течение 15-20 мин), в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая регионарная перфузия.

Меры предосторожности вещества Мелфалан

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, концентрации мочевой кислоты, азота мочевины, креатинина, контроль массы тела больных. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечение или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед , нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов). Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при полихимиотерапии возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Формула: C13H18Cl2N2O2, химическое название: 4-[Бис(2-хлорэтил)амино]-L-фенилаланин.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: противоопухолевое, цитостатическое, алкилирующее, иммунодепрессивное.

Фармакологические свойства

Мелфалан первично повреждает молекулы ДНК и нарушает ее редупликацию и полимеризацию, останавливает образование белка и способствует формированию дефектных форм РНК и ДНК. Вследствие взаимодействия мелфалана с сульфгидрильными, фосфатными и прочими группами белков и нуклеиновых кислот, а также ковалентного связывания мелфалана с гуанином в 7 позиции, возможна блокада перекрестных межцепочечных обратимых сшивок в молекуле ДНК, что и обуславливает цитотоксичность мелфалана. Также нарушается и клеточная репликация. Мелфалан активен в отношении активно делящихся и покоящихся опухолевых клеток. В цикле митоза конец фазы G2 и переход G2-M (а при использовании более высоких доз препарата и переход S-G2) являются наиболее чувствительными к действию препарата. Образованием нестабильного этилениммониевого иона объясняется активность мелфалана. Нарушение митоза клеток (вплоть до полной остановки митотического деления) является ранним признаком повреждения опухоли. Мелфалан вызывает уменьшение активности кислой фосфатазы (увеличивается активность щелочной фосфатазы), фосфомоноэстераз, стойкие нарушения гликолиза. Мелфалан замедляет фосфорилирование адениловой кислоты.
Также как структурный аналог фенилаланина, мелфалан включается в метаболизм клеток опухоли. В митохондриях обнаруживаются наиболее ранние ультрамикроскопические изменения. При введении препарата внутривенно в стандартных дозах наблюдается объективный эффект примерно у половины пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников, при введении препарата внутривенно в высоких дозах достигается полная ремиссия у половины пациентов с множественной миеломой (не завися от того, используется ли защита при помощи аутологического костного мозга или нет).
Было продемонстрировано значительное повышение выживаемости (при отсутствии признаков болезни) у детей с прогрессирующей нейробластомой в проспективном рандомизированном исследовании.
Мелфалан характеризуется высокой избирательностью специфического действия. В жизненно важных органах необратимых изменений не наблюдается (кроме костного мозга) при полной гибели ткани опухоли. Характерной морфологической особенностью мелфалана является регенерация нервных волокон и стимуляция процессов пролиферации соединительной ткани, которая окружает опухоль. Нарушение цитофизиологической активности тканей и сдвиги содержания нуклеиновых кислот наиболее отчетливо после разового введения проявляются на 3 – 7 сутки. Ко вторым суткам уменьшается содержание лейкоцитов (лимфоцитов, гранулоцитов), к пятому дню наблюдается максимальное их снижение. Мелфалан усиливает секрецию кортикостерона, увеличивает фолликулостимулирующую функцию гипофиза.
280 мг/м2 - максимально переносимая доза мелфалана. Дозолимитирующими осложнениями при его использовании являются нарушения центральной нервной системы и мукозиты. Необратимо (при длительной терапии) и дозозависимо мелфалан угнетает функцию половых желез, вызывая азооспермию или аменорею. Продолжительное использование мелфалана может привести к развитию вторичных злокачественных опухолей (как отдаленный эффект).
Мелфалан оказывает мутагенное действие в бактериальных системах, канцерогенное действие, в клетках животных и человека in vivo и in vitro вызывает хромосомные аберрации. При введении крысам 6 – 18 мг/м2 в сутки препарата в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие.
После приема внутрь содержание препарата в плазме сильно варьируется и зависит от кишечного всасывания, выраженности гидролиза при первом прохождении через печень. Прием мелфалана после еды сопровождается повышением времени достижения максимальной концентрации в сыворотке и уменьшением AUC на 39 – 45%. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. В плазме крови мелфалан появляется через 0 - 336 минут, спустя 2 часа достигается максимальная концентрация в плазме и равняется 70 - 630 нг/мл. Конечный период полувыведения из плазмы равен 90 ± 57 минут; в моче в течение 24 часов определяется 11% активного вещества. При внутривенном введении уровень препарата в плазме биэкспоненциально быстро снижается: период полувыведения фазы распределения примерно составляет 7,7 ± 3,3 минуты, фазы терминальной элиминации - 108 ± 20,8 минут. Выводится из плазмы в основном путем химического гидролиза до дигидроксимелфалана и моногидроксимелфалана. При инфузии мелфалана в течение 2 минут в дозах 5 – 23 мг/м2 у 10 пациентов с множественной миеломой или карциномой яичников суммарные конечный и начальный периоды полувыведения составили соответственно 76,9 ± 40,7 минут и 8,1 ± 6,6 минут. Объем распределения (средние величины) равен 12,2 ± 6,5 л и 29,1 ± 13,6 л, средний клиренс 342,7 ± 96,8 мл/мин. При инфузии 70–200 мг/м2 препарата в течение 2 – 20 минут у 28 больных с различными злокачественными новообразованиями периоды полувыведения составили 73,1 ± 45,9 минут и 8,8 ± 6,6 минут соответственно. Объем распределения (средние величины) равен 18,2 ± 11,7 л и 40,2±18,3 л, средний клиренс 564,6 ± 159,1 мл/мин. При проведении гипертермической перфузии нижней конечности 11 больным с прогрессирующей злокачественной меланомой периоды полувыведения составили 46,5 ± 17,2 минут и 3,6±1,5 минут соответственно. Средние величины объема распределения 1,01 ± 0,28 л и 2,87±0,8 л, средний клиренс 55±9,4 мл/мин. В цереброспинальную жидкость мелфалан почти не проникает. С белками плазмы (альбумином и на 20% с кислым альфа1-гликопротеином) связывается на 60 – 90%, примерно 30% - необратимо.
Мелфалан инактивируется в тканях и жидкостях организма и примерно 6 часов сохраняется в активной форме в крови. Средний объем распределения составляет 0,5 л/кг. Выводится на 50% почками (в неизменном виде - 10 – 15%) и на 20 – 50% с фекалиями. При нарушении функционального состояния почек отмечается уменьшение клиренса. Кумулирует при использовании больших доз, проведение гемодиализа малоэффективно.

Показания

Для приема внутрь: истинная полицитемия, множественная миелома. Для инъекций: лимфоэпителиальная опухоль Шминке, прогрессирующая нейробластома у детей, множественная миелома, меланома конечностей, саркома мягких тканей конечностей (включая и гемангиоэндотелиому) - регионарная перфузия.
Интраперитонеальное и внутриартериальное введение относительно высоких доз: меланома (поздние стадии), рак прямой и толстой кишки, нейробластома. Рефрактерная злокачественная патология крови с дальнейшей пересадкой аутологичного костного мозга.

Способ применения мелфалана и дозы

Препарат принимается внутрь, вводится внутривенно (в течение 15 – 20 минут), внутриплеврально, внутрибрюшинно, внутриартериально, в виде гипертермической регионарной перфузии. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют в зависимости от выраженности гематотоксического действия и на основании клинического эффекта. Взрослые, множественная миелома: внутривенно - 16 мг/м2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 недели при монотерапии, или 8–30 мг/м2 с интервалами 2 – 6 недель (при сочетании с цитостатиками), или однократно 100 – 200 мг/м2 (2,5 – 5 мг/кг); внутрь - 0,15 мг/кг в сутки, дробными дозами вместе с 40 мг преднизолона, в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 недель. Средняя длительность терапии составляет 1 год. Истинная полицитемия для достижения ремиссии: внутрь 6 – 10 мг в сутки в течение 5 – 10 дней, поддерживающая доза равна 2 – 4 мг в сутки 1 раз в неделю. При саркоме мягких тканей регионарная перфузия используется при терапии всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. При меланоме гипертермическая регионарная перфузия используется как адъювантное лечение при операции на ранней стадии злокачественной меланомы и как паллиативная терапия при запущенных, но локализованных формах патологии. При прогрессирующей нейробластоме у детей - в течение 3 дней 100 – 240 мг/м2. При нарушении функционального состояния почек (клиренс 30 – 50 мл/мин) дозу необходимо снизить на 50%. Полная доза может использоваться только при уровне тромбоцитов не меньше 100 109/л и лейкоцитов не меньше 4 109/л; при понижении соответственно до 75 109/л и 3 109/л доза равна 75%, до 50 109/л и 2 109/л - 50%. При уменьшении числа тромбоцитов ниже 50 109/л и лейкоцитов ниже 2 109/л терапию необходимо отменить.
При приготовлении растворов мелфалана нужно руководствоваться правилами обращения с раздражающими кожу и токсическими веществами. Для введения внутривенно раствор готовят ex tempore: растворяют лиофилизированный порошок в 10 мл прилагаемого растворителя (необходимо его добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Приготовленный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для введения внутривенно не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.

Использование мелфалана возможно только под контролем врача, который имеет опыт химиотерапии. До лечения и во время него (с небольшими интервалами) необходим контроль гематокрита или гемоглобина, количества тромбоцитов, лейкоцитов (дифференциальное и общее), концентрации креатинина, азота мочевины, мочевой кислоты, контроль массы тела пациентов. При развитии таких симптомов, как озноб, охриплость или кашель, лихорадка, боли в в боку или нижней части спины, затрудненное или болезненное мочеиспускание, кровоизлияния или кровотечение, кровь в кале или моче, черный стул, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия развивается в течение 2 – 3 недель после начала терапии (у части пациентов в течение 5 дней), максимально низкий уровень развивается в течение 3 – 5 недель, в течение 4 – 8 недель нормализуется уровень форменных элементов (при развитии симптомов выраженной гематотоксичности терапию необходимо отменить до их устранения). Вероятность лейкемизации повышается при увеличении величины кумулятивной дозы и продолжительности терапии. При полихимиотерапии для устранения гематотоксичности возможно применение реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после использования высокой дозы препарата, или применение стимуляторов гемопоэза (филграстим и прочие). При тромбоцитопении необходима крайняя осторожность во время выполнения инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (чтобы своевременно выявить признаки кровоточивости), отказ от внутримышечных инъекций и ограничение частоты венопункций, контроль уровня крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным нужно с осторожностью делать маникюр, бриться, чистить зубы, проводить стоматологические вмешательства, пользоваться зубочистками и зубными нитями, необходимо избегать падений и прочих повреждений, проводить профилактику запора, избегать приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Для профилактики нефропатии, которая обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты (чаще развивается в начале терапии), необходим прием достаточного количества жидкости, дальнейшее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и использование средств, которые подщелачивают мочу. Важно не использовать меньшее или большее количество препарата; при пропуске приема, доза не восполняется, в том числе и не удваивается последующая доза. Необходимо отсрочить вакцинации пациенту, а также членам его семьи, которые проживают с ним. Не контактировать с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики. При терапии необходимы адекватные меры контрацепции. При попадании препарата с кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть водой с мылом (кожу) или водой (слизистые оболочки).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, кормление грудью, беременность, угнетение функции костного мозга (понижение числа тромбоцитов ниже 50 109/л и лейкоцитов ниже 2 109/л).

Ограничения к применению

Нужна оценка соотношения польза-риск при ветряной оспе, опоясывающем лишае и прочих системных инфекциях, тяжелых сопутствующих заболеваниях, паренхиматозном гепатите, мочекаменной болезни, гиперурикемии, подагрическом артрите, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей цитотоксической или лучевой терапии (назначать следует не раньше чем через 3 – 4 недели), терминальной стадии болезни, нарушении функционального состояния почек, в детском и пожилом возрасте (эффективность и безопасность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование мелфалана противопоказано при беременности. На время терапии мелфаланом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия мелфалана

Система пищеварения: анорексия, язвы двенадцатиперстной кишки и желудка, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, стоматит, рвота (в 30%), диарея, эзофагит;
система кровообращения и кровь: гемолитическая анемия, миелодепрессия (тромбоцитопения, лейкопения, анемия), кровоизлияния и кровотечения, веноокклюзионные поражения, васкулит, остановка сердца;
система дыхания: кашель, фиброз легочной ткани, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит;
мочеполовая система: затрудненное, болезненное мочеиспускание, гиперурикемия, гематурия, нефропатия, протеинурия, отеки, гипофункция яичников (в особенности в период перед менопаузой), азооспермия, аменорея;
аллергические реакции: анафилактический шок, анафилаксия, отек Квинке, кожная сыпь, крапивница, зуд;
прочие: развитие инфекций, нарушение функций центральной нервной системы, повышение температуры тела, болевой синдром (боль в боку, спине), алопеция, озноб, некроз околососудистого пространства, увеличение содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты, ощущение покалывания или/и жара в месте введения.

Взаимодействие мелфалана с другими веществами

Хлорпромазин, пиразолоновые производные, хлорамфеникол, лучевая терапия и прочие миелотоксичные средства усиливают миелодепрессию (тромбоцитопению, нейтропению). Мелфалан ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при применении вакцин, которые содержат живые вирусы, усиливает побочные реакции вакцинации и репликацию вируса. Налидиксовая кислота при внутривенном введении мелфалана может вызвать геморрагический некротический энтероколит (у детей), циклоспорин - тяжелую почечную недостаточность. Эффект мелфалана усиливает преднизолон. Цисплатин индуцирует нарушение функционального состояния почек. Наблюдается перекрестная гиперчувствительность к хлорамбуцилу. Увеличивая уровень мочевой кислоты в крови, мелфалан уменьшает эффект противоподагрических средств (колхицина, аллопуринола, сульфинпиразона или пробенецида) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима корректировка доз последних препаратов). Урикозурические препараты повышают риск развития нефропатии. Мелфалан несовместим с инфузионными растворами, которые содержат декстрозу; возможно совместное использование с 0,9% (в массовом соотношении) раствором хлорида натрия для инфузий.

Передозировка

При передозировке мелфаланом развиваются миелосупрессия, нарушение сознания, тошнота и рвота, мышечный паралич, судороги, холиномиметические эффекты, стоматит, мукозит, колит, геморрагические поражения желудочно-кишечного тракта, диарея, гипонатриемия, респираторный дистресс-синдром взрослых, нефротоксичность. Необходимо: госпитализация, контроль жизненно важных функций, симптоматическое лечение, при необходимости - назначение антибиотиков широкого спектра действия, переливание компонентов крови (при панцитопении), лейкоцитарной и тромбоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга. Проведение гемодиализа неэффективно.

Цитостатическое алкилирующее средство. Блокирует митотическое деление клеток в быстро пролиферирующих тканях, нарушая синтез ДНК.

Показания

Миеломная болезнь, аденокарцинома яичника (поздние стадии), карцинома молочной железы (поздние стадии), истинная полицитемия, меланома кожи; саркома мягких тканей конечностей (при введении путем регионарной перфузии); адъювантная терапия при хирургическом удалении карциномы молочной железы.

Применение

При миеломной болезни применение мелфалана в сочетании с преднизолоном более эффективно, чем монотерапия. Такую комбинированную терапию обычно проводят курсами, однако преимущества этой методики по сравнению с непрерывной терапией не установлены. Обычно мелфалан назначают по 0,15 мг/кг в сутки дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона; длительность курса лечения — 4 дня. Интервал между курсами лечения — 6 нед. Возможны и другие режимы дозирования. Длительное лечение (более 1 года) больных, поддающихся терапии, не приводит к дальнейшему улучшению результатов.

При аденокарциноме яичника обычно назначают 0,2 мг/кг в сутки перорально в дробных дозах 3 раза в сутки в течение 5 дней. Интервал между курсами составляет 4–8 нед при условии восстановления к этому времени функции костного мозга. Аналогичных результатов достигают при в/в инфузии 1 мг/кг в течение 8 ч; интервал между введениями составляет 4 нед.

При поздних стадиях рака молочной железы мелфалан можно назначать перорально в дозе 0,2–0,3 мг/кг в сутки или 6 мг/м 2 поверхности тела в сутки в течение 4–6 дней; интервал между курсами составляет 3–6 нед.

При истинной полицитемии доза мелфалана, необходимая для достижения ремиссии, обычно составляет 6–10 мг/сут в течение 7–10 дней. Поддерживающая доза — 2–4 мг/сут. В период проведения поддерживающей терапии следует регулярно контролировать состав периферической крови и проводить соответствующую коррекцию доз.

При меланоме регионарные перфузии мелфаланом проводят на ранних стадиях развития опухоли как адъювантную терапию при хирургических вмешательствах и как паллиативную терапию на поздних стадиях, но при локализованных формах заболевания. Регионарные перфузии мелфаланом проводят при лечении больных со всеми стадиями локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения. Мелфалан часто назначают в сочетании с актиномицином D.

Мелфалан крайне редко назначают детям; нет общих рекомендаций по его применению в педиатрической практике.

Противопоказания

Абсолютных противопоказаний для приема мелфалана нет (учитывая жизненную важность показаний). Не следует назначать больным, которые недавно проходили курс радиотерапии или получали другие цитотоксические препараты.

Побочные эффекты

Наиболее часто возникает миелосупрессия; у 30% больных, получающих мелфалан, отмечаются диспептические явления (тошнота и рвота), иногда — диарея и стоматит. Нарушения функции пищеварительного тракта обычно слабо выражены и при монотерапии встречаются реже, чем при использовании комбинации цитостатических препаратов. Иногда наблюдаются макулопапулезная сыпь и кожный зуд, алопеция; возможно развитие легочного фиброза и гемолитической анемии после лечения мелфаланом. Сразу после в/в введения мелфалана может развиться опасная для жизни аллергическая реакция.

Особые указания

Мелфалан является активным цитотоксическим средством и его можно применять только под наблюдением опытного химиотерапевта.

Необходимо регулярно контролировать состав периферической крови в целях своевременного выявления миелосупрессии и предупреждения необратимой аплазии костного мозга.

Лейкопения и тромбоцитопения могут усиливаться и после прекращения лечения, поэтому при появлении первых признаков аномального уменьшения количества лейкоцитов и тромбоцитов лечение необходимо временно прервать.

У больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек начальная доза мелфалана для в/в введения должна быть снижена на 50%. Последующие дозы подбирают с учетом показателей гематологического исследования. Пациенты с почечной недостаточностью во время лечения мелфаланом должны находиться под наблюдением врача для раннего выявления уремии.

Мелфалан так же, как и другие алкилирующие препараты, обладает лейкозогенным эффектом. Известны случаи острого лейкоза, возникавшие после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний, как амилоидоз, меланома , макроглобулинемия, рак яичника и синдром холодовой агглютинации. При раке яичника установлено, что применение алкилирующих препаратов, в том числе мелфалана, значительно повышает частоту возникновения случаев острого лейкоза. При назначении мелфалана риск возникновения лейкоза следует сопоставлять с потенциальным терапевтическим эффектом мелфалана.

Мелфалан вызывает супрессию функции яичников у женщин в предменопаузальный период, что приводит к значительному повышению частоты возникновения аменореи.

Нет данных, подтверждающих наличие у мелфалана тератогенных свойств, но потенциальная возможность развития таких эффектов существует, поскольку другие алкилирующие препараты оказывают тератогенное действие. В период беременности следует по возможности избегать назначения мелфалана, особенно в I триместр. В каждом отдельном случае следует сопоставлять потенциальный риск для плода и положительный эффект для здоровья матери.

Взаимодействия

Мелфалан нельзя применять с р-рами декстрозы.

Передозировка

Основным проявлением токсического действия мелфалана является миелосупрессия. Специфического антидота не существует. В течение 2 нед следует тщательно контролировать состав периферической крови. В случае необходимости проводят общую поддерживающую терапию и гемотрансфузии.

Фармакотерапевтическая группа L01AA03 - антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения.

Основная Фармакологическое действие: бифункциональных алкилирующих соединение; алкилуе много внутриклеточных молекул, включая ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая кислота), результатом чего является нарушение деления клетки опухоли или клеток лимфоидной ткани и ее гибель.

ПОКАЗАНИЯ: множественная миелома БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) поздние стадии рака яичника БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) ; карцинома молочной железы (монотерапия или в сочетании с другими препаратами) дополнения к хирургическому лечению рака молочной железы БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) истинной полицитемии БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) при введении путем региональной артериальной перфузии - лечение локализованной малигнизированных меланомы конечностей БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), локализованной саркомы мягких тканей конечностей БНФ, у высоких в /в (введение) терапевтических дозах - лечение поздних стадий нейробластомы у детей БНФ.

Способ применения и дозы: при пероральном применении: множественная миелома - типичная схема перорального применения - 0,15 мг /кг в сутки в несколько приемов в течение 4 дней, повторять с интервалом 6 недель БНФ (дополнительно добавляется преднизолон) продления срока лечения более одного года не улучшает результаты; аденокарцинома яичников (поздние стадии): типичный режим лечения - 0,2 мг /кг в сутки перорально в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 4-8 недель БНФ или к восстановлению показателей формулы периферической крови карцинома молочных желез: применяется перорально в дозе 0,15 мг /кг или 6 мг/м2 в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 6 недель истинная полицитемия: для индукции ремиссии применяются дозы 6-10 мг в течение 5-7 дней, после достижения удовлетворительного степени ремиссии назначаются дозы 2-4 мг в сутки, для поддерживающей терапии - 2-6 мг в неделю БНФ, при парентеральном применении: множественная миелома (отдельные др. .. или в комбинации с другими цитостатиками на интермиттирующей основе) - от 8 мг/м2 до 30 мг/м2 с интервалом от 2 до 6 недель (дополнительно применяется преднизолон) при самостоятельном применении стандартной в /в (введение) доза составляет 0,4 мг /кг (16 мг/м2), повторяющаяся с необходимым интервалом для восстановления функции костного мозга, при высокодозовых режимах применяются разовые в /в (введение) дозы 100-200 мг/м2 (2,5-5,0 мг /кг), но дозы, превышающих 140 мг/м2 применяемых защитой трансплантации аутологичного костного мозга, при почечной недостаточности дозы уменьшаются на 50% так как возможно развитие тяжелой миелосупрессии, лечение следует проводить в специализированных центрах; аденокарцинома яичников (поздние стадии): при самостоятельном в /в (введение) применении доза составляет 1 мг /кг (40 мг/м2) с интервалом в 4 недели, при комбинированном применении с другими цитостатиками в /в (введение) доза составляет от 0,3 до 0,4 мг /кг (12 -16 мг/м2) с интервалом от 4 до 6 недель гипертермические регионарные перфузии: злокачественная меланома - используются как адъювантная терапия при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания; саркома мягкие мягких тканей: применяются при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения; поздние стадии нейробластомы у детей - между 100 и 240 мг/м2 (иногда разделены на три последовательные дни) под защитой трансплантации аутологичного костного мозга отдельно или в комбинации с лучевой терапией и /или другими цитостатиками.

Побочное действие при применении ЛС: кровеносная и лимфатическая системы - очень часто угнетение костного мозга (лейкопения и тромбоцитопения), редко гемолитическая анемия иммунная система - редко АР (аллергические реакции) (крапивницы " Белгород, отек, кожная сыпь и анафилактический шок при повторном в /в введении) дыхательная система: редко интерстициальный пневмонит и легочный фиброз (включая летальные случаи) ЖКТ (желудочно-кишечный тракт) - очень часто тошнота, рвота и диарея, стоматит при высоких дозах. редко стоматит при обычных дозах: гепатобилиарной системы - редко от нарушения функциональных печеночных тестов в клинических проявлений гепатита и желтухи, кожа и п /к (подкожное введение) ткани - часто алопеция, редко макулопапулезная сыпь и зуд почки и мочевыводящих путей - часто временное повышение уровня мочевины на ранних стадиях терапии отмечалось у больных миеломой, которые имели поражения почек.

Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к препарату.

Формы выпуска ЛС: порошок для приготовления р-на для инъекций 50 мг табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2 мг, 5 мг

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Вакцины, содержащие убитые вирусы - может ослабляться эффект вакцинации при одновременном применении; вакцины, содержащие живые вирусы - может потенцироваться репликация вируса и наблюдаться усиление связанных с применением вакцины побичних эффектов налидоксова кислота - применение высоких доз в /в мелфалана с налидоксовою кислотой может приводить к летальному исходу в связи с возникновением геморрагического энтероколита; циклоспорин - высокие дозы в /в мелфалана при применении с циклоспорином у больных после пересадки костного мозга могут приводить к нарушениям функции почек

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Беременность По возможности избегать применения, особенно в Ι триместре. Потенциальная опасность для плода должна быть сопоставима с ожидаемой пользой для матери
Лактация: Противопоказан.

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы: Назначать с осторожностью.
Нарушение функции почек Уменьшение дозы.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

дети до 12 лет В высоких инъекционных дозах применяется для лечения детской нейробластомы, дозы рассчитываются в зависимости от площади поверхности тела. В обычных дозах применяется очень редко, поэтому общих рекомендаций относительно дозирования нет.
Лица пожилого и старческого возраста: Опыт применения ограничен. При назначении высоких доз необходимо тщательное обследование функционального состояния пациента.

Меры применения

Информация для врача: Сильный миелосупрессивный средство, существенное значение имеет проверка картины крови, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение временно прекратить. С осторожностью применять пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг. Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется. Инъекции вызывают повреждения мягких ткани вокруг сосудов при экстравазальная попадании препарата, поэтому не вводится в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему с в /в инфузией ч /отдельный порт или путем катетеризации центральных вен. При назначении высоких доз инъекционного мелфалана решить вопрос о профилактическом назначении антиинфекционной препаратов, при необходимости - препаратов крови. Нужно убедиться в адекватном функциональном состоянии пациента. Раствор должен готовиться при комнатной t0 путем растворения лиофилизированного порошка в растворителе, который прилагается. Добавить 10 мл этого вещества за один прием и немедленно начать энергично встряхивать фл. (Флакон) до полного растворения. Полученный р-н содержит эквивалент 5 мг /мл безводного мелфалана и рН примерно 6,5. Раствор имеет ограниченную стабильность, поэтому должен готовиться непосредственно перед применением. Весь неиспользованный р-н следует вылить. Готовый р-н нельзя замораживать, так как это может вызвать преципитацию. Если препарат вводится при комнатной температуре (примерно 25 ° С), общее время от приготовления р-на для инъекций до завершения инфузии не должен превышать 1,5 ч (Время) Если в р-тых или разведенных р-нах появляются любые видимые признаки мутности или кристаллизации, препарат следует вылить.
Информация для пациента: Применять под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Терапия должна проводиться только при правильно установленном диагнозе. Женщинам детородного возраста пользоваться надежными средствами контрацепции. Если р-н попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место мылом и большим количеством холодной воды. При попадании р-на в глаза, их следует немедленно промыть р-ром натрия хлорида и сразу обратиться к врачу. Если р-н натрия хлорида отсутствует, можно использовать большой объем воды.