(Человек и общество)
Будущее человечества
Россия в меняющемся мире Начало третьего тысячелетия характеризуется глубоким кризисом мировоззренческих оснований западноевропейской культуры. Экологическая, демографическая и другие глобальные проблемы, вставшие перед человечеством, подтверждают тот факт, что западная цивилизация исчерпала свой...(Философия)
Феномен глобализации и будущее человечества
В социально-гуманитарных науках прочно утвердилось представление о том, что современное общество живет в эпоху глобализации. Следует различать глобализацию как объективный процесс, который обусловлен запросами развития человечества как целого, а так же действия субъектов, акторов, которые, движимые различиями...(Основы философии)
БУДУЩЕЕ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА
Роль науки и техники в жизни современного общества трудно переоценить. Научно-техническая революция резко повысила благосостояние народов, которые в первую очередь воспользовались ее результатами (преимущественно в развитых странах). В этих странах была существенно снижена детская смертность и одновременно...(Философия)
Биотехнологии.
К биотехнологиям относятся: биогазовые технологии; производство этанола, бутанола, изо-бутанола; получение биодизельных топлив, жирных кислот, растительных углеводородов; производство биоводорода, получение тепловой энергии. Биогазовые технологии. Биогаз - смесь метана и углекислого газа -продукт метанового...(Биоэнергетика в современном и будущем сельскохозяйственном производстве. Продовольственная безопасность)
Медицинские биотехнологии
Медицинские биотехнологии подразделяются на диагностические и лечебные. Диагностические медицинские биотехнологии в свою очередь разделяют на химические (определение диагностических веществ и параметров их обмена) и физические (определение особенностей физических процессов организма). Химические...Сельскохозяйственные и экологические биотехнологии
В XX в. произошла «зеленая революция» - за счет использования минеральных удобрений, пестицидов и инсектицидов удалось добиться резкого повышения продуктивности растениеводства. Но сейчас понятны и ее отрицательные последствия, например насыщение продуктов питания нитратами и ядохимикатами. Основная...(Концепции современного естествознания)
Биотехнологии, несмотря на весь пафос и инновационность названия – одна из наиболее древних отраслей, появившаяся тогда, когда само понятие науки еще не было устоявшимся. При этом, безо всяких сомнений, сегодня биотехнологии в широком смысле данного понятия, являются одним из наиболее перспективных и многообещающих направлений изучения возможностей использования живых организмов.
Фактически же человечество впервые столкнулось в биотехнологиями (в самом простом и широком понимании) в тот же момент, когда они столкнулись с “биотой” – то есть биологически активным населением самых разнообразных сущностей на нашей планете: при выпечке хлеба, пивоварении (в обоих случаях это дрожжевые культуры) и при самых первых, робких, шагах в селекции тех растений, которые помогали прокормиться.
Конечно, осознанное и планомерное развитие биотехнологий началось позже, фактически – не так давно по меркам науки, в конце XVII века, когда было открыто существование микроорганизмов. Огромную роль в этом открытии сыграл петербургский академик К. С. Кирхгов, который открыл явление биологического катализа и пытался биокаталитическим путем получить сахар из доступного отечественного сырья (в первую очередь – свеклы). А термину “биотехнологии” мы обязаны венгерскому инженеру Карлу Эреки, которые впервые использовал его в своих работах в 1917 году. Большая заслуга в первоначальном становлении биотехнологий, как направлению науки биологии, также отдается и одному из самых известнейших микробиологов – Луи Пастеру, благодаря открытиям которого никто более не сомневался в том, что биотехнологии являются самостоятельным научным направлением.
Первый же патент в области биотехнологий был выдан в 1891 году в США – японский биохимик Дз. Такамине открыл методику использования ферментных препаратов в промышленных целях: применять диастазу для осахаривания растительных отходов.
В XX веке развитие биотехнологий обрело новый вид и множество направлений – в частности, они начали оказывать влияние на другие отрасли и области хозяйственно-экономической деятельности человека. Стоит сказать лишь, что активное развитие бродильной и микробиологической промышленности дало нам сотни, если не тысячи, методик и препаратов, существенно улучшающих жизнь каждого человека: стало возможным производство антибиотиков, пищевых концентратов, а также осуществление контроля за ферментацией продуктов растительного и животного происхождения, что безумно важно для обеспечения продовольствием.
Выделение и очищение до приемлемого уровня первого антибиотика – пенициллина, стало возможным лишь в 1940 году, одновременно выведя всю отрасль биотехнологий на совершенно новый уровень и ставя новые задачи, такие как: поиск и отработка технологий производства лекарственных веществ, продуцируемых микроорганизмами, работа над удешевлением и повышением уровня безопасности при приеме лекарственных препаратов пациентом и так далее.
В сегодняшнем мире биотехнологии уже фактически неразрывно связаны с инжинерией (в том числе и генной), энергетикой, медициной, сельским хозяйством, экологией и многими другими отраслями и научными направлениями мысли.
За последние 100 лет, благодаря безудержному прогрессу во всех направлениях, спектр задач и методики их решения в биотехнологиях значительно поменялись. В основе т.н. “новой” биотехнологии лежат уже очень продвинутые и высокотехнологичные методы генной и клеточной инжинерии, с помощью которых проводится множество сложных операций, в том числе – воссоздание из отдельных фрагментов клеток их жизнеспособных копий.
На стыке биотехнологии и других научных областей могут рождаться самые интересные и неожиданные решений, позволяющие глубже узнавать и использовать потенциал самых разнообразных живых организмов. Как следствие, мы больше узнаем о тех процессах, с помощью которых мы получаем:
– Материалы и композиты
– Топливо и способы синтеза
– Лекарственные препараты и вакцины
– Методы диагностики и профилактики заболеваний, в том числе генетически обусловленных
– Не говоря о процессах старения, являющихся в некотором смысле “философским камнем” мира биотехнологий, есть множество абсолютно приземленных и, простите, “простых” перспектив применения в реальной жизни с её практикой.
В первую очередь здесь, конечно, неоправданно нелюбимые необразованным читателем/зрителем/слушателем “генно-модифицированные организмы”, пресловутый “ГМО”. На самом деле человечество, с того самого мгновения, как оно сменило кочевничество на оседлый образ жизни и начало обрабатывать землю и разводить скот, занималось созданием “генно-модифицированных” культур в сельском хозяйстве. Без этого у нас бы не было урожая в принципе, так как условия биоценоза (то есть устойчивого развития организмов) просто не позволили бы вырастить ни корову, ни пшеницу. И именно поэтому биотехнологии в области растительных культур могут решить множество проблем, от голода и обеспечения продуктами, до улучшения качества жизни всех людей вследствие гармонизации уровней питательности самых разнообразных продуктов растительного происхождения.
Не нужно думать, что биотехнологии сегодня достигли пика собственного развития – такое мнение было бы в корне неверно. Происходит дальнейшая фрагментация “биотехнологий” на емкие направления, занимающиеся собственными прикладными задачами. К примеру, в России была принята “Комплексная программа развития биотехнологий”, в рамках которой планируется создание глобально конкурентноспособного секта биоэкономики и предприятий, работающих в этой области. При этом ожидается, что к 2020 году объем этого сектора составил не менее 1% ВВП, а к 2030 – не менее 3% ВВП Российской Федерации. Это не просто амбициозные планы, это суровая реальность, которой необходимо соответствовать.
На какие отрасли могут оказать влияние биотехнологии в самом ближайшем будущем? Почти на все, ведь мы видим дальнейшую интеграцию различных научных и прикладных областей друг с другом.
Возьмем для примера космическую отрасль, которая уже сегодня активно работает с микроорганизмами, применяя настоящие биотехнологические методы. К примеру, благодаря отправке различных видов микроорганизмов на МКС, мы знаем, что огромное число бактерий устойчиво к жесткому космическому излучению самых разнообразных спектров и волн. Более того, мы обнаружили на Земле микроорганизмы, находящиеся в состоянии анабиоза (грубо говоря: “спячки”), которые вышли из него только будучи облучены космическими лучами. Они микроорганизмы просто не могли образоваться на нашей планете, они были занесены к нам в процессе формирования Солнечной системы с других космических объектов нашей галактики.
Как еще биотехнологии могут повлиять на освоение людьми ближайшего к нам космоса? Представьте себе даже простую исследовательскую экспедицию к другим планетам в пределах нашей локальной группы – например, к Марсу. Помимо психологической устойчивости экипажа такой экспедиции (а полет будет длится минимально год при текущем уровне развития ракетных и других видов двигателей, пригодных для межпланетного сообщения), ей понадобится приличный запас продовольствия и топлива. Даже сейчас на МКС невозможно доставить годовой запас продовольствия для группы из 3-5 космонавтов – это слишком тяжело и потребуется несколько ракет-носителей. Что уж говорить о долгосрочной космической миссии, в рамках которой возможности пополнения запасов “по-дороге” просто не будет.
Поэтому и потребуется наладить бесперебойное выращивание пищи на месте – только такая схема обеспечит безопасность и миссии полета, и колонизации. С этим согласны и ученые “Национальной лаборатории им. Беркли” в США, которые и предлагают, как-раз, прибегнуть к использованию последних достижений в области синтетической биологии. Что это значит?
Исследователи подсчитали, что для экспедиции на Марс продолжительностью примерно около двух с половиной лет, использование современных методов, применяемых в биотехнологиях, позволит в два с половиной раза сократить потребность в горючем топливе и на ⅓ – в продовольствии. В докладе исследователи отметили, что последние разработки на стыке биологии и нанотехнологий также помогут в строительстве жилых модулей. Непосредственно на другой планете, будь то Марс или какая-то другая. Все необходимые для этого материалы можно синтезировать прямо на месте, а строительные блоки получат по технологии многослойной 3D-печати.
Естественно, есть у биотехнологий и многочисленные “противовесы” и сдерживающие факторы, первыми из которых идут социально-этические и религиозные предпосылки. Человек может, фактически, использовать возможности живых организмов для решения самых разнообразных задач в бесконечном цикле, но, на практике, лишь до определенного момента – некоторой черты, переходить которую “нельзя”. В первую очередь это касается полного клонирования живых организмов (вспомним овечку “Долли” и все то, что о ней говорилось). Сегодня это запрещено в большинстве развитых стран, а людям, которые вопреки всему готовы этим заниматься, приходится искать и финансирование, и условия для работы там, где они не нарушают никаких законов – например, в нейтральных водах мирового океана (которые не контролируются национальными законами ни одной страны).
При этом, конечно, никто сегодня не исключает того факта, что в будущем полное клонирование человека станет возможным. Как это простимулирует всю отрасль биотехнологий и какие новые наукоемкие направления работы в ней появятся вслед за этим событием – покажет будущее.
Это что касается общего развития биотехнологий, как большой научной и промышленной отрасли на стыке технологий и биологии. А на какие профессии и сферы занятости влияют широкие “биотехнологии”, как понятия? На самом деле, их множество. Попробуем перечислить лишь наиболее интересные и перспективные.
Это специалист по замещению существующих и формально устаревающих решений в различных отраслях новыми методиками из области биотехнологий (например биотопливо вместо дизельного топлива, или органические строительные материалы вместо цемента, бетона и стали).
Это специалист по планированию, проектированию и созданию технологий замкнутого цикла с участием генетически модифицированных организмов и микроорганизмов (биоректоры, системы производства еды в городских условиях).
Это специалист, занимающийся проектированием городов нового типа, с использованием последних достижений в области биотехнологий, в том числе чистых биологических энергоресурсов и систем контроля загрязнения окружающей среды.
Это специалист по созданию новых лекарственных биопрепаратов с заданными свойствами, которые смогуз аменить искуственно синтезированные лекарства.
Это специалист по обустройству и обслуживанию агропромышленных хозяйств на крышах и стенах небоскребов и жилых домов, то есть в условиях городской застройки. Здесь могут быть как продукты питания, так и разведение домашнего скота.
Это специалист, применяющий свойства и организацию живой природы и живых организмов (в том числе и человека) для создания автоматизированных систем и усовершенствования вычислительной техники. Например, распределенные вычислительные сети на базе микроорганизмов уже сегодня решают специфические задачи, не подвластные компьютерному моделированию.
На площадках Академпарка и НГУ три дня проходят научные мероприятия Всероссийской конференции с международным участием «Биотехнология – медицине будущего».
Она объединила около 230 специалистов – от академиков до аспирантов – из 14 городов России, а также из Австралии, Беларуси, Германии, США и Японии. Как отметил в приветственном слове председатель оргкомитета конференции научный руководитель Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН академик Валентин Викторович Власов, «…мероприятие изменило формат и расширило свои рамки».
«Первая такая конференция была проведена еще 17 лет назад, – уточнил В. Власов, – и долгое время она была чисто сибирской. Шла общеакадемическая программа «Фундаментальные науки в медицине», институты и группы получали по ней гранты, а на конференции участники из Сибири отчитывались о результатах: в Москве проводилась своя, для центральной части РАН. Сейчас мы сделали конференцию всероссийской по масштабу и более прогностической по тематике».
Пленарную части конференции открыли выступления двух приглашенных экспертов – академиков Александра Габибовича Габибова и Вадима Марковича Говоруна. Оба доклада опираются на труд крупных научных коллективов: Александр Габибов руководит московским Институтом биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Вадим Говорун возглавляет Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства. Эти организации активно сотрудничают с академическими учреждениями Сибири – в частности, с ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН и с ИХБФМ СО РАН.
Академик А. Габибов обрисовал широкое направление исследований, целью которых является получение сверхспецифичных молекул. Были показаны конкретные приложения: например, уничтожение определенных типов клеток – как раковых (лимфомы), так и тех, которые дезактивируют нейронные связи при применении нервно-паралитических газов на основе фосфор-органических веществ (зарин, зоман, V-газы). «Принципиально важна разработка Александром Габибовым и его коллегами программ и приборов для высокопроизводительного поиска молекул и микроорганизмов с определенными свойствами, это принципиально новый подход к нахождению следующих поколений антибиотиков», – прокомментировал академик В. Власов. Академик В. Говорун посвятил свое выступление не менее широкому кругу вопросов, связанных с микробиомом человека – всей совокупностью населяющих нас микроорганизмов, болезнетворных и полезных, часть которых еще даже не известна. Особое внимание ученый уделил микрофлоре желудочно-кишечного тракта, где неизученная часть, по его мнению, составляет около 40 %, а воздействия на организм этой «фабрики иммунитета» находятся в широчайшем диапазоне – от диабета до преждевременных родов и так далее.
«С докладами выступают и другие замечательные ученые, – отметил академик В. Власов. – В частности, это член-корреспонденты РАН Мария Андреевна Лагарькова, Сергей Михайлович Деев и многие другие. В целом же конференция теперь имеет целью, прежде всего, постановку перспективных задач и установление новых контактов». После трех дней пленарных, секционных и постерных докладов в НГУ пройдет специализированная часть, посвященная стартапам в биомедицинских технологиях, и деловая игра «Стартап-Биотех».
Марс давно перестал быть лишь красной точкой на звездном небе. Сегодня к нему летают зонды, собирают пробы почв и делают селфи. Американский инженер Элон Маск, руководитель Space X, всерьез намерен организовать первый пилотируемый полет и основать колонию людей. Хотя это вряд ли произойдет в ближайшие 10 лет, биотехнологии готовы облегчить жизнь космическим переселенцам уже сейчас.
Главная задача – обеспечить нормальное дыхание. Марс не курорт, и доля кислорода на Красной планете составляет всего 0,2%. В сто раз меньше, чем на Земле. Биотехнологи в качестве решения предложили собственный проект – фильтрующие маски, которые смогут преобразовать углекислый газ в кислород. Такие технологии уже есть – остается довести их до ума, чтобы генерировать вещество в нужном объеме.
Основой для маски послужат полимеры, что сделает ее необыкновенно легкой – не больше 100 граммов. При этом защита будет обеспечиваться от солнечного света, аэрозолей, жестоких марсианских ветров. Жизнь на планете потребует от космонавтов много движения, поэтому такая маска станет необходимостью. Чтобы каждый новый «сол» (марсианские сутки) встречать под открытым небом.
Искусственный врач
Но пока вернемся на Землю. До пилотированных полетов на Марс нужно еще дожить, а с современной экологией и комплексом заболеваний это становится проблемой. В этом отчасти и наша вина. Беспокойство возникает лишь тогда, когда болезнь поселилась в организме и методично уничтожает его. Хотя стоило бы отмотать время назад и вовремя диагностировать проблему. Как? Создав программу диагностики на основе «искусственного мозга».
Система построена на принципе искусственных нейронных сетей. Это грубая модель мозга, в которой вместо нервных клеток простые процессоры. Они взаимодействуют в соответствии с математическими моделями и лишены человеческой эмоциональности. И в этом их главный плюс. С большой точностью они способны предсказывать будущее состояние любого объекта, в том числе и человека. Без сомнительных диагнозов и роковых врачебных ошибок.
Система устроена так: в системе заполняются биометрические данные о пациенте, результаты ЭКГ, показатели роста, веса, возраста. Программа их анализирует и выдает результат: вероятность развития болезни, условия и сроки ее обострения, рекомендации.
Основное преимущество – такие нейронные сети самообучаемы. Это не просто компьютер, действующий по одному алгоритму. Сети собирают информацию, анализируют большие данные, прогрессируют, принимают решения. А в перспективе – заменяют врачей. Возможно, с их помощью можно будет за 5-10 лет предсказать развитие главной болезни века – рака.
Диагностика в пижаме
Биотехнологи предлагают в будущем сделать диагностику практически «нательной». Суть – в разработке универсального сканера для контроля состояния тела.
Реализована идея в виде костюма со множеством датчиков. Для мужчин это полосатая пижама, для женщин – домашний комбинезон в горошек. Собирать информацию с «умной» одежды будет сервер, тоже сделанный со вкусом: большой розовый шар самовольно катается по комнате и радует глаз. Потерять или забыть такой гаджет невозможно.
Однако это не просто дизайнерский авангард на любителя, а высокотехнологичная система диагностики. Представьте, что ваша пижама будет во время сна проводить сканирование живых тканей с разрешением в 1-2 микрона, что позволит изучить каждую клетку. Глубина сканирования – 25 см, это позволит просмотреть организм «насквозь».
Результатом проекта станет 3D-модель человеческого тела. Домашний сервер проанализирует тысячи генов, миллионы белков в каждой из триллионов клеток. От такого наблюдения не скроется ни одна патология.
Но это еще не все. Система включает также корректировщик организма. Это циркулярный душ с нанографеновыми форсунками по периметру кабинки. Они с помощью гидродинамический инъекций доставляют через кожу нужные белки на глубину до 30 см. В результате восстановить отдельные клетки станет не сложнее, чем позавтракать.
Слишком смело, чтобы быть правдой? Но прототип пижамы уже создан: правда, пока всего с двадцатью датчиками и доступом в верхние слои кожи. Это лишь первый шаг, но к десятому, возможно, весь проект станет реальностью.
Вечно молодой, вечно новый
На очереди век регенеративной медицины. Ученые уже нашли, из чего делать органы, используя главных генетических хамелеонов – стволовые клетки. Найдено решение, как это реализовать: разработаны технологии 3D-биопринтинга. Осталось свести знания воедино и войти в эпоху новой трансплантологии.
Молодые ученые придумали, как внести свою лепту в этой процесс. Биотехнологи предложили идею наноплазменного волоконного сервиса. Это устройство способно определить любые вещества на наноуровне. Если в воде, крови или любом техническом растворе затерялись чужие молекулы, прибор их найдет, идентифицирует и подсчитает.
Такие способности пригодятся в диагностике, но в еще большей степени – в 3D-биопринтинге. Мало «напечатать» новое сердце, нужно изучить его состояние и состав в динамике на уровне отдельных клеток. Пока на такое способен только наноплазменный сенсор.
Прибор состоит из оптического волокна с нанесенным на него слоем наночастиц золота, лазера и спектрометра. При прохождении квантов света наблюдаются провалы, характер которых зависит от состояния окружающей среды. Используя рекордную чувствительность сенсора, можно в разы повысить безопасность искусственных органов. А пациенты будут уверены, что сменное сердце станет билетом в новую жизнь, а не на тот свет.
Чип в теле
Очевидно, что проникновение информационных технологий в медицину стало тотальным. Бесконтактные методы диагностики, компьютерные модели патологий, моделирование реакций на лекарства – далеко не полный перечень того, что ждет человечество. Живые ткани и электроника станут единым целым, а управление телом – делом техники.
Можно будет «выключить» боль, настроить сердце, договориться с мозгом, в режиме онлайн ремонтировать органы. Или даже в прямом смысле улучшать людей. Эмбриологи научились редактировать геном на самых ранних стадиях развития, что в перспективе избавит человечество от вредных мутаций и целого ряда наследственных болезней. Если, конечно, общество сможет принять такую эволюцию человечества.
Пока же биотехнологи думают о более насущных проблемах. Предлагается максимально использовать чиповые технологии и гаджеты в медицинской практике. Причем не снаружи, а внутри – путем вживления прямо в органы и ткани-мишени.
Биоэлектроника станет карт-бланшем на глобальное оздоровление населения. Гаджеты будут настолько маленькими, что смогут без труда путешествовать по нашему организму. Сердце, легкие или желудок оснастят беспроводными датчиками, которые 24 часа будут отправлять данные о состоянии организма. Такие технологии упростят жизнь пациентам, а главное – смогут мгновенно найти первопричины сложных патологий.
Уже не фантазия
Эти проекты можно было бы воспринимать как очередную смелую выдумку биотехнологов. Однако полвека назад лишь футуристы верили в беспроводные телефоны, искусственный интеллект и самоуправляемые автомобили. А сегодня эти технологии – часть нашей жизни. Поэтому верить ли в колонизацию Марса, пижамы-сканеры и сердца на замену? Ответ прост – будем футуристами.
Новый выпуск журнала «Наука из первых рук» вышел «по следам» всероссийской конференции с международным участием «Биотехнология - медицине будущего», состоявшейся в новосибирском Академгородке в июле 2017 г. Среди организаторов научного форума - Институт химической биологии и фундаментальной медицины и Институт цитологии и генетики СО РАН, а также Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, где биомедицинские исследования ведутся в рамках стратегической академической единицы «Синтетическая биология», объединяющей ряд российских и зарубежных участников, в первую очередь институты СО РАН биологического профиля. В первой, вводной статье выпуска ее авторы дают обзор самых актуальных направлений и перспективных результатов исследований, связанных с разработкой и внедрением в практическую медицину новых генно-инженерных, клеточных, тканевых, иммунобиологических и цифровых технологий, часть из которых детально представлена в других статьях номера.
|
Валентин Викторович Власов - академик РАН, научный руководитель Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (ИХБФМ СО РАН, Новосибирск), заведующий кафедрой молекулярной биологии и биотехнологии Новосибирского государственного университета. Лауреат Государственной премии РФ (1999). Автор и соавтор более 520 научных работ и 30 патентов. |
|
Дмитрий Владимирович Пышный - член-корреспондент РАН, доктор химических наук, директор и заведующий лабораторией биомедицинской химии ИХБФМ СО РАН (Новосибирск). Автор и соавтор более 160 научных работ и 15 патентов. |
|
Павел Евгеньевич Воробьев - кандидат химических наук, научный сотрудник лаборатории биомедицинской химии ИХБФМ СО РАН (Новосибирск), доцент кафедры молекулярной биологии и биотехнологии Новосибирского государственного университета. Автор и соавтор 25 научных работ. |
Стремительное развитие биологической науки, обусловленное появлением высокопроизводительных приборов и созданием методов манипулирования информационными биополимерами и клетками, подготовило фундамент для развития медицины будущего. В результате исследований последних лет были разработаны эффективные диагностические методы, появились возможности для рационального конструирования противовирусных, противобактериальных и противоопухолевых препаратов, средств генотерапии и геномного редактирования. Современные биомедицинские технологии все в большей степени начинают влиять на экономику и определять качество жизни людей.
К настоящему времени детально исследованы строение и функции основных биологических молекул и разработаны методы синтеза белков и нуклеиновых кислот. Эти биополимеры по своей природе являются «интеллектуальными» материалами, так как способны высокоспецифично «узнавать» и воздействовать на определенные биологические мишени. Путем направленного «программирования» таких макромолекул можно создавать рецепторные молекулярные конструкции для аналитических систем, а также лекарственные препараты, избирательно воздействующие на конкретные генетические программы или белки.
«Интеллектуальные препараты», созданные методами синтетической биологии, открывают возможности для таргетной (целенаправленной) терапии аутоиммунных, онкологических, наследственных и инфекционных заболеваний. Это дает основание говорить о внедрении в медицинскую практику подходов персонализированной медицины, ориентированной на лечение конкретного человека.
С помощью современных медицинских технологий и фармпрепаратов сегодня удается излечивать многие болезни, представлявшие в прошлом огромную медицинскую проблему. Но с развитием практической медицины и ростом продолжительности жизни все более актуальной становится задача здравоохранения в самом прямом смысле этого слова: не просто бороться с болезнями, но поддерживать имеющееся здоровье, чтобы человек мог вести активный образ жизни и оставаться полноценным членом общества до глубокой старости.
Такую задачу можно решить, обеспечив постоянный эффективный контроль за состоянием организма, который позволил бы избегать действия неблагоприятных факторов и предупреждать развитие заболевания, выявляя патологический процесс на самом раннем этапе, и ликвидировать саму причину возникновения болезни.
В этом смысле основную задачу медицины будущего можно сформулировать как «управление здоровьем». Сделать это вполне реально, если иметь полную информацию о наследственности человека и обеспечить мониторинг ключевых показателей состояния организма.
«Умная» диагностика
Для управления здоровьем необходимо иметь эффективные и простые малоинвазивные методы ранней диагностики заболеваний и определения индивидуальной чувствительности к терапевтическим препаратам, а также факторам внешней среды. Например, должны быть решены (и уже решаются) такие задачи, как создание систем для генной диагностики и выявления возбудителей инфекционных заболеваний человека, разработка методов количественного определения белков и нуклеиновых кислот - маркеров заболеваний.
Отдельно стоит выделить создание методов ранней неинвазивной диагностики (жидкостная биопсия ) опухолевых заболеваний, основанных на анализе внеклеточной ДНК и РНК. Источником таких нуклеиновых кислот служат как погибшие, так и живые клетки. В норме их концентрация относительно низка, но обычно возрастает при стрессе и развитии патологических процессов. При возникновении злокачественной опухоли в кровоток попадают нуклеиновые кислоты, выделяемые раковыми клетками, и такие характерные циркулирующие РНК и ДНК могут служить маркерами заболевания.
Будем здоровы!
Современные методы геномного секвенирования широко внедряются в медицину, и в ближайшем будущем все пациенты будут иметь генетические паспорта. Сведения о наследственных особенностях пациента - основа прогностической персонализированной медицины. Предупрежденный, как известно, вооружен. Человек, осведомленный о возможных рисках, может организовать свою жизнь таким образом, чтобы не допустить развития заболевания. Это касается и образа жизни, и выбора продуктов питания и терапевтических препаратов.
При условии постоянного отслеживания набора маркеров, сигнализирующих об отклонениях в работе организма, можно вовремя провести их коррекцию. Уже сейчас существует множество методов мониторинга состояния организма: например, с помощью датчиков, следящих за работой сердечно-сосудистой системы и качеством сна или устройств, анализирующих газообразные продукты в выдыхаемом человеком воздухе. Огромные возможности открываются в связи с развитием малоинвазивных технологий жидкостной биопсии и технологий анализа белков и пептидов, циркулирующих в кровотоке. На ранних стадиях болезни корректировать состояние организма во многих случаях можно «мягкими» методами: меняя характер питания, используя добавочные микроэлементы, витамины и пробиотики. В последнее время особое внимание уделяется возможностям корректировки отклонений в составе кишечной микрофлоры человека, которые ассоциированы с развитием большого числа патологических состояний.
Сейчас на основе подобных маркеров разрабатываются подходы к ранней диагностике рака, методы прогнозирования риска его развития, а также оценки степени тяжести течения болезни и эффективности терапии. Например, в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН было показано, что при раке предстательной железы повышается степень метилирования определенных участков ДНК. Был разработан метод, позволяющий выделить из образцов крови циркулирующую ДНК и проанализировать характер ее метилирования. Этот способ может стать основой точной неинвазивной диагностики рака простаты, которой на сегодня не существует.
Важным источником информации о состоянии здоровья могут служить так называемые некодирующие РНК , т. е. те РНК, которые не являются матрицей для синтеза белков. За последние годы было установлено, что в клетках образуется множество различных некодирующих РНК, участвующих в регуляции самых разных процессов на уровне клеток и целого организма. Изучение спектра микроРНК и длинных некодирующих РНК при различных состояниях открывает широкие возможности для быстрой и эффективной диагностики. В Институте молекулярной и клеточной биологии СО РАН (ИМКБ СО РАН, Новосибирск) и ИХБФМ СО РАН идентифицирован ряд микроРНК - перспективных маркеров опухолевых заболеваний.
С помощью современных технологий секвенирования РНК и ДНК может быть создана платформа для диагностики и прогноза онкологических заболеваний человека на основе анализа содержания микроРНК и генотипирования, т. е. установления конкретных генетических вариантов того или иного гена, а также для определения профилей экспрессии (активности) генов. Такой подход предполагает возможность быстрого и одновременного проведения множества анализов с помощью современных устройств - биологических микрочипов .
Биочипы представляют собой миниатюрные приборы для параллельного анализа специфических биологических макромолекул. Идея создания подобных устройств родилась в Институте молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта Российской академии наук (Москва) еще в конце 1980-х гг. За короткое время биочиповые технологии выделились в самостоятельную область анализа с огромным спектром практических приложений, от исследования фундаментальных проблем молекулярной биологии и молекулярной эволюции до выявления лекарственно устойчивых штаммов бактерий.
Сегодня в ИМБ РАН производятся и используются в медицинской практике оригинальные тест-системы для идентификации возбудителей ряда социально значимых инфекций, в том числе таких как туберкулез, с одновременным выявлением их резистентности к антимикробным препаратам; тест-системы для оценки индивидуальной переносимости препаратов группы цитостатиков и многое другое.
Развитие биоаналитических диагностических методов требует постоянного повышения чувствительности - способности давать достоверный сигнал при регистрации малых количеств детектируемого вещества. Биосенсоры - это новое поколение устройств, позволяющих специфично анализировать содержание различных маркеров заболеваний в образцах сложного состава, что особенно важно при диагностике заболеваний.
ИХБФМ СО РАН в сотрудничестве с новосибирским Институтом физики полупроводников СО РАН разрабатывает микробиосенсоры на основе полевых транзисторов , являющихся одними из самых чувствительных аналитических устройств. Такой биосенсор позволяет в реальном времени отслеживать взаимодействие биомолекул. Его составной частью является одна из таких взаимодействующих молекул, которая играет роль молекулярного зонда. Зонд захватывает из анализируемого раствора молекулярную мишень, по наличию которой можно судить о конкретных характеристиках здоровья пациента.
«Комплементарное» лекарство
Расшифровка геномов человека и возбудителей различных инфекций открыла дорогу для разработки радикальных подходов к терапии болезней путем направленного воздействия на их первопричину - генетические программы, ответственные за развитие патологических процессов. Глубокое понимание механизма возникновения заболевания, в который вовлечены нуклеиновые кислоты, дает возможность сконструировать терапевтические нуклеиновые кислоты, восполняющие утраченную функцию либо блокирующие возникшую патологию.
Такое воздействие может быть осуществлено с помощью фрагментов нуклеиновых кислот - синтетических олигонуклеотидов , способных избирательно взаимодействовать с определенными нуклеотидными последовательностями в составе генов-мишеней по принципу комплементарности . Сама идея использовать олигонуклеотиды для направленного воздействия на гены была впервые выдвинута в лаборатории природных полимеров (впоследствии - отдел биохимии) Новосибирского института биоорганической химии СО РАН (ныне - Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН). В Новосибирске были созданы и первые препараты ген-направленного действия для избирательной инактивации вирусных и некоторых клеточных РНК.
Подобные ген-направленные терапевтические препараты сегодня активно разрабатываются на основе нуклеиновых кислот, их аналогов и конъюгатов (антисмысловых олигонуклеотидов, интерферирующих РНК, аптамеров, систем геномного редактирования). Исследования последних лет показали, что на основе антисмысловых олигонуклеотидов можно получить широкий спектр биологически активных веществ, действующих на различные генетические структуры и запускающих процессы, приводящие к временному «выключению» генов либо изменению генетических программ - появлению мутаций . Было доказано, что с помощью подобных соединений можно подавить функционирование определенных матричных РНК живой клетки, воздействуя на синтез белков, а также защитить клетки от вирусной инфекции.
Сегодня антисмысловые олигонуклеотиды и РНК, подавляющие функции мРНК и вирусных РНК, применяются не только в биологических исследованиях. Ведутся испытания ряда противовирусных и противовоспалительных препаратов, созданных на основе искусственных аналогов олигонуклеотидов, а некоторые из них уже начинают внедряться в клиническую практику.
Лаборатория биомедицинской химии ИХБФМ СО РАН, работающая в этом направлении, была создана в 2013 г. благодаря научному мегагранту Правительства РФ. Ее организатором стал профессор Йельского университета, Нобелевский лауреат С. Альтман. В лаборатории ведутся исследования физико-химических и биологических свойств новых перспективных искусственных олигонуклеотидов, на основе которых разрабатываются РНК-направленные противобактериальные и противовирусные препараты.
В рамках проекта, руководимого С. Альтманом, было выполнено масштабное систематическое исследование воздействия различных искусственных аналогов олигонуклеотидов на патогенные микроорганизмы: синегнойную палочку, сальмонеллу, золотистый стафилококк, а также вирус гриппа. Были определены гены-мишени, воздействием на которые можно наиболее эффективно подавить эти патогены; проводится оценка технологических и терапевтических характеристик самых действующих аналогов олигонуклеотидов, в том числе проявляющих антибактериальную и противовирусную активность.
В ИХБФМ СО РАН впервые в мире были синтезированы фосфорилгуанидиновые производные олигонуклеотидов. Эти новые соединения электронейтральны, устойчивы в биологических средах и прочно связываются с РНК- и ДНК-мишенями в широком диапазоне условий. Благодаря спектру уникальных свойств они перспективны для применения в качестве терапевтических агентов, а также могут быть использованы для повышения эффективности средств диагностики, основанных на биочиповых технологиях.
«Антисмысловое» воздействие на матричные РНК не ограничивается простым блокированием сплайсинга (процесса «созревания» РНК) или синтеза белка. Более эффективным является ферментативное разрезание мРНК, спровоцированное связыванием терапевтического олигонуклеотида с мишенью. При этом олигонуклеотид - индуктор расщепления - может в дальнейшем связаться с другой молекулой РНК и повторить свое действие. В ИХБФМ СО РАН исследовали действие олигонуклеотидов, образующих при связывании с мРНК комплексы, которые могут служить субстратами фермента РНКазы Р. Этот фермент и сам представляет собой РНК с каталитическими свойствами (рибозим ).
Чрезвычайно мощным средством подавления активности генов оказались не только антисмысловые нуклеотиды, но и двуцепочечные РНК, действующие по механизму РНК-интерференции . Суть этого явления в том, что, попадая в клетку, длинные дцРНК разрезаются на короткие фрагменты (так называемые малые интерферирующие РНК , siPНК), комплементарные определенному участку матричной РНК. Связываясь с такой мРНК, siPНК запускают действие ферментативного механизма, разрушающего молекулу-мишень.
Использование этого механизма открывает новые возможности для создания широкого спектра высокоэффективных нетоксичных препаратов для подавления экспрессии практически любых, в том числе вирусных, генов. В ИХБФМ СО РАН на основе малых интерферирующих РНК сконструированы перспективные противоопухолевые препараты, показавшие хорошие результаты в экспериментах на животных. Одна из интересных находок - двуцепочечные РНК оригинального строения, стимулирующие в организме производство интерферона , эффективно подавляющие процесс метастазирования опухолей. Хорошее проникновение препарата в клетки обеспечивают носители - новые катионные липосомы (липидные пузырьки), разработанные совместно со специалистами Московского государственного университета тонких химических технологий имени М. В. Ломоносова.
Новые роли нуклеиновых кислот
Разработка метода полимеразной цепной реакции, позволяющего в неограниченных количествах размножать нуклеиновые кислоты - ДНК и РНК, и появление технологий молекулярной селекции нуклеиновых кислот сделали возможным создание искусственных РНК и ДНК с заданными свойствами. Молекулы нуклеиновых кислот, избирательно связывающие определенные вещества, называются аптамерами . На их основе могут быть получены препараты, блокирующие функции любых белков: ферментов, рецепторов или регуляторов активности генов. В настоящее время получены уже тысячи самых разных аптамеров, находящих широкое применение в медицине и технике.
Один из мировых лидеров в этой области - американская компания Soma Logic Inc . - создает так называемые сомамеры , которые селективно отбирают из библиотек химически модифицированных нуклеиновых кислот по уровню сродства к тем или иным мишеням. Модификации по азотистому основанию придают таким аптамерам дополнительную «белковоподобную» функциональность, что обеспечивает высокую стабильность их комплексам с мишенями. Кроме того, это увеличивает вероятность успешного отбора сомамеров к тем соединениям, к которым подобрать обычные аптамеры не удалось.
Среди аптамеров, имеющих сродство к клинически значимым мишеням, к настоящему времени имеются кандидаты на терапевтические препараты, достигшие третьей, ключевой фазы клинических испытаний. Один из них - Macugen - уже используется в клинической практике для терапии заболеваний сетчатки глаза; препарат для лечения возрастной макулярной дегенерации сетчатки Fovista успешно заканчивает испытания. И на очереди множество подобных препаратов.
Но терапия - это не единственное предназначение аптамеров: они вызывают огромный интерес у биоаналитиков в качестве распознающих молекул при создании аптамерных биосенсоров .
В ИХБФМ совместно с Институтом биофизики СО РАН (Красноярск) разрабатываются биолюминесцентные аптасенсоры с переключаемой структурой. Получены аптамеры, которые играют роль репортерного блока сенсора, к Са 2+ -активируемому фотопротеину обелину , представляющему собой удобную биолюминесцентную метку. Этот сенсор способен «улавливать» молекулы лишь определенных белков, которые необходимо детектировать в образце. В настоящее время по этой схеме конструируются переключаемые биосенсоры к модифицированным белкам крови, служащим маркерами диабета.
Новым объектом среди терапевтических нуклеиновых кислот является и сама матричная (информационная) РНК. Компания Moderna Therapeutics (США) сейчас проводит масштабные клинические исследования мРНК. При попадании в клетку мРНК действуют в ней как ее собственные. В результате клетка получает возможность производить белки, которые могут предотвратить или остановить развитие заболевания. Большая часть таких потенциальных терапевтических препаратов направлена против инфекционных (вирус гриппа, вирус Зика, цитомегаловирус и др.) и онкологических заболеваний.
Белки как лекарство
Огромные успехи синтетической биологии за последние годы отразились и в разработке технологий производства терапевтических белков, уже широко применяющихся в клинике. В первую очередь это относится к противоопухолевым антителам, с помощью которых стала возможной эффективная терапия целого ряда онкологических заболеваний.
Сейчас появляются все новые противоопухолевые белковые препараты. Примером может служить препарат лактаптин , созданный в ИХБФМ СО РАН на основе фрагмента одного из основных белков молока человека. Исследователи обнаружили, что этот пептид индуцирует апоптоз («самоубийство») клеток стандартной опухолевой клеточной культуры - аденокарциномы молочной железы человека. С использованием методов генной инженерии был получен ряд структурных аналогов лактаптина, из которых был выбран наиболее эффективный.
Испытания на лабораторных животных подтвердили безопасность препарата и его противоопухолевую и антиметастатическую активность в отношении ряда опухолей человека. Уже разработана технология получения лактаптина в субстанции и лекарственной форме, изготовлены первые экспериментальные партии препарата.
Терапевтические антитела все шире применяются и для лечения вирусных инфекций. Специалистам ИХБФМ СО РАН удалось генно-инженерными методами создать гуманизированное антитело против вируса клещевого энцефалита. Препарат прошел все доклинические испытания, доказав свою высокую эффективность. Оказалось, что защитные свойства искусственного антитела в сто раз выше, чем коммерческого препарата антител, получаемого из сыворотки доноров.
Вторжение в наследственность
Открытия последних лет расширили возможности генотерапии, которые до недавнего времени представлялась фантастикой. Технологии геномного редактирования , основанные на применении РНК-белковой системы CRISPR/Cas, способны распознавать определенные последовательности ДНК и вносить в них разрывы. При «ремонте» (репарации ) таких нарушений можно исправлять мутации, ответственные за заболевания, или вводить в терапевтических целях новые генетические элементы.
Редактирование генов открывает перспективы радикального решения проблемы генетических заболеваний путем модификации генома при использовании экстракорпорального оплодотворения . Принципиальная возможность направленного изменения генов эмбриона человека уже доказана экспериментально, и создание технологии, обеспечивающей появление на свет детей, свободных от наследственных заболеваний, задача ближайшего будущего.
С помощью геномного редактирования можно не только «исправлять» гены: этот подход можно использовать для борьбы с вирусными инфекциями, не поддающимися обычной терапии. Речь идет о вирусах, встраивающих свой геном в клеточные структуры организма, где он оказывается недоступным для современных противовирусных препаратов. К таким вирусам относятся ВИЧ-1, вирусы гепатита В, папилломавирусы, полиомавирусы и ряд других. Системы геномного редактирования могут инактивировать вирусную ДНК внутри клетки, разрезав ее на безопасные фрагменты либо внеся в нее инактивирующие мутации.
Очевидно, что применение системы CRISPR/Cas в качестве средства коррекции мутаций человека станет возможным лишь после ее усовершенствования с целью обеспечения высокого уровня специфичности и проведения широкого спектра испытаний. Кроме того, для успешной борьбы с опасными вирусными инфекциями необходимо решить проблему эффективной доставки терапевтических агентов в целевые клетки.
Сначала была клетка - стволовая
Одним из наиболее быстро развивающихся направлений в медицине является клеточная терапия . В ведущих странах уже проходят клинические испытания клеточных технологий, разработанных для лечения аутоиммунных, аллергических, онкологических и хронических вирусных заболеваний.
В России пионерные работы по созданию средств терапии на основе стволовых клеток и клеточных вакцин были выполнены в Институте фундаментальной и клинической иммунологии СО РАН (Новосибирск). В результате исследований были разработаны методы лечения онкологических заболеваний, гепатита В и аутоиммунных заболеваний, которые уже начали применяться в клинике в экспериментальном режиме.
Чрезвычайно актуальными в наши дни стали проекты создания банков культур клеток пациентов с наследственными и онкологическими заболеваниями для тестирования фармакологических препаратов. В Новосибирском научном центре такой проект уже реализуется межинститутским коллективом под руководством проф. С. М. Закияна. Новосибирские специалисты отработали технологии внесения мутаций в культивируемые клетки человека, в результате чего были получены клеточные модели таких заболеваний, как боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия, синдром удлиненного интервала QT и гипертрофическая кардиомиопатия.
Разработка методов получения из обычных соматических клеток плюрипотентных стволовых , способных превратиться в любую клетку взрослого организма, привела и к появлению клеточной инженерии, позволяющей восстанавливать пораженные структуры организма. Удивительно быстро развиваются технологии получения трехмерных структур для клеточной и тканевой инженерии на основе биоразрушаемых полимеров: протезов сосудов, трехмерных матриксов для выращивания хрящевой ткани и конструирования искусственных органов.
Так, специалисты ИХБФМ СО РАН и Национального медицинского исследовательского центра им. Е. Н. Мешалкина (Новосибирск) разработали технологию создания протезов сосудов и сердечных клапанов методом электроспиннинга . С помощью этой технологии из раствора полимера можно получить волокна толщиной от десятков нанометров до нескольких микрон. В результате серии экспериментов удалось отобрать изделия с выдающимися физическими характеристиками, которые сейчас успешно проходят доклинические испытания. Благодаря высокой био- и гемосовместимости такие протезы со временем замещаются собственными тканями организма.
Микробиом как объект и субъект терапии
К настоящему времени хорошо изучены и расшифрованы геномы многих микроорганизмов, поражающих человека. Ведутся исследования и сложных микробиологических сообществ, постоянно связанных с человеком, - микробиомов .
Существенный вклад в эту область исследований внесли и отечественные ученые. Так, специалисты ГНЦ ВБ «Вектор» (Кольцово, Новосибирская обл.) впервые в мире расшифровали геномы вирусов Марбург и натуральной оспы, а ученые ИХБФМ СО РАН - геномы вируса клещевого энцефалита, возбудителей клещевого боррелиоза, распространенных на территории РФ. Также были изучены микробные сообщества, ассоциированные с различными видами опасных для человека клещей.
В развитых странах сегодня активно ведутся работы, направленные на создание средств регуляции микробиома организма человека, в первую очередь его пищеварительного тракта. Как оказалось, от состава микробиома кишечника в огромной степени зависит состояние здоровья. Методы воздействия на микробиом уже существуют: например, обогащение его новыми терапевтическими бактериями, использование пробиотиков , благоприятствующих размножению полезных бактерий, а также прием бактериофагов (вирусов бактерий), избирательно убивающих «вредные» микроорганизмы.
В последнее время работы по созданию средств терапии на основе бактериофагов активизировались во всем мире в связи с проблемой распространения лекарственно-устойчивых бактерий. Россия - одна из немногих стран, где применение бактериофагов в медицине разрешено. В РФ существует промышленное производство препаратов, разработанных еще в советское время, и чтобы получать более эффективные бактериофаги, необходимо их совершенствовать, и эта задача может быть решена методами синтетической биологии.
Решением ее занимаются в ряде научно-исследовательских организаций РФ, в том числе в ИХБФМ СО РАН. В институте охарактеризованы промышленно производимые в РФ фаговые препараты, расшифрованы геномы ряда бактериофагов, а также создана их коллекция, в которую вошли и уникальные вирусы, перспективные для применения в медицине. В клинике института отрабатываются механизмы оказания персонализированной помощи больным, страдающим от бактериальных инфекций, вызванных лекарственно-устойчивыми микроорганизмами. Последние возникают при лечении диабетической стопы, а также в результате пролежней или послеоперационных осложнений. Разрабатываются и методы коррекции нарушений состава микробиома человека.
Совершенно новые возможности использования вирусов открываются в связи с созданием технологий получения интеллектуальных систем высокоизбирательного действия на определенные клетки. Речь идет об онколитических вирусах , способных поражать только опухолевые клетки. В экспериментальном режиме несколько таких вирусов уже применяются в Китае и США. Работы в этой области ведутся и в России, в них принимают участие специалисты из московских и новосибирских научно-исследовательских организаций: ИМБ РАН, ГНЦ ВБ «Вектор», Новосибирского государственного университета и ИХБФМ СО РАН.
Быстрое развитие синтетической биологии дает основание ожидать в ближайшие годы важных открытий и появления новых биомедицинских технологий, которые избавят человечество от многих проблем и позволят реально управлять здоровьем, а не только лечить наследственные и «благоприобретенные» заболевания.
Фронт исследований в этой области чрезвычайно широк. Уже сейчас доступные гаджеты представляют собой не просто игрушки, но реально полезные приборы, ежедневно обеспечивающие человека информацией, необходимой для контроля и поддержания здоровья. Новые технологии быстрого углубленного обследования дают возможность предсказать или своевременно обнаружить развитие болезни, а персонализированные препараты на основе «умных» информационных биополимеров позволят радикально решить проблемы борьбы с инфекционными и генетическими заболеваниями в самом ближайшем будущем.
Литература
1.
Брызгунова О. Е., Лактионов П. П. Внеклеточные нуклеиновые кислоты мочи: источники, состав, использование в диагностике // Acta Naturae
. 2015. Т. 7. № 3(26). С. 54–60.
2.
Власов В. В., еще две фамилии и др. Комплементарные здоровью. Прошлое, настоящее и будущее антисмысловых технологий // Наука из первых рук. 2014. Т. 55. № 1. С. 38–49.
3.
Власов В. В., Воробьев П. Е., Пышный Д. В. и др. Правда о фаготерапии, или памятка врачу и пациенту // Наука из первых рук. 2016. Т. 70. № 4. С. 58–65.
4.
Власов В. В., Закиян С. М., Медведев С. П. «Редакторы геномов». От «цинковых пальцев» до CRISPR // Наука из первых рук. 2014. Т. 56. № 2. С. 44–53.
5.
Лифшиц Г. И., Слепухина А. А., Субботовская А. И. и др. Измерение параметров гемостаза: приборная база и перспективы развития // Медицинская техника. 2016. Т. 298. № 4. С. 48–52.
6.
Рихтер В. А. Женское молоко - источник потенциального лекарства от рака // Наука из первых рук. 2013. Т. 52. № 4. С. 26–31.
7.
Kupryushkin M. S., Pyshnyi D. V., Stetsenko D. A. Phosphoryl guanidines: a new type of nucleic Acid analogues // Acta Naturae
. 2014. V. 6. № 4(23). P. 116–118.
8.
Nasedkina T. V., Guseva N. A., Gra O. A. et al. Diagnostic microarrays in hematologic oncology: applications of high- and low-density arrays // Mol. Diagn. Ther.
2009. V. 13. N. 2. P. 91–102.
9.
Ponomaryova A. A., Morozkin E. S., Rykova E. Y. et al. Dynamic changes in circulating miRNA levels in response to antitumor therapy of lung cancer // Experimental Lung Research
. 2016. V. 42. N. 2. P. 95–102.
10.
Vorobyeva M., Vorobjev P. and Venyaminova A. Multivalent Aptamers: Versatile Tools for Diagnostic and Therapeutic Applications // Molecules
. 2016. V. 21. N. 12. P. 1612–1633.