Michael E. Brown, Joseph L. Goldstein
Las hiperlipoproteinemias son trastornos del transporte de lípidos causados por la síntesis acelerada o la destrucción retardada de las lipoproteínas que transportan el colesterol y los triglicéridos en el plasma. Los niveles elevados de lipoproteínas en plasma son de importancia clínica porque pueden provocar el desarrollo de dos enfermedades graves y potencialmente mortales: la aterosclerosis y la pancreatitis. La reducción de la cantidad de colesterol contenida en las lipoproteínas, realizada mediante dieta y medicamentos, reduce el riesgo de infarto de miocardio en la hiperlipoproteinemia. Algunas hiperlipoproteinemias son causadas directamente por una alteración primaria de los procesos de síntesis y destrucción de partículas de lipoproteínas. Otros se desarrollan de forma secundaria, es decir, un aumento en el nivel de lipoproteínas en plasma es una de las manifestaciones de anomalías asociadas con una violación de los sistemas metabólicos reguladores, por ejemplo, con una deficiencia de hormonas tiroideas o insulina. Las hiperlipoproteinemias primarias se pueden dividir en dos grandes grupos: 1) trastornos de un solo gen, que se transmiten mediante un mecanismo simple dominante o recesivo; 2) trastornos multifactoriales con un patrón de herencia complejo, en los que la hiperlipoproteinemia de diversa gravedad en miembros de una misma familia es causada por la interacción de los efectos débiles de numerosos genes variantes con los efectos de factores ambientales.
El papel de las lipoproteínas en el transporte de lípidos.
Las lipoproteínas son partículas globulares de alto peso molecular que transportan lípidos no polares (principalmente triglicéridos y ésteres de colesterilo) en el plasma. El modelo general de la estructura de una partícula de lipoproteína se presenta en la Fig. 315-1. Cada partícula contiene un núcleo apolar en el que se empaquetan una gran cantidad de moléculas de lípidos hidrofóbicos en forma de gota de aceite. Este núcleo hidrófobo, que representa la mayor parte de la masa de toda la partícula, está formado por triglicéridos y ésteres de colesterilo en proporciones variables. El núcleo está rodeado por una capa de superficie polar de fosfolípidos, que estabiliza la partícula de lipoproteína y garantiza su solubilidad en el plasma. Además de los fosfolípidos, la capa polar contiene pequeñas cantidades de colesterol no esterificado. Cada partícula de lipoproteína también contiene proteínas específicas (llamadas apoproteínas) que se encuentran en su superficie. Las apoproteínas se unen a enzimas específicas o transportan proteínas en la membrana celular, dirigiendo así la lipoproteína a sus sitios de metabolismo.
en la mesa 315-1 describe las cinco clases principales de lipoproteínas que normalmente circulan en el plasma humano. Estas clases se diferencian en la composición de los lípidos no polares en el núcleo, la composición de las apoproteínas, así como en la densidad, el tamaño y la movilidad electroforética.
Transporte de lípidos: vía exógena. En la figura. 315-2 presenta las vías por las cuales las lipoproteínas transportan lípidos en el plasma. La mayor cantidad de lipoproteínas participan en la transferencia de grasa de la dieta, que incluye más de 100 g de triglicéridos y aproximadamente 1 g de colesterol por día. En las células epiteliales intestinales, los triglicéridos y el colesterol de la dieta se incorporan en grandes partículas de lipoproteínas llamadas quilomicrones. Estos últimos se secretan en la linfa intestinal y, a través del torrente sanguíneo general, ingresan a los capilares del tejido adiposo y los músculos esqueléticos, donde interactúan con los lugares de conexión de las paredes capilares. Al estar asociados con estas áreas de la superficie endotelial, los quilomicrones están sujetos a la acción de la enzima lipoproteína lipasa. Los quilomicrones contienen una apoproteína C II especial, que activa la lipasa y libera ácidos grasos libres y monoglicéridos (fig. 315-3). Los ácidos grasos pasan a través de la célula endotelial y entran en los adipocitos o células musculares adyacentes, donde se reesterifican en triglicéridos o se oxidan.
Arroz. 315-1. Representación esquemática de la estructura de una partícula típica de lipoproteína plasmática (a) y dos lípidos no polares (b). El núcleo de la partícula esférica de lipoproteína (a) consta de dos lípidos no polares: triglicéridos y ésteres de colesterilo, cuyas cantidades varían en diferentes lipoproteínas. El núcleo apolar está rodeado por una capa superficial compuesta principalmente de fosfolípidos. Las apoproteínas están en la superficie y llegan al núcleo. La capa de fosfolípidos de la capa superficial contiene cantidades variables de colesterol no esterificado. Para conocer la composición cualitativa de cada una de las cinco clases principales de partículas de lipoproteínas en el plasma humano, consulte la Tabla. 315-1. Para la absorción por los tejidos de dos lípidos no polares: triglicéridos y ésteres de colesterol (b), es necesario romper los enlaces éster entre los ácidos grasos y el glicerol (triglicéridos) o el colesterol (éster de colesterol), lo que se produce bajo la acción de las lipoproteínas. lipasa y colesterol esterasa lisosomal, respectivamente.
Una vez que se eliminan los triglicéridos del núcleo, el quilomicrón restante se separa del epitelio capilar y vuelve a entrar en la sangre. Ahora se ha convertido en una partícula que contiene una cantidad relativamente pequeña de triglicéridos y una gran cantidad de ésteres de colesterol. También existe un intercambio de apoproteínas entre ésta y otras lipoproteínas plasmáticas. El resultado final es la transformación del quilomicrón en una partícula remanente rica en ésteres de colesterol, así como en apoproteínas B-48 y E. Estos remanentes se transfieren al hígado, que los absorbe de manera muy intensiva. Esta captación está mediada por la unión de la apoproteína E a un receptor específico, llamado receptor remanente de quilomicrones, en la superficie del hepatocito. Los residuos unidos son absorbidos por la célula y descompuestos en los lisosomas en un proceso llamado endocitosis mediada por receptores (v. fig. 315-3). El resultado general del proceso de transporte llevado a cabo por los quilomicrones es entregar los triglicéridos de la dieta al tejido adiposo y el colesterol al hígado.
Arroz. 315-2. Esquema de transporte de triglicéridos y colesterol en plasma humano (ver texto para más detalles).
VLDL - lipoproteínas de muy baja densidad, LDLP - lipoproteínas de densidad intermedia, LDL - lipoproteínas de baja densidad, HDL - lipoproteínas de alta densidad, LCAT-lecitina; colesterol aciltransferasa, LP - lipasa, lipoproteína lipasa, FFA - ácidos grasos libres. Se presentan las principales apoproteínas de cada clase de lipoproteínas. También están presentes otras apoproteínas (cuadro 315-1).
Parte del colesterol que ingresa al hígado se convierte en ácidos biliares, que se liberan en los intestinos, donde actúan como detergentes y facilitan la absorción de las grasas de la dieta. Además, parte del colesterol pasa a la bilis sin convertirse en ácidos biliares. El hígado también suministra colesterol a otros tejidos a través de la denominada ruta endógena, que se analiza a continuación.
Transporte de lípidos: vía endógena. La síntesis de triglicéridos en el hígado aumenta al consumir alimentos con grandes cantidades de carbohidratos. En el hígado, los carbohidratos se convierten en ácidos grasos y se esterifican con glicerol para formar triglicéridos, que se secretan al torrente sanguíneo como un núcleo de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Las partículas de VLDL son relativamente grandes, contienen de 5 a 10 veces más triglicéridos que los ésteres de colesterilo y contienen una forma de apoproteína B, llamada B-100, que difiere de la apoproteína B-48, característica de los quilomicrones (Tabla 315-1).
Las partículas de VLDL ingresan a los capilares de los tejidos, donde interactúan con la misma enzima: la lipoproteína lipasa, que destruye los quilomicrones. El núcleo de triglicéridos de VLDL se hidroliza y los ácidos grasos se utilizan para la síntesis de triglicéridos en el tejido adiposo. Las partículas remanentes producidas por la acción de la lipoproteína lipasa sobre las VLDL se denominan lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Algunas partículas de LDLP se descomponen en el hígado uniéndose a receptores llamados receptores de lipoproteínas de baja densidad (receptores de LDL), que son diferentes de los receptores de restos de quilomicrones. El resto del DILI permanece en el plasma, donde sufre una transformación adicional, durante la cual se eliminan casi todos los triglicéridos restantes. Durante esta transformación, la partícula pierde todas sus apoproteínas, a excepción de la apoproteína B-100. Como resultado, a partir de la partícula LDLP se forma la partícula LDL rica en colesterol. El núcleo de LDL se compone casi en su totalidad de ésteres de colesterilo y la superficie de la superficie contiene solo una apoproteína: B-100. En los seres humanos, una proporción bastante grande de LDL no es absorbida por el hígado y, por lo tanto, sus niveles en la sangre humana son relativamente altos. De hecho, normalmente aproximadamente 3/4 del colesterol total del plasma humano se encuentra en partículas de LDL.
Arroz. 315-3. Comparación de los mecanismos por los cuales las lipoproteínas ricas en triglicéridos (a) y las lipoproteínas ricas en colesterol (b) entregan sus lípidos centrales a los tejidos diana. Los triglicéridos son hidrolizados por la enzima extracelular lipoproteína lipasa (LPL), unida a las células endoteliales y actuando sobre su superficie. Los ésteres de colesterol son hidrolizados por una enzima intracelular, la lipasa ácida, que se localiza en los lisosomas y descompone los ésteres que ingresan a la célula mediante endocitosis mediada por receptores. TG - triglicéridos, VLDL - lipoproteínas de muy baja densidad, EC - ésteres de colesterol, DILP - lipoproteínas de densidad intermedia, LDL - lipoproteínas de baja densidad, FFA - libre. ácidos grasos. Se presentan las apoproteínas responsables de la interacción con la enzima y los receptores (SP, B y E).
Una de las funciones del LDL es suministrar colesterol a una variedad de células parenquimatosas extrahepáticas, como las células corticales suprarrenales, los linfocitos, las células musculares y las células renales. Todos ellos llevan receptores de LDL en su superficie. La LDL unida a estos receptores se absorbe mediante endocitosis mediada por receptores y es destruida por los lisosomas dentro de las células (fig. 315-3). Los ésteres de colesterol de las LDL son hidrolizados por la colesterol esterasa lisosomal (lipasa ácida) y el colesterol libre se utiliza para la síntesis de membranas y como precursor de las hormonas esteroides. Al igual que los tejidos extrahepáticos, el hígado tiene múltiples receptores de LDL; Utiliza el colesterol LDL para la síntesis de ácidos biliares y para la formación de colesterol libre, secretado en la bilis. En los seres humanos, entre el 70 y el 80 % del LDL se elimina del plasma todos los días mediante vías mediadas por receptores. El resto es destruido por el sistema celular de "limpiadores", células fagocíticas del sistema reticuloendotelial. A diferencia de la vía de destrucción de LDL mediada por receptores, se cree que la vía de destrucción de LDL en las células purificadoras sirve únicamente para destruir la LDL a medida que aumentan los niveles plasmáticos, en lugar de suministrar colesterol a las células.
Cuadro 315-1. Características de las principales clases de lipoproteínas en plasma humano.
A medida que las membranas de las células parenquimatosas y carroñeras se renuevan y las células mueren y se renuevan, el colesterol no esterificado ingresa al plasma, donde generalmente se une a la lipoproteína de alta densidad (HDL). Este colesterol no esterificado forma luego ésteres con ácidos grasos bajo la acción de la enzima lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) presente en el plasma. Los ésteres de colesterol formados en la superficie de las HDL se transfieren a las VLDL y finalmente se incorporan a las LDL. Esto crea un ciclo en el que el LDL entrega colesterol a las células extrahepáticas y lo recibe de ellas a través del HDL. La mayor parte del colesterol liberado por los tejidos extrahepáticos se transporta al hígado, donde se excreta en la bilis.
Diagnóstico de hiperlipoproteinemia. Los niveles plasmáticos de una o más clases de lipoproteínas están elevados en muchas enfermedades. Por lo general, se detectan por un aumento en las concentraciones plasmáticas de triglicéridos o colesterol en ayunas, una condición llamada hiperlipidemia. Los niveles de colesterol en plasma reflejan el colesterol total, que incluye tanto los ésteres de colesterilo como el colesterol no esterificado. El contenido de colesterol y triglicéridos en plasma se puede utilizar para juzgar la naturaleza de las partículas de lipoproteínas, cuyo nivel en este caso aumenta. Un aumento aislado en los niveles de triglicéridos plasmáticos indica un aumento en la concentración de quilomicrones o VLDL. Por otro lado, un aumento aislado de los niveles de colesterol casi siempre indica un aumento de las concentraciones de LDL. A menudo, tanto los niveles de triglicéridos como los de colesterol aumentan simultáneamente. Esto puede reflejar un fuerte aumento en la concentración de quilomicrones y VLDL, pero en este caso la proporción de triglicéridos a colesterol en plasma debe exceder 5:1. Una alternativa es aumentar simultáneamente VLDL y LDL, pero la relación triglicéridos/colesterol plasmáticos suele ser inferior a 5:1.
La definición de hiperlipoproteinemia es bastante arbitraria, ya que los niveles de lípidos y lipoproteínas en plasma en diferentes individuos se distribuyen a lo largo de una curva en forma de campana sin una distinción clara entre condiciones normales y patológicas. Debido a que las concentraciones de lipoproteínas están influenciadas por la dieta y otros factores ambientales, es necesario establecer estándares para grupos de población específicos. Por lo general, los límites estadísticos de las fluctuaciones normales se eligen arbitrariamente, basándose en los resultados de un examen de un gran número de individuos prácticamente sanos de diferentes edades. La frontera suele trazarse dentro de las concentraciones superiores, que se registran en el 5-10% de las personas sanas (es decir, en el nivel del percentil 90-95). Sin embargo, los resultados de un análisis de sangre para detectar lípidos en residentes de regiones industriales y predominantemente agrícolas indican que las concentraciones de lípidos y lipoproteínas "normales" en un sentido estadístico no necesariamente significan la ausencia de patología. Como regla de trabajo, la hiperlipoproteinemia se considera significativa en cualquier persona menor de 20 años cuyos niveles plasmáticos de colesterol o triglicéridos totales superen los 1900 mg/L y 1400 mg/L, respectivamente. En personas mayores de 20 años, esta afección se diagnostica cuando los niveles plasmáticos de colesterol total y triglicéridos son superiores a 2200 mg/L y 2000 mg/L, respectivamente.
Varias combinaciones de lipoproteínas, cuyo nivel está elevado en patología, se dividen en seis tipos o categorías (cuadro 315-2). La mayoría de ellos pueden deberse a diversas enfermedades genéticas (cuadro 315-3). Por el contrario, en algunas enfermedades genéticas, la hiperlipoproteinemia puede diagnosticarse no de uno, sino de varios tipos. Además, cualquier tipo de hiperlipoproteinemia puede ser secundaria a otro trastorno metabólico (cuadro 315-4). Por lo tanto, los tipos de lipoproteinemia deben considerarse como evidencia de un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas y no como el nombre de una enfermedad específica.
Cuadro 315-2. La naturaleza del aumento de lipoproteínas en plasma (tipos de lipoproteinemia)
Para reconocer el tipo de lipoproteinemia presente, suele ser suficiente una simple determinación de las concentraciones plasmáticas de lípidos en combinación con los datos de la exploración clínica (cuadro 315-2). A veces, en casos en los que se sospecha un aumento de los niveles de residuos de lipoproteínas (lipoproteinemia tipo 3, en la que se detecta electroforéticamente una banda "beta ancha") o quilomicronemia (lipoproteinemia tipo 1), se utiliza la electroforesis en plasma en papel. En casos raros, se determinan los niveles de HDL, ya que los niveles altos de esta clase de lipoproteínas se asocian estadísticamente con un riesgo reducido de infarto de miocardio (consulte el Capítulo 195). Las concentraciones de HDL se pueden determinar en laboratorios clínicos utilizando técnicas estandarizadas de separación de lipoproteínas, pero el valor de tales determinaciones para predecir la aparición de infarto de miocardio en un paciente individual sigue siendo problemático.
Hiperlipoproteinemias primarias causadas por una mutación de un solo gen
Deficiencia familiar de lipoproteína lipasa. Se cree que este raro trastorno autosómico recesivo es el resultado de una actividad de la lipoproteína lipasa ausente o gravemente disminuida. Como resultado de este trastorno, se bloquea el metabolismo de los quilomicrones, lo que conduce a su acumulación excesiva en el plasma.
Manifestaciones clínicas. La patología suele manifestarse en la infancia o la niñez con ataques recurrentes de dolor abdominal. Son causadas por pancreatitis asociada con un fuerte aumento del nivel de quilomicrones en plasma.
Cuadro 315-3. Características de la hiperlipoproteinemia primaria causada por una mutación de un solo gen
Cuadro 315-4. Condiciones clínicas acompañadas de hiperlipoproteinemia secundaria.
Los pacientes desarrollan periódicamente xantomas eruptivos: pequeñas pápulas amarillas, a menudo rodeadas por un anillo eritematoso, principalmente en la piel de la región de los glúteos y otras áreas del cuerpo que soportan presión. Los xantomas se forman como resultado del depósito de grandes cantidades de triglicéridos de quilomicrones en los histiocitos de la piel. Los triglicéridos también se depositan en los fagocitos del sistema reticuloendotelial, provocando hepatomegalia, esplenomegalia e infiltración de la médula ósea por células espumosas. Con un fuerte aumento del nivel de quilomicrones en la sangre (es decir, cuando el nivel de triglicéridos en plasma es superior a 20 g/l), adquiere un color amarillo lechoso y se llama lipémico. Cuando se examina con un oftalmoscopio, se ven una retina blanquecina y vasos blancos, lo que permite diagnosticar la lipemia retiniana. A pesar del fuerte aumento de los niveles de triglicéridos en plasma, el desarrollo de la aterosclerosis no se acelera.
Patogenesia. Los pacientes son homocigotos para una mutación que impide la expresión normal de la actividad de la lipoproteína lipasa. El defecto genético primario aparentemente afecta la estructura misma de la enzima: la cantidad del activador de la lipoproteína lipasa, la apoproteína C-II, no cambia. Los padres del paciente son heterocigotos obligados por un defecto de lipoproteína lipasa, pero desde un punto de vista clínico están sanos. Como resultado de la deficiencia de lipoproteína lipasa en homocigotos, los quilomicrones no pueden metabolizarse normalmente, por lo que sus niveles aumentan notablemente después de ingerir una comida grasa. Si en una persona sana los quilomicrones desaparecen de la sangre 12 horas después de comer, en un paciente su nivel alto se mantiene incluso después de varios días durante el ayuno o el consumo de alimentos bajos en grasas.
Los quilomicrones contenidos en la sangre, que pasan a través de los capilares del páncreas, provocan inflamación. En la luz de los capilares, se ven afectados por pequeñas cantidades de lipasa que se escapan del tejido glandular. Como resultado de la hidrólisis parcial de los triglicéridos y los fosfolípidos de los quilomicrones, se forman productos tóxicos, incluidos los ácidos grasos y la lisolecitina, que destruyen las membranas de los tejidos y, por lo tanto, aumenta la liberación de lipasa de las células acinares, lo que finalmente conduce a un ataque agudo de pancreatitis.
Diagnóstico. El diagnóstico de deficiencia familiar de lipoproteína lipasa debe asumirse cuando se detecta plasma lipémico en personas jóvenes que han ayunado durante al menos 12 horas. El plasma recogido en presencia de EDTA después de permanecer durante la noche en el frigorífico a 4 °C adquiere en este caso un aspecto característico: en la parte superior aparece una capa blanca cremosa (constituida por quilomicrones), debajo de la cual se encuentra el plasma transparente. El diagnóstico de deficiencia familiar de lipoproteína lipasa se confirma mediante electroforesis, que detecta la lipoproteinemia tipo I. El diagnóstico se confirma por la ausencia de un aumento en la actividad de la lipoproteína lipasa plasmática después de la administración de heparina. En una persona sana, la administración intravenosa de heparina se acompaña de la liberación de lipoproteína lipasa de sus sitios de unión en el endotelio capilar, por lo que aumenta el nivel de la enzima en el plasma. Mediante electroforesis en gel de apoproteínas VLDL, se detecta una cantidad normal de su activador, la apoproteína C-II, en pacientes con deficiencia de lipoproteína lipasa, lo que les permite diferenciarlos de pacientes con un trastorno similar: la deficiencia familiar de apoproteína C-II (ver más abajo ).
Tratamiento. Los síntomas se vuelven menos pronunciados si el paciente cambia a una dieta baja en grasas. Se debe hacer todo lo posible para mantener los niveles de triglicéridos plasmáticos en ayunas por debajo de 10 g/l para prevenir el desarrollo de pancreatitis. Se ha establecido empíricamente que para prevenir la hiperlipemia sintomática, un adulto enfermo debe consumir constantemente menos de 20 g/día de grasa. Dado que los triglicéridos de cadena media no están incluidos en los quilomicrones, estas son las grasas que se deben utilizar en la dieta para asegurar un aporte calórico normal. El paciente también debe recibir vitaminas liposolubles.
Deficiencia familiar de apoproteína C-II. Este raro trastorno autosómico recesivo es causado por la ausencia de apoproteína C-II, un cofactor esencial para la lipoproteína lipasa. La deficiencia de este péptido conduce a una deficiencia funcional de la enzima y, por tanto, a la aparición de un síndrome similar, aunque no idéntico, a la deficiencia familiar de lipoproteína lipasa (véase antes). Debido a la deficiencia de apoproteína C-II, la lipoproteína lipasa no se activa y sus dos sustratos lipoproteicos se acumulan en la sangre: los quilomicrones y las VLDL, lo que conduce a la hipertrigliceridemia (lipoproteinemia, tipo 1 o 5). Esta enfermedad se diagnostica en niños o adultos con ataques recurrentes de pancreatitis o plasma "leche" detectado accidentalmente. El diagnóstico se confirma por la ausencia de apoproteína C-II en la electroforesis en gel de apoproteínas VLDL. La transfusión de plasma de una persona sana que contiene un exceso de apoproteína C-II a un paciente provoca una fuerte disminución de los niveles de triglicéridos. En heterocigotos cuyo nivel de apoproteína C-II está reducido en un 50%, las concentraciones plasmáticas de triglicéridos pueden aumentar ligeramente, pero no se desarrolla pancreatitis. El tratamiento consiste en seguir una dieta limitada en grasas durante toda la vida del paciente. En la pancreatitis grave, está indicada la transfusión de una o dos porciones de plasma normal. Los homocigotos con deficiencia de apoproteína C-II generalmente se identifican a una edad más avanzada, su plasma contiene grandes cantidades de VLDL y los xantomas eruptivos cutáneos aparecen con menos frecuencia en ellos que en pacientes con deficiencia familiar de lipoproteína lipasa. No se han establecido las razones de estas diferencias clínicas.
Hiperlipoproteinemia familiar, tipo 3. En esta enfermedad congénita, los niveles plasmáticos tanto de colesterol como de triglicéridos están elevados. Esto se debe a la acumulación de residuos en el plasma resultantes de la destrucción parcial de VLDL. La hiperlipoproteinemia familiar tipo 3, también llamada disbetalipoproteinemia familiar, se transmite como un defecto genético único, pero parece requerir la participación de factores ambientales y/u otros factores genéticos (que se analizan más adelante).
Manifestaciones clínicas. Los individuos afectados se caracterizan por la ausencia de hiperlipidemia o cualquier síntoma clínico hasta los 20 años. Dos tipos de xantomas cutáneos dan originalidad al cuadro clínico: la xantomatosis palmar rayada, que se manifiesta por un color naranja o amarillo de los pliegues de las superficies palmares y de los dedos, y los xantomas tuberosos o tuberoeruptivos, que son formaciones cutáneas convexas que varían en tamaño desde un guisante a un limón. Los xantomas tuberosos suelen localizarse en las articulaciones del codo y la rodilla. También existen xantelasmas de los párpados, pero no son específicos de esta enfermedad (ver más abajo “Hipercolesterolemia familiar”).
La hiperlipoproteinemia familiar tipo 3 se caracteriza por el rápido desarrollo de aterosclerosis grave de las arterias coronaria y carótida interna, la aorta abdominal y sus ramas. El resultado es un infarto de miocardio temprano, un derrame cerebral, claudicación intermitente y gangrena de las piernas. En pacientes con manifestaciones clínicas de la enfermedad, estas últimas suelen verse agravadas por hipotiroidismo, obesidad o diabetes mellitus.
Patogenesia. La hiperlipidemia es causada por la acumulación de grandes partículas de lipoproteínas que contienen triglicéridos y ésteres de colesterilo. Estas partículas son los restos de quilomicrones, formados durante su catabolismo, y DILI, formados durante la destrucción de VLDL bajo la acción de la lipoproteína lipasa. En una persona sana, las partículas remanentes de quilomicrones son absorbidas rápidamente por el hígado y, por lo tanto, muy raramente se encuentran en el plasma. Parte del LDLP también es absorbido por el hígado y el resto se convierte en LDL. En pacientes con hiperlipoproteinemia tipo 3, la absorción de DILI y restos de quilomicrones por el hígado está bloqueada, estas lipoproteínas se acumulan en grandes cantidades en el plasma y los tejidos, provocando xantomatosis y aterosclerosis;
La mutación que determina la enfermedad afecta al gen que codifica la estructura de la apoproteína E, una proteína que normalmente se encuentra en DILI y restos de quilomicrones. Se une tanto al receptor remanente de quilomicrones como al receptor DILI con muy alta afinidad. Por tanto, la apoproteína E media la rápida absorción de ambas partículas por el hígado. El gen de la apoproteína E es polimórfico en la población. Existen tres alelos comunes (E2, E3 y E4), cuya frecuencia en la población es aproximadamente de 0,12; 0,75 y 0,13. Cada alelo determina la síntesis de una forma específica de apoproteína E, que puede detectarse mediante enfoque isoeléctrico. Tres alelos crean seis genotipos: E2/E2, E3/E3, E4/E4, E2/E3, E2/E4 y E3/E4. La hiperlipoproteinemia tipo 3 ocurre sólo en individuos homocigotos para el alelo E2 (genotipo E2/E2). La proteína codificada por el alelo E2 tiene una capacidad alterada para unirse a los receptores hepáticos que median la captación de restos de quilomicrones y DILI. Como resultado, estas partículas se acumulan en el plasma.
La frecuencia del genotipo E2/E2 en la población es de aproximadamente 1:100. Sin embargo, la hiperlipoproteinemia tipo 3 ocurre con una frecuencia de sólo 1:10.000, por lo que sólo el 1% de los individuos con el genotipo E2/E2 muestran síntomas de la enfermedad. Al parecer, la mayoría de los homocigotos para el alelo E2 tienen cierta capacidad para compensar el defecto de la apoproteína E, ya que otras apoproteínas, como la B 48 y la B 100, también median la unión a los receptores hepáticos, aunque de forma menos eficaz que la apoproteína E. Hiperlipoproteinemia familiar tipo 3 ocurre solo en aquellos individuos que no solo son homocigotos para el alelo E2, sino que tampoco pueden compensar la función alterada de la proteína E. La falta de compensación puede deberse a la herencia independiente de otro defecto en el metabolismo de las lipoproteínas, como la hipercolesterolemia familiar o la hiperlipoproteinemia múltiple (véase más adelante). Si una persona es heterocigota para una de estas enfermedades dominantes y al mismo tiempo homocigota para el alelo E2, desarrollará el síndrome de hiperlipoproteinemia tipo 3. La expresión de hiperlipoproteinemia en una persona con el genotipo E2/E2 también provocará hipotiroidismo, diabetes mellitus u obesidad. Cabe destacar que los heterocigotos para el alelo E2 nunca desarrollan el síndrome clínico de hiperlipoproteinemia familiar tipo 3.
Diagnóstico. El diagnóstico se sugiere mediante la detección de xantoma palmar o tuberoso en pacientes con niveles plasmáticos elevados de colesterol y triglicéridos. Los xantomas aparecen en aproximadamente el 80% de los pacientes con síntomas de la enfermedad. También se debe considerar en el caso de un aumento moderado de los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos, y cuando sus cantidades absolutas son casi iguales (por ejemplo, los niveles tanto de colesterol como de triglicéridos son aproximadamente 3000 mg/l). Sin embargo, esto no siempre es así, especialmente durante la exacerbación de la enfermedad, cuando los triglicéridos plasmáticos pueden aumentar en mayor medida que el colesterol.
El diagnóstico se confirma mediante los resultados de la electroforesis de lipoproteínas (lipoproteinemia tipo 3), cuando aparece la llamada banda beta ancha. Está provocada por la presencia de restos de quilomicrones y LPPP. El diagnóstico final se realiza en laboratorios especializados mediante dos métodos. En primer lugar, es posible realizar una ultracentrifugación de plasma para estudiar la composición química de la fracción VLDL. En los pacientes, contiene DILI y restos de quilomicrones con una proporción relativamente alta de colesterol a triglicéridos. En segundo lugar, la exactitud del diagnóstico puede verificarse detectando la homocigosidad del alelo E2 mediante enfoque isoeléctrico de proteínas extraídas de las partículas residuales.
Tratamiento. Es necesario examinar cuidadosamente al paciente para identificar hipotiroidismo oculto, incluida la determinación del nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en plasma. Si se detecta hipotiroidismo, se prescribe levotiroxina. Este tratamiento se acompaña de una fuerte disminución de los niveles de lípidos en un paciente con hipotiroidismo. Además, se debe hacer todo lo posible para reducir la obesidad y compensar la diabetes con dieta e insulina. Si estas medidas fracasan, al paciente con hiperlipoproteinemia tipo 3 se le prescribe clofibrato, que provoca una disminución brusca y persistente de los niveles de lípidos plasmáticos.
Hipercolesterolemia familiar. Este trastorno autosómico dominante común afecta aproximadamente a 1 de cada 500 personas. Es causada por una mutación en el gen del receptor de LDL. En los heterocigotos se encuentra un aumento de dos a tres veces en los niveles de colesterol plasmático total, lo que se considera el resultado de un aumento en la cantidad de LDL. En pacientes con dos genes mutantes del receptor de LDL (hipercolesterolemia homocigótica familiar), el contenido de colesterol LDL en plasma aumenta de 6 a 8 veces.
Manifestaciones clínicas. Los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar pueden identificarse ya desde el nacimiento, ya que en la sangre del cordón umbilical el contenido de LDL y, en consecuencia, el colesterol total aumenta de 2 a 3 veces. Los niveles elevados de LDL en plasma persisten durante toda la vida del paciente, pero los síntomas generalmente aparecen solo después de los 20 a 30 años. La característica más importante es el desarrollo prematuro y acelerado de la aterosclerosis coronaria. El infarto de miocardio ocurre entre los 20 y 30 años y su frecuencia máxima se registra después de los 30 a 40 años. Entre los pacientes de 60 años, aproximadamente el 85% ha sufrido un infarto de miocardio. En las mujeres su frecuencia también aumenta, pero la edad media de aparición en ellas es 10 años mayor que en los hombres. Los heterocigotos para este defecto representan aproximadamente el 5% de todos los pacientes con infarto de miocardio.
La segunda manifestación clínica notable de heterocigosidad para este defecto son los xantomas tendinosos. Son inflamaciones nodulares generalmente a lo largo del tendón de Aquiles y otros tendones cerca de las articulaciones de la rodilla y el codo y en el dorso de la mano. Los xantomas se forman como resultado del depósito de ésteres de colesterol de LDL en los macrófagos tisulares. Los macrófagos se ven abrumados por las gotas de lípidos y se convierten en células espumosas. El colesterol también se deposita en los tejidos blandos de los párpados, formando xantelasmas, y en la córnea, formando el arco corneal. Si los xantomas tendinosos tienen valor diagnóstico en la hipercolesterolemia familiar, los xantelasmas y los arcos corneales también se encuentran en muchos adultos sanos. La frecuencia de xantomas tendinosos en la hipercolesterolemia familiar aumenta con la edad y ocurren en aproximadamente el 75% de los heterocigotos para este defecto. Por supuesto, la ausencia de xantomas tendinosos no excluye la hipercolesterolemia familiar.
Aproximadamente una persona entre un millón en toda la población hereda ambas copias del gen de la hipercolesterolemia familiar y es homocigótica para este defecto. Los niveles plasmáticos de LDL están significativamente elevados desde el nacimiento. Ya en los recién nacidos es común, y a la edad de 6 años siempre se determina un tipo peculiar de xantoma cutáneo palmar. Aparecen como crecimientos elevados, amarillos y planos en áreas lesionadas de la piel, como las rodillas, los codos y las nalgas. Casi siempre se desarrollan en los espacios interdigitales de la mano, especialmente entre el primer y segundo dedo. También son característicos los xantomas tendinosos, los arcos corneales y los xantelasmas. La aterosclerosis de las arterias coronarias suele manifestarse clínicamente antes de los 10 años, y el infarto de miocardio, incluso a los 18 meses. Además, los depósitos de colesterol en la válvula aórtica pueden provocar síntomas de estenosis aórtica. Los homocigotos suelen morir de infarto de miocardio antes de los 20 años.
Con la hipercolesterolemia familiar, la incidencia de obesidad y diabetes mellitus en los pacientes no aumenta, el peso corporal, por regla general, es incluso menor de lo normal;
Patogenesia. El defecto primario se localiza en el gen del receptor de LDL. Los experimentos con células cultivadas permitieron identificar al menos 12 alelos mutantes en este locus, que pueden agruparse en tres clases. En el más común de ellos, llamado receptor negativo, el producto genético carece de actividad funcional. En el segundo defecto más común del receptor, el receptor tiene sólo del 1 al 10% de la capacidad normal de unión para LDL. En el tercero, caracterizado por una internalización deteriorada, se forma un receptor que se une a la LDL, pero no transfiere la lipoproteína unida al interior de la célula. Este raro alelo causa el llamado defecto de internalización. Los homocigotos tienen dos alelos mutantes en el locus del receptor de LDL y, por lo tanto, sus células son total o casi completamente incapaces de unirse o captar LDL. En los heterocigotos, el locus del receptor de LDL contiene un alelo normal y uno mutante, por lo que sus células pueden unirse y absorber LDL con una intensidad aproximadamente la mitad de la normal.
Debido a la actividad reducida de los receptores de LDL, se bloquea el catabolismo de estas lipoproteínas y su cantidad en el plasma aumenta en proporción a la disminución de la función del receptor. En los homocigotos, no sólo se bloquea el catabolismo, sino que también aumenta la producción de LDL, lo que se considera el resultado de la ausencia de receptores de LDL en las células del hígado. El hígado pierde su capacidad para eliminar LDLP del plasma a un ritmo normal y, como resultado, una mayor cantidad se convierte en LDL. Esta sobreproducción de LDL, junto con la ineficacia de su catabolismo, provoca niveles elevados de lipoproteínas de esta clase en los pacientes. Un aumento de los niveles de LDL conduce a una mayor absorción por parte de las células "más limpias", que, acumulándose en diferentes zonas, forman xantomas.
La aceleración del proceso aterosclerótico en las arterias coronarias en la hipercolesterolemia familiar también se debe a niveles elevados de LDL, que se infiltran excesivamente en las paredes vasculares cuando se daña el endotelio. Grandes cantidades de LDL que penetran en el intersticio de la pared arterial se vuelven inaccesibles para las células "carroñeras" y, en última instancia, se desarrolla aterosclerosis. Las concentraciones elevadas de LDL también pueden acelerar la agregación plaquetaria en los sitios de daño endotelial, aumentando así el tamaño de la placa aterosclerótica (cap. 195).
Diagnóstico. Se sospecha hipercolesterolemia familiar heterocigótica cuando se detecta un aumento aislado de los niveles de colesterol plasmático en un contexto de concentraciones de triglicéridos sin cambios. Un aumento aislado de los niveles de colesterol suele estar provocado por un aumento únicamente de la concentración de colesterol LDL (tipo 2a). Sin embargo, la mayoría de las personas con hiperlipoproteinemia tipo 2a no tienen hipercolesterolemia familiar. Tienen una forma especial de hipercolesterolemia poligénica, que ocupa la meseta superior en la curva de distribución en forma de campana de los valores de colesterolemia en la población general (ver más abajo “Hipercolesterolemia poligénica”). La hiperlipoproteinemia tipo 2a también acompaña a la hiperlipidemia de tipo múltiple (ver más abajo). Además, puede ser un síntoma de diversos trastornos metabólicos, incluidos hipotiroidismo y síndrome nefrótico (cuadro 315-4).
Los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar se pueden distinguir de los individuos con hipercolesterolemia poligénica y lipidemia de tipos múltiples por varias características. En primer lugar, en la hipercolesterolemia familiar, los niveles de colesterol plasmático suelen ser más altos. Su concentración de 3500-4000 mg/l es más probable que indique hipercolesterolemia familiar heterocigótica que otras anomalías. Sin embargo, en muchos pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota los niveles de colesterol son sólo de 2850-3500 mg/l, lo que no permite excluir otras patologías. En segundo lugar, los xantomas tendinosos permiten prácticamente despejar dudas sobre el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar, ya que normalmente están ausentes en pacientes con otras formas de hiperlipidemia. En tercer lugar, si el diagnóstico es dudoso, se deben examinar a otros miembros de la familia. En la hipercolesterolemia familiar, la mitad de los familiares de primer grado tienen niveles elevados de colesterol plasmático. La hipercolesterolemia en familiares es especialmente informativa si se detecta en niños, ya que los niveles elevados de colesterol en la infancia son patognomónicos de la hipercolesterolemia familiar.
En aproximadamente el 10% de los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar, los niveles plasmáticos de triglicéridos aumentan simultáneamente (tipo 26). En estos casos, la enfermedad es difícil de diferenciar de la hiperlipidemia de tipo múltiple. Los xantomas tendinosos o la detección de hipercolesterolemia en niños de la familia del paciente brindan una ayuda significativa en el diagnóstico diferencial.
El diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homocigótica, por regla general, no causa dificultades si el médico conoce bien el cuadro clínico de la enfermedad. La mayoría de los pacientes consultan a un dermatólogo en la infancia debido a un xantoma cutáneo. A veces se consulta a un médico sólo después de la aparición de signos de angina o la aparición de desmayos provocados por la estenosis aórtica xantomatosa. Un nivel de colesterol superior a 6.000 mg/l con niveles de triglicéridos normales y ausencia de ictericia en niños es un signo diagnóstico muy significativo. Ambos padres tendrían que tener niveles elevados de colesterol y otras características de hipercolesterolemia familiar heterocigótica.
En laboratorios especializados, el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar tanto heterocigótica como homocigótica se puede establecer mediante la determinación directa del número de receptores de LDL en fibroblastos de piel cultivados o linfocitos sanguíneos recién aislados. La hipercolesterolemia familiar homocigótica se diagnostica en el útero por la ausencia de receptores de LDL en cultivos de células de líquido amniótico. Los genes mutantes del receptor de LDL pueden identificarse directamente en el ADN genómico del paciente mediante enzimas de restricción y las denominadas transferencias Southern (consulte el capítulo 58).
Tratamiento. Dado que la aterosclerosis en esta enfermedad es causada por un aumento prolongado en el nivel de LDL en el plasma, es necesario hacer cualquier intento para normalizarlo. Los pacientes deben seguir una dieta baja en colesterol y grasas saturadas y alta en grasas poliinsaturadas. Esto suele significar eliminar la leche, la mantequilla, el queso, el chocolate, el cangrejo y las carnes grasas y añadir aceites vegetales poliinsaturados como el de maíz y el de girasol. En este caso, el nivel de colesterol plasmático en heterocigotos disminuye entre un 10 y un 15%.
Si la dieta no logra normalizar los niveles de colesterol, se deben agregar resinas fijadoras de ácidos biliares como la colestiramina. Captan los ácidos biliares excretados por el hígado hacia los intestinos y previenen su reabsorción. El hígado responde a una disminución en la cantidad de ácidos biliares convirtiendo cantidades adicionales de colesterol en ellos. Esto se acompaña de un aumento en la síntesis de receptores de LDL en el hígado, lo que a su vez provoca una disminución de los niveles plasmáticos de LDL. Desafortunadamente, los pacientes responden a una disminución de los ácidos biliares aumentando la síntesis y el colesterol en el hígado, lo que en última instancia limita la eficacia a largo plazo del tratamiento con secuestradores de ácidos biliares. Cuando una dieta se combina con resinas fijadoras de ácidos biliares, los niveles de colesterol plasmático en heterocigotos suelen reducirse entre un 15 y un 20%. Al introducir ácido nicotínico adicional, es posible reducir el aumento compensatorio en la síntesis de colesterol hepático y así reducir aún más su concentración en plasma. Los principales efectos secundarios de las resinas aglutinadoras de ácidos biliares incluyen hinchazón, calambres y estreñimiento. Los principales efectos secundarios del ácido nicotínico están asociados con su hepatotoxicidad. En la mayoría de los pacientes, también provoca un torrente de sangre en la cabeza y dolor de cabeza. Probucol también se usa para tratar la hipercolesterolemia familiar. Se desconoce el mecanismo de su acción.
Grandes esperanzas para el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia están asociadas con una nueva clase de fármacos experimentales. Inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, una de las enzimas en la vía de biosíntesis del colesterol. Con una disminución en la síntesis de colesterol, la producción de LDL disminuye y su eliminación por el hígado aumenta debido a una mayor producción de receptores de LDL. La combinación de estos efectos conduce a una disminución de los niveles de colesterol plasmático entre un 30 y un 50%. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son aún más eficaces cuando se administran con resinas fijadoras de ácidos biliares (colestiramina). Uno de los inhibidores (mevinolina) se encuentra en ensayos clínicos.
Las reducciones moderadas o significativas en los niveles de colesterol plasmático en heterocigotos a menudo ocurren después de una anastomosis intestinal sin pasar por el íleon. Esta operación provoca el mismo efecto que las resinas, es decir, provoca una aceleración de la excreción de ácidos biliares en las heces. Puede estar indicado en pacientes que no toleran el tratamiento farmacológico.
Los homocigotos tienden a ser más difíciles de tratar, presumiblemente porque no pueden aumentar la producción de receptores de LDL. El tratamiento combinado (dieta, resinas fijadoras de ácidos biliares y ácido nicotínico) suele ser ineficaz. En varios niños se logró el éxito realizando una anastomosis portocava. Sin embargo, este tratamiento aún se está probando. En todos los homocigotos, los niveles de colesterol disminuyen con la terapia de recambio plasmático realizada a intervalos mensuales. (Las células sanguíneas se separan mediante centrifugación). Después de cada procedimiento de recambio plasmático, el contenido de colesterol en plasma disminuye a aproximadamente 3000 mg/l y luego vuelve gradualmente a su nivel original en el transcurso de 4 semanas. Si se dispone del equipo necesario, el recambio plasmático es el método de elección en el tratamiento de los homocigotos. Un niño recibió un trasplante de hígado, que proporcionó receptores de LDL y redujo los niveles de LDL en un 80%.
Hipertrigliceridemia familiar. Esta anomalía autosómica dominante común se acompaña de un aumento de los niveles plasmáticos de VLDL, lo que provoca hipertrigliceridemia.
Manifestaciones clínicas. La hipertrigliceridemia no suele aparecer antes de la pubertad o la pospubertad. Los niveles de triglicéridos plasmáticos en ayunas aumentan a 2000-5000 mg/L (lipoproteinemia tipo 4). Normalmente se identifica una tríada: obesidad, hiperglucemia e hiperinsulinemia. A menudo se asocian hipertensión e hiperuricemia.
La incidencia de la aterosclerosis está aumentando. Según los resultados de un estudio, los pacientes con hipertrigliceridemia familiar representan el 6% de todas las personas con infarto de miocardio. Sin embargo, no se ha demostrado que la hipertrigliceridemia per se promueva la aterosclerosis. Como ya se señaló, esta enfermedad suele ir acompañada de diabetes, obesidad e hipertensión. Cada una de estas patologías podría contribuir al desarrollo de la aterosclerosis. Los xantomas no son típicos de la hipertrigliceridemia familiar.
La hipertrigliceridemia leve o moderada puede aumentar drásticamente bajo la influencia de diversos factores provocadores. Estos incluyen diabetes mellitus no controlada, abuso de alcohol, toma de píldoras anticonceptivas que contienen estrógeno e hipotiroidismo. En cada caso, los niveles de triglicéridos plasmáticos pueden exceder los 10 g/l. Durante los períodos de exacerbaciones, los pacientes desarrollan hiperlipidemia mixta, es decir. aumenta la concentración tanto de VLDL como de quilomicrones (lipoproteinemia, tipo 5). Los niveles elevados de quilomicrones predisponen a la formación de xantomas eruptivos y al desarrollo de pancreatitis. Una vez eliminado el efecto de los factores influyentes, las partículas parecidas a quilomicrones desaparecen del plasma y la concentración de triglicéridos vuelve a su nivel original.
En algunos pacientes de algunas familias, se desarrolla una forma grave de hiperlipidemia mixta incluso en ausencia de factores de complicación conocidos. En estos casos se habla de la llamada hiperlipidemia familiar tipo 5. Otros miembros de la misma familia pueden tener sólo una forma leve de la enfermedad con hipertrigliceridemia moderada sin hiperquilomicronemia (tipo 4).
Patogenesia. La hipertrigliceridemia familiar se hereda como un rasgo autosómico dominante, lo que significa que es una mutación de un solo gen. Sin embargo, no se ha aclarado la naturaleza del gen mutante y el mecanismo por el cual causa hipertrigliceridemia. Es probable que esta enfermedad sea genéticamente heterogénea, es decir, el fenotipo de hipertrigliceridemia en diferentes familias puede ser causado por diferentes mutaciones.
En algunos pacientes, el defecto principal parece ser un catabolismo alterado de los triglicéridos VLDL. Cuando la producción de VLDL se acelera debido a la obesidad o la diabetes, no hay un aumento proporcional en su catabolismo y se desarrolla hipertrigliceridemia. La causa del trastorno del catabolismo no está clara. Después de la administración de heparina, la actividad de la lipoproteína lipasa en plasma, como ocurre normalmente, aumenta y no se pueden detectar alteraciones en la estructura de las lipoproteínas.
Se cree que la mayor incidencia de diabetes y obesidad en este síndrome es coincidente y se debe a que ambas afecciones suelen ir acompañadas de una mayor producción de VLDL y, por tanto, aumentan la hipertrigliceridemia. Durante los exámenes familiares se identifican familiares del paciente que padecen diabetes sin hipertrigliceridemia y trigliceridemia sin diabetes, lo que indica la herencia independiente de estas enfermedades. Con la herencia simultánea de los genes de la diabetes y la hipercolesterolemia, esta última se vuelve más pronunciada y es más probable que los pacientes atraigan la atención de los médicos. Del mismo modo, en pacientes con trigliceridemia familiar y peso corporal normal, los niveles de triglicéridos plasmáticos aumentan en menor medida que cuando esta enfermedad se combina con obesidad, por lo que es menos probable que atraigan la atención de un médico. Con la obesidad, aumenta la hipertrigliceridemia y aumenta la probabilidad de su detección.
Diagnóstico. Se debe considerar la posibilidad de hipertrigliceridemia familiar con un aumento moderado de los niveles de triglicéridos plasmáticos en presencia de niveles normales de colesterol. En la mayoría de los pacientes, el plasma aparece claro o ligeramente turbio. Después de reposar en el refrigerador durante la noche, los quilomicrones generalmente no forman una capa superior. La electroforesis plasmática revela un aumento de la fracción pre-β (lipoproteinemia tipo 4). Como ya se mencionó, algunos pacientes pueden tener hipertrigliceridemia grave debido a un mayor número de quilomicrones y VLDL. En estos casos, cuando el plasma se almacena en el refrigerador durante la noche, se forma una capa exterior cremosa (quilomicrones) sobre el contenido turbio (VLDL) del tubo (lipoproteinemia, tipo 5).
En cada caso individual de niveles elevados de VLDL, independientemente del aumento concomitante de los niveles de quilomicrones, es bastante difícil decidir si el paciente padece hipertrigliceridemia familiar o si su hipertrigliceridemia se debe a algún otro defecto genético o adquirido, por ejemplo, de tipo mixto. hiperlipidemia o hipertrigliceridemia esporádica.
En los casos típicos de hipertrigliceridemia familiar, la mitad de los familiares de primer grado tienen hipertrigliceridemia, pero no hipercolesterolemia aislada. La determinación de los niveles de lípidos plasmáticos en niños en este caso es inútil, ya que la enfermedad, por regla general, no se manifiesta hasta la pubertad.
Tratamiento. Se debe intentar reducir el efecto de cualquier condición complicada. En caso de obesidad, limite el contenido calórico de los alimentos consumidos. También es necesario reducir el contenido de grasas saturadas que contiene. Se debe evitar el alcohol y los anticonceptivos orales. La diabetes mellitus requiere un tratamiento intensivo adecuado. Es necesario determinar la función de la glándula tiroides y, si se detecta hipotiroidismo, realizar el tratamiento adecuado. Si todos estos métodos resultan ineficaces, se puede prescribir ácido nicotínico o gemfibrozilo, que ayudan a algunos pacientes. El mecanismo de acción de estos fármacos no está suficientemente claro. En pacientes con hipertrigliceridemia grave, una dieta que incluya aceite de pescado suele ser muy eficaz.
Hiperlipidemia de múltiples tipos. Esta patología común, también llamada hiperlipidemia familiar combinada, se hereda como un rasgo autosómico dominante. Los pacientes de la misma familia suelen tener uno de tres tipos diferentes de lipoproteinemia: hipercolesterolemia (tipo 2a), hipertrigliceridemia (tipo 4) o ambas (tipo 2b).
Manifestaciones clínicas. No hay hiperlipidemia en la infancia. Los aumentos en los niveles plasmáticos de colesterol y/o triglicéridos se detectan en la pubertad y persisten durante toda la vida del paciente. Normalmente, el grado de aumento de los niveles de lípidos es pequeño e inconsistente, por lo que en los pacientes con un examen solo se puede detectar un ligero aumento en la cantidad de colesterol, y con otro, en este contexto, solo un aumento en los niveles de triglicéridos. No se forman xantomas. Sin embargo, se desarrolla aterosclerosis prematura y la incidencia de infarto de miocardio en la mediana edad aumenta independientemente del sexo del paciente.
Los antecedentes familiares a menudo sugieren enfermedad arterial coronaria temprana. La hiperlipidemia mixta se encuentra en aproximadamente el 10% de todos los pacientes con infarto de miocardio. La incidencia de obesidad, hiperuricemia y alteración de la tolerancia a la glucosa aumenta, especialmente en pacientes con hipertrigliceridemia. Sin embargo, esta relación no es tan pronunciada como en la hipertrigliceridemia familiar.
Patogenesia. La enfermedad se hereda como un rasgo autosómico dominante, lo que significa una mutación de un solo gen. Durante los exámenes familiares, se detecta hiperlipidemia en aproximadamente la mitad de los familiares de primer grado del paciente. Sin embargo, el nivel de lípidos en sangre varía en distintos pacientes de una misma familia de la misma forma que en un mismo paciente en distintos momentos. Aproximadamente 1/3 de los familiares que padecen hiperlipidemia tienen hipercolesterolemia (lipoproteinemia, tipo 2a), 1/3 tienen hipertrigliceridemia (tipo 4) y 1/3 tienen hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia simultáneamente (tipo 2b). La mayoría de los familiares afectados tienen niveles de lípidos plasmáticos ligeramente por encima del percentil 95 del nivel de la población general y periódicamente caen dentro del rango normal.
Aunque se desconoce el grado de heterogeneidad genética (si la hay) y la naturaleza del trastorno bioquímico primario, los pacientes tienen una mayor tasa de secreción de VLDL por el hígado. Dependiendo de la interacción de factores que regulan la eficiencia de la conversión de VLDL en LDL y el catabolismo de LDL, la sobreproducción de VLDL puede manifestarse como un aumento en el nivel de VLDL en sí (hipertrigliceridemia), LDL (hipercolesterolemia), o ambos. . La diabetes, el alcoholismo y el hipotiroidismo aumentan la gravedad de la hiperlipidemia.
Diagnóstico. No existen métodos clínicos o de laboratorio que puedan diagnosticar con seguridad la hiperlipidemia de tipo múltiple en un paciente con hiperlipidemia. Cualquiera de las lipoproteinemias (tipos 2a, 26 y 4) puede acompañar a otros trastornos (véanse los cuadros 315-3 y 315-4). Sin embargo, se debe sospechar hiperlipidemia de múltiples tipos en todo paciente con hiperlipoproteinemia leve, cuyo tipo cambia con el tiempo. El diagnóstico se confirma mediante la detección de diversas lipoproteinemias en los familiares del paciente. Los xantomas tendinosos en el paciente o sus familiares o la hipercolesterolemia en sus familiares menores de 10 años pueden excluir este diagnóstico.
Tratamiento. El tratamiento debe tener como objetivo reducir el nivel del tipo de lípido que estaba predominantemente elevado en el momento del examen. Están indicadas intervenciones de rutina como reducir el peso corporal, limitar las grasas saturadas y el colesterol en la dieta y eliminar el alcohol y los anticonceptivos orales. Los niveles elevados de triglicéridos pueden reducirse con niacina o gemfibrozilo. Para aumentos aislados de los niveles de colesterol, se deben prescribir resinas que se unen a los ácidos biliares. Sin embargo, en algunos pacientes, la disminución de los niveles de colesterol debido a estas medidas va acompañada de un aumento de los niveles de triglicéridos.
Hiperlipoproteinemia primaria de etiología desconocida
Hipercolesterolemia poligénica. Por definición, el 5% de los individuos de una población tienen niveles de colesterol LDL superiores al percentil 95 y, por tanto, se les diagnostica hipercolesterolemia (lipoproteinemia tipo 2a o 2b). En promedio, de cada 20, uno padece hipercolesterolemia familiar heterocigótica y dos hiperlipidemia múltiple. En los 17 restantes, la hipercolesterolemia es poligénica y no está causada por un solo gen mutante, sino por una interacción compleja de numerosos factores genéticos y ambientales.
La mayoría de los factores siguen siendo desconocidos. Es probable que existan diferencias genéticas sutiles en muchos procesos que regulan el metabolismo del colesterol. Por ejemplo, en individuos sanos puede haber polimorfismos genéticos en proteínas que regulan las tasas de absorción intestinal de colesterol, la síntesis de ácidos biliares y colesterol, y la síntesis o destrucción de LDL. Alguna combinación desfavorable de estas proteínas ligeramente modificadas con factores ambientales, como una dieta rica en colesterol o grasas saturadas, podría provocar un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol.
Clínicamente, la hipercolesterolemia poligénica se distingue de la hiperlipidemia familiar y de la hiperlipidemia de tipo múltiple mediante: 1) examen de los familiares del paciente (con hipercolesterolemia poligénica, la hiperlipidemia se encuentra en no más del 10% de los familiares de primer grado, y en las otras dos enfermedades - en el 50% de ellos) y 2) detección de xantoma tendinoso (ausente en la hipercolesterolemia poligénica y la hiperlipidemia de tipo múltiple, pero detectado en aproximadamente el 75% de los adultos heterocigotos con hipercolesterolemia familiar).
En algunos pacientes con hipercolesterolemia poligénica, los niveles de colesterol se pueden reducir limitando la cantidad de grasas saturadas y colesterol en la dieta. En otros casos, se requiere tratamiento farmacológico. En pacientes del último grupo, el probucol a veces es eficaz. También puede recetar colestiramina con o sin ácido nicotínico.
Hipertrigliceridemia esporádica. Además de algunas formas de hipertrigliceridemia primaria, a veces se determina hipertrigliceridemia endógena con o sin hiperquilomicronemia en personas cuyos familiares no tienen hiperlipidemia. Esta condición se llamó hipertrigliceridemia esporádica. Los pacientes representan un grupo heterogéneo. Algunos de ellos ciertamente podrían atribuirse a uno de los grupos de trastornos genéticos mencionados si se pudieran determinar los niveles de lípidos en un número suficientemente grande de familiares. Aparte de la ausencia de familiares con hiperlipidemia, los individuos con hipertrigliceridemia esporádica no pueden distinguirse por los signos clínicos de los pacientes con aquellas formas de hipertrigliceridemia primaria causadas por mutaciones de genes únicos. Debido a que los pacientes con hipertrigliceridemia esporádica pueden sufrir hiperquilomicronemia y pancreatitis, deben ser tratados con dieta y medicamentos de la misma manera que para la forma familiar de la enfermedad.
Hiperalfalipoproteinemia familiar. Esta afección se caracteriza por niveles elevados de HDL en plasma, también llamada alfa lipoproteína. Los niveles plasmáticos de LDL, VLDL y triglicéridos se mantienen dentro de los límites normales. Un aumento de los niveles de HDL va acompañado de un ligero aumento de la cantidad de colesterol total en plasma. Aunque hay aumentos aislados del colesterol HDL en plasma en algunos individuos expuestos a pesticidas de hidrocarburos clorados, en alcohólicos o en aquellos tratados con estrógenos, la mayoría de los casos de hiperalfalipoproteinemia tienen una base genética. En algunas familias se hereda como un rasgo autosómico dominante, mientras que en otras se puede suponer una base multifactorial o poligénica de la enfermedad. Algunos individuos con hiperalfalipoproteinemia familiar no tienen manifestaciones clínicas claras.
“La hiperalfalipoproteinemia se asocia con un ligero aumento de la esperanza de vida y una clara disminución de la incidencia de infarto de miocardio. El mecanismo del aumento de los niveles plasmáticos de HDL en esta enfermedad no ha sido descifrado.
Hiperlipoproteinemia secundaria
Las hiperlipoproteinemias secundarias acompañan a diversos cuadros clínicos (cuadro 315-4). Las formas más comunes de hiperlipoproteinemia secundaria acompañan a la diabetes mellitus; se desarrolla con el abuso de alcohol y la toma de anticonceptivos orales.
Diabetes mellitus. En pacientes con diabetes mellitus se detectan tres tipos de hipertrigliceridemia. La hiperlipemia diabética clásica consiste en un fuerte aumento de los niveles plasmáticos de triglicéridos con deficiencia de insulina o resistencia a la insulina durante muchas semanas o meses. Con la deficiencia de insulina en plasma, la concentración de VLDL aumenta progresivamente y posteriormente la de quilomicrones. Los niveles de triglicéridos pueden alcanzar los 250 g/l. En este caso aparecen xantomas eruptivos, lipemia retiniana y hepatomegalia. A menudo ocurre cetosis, pero la acidosis grave es poco común. Esta forma de hiperlipemia acompaña sólo a una deficiencia parcial de insulina. Generalmente se puede controlar con una dieta baja en grasas e insulina, aunque los niveles de triglicéridos no siempre se normalizan por completo.
El segundo tipo de hipertrigliceridemia en la diabetes se acompaña de cetoacidosis aguda. El paciente suele desarrollar un grado leve de hiperlipidemia debido a un aumento en el nivel de VLDL, pero no de quilomicrones. A veces, sin embargo, se detecta un marcado aumento en los niveles de triglicéridos con el desarrollo de lipemia retiniana. En estos casos, tanto VLDL como quilomicrones están presentes en el suero.
En el tercer tipo de hipertrigliceridemia, el nivel de VLDL en plasma aumenta leve o moderadamente, lo que no se corrige ni siquiera con una compensación adecuada de la diabetes. Esto suele ocurrir en pacientes obesos. Debido a que los niveles plasmáticos de triglicéridos están dentro del rango normal en la mayoría de los casos de diabetes compensada, es probable que algunos pacientes con hipertrigliceridemia persistente tengan una forma de hiperlipoproteinemia familiar. De hecho, al examinar a los familiares del paciente, se revela que muchos de ellos son portadores de un defecto congénito característico de la hipertrigliceridemia familiar, que se hereda independientemente de la diabetes mellitus.
La deficiencia de insulina o la resistencia a la insulina en la diabetes provoca un aumento de los niveles de VLDL por dos mecanismos. En la deficiencia aguda de insulina, la secreción de VLDL por el hígado aumenta como respuesta secundaria al aumento de la movilización de ácidos grasos libres del tejido adiposo. A medida que aumenta la duración de la hipoinsulinemia, la tasa de eliminación de VLDL y quilomicrones de la sangre disminuye debido a una disminución en la actividad de la lipoproteína lipasa.
Abuso de alcohol. En muchos individuos, el consumo diario de grandes cantidades de etanol puede provocar un aumento asintomático de los niveles de triglicéridos plasmáticos debido a un aumento de las concentraciones plasmáticas de VLDL. Sin embargo, en ocasiones el consumo de etanol se acompaña de una hiperlipidemia aguda y clínicamente manifiesta con un aumento de los niveles plasmáticos tanto de VLDL como de quilomicrones (lipoproteinemia tipo 5). En la mayoría de los casos, después de que estos pacientes se recuperan del estado de hiperlipidemia alcohólica grave, el nivel de VLDL permanece ligeramente elevado (lipoproteinemia tipo 4), lo que indica una de las formas de hipertrigliceridemia familiar o hiperlipidemia de tipo múltiple, que se intensifica y se convierte en tipo 5 en La influencia del etanol.
El etanol aumenta los niveles de triglicéridos en plasma principalmente porque inhibe la oxidación de los ácidos grasos y aumenta su síntesis en el hígado. El exceso de ácidos grasos se esterifica en triglicéridos. Parte del exceso de triglicéridos se acumula en el hígado, lo que provoca su típico agrandamiento y sobrecarga de grasa (“hígado alcohólico”). El resto de los triglicéridos resultantes se liberan al plasma, lo que provoca un aumento de la secreción de VLDL. Con el desarrollo de una hiperlipidemia alcohólica grave, el catabolismo de estas partículas probablemente se ve parcialmente alterado. A medida que aumenta la concentración de VLDL, comienzan a competir con los quilomicrones por la hidrólisis por la lipoproteína lipasa, por lo que la concentración de quilomicrones en plasma también aumenta.
En la hiperlipidemia alcohólica grave, a menudo aparecen xantomas eruptivos y se desarrolla lipemia retiniana. La complicación más grave (pancreatitis) a veces es difícil de diagnosticar porque los niveles elevados de triglicéridos interfieren con la determinación de la amilasa sérica. No hay evidencia de que la hiperlipidemia pueda deberse a pancreatitis. Lo más probable es que, por el contrario, sea la causa de esta grave complicación.
El plasma de pacientes con hiperlipidemia alcohólica tiene un aspecto cremoso. Si se toma una muestra de sangre en presencia de Ca-EDTA y el plasma se coloca en el refrigerador durante la noche, los quilomicrones flotan hacia la superficie y la capa inferior permanece turbia debido al aumento simultáneo de los niveles de VLDL y quilomicrones (tipo 5).
Anticonceptivos orales. La toma de anticonceptivos que contienen estrógenos se acompaña de un aumento en la tasa de secreción de VLDL por parte del hígado. En la mayoría de las mujeres, el catabolismo de VLDL también aumenta, por lo que los niveles de triglicéridos plasmáticos aumentan moderadamente. Sin embargo, en mujeres con un trastorno genético subyacente (hipertrigliceridemia familiar o hiperlipidemia múltiple), los triglicéridos VLDL en plasma pueden aumentar de manera muy significativa y se desarrolla hiperquilomicronemia cuando se toman medicamentos que contienen estrógenos. En ellas, la hipertrigliceridemia leve suele detectarse antes de iniciar el uso de anticonceptivos orales y probablemente no activa el catabolismo de las VLDL en respuesta a la optimización de la producción de estas partículas. Un aumento en los niveles de VLDL previene la destrucción normal de los quilomicrones por la lipoproteína lipasa, por lo que se desarrolla una hiperquilomicronemia secundaria. En estos casos, se puede desarrollar pancreatitis grave.
La toma de anticonceptivos orales puede ser un factor de riesgo de enfermedad tromboembólica en mujeres jóvenes, especialmente con hipercolesterolemia preexistente. En este sentido, antes de empezar a tomar anticonceptivos, es necesario determinar los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma. La hiperlipidemia es una contraindicación para su uso.
Trastornos lipídicos raros
en la mesa 315-5 resume las características clínicas y fisiopatológicas de cinco trastornos lipídicos autosómicos recesivos raros. En dos de ellos (abetalipoproteinemia y enfermedad de Tánger), la base del trastorno es una disminución de los niveles de lípidos plasmáticos. En los otros dos (xantomatosis cerebrotendinosa y sitosterolemia), el defecto congénito provoca la acumulación de esteroles inusuales en los tejidos. En caso de deficiencia de lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT), la mutación inicial provoca una alteración de la estructura de las lipoproteínas plasmáticas y la acumulación de colesterol no esterificado en los tejidos.
Cuadro 315-5. Trastornos lipídicos autosómicos recesivos raros
Hiperlipoproteinemia y otros trastornos del metabolismo de los lípidos.
Hiperlipoproteinemia y otros trastornos del metabolismo de los lípidos. parte 2
Michael E. Brown, Joseph L. Goldstein ( michael s. Marrón, José L. Goldstein)
Hiperlipidemia de tipo múltiple. Esta patología común, también llamada hiperlipidemia familiar combinada, se hereda como un rasgo autosómico dominante. Los pacientes de la misma familia suelen tener uno de tres tipos diferentes de lipoproteinemia: hipercolesterolemia (tipo 2a), hipertrigliceridemia (tipo 4) o ambas simultáneamente (tipo 2b).
Manifestaciones clínicas. No hay hiperlipidemia en la infancia. Los aumentos en los niveles plasmáticos de colesterol y/o triglicéridos se detectan en la pubertad y persisten durante toda la vida del paciente. Normalmente, el grado de aumento de los niveles de lípidos es pequeño e inconsistente, por lo que en los pacientes con un examen solo se puede detectar un ligero aumento en la cantidad de colesterol, y con otro, en este contexto, solo un aumento en los niveles de triglicéridos. No se forman xantomas. Sin embargo, se desarrolla aterosclerosis prematura y la incidencia de infarto de miocardio en la mediana edad aumenta independientemente del sexo del paciente.
Los antecedentes familiares a menudo sugieren enfermedad arterial coronaria temprana. La hiperlipidemia mixta se encuentra en aproximadamente el 10% de todos los pacientes con infarto de miocardio. La incidencia de obesidad, hiperuricemia y alteración de la tolerancia a la glucosa aumenta, especialmente en pacientes con hipertrigliceridemia. Sin embargo, esta relación no es tan pronunciada como en la hipertrigliceridemia familiar.
Patogenesia. La enfermedad se hereda como un rasgo autosómico dominante, lo que significa una mutación de un solo gen. Durante los exámenes familiares, se detecta hiperlipidemia en aproximadamente la mitad de los familiares de primer grado del paciente. Sin embargo, el nivel de lípidos en sangre varía en distintos pacientes de una misma familia de la misma forma que en un mismo paciente en distintos momentos. Aproximadamente 1/3 de los familiares que padecen hiperlipidemia tienen hipercolesterolemia (lipoproteinemia, tipo 2a), 1/3 tienen hipertrigliceridemia (tipo 4) y 1/3 tienen hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia simultáneamente (tipo 2b). La mayoría de los familiares afectados tienen niveles de lípidos plasmáticos ligeramente por encima del percentil 95 del nivel de la población general y periódicamente caen dentro del rango normal.
Aunque se desconoce el grado de heterogeneidad genética (si la hay) y la naturaleza del trastorno bioquímico primario, los pacientes tienen una mayor tasa de secreción de VLDL por el hígado. Dependiendo de la interacción de los factores que regulan la eficiencia de la conversión de VLDL en LDL y el catabolismo de LDL, se produce hiperproducción. ponppuede manifestarse por un aumento en el nivel de VLDL (hipertrigliceridemia), LDL (hipercolesterolemia), o ambos. La diabetes, el alcoholismo y el hipotiroidismo aumentan la gravedad de la hiperlipidemia.
Diagnóstico. No existen métodos clínicos o de laboratorio que puedan diagnosticar con seguridad la hiperlipidemia de tipo múltiple en un paciente con hiperlipidemia. Cualquiera de las lipoproteinemias puede acompañar a otras afecciones. Sin embargo, se debe sospechar hiperlipidemia de múltiples tipos en todo paciente con hiperlipoproteinemia leve, cuyo tipo cambia con el tiempo. El diagnóstico se confirma mediante la detección de diversas lipoproteinemias en los familiares del paciente. Los xantomas tendinosos en el paciente o sus familiares o la hipercolesterolemia en sus familiares menores de 10 años pueden excluir este diagnóstico.
Tratamiento. El tratamiento debe tener como objetivo reducir el nivel del tipo de lípido que estaba predominantemente elevado en el momento del examen. Están indicadas intervenciones de rutina como reducir el peso corporal, limitar las grasas saturadas y el colesterol en la dieta y eliminar el alcohol y los anticonceptivos orales. Los niveles elevados de triglicéridos pueden reducirse con niacina o gemfibrozilo. Para aumentos aislados de los niveles de colesterol, se deben prescribir resinas que se unen a los ácidos biliares. Sin embargo, en algunos pacientes, la disminución de los niveles de colesterol debido a estas medidas va acompañada de un aumento de los niveles de triglicéridos.
Hiperlipoproteinemia primaria de etiología desconocida
Hipercolesterolemia poligénica.Por definición, el 5% de los individuos de una población tienen niveles de colesterol LDL superiores al percentil 95 y, por tanto, se les diagnostica hipercolesterolemia (lipoproteinemia tipo 2a o 2b). En promedio, de cada 20, uno padece hipercolesterolemia familiar heterocigótica y dos hiperlipidemia múltiple. En los 17 restantes, la hipercolesterolemia es poligénica y no está causada por un solo gen mutante, sino por una interacción compleja de numerosos factores genéticos y ambientales.
La mayoría de los factores siguen siendo desconocidos. Es probable que existan diferencias genéticas sutiles en muchos procesos que regulan el metabolismo del colesterol. Por ejemplo, en individuos sanos puede haber polimorfismos genéticos en proteínas que regulan las tasas de absorción intestinal de colesterol, la síntesis de ácidos biliares y colesterol, y la síntesis o destrucción de LDL. Alguna combinación desfavorable de estas proteínas ligeramente modificadas con factores ambientales, como una dieta rica en colesterol o grasas saturadas, podría provocar un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol.
Clínicamente, la hipercolesterolemia poligénica se distingue de la hiperlipidemia familiar y de la hiperlipidemia de tipo múltiple mediante: 1) examen de los familiares del paciente (con hipercolesterolemia poligénica, la hiperlipidemia se encuentra en no más del 10% de los familiares de primer grado, y en las otras dos enfermedades - en el 50% de ellos) y 2) detección de xantoma tendinoso (ausente en la hipercolesterolemia poligénica y la hiperlipidemia de tipo múltiple, pero detectado en aproximadamente el 75% de los adultos heterocigotos con hipercolesterolemia familiar).
En algunos pacientes con hipercolesterolemia poligénica, los niveles de colesterol se pueden reducir limitando la cantidad de grasas saturadas y colesterol en la dieta. En otros casos, se requiere tratamiento farmacológico. En pacientes del último grupo, el probucol a veces es eficaz. También puede recetar colestiramina con o sin ácido nicotínico.
Hipertrigliceridemia esporádica.Además de algunas formas de hipertrigliceridemia primaria, a veces se determina hipertrigliceridemia endógena con o sin hiperquilomicronemia en personas cuyos familiares no tienen hiperlipidemia. Esta condición se llamó hipertrigliceridemia esporádica. Los pacientes representan un grupo heterogéneo. Algunos de ellos ciertamente podrían atribuirse a uno de los grupos de trastornos genéticos mencionados si se pudieran determinar los niveles de lípidos en un número suficientemente grande de familiares. Aparte de la ausencia de familiares con hiperlipidemia, los individuos con hipertrigliceridemia esporádica no pueden distinguirse por los signos clínicos de los pacientes con aquellas formas de hipertrigliceridemia primaria causadas por mutaciones de genes únicos. Debido a que los pacientes con hipertrigliceridemia esporádica pueden sufrir hiperquilomicronemia y pancreatitis, deben ser tratados con dieta y medicamentos de la misma manera que para la forma familiar de la enfermedad.
Hiperalfalipoproteinemia familiar.Esta afección se caracteriza por niveles elevados de HDL en plasma, también llamada alfa lipoproteína. Los niveles plasmáticos de LDL, VLDL y triglicéridos se mantienen dentro de los límites normales. Un aumento de los niveles de HDL va acompañado de un ligero aumento de la cantidad de colesterol total en plasma. Aunque hay aumentos aislados del colesterol HDL en plasma en algunos individuos expuestos a pesticidas de hidrocarburos clorados, en alcohólicos o en aquellos tratados con estrógenos, la mayoría de los casos de hiperalfalipoproteinemia tienen una base genética. En algunas familias se hereda como un rasgo autosómico dominante, mientras que en otras se puede suponer una base multifactorial o poligénica de la enfermedad. Algunos individuos con hiperalfalipoproteinemia familiar no tienen manifestaciones clínicas claras.
La hiperalfalipoproteinemia se asocia con un ligero aumento de la esperanza de vida y una clara disminución de la incidencia de infarto de miocardio. No se ha descifrado el mecanismo del aumento de los niveles plasmáticos de HDL en esta enfermedad.
Hiperlipoproteinemia secundaria
Las hiperlipoproteinemias secundarias acompañan a una variedad de condiciones clínicas. Las formas más comunes de hiperlipoproteinemia secundaria acompañan a la diabetes mellitus; se desarrolla con el abuso de alcohol y la toma de anticonceptivos orales.
Diabetes mellitus. Ud. En pacientes con diabetes mellitus se detectan tres tipos de hipertrigliceridemia. La hiperlipemia diabética clásica consiste en un fuerte aumento de los niveles plasmáticos de triglicéridos con deficiencia de insulina o resistencia a la insulina durante muchas semanas o meses. Con la deficiencia de insulina en plasma, la concentración de VLDL aumenta progresivamente y posteriormente la de quilomicrones. Los niveles de triglicéridos pueden alcanzar los 250 g/l. En este caso aparecen xantomas eruptivos, lipemia retiniana y hepatomegalia. A menudo ocurre cetosis, pero la acidosis grave es poco común. Esta forma de hiperlipemia acompaña sólo a una deficiencia parcial de insulina. Generalmente se puede controlar con una dieta baja en grasas e insulina, aunque los niveles de triglicéridos no siempre se normalizan por completo.
El segundo tipo de hipertrigliceridemia en la diabetes se acompaña de cetoacidosis aguda. El paciente suele desarrollar un grado leve de hiperlipidemia debido a un aumento en el nivel de VLDL, pero no de quilomicrones. A veces, sin embargo, se detecta un marcado aumento en los niveles de triglicéridos con el desarrollo de lipemia retiniana. En estos casos, tanto VLDL como quilomicrones están presentes en el suero.
En el tercer tipo de hipertrigliceridemia, el nivel de VLDL en plasma aumenta leve o moderadamente, lo que no se corrige ni siquiera con una compensación adecuada de la diabetes. Esto suele ocurrir en pacientes obesos. Debido a que los niveles plasmáticos de triglicéridos están dentro del rango normal en la mayoría de los casos de diabetes compensada, es probable que algunos pacientes con hipertrigliceridemia persistente tengan una forma de hiperlipoproteinemia familiar. De hecho, al examinar a los familiares del paciente, se revela que muchos de ellos son portadores de un defecto congénito característico de la hipertrigliceridemia familiar, que se hereda independientemente de la diabetes mellitus.
La deficiencia de insulina o la resistencia a la insulina en la diabetes provoca un aumento de los niveles de VLDL por dos mecanismos. En la deficiencia aguda de insulina, la secreción de VLDL por el hígado aumenta como respuesta secundaria al aumento de la movilización de ácidos grasos libres del tejido adiposo. A medida que aumenta la duración de la hipoinsulinemia, la tasa de eliminación de VLDL y quilomicrones de la sangre disminuye debido a una disminución en la actividad de la lipoproteína lipasa.
Abuso de alcohol.En muchos individuos, el consumo diario de grandes cantidades de etanol puede provocar un aumento asintomático de los niveles de triglicéridos plasmáticos debido a un aumento de las concentraciones plasmáticas de VLDL. Sin embargo, en ocasiones el consumo de etanol se acompaña de una hiperlipidemia aguda y clínicamente manifiesta con un aumento de los niveles plasmáticos tanto de VLDL como de quilomicrones (lipoproteinemia tipo 5). En la mayoría de los casos, después de que estos pacientes se recuperan del estado de hiperlipidemia alcohólica grave, el nivel de VLDL permanece ligeramente elevado (lipoproteinemia tipo 4), lo que indica una de las formas de hipertrigliceridemia familiar o hiperlipidemia de tipo múltiple, que se intensifica y se convierte en tipo 5 en La influencia del etanol.
El etanol aumenta los niveles de triglicéridos en plasma principalmente porque inhibe la oxidación de los ácidos grasos y aumenta su síntesis en el hígado. El exceso de ácidos grasos se esterifica en triglicéridos. Parte del exceso de triglicéridos se acumula en el hígado, lo que provoca su típico agrandamiento y sobrecarga de grasa (“hígado alcohólico”). El resto de los triglicéridos resultantes se liberan al plasma, lo que provoca un aumento de la secreción de VLDL. Con el desarrollo de una hiperlipidemia alcohólica grave, el catabolismo de estas partículas probablemente se ve parcialmente alterado. A medida que aumenta la concentración de VLDL, comienzan a competir con los quilomicrones por la hidrólisis por la lipoproteína lipasa, por lo que la concentración de quilomicrones en plasma también aumenta.
En la hiperlipidemia alcohólica grave, a menudo aparecen xantomas eruptivos y se desarrolla lipemia retiniana. La complicación más grave (pancreatitis) a veces es difícil de diagnosticar porque los niveles elevados de triglicéridos interfieren con la determinación de la amilasa sérica. No hay evidencia de que la hiperlipidemia pueda deberse a pancreatitis. Lo más probable es que, por el contrario, sea la causa de esta grave complicación.
El plasma de pacientes con hiperlipidemia alcohólica tiene un aspecto cremoso. Si se toma una muestra de sangre en presencia de Ca-EDTA y el plasma se coloca en el refrigerador durante la noche, los quilomicrones flotan hacia la superficie y la capa inferior permanece turbia debido al aumento simultáneo de los niveles de VLDL y quilomicrones (tipo 5).
Anticonceptivos orales.La toma de anticonceptivos que contienen estrógenos se acompaña de un aumento en la tasa de secreción de VLDL por parte del hígado. En la mayoría de las mujeres, el catabolismo de VLDL también aumenta, por lo que los niveles de triglicéridos plasmáticos aumentan moderadamente. Sin embargo, en mujeres con un trastorno genético subyacente (hipertrigliceridemia familiar o hiperlipidemia múltiple), los triglicéridos VLDL en plasma pueden aumentar de manera muy significativa y se desarrolla hiperquilomicronemia cuando se toman medicamentos que contienen estrógenos. En ellas, la hipertrigliceridemia leve suele detectarse antes de iniciar el uso de anticonceptivos orales y probablemente no activa el catabolismo de las VLDL en respuesta a la optimización de la producción de estas partículas. Un aumento en los niveles de VLDL previene la destrucción normal de los quilomicrones por la lipoproteína lipasa, por lo que se desarrolla una hiperquilomicronemia secundaria. En estos casos, se puede desarrollar pancreatitis grave.
La toma de anticonceptivos orales puede ser un factor de riesgo de enfermedad tromboembólica en mujeres jóvenes, especialmente con hipercolesterolemia preexistente. En este sentido, antes de empezar a tomar anticonceptivos, es necesario determinar los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma. La hiperlipidemia es una contraindicación para su uso.
Trastornos lipídicos raros
En dos de ellos (abetalipoproteinemia y enfermedad de Tánger), la base del trastorno es una disminución de los niveles de lípidos plasmáticos. En los otros dos (xantomatosis cerebrotendinosa y sitosterolemia), el defecto congénito provoca la acumulación de esteroles inusuales en los tejidos. En caso de deficiencia de lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT), la mutación inicial provoca una alteración de la estructura de las lipoproteínas plasmáticas y la acumulación de colesterol no esterificado en los tejidos.
Trastornos lipídicos autosómicos recesivos raros
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Enfermedad |
Edad típica de aparición |
Niveles de lípidos plasmáticos |
Principales manifestaciones clínicas. |
Patogenesia |
Tratamiento |
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Abetalipoproteinemia |
Primera infancia |
Colesterol aprox. 500 mg/l, triglicéridos< 100 мг/л |
Alteración de la absorción de grasas, ataxia, neuropatía, retinosis pigmentaria, acantocitosis |
La alteración de la síntesis de apoproteína B provoca la ausencia de quilomicrones, VLDL y LDL en plasma. |
vitamina e |
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Enfermedad de Tánger |
Para niños |
Colesterol 40-1250 mg/l, triglicéridos normales o ligeramente elevados |
Amígdalas anaranjadas grandes, opacidad corneal, polineuropatía recurrente; la aterosclerosis prematura no se desarrolla |
La ausencia de HDL en plasma conduce a la formación de restos de quilomicrones inusuales, que se absorben y depositan como ésteres de colesterilo en las células fagocíticas. |
No desarrollado |
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Deficiencia de lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) |
Poco después de la pubertad |
El nivel de colesterol total varía con una fuerte disminución del nivel de sus ésteres y un aumento del nivel de colesterol no esterificado; aumento de los niveles de VLDL; la estructura de todas las lipoproteínas se altera |
Opacificación corneal, anemia hemolítica, insuficiencia renal, aterosclerosis prematura |
Una disminución de la actividad de LCAT en plasma conduce a la acumulación de un exceso de colesterol no esterificado en plasma y tejidos. |
Dieta baja en grasas, trasplante de riñón |
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Xantomatosis cerebrotendinosa |
Mismo |
Dentro de los límites normales |
Ataxia cerebelosa progresiva, demencia y paresia espinal, disminución de la inteligencia, xantomas tendinosos, cataratas. |
La alteración de la síntesis de ácidos biliares primarios en el hígado conduce a una mayor síntesis hepática de colesterol y colestanol, que se acumulan en el cerebro, los tendones y otros tejidos. |
No desarrollado |
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sitosterolemia |
Para niños |
Niveles elevados de esteroles vegetales, niveles de colesterol elevados o normales, niveles normales de triglicéridos |
Xantomas tendinosos |
Mayor absorción de sitosterol dietético y otros esteroles vegetales en el intestino con su acumulación en plasma y tendones. |
Dieta baja en esteroles vegetales. |
TP Harrison. Principios de medicina interna.Traducción del Doctor en Ciencias Médicas A. V. Suchkova, Ph.D. NN Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovsky
La hiperlipoproteinemia es una afección en la que el metabolismo de los lípidos se altera con un aumento en la cantidad de grasa en la sangre, un aumento en el nivel de colesterol de baja y alta densidad, así como de triglicéridos.
Esta condición contribuye al desarrollo de aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, inflamación recurrente del páncreas, calambres abdominales, neuropatía y artritis vagal.
Causas y síntomas de la hiperlipoproteinemia.
existe hiperlipoproteinemia primaria, que se basa en la predisposición genética, y hiperlipoproteinemia secundaria, que es sólo uno de los síntomas de diversos trastornos metabólicos del cuerpo.
El colesterol es...
Dependiendo de qué fracciones lipídicas aumentan (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos, libres ácidos grasos), existen varios tipos de hiperlipoproteinemia.
Esto es muy importante para la correcta selección del tratamiento farmacológico:
- Hipercolesterolemia monogénica:
- hipercolesterolemia familiar heterocigota: ocurre como resultado de una mutación en el gen del receptor de LDL;
- hipercolesterolemia familiar homocigótica: mutación del gen del receptor de LDL en ambos cromosomas;
- mutaciones en el gen apo B-100 (conversión de guanina en adenina).
- Hipercolesterolemia multigénica;
- Hipertrigliceridemia.
- Hiperlipoproteinemia mixta.
En el caso de la hiperlipoproteinemia secundaria, suele aparecer en personas con un metabolismo alterado en el organismo. Por tanto, puede darse en personas que padecen diabetes, enfermedades renales o pituitarias, así como enfermedades inflamatorias del páncreas. La enfermedad a veces aparece en mujeres que toman pastillas anticonceptivas.
El síntoma más característico de la enfermedad son los cambios nodulares en la piel de color amarillento. Son responsables del proceso de absorción excesiva de lípidos por parte de los macrófagos.
Los nódulos pueden aparecer en diferentes lugares del cuerpo. En un caso, se forman en músculos y tendones, impidiendo así el movimiento de las piernas. En otros, en la piel de los párpados, las nalgas o las piernas. Sus tamaños dependen de la situación específica.
Tratamiento de la hiperlipoproteinemia
El diagnóstico sólo es posible mediante pruebas de laboratorio especializadas. Para que el diagnóstico sea preciso, es necesario repetir el examen dentro de dos semanas. Si los resultados de ambos estudios son similares, en este caso es posible diagnosticar la enfermedad. En caso de enfermedad, es necesario repetir los exámenes y controlar los cambios.
El tratamiento lleva mucho tiempo, pero da buenos resultados. Se recomienda una mayor actividad física: cualquier movimiento, caminar o hacer gimnasia son muy deseables. Además, es muy importante utilizar medicamentos que reduzcan las concentraciones de lípidos, una dieta baja en grasas, baja en carbohidratos, pero con una mayor cantidad de fibra. Rico fuentes de fibra- Son verduras y frutas. Una cantidad significativa está presente en cultivos de cereales, como cereales, salvado, pan integral y de centeno.
En farmacología, para el tratamiento se utilizan fármacos que contienen fibratos, estatinas, resinas de intercambio iónico, ácido nicotínico y preparaciones a base de hierbas. Además, se introducen medicamentos cuando la dieta y otros métodos no dan los resultados esperados.