retraso del crecimiento intrauterino y posnatal;
un complejo de trastornos dismórficos, especialmente anomalías de la cara y las partes distales;
extremidades y genitales;
malformaciones congénitas de los órganos internos, con mayor frecuencia múltiples;
trastornos del desarrollo mental.
Aunque la presencia de cualquiera de estos cuatro grupos de signos no se considera obligatoria para un síndrome concreto, el retraso mental es uno de los trastornos más comunes de las enfermedades cromosómicas.
Síndrome de Down (trisomía 21):
El trastorno cromosómico más común. La frecuencia poblacional es de 1:600-700 recién nacidos. Este es el primer síndrome cuya etiología cromosómica fue establecida por J.
Lejeune et al. en 1959. Las variantes citogenéticas del síndrome de Down son diversas. La mayoría (hasta el 95%) son casos de trisomía completa 21, que surgen como resultado de la no disyunción cromosómica en la meiosis. La contribución de la no disyunción materna a las formas genéticas de la enfermedad es del 85-90%, y la no disyunción paterna es sólo del 10-15%. Aproximadamente el 75% de los trastornos ocurren en la primera división de la meiosis en la madre y sólo el 25% en la segunda. Aproximadamente el 2% de los niños con síndrome de Down tienen formas en mosaico de trisomía 21 (47,+21/46). Aproximadamente el 3-4% de los pacientes tienen una forma de trisomía por translocación similar a las translocaciones robertsonianas entre cromosomas acrocéntricos (D/21 y G/21). Aproximadamente una cuarta parte de las formas de translocación se heredan de padres portadores, mientras que tres cuartas partes surgen de novo.
Los principales signos clínicos del síndrome: cara plana típica, braquicefalia, anomalías oculares (forma de ojo mongoloide, epicanto, manchas de Brushfield, cataratas tempranas, miopía), boca abierta, anomalías dentales, nariz corta, puente nasal plano, exceso de piel. el cuello, extremidades cortas, pliegue palmar transversal de cuatro dedos, un amplio espacio entre el primer y segundo dedo.
Entre los defectos de los órganos internos, a menudo se observan defectos cardíacos congénitos (defectos del tabique ventricular y auricular, conducto arterioso permeable) y defectos del tracto gastrointestinal, que determinan en gran medida la esperanza de vida de los pacientes con síndrome de Down. La mayoría de los pacientes sufren de retraso mental moderado o severo. Los signos fenotípicos más leves son característicos de los pacientes con formas en mosaico del síndrome.
Síndrome de Patau (trisomía 13):
La etiología cromosómica de la enfermedad fue descrita por primera vez por K. Patau en 1960. La frecuencia poblacional varía en el rango de 1: 7800-14 000. La enfermedad se produce principalmente debido a la trisomía del cromosoma 13, generalmente de origen materno. Además, el desarrollo del síndrome puede estar asociado con variantes de translocación (translocaciones robertsonianas), formas de mosaico, cromosoma 13 en anillo adicional e isocromosomas.
Clínicamente, el síndrome de Patau se caracteriza por microcefalia, hendiduras del labio superior y paladar, orejas deformadas de implantación baja, microgenia, hipotelorismo, displasia de retina, polidactilia, pliegue palmar transversal y múltiples defectos de los órganos internos: defectos cardíacos congénitos (defectos del tabique y grandes vasos), rotación intestinal incompleta, poliquistosis renal y duplicación del uréter.
Se detectan criptorquidia, hipoplasia de los genitales externos y duplicación del útero y la vagina. Los niños se caracterizan por una profunda idiotez. La esperanza de vida suele ser de 2 a 3 meses y rara vez llega al año.
Síndrome de Edwards (trisomía 18):
Descrito por primera vez por Edwards en 1960. La frecuencia poblacional es 1: 6000-8000 casos. El segundo trastorno cromosómico más común después del síndrome de Down. La mayoría de los casos (90%) están asociados con una forma completa del cromosoma 18, resultante de errores en la primera división meiótica de la madre. Las variantes de translocación se registran muy raramente. La región crítica responsable de la formación de los principales signos clínicos del síndrome es el segmento 18q11.
Los recién nacidos con síndrome de Edwards tienen bajo peso corporal. Los principales signos diagnósticos de la enfermedad son dolicocefalia, hipertelorismo, orejas de implantación baja y de forma anormal, micrognatia, microstomía y mentón hundido.
Posibles anomalías del desarrollo de las extremidades, ausencia de pliegue distal en el dedo meñique e hipoplasia de las uñas. Entre los defectos de los órganos internos, se consideran característicos los defectos combinados del sistema cardiovascular, la rotación intestinal incompleta, las malformaciones renales y la criptorquidia. Se notan retraso en el desarrollo psicomotor, idiotez e imbecilidad. La esperanza de vida no suele superar el año.
Las trisomías en los cromosomas 8, 9 y 14 rara vez se registran entre los recién nacidos. Se han descrito casos aislados de algunas trisomías.
Síndrome de trisomía 8:
Descrita por primera vez en 1962. Una enfermedad rara, cuya frecuencia en la población es de 1:50.000. Ocurre como resultado de la falta de disyunción cromosómica en las células somáticas en las primeras etapas de desarrollo. La trisomía 8 de origen gamético se caracteriza, como se señaló anteriormente, por una letalidad embrionaria temprana. En los recién nacidos se encuentran formas de trisomía tanto completa como en mosaico y, por lo general, no existe correlación entre la prevalencia del clon aneuploide y la gravedad de la enfermedad.
Los principales signos diagnósticos del síndrome: macrocefalia, micrognatia, frente enorme y protuberante, puente nasal ancho y orejas grandes y protuberantes. Las anomalías esqueléticas incluyen costillas y vértebras adicionales, espina bífida cerrada en la columna cervical y torácica, aplasia e hipoplasia de la rótula, así como cuello corto. Se observan múltiples contracturas articulares, clinodactilia y camptodactilia. Entre los defectos de los órganos internos, son comunes las anomalías de los sistemas genitourinario (hidronefrosis) y cardiovascular (defectos de los tabiques y grandes vasos). Los pacientes experimentan retraso en el desarrollo psicomotor y del habla. La inteligencia suele estar reducida.
Síndrome de trisomía en el cromosoma 14. Descrito por primera vez en 1975. Representado principalmente por formas en mosaico y translocaciones robertsonianas 14/14. Los principales signos diagnósticos: microcefalia, asimetría facial, frente alta y protuberante, nariz corta y bulbosa, paladar alto, microretrognatia, orejas de implantación baja, cuello corto, tórax estrecho y deformado, criptorquidia, hipogonadismo. Los defectos característicos son el sistema cardiovascular y los riñones. A menudo se desarrollan asma bronquial y dermatosis.
Las aneuploidías de los cromosomas sexuales suelen caracterizarse por síntomas clínicos más leves en comparación con un desequilibrio en el número de autosomas. En los seres humanos, están representados por monosomía en el cromosoma X y diversas variantes de polisomía en los cromosomas sexuales.
El síndrome de Shereshevsky-Turner es causado por una monosomía en el cromosoma X. Esta es la única variante de monosomía compatible con la viviparidad y el desarrollo posnatal del cuerpo. Además de la monosomía, este síndrome puede desarrollarse con deleciones de los brazos largos y cortos del cromosoma X, isocromosomas y cromosomas X en anillo. En la mayoría de los casos (80-85%), el único cromosoma X es de origen materno. Son comunes las formas mosaicos de la enfermedad con la presencia en el cuerpo de células con un complemento cromosómico normal.
La frecuencia poblacional del síndrome es de 1:3000-5000 recién nacidos. Signos clínicos de la enfermedad: nanismo, pliegues cutáneos en forma de alas en el cuello, cuello corto, tórax en forma de barril, desviación en valgo de las articulaciones de la rodilla y el codo, disminución de la visión y la audición, ausencia de características sexuales secundarias. Los pacientes experimentan amenorrea primaria e infertilidad. A menudo se registran defectos congénitos del corazón y los riñones. El desarrollo intelectual suele ser normal.
El síndrome Triplo-X se forma cuando el cariotipo es 47,XXX. La incidencia de la enfermedad es de un caso por cada 1.000 niñas recién nacidas. Como regla general, las mujeres con un conjunto de cromosomas de este tipo en forma completa o en mosaico tienen un desarrollo físico e intelectual normal, lo que se debe en gran medida a la inactivación de dos cromosomas X adicionales. Es posible que las mujeres no presenten desviaciones en el desarrollo sexual, pero existe un mayor riesgo. de abortos espontáneos debido a la formación de gametos aneuploides. Sólo algunas pacientes experimentan disfunción reproductiva en forma de amenorrea secundaria, dismenorrea y menopausia precoz.
Con un mayor aumento en el número de cromosomas X en el cariotipo, aumentan las desviaciones de la norma. Las mujeres con tetra y pentasomía en el cromosoma X tienen dismorfia craneofacial, anomalías de los dientes, el esqueleto y los órganos genitales. La capacidad de tener hijos puede conservarse, pero debido a la formación de gametos aneuploides, existe un mayor riesgo de tener hijos con anomalías en el número de cromosomas X.
Síndrome de Klinefelter:
El síndrome de Klinefelter combina la presencia en el cariotipo de al menos dos cromosomas X y al menos un cromosoma Y. Las formas citogenéticas están representadas por las siguientes opciones: 47,XXY; 48,XXYY; 48,XXXY y 49,XXXXY. El cariotipo más común es el 47,XXY, encontrándose con una frecuencia de un caso por cada 1000 niños recién nacidos. Las características del cuadro clínico de la enfermedad se asocian en gran medida con la aparición de un cromosoma X adicional en el cariotipo del organismo masculino.Este desequilibrio se manifiesta durante la pubertad y se expresa en el subdesarrollo de los órganos genitales (hipogonadismo e hipogenitalismo, degeneración del epitelio germinal, hialinosis del cordón espermático) y la ausencia de caracteres sexuales secundarios. Los pacientes con síndrome de Klinefelter se caracterizan por azoospermia u oligospermia. Entre otros signos clínicos, cabe destacar el alto crecimiento, la constitución femenina, la ginecomastia, el crecimiento débil del vello en la cara, las axilas y el pubis. La inteligencia suele estar reducida.
El síndrome de disomía en el cromosoma Y (47,XYY) se registra con una frecuencia de un caso por cada 1000 niños recién nacidos. La mayoría de los portadores de este conjunto de cromosomas tienen desviaciones menores del desarrollo físico e intelectual normal. Suelen ser individuos altos. No hay trastornos notables del desarrollo sexual y la función reproductiva. Los pacientes experimentan déficit de atención, hiperreactividad e impulsividad.
Un grupo especial de enfermedades asociadas con cambios estructurales en el material genético son las enfermedades cromosómicas, que convencionalmente se clasifican como hereditarias. El hecho es que en la inmensa mayoría de los casos, las enfermedades cromosómicas no se transmiten a la descendencia, ya que sus portadores suelen ser infértiles.
Las enfermedades cromosómicas son causadas por mutaciones genómicas o cromosómicas que ocurren en el gameto de uno de los padres, o en un cigoto formado por gametos con un conjunto normal de cromosomas. En el primer caso, todas las células del feto contendrán un conjunto de cromosomas anormales (la forma completa de una enfermedad cromosómica), en el segundo, se desarrolla un organismo en mosaico, del cual solo una parte de sus células tiene un conjunto de cromosomas anormales. (la forma mosaico de la enfermedad). La gravedad de los signos patológicos en la forma mosaico de la enfermedad es más débil que en la forma completa.
La base fenotípica de las enfermedades cromosómicas son las alteraciones de la embriogénesis temprana, como resultado de lo cual la enfermedad siempre se caracteriza por múltiples defectos del desarrollo.
La frecuencia de las alteraciones cromosómicas es bastante alta: de cada 1.000 bebés nacidos vivos, 3 o 4 padecen enfermedades cromosómicas; de los mortinatos, representan el 6%; El desequilibrio cromosómico es responsable de aproximadamente el 40% de los abortos espontáneos (N.P. Bochkov, 1984). El número de variantes de enfermedades cromosómicas no es tan grande como cabría esperar en teoría. Un desequilibrio que afecta a todos los pares de cromosomas provoca alteraciones tan importantes en el cuerpo que, por regla general, resultan incompatibles con la vida ya en las etapas tempranas o posteriores de la embriogénesis. Por tanto, no se encontró monoploidía ni en recién nacidos ni en abortos. Se han descrito casos raros de triploidía y tetraploidía en abortos y en nacidos vivos, que, sin embargo, fallecieron en los primeros días de vida. Los cambios en el número o la estructura de los cromosomas individuales son más comunes. La falta de material genético provoca defectos más importantes que el exceso. Prácticamente no se encuentran monosomías completas, por ejemplo, en los autosomas. Aparentemente, tal desequilibrio causa la muerte ya en la gametogénesis o en la etapa de cigoto y blástula temprana.
La base para el desarrollo de enfermedades cromosómicas asociadas con cambios en el número de cromosomas se forma en la gametogénesis, durante la primera o segunda división meiótica o durante la fragmentación de un óvulo fertilizado, con mayor frecuencia como resultado de la no disyunción cromosómica. Además, uno de los gametos, en lugar de un solo conjunto de cromosomas, contiene muy raramente: un conjunto diploide de todos los cromosomas, o 2 cromosomas de cualquier par de cromosomas, el segundo gameto no contiene ninguno de esos cromosomas. Cuando un óvulo anormal es fertilizado por un espermatozoide con un conjunto normal de cromosomas o un óvulo normal por un espermatozoide anormal, con menos frecuencia cuando se combinan dos gametos que contienen un número alterado de cromosomas, se crean las condiciones previas para el desarrollo de una enfermedad cromosómica.
La probabilidad de sufrir este tipo de trastornos y, en consecuencia, el nacimiento de hijos con enfermedades cromosómicas, aumenta con la edad de los padres, especialmente de la madre. Así, la frecuencia de no disyunción del 21.º par de cromosomas en la 1.ª división meiótica es del 80% de todos los casos, de los cuales el 66,2% ocurre en la madre y el 13,8% en el padre; el riesgo total de tener un hijo con trisomía 13, 18, 21 para una mujer de 45 años o más es 60 veces mayor que el riesgo para una mujer de 19 a 24 años (N.P. Bochkov et al.
Publicado en ref.rf
1984).
La enfermedad cromosómica más común es el síndrome de Down. El cariotipo de los pacientes en el 94% consta de 47 cromosomas debido a la trisomía en el cromosoma 21. En aproximadamente el 4% de los casos, hay una translocación del cromosoma 21 adicional al 14 o 22, el número total de cromosomas es 46. La enfermedad se caracteriza por un fuerte retraso y alteración del desarrollo físico y mental del niño. Estos niños son de baja estatura y empiezan tarde a caminar y hablar. La apariencia del niño es llamativa (la forma característica de la cabeza con la parte posterior inclinada, un puente de la nariz ancho y profundamente hundido, una forma mongoloide de los ojos, la boca abierta, crecimiento anormal de los dientes, macroglosia, hipotonía muscular con articulaciones flojas, braquidactilia, especialmente del dedo meñique, pliegue transversal en la palma, etc.) y retraso mental severo, a veces hasta el punto de la completa idiotez. Se observan violaciones en todos los sistemas y órganos. Son especialmente frecuentes las malformaciones de los sistemas nervioso (67%) y cardiovascular (64,7%). Como regla general, se alteran las reacciones de la inmunidad humoral y celular; el sistema de reparación del ADN dañado se ve afectado. Esto se asocia con una mayor susceptibilidad a las infecciones y un mayor porcentaje de desarrollo de neoplasias malignas, especialmente leucemia. En la mayoría de los casos, los pacientes son infértiles. Al mismo tiempo, se conocen casos de mujeres enfermas que dan a luz a niños, algunos de ellos padecen la misma enfermedad.
La segunda patología más común (1:5000-7000 nacimientos) causada por un cambio en el número de autosomas es el síndrome de Patau (trisomía 13). El síndrome se caracteriza por defectos graves del cerebro y la cara (defectos en la estructura de los huesos del cerebro y del cráneo facial, el cerebro y los ojos; microcefalia, labio leporino y paladar hendido), polidactilia (más a menudo, hexodactilia), defectos de la tabique del corazón, rotación intestinal incontrolada, poliquistosis renal, defectos del desarrollo de otros órganos. El 90% de los niños que nacen con esta patología mueren dentro del primer año de vida.
El tercer lugar (1:7000 nacimientos) entre las polisemias autosómicas lo ocupa la trisomía 18 (síndrome de Edwards). Las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad: numerosos defectos del sistema esquelético (patología de la estructura de la parte facial del cráneo: micrognatia, epicanto, ptosis, hipertelorismo) cardiovascular (defectos del tabique ventricular, defectos de la válvula pulmonar, aorta), hipoplasia de las uñas. , riñón en herradura, criptorquidia en niños. El 90% de los pacientes mueren en el primer año de vida.
Mucho más comunes son las enfermedades cromosómicas asociadas con la falta de disyunción de los cromosomas sexuales. En la tabla se muestran las variantes conocidas de polisomías gonosómicas.
Tipos de polisomías gonosómicas encontradas en recién nacidos
(según N.P. Bochkov, A.F. Zakharov, V.I. Ivanov, 1984)
Como se desprende de la tabla, la inmensa mayoría de las polisimias en los cromosomas sexuales son las trisomías XXX, XXV, XVV.
Con la trisomía del cromosoma X ("supermujer"), los signos clínicos de la enfermedad a menudo están ausentes o son mínimos. La enfermedad se diagnostica mediante la detección de dos cuerpos de Barr en lugar de uno y mediante un cariotipo de 47.XXX. En otros casos, los pacientes experimentan hipoplasia de los ovarios, útero, infertilidad y diversos grados de discapacidad mental. Un aumento en el número de cromosomas X en el cariotipo aumenta la manifestación de retraso mental. Estas mujeres tienen más probabilidades de sufrir esquizofrenia que la población general.
Las variantes de polisomía que involucran a los cromosomas Y son más numerosas y diversas. El más común de ellos, el síndrome de Klinefelter, es causado por un aumento del número total de cromosomas a 47 debido al cromosoma X. Un hombre enfermo (la presencia del cromosoma Y domina con cualquier número de cromosomas X) se distingue por una alta estatura, un tipo femenino de estructura esquelética, inercia y retraso mental. El desequilibrio genético suele comenzar a manifestarse durante la pubertad, con un subdesarrollo de las características sexuales masculinas. Los testículos se reducen de tamaño, se observa aspermia u oligospermia, a menudo ginecomastia. Un signo diagnóstico confiable del síndrome es la detección de cromatina sexual en las células del cuerpo masculino. El síndrome de Overkline-Felter (XXXY, dos cuerpos de Barr) se caracteriza por una mayor gravedad de los síntomas mencionados, la incompetencia mental alcanza el nivel de idiotez.
El propietario del cariotipo 47, XUU - "superhombre" se distingue por un comportamiento impulsivo con pronunciados elementos de agresividad. Se identifica un gran número de estas personas entre los presos.
La monosomía gonosómica es mucho menos común que la polisomía y se limita únicamente a la monosomía X (síndrome de Shereshevsky-Turner). El cariotipo consta de 45 cromosomas, la cromatina sexual está ausente. Los pacientes (mujeres) se distinguen por una baja estatura, cuello corto y pliegues cutáneos laterales cervicales. Se caracteriza por edema linfático de los pies, mal desarrollo de los caracteres sexuales, ausencia de gónadas, hipoplasia del útero y de las trompas de Falopio, amenorrea primaria. Estas mujeres son infértiles. La capacidad mental generalmente no se ve afectada.
No se identificaron casos de monosomía U. Al parecer, la ausencia del cromosoma X es incompatible con la vida y los individuos del tipo “OU” mueren en las primeras etapas de la embriogénesis.
Las enfermedades cromosómicas causadas por cambios estructurales en los cromosomas son menos comunes y, por regla general, tienen consecuencias más graves: abortos espontáneos, prematuridad, muerte fetal y mortalidad infantil temprana.
Enfermedades cromosómicas: concepto y tipos. Clasificación y características de la categoría "Enfermedades cromosómicas" 2017, 2018.
Apuntes básicos de clase La ADN polimerasa nº 7, según el principio de complementariedad, sintetiza un fragmento de ADN en lugar del destruido.
Además, están expuestos a la luz visible. Resultó que bajo la influencia de la radiación ultravioleta en la molécula de ADN... .
El concepto de enfermedades hereditarias, congénitas y familiares. Ejemplos.
- Enfermedades cromosómicas, mecanismos de su aparición. Ejemplos.
1) Enfermedades: causadas por anomalías numéricas de los cromosomas sexuales (X e Y) (enfermedades de Shereshevsky-Turner, Klinefelter).
2) Enfermedades causadas por anomalías numéricas de los autosomas (síndromes de Down, Patau, Edwards).
3) Enfermedades causadas por un aumento en la multiplicidad del total... . - Enfermedades cromosómicas- ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS
Las enfermedades cromosómicas son causadas por mutaciones genómicas o cromosómicas que ocurren en el gameto de uno de los padres, o en un cigoto formado por gametos con un conjunto normal de cromosomas. En el primer caso, todas las células del feto contendrán un conjunto de cromosomas anormales. (forma completa de enfermedad cromosómica), en el segundo, se desarrolla un organismo mosaico, del que solo una parte de las células tiene un conjunto anormal de cromosomas (forma mosaico de la enfermedad). La gravedad de los signos patológicos en la forma mosaico de la enfermedad es más débil que en la forma completa.
La base fenotípica de las enfermedades cromosómicas son las alteraciones de la embriogénesis temprana, como resultado de lo cual la enfermedad siempre se caracteriza por múltiples malformaciones.
La frecuencia de las alteraciones cromosómicas es bastante alta: de cada 1.000 bebés nacidos vivos, 3 o 4 padecen enfermedades cromosómicas; de los mortinatos, representan el 6%; El desequilibrio cromosómico es responsable de aproximadamente el 40% de los abortos espontáneos (N.P. Bochkov, 1984). Un desequilibrio que afecta a todos los pares de cromosomas provoca alteraciones tan importantes en el cuerpo que, por regla general, resultan incompatibles con la vida ya en las etapas tempranas o posteriores de la embriogénesis. Los cambios en el número o la estructura de los cromosomas individuales son más comunes. La falta de material genético provoca defectos más importantes que el exceso. Prácticamente no se encuentran monosomías completas, por ejemplo, en los autosomas. Aparentemente, tal desequilibrio causa la muerte ya en la gametogénesis o en la etapa de cigoto y blástula temprana.
La base para el desarrollo de enfermedades cromosómicas asociadas con cambios en el número de cromosomas se forma en la gametogénesis, durante la primera o segunda división meiótica o durante la fragmentación de un óvulo fertilizado, con mayor frecuencia como resultado de la no disyunción cromosómica. Cuando un óvulo anormal es fertilizado por un espermatozoide con un conjunto normal de cromosomas o un óvulo normal por un espermatozoide anormal, con menos frecuencia cuando se combinan dos gametos que contienen un número alterado de cromosomas, se crean los requisitos previos para el desarrollo de una enfermedad cromosómica.
La probabilidad de sufrir este tipo de trastornos y, en consecuencia, el nacimiento de hijos con enfermedades cromosómicas, aumenta con la edad de los padres, especialmente de la madre.
La enfermedad cromosómica más común es el síndrome de Down. El cariotipo de los pacientes en el 94% consta de 47 cromosomas debido a la trisomía en el cromosoma 21. En aproximadamente el 4% de los casos, hay una translocación del cromosoma 21 adicional al 14 o 22, el número total de cromosomas es 46. La enfermedad se caracteriza por un fuerte retraso y alteración del desarrollo físico y mental del niño. Estos niños son de baja estatura y empiezan tarde a caminar y hablar. La apariencia del niño es llamativa (la forma característica de la cabeza con la parte posterior inclinada, un puente de la nariz ancho y profundamente hundido, una forma mongoloide de los ojos, la boca abierta, crecimiento anormal de los dientes, macroglosia, hipotonía muscular con articulaciones laxas, especialmente el dedo meñique, braquidactilia, pliegue transversal en la palma, etc.) y retraso mental severo, a veces hasta el punto de la completa idiotez. Se observan violaciones en todos los sistemas y órganos. Son especialmente frecuentes las malformaciones de los sistemas nervioso (67%) y cardiovascular (64,7%). Como regla general, las reacciones de la inmunidad humoral y celular se alteran y el sistema de reparación del ADN dañado sufre. Esto se asocia con una mayor susceptibilidad a las infecciones y un mayor porcentaje de desarrollo de neoplasias malignas, especialmente leucemia. En la mayoría de los casos, los pacientes son infértiles. Sin embargo, hay casos de mujeres enfermas que dan a luz a niños, algunos de ellos padecen la misma enfermedad.
La segunda patología más común (1:5000-7000 nacimientos) causada por cambios en el número de autosomas es el síndrome de Patau (trisomía 13). El síndrome se caracteriza por defectos graves del cerebro y la cara (defectos en la estructura de los huesos del cerebro y del cráneo facial, el cerebro y los ojos; microcefalia, labio leporino y paladar hendido), polidactilia (más a menudo, hexodactilia), defectos de la tabique del corazón, rotación intestinal incompleta, poliquistosis renal, defectos en el desarrollo de otros órganos. El 90% de los niños que nacen con esta patología mueren dentro del primer año de vida.
El tercer lugar (1:7000 nacimientos) entre las polisomías autosómicas lo ocupa la trisomía 18 (síndrome de Edwards). Las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad: numerosos defectos del sistema esquelético (patología de la estructura de la parte facial del cráneo: micrognatia, epicanto, ptosis, hipertelorismo), cardiovasculares (defectos del tabique ventricular, defectos de la válvula pulmonar, aorta), ungueales. hipoplasia, riñón en herradura, criptorquidia en niños. El 90% de los pacientes mueren en el primer año de vida.
Mucho más comunes son las enfermedades cromosómicas asociadas con la falta de disyunción de los cromosomas sexuales. Las variantes conocidas de polisomías gonosómicas se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6
Tipos de polisomías gonosómicas que se encuentran en recién nacidos (según N.P. Bochkov, A.F. Zakharov, V.I. Ivanov, 1984)
Como se desprende de la tabla, la abrumadora cantidad de polisomías en los cromosomas sexuales son las trisomías XXX, XXY, XYY.
Con trisomía cromosoma X ("supermujer") Los signos clínicos de la enfermedad a menudo están ausentes o son mínimos. La enfermedad se diagnostica mediante la detección de dos cuerpos de Barr en lugar de uno y mediante un cariotipo de 47,XXX. En otros casos, los pacientes experimentan hipoplasia de los ovarios, útero, infertilidad y diversos grados de discapacidad mental. Un aumento en el número de cromosomas X en el cariotipo aumenta la manifestación de retraso mental. Estas mujeres tienen más probabilidades de sufrir esquizofrenia que la población general.
Las variantes de polisomía que involucran a los cromosomas Y son más numerosas y diversas. El más común de ellos, el síndrome de Klinefelter, es causado por un aumento del número total de cromosomas a 47 debido al cromosoma X. Un hombre enfermo (la presencia de un cromosoma Y domina con cualquier número de cromosomas X) se distingue por un alto crecimiento, un tipo femenino de estructura esquelética, inercia y retraso mental. El desequilibrio genético suele comenzar a manifestarse durante la pubertad con un subdesarrollo de las características sexuales masculinas. Los testículos se reducen de tamaño, se observa aspermia u oligospermia, a menudo ginecomastia. Un signo diagnóstico confiable del síndrome es la detección de cromatina sexual en las células del cuerpo masculino. El síndrome de Superklinefelter (XXXY, dos cuerpos de Barr) se caracteriza por una mayor gravedad de los síntomas mencionados, la incompetencia mental alcanza el nivel de idiotez.
Propietario del cariotipo 47, XYY - "superhombre" caracterizado por un comportamiento impulsivo con pronunciados elementos de agresividad. Se identifica un gran número de estas personas entre los presos.
La monosomía gonosómica es mucho menos común que la polisomía y se limita únicamente a la monosomía X (síndrome de Shereshevsky-Turner). El tipo karyo consta de 45 cromosomas, no hay cromatina sexual. Los pacientes (mujeres) se distinguen por una baja estatura, cuello corto y pliegues cutáneos laterales cervicales. Se caracteriza por edema linfático de los pies, mal desarrollo de los caracteres sexuales, ausencia de gónadas, hipoplasia del útero y de las trompas de Falopio y amenorrea primaria. Estas mujeres son infértiles. La capacidad mental generalmente no se ve afectada.
No se identificaron casos de monosomía V. Al parecer, la ausencia del cromosoma X es incompatible con la vida y los individuos del tipo “OV” mueren en las primeras etapas de la embriogénesis.
Las enfermedades cromosómicas causadas por cambios estructurales en los cromosomas son menos comunes y, por regla general, tienen consecuencias más graves: abortos espontáneos, prematuridad, muerte fetal y mortalidad infantil temprana.
Enfermedades cromosómicas
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Enfermedades cromosómicas- * enfermedades cromosómicas * enfermedades cromosómicas enfermedades causadas por anomalías numéricas y estructurales del cariotipo...
Enfermedades hereditarias- * enfermedades hereditarias * enfermedades hereditarias 1. Diversos trastornos hereditarios de la morfología (forma y estructura) y funciones vitales de los organismos. Enfermedades asociadas a cambios en el material hereditario, mutaciones (génicas, cromosómicas,... ... Genética. Diccionario enciclopédico
Libros
- Enfermedades del sistema nervioso en niños. Volumen 2, La edición en dos volúmenes sistematiza información sobre neurología neonatal en los períodos prenatal, intranatal y posnatal. Enfermedades cromosómicas, malformaciones nerviosas… Categoría: Neurología. Sistema nervioso Editor:
Las enfermedades cromosómicas son un gran grupo de enfermedades hereditarias congénitas. Ocupan uno de los lugares principales en la estructura de la patología hereditaria humana. Según estudios citogenéticos entre los recién nacidos, la frecuencia de patología cromosómica es del 0,6 al 1,0%. La mayor frecuencia de patología cromosómica (hasta un 70%) se registró en el material de abortos espontáneos tempranos.
En consecuencia, la mayoría de las anomalías cromosómicas en humanos son incompatibles incluso con las primeras etapas de la embriogénesis. Estos embriones se eliminan durante la implantación (7-14 días de desarrollo), lo que clínicamente se manifiesta como un retraso o pérdida del ciclo menstrual. Algunos embriones mueren poco después de la implantación (abortos espontáneos tempranos). Relativamente pocas variantes de anomalías cromosómicas numéricas son compatibles con el desarrollo posnatal y conducen a enfermedades cromosómicas (Kuleshov N.P., 1979).
Las enfermedades cromosómicas aparecen como resultado de un daño genómico que ocurre durante la maduración de los gametos, durante la fertilización o en las primeras etapas de la escisión del cigoto. Todas las enfermedades cromosómicas se pueden dividir en tres grandes grupos: 1) asociadas con trastornos de ploidía; 2) causado por una violación del número de cromosomas; 3) asociado con cambios en la estructura cromosómica.
Las anomalías cromosómicas asociadas con alteraciones de la ploidía están representadas por triploidía y tetraploidía, que se encuentran principalmente en el material de abortos espontáneos. Sólo ha habido casos aislados de nacimiento de niños triploides con graves defectos de desarrollo incompatibles con las actividades de la vida normal. La triploidía puede ocurrir tanto como resultado de digeny (fertilización de un óvulo diploide por un espermatozoide haploide) como como resultado de diandria (la versión inversa) y dispermia (fertilización de un óvulo haploide por dos espermatozoides).
Las enfermedades cromosómicas asociadas con una violación del número de cromosomas individuales en un conjunto están representadas por una monosomía completa (uno de dos cromosomas homólogos es normal) o una trisomía completa (tres homólogos). La monosomía completa en los nacidos vivos ocurre solo en el cromosoma X (síndrome de Shereshevsky-Turner), ya que la mayoría de las monosomías en los cromosomas restantes del conjunto (cromosoma Y y autosomas) mueren en etapas muy tempranas del desarrollo intrauterino y son bastante raras incluso en material proveniente de forma espontánea. embriones y fetos abortados.
Cabe señalar, sin embargo, que la monosomía X también se detecta con una frecuencia bastante alta (alrededor del 20%) en los abortos espontáneos, lo que indica su alta letalidad prenatal, superior al 99%. Se desconoce el motivo de la muerte de embriones con monosomía X en un caso y del nacimiento vivo de niñas con síndrome de Shereshevsky-Turner en otro. Existen varias hipótesis para explicar este hecho, una de las cuales asocia la mayor muerte de embriones monosomales X con una mayor probabilidad de manifestación de genes letales recesivos en un solo cromosoma X.
Las trisomías completas en los nacidos vivos ocurren en los cromosomas X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 y 22. La mayor frecuencia de anomalías cromosómicas (hasta el 70%) se observa en los abortos tempranos. Las trisomías en los cromosomas 1, 5, 6, 11 y 19 son raras incluso en material abortivo, lo que indica la gran importancia morfogenética de estos cromosomas. Con mayor frecuencia, se producen monosomías y trisomías completas para varios cromosomas del conjunto. en estado de mosaico tanto en abortos espontáneos como en niños con MVD (múltiples malformaciones congénitas).
Las enfermedades cromosómicas asociadas con la alteración de la estructura cromosómica representan un gran grupo de síndromes de mono o trisomía parcial. Como regla general, surgen como resultado de reordenamientos estructurales de los cromosomas presentes en las células germinales de los padres, que, debido a la interrupción de los procesos de recombinación en la meiosis, conducen a la pérdida o exceso de fragmentos cromosómicos involucrados en el reordenamiento. Se conocen monosomías o trisomías parciales en casi todos los cromosomas, pero sólo algunos de ellos forman síndromes clínicos claramente diagnosticables.
Las manifestaciones fenotípicas de estos síndromes son más polimórficas que las de los síndromes completos de mono y trisomía. Esto se debe en parte al hecho de que el tamaño de los fragmentos cromosómicos y, en consecuencia, su composición genética puede variar en cada caso individual, y también a que si uno de los padres tiene una translocación cromosómica, se puede producir una trisomía parcial en un cromosoma en el niño. combinado con monosomía parcial por el otro.
Características clínicas y citogenéticas de los síndromes asociados a anomalías cromosómicas numéricas.
1. Síndrome de Patau (trisomía 13). Descrito por primera vez en 1960. Las variantes citogenéticas pueden ser diferentes: trisomía completa 13 (no disyunción de cromosomas en la meiosis, en el 80% de los casos en la madre), variante de translocación (translocaciones robertsonianas D/13 y G/13), formas en mosaico, cromosoma 13 en anillo adicional, isocromosomas.
Los pacientes tienen anomalías estructurales graves: paladar hendido, blando y duro, labio leporino, ojos poco desarrollados o ausentes, orejas de implantación baja malformadas, huesos deformados de las manos y los pies, numerosos trastornos de los órganos internos, por ejemplo, defectos cardíacos congénitos (defectos del tabique). y grandes buques) ). Una profunda idiotez. La esperanza de vida de los niños es inferior a un año, normalmente de 2 a 3 meses. La frecuencia de la población es 1 en 7800.
2. Síndrome de Edwards (trisomía 18). Descrito en 1960. Citogenéticamente, en la mayoría de los casos está representada por la trisomía 18 completa (una mutación gamética de uno de los padres, normalmente del lado materno). Además, también se encuentran formas de mosaico y muy raramente se observan translocaciones. El segmento crítico responsable de la formación de los principales síntomas del síndrome es el segmento 18q11. No se encontraron diferencias clínicas entre las formas citogenéticas. Los pacientes tienen una frente estrecha y una parte posterior de la cabeza ancha y protuberante, orejas deformadas de implantación muy baja, subdesarrollo de la mandíbula inferior y dedos anchos y cortos. De
Cabe señalar los defectos internos, defectos combinados del sistema cardiovascular, rotación intestinal incompleta, malformaciones renales, etc. Los niños con síndrome de Edwards tienen bajo peso al nacer. Hay retraso en el desarrollo psicomotor, idiotez e imbecilidad. La esperanza de vida es de hasta un año: 2-3 meses. Frecuencia de población 1 en 6500.
4. 
Síndrome de Down (trisomía 21). Fue descrito por primera vez en 1866 por el médico inglés Down. La frecuencia poblacional es de 1 caso por 600-700 recién nacidos. La frecuencia de nacimientos de niños con este síndrome depende de la edad de la madre y aumenta considerablemente después de los 35 años. Las variantes citogenéticas son muy diversas, pero alrededor de la Fig. 15. S. Abajo (6) arriba (8) abajo
5.
El 95% de los casos están representados por trisomía simple del cromosoma 21, como resultado de la no disyunción cromosómica en la meiosis de los padres. La presencia de marcadores genéticos moleculares polimórficos permite determinar el progenitor específico y la etapa de la meiosis en la que se produjo la no disyunción. A pesar de un estudio intensivo del síndrome, las causas de la no disyunción cromosómica aún no están claras. Los factores etiológicamente importantes son la sobremaduración intra y extrafolicular del óvulo, una disminución en el número o ausencia de quiasmas en la primera división de la meiosis. Se observaron formas mosaicos del síndrome (2%), variantes de translocación robertsoniana (4%). Aproximadamente el 50% de las formas de translocación se heredan de los padres y el 50% son mutaciones. de novo. El segmento crítico responsable de la formación de los principales síntomas del síndrome es la región 21q22.
Los pacientes tienen extremidades acortadas, un cráneo pequeño, un puente nasal ancho y plano, fisuras palpebrales estrechas con una incisión oblicua, un pliegue sobresaliente del párpado superior (epicanto), exceso de piel en el cuello, extremidades cortas, un pliegue palmar transversal de cuatro dedos. (surco del mono). Entre los defectos de los órganos internos, a menudo se observan defectos congénitos del corazón y del tracto gastrointestinal, que determinan la esperanza de vida de los pacientes. Caracterizado por retraso mental de gravedad moderada. Los niños con síndrome de Down suelen ser cariñosos y afectuosos, obedientes y atentos. Su viabilidad se reduce.
Características clínicas y citogenéticas de los síndromes asociados a anomalías de los cromosomas sexuales.
1. Síndrome de Shereshevsky-Turner (monosomía del cromosoma X). Esta es la única forma de monosomía en humanos que puede ser
detectado en nacidos vivos. Además de la monosomía simple en el cromosoma X, que es del 50%, existen formas en mosaico, deleciones de los brazos largo y corto del cromosoma X, cromosomas iso-X y cromosomas X en anillo. Es interesante observar que el mosaicismo 45,X/46,XY representa del 2 al 5% de todos los pacientes con este síndrome y se caracteriza por una amplia gama de características: desde el típico síndrome de Shereshevsky-Turner hasta el fenotipo masculino normal.
La frecuencia de la población es de 1 en 3000 recién nacidos. Los pacientes son de baja estatura, pecho en forma de barril, hombros anchos, pelvis estrecha y extremidades inferiores más cortas. Un rasgo muy característico es un cuello corto con pliegues de piel que se extienden desde la parte posterior de la cabeza (cuello de esfinge). Experimentan bajo crecimiento de vello en la parte posterior de la cabeza, hiperpigmentación de la piel y disminución de la visión y la audición. Las esquinas internas de los ojos están ubicadas más altas que las externas. Los defectos congénitos del corazón y los riñones son comunes. En los pacientes, se detecta subdesarrollo ovárico. Estéril. El desarrollo intelectual está dentro de los límites normales. Hay cierto infantilismo de las emociones e inestabilidad del estado de ánimo. Los pacientes son bastante viables.
2. Síndrome de polisomía X ( Trisomía X). Citogenéticamente se detectan las formas 47,XXXX, 48,XXXX y 49,XXXXXX. A medida que aumenta el número del cromosoma X, aumenta el grado de desviación de la norma. En mujeres con tetra y pentasomía X, se han descrito anomalías en el desarrollo mental, anomalías esqueléticas y genitales. Las mujeres con cariotipo 47,XXX en forma completa o en mosaico generalmente tienen un desarrollo físico y mental normal y una inteligencia - dentro del límite inferior de lo normal. Estas mujeres tienen una serie de desviaciones leves en el desarrollo físico, disfunción ovárica y menopausia prematura, pero pueden tener descendencia. La frecuencia de la población es de 1 por 1000 niñas recién nacidas.
3. Síndrome de Klinefelter. Descrito en 1942. La frecuencia de la población es de 1 entre 1000 niños. Las variantes citogenéticas del síndrome pueden ser diferentes: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Se observan formas tanto completas como en mosaico. Los pacientes son altos y tienen extremidades desproporcionadamente largas. En la infancia se distinguen por un físico frágil y después de los 40 años se vuelven obesos. Desarrollan un tipo de cuerpo asténico o eunuco: hombros estrechos, pelvis ancha, depósito de grasa de tipo femenino, poco desarrollado.
músculos, vello facial escaso. Los pacientes presentan subdesarrollo de los testículos, falta de espermatogénesis, disminución de la libido, impotencia e infertilidad. Generalmente se desarrolla retraso mental. Coeficiente intelectual inferior a 80.
4. Síndrome de polisemia del cromosoma Y (doble Y o “cromosoma Y extra”). La frecuencia de la población es de 1 entre 1000 niños. Formas completas y en mosaico marcadas citogenéticamente. La mayoría de las personas no se diferencian de las sanas en el desarrollo físico y mental. Las gónadas se desarrollan normalmente, el crecimiento suele ser elevado y existen algunas anomalías de los dientes y del sistema esquelético. Se observan rasgos psicopáticos: inestabilidad de las emociones, comportamiento antisocial, tendencia a la agresión, homosexualidad. Los pacientes no presentan retraso mental significativo y algunos pacientes generalmente tienen niveles normales. 
inteligencia. Pueden tener descendencia normal en el 50% de los casos.
Características clínicas y genéticas de los síndromes asociados a reordenamientos estructurales de los cromosomas.
Síndrome del llanto del gato (monosomía 5p). Descrito en 1963. La frecuencia de la población es de 1 en 50.000. Las variantes citogenéticas varían desde la deleción parcial hasta la completa del brazo corto del cromosoma 5. Para el desarrollo de los principales signos del síndrome, el segmento 5p15 es de gran importancia. Además de las deleciones simples, se han observado el cromosoma 5 en anillo, formas de mosaico y translocaciones entre el brazo corto del cromosoma 5 (con pérdida de un segmento crítico) y otro autosoma.
Los signos diagnósticos de la enfermedad son: microcefalia, un llanto inusual o que recuerda al maullido de un gato (especialmente en las primeras semanas después del nacimiento); forma de ojo antimongoloide, estrabismo, cara en forma de luna, puente de la nariz ancho. Las orejas son de inserción baja y deformadas. Hay un pliegue palmar transversal y anomalías en la estructura de las manos y los dedos. Retraso mental en la etapa de imbecilidad. Cabe señalar que signos como la cara en forma de luna y el llanto de un gato se suavizan con la edad, y la microcefalia y el estrabismo se identifican más claramente. La esperanza de vida depende de la gravedad de las malformaciones congénitas de los órganos internos. La mayoría de los pacientes mueren en los primeros años de vida.
Características clínicas y citogenéticas de síndromes y neoplasias malignas asociadas a anomalías microestructurales de los cromosomas.
Recientemente, los estudios citogenéticos clínicos han comenzado a basarse en métodos de análisis cromosómico de alta resolución, lo que ha permitido confirmar la suposición de la existencia de mutaciones microcromosómicas, cuya detección está en el límite de las capacidades de un microscopio óptico.
Utilizando métodos citogenéticos estándar, es posible lograr una resolución visual de cromosomas con un número de segmentos que no exceda los 400, y utilizando los métodos de análisis de prometafase propuestos por Younis en 1976, es posible obtener cromosomas con un número de segmentos de hasta 550. -850. Se pueden detectar anomalías menores en la estructura de los cromosomas utilizando estos métodos de análisis cromosómico no sólo entre pacientes con CFPR, sino también en algunos síndromes mendelianos desconocidos y varios tumores malignos. La mayoría de los síndromes asociados con anomalías microcromosómicas son raros: 1 caso entre 50.000 y 100.000 recién nacidos.
Retinoblastoma. Los pacientes con retinoblastoma, un tumor maligno de la retina, representan entre el 0,6% y el 0,8% de todos los pacientes con cáncer. Este es el primer tumor para el que se ha establecido una conexión con la patología cromosómica. Citogenéticamente, esta enfermedad revela una microdeleción del cromosoma 13, segmento 13q14. Además de las microdeleciones, también se encuentran formas en mosaico y variantes de translocación. Se han descrito varios casos de translocación de un segmento del cromosoma 13 al cromosoma X.
No hubo correlación entre el tamaño del fragmento eliminado y las manifestaciones fenotípicas. La enfermedad suele comenzar a la edad de aproximadamente 1,5 años y los primeros síntomas son pupilas brillantes, reacción lenta de la pupila a la luz y luego disminución de la visión hasta llegar a la ceguera. Las complicaciones del retinoblastoma incluyen desprendimiento de retina y glaucoma secundario. En 1986, se descubrió un gen supresor de tumores en el segmento crítico 13ql4. carreras impulsadas, que fue el primer antioncogén descubierto en humanos.
Enfermedades monogénicas que se manifiestan por inestabilidad cromosómica.
Hasta la fecha, se han establecido nuevos tipos de variabilidad del genoma, que difieren en frecuencia y mecanismos del proceso de mutación habitual. Una de las manifestaciones de la inestabilidad del genoma a nivel celular es la inestabilidad cromosómica. La inestabilidad cromosómica se evalúa mediante un aumento en la frecuencia espontánea y/o inducida de aberraciones cromosómicas e intercambios de cromátidas hermanas (SCO). En 1964 se demostró por primera vez una mayor frecuencia de aberraciones cromosómicas espontáneas en pacientes con anemia de Fanconi, y se encontró una mayor frecuencia de SCO en el síndrome de Bloom. En 1968, se descubrió que el xeroderma pigmentoso, una fotodermatosis en la que aumenta la frecuencia de aberraciones cromosómicas inducidas por la radiación ultravioleta, está asociada con una violación de la capacidad de las células para reparar (restaurar) su ADN del daño causado por la radiación ultravioleta.
Actualmente, se conocen alrededor de una docena y media de signos patológicos monogénicos asociados con una mayor fragilidad cromosómica. En estas enfermedades, no hay áreas específicas de daño cromosómico, pero aumenta la frecuencia general de aberraciones cromosómicas. El mecanismo molecular de este fenómeno se asocia con mayor frecuencia con defectos en genes individuales que codifican las enzimas reparadoras del ADN. Por lo tanto, la mayoría de las enfermedades acompañadas de inestabilidad cromosómica también se denominan enfermedades de reparación del ADN. A pesar de que estas enfermedades difieren en sus manifestaciones clínicas, todas se caracterizan por una mayor tendencia a desarrollar neoplasias malignas, a menudo se observan signos de envejecimiento prematuro, trastornos neurológicos, estados de inmunodeficiencia, malformaciones congénitas, manifestaciones cutáneas y retraso mental.
Además de las mutaciones en los genes reparadores del ADN, las enfermedades con inestabilidad cromosómica pueden deberse a defectos en otros genes que garantizan la estabilidad del genoma. Recientemente, se ha acumulado cada vez más evidencia de que, además de las enfermedades que se manifiestan por la inestabilidad de la estructura cromosómica, también existen defectos monogénicos que conducen a enfermedades con inestabilidad del número de cromosomas. Como grupo independiente de enfermedades monogénicas, podemos distinguir condiciones patológicas raras que indican la naturaleza no aleatoria y hereditariamente determinada de la no disyunción cromosómica en las células somáticas durante la embriogénesis.
Durante un estudio citogenético en estos pacientes, en una pequeña parte de las células (generalmente 5-20%), se detecta mosaicismo somático en varios cromosomas del conjunto, o una pareja casada puede tener varios hermanos con mosaicismo cromosómico. Se supone que estos pacientes son "mutantes mitóticos" de genes recesivos que controlan las etapas individuales de la mitosis. No hay duda de que la mayoría de estos tipos de mutaciones son letales y los individuos supervivientes tienen formas relativamente leves de patología de división celular. A pesar de que las enfermedades anteriores son causadas por defectos en genes individuales, realizar un estudio citogenético en pacientes con sospecha de esta patología ayudará al médico en el diagnóstico diferencial de estas afecciones.
Enfermedades con inestabilidad de la estructura cromosómica:
El síndrome de Bloom. Descrito en 1954. Los principales signos diagnósticos son: bajo peso al nacer, retraso del crecimiento, cara estrecha con eritema en forma de mariposa, nariz masiva, inmunodeficiencia y tendencia a la malignidad. El retraso mental no se observa en todos los casos. Citogenéticamente, se caracteriza por un aumento en el número de intercambios de cromátidas hermanas (SEC) por célula a 120-150, aunque normalmente su número no supera los 6-8 intercambios por célula. Además, se detectan con alta frecuencia roturas de cromátidas, así como dicéntricos, anillos y fragmentos cromosómicos. Los pacientes tienen mutaciones en el gen ADN ligasa 1, localizado en el cromosoma 19 - 19q13.3, pero el gen del síndrome de Bloom está mapeado en el segmento 15q26.1.
anemia de fanconi . Una enfermedad con un tipo de herencia autosómica recesiva. Descrito en 1927. Los principales signos de diagnóstico: hipoplasia del radio y el pulgar, retraso en el crecimiento y desarrollo, hiperpigmentación de la piel en la ingle y las zonas axilares. Además, se observan hipoplasia de la médula ósea, tendencia a la leucemia e hipoplasia de los genitales externos. Citogenéticamente se caracteriza por múltiples aberraciones cromosómicas: roturas cromosómicas e intercambios de cromátidas. Esta es una enfermedad genéticamente heterogénea, es decir. un fenotipo clínicamente similar es causado por mutaciones en diferentes genes. Existen al menos 7 formas de esta enfermedad: A - el gen está localizado en el segmento 16q24.3; B - se desconoce la localización del gen; C - 9q22.3; D - Зр25.3; mi - 6р22; F - 11р15; GRAMO (MIM 602956) - 9р13. La forma más común es la A, aproximadamente el 60% de los pacientes.
síndrome de werner (síndrome de envejecimiento prematuro). Una enfermedad con un tipo de herencia autosómica recesiva. Descrito en 1904. Los principales signos de diagnóstico son: encanecimiento prematuro y calvicie, atrofia de la grasa subcutánea y del tejido muscular, cataratas, aterosclerosis temprana, patología endocrina (diabetes mellitus). Caracterizado por infertilidad, voz alta y tendencia a neoplasias malignas. Los pacientes mueren a la edad de 30 a 40 años. Citogenéticamente se caracteriza por clones celulares con diferentes translocaciones cromosómicas (mosaicismo para varias translocaciones). El gen de la enfermedad está localizado en el segmento 8p11-p12.
Síndrome de X frágil.
Como regla general, las roturas cromosómicas o las brechas cromátidas que ocurren con mayor frecuencia en ciertos segmentos cromosómicos específicos (las llamadas regiones frágiles o partes frágiles de los cromosomas) no están asociadas con ninguna enfermedad. Sin embargo, existe una excepción a esta regla. En 1969, en pacientes con un síndrome acompañado de retraso mental, se descubrió la presencia de un marcador citogenético específico: en la parte distal del brazo largo del cromosoma X en el segmento Xq27.3, se registra una ruptura o brecha de cromátida en células individuales.
Más tarde se demostró que la primera descripción clínica de una familia con un síndrome en el que el retraso mental es el signo clínico principal, fue descrita en 1943 por los médicos ingleses P. Martin e Y. Bell. El síndrome de Martin-Bell o síndrome del X frágil se caracteriza por un cromosoma X frágil en el segmento Xq27.3, que se detecta en condiciones especiales de cultivo celular en un entorno con deficiencia de ácido fólico.
El sitio frágil en este síndrome se denomina FRAXA. Los principales signos diagnósticos de la enfermedad son: retraso mental, cara ancha con rasgos de acromegalia, orejas grandes y protuberantes, autismo, hipermovilidad, falta de concentración, defectos del habla, más pronunciados en los niños. También se observan anomalías del tejido conectivo con hiperextensibilidad articular y defecto de la válvula mitral. Sólo el 60% de los hombres con un cromosoma X frágil presentan una gama relativamente completa de signos clínicos, el 10% de los pacientes no presentan anomalías faciales y el 10% sólo padecen retraso mental sin otros signos.
El síndrome de X frágil es interesante por su herencia inusual y su alta frecuencia poblacional (1 en 1500-3000). Lo inusual de la herencia es que sólo el 80% de los varones portadores del gen mutante presentan signos de la enfermedad, y el 20% restante son tanto clínica como citogenéticamente normales, aunque tras transmitir la mutación a sus hijas pueden haber tenido nietos afectados. . Estos hombres se llaman transmisores, es decir. transmisores de un gen mutante no expresado que se expresa en generaciones posteriores.
Además, hay dos tipos de mujeres: portadoras heterocigotas del gen mutante:
a) hijas de transmisores masculinos que no presentan síntomas de la enfermedad y en quienes no se detecta el frágil cromosoma X;
b) nietas de varones transmisores normales y hermanas de varones afectados, que presentan signos clínicos de la enfermedad en el 35% de los casos.
Así, la mutación genética en el síndrome de Martin-Bell existe en dos formas, que se diferencian en su penetrancia: la primera forma es una premutación fenotípicamente silenciosa, que se convierte en una mutación completa (la segunda forma) al pasar por la meiosis femenina. Se descubrió una clara dependencia del desarrollo del retraso mental de la posición del individuo en el pedigrí. Al mismo tiempo, el fenómeno de la anticipación es claramente visible: una manifestación más grave de la enfermedad en las generaciones posteriores.
El mecanismo molecular de la mutación quedó claro en 1991, cuando se caracterizó el gen responsable del desarrollo de esta enfermedad. El gen se denominó FMR1 (en inglés, sitio frágil de retraso mental 1, una sección frágil del cromosoma asociada con el desarrollo del retraso mental tipo 1). Se encontró que las manifestaciones clínicas y la inestabilidad citogenética en el locus Xq27.3 se basan en un aumento múltiple en el primer exón del gen FMR-1 de una repetición de trinucleótido simple CGG.
En las personas normales, el número de estas repeticiones en el cromosoma X oscila entre 5 y 52, y en los pacientes su número es de 200 o más. Este fenómeno de cambio brusco y abrupto en el número de repeticiones CGG en pacientes se llama expansión del número de repeticiones de trinucleótidos: se ha demostrado que la expansión de repeticiones CGG depende significativamente del sexo del descendiente; la mutación se transmite de madre a hijo. Es importante señalar que la expansión de repeticiones de nucleótidos es un evento poscigótico y ocurre muy temprano en la embriogénesis.