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El plasma humano destinado al fraccionamiento se divide en 3 categorías. El plasma de categorías 1 y 2 se utiliza para la producción de factor VIII y factor IX, el plasma de categoría 3 se utiliza para albúmina e inmunoglobulinas (Tabla 3). Estas categorías de plasma se diferencian en las características de obtención de plasma y el período de congelación después de la donación de sangre por parte de los donantes, en la temperatura de congelación y almacenamiento aplicada, en su vida útil y vida útil, y en el tiempo de entrega del plasma para su procesamiento. El plasma de la tercera categoría puede incluir no solo plasma separado de la sangre total, sino también plasma durante el almacenamiento y transporte en el que se produjo una violación del régimen de temperatura. Por lo tanto, se llama plasma recuperado y solo es adecuado para la producción de componentes proteicos estables: inmunoglobulinas y albúmina.
La calidad, el estándar y la seguridad del plasma para la producción de medicamentos están determinados por el estándar de la farmacopea. La mayoría de los países europeos tienen farmacopeas nacionales. La Farmacopea Europea tiene como objetivo crear un espacio farmacopeico único para los países del continente que buscan la integración mutua de la economía, la atención sanitaria y la industria dentro de la Unión Europea. En 2002, se publicó por primera vez el artículo 42-0091-02 de la Farmacopea nacional "Plasma para fraccionamiento", que es una norma nacional obligatoria para todos los fabricantes rusos de productos plasmáticos. Una comparación del correspondiente artículo de la Farmacopea (FS 42-0091-02) “Plasma para fraccionamiento” con la Farmacopea Europea reveló que es aconsejable introducir ajustes al documento en cuestión.
En primer lugar, los métodos para obtener plasma son excesivamente limitados. Hay que tener en cuenta que en el Servicio de Sangre una parte importante del plasma (alrededor del 10%) se libera tras la sedimentación celular espontánea. Además, los volúmenes de plasma que quedan tras la liberación del crioprecipitado son muy importantes. Es de fundamental importancia cumplir con el requisito de congelar inmediatamente el plasma después de la separación de la sangre entera obtenida por plasmaféresis, tras la separación del crioprecipitado. El modo de congelación y almacenamiento del plasma debe indicarse en secciones separadas del FS, ya que dependen del propósito del plasma: obtener fracciones de plasma estables o lábiles.
Una condición importante es indicar que el plasma debe entregarse para fraccionamiento únicamente en un recipiente primario individual de vidrio o plástico de un donante, cuya integridad debe verificarse y la presencia de una etiqueta. La identificación de cada contenedor de plasma individual sólo es posible sobre la base de la etiqueta y el documento adjunto, debidamente ejecutados y firmados por la persona legalmente responsable de la certificación del plasma. Los datos indicados en la etiqueta deben ser suficientes para permitir que el plasma se procese antes de su producción o se envíe a instituciones médicas.
La calidad y el estándar del plasma recolectado se determinan mediante la realización de un conjunto de estudios adecuado; sin embargo, no es aconsejable realizar el conjunto de estudios previsto en FS 42-0091-02 en su totalidad en relación con cada porción de plasma, no sólo desde un punto de vista técnico, pero poco racional desde un punto de vista económico, ya que requiere inversiones económicas significativas e irrazonables. Se pueden realizar varios estudios (pruebas de transparencia, color, pH, proteínas) después de combinar el plasma en una carga (pool), especialmente porque las pruebas de seguridad viral deben realizarse solo después de combinar el plasma. Esto también conduce a una reducción del tiempo de investigación, ya que en la producción de preparados de plasma de alta calidad es necesario minimizar el tiempo desde el momento de la descongelación del plasma hasta el inicio del proceso tecnológico.
La vida útil del plasma congelado en nuestro país es de 1 año, 2 veces menor que en el extranjero, donde el período de almacenamiento del plasma es de 2 años. El aumento de la vida útil del plasma conduce a una reducción en el costo de producción de productos plasmáticos.
La norma europea y otros documentos internacionales indican que la temperatura a la que se debe almacenar el plasma es 10 grados inferior y –20° C o inferior. Esto conlleva la necesidad de adquirir equipos más caros y consumir más electricidad. Por tanto, aumentar la temperatura de almacenamiento en 10 grados. También ayudará a reducir el costo de adquisición y almacenamiento de plasma fresco congelado y reducirá el costo de los productos derivados del plasma.
Los datos obtenidos y las recomendaciones enumeradas permitieron desarrollar formularios de carta informativa, contrato, especificación de calidad y documentos de solicitud que forman parte del contrato, que es un documento legal que define la responsabilidad del proveedor por la calidad y seguridad del plasma y el destinatario para la producción de medicamentos de alta calidad.
Capítulo Seis“Garantizar la seguridad viral del plasma donado” reveló el papel de la realización de actividades destinadas a desinfectar el plasma fresco congelado. Los productos sanguíneos transfundidos a pacientes pueden transmitir una variedad de infecciones potencialmente mortales, las más graves de las cuales son la infección por VIH, la hepatitis causada por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la hepatitis A.
Para garantizar la seguridad viral de la sangre de los donantes, sus componentes y preparaciones, se desarrollaron propuestas que incluían un conjunto de medidas para el examen de los donantes y la sangre incluidas en la Orden del Departamento de Salud de Moscú No. 513 del 29 de noviembre de 2007. “Sobre el fortalecimiento de las medidas destinadas a reducir el riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas postransfusionales”, que es obligatorio cuando se trabaja con donantes en las estaciones de transfusión de sangre.
A pesar de que al recolectar plasma, una condición obligatoria es el examen del donante y del material recolectado, no existe total confianza en la seguridad viral, por lo tanto, un requisito previo para el uso posterior del plasma recolectado para fraccionamiento es su almacenamiento durante al menos 3 meses. a una temperatura de –30°C, lo que permite extraer muestras de plasma al recibir información sobre la enfermedad de los donantes que se encontraban en el período seronegativo de infección viral en el momento de la donación.
Sin embargo, los donantes llamados a un nuevo examen no siempre acuden para un nuevo examen. Los datos obtenidos indican que anualmente, debido a la falta de presentación de los donantes para un nuevo examen, se destruye una media de 1.605 litros de plasma, obtenido de una media de 3.500 - 3.600 donantes y puesto en cuarentena. Considerando que esta cantidad de litros equivale a 12.485 dosis de plasma, entonces, siempre que un paciente necesite en promedio de 3 a 5 dosis de plasma, aproximadamente entre 2.497 y 4.162 pacientes no reciben el plasma y sus preparados necesarios para fines terapéuticos.
Congelar el plasma recolectado y almacenarlo requiere costos importantes. Teniendo en cuenta esta circunstancia, es aconsejable y justificado enviar plasma en cuarentena de donantes que no acudieron a un nuevo examen para la inactivación y eliminación de virus por ninguno de los métodos aprobados. Actualmente, se conocen muchos métodos para inactivar virus, pero solo unos pocos están aprobados para su uso. Para estos fines se utiliza el tratamiento térmico, el tratamiento con disolventes y detergentes y el método fotoquímico. El método más adecuado para inactivar el plasma fresco congelado es el método S/D (tratamiento del plasma con disolvente y detergente). Existe una amplia experiencia práctica en su uso para procesar grandes cantidades de plasma y datos confiables sobre la efectividad del efecto sobre la infección por VIH y los virus de la hepatitis B y C. La necesidad de inactivar el plasma para transfusiones es obvia, ya que el plasma fresco congelado continúa ocupar un lugar importante en la práctica médica.
Cabe recordar que la inactivación de virus es un procedimiento responsable, cuya eficacia e inocuidad para el plasma debe demostrarse de forma convincente. La eficacia de eliminar o inactivar virus tiene sus limitaciones y, en cualquier caso, estos procedimientos representan un compromiso entre la capacidad de destruir el virus y la necesidad de evitar consecuencias negativas. Por tanto, todos estos métodos complementan el proceso de selección y cribado de donantes, pero no los sustituyen.
La calidad, el estándar y la seguridad del plasma de un donante se pueden lograr mediante el cumplimiento incondicional de los documentos reglamentarios durante su obtención de un donante y su almacenamiento.
EN séptimo capítulo"El concepto de reforma de la producción nacional de preparados de plasma" reflejaba cuestiones tales como los enfoques estructurales y de gestión para organizar la producción de preparados a partir de plasma fresco congelado, la optimización del algoritmo para la adquisición de plasma fresco congelado para el fraccionamiento y la justificación económica de la producción moderna de preparaciones de plasma.
Un análisis de los materiales publicados muestra que la producción de productos sanguíneos de donantes en nuestro país está muy por detrás del nivel mundial, la producción de productos sanguíneos es ineficaz en términos tecnológicos y económicos. El plasma sanguíneo de donante se utiliza para procesar entre el 30 y el 40% de sus capacidades terapéuticas debido a la falta de tecnologías y equipos modernos en las empresas. Por un lado, por cada litro de plasma procesado se pierden unos 6.000 rublos debido a su uso incompleto y a la pérdida de productos. calculado a precios mundiales, y por otro lado, el país gasta anualmente cientos de millones de dólares en la importación de productos sanguíneos vitales, que no son suficientes para un tratamiento eficaz.
Actualmente, en la Federación de Rusia existen pequeñas instituciones con una capacidad de procesamiento de plasma de 200 litros o más. hasta 30.000 litros. en el año. Forman parte de estaciones de transfusión de sangre o operan como empresas independientes. Su funcionamiento requiere importantes fondos. Al mismo tiempo, es imposible lograr la rentabilidad de dicha producción, ya que no pueden dotar al proceso tecnológico de equipos y equipos estándar y no cuentan con tecnología moderna ni personal calificado.
En todo el mundo existe una concentración de la producción de medicamentos, lo que permite lograr una alta eficiencia económica con mínimas pérdidas tecnológicas y alta calidad y seguridad viral de los productos. Para fundamentar científicamente las inversiones y organizar una empresa de capacidad adecuada, fue necesario realizar un estudio que demostrara que para que el país sea autosuficiente en plasma y hemoderivados, es necesario alcanzar el nivel requerido de calidad y alta eficiencia. Para mejorar el procesamiento industrial del plasma y la rentabilidad de la fabricación y venta de productos médicos, es necesario crear grandes empresas de producción con tecnología moderna de fraccionamiento de proteínas plasmáticas.
La investigación de tesis utilizó la “Metodología para la evaluación comercial de proyectos de inversión” de la ONUDI (ONUDI - Organización de las Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial - una agencia especializada de la ONU cuyo objetivo es promover el desarrollo industrial en los países en desarrollo). Esta metodología fue la primera en Rusia en presentar sistemáticamente los conceptos y herramientas para evaluar proyectos de inversión que se han desarrollado en la práctica mundial, así como las cuestiones clave de su aplicación en la situación macroeconómica rusa.
Para tomar una decisión sobre una inversión (inversión) de capital a largo plazo, es necesario contar con información que, en un grado u otro, confirme dos supuestos fundamentales:
- los fondos invertidos deben ser reembolsados en su totalidad;
- el beneficio debe ser lo suficientemente grande como para compensar la negativa temporal a utilizar fondos, así como el riesgo derivado de la incertidumbre del resultado final.
Para tomar una decisión sobre la inversión, es necesario evaluar el plan para el desarrollo esperado de los eventos desde el punto de vista de qué tan bien el contenido del proyecto y las posibles consecuencias de su implementación corresponden al resultado esperado.
Según la metodología, la efectividad de las inversiones se evaluó de acuerdo con los siguientes criterios:
- atractivo de inversión del proyecto,
- métodos simples para evaluar la efectividad,
- métodos de descuento,
- valor actual neto del proyecto,
- tasa interna de retorno,
- contabilidad de la incertidumbre y evaluación de riesgos
El estudio de viabilidad de las inversiones permitió determinar las necesidades sanitarias de la Federación de Rusia y Moscú en materia de medicamentos y determinar el volumen de procesamiento de plasma para su obtención. Se ha establecido que es necesario construir de 4 a 5 empresas de producción modernas con una capacidad de al menos 200.000 litros de fraccionamiento de plasma por año cada una (Tabla 4).
Los resultados obtenidos durante el desarrollo del plan de negocios indican que los costos de creación de capital de trabajo inicial pueden cubrirse mediante financiamiento presupuestario no reembolsable. En general, el monto total de apoyo gubernamental para el proyecto será el 62% del costo total del proyecto.
Cuadro 4. Demanda de preparados de plasma de los residentes de Moscú, la región de Moscú y la Federación de Rusia y rendimiento esperado de productos terminados al procesar 200.000 litros. plasma por año
| Necesidad | Productos de plasma fresco congelado | ||||||
| Albumen | inmunoglobulina | Factor VIII | Factor IX | ||||
| máximo | mín. | máximo | mín. | ||||
| kg | kg | millones de UI | millones de UI | ||||
| para Moscú, 10 millones de habitantes | 2000 | 90 | 7,8 | 20 | 1,5 | 4,0 | |
| para la región de Moscú 7 millones de habitantes | 1400 | 63 | 5,5 | 14,0 | 1,9 | 2,8 | |
| para la Federación de Rusia sin Moscú ni la región de Moscú, 126 millones de habitantes | 25 200 | 1 134 | 252 | 1 000 | 34,6 | 50,0 | |
| Necesidad total para la Federación de Rusia | 28 600 | 1 287 | 265,3 | 1 034 | 38 | 56,8 | |
| Rendimiento del producto terminado al procesar 200.000 plasma por año | 5 500 | 740 | 40 | 60 | |||
ARTÍCULO FARMACOPEICO
Introducido para reemplazar FS 42-0091-02
Esta monografía de la farmacopea se aplica al plasma para fraccionamiento, que es la parte líquida de la sangre humana que queda después de la separación de los elementos celulares de la sangre preparada con un anticoagulante. El plasma para fraccionamiento se obtiene de sangre humana completa mediante centrifugación, aféresis, etc. El plasma humano para fraccionamiento no debe contener agentes antibacterianos ni antifúngicos.
El plasma humano para fraccionamiento se utiliza como sustancia para la producción de productos sanguíneos humanos.
Donantes
Para producir plasma sanguíneo humano se puede utilizar plasma de donantes sanos seleccionados en función de los resultados de un examen médico, un examen de historial médico y análisis de sangre de laboratorio de acuerdo con los requisitos de la normativa vigente.
Los datos registrados deben proporcionar la identificación y trazabilidad del donante, cada unidad de plasma incluida en el pool y las muestras de laboratorio asociadas.
Unidad de plasma individual
Una unidad individual de plasma está sujeta a pruebas obligatorias para detectar la ausencia del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, los antígenos p24 del VIH, los anticuerpos contra el VIH-1, el VIH-2 y el agente causante de la sífilis. . Las muestras de plasma con resultados negativos de las pruebas de inmunoensayo enzimático se combinan en minipools y se analizan para detectar la presencia de ácidos nucleicos de los virus de la inmunodeficiencia humana y los virus de la hepatitis B y C. Si los resultados de la prueba son positivos, el plasma de dichos donantes se rechaza y se destruye.
El plasma destinado al aislamiento de proteínas lábiles (factores de coagulación sanguínea) debe congelarse a una temperatura de -25°C o menos a más tardar 24 horas después de la donación.
El plasma destinado al aislamiento de proteínas estables (albúmina, inmunoglobulinas) obtenido por aféresis debe congelarse a una temperatura igual o inferior a -20°C a más tardar 24 horas después de la donación, y obtenerse por otros métodos a una temperatura de menos 20°C. y menos a más tardar 72 horas después de la donación.
Para la recolección de sangre y sus componentes se utilizan recipientes de polímero desechables que cumplen con los requisitos establecidos. El embalaje debe estar sellado para evitar la contaminación por microorganismos.
Cuarentena
Las unidades de plasma individuales están sujetas a cuarentena de acuerdo con la normativa vigente. Si se detectan infecciones de transmisión sanguínea en un donante durante el período de cuarentena o la presencia de marcadores específicos y no específicos de infecciones de transmisión sanguínea en la sangre del donante después de que haya expirado el período de cuarentena, se debe aislar el plasma congelado extraído del donante. desinfectado y eliminado con registro obligatorio de este procedimiento.
Antes de formar un grupo de producción (carga), se combinan unidades de plasma individuales para realizar pruebas de rendimiento. En la producción de productos sanguíneos, se debe analizar el pool (carga) de producción de plasma para detectar el antígeno p24 del VIH y los anticuerpos contra el VIH-1, VIH-2, los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, el agente causante de la sífilis mediante métodos de inmunoensayo enzimático y para la presencia de ácidos nucleicos virus de inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B y C mediante el método de reacción en cadena de la polimerasa.
Los resultados de las pruebas de seguridad viral en plasma del pool de producción deben ser negativos.
El número de unidades de plasma individuales que se combinarán se indica en la monografía de la farmacopea.
PRUEBAS
Descripción
Cuando se congela, es una masa densa y solidificada de color amarillento. Antes de congelar y después de descongelar (descongelar): un líquido transparente o ligeramente opalescente de color amarillo claro a verdoso. No se permite la presencia de turbidez y escamas.
Nota
La descongelación de unidades de plasma individuales se realiza a una temperatura de (35-37) ° C durante 15 minutos.
Autenticidad (especificidad de especie)
La autenticidad del plasma para fraccionamiento se confirma por la presencia únicamente de proteínas séricas humanas. La prueba se realiza utilizando sueros contra proteínas séricas humanas, bovinas, equinas y porcinas mediante inmunoelectroforesis en gel según o mediante el método de inmunodifusión en gel según.
Impigmentos
La densidad óptica de la solución de prueba no debe ser superior a 0,25. La determinación se realiza según la monografía de la Farmacopea General “Espectrofotometría en las regiones ultravioleta y visible” en cubetas con un espesor de capa de 10 mm a una longitud de onda de 403 nm con respecto al agua.
Nota
Preparación de la muestra de prueba. La muestra de plasma de prueba para fraccionamiento se diluye con una solución de cloruro de sodio al 0,9% en una proporción de 1:4.
pH
De 6,5 a 7,5. La prueba se realiza mediante el método potenciométrico según , utilizando plasma descongelado.
Esterilidad
El plasma debe ser estéril. La prueba se lleva a cabo de acuerdo con. El método de determinación está indicado en la monografía de la farmacopea.
Contenido de proteínas
No menos del 5%. La determinación se realiza mediante un método adecuado según.
Actividad específica
En el plasma humano para fraccionamiento utilizado para la producción de preparaciones normales de inmunoglobulina humana, se indica el contenido cuantitativo de anticuerpos antibacterianos (al menos contra un patógeno) y anticuerpos antivirales (al menos contra un patógeno), por ejemplo, el contenido de anti-alfafilolisina. debe ser al menos 0,5 UI/ml; el contenido de anticuerpos contra el sarampión debe ser de al menos 1:80. La determinación se realiza según el método especificado en la documentación reglamentaria (por ejemplo, el contenido de anticuerpos contra el sarampión - en la reacción de hemaglutinación pasiva, el contenido de anti-alfastafilolisina - en la reacción de neutralización de las propiedades hemolíticas de toxina alfa estafilocócica) utilizando muestras estándar.
En el plasma para fraccionamiento, utilizado para la producción de preparaciones de inmunoglobulinas humanas para fines específicos y especiales, se indica el contenido cuantitativo de anticuerpos específicos. Por ejemplo, en el plasma para fraccionamiento utilizado para la producción de inmunoglobulina humana antiestafilocócica, el contenido de antialfastafilolisina debe ser de al menos 3 UI/ml; en el plasma para fraccionamiento utilizado para la producción de inmunoglobulina humana contra la encefalitis transmitida por garrapatas, el contenido de anticuerpos contra el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas debe ser de al menos 1:10; en el plasma humano para fraccionamiento utilizado para la producción de inmunoglobulina humana contra la hepatitis B, el contenido de anticuerpos contra el antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B debe ser de al menos 5 UI/ml, etc. La determinación se realiza según los métodos especificados en la documentación reglamentaria utilizando muestras estándar.
El plasma fraccionado utilizado para la producción de preparaciones de factores de coagulación se analiza para determinar la actividad del factor VIII según . La actividad del factor VIII debe ser de al menos 0,7 UI/ml. La prueba se lleva a cabo en una muestra combinada que contiene al menos 10 unidades individuales de plasma.
Seguridad antivirus
Antígeno de superficie (AgHBs) y ácido nucleico del virus de la hepatitis B
Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1, VIH-2) y ácido nucleico del virus de la inmunodeficiencia humana
Debe faltar. La determinación se lleva a cabo mediante el método de inmunoensayo enzimático y el método de reacción en cadena de la polimerasa con sistemas de prueba comerciales aprobados para su uso en la Federación de Rusia, de acuerdo con las instrucciones adjuntas.
Anticuerpos contra el virus.ácido nucleico de la hepatitis C y del virus de la hepatitis C
Debe faltar. La determinación se lleva a cabo mediante el método de inmunoensayo enzimático y el método de reacción en cadena de la polimerasa con sistemas de prueba comerciales aprobados para su uso en la Federación de Rusia, de acuerdo con las instrucciones adjuntas.
Anticuerpos contra el agente causante de la sífilis.
El plasma no debe contener anticuerpos contra el agente causante de la sífilis. La determinación se realiza mediante el método inmunológico en una reacción de microprecipitación con kits de diagnóstico comerciales o mediante el método de inmunoensayo enzimático con sistemas de prueba comerciales aprobados para su uso en la Federación de Rusia, de acuerdo con las instrucciones adjuntas.
Paquetey etiquetado
Los envases primarios (recipientes de polímero para uso desechable) deben estar sellados, garantizar la conservación de las propiedades declaradas del plasma durante la vida útil regulada y estar aprobados para su uso en el envasado de medicamentos.
La etiqueta del paquete indica el nombre y dirección de la organización de donación de sangre y sus componentes, número de identificación de donación, grupo sanguíneo ABO y factor Rh, fecha de donación, fecha de producción de la unidad de plasma (en caso de que no coincida con la fecha de donación), fecha de vencimiento, nombre y volumen del anticoagulante y (o) solución adicional, nombre del componente sanguíneo, volumen o peso de la sangre o componentes sanguíneos, condiciones de almacenamiento, indicación de procesamiento adicional (irradiación, filtración, inactivación), inscripción: “Los anticuerpos contra el VIH-1, el VIH-2, el virus de la hepatitis C y el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B están ausentes”.
X herida
Almacenar a una temperatura de menos 30°C y menos.
Transporte
Se lleva a cabo a una temperatura de menos 25 o C o menos en refrigeradores especiales (cámaras, módulos) equipados con sensores y dispositivos de registro de temperatura.
5. Si la persona o personas responsables especificadas en el párrafo 3 anterior son reemplazadas de manera permanente o temporal, la institución de extracción/análisis de sangre deberá notificar inmediatamente al organismo autorizado el nombre de la nueva persona responsable y la fecha de su nombramiento.
Plasma para fraccionamiento(plasma para fraccionamiento): La porción líquida de sangre donada que queda después de la separación de las células sanguíneas, recogida en un recipiente con un anticoagulante, o que queda después de la separación por filtración o centrifugación continua de la sangre con un anticoagulante durante un procedimiento de aféresis. Está destinado a la producción de medicamentos obtenidos a partir de plasma, que se describen en la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia, en particular albúmina, factores de coagulación sanguínea e inmunoglobulina humana.
Productos de sangre(productos sanguíneos): medicamentos terapéuticos obtenidos de sangre o plasma donados.
Programa de fraccionamiento de contratos para terceros países(programa de fraccionamiento por contrato de terceros países): fraccionamiento por contrato en una empresa para el fraccionamiento o producción de medicamentos a partir de plasma donado, ubicada en la Federación de Rusia, utilizando materias primas de otros países; Además, los productos fabricados no están destinados a su uso en la Federación de Rusia.
Persona autorizada(Persona Calificada): Es una persona designada por el fabricante de medicamentos que confirma el cumplimiento de los medicamentos con los requisitos establecidos durante su registro estatal y garantiza que los medicamentos se fabrican de acuerdo con los requisitos de este Reglamento. Las responsabilidades de la persona autorizada se describen en detalle en la Sección 2 de la Parte I y el Apéndice 16 de estas Reglas.
Instalación de recolección/análisis de sangre establecimiento de sangre: Un establecimiento que es responsable de cualquier aspecto de la recolección y análisis de sangre o componentes sanguíneos donados, independientemente de su propósito previsto, y de su procesamiento, almacenamiento y entrega cuando están destinados a transfusión. Este término no se aplica a los bancos de sangre de los hospitales, pero sí a las instalaciones que realizan plasmaféresis.
Fraccionamiento, planta de fraccionamiento.(fraccionamiento, planta de fraccionamiento): El fraccionamiento es un proceso tecnológico en una empresa (planta de fraccionamiento) durante el cual los componentes del plasma se separan/purifican mediante diversos métodos físicos y químicos, por ejemplo, precipitación, cromatografía.
1 área de uso
1.1. Las disposiciones del presente anexo se aplican a los medicamentos obtenidos a partir de sangre o plasma de donantes fraccionados en la Federación de Rusia o importados a la Federación de Rusia. El anexo también se aplica a las materias primas de dichos medicamentos (por ejemplo, plasma de donante). Estos requisitos también se aplican a las fracciones estables de sangre o plasma donados (por ejemplo, albúmina) que se incluyen en los productos sanitarios.
1.2. Este Anexo establece requisitos especiales de este Reglamento en relación con la producción, almacenamiento y transporte de plasma de donante utilizado para el fraccionamiento y para la producción de medicamentos obtenidos a partir de sangre o plasma donado.
1.3. Este anexo establece disposiciones especiales en los casos en que las materias primas se importen de terceros países y en los casos de programas de fraccionamiento por contrato para terceros países.
1.4. Este Anexo no se aplica a los componentes sanguíneos destinados a transfusión.
2. Principio
2.1. Los medicamentos obtenidos de sangre o plasma de donantes (así como sus sustancias activas (farmacéuticas) utilizadas como materiales de partida) deben cumplir con los requisitos de estas Reglas, así como el expediente de registro del medicamento. Se consideran medicamentos biológicos y materias primas que contienen sustancias biológicas como células o fluidos humanos (incluidos sangre o plasma). Debido a la naturaleza biológica de las fuentes de materias primas, estas últimas presentan ciertas características. Por ejemplo, las materias primas pueden estar contaminadas con agentes infecciosos, especialmente virus. Por lo tanto, la calidad y seguridad de dichos medicamentos depende del control de las materias primas y su fuente de origen, así como de otros procedimientos tecnológicos, incluidas las pruebas de marcadores infecciosos y la eliminación e inactivación de virus.
2.2. Todas las sustancias activas (farmacéuticas) utilizadas como materias primas para medicamentos deben cumplir los requisitos de estas Reglas (ver párrafo 2.1 de este Apéndice). Respecto a la recolección y análisis de materias primas obtenidas a partir de sangre o plasma donado, se deberán cumplir los siguientes requisitos establecidos. La recolección y la inspección deben llevarse a cabo de acuerdo con un sistema de calidad apropiado, normas y especificaciones relevantes. Además, se deben cumplir los requisitos actuales en materia de trazabilidad del donante al receptor y notificación de efectos secundarios y reacciones adversas. Además, uno debe guiarse por la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia.
2.3. Las materias primas importadas de terceros países para la producción de medicamentos obtenidos a partir de sangre o plasma donados, si estos medicamentos están destinados a su uso o distribución en la Federación de Rusia, deben cumplir normas equivalentes a las vigentes en la Federación de Rusia en materia de sistemas de calidad. de instituciones de recolección/análisis de sangre. También se deben cumplir los requisitos establecidos para la trazabilidad desde el donante al receptor y para la notificación de efectos secundarios y reacciones adversas, así como el cumplimiento de los requisitos vigentes para la sangre y sus componentes.
2.4. Al realizar programas de fraccionamiento bajo contrato con terceros países, las materias primas importadas de otros países deben cumplir con los requisitos vigentes en la Federación de Rusia. El trabajo realizado en la Federación de Rusia debe cumplir plenamente con estas Reglas. Deben cumplirse los requisitos vigentes en la Federación de Rusia en relación con los sistemas de calidad de las instituciones de extracción y análisis de sangre. También se deben cumplir los requisitos establecidos para la trazabilidad desde el donante al receptor y para la notificación de efectos secundarios y reacciones adversas, así como el cumplimiento de los requisitos vigentes para la sangre y sus componentes.
2.5. Estas Reglas se aplican a todas las etapas posteriores a la extracción y análisis de sangre (por ejemplo, procesamiento (incluida la separación), congelación, almacenamiento y transporte al fabricante). Como regla general, estas actividades deben ser responsabilidad de una persona autorizada de la empresa que con licencia para fabricar medicamentos fondos. Si se llevan a cabo pasos de procesamiento específicos para el fraccionamiento de plasma en una instalación de extracción/análisis de sangre, se puede designar allí a una persona designada, pero la presencia y las responsabilidades pueden no ser las mismas que las de la persona responsable. Para resolver esta situación específica y garantizar que las responsabilidades legales de la persona autorizada se cumplan adecuadamente, el fraccionador (fabricante de medicamentos) debe tener un acuerdo con la instalación de recolección/procesamiento de sangre. El contrato debe cumplir con los requisitos descritos en la Sección 7 de la Parte I de estas Reglas y establecer las responsabilidades relevantes y los requisitos detallados para el aseguramiento de la calidad. En la preparación de dicho acuerdo deben participar el responsable de la instalación de extracción/análisis de sangre y la persona autorizada de la empresa de fraccionamiento (fabricante del medicamento). Para confirmar que la instalación de extracción/análisis de sangre cumple con los términos de dicho acuerdo, la persona autorizada debe asegurarse de que se lleven a cabo las auditorías adecuadas.
2.6. Los requisitos de documentación especiales y otras disposiciones para las materias primas de los medicamentos derivados del plasma se indican en el expediente principal sobre plasma.
3. Gestión de la calidad
3.1. La gestión de la calidad debe abarcar todas las etapas, desde la selección de los donantes hasta la entrega de los productos terminados. Los requisitos de trazabilidad aplicables deben cumplirse antes de la entrega del plasma a la instalación de fraccionamiento y durante la entrega misma, así como todas las etapas asociadas con la recolección y análisis de sangre o plasma donado destinado a la producción de medicamentos.
3.2. La recolección de sangre o plasma que se utiliza como materia prima para la producción de medicamentos debe realizarse en instalaciones de recolección/análisis de sangre y las pruebas deben realizarse en laboratorios que implementen sistemas de calidad que cumplan con los requisitos actuales y cuenten con la aprobación correspondiente. emitidos por un organismo autorizado y están sujetos a inspección periódica de acuerdo con la legislación vigente. Si el fabricante tiene programas de fraccionamiento en virtud de contratos con terceros países, está obligado a notificarlo al organismo autorizado.
3.3. Si se importa plasma de terceros países, sólo debe ser suministrado por proveedores autorizados (por ejemplo, instalaciones de extracción/análisis de sangre, incluidos almacenes externos). Estos proveedores deben estar especificados en las especificaciones de materia prima establecidas por la instalación de fraccionamiento/fabricación y aprobadas por la autoridad competente (por ejemplo, después de una inspección), así como por la persona autorizada de la instalación de fraccionamiento en la Federación de Rusia. En el apartado 6.8 de este Anexo se describe la evaluación y autorización del plasma (plasma fraccionado) como materia prima.
3.4. El fraccionador/fabricante de producto terminado debe calificar a los proveedores, incluso auditarlos, de acuerdo con procedimientos escritos. Los proveedores deben ser recalificados periódicamente utilizando un enfoque basado en el riesgo.
3.5. El fraccionador/fabricante de productos terminados debe celebrar acuerdos escritos con las instalaciones de recolección/análisis de sangre que son proveedores.
Cada uno de dichos acuerdos debe reflejar, como mínimo, los siguientes aspectos:
Definición de deberes y responsabilidades;
Requisitos para el sistema de calidad y documentación;
Criterios de selección y pruebas de donantes;
Requisitos para la separación de la sangre en componentes sanguíneos y plasma;
Congelación de plasma;
Almacenamiento y transporte de plasma;
Trazabilidad e información tras la donación/recogida de sangre (incluidos los efectos secundarios).
El fraccionador/fabricante de medicamentos debe tener resultados de pruebas disponibles para todas las unidades de materia prima suministradas por la instalación de recolección/análisis de sangre. Además, cualquier etapa realizada bajo subcontratación deberá estar prevista en un contrato escrito.
3.6. Se debe establecer un sistema de control de cambios apropiado para planificar, evaluar y documentar todos los cambios que puedan tener un impacto en la calidad, seguridad o trazabilidad del producto. Se debe evaluar el impacto potencial de los cambios propuestos. Se debe determinar la necesidad de pruebas o validación adicionales, particularmente durante los pasos de inactivación y eliminación del virus.
3.7. Para minimizar los riesgos asociados con agentes infecciosos y nuevos agentes infecciosos, se deben implementar medidas de seguridad adecuadas. Un sistema de este tipo debería incluir una evaluación de riesgos para:
Determinar el tiempo de retención de las existencias de producción (tiempo de cuarentena interna) antes de procesar el plasma para eliminar las dosis que están en duda (dosis tomadas durante el período especificado por la ley antes de que se determine que las dosis tomadas de donantes de alto riesgo deberían haber sido excluidas del procesamiento). por ejemplo debido a un resultado positivo de la prueba);
Considerar todos los aspectos relacionados con la reducción de virus y/o pruebas de detección de agentes infecciosos o sus análogos;
Determine las oportunidades de reducción de virus, los tamaños de los lotes de materia prima y otros aspectos importantes del proceso de fabricación.
4.Ptrazabilidady actividades después de la extracción de sangre
4.1. Debería existir un sistema que permita la trazabilidad desde el donante hasta la dosis recolectada en el centro de extracción/análisis de sangre y hasta el lote del medicamento y viceversa.
4.2. Se debe definir la responsabilidad de la trazabilidad del producto (no se permite la ausencia de ninguna etapa):
Desde el donante y la dosis tomada en el centro de extracción/análisis de sangre hasta el centro de fraccionamiento (esto es responsabilidad del responsable del centro de extracción/análisis de sangre);
Desde el fraccionador hasta el fabricante del medicamento y cualquier subcontratista, independientemente de que sea el fabricante del medicamento o del producto sanitario (esto es responsabilidad de la persona autorizada).
4.3. Los datos necesarios para una trazabilidad total deben conservarse durante al menos 30 años, a menos que la ley disponga lo contrario.
4.4. Los acuerdos especificados en el párrafo 3.5 de este Anexo entre las instalaciones de recolección/análisis de sangre (incluidos los laboratorios de referencia) y el fraccionador/fabricante deben garantizar que la trazabilidad y las actividades posteriores a la recolección cubran toda la cadena desde la recolección de plasma hasta todos los fabricantes responsables de emitir el permiso para producir. productos terminados.
4.5. Las instalaciones de extracción/análisis de sangre deben notificar al fraccionador/fabricante de cualquier incidente que pueda afectar la calidad o seguridad del producto, así como otra información importante obtenida después de aceptar un donante o autorizar la liberación de plasma, como información de retroalimentación (información obtenida después de la extracción de sangre). Si el fraccionador/fabricante está ubicado en otro país, la información debe reportarse al fabricante ubicado en la Federación Rusa responsable de emitir la autorización del medicamento. En ambos casos, dicha información, si es relevante para la calidad y seguridad del producto terminado, deberá ponerse en conocimiento del organismo autorizado a cargo del fraccionador/fabricante de medicamentos.
4.6. En el caso de que el resultado de la inspección realizada por el organismo autorizado de la instalación de extracción/análisis de sangre sea la cancelación de la licencia/certificado/permiso existente, también se deberá notificar según lo especificado en el párrafo 4.5 de este Apéndice.
4.7. Los procedimientos operativos estándar deben describir la gestión de la información obtenida después de la extracción de sangre y deben tener en cuenta los requisitos de licencia y los procedimientos para informar a las autoridades competentes. Es necesario tomar las medidas adecuadas después de la extracción de sangre, que están establecidas por los requisitos legales.
5. Locales y equipamiento
5.1. Para minimizar la contaminación microbiana o la introducción de materiales extraños en el lote de plasma, la descongelación y la combinación de unidades de plasma deben llevarse a cabo en áreas que cumplan con los requisitos mínimos de limpieza de clase D establecidos en el Apéndice 1 de este Reglamento. Ropa adecuada, incluidas mascarillas y guantes, se deben usar. Todas las demás operaciones con productos abiertos durante el proceso tecnológico deben realizarse en condiciones que cumplan con los requisitos pertinentes del Apéndice 1 de estas Reglas.
5.2. De acuerdo con los requisitos del Anexo 1 de este Reglamento, se debe realizar un seguimiento regular del entorno de producción, especialmente durante la apertura de los contenedores de plasma, así como durante los procesos de descongelación y combinación. Se deben establecer criterios de aceptación.
5.3. Cuando se fabriquen medicamentos derivados de plasma donado, se deben utilizar métodos adecuados para inactivar o eliminar virus y se deben tomar medidas apropiadas para evitar la contaminación de productos procesados con productos no procesados. Para los pasos del proceso que ocurren después de la inactivación viral, se deben utilizar salas y equipos separados.
5.4. Para evitar introducir riesgos de contaminación de la producción en curso con virus utilizados durante las pruebas de validación, la validación de los métodos de reducción de virus no debe realizarse utilizando tecnología de producción. La validación en este caso debe realizarse de acuerdo con la normativa pertinente.
6. Producción
Materia prima
6.1. Las materias primas de partida deben cumplir con los requisitos de la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia, así como las condiciones contenidas en el expediente de registro correspondiente, incluido el expediente de plasma principal. Estos requisitos deben establecerse en un acuerdo escrito (consulte el párrafo 3.5 de este Apéndice) entre la instalación de extracción/análisis de sangre y el fraccionador/fabricante. Deben controlarse a través de un sistema de calidad.
6.2. La materia prima para programas de fraccionamiento bajo contrato para terceros países deberá cumplir con los requisitos especificados en el párrafo 2.4 de este Apéndice.
6.3. Dependiendo del tipo de extracción (p. ej., extracción de sangre completa o aféresis automatizada), es posible que se requieran diferentes pasos de procesamiento. Todos los pasos del procesamiento (p. ej., centrifugación y/o separación, muestreo, etiquetado, congelación) deben especificarse en instrucciones escritas.
6.4. Se debe evitar cualquier confusión de unidades y muestras, especialmente durante el etiquetado, así como cualquier contaminación, como al cortar segmentos de tubos/tapar recipientes.
6.5. La congelación es un paso crítico en la liberación de proteínas que son lábiles en el plasma, como los factores de coagulación. Por lo tanto, la congelación debe realizarse utilizando métodos validados lo antes posible después de la extracción de sangre. En este caso, es necesario cumplir con los requisitos de la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia.
6.6. Las condiciones para almacenar y transportar sangre o plasma a la instalación de fraccionamiento deben definirse y documentarse en todas las etapas de la cadena de suministro. Cualquier desviación de la temperatura especificada debe notificarse a la instalación de fraccionamiento. Se deben utilizar equipos que hayan sido calificados y procedimientos que hayan sido validados.
Evaluación/autorización para la liberación de plasma fraccionado utilizado como materia prima
6.7. La autorización de liberación de plasma para fraccionamiento (de cuarentena) sólo podrá realizarse mediante sistemas y procedimientos que aseguren la calidad necesaria para la producción del producto terminado. Sólo se podrá suministrar plasma al fraccionador/fabricante previa documentación de la persona responsable (o, en el caso de la recolección de sangre/plasma en terceros países, una persona con responsabilidades y cualificaciones equivalentes) de que el plasma que se va a fraccionar cumple con los requisitos y especificaciones establecidas en los correspondientes contratos escritos, y también que todas las etapas se llevaron a cabo de conformidad con estas Reglas.
6.8. El uso de todos los contenedores de plasma para fraccionamiento al ingresar a la instalación de fraccionamiento debe ser autorizado por una persona autorizada. La persona autorizada debe confirmar que el plasma cumple con todos los requisitos de las monografías de la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia, y también cumple con las condiciones del expediente de registro correspondiente, incluido el expediente principal del plasma, o, en el caso de utilización de plasma para programas de fraccionamiento bajo contrato con terceros países, todos los requisitos, especificados en el apartado 2.4 de este Apéndice.
Procesamiento de plasma para fraccionamiento
6.9. Las etapas del proceso de fraccionamiento varían según el producto y el fabricante. Por lo general, implican varios pasos de fraccionamiento/purificación, y algunos de ellos pueden ayudar a la inactivación y/o eliminación de una posible contaminación.
6.10. Se deben establecer y cumplir estrictamente los requisitos para los procesos de combinación, muestreo de plasma combinado, fraccionamiento/purificación y procesos de inactivación/eliminación de virus.
6.11. Los métodos utilizados en el proceso de inactivación viral deben realizarse siguiendo estrictamente los procedimientos validados. Estos métodos deben ser coherentes con los métodos que se utilizaron para validar los procedimientos de inactivación viral. Se debe realizar una investigación exhaustiva de todos los procedimientos fallidos de inactivación viral. El cumplimiento de un proceso validado es particularmente importante en los procedimientos de reducción de virus, ya que cualquier desviación puede representar riesgos de seguridad para el producto terminado. Deben existir procedimientos para abordar estos riesgos.
6.12. Cualquier reprocesamiento o reprocesamiento sólo podrá realizarse después de que se hayan llevado a cabo medidas de gestión de riesgos de calidad y solo en determinadas etapas del proceso, según se especifica en el expediente de registro correspondiente.
6.13. Debería existir un sistema para separar/distinguir claramente entre los medicamentos o productos intermedios que se han sometido a procedimientos de inactivación/eliminación del virus y los que no.
6.14. Dependiendo del resultado de un proceso exhaustivo de gestión de riesgos (teniendo en cuenta posibles diferencias en los datos epidemiológicos), se podrá permitir la producción según el ciclo de producción cuando se procesen plasma/productos intermedios de diferentes orígenes en la misma instalación, incluidos los procedimientos claros de segregación necesarios. y la disponibilidad de procedimientos de limpieza validados establecidos. Los requisitos para tales actividades deben basarse en las regulaciones pertinentes. El proceso de gestión de riesgos debería decidir si es necesario utilizar equipos especiales en el caso de programas de fraccionamiento contratados con terceros países.
6.15. Para los productos intermedios destinados al almacenamiento, se debe establecer una vida útil basada en los datos de estabilidad.
6.16. Se deben establecer y documentar los requisitos para el almacenamiento y transporte de medicamentos intermedios y terminados en todas las etapas de la cadena de suministro. Se debe utilizar equipo que haya sido calificado y procedimientos que hayan sido validados.
7. control de calidad
7.1. Los requisitos para las pruebas de virus u otros agentes infecciosos deben establecerse teniendo en cuenta los nuevos conocimientos sobre agentes infecciosos y la disponibilidad de métodos de prueba validados.
7.2. La primera mezcla homogénea de plasma (por ejemplo, después de la separación del crioprecipitado de la mezcla de plasma) debe controlarse utilizando métodos validados con sensibilidad y especificidad adecuadas de acuerdo con las monografías farmacopeas pertinentes de la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia.
8. Emisión de permiso para liberar intermediarios.
y productos terminados
8.1. La liberación de únicamente lotes producidos a partir de mezclas de plasma que resultaron negativos para marcadores/anticuerpos virales como resultado del control y que también cumplieron con los requisitos de los artículos de la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia (incluidos los límites especiales que limiten el contenido de virus) y especificaciones aprobadas (por ejemplo, expediente maestro sobre plasma).
8.2. La emisión de un permiso para la liberación de productos intermedios destinados a su posterior procesamiento dentro de la empresa o su entrega a otra empresa, así como la emisión de un permiso para la liberación de medicamentos terminados, debe ser realizada por una persona autorizada de conformidad con los requisitos. del expediente de registro aprobado.
8.3. La persona autorizada deberá emitir un permiso para la liberación de productos intermedios o terminados utilizados para programas de fraccionamiento bajo contrato para terceros países, con base en los estándares acordados con el cliente, así como de acuerdo con los requisitos de estas Reglas. Si dichos medicamentos no están destinados a su uso en la Federación de Rusia, es posible que no se les apliquen los requisitos de los artículos de la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia.
9. Almacenamiento de muestras de plasma.
9.1. Se puede utilizar un conjunto de plasma para la producción de varios lotes y/o fármacos. Las muestras de control de cada conjunto de plasma y los registros asociados deben conservarse durante menos de un año después de la fecha de vencimiento del medicamento obtenido de ese conjunto con la vida útil más larga de todos los medicamentos obtenidos de ese conjunto de plasma.
10. Eliminación de residuos
10.1. Deben existir procedimientos escritos para el almacenamiento y eliminación seguros de desechos, materiales desechables y desechados (por ejemplo, artículos contaminados, artículos de donantes infectados y sangre, plasma, productos intermedios o medicamentos terminados vencidos), que deben estar documentados.
Apéndice 15
CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN
Principio
1. Este anexo describe los principios de calificación y validación aplicables a la fabricación de medicamentos. Este Reglamento exige que los fabricantes determinen qué trabajo de validación es necesario para demostrar el control de aspectos críticos de sus operaciones específicas. Se deben validar los cambios significativos realizados en las instalaciones, equipos y procesos que puedan afectar la calidad del producto. Se debe utilizar un enfoque basado en el riesgo para determinar el alcance y el alcance de la validación.
Planificación de validación
2. Se deben planificar todas las actividades de validación. Los elementos clave del programa de validación deben estar claramente definidos y documentados en el plan maestro de validación o documentos equivalentes.
3. El plan maestro de validación deberá ser un documento resumido redactado de forma concisa, precisa y clara.
4. El plan maestro de validación deberá contener, como mínimo, la siguiente información:
a) el propósito de la validación;
b) un organigrama para las actividades de validación;
c) una lista de todas las instalaciones, sistemas, equipos y procesos a validar;
d) formulario de documentación: el formulario que se utilizará para las actas e informes;
5. Para proyectos grandes, puede ser necesario desarrollar planes maestros de validación separados.
Documentación
6. Se debe desarrollar un protocolo escrito que especifique cómo se llevará a cabo la calificación y validación. Dicho protocolo debe ser revisado y aprobado. El protocolo debe especificar los pasos críticos y los criterios de aceptación.
7. Se debe preparar un informe, con referencias cruzadas al protocolo de calificación y/o validación, que resuma los resultados obtenidos, comentando las desviaciones observadas y las conclusiones, incluyendo los cambios recomendados necesarios para corregir las desviaciones. Cualquier cambio realizado en el plan, que figura en el protocolo, debe documentarse con la justificación adecuada.
8. Al completar exitosamente la calificación, se debe emitir una aprobación formal por escrito para pasar a la siguiente etapa de calificación y validación.
Calificación
Calificación del proyecto
9. El primer elemento de la validación de nuevos locales, sistemas o equipos es la calificación del diseño.
10. Es necesario demostrar y documentar el cumplimiento del proyecto con los requisitos de estas Reglas.
Calificación de instalación
11. Se deben realizar calificaciones de instalación para instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.
12. La calificación de la instalación debe incluir (pero no limitarse a) los siguientes elementos:
a) comprobar que la instalación de equipos, tuberías, sistemas auxiliares e instrumentos cumpla con los dibujos y especificaciones técnicos aplicables;
b) evaluar la integridad y recopilación de las instrucciones operativas y de operación y los requisitos de mantenimiento del proveedor;
c) evaluación de los requisitos de calibración;
d) comprobar los materiales utilizados en las estructuras.
Calificación operativa
13. La calificación funcional debe seguir a la calificación de la instalación.
14. La calificación del desempeño debe incluir (pero no limitarse a) los siguientes elementos:
a) pruebas basadas en el conocimiento de procesos, sistemas y equipos;
b) probar el funcionamiento del equipo en parámetros de funcionamiento iguales a los límites superior e inferior permisibles, es decir, en las condiciones del “peor caso”.
15. La finalización exitosa de la calificación del desempeño debería facilitar la finalización de la calibración, las instrucciones de operación y limpieza, la capacitación del operador y los requisitos de mantenimiento preventivo. Esto permitirá la aceptación formal de locales, sistemas y equipos.
Calificación de desempeño
16. La calificación del desempeño se lleva a cabo después de completar con éxito la calificación de la instalación y la calificación de la operación.
17. Las calificaciones de desempeño deben incluir (pero no limitarse a) los siguientes elementos:
a) pruebas utilizando materiales de partida reales y materiales utilizados en la producción, sustitutos seleccionados con propiedades similares o un simulador, desarrollados sobre la base del conocimiento del proceso y de los medios, sistemas o equipos técnicos;
b) pruebas con parámetros de funcionamiento iguales a los límites superior e inferior permisibles.
18. Si bien la calificación del desempeño se considera una etapa separada del trabajo, en algunos casos es aconsejable realizarla junto con la calificación del desempeño.
Calificación de los medios técnicos, locales y equipos instalados (usados).
19. Es necesario disponer de datos que justifiquen y confirmen el cumplimiento de los parámetros operativos críticos con los requisitos especificados. Además, se deben documentar las instrucciones de calibración, limpieza, mantenimiento preventivo y operación, así como la capacitación y los informes del operador.
La validación del proceso
Requerimientos generales
20. Los requisitos y principios resumidos en este Anexo se aplican a la producción de formas farmacéuticas. Cubren la validación inicial de nuevos procesos, la validación posterior de procesos modificados y la revalidación.
21. La validación del proceso generalmente debe completarse antes de que el medicamento sea comercializado y vendido (validación prospectiva). En casos excepcionales donde dicha validación no sea posible, puede ser necesario llevar a cabo una validación del proceso durante la producción en curso (validación concurrente). Los procesos que ya existen desde hace algún tiempo también están sujetos a validación (validación retrospectiva).
22. Las instalaciones, sistemas y equipos utilizados deben estar cualificados y los procedimientos de pruebas analíticas validados. El personal involucrado en la validación debe estar adecuadamente capacitado.
23. Deberían realizarse evaluaciones periódicas de las instalaciones, sistemas, equipos y procesos para garantizar que funcionan de acuerdo con los requisitos especificados.
Validación prospectiva
24. La validación prospectiva debe incluir (pero no limitarse a) los siguientes elementos:
a) una breve descripción del proceso;
b) una lista de pasos críticos del proceso a examinar;
c) una lista de locales/equipos utilizados (incluidos equipos de medición/control/registro) con información sobre su calibración;
d) especificaciones para productos terminados al momento de su lanzamiento;
e) si es necesario, una lista de procedimientos analíticos;
f) puntos de control del proceso de producción propuestos y criterios de aceptación;
g) si es necesario, pruebas adicionales a realizarse, junto con criterios de aceptación y validación de métodos analíticos;
h) plan de muestreo;
i) métodos para registrar y evaluar resultados;
j) funciones y responsabilidades;
k) horario de trabajo previsto.
25. Utilizando un proceso establecido (utilizando componentes que cumplan con las especificaciones), se pueden producir varios lotes de productos terminados en condiciones normales. En teoría, el número de corridas de producción realizadas y las observaciones realizadas deberían ser suficientes para permitir establecer el grado normal de variabilidad y tendencias y obtener la cantidad necesaria de datos para la evaluación. Para validar un proceso se considera suficiente realizar tres series/ciclos consecutivos en los que los parámetros estén dentro de los límites especificados.
26. El tamaño del lote para la validación debe ser igual al tamaño del lote para la producción industrial.
27. Si se pretende vender o suministrar lotes producidos durante la validación, las condiciones de su producción deben cumplir plenamente con el expediente de registro y los requisitos de estas Reglas, incluido un resultado satisfactorio de la validación.
Validación relacionada
28. En casos excepcionales, se permite comenzar la producción en masa antes de la finalización del programa de validación.
29. La decisión de realizar una validación complementaria deberá estar justificada, documentada y aprobada por las personas facultadas para ello.
30. Los requisitos de documentación para la validación concomitante son los mismos que los especificados para la validación prospectiva.
Validación retrospectiva
31. La validación retrospectiva sólo puede llevarse a cabo para procesos bien establecidos. No está permitido si se han realizado cambios recientemente en la composición del producto, proceso tecnológico o equipo.
32. La validación retrospectiva de dichos procesos se basa en datos históricos. Esto requiere la preparación de un protocolo e informe especial y una revisión de los datos de operaciones anteriores con la emisión de una conclusión y recomendaciones.
33. Las fuentes de datos para dicha validación deben incluir, entre otras: registros de producción y empaque de lotes, gráficos de control de producción, registros de mantenimiento, datos de cambios de personal, estudios de capacidad de procesos, datos de productos terminados, incluido un mapa de tendencias, así como los resultados del estudio de su estabilidad durante el almacenamiento.
37. (6.6) Las condiciones para el almacenamiento y transporte de sangre o plasma a la instalación de fraccionamiento deberían definirse y documentarse en todas las etapas de la cadena de suministro. Se debe notificar a la instalación de fraccionamiento cualquier desviación de la temperatura especificada. Se deben utilizar equipos que hayan sido calificados y procedimientos que hayan sido validados.
Evaluación y autorización para la liberación de plasma para fraccionamiento utilizado como materia prima
38. (6.7) La autorización para la liberación de plasma para fraccionamiento (de cuarentena) sólo puede realizarse a través de sistemas y procedimientos que aseguren la calidad necesaria para la producción del producto terminado. El plasma sólo podrá suministrarse a un fraccionador o fabricante después de que la persona responsable (o, en el caso de la extracción de sangre o plasma en terceros países, una persona con responsabilidades y cualificaciones similares) haya documentado que el plasma que se va a fraccionar cumple los requisitos requisitos y especificaciones establecidos en los contratos correspondientes, así como que todas las etapas se llevaron a cabo de conformidad con este Reglamento.
39. (6.8) El uso de todos los contenedores de plasma para fraccionamiento al ingresar a la instalación de fraccionamiento debe ser autorizado por una persona autorizada. La persona autorizada debe confirmar que el plasma cumple con todos los requisitos de las monografías de la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia, y también cumple con las condiciones del expediente de registro correspondiente, incluido el expediente de plasma principal, o en el caso de utilizar plasma para programas de fraccionamiento en virtud de un contrato para terceros países, todos los requisitos previstos en el apartado 9 de este Apéndice.
Procesamiento de plasma para fraccionamiento
40. (6.9) Los pasos del proceso de fraccionamiento varían según el producto y el fabricante. Por lo general, implican varios pasos de fraccionamiento y algunos de ellos pueden ayudar a inactivar o eliminar una posible contaminación.
41. (6.10) Se deben establecer y seguir los requisitos para la combinación, el muestreo de plasma combinado, el fraccionamiento y los procesos de inactivación o eliminación de virus.
42. (6.11) Los métodos utilizados en el proceso de inactivación viral deben aplicarse en estricta conformidad con los procedimientos validados. Dichos métodos deben ser coherentes con los métodos que se utilizaron para validar los procedimientos de inactivación viral. Todos los procedimientos fallidos de inactivación viral deben investigarse exhaustivamente. El cumplimiento de un proceso validado es particularmente importante en los procedimientos de reducción de virus, ya que cualquier desviación puede representar riesgos de seguridad para el producto terminado. Deben existir procedimientos que aborden estos riesgos.
43. (6.12) Cualquier reprocesamiento o reprocesamiento solo podrá realizarse después de que se hayan llevado a cabo medidas de gestión de riesgos de calidad y solo en ciertas etapas del proceso, según lo especificado en las regulaciones industriales pertinentes.
44. (6.13) Debería existir un sistema para separar y/o diferenciar claramente entre medicamentos o productos intermedios que han sufrido y no han sufrido supresión de la carga viral.
45. (6.14) Dependiendo del resultado de un proceso de gestión de riesgos cuidadosamente llevado a cabo (teniendo en cuenta posibles diferencias en los datos epidemiológicos), se puede permitir la producción según el ciclo de producción cuando se procesa plasma o productos intermedios de diferentes orígenes en el mismo sitio de producción. , incluidos los procedimientos necesarios de separación clara y procedimientos de limpieza validados establecidos. Los requisitos para tales medidas deben basarse en las leyes reglamentarias pertinentes de la Federación de Rusia. El proceso de gestión de riesgos debería abordar la necesidad de equipos especiales en caso de programas de fraccionamiento bajo contrato con terceros países.
46. (6.15) La vida útil de los productos intermedios destinados al almacenamiento debe basarse en datos de estabilidad.
47. (6.16) Deberían establecerse y documentarse los requisitos para el almacenamiento y transporte de medicamentos intermedios y terminados en todas las etapas de la cadena de suministro. Se deben utilizar equipos que hayan sido calificados y procedimientos que hayan sido validados.
VIII.CONTROL DE CALIDAD (7)
48. (7.1) Los requisitos para las pruebas de virus u otros agentes infecciosos deberían establecerse teniendo en cuenta los nuevos conocimientos sobre agentes infecciosos y la disponibilidad de métodos de prueba validados.
49. (7.2) La primera mezcla homogénea de plasma (por ejemplo, después de la separación del crioprecipitado del plasma) debe controlarse utilizando métodos validados con sensibilidad y especificidad adecuadas de acuerdo con las monografías farmacopeas pertinentes de la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia.
IX. EMISIÓN DE PERMISO DE LIBERACIÓN
INTERMEDIOY PRODUCTOS TERMINADOS (8)
50. (8.1) La liberación de únicamente aquellos lotes que se produzcan a partir de pools de plasma reconocidos como resultado del control como negativos en relación con los marcadores de infecciones virales transmitidas por la sangre, y que también cumplan con los requisitos de los artículos de la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia. Federación de Rusia (incluidos los límites especiales de virus) y las especificaciones aprobadas (en particular, el expediente maestro sobre plasma).
51. (8.2) La emisión de permisos para la liberación de productos intermedios destinados a su posterior procesamiento dentro del sitio de producción o entrega a otro sitio de producción, así como la emisión de permisos para la liberación de medicamentos terminados, debe ser realizada por un persona autorizada cumpliendo con los requisitos establecidos.
52. (8.3) La persona autorizada deberá emitir autorización para la liberación de productos intermedios o terminados utilizados para programas de fraccionamiento bajo un contrato para terceros países, sobre la base de las normas acordadas con el cliente, así como de acuerdo con los requisitos de estos. Reglamentos. Si dichos medicamentos no están destinados a su uso en la Federación de Rusia, es posible que no se les apliquen los requisitos de los artículos de la Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia.
X. ALMACENAMIENTO DE MUESTRAS DE PISCINAS DE PLASMA (9)
53. (9.1) Se puede utilizar un conjunto de plasma para la producción de varias series y (o) medicamentos. Las muestras de control de cada conjunto de plasma, así como los registros correspondientes, deben conservarse durante al menos un año después de la caducidad del medicamento obtenido de ese conjunto de plasma con la vida útil más larga de todos los medicamentos obtenidos de ese conjunto de plasma.
XI.ELIMINACIÓN DE RESIDUOS (10)
54. (10.1) Deben establecerse y documentarse procedimientos para el almacenamiento y eliminación seguros de desechos, materiales desechables y desechados (por ejemplo, artículos contaminados, artículos de donantes infectados y sangre, plasma, productos medicinales intermedios o terminados caducados).
Apéndice No. 15
a las Normas de organización de la producción
y control de calidad de los medicamentos
CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN
I. PRINCIPIO
1. Este anexo establece los requisitos de calificación y validación aplicables a la fabricación de medicamentos. Para demostrar que los parámetros de los procesos críticos (equipos) cumplen con los requisitos especificados, los fabricantes deben validar los procesos y equipos utilizados en la producción de medicamentos. La validación también se lleva a cabo cuando existen cambios significativos en instalaciones, equipos y procesos que pueden afectar la calidad del producto. Se debe utilizar un enfoque basado en el riesgo para determinar la composición y el alcance del trabajo de validación.
II. PLANIFICACIÓN PARA LA VALIDACIÓN
2. Se deben planificar todas las actividades de validación. Los elementos clave del programa de validación deben estar claramente definidos y documentados en el plan maestro de validación o documentos similares.
3. El plan maestro de validación deberá ser un documento resumido redactado de forma concisa, precisa y clara.
4. El plan maestro de validación contendrá, en particular, la siguiente información:
(a) el propósito de la validación;
b) un organigrama para las actividades de validación;
c) una lista de todas las instalaciones, sistemas, equipos y procesos que deben validarse;
(d) la forma de documentación que se utilizará para las actas e informes;
(e) planificación y programación del trabajo;
5. Para proyectos grandes, puede ser necesario desarrollar planes maestros de validación separados.
III.DOCUMENTACIÓN
6. Se debe desarrollar un protocolo escrito que especifique cómo se llevará a cabo la calificación y validación. Dicho protocolo debe ser revisado y aprobado. El protocolo debe especificar los pasos críticos y los criterios de aceptación.
7. Se debe preparar un informe, con referencias cruzadas al protocolo de calificación y/o validación, que resuma los resultados obtenidos, comentando las desviaciones observadas y las conclusiones, incluyendo los cambios recomendados necesarios para corregir las desviaciones. Cualquier cambio realizado en el plan, que figura en el protocolo, debe documentarse con la justificación adecuada.
8. Al completar exitosamente la calificación, se debe emitir una aprobación formal por escrito para pasar a la siguiente etapa de calificación y validación.
IV.CALIFICACIÓN
Calificación del proyecto
9. El primer elemento de la validación de nuevos locales, sistemas o equipos es la calificación del diseño.
10. Es necesario demostrar y documentar el cumplimiento del proyecto con los requisitos de estas Reglas.
Calificación de instalación
11. Se deben realizar calificaciones de instalación para instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.
12. La calificación de la instalación debe incluir (pero no limitarse a) los siguientes elementos:
(a) verificar que la instalación de equipos, tuberías, sistemas auxiliares e instrumentos cumplan con el diseño aprobado, incluida la documentación técnica, los dibujos y las especificaciones;
(b) evaluar la integridad y recopilación de las instrucciones operativas y de operación y los requisitos de mantenimiento del proveedor;
c) evaluación de los requisitos de calibración;
d) comprobar los materiales utilizados en las estructuras.
Calificación operativa
13. La calificación funcional debe seguir a la calificación de la instalación.
14. La calificación del desempeño debe incluir (pero no limitarse a) los siguientes elementos:
a) pruebas basadas en el conocimiento de procesos, sistemas y equipos;
(b) probar el rendimiento del equipo con parámetros operativos iguales a los límites superior e inferior permisibles, es decir, en las condiciones del “peor caso”.
15. La finalización exitosa de la calificación del desempeño debería facilitar la finalización de la calibración, las instrucciones de operación y limpieza, la capacitación del operador y los requisitos de mantenimiento preventivo. Sólo después de esto el cliente podrá aceptar las instalaciones, sistemas y equipos.
Calificación de operación
16. La calificación operativa se lleva a cabo después de completar con éxito la calificación de instalación y la calificación de operación.
17. La calificación operativa debe incluir (pero no limitarse a) los siguientes elementos:
a) ensayos utilizando materiales utilizados en la producción, sustitutos seleccionados con propiedades similares o un simulador, desarrollados sobre la base del conocimiento del proceso y de las instalaciones, sistemas o equipos;
(b) pruebas en condiciones de funcionamiento iguales a los límites superior e inferior permisibles.
18. A pesar de que la calificación de operación se considera una etapa separada del trabajo, en algunos casos es recomendable realizarla junto con la calificación de operación.
Calificación de instalado (usado)
medios técnicos, locales y equipos.
19. Es necesario disponer de datos que justifiquen y confirmen el cumplimiento de los parámetros operativos críticos con los requisitos especificados. Se deben documentar las instrucciones de calibración, limpieza, mantenimiento preventivo y operación, así como la capacitación del operador y el mantenimiento de registros.
v.LA VALIDACIÓN DEL PROCESO
Requerimientos generales
20. Los requisitos y principios establecidos en este Anexo se aplican a la producción de formas farmacéuticas. Cubren la validación inicial de nuevos procesos, la validación posterior de procesos modificados y la revalidación.
21. La validación del proceso generalmente debe completarse antes de que el medicamento sea comercializado y vendido (validación prospectiva). En casos excepcionales donde dicha validación no sea posible, puede ser necesario llevar a cabo una validación del proceso durante la producción en curso (validación concurrente). Los procesos que ya existen desde hace algún tiempo también están sujetos a validación (validación retrospectiva).
22. Las instalaciones, sistemas y equipos utilizados deben estar cualificados y los procedimientos de pruebas analíticas validados. El personal involucrado en la validación debe estar adecuadamente capacitado.
23. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos deberían evaluarse periódicamente para garantizar que funcionan de conformidad con los requisitos especificados.
Validación prospectiva
24. La validación prospectiva debe incluir (pero no limitarse a) los siguientes elementos:
(a) una breve descripción del proceso;
(b) una lista de pasos críticos del proceso a examinar;
c) una lista de las instalaciones y equipos utilizados (incluidos los equipos de medición, control y registro), indicando información sobre su calibración;
(d) especificaciones para productos terminados al momento de su lanzamiento;
e) si es necesario, una lista de procedimientos analíticos;
(f) puntos de control propuestos durante el proceso y criterios de aceptación;
g) si es necesario, se realizarán pruebas adicionales, junto con los criterios de aceptación y validación de los métodos analíticos;
h) plan de muestreo;
(i) métodos para registrar y evaluar resultados;
(j) funciones y responsabilidades;
k) el calendario previsto para completar el trabajo.
25. Utilizando un proceso establecido (utilizando componentes que cumplan con las especificaciones), se pueden producir varios lotes de productos terminados en condiciones normales. En teoría, el número de corridas de producción realizadas y las observaciones realizadas deberían ser suficientes para permitir establecer el grado normal de variabilidad y tendencias, y proporcionar la cantidad necesaria de datos para la evaluación. Para validar un proceso se considera suficiente realizar tres series o ciclos consecutivos en los que los parámetros se encuentren dentro de unos límites especificados.
26. El tamaño del lote para la validación debe ser igual al tamaño del lote para la producción industrial.
27. Si se pretende vender o suministrar lotes producidos durante la validación, las condiciones de su producción deben cumplir plenamente con el expediente de registro y los requisitos de estas Reglas, incluido un resultado satisfactorio de la validación.
Validación relacionada
28. En casos excepcionales, se permite comenzar la producción en masa antes de la finalización del programa de validación.
29. La decisión de realizar la validación asociada debe estar justificada, documentada y aprobada por personas con la autoridad adecuada.
30. Los requisitos de documentación para la validación concomitante son los mismos que los especificados para la validación prospectiva.
Validación retrospectiva
31. La validación retrospectiva sólo puede llevarse a cabo para procesos bien establecidos. No se permite la validación retrospectiva si se han realizado cambios recientemente en el producto, proceso o equipo.
32. La validación retrospectiva de estos procesos se basa en datos históricos. Esto requiere la elaboración de un protocolo e informe especial, así como una revisión de los datos de operaciones anteriores con la emisión de una conclusión y recomendaciones.
33. Las fuentes de datos para dicha validación deben incluir, entre otras, registros de producción y embalaje de lotes, gráficos de control de producción, registros de mantenimiento, datos de cambios de personal, estudios de capacidad de procesos, datos de productos terminados, incluidos mapas de tendencias, así como los resultados. de estudiar su estabilidad durante el almacenamiento.
34. Los lotes de productos seleccionados para la validación retrospectiva deben ser una muestra representativa de todos los lotes producidos durante el período de revisión, incluidos todos los lotes que no cumplieron con las especificaciones. El número de lotes de producción debe ser suficiente para demostrar la estabilidad del proceso. Al realizar una validación retrospectiva del proceso, es posible que sea necesario realizar pruebas adicionales de muestras históricas para obtener la cantidad o el tipo de datos requeridos.
35. Para evaluar la estabilidad del proceso durante la validación retrospectiva, es necesario analizar datos de 10 a 30 lotes producidos secuencialmente; sin embargo, si existe una justificación adecuada, se puede reducir el número de lotes estudiados.
VI. VALIDACIÓN DE LIMPIEZA
36. Se debe realizar una validación de la limpieza para confirmar la eficacia del procedimiento de limpieza. La justificación de los límites seleccionados para residuos de productos, detergentes y contaminación microbiana debe basarse en las propiedades de los materiales utilizados. Estos valores límite deben ser alcanzables y verificables de manera realista.
37. Se deben utilizar técnicas analíticas validadas para detectar residuos o contaminantes. El límite de detección para cada procedimiento analítico debe ser suficiente para detectar el nivel aceptable especificado del residuo o contaminante.
38. En general, sólo es necesario validar los procedimientos de limpieza de las superficies de los equipos que entran en contacto con el producto. Sin embargo, también es necesario prestar atención a las partes del equipo que no entran en contacto con el producto. Se debe validar el tiempo transcurrido entre el final de un proceso y la limpieza, y entre la limpieza y el inicio del siguiente proceso. Se deben especificar los métodos de limpieza y los intervalos de tiempo entre limpiezas.
39. Para procedimientos de limpieza que involucran productos y procesos muy similares, es aceptable seleccionar una gama representativa de productos y procesos similares. En tales casos, se puede realizar un único estudio de validación utilizando un enfoque del “peor de los casos” en el que se tengan en cuenta todos los factores críticos.
40. La finalización exitosa de tres ciclos de limpieza consecutivos es suficiente para validar un procedimiento de limpieza.
41. El método de “probar hasta limpiar” no reemplaza la validación del procedimiento de limpieza.
42. Si las sustancias que se van a eliminar son tóxicas o peligrosas, entonces, como excepción, se podrán utilizar en su lugar medicamentos que simulen las propiedades fisicoquímicas de dichas sustancias.
VII.CAMBIO DE CONTROL
43. El fabricante debe establecer procedimientos que describan las acciones que deben tomarse si va a haber un cambio en las materias primas, componentes del producto, equipo de procesamiento, condiciones ambientales de la producción (o sitio), método de producción o método de control, o cualquier otros cambios que puedan afectar la calidad del producto o la reproducibilidad del proceso. Los procedimientos de control de cambios deben garantizar que se obtengan datos suficientes para demostrar que el proceso modificado produce un producto de la calidad requerida y se ajusta a las especificaciones aprobadas.
44. Todos los cambios que puedan afectar la calidad del producto o la reproducibilidad del proceso deben ser presentados al sistema de calidad farmacéutica. Dichos cambios deben documentarse y aprobarse. Se debe evaluar el impacto potencial de los cambios en las instalaciones, sistemas y equipos sobre el producto, incluido un análisis de riesgos. Se debe determinar la necesidad y el alcance de la recalificación y revalidación.
VIII.RE-VALIDACIÓN
45. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluidos los procedimientos de limpieza, deberían evaluarse periódicamente para garantizar que cumplan con los requisitos especificados. Si no hay cambios significativos, entonces en lugar de una revalidación, basta con elaborar un informe que indique que las instalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen con los requisitos especificados.
IX.TÉRMINOS Y DEFINICIONES
Para efectos de este Apéndice, además de los términos y definiciones previstos en el Capítulo II de este Reglamento, también se utilizan los siguientes conceptos básicos:
análisis de riesgo– un método para evaluar y describir parámetros críticos durante la operación de equipos, sistemas o procesos en relación con un peligro identificado;
validación de limpieza– pruebas documentadas de que el procedimiento de limpieza aprobado garantiza que el equipo esté tan limpio como sea necesario para la producción de medicamentos;
la validación del proceso– evidencia documentada de que el proceso, llevado a cabo dentro de los parámetros establecidos, se lleva a cabo de manera eficiente, reproducible y da como resultado la producción de un medicamento que cumple con especificaciones y características de calidad preestablecidas;
calificación de instalación– confirmación documentada de que la instalación de locales, sistemas y equipos (instalados o modificados) se llevó a cabo de acuerdo con el diseño aprobado y las recomendaciones de su fabricante;
calificación del proyecto– confirmación documentada de que el diseño propuesto de las instalaciones, equipos o sistemas de producción es adecuado para el uso previsto;
calificación de desempeño– evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipos (instalados o modificados) funcionan de acuerdo con los requisitos especificados en todos los modos de funcionamiento previstos;
calificación operativa– evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipos, cuando se utilizan juntos, funcionan de manera eficiente y reproducible de acuerdo con los requisitos aprobados y las características del proceso;
cambio de control– un proceso documentado mediante el cual representantes calificados de diversas disciplinas revisan los cambios propuestos o reales que pueden afectar la condición validada de las instalaciones, equipos, sistemas o procesos. El objetivo de dicho control es determinar la necesidad de medidas que aseguren y documenten el mantenimiento del sistema en un estado validado;
droga de modelado– un material que sea similar en sus características físicas y, si es posible, químicas (por ejemplo, viscosidad, tamaño de partículas, pH) al producto que se está validando. En muchos casos, un lote de un medicamento placebo (un producto que no contiene una sustancia farmacéutica) puede tener estas características;
peor de los casos- Condiciones o conjunto de condiciones definidas por procedimientos operativos estándar que se relacionan con los límites superior e inferior de los parámetros operativos del proceso y los factores asociados que hacen que una falla del proceso o un defecto del producto sea más probable que ocurra que las condiciones ideales. Tales condiciones no necesariamente resultan en fallas del proceso o defectos del producto;
validación prospectiva– validación realizada antes del inicio de la producción en masa de productos destinados a la venta;
revalidación– repetir la validación del proceso para garantizar que los cambios en el proceso y/o equipo realizados de acuerdo con el procedimiento de control de cambios no afecten el desempeño del proceso y la calidad del producto;
validación retrospectiva– validación del proceso de producción en serie del producto comercializado, basándose en los datos recopilados sobre la producción y el control de los lotes del producto;
validación adjunta– validación realizada durante la producción actual (en serie) de productos destinados a la venta.