Подготовил к.б.н., доцент кафедры общеобразовательных дисциплин Хакасского филиала
ФГОУ ВПО «Красноярский государственный аграрный университет» Степанов Ю.М. 1
1. СТРУКТУРА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 1
1.1. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 1
1.2. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 2
1.3. КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 5
2. ИНДУКЦИЯ И РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА 8
2.1. АНТИГЕНЫ 8
2.2. АКТИВАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ 10
^ 2.3. ИММУННЫЙ ОТВЕТ ГУМОРАЛЬНОГО ТИПА 13
2.4. АНТИТЕЛА 16
2.5. ИММУННЫЙ ОТВЕТ КЛЕТОЧНОГО ТИПА 21
3. ФАКТОРЫ ЕСТЕСТВЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ 25
3.1. ЕСТЕСТВЕННЫЕ БАРЬЕРЫ 26
^ 3.2. СИСТЕМА ФАГОЦИТОВ 26
3.3. СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА, ПРОПЕРДИН 29
3.4. ЛИЗОЦИМ 34
3.5. ИНТЕРФЕРОНЫ 35
3.6. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АНТИГЕН-АНТИТЕЛО 35
Введение
Иммунология признана как наука в 1881г., когда Луи Пастер сделал доклад во французской академии о возможности использования ослабленных штаммов микроорганизмов для создания искусственного иммунитета. В настоящее иммунология должна применяться в практической ветеринарии, поскольку фактически нет заболеваний, в патогенезе которых не были бы затронуты механизмы иммунитета.Наиболее распространено следующее определение: и ммунная система - функциональная система организма позвоночных, состоящая из лимфоидных клеток и органов, ответствен ных за специфические защитные механизмы.
В настоящее время иммунная система рассматривается как система контроля, обеспечивающая индивидуальность и целостность организма. Основные функции иммунной системы – отличать генетически чужеродные структуры от собственных, перерабатывать и элиминировать их. Иммунная система обеспечивает защиту организма от инфекций, а также удаление поврежденных, состарившихся и измененных клеток собственного организма.
^
1. СТРУКТУРА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
1.1. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Центральный орган иммунной системы – вилочковая железа (тимус). Она состоит из множества мелких долек, в которых различают корковый и мозговой слои. Корковый слой заполнен лимфоцитами, на которые воздействуют «тимические факторы», выделяемые эпителиальными клетками этого слоя (факторы, играющие важную роль в дифференцировке Т-лимфоцитов). Лимфоциты коркового слоя различны по размеру. Большие лимфоциты находятся преимущественно во внешней зоне коры, где они продолжают пролиферировать. Во внутренней зоне коры сосредоточено множество малых лимфоцитов, несущих Т-клеточные антигены. Большая часть из них погибает еще в вилочковой железе.
В мозговом слое содержится меньшее количество, но уже зрелых Т-лимфоцитов, покидающих вилочковую железу и включающихся в циркуляцию. В вилочковой железе существует барьер между циркулирующей кровью и корковым слоем, аналогичный гематоэнцефалическому барьеру, вследствие чего в контакт с антигеном вступают только клетки мозгового слоя.
Закладка тимуса происходит в период внутриутробного развития. Первый идентифицированный лимфоидный орган - тимус - появляется у плодов на 42-е сутки развития. Дифференцировка тимуса происходит также в плодный период, и он приобретает выраженное дольчатое строение, подразделяясь на зоны: в корковой зоне содержатся тимоциты, в мозговой зоне - эпителиальные структуры (тельца Гассаля).
Сумка Фабрициуса у птиц также относится к центральным органам иммунной системы. В ней формируются В-лимфоциты аналогично тому, как в вилочковой железе созревают Т-лимфоциты. У млекопитающих и человека, органом, в котором происходит дифференцировка В-лимфоцитов, является костный мозг.
Костный мозг, не являясь непосредственно лимфоидным органом, принадлежит к органной иммунной системе. С одной стороны, он поставляет все клетки-предшественники для различных популяций лимфоцитов и макрофагов, а с другой - в костном мозге протекают специфические иммунные реакции, связанные, например, с синтезом антител. Этот процесс происходит следующим образом. Через несколько дней после начала вторичного иммунного ответа обнаруживается миграция активированных В-клеток памяти в костный мозг, где они и созревают в плазматические клетки. Костный мозг служит основным источником сывороточных иммуноглобулинов. Костный мозг в отличие от периферической лимфоидной ткани на антиген реагирует медленно, однако ответ более продолжительный и сопровождается более эффективной продукцией антител при последующем контакте с антигеном. Лимфоциты составляют примерно около 20 % всех клеток костного мозга.
^
1.2. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Селезенка
заселяется лимфоцитами в поздний эмбриональный период и сразу после рождения. Структурно выраженная селезенка выявлена у плодов крупного рогатого скота 55-суточного возраста, а дифференцирование красной и белой пульпы происходит между 80-ми и 100-ми сутками.
Между 70-ми и 100-ми сутками происходит дифференциация на красную и белую пульпу. Ретикулярные клетки содержат вакуоли и эндоплазматический ретикулум. Лимфоциты накапливаются в периваскулярных пространствах и являются предшественниками белой пульпы селезенки. В белой пульпе различают тимусзависимые и тимуснезависимые зоны, которые заселяются соответственно Т- и В-лимфоцитами. Т-клетки располагаются преимущественно в периартериальных областях, а В-клетки - в лимфоидных муфтах и фолликулах. Антигены с током крови достигают селезенки, фиксируются в дендритных клетках и в маргинальной зоне, откуда они транспортируются в белую пульпу и расположенные в ней центры размножения. Эти антигены индуцируют образование лимфобластов в тимусзависимой зоне селезенки, а в тимуснезависимой зоне происходит пролиферация лимфоцитов и образование плазматических клеток.
Селезенка осуществляет контроль за цитологическим составом крови, удаляя из кровотока утратившие функциональную активность эритроциты и лейкоциты, а также образует новые лимфоциты в ответ на занесенные кровотоком чужеродные антигены, особенно корпускулярные.
^ Лимфатические узлы относятся к периферическим органам иммунной системы. Они состоят из заключенной в капсулу паренхимы, содержащей ретикулярную строму и большое число подвижных клеток: лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов.
У крупного рогатого скота в эмбриональный период надвыменый лимфатический узел и узел коленной складки представлен небольшими узелками, окруженными студенистой плотной массой. Постепенно они приобретают рыхлую, а затем упругую консистенцию и ко времени рождения формируются полностью. В них содержатся фолликулы, лимфоциты и миелоциты. У эмбрионов коз поверхностные региональные лимфатические узлы закладываются также в форме прозрачных студенистых пузырьков в первой половине суягности; к 75-м суткам развития они морфологически оформляются. У 120-суточных плодов уже развита капсула, различаются трабекулы и фолликулы некоторых узлов. Периферические и глубокие лимфатические узлы у плодов свиней представляют собой систему синусов, покрытых плоскими клетками; на 51-е сутки развития доминируют гисторетикулярные клетки; разбросанныелимфоциты обнаруживаются на 64-е сутки развития. Ретикулярные клетки лимфатических узлов образуют синусы, фильтрующие лимфу, которая дренирует ткани организма и может содержать чужеродные антигены. В лимфатическом узле также различают мозговой и корковый слои. Корковый слой густо заселен лимфоцитами. В коре, в свою очередь, также выделяют внешнюю и внутреннюю зоны. Лимфоидные фолликулы и зародышевые центры имеются только во внешней коре и содержат большое количество делящихся лимфоидных клеток, лимфобластов и средних лимфоцитов (в том числе одиночных Т-лимфоцитов) и плазматических клеток. Тимусзависимой зоной лимфатического узла является внутренняя зона.
В зависимости от вида антигенного воздействия изменения могут возникнуть в различных зонах лимфатического узла. При реакции клеточного типа во внутренней (паракортикальной) зоне лимфатического узла уже в течение суток можно обнаружить бластные клетки, а пролиферация Т-клеток продолжается несколько суток. Если же антигены вызывают иммунную реакцию гуморального типа, то морфологически значимые изменения происходят во внешней (тимусзависимой) области коры. Тогда антиген, накапливаясь на ретикулярных клетках лимфоидного фолликула, индуцирует пролиферацию в зародышевых центрах, и через несколько суток начинается миграция плазматических клеток из корковой зоны в мозговую.
Лимфоциты поступают в лимфатический узел по афферентным лимфатическим сосудам, проникая через стенки посткапиллярных венул с так называемым высоким эндотелием. На эндотелиальных клетках, выстилающих эти венулы, располагаются специальные рецепторы, направляющие соответствующую популяцию лимфоцитов в лимфатический узел. Перемещение лимфоцитов между тканями, кровеносным руслом и лимфатическими узлами позволяет антигенчувствительным клеткам обнаружить антиген и скапливаться в местах протекания иммунной реакции, а распространение по организму клеток памяти и их потомков позволяет лимфоидной системе организовать генерализованный иммунный ответ. Уже через 24 часа после того как антиген оказывается в лимфатическом узле или селезенке, реагирующие на него клетки из циркулирующего пула лимфоцитов скапливаются в месте локализации антигена, интенсивно пролиферируют, из лимфатического узла через 3 суток выходят активированные бластные клетки.
К периферическим органам иммунной системы также относятся лимфоидная ткань пищеварительного тракта (миндалины глотки, пейеровы бляшки и солитарные фолликулы кишечника) и лимфоидная ткань органов дыхания (гортань, трахея, бронхи, легкие). Как известно, органы дыхания и пищеварительный тракт служат главными «входными воротами» для антигенов, содержащиеся там многочисленные лимфатические фолликулы сходны по строению с таковыми селезенки и лимфатических узлов.
Тимус (thymus), или вилочковая железа, имеется у всех позвоночных животных. В эмбриогенезе закладывается раньше других лимфоидных органов. У новорожденного тимус уже полностью развит, а его масса составляет 0,6% массы тела. Закладка тимуса происходит достаточно рано (например, у крупного рогатого скота на 25- 27 сутки) в виде трубчатых выпячиваний энтодермы третьего-четвертого жаберных карманов головной кишки. Роль тимуса была убедительно показана при изучении заболевания, получившего название «синдром ДиДжорджи, при котором генетически детерминированное недоразвитие этого органа приводит к отсутствию одной из популяций лимфоцитов – Т-лимфоцитов. При таком врожденном иммунодефиците проявлялась повышенная чувствительность к вирусным, грибным и некоторым бактериальным инфекциям.
Максимального развития тимус достигает к концу подсосного периода (у телят 2-месячного возраста его масса 1050 г). Вместе с тем объективные данные свидетельствуют об очень быстрой его возрастной инволюции, т. е. об утрате тимуса с возрастом. В течение первых лет жизни ежегодно теряется по 3% истинно тимической ткани, которая постепенно замещается жировой и соединительной тканями. Соответственно снижается и продукция Т-лимфоцитов. Самая высокая продукция Т-лимфоцитов у приматов, например, сохраняется до двух лет, а затем быстро падает. У мыши к 24-месячному возрасту продукция Т-клеток составляет 0,7% уровня их продукции у новорожденной мыши, т.е. происходит почти полная редукция тимуса: теряется и структура, и его функция. Однако следует отметить, что количество Т-лимфоцитов в циркуляции сохраняется на достигнутом уровне. Дело в том, что значительную часть популяции Т-лимфоцитов составляют долгоживущие клетки, которые не нуждаются в постоянном обновлении, и поэтому численность Т-клеток поддерживается во взрослом организме и при отсутствии тимуса. Более того, зрелые Т-лимфоциты подвергаются так называемой клональной экспансии, т. е. избирательной пролиферации в ответ на встречу со своим антигеном, за счет чего их численность возрастает. После создания пула периферических Т-лимфоцитов утрата тимуса уже не приводит к катастрофическому снижению иммунитета. В пользу этого говорят результаты иммунологического обследования мышей, перенесших тимэктомию.
Из всех органов иммунной системы только для тимуса характерна возрастная инволюция. Костный мозг не претерпевает подобных возрастных изменений, если не считать накопления жировых отложений. Не подвержены возрастной инволюции ни селезенка, ни лимфатические узлы. С возрастом дифференцировка гранулоцитов и моноцитов даже усиливается, повышается количество естественных киллеров – больших гранулярных лимфоцитов вне зависимости от тимуса. Можно заключить, что в организме сохраняется воспроизводство всех остальных иммуноком-петентных клеток, которые не являются долгоживущими, выполняют функции эффекторов и тратятся постоянно в борьбе с болезнетворными микроорганизмами. В отличие от этого необходимость в генерации новых Т-лимфоцитов снижается с возрастом. Первичные контакты с инфекционными агентами происходят в основном в первые годы жизни, когда и формируются Т-клетки памяти. Т-лимфоциты памяти у людей живут более 20 лет. В дальнейшем возможность поступления новых патогенов снижается и содержание организмом целого тимуса с его энергетической емкостью становится нецелесообразным. Тимус подвергается инволюции к тому периоду жизни, когда этот орган становится ненужным, так как остаются долгоживущие Т-клетки памяти. При наличии такого клона организму нестрашна встреча с болезнетворным асептом: тут же распознаются «запомнившиеся» антигены, вырабатываются сигналы клональной экспансии (пролиферации), активации и клетки начнут выполнять свои защитные функции, что ведет к элиминации возбудителя и нейтрализации его токсинов.
При отсутствии тимуса его функции могут частично выполнять участки лимфоидных тканей, где созревают Т-лимфоциты. Наиболее ярким примером механизма компенсации функций отсутствующих Т-лимфоцитов могут служить так называемые голые (nude) мыши. У таких мышей имеется сочетание двух генетических дефектов: дефекта эпителия кожи, ведущего к отсутствию волосяного покрова, и недоразвития тимуса, ведущего к отсутствию Т-лимфоцитов. У них компенсаторно повышено количество естественных киллеров, которые способны продуцировать и секретировать один из важнейших защитных цитокинов – гамма-интерферон. При наличии в организме Т-лимфоциты являются основными продуцентами гамма-интерферона, но при их отсутствии эту важную защитную функцию берут на себя другие клетки - естественные киллеры, развитие которых протекает без участия тимуса.
Костный мозг дает начало всем росткам кроветворения: из единой стволовой полипотентной клетки костного мозга происходят эритроциты, тромбоциты, гранулоциты, моноциты и лимфоциты. Из стволовых клеток костного мозга путем различных превращений образуются Т- и В-лимфоциты. Превращение стволовой клетки в В-лимфоцит происходит, по-видимому, также в костном мозге. Красный костный мозг первоначально занимает и трубчатые, и плоские кости, но в процессе развития организма детеныша он замещается желтым костным мозгом, причем полностью этот процесс завершается к моменту полового созревания. После этого момента красный костный мозг остается только в плоских костях.
Селезенка впервые как самостоятельный орган появляется у рыб. В эмбриогенезе развивается из мезенхимы в дорсальной части брыжейки. Вначале в ней происходит образование эритроцитов и гранулоцитов. Позднее из центральных органов кровообразования в селезенку вселяются лимфоциты. У новорожденных масса селезенки составляет (у крупного рогатого скота) около 0,15...0,19% массы тела. Селезенка участвует в защите организма, а в связи с тем, что она состоит из ретикулярной и лимфоидной тканей, выполняет функции кроветворения. В организме созданы благоприятные условия для компенсации функции селезенки за счет других отделов ретикулоэндотелиальной системы в случае спленэктомии. Ее деятельность в филогенезе претерпевает определенные изменения. У птиц селезенка выполняет только функцию кроветворения (продукция лимфоцитов и моноцитов). У млекопитающих кроме кроветворения селезенка участвует в иммунологических реакциях организма за счет того, что эндотелиальные клетки способны захватывать чужеродные частицы и электроотрицательные коллоиды.
Лекция 11.
Физиология иммунной системы
Морфофункциональная характеристика иммунной системы. Иммунный ответ, его типы и механизм. Антитела, их взаимодействие с антигеном . Иммунологическая реактивность и неспецифическая резистентность. Использование достижений иммунологии в животноводстве.
1. Морфофункциональная характеристика иммунной системы.
n Иммунная система (от лат. immunitas - освобождаться от чего-либо) - это система органов и клеток, деятельность которых обеспечивает иммунитет – это способность организма защищаться от генетически чужеродных веществ, сохранять свой генетический гомеостаз (биологическую индивидуальность).
n Чужеродные вещества могут поступать из внешней среды (бактерии, вирусы , простейшие, токсины, белки) и из внутренней (собственные клетки с искаженной генетической информацией).
n Морфологически иммунная система представляет собой совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток тела, коммуникация между которыми осуществляется через кровоток и лимфоток. Главной клеточной формой иммунной системы является лимфоцит.
n Лимфоидные органы:
n 1. Центральные (первичные ) - тимус (вилочковая железа), фабрициева бурса (у птиц) и костный мозг; в них образуются исходные стволовые клетки, осуществляется пролиферация и первичная дифференцировка иммунокомпетентных (ответственных за иммунитет) клеток - лимфоцитов.
n 2. Периферические (вторичные ) - лимфатические узлы, миндалины, селезенка, пейеровы бляшки тонкого кишечника, фолликулы аппендикса , лимфоэпителиальные образования в слизистой желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочеполовых путей; в них происходит созревание лимфоцитов, их пролиферация в ответ на антигенную стимуляцию.
n Первичные лимфоидные органы .
n В красном костном мозгу и печени (у плодов) находятся стволовые клетки, дающие начало всем типам клеток крови. Часть стволовых клеток, запрограммированных как лимфоцитарные, мигрируют с током крови в тимус, где размножаются и дифференцируются в лимфоциты - Т-лимфоциты, или тимусзависимые.
n Другие поселяются и дифференцируется в фабрициевой бурсе птиц - дивертикуле клоаки - В-лимфоциты, или бурсозависимые . У млекопитающих эту функцию выполняет сама кроветворная ткань костного мозга или лимфатические пейеровы бляшки, расположенные в стенке тонкого кишечника. С наступлением половой зрелости тимус и фабрициева бурса уменьшаются в размерах и затем подвергаются инволюции.
n Вторичные лимфоидные органы.
n Часть лимфоцитов из тимуса и фабрициевой бурсы переносится (еще в эмбриональный период) в периферические лимфоидные органы. В лимфатических фолликулах этих образовании различают тимусзависимые зоны - где селятся Т-лимфоциты и тимуснезависимые зоны - В-лимфоциты.
n Пр., в лимфатических узлах тимуснезависимой зоной является кортикальный слой, а паракортикальный слой, прилегающий к медуллярным синусам, составляет тимусзависимый слой. Однако резкой границы между зонами нет, поскольку иммунный ответ требует, как правило, взаимодействия между Т - и В-лимфоцитами.
n В селезенке, выполняющей роль фильтра для крови, обе зоны находятся в белой пульпе. Вдоль артерий расположена тимусзависимая зона, кнаружи от нее - тимуснезависимая зона
2. Иммунный ответ, его типы и механизм.
n Иммунный ответ - это реакция организма на внедрение чуждых ему макромолекул.
n Вещество, способное вызвать специфический иммунный ответ, называется антигеном.
n Иммуногенность антигена - способность вызывать иммунный ответ. Зависит от его чужеродности, молекулярной массы (молекулы массой менее 5000 обычно не иммуногенны), структурной гетерогенности, устойчивости к разрушению ферментами, вида животных.
n Антигены могут быть животного, растительного и микробного происхождения.
n Пр., антигены гистосовместимости - распознающие и устраняющие аномальные клетки организма или трасплантированных тканей; аллергены (пыльца, чешуйки кожи, волосы, перья и др.); групповые антигены крови.
n Типы иммунного ответа:
n 1. Гуморальный - выработка антител , циркулирующих в крови и специфически связывающихся с чужеродными молекулами, ответственны В-лимфоциты
n 2. Клеточный - образование специализированных клеток, реагирующих с антигеном посредством его связывания и последующего разрушения. В основном против клеточных антигенов - бактерий, патогенных грибов, чужеродных клеток и тканей (пересаженных или опухолевых), ответственны Т-лимфоциты.
n Механизм иммунного ответа .
n 5. IgD (0,1%) - являются рецепторами для антигена на некоторых В-лимфоцитах.
n Антитела способствуют уничтожению чужеродных тел с помощью трех механизмов :
n 1. Усиления фагоцитоза (путем связывания с рецепторами макрофагов и нейтрофилов),
n 2. Активации системы комплемента - белкового комплекса сыворотки, участвующего в реакции антиген-антитело и вызывающего лизис клеток,
n 3. Стимуляции функции К-клеток (лимфоцитов без Т - или В-маркеров, обладающих цитотоксическим действием).
n Кроме того, антитела могут присоединяться к вирусам или бактериальным токсинам и предотвращать их связывание с рецепторами на клетках-мишенях.
В крови сельскохозяйственных животных (крупного рогатого скота, свиней, овец, коз и лошадей) обнаружено 3 класса иммуноглобулинов: IgG, IgA, IgM, причем IgG имеет два подкласса (IgG1 и IgG2). В молозиве содержатся преимущественно IgG, в молоке - IgA и IgM.
n Комплементарные, т. е. взаимно соответствующие друг другу антигены и антитела, образуют иммунный комплекс антиген - антитело .
n Прочность таких структур определяется высокой избирательностью и большой площадью взаимодействия по принципу «ключ-замок», благодаря гидрофобным водородным электростатическим связям и силам Ван-дер-Ваальса. Антиген при этом соединяется своей антигенной детерминантой , антитело - своим активным центром.
n Антиген, как правило, больше по размерам, чем антитело, поэтому последнее может распознавать только отдельные участки антигена, которые называются детерминантами .
n Большинство антигенов имеет на поверхности много антигенных детерминант, которые стимулируют иммунный ответ.
n Антитела могут вступать в реакцию не только с гомологичным антигеном, но и с родственными ему гетерологичными антигенами.
n Пр., на этом принципе основана предохранительная противооспенная прививка, когда человеку прививают «безобидную» коровью оспу, родственную натуральной оспе.
n Реакции специфического взаимодействия антител с антигенами проявляются в следующих формах:
n 1. Агглютинация - склеивание антигенных частиц между собой;
n 2. Преципитация - агрегация частиц с образованием нерастворимых комплексов;
n 3. Лизис - растворение клеток под влиянием антител в присутствии комплемента;
n 4. Цитотоксичность - гибель клеток под влиянием антител - цитотоксинов;
n 5. Нейтрализация - обезвреживание токсинов белковой природы;
n 6. Опсонизация - усиление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов под влиянием антител или комплемента.
n Обычно иммунный ответ выявляется через несколько дней.
n 4. Иммунологическая реактивность и неспецифическая резистентность .
n Формы нормальной иммунологической реактивности :
n 1. Иммунитет - защита при помощи антител и сенсибилизированных Т-лимфоцитов;
n 2. Иммунологическая память - способность иммунной системы специфически отвечать на повторные или последующие введения антигена. Проявляется в виде ускоренного и усиленного ответа на антиген (уменьшение латентного периода, более резкое нарастание титра антител, ускоренное отторжение трансплантата, аллергические реакции). Может быть краткосрочной, долговременной и пожизненной. Ее основными носителями являются долгоживущие сенсибилизированные В-лимфоциты, образующиеся при кооперации их с лимфобластами. Эти клетки продолжают циркулировать в кровяном и лимфатическом русле, являясь специфическими предшественниками антигенреактивных лимфоцитов. При повторном контакте с антигеном они размножаются, обеспечивая быстрое увеличение специфических В - или Т-лимфоцитов.
n 3. Иммунологическая толерантность - негативная форма иммунологической памяти. Проявляется в отсутствии или ослаблении ответа на повторное введение антигена. Лежит в основе отсутствия реакции организма на собственные антигены. В ранний период развития иммунная система потенциально способна реагировать на них, но постепенно «отвыкает» от этого. Предположительно, это обусловлено выведением (элиминацией) В - и Т-клеток с рецепторами для антигенных детерминант собственного организма или активацией Т-супрессоров, подавляющих реакцию на собственные антигены.
n Пр., телки-близнецы, имевшие в антенатальный период общую плаценту (т. е. обмен клетками крови), при взаимных пересадках кожи не отторгают трансплантат, т. е. не признают его чужеродным. При наличии же у каждого из близнецов собственной плаценты кожные трансплантаты при аналогичных пересадках отторгаются.
n Патологическими формами реактивности являются антигенспецифическая гиперчувствительность, аутоиммунные процессы, отсутствие ответа или дефектный ответ вследствие врожденного иммунодефицита.
n Неспецифическая резистентность .
n Система неспецифической защиты, или неспецифической резистентности включает следующие компоненты: непроницаемость кожных и слизистых покровов; кислотность содержимого желудка; наличие в сыворотке крови и жидкостях организма бактерицидных субстанций - лизоцима, пропердина (комплекса сывороточного белка, ионов Мg++ и комплемента), а также ферментов и противовирусных веществ (интерферона, термоустойчивых ингибиторов). Активность факторов естественной резистентности неодинакова в разные периоды онтогенеза.
n Факторы неспецифической защиты первыми включаются в борьбу при поступлении в организм чужеродных антигенов. Подготавливают почву для дальнейшего развертывания иммунных реакций, которые определяют исход.
n Особое положение среди факторов защиты занимают фагоциты (макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты) и система белков крови - комплемент. Их можно отнести как к неспецифическим, так и к иммунореактивным факторам защиты. Связывание антител с антигеном облегчает поглощение антигена фагоцитами и часто активирует систему комплемента, хотя выработка комплемента и явление фагоцитоза не являются сами по себе специфическими реакциями в ответ на введение антигена.
5. Использование достижений иммунологии в животноводстве.
n По времени проявления в онтогенезе различают иммунитет врожденный и приобретенный , а по способу возникновения - активный и пассивный .
n Приобретенный активный иммунитет возникает при переболевании животного или при его активной иммунизации (вакцинации).
n Вакцинация - парентеральное введении препарата из живых, ослабленных или убитых микроорганизмов. В ответ на это у животных образуется иммунитет гуморального или клеточного типа, специфичный по отношению к данному возбудителю.
n Массовая вакцинация проводится в обязательном порядке (против особо опасных инфекций), либо при угрожающей эпизоотологической ситуации.
n Метод генной инженерии позволяет получать синтетические вакцины против вирусных болезней животных, которые состоят из коротких полипептидов, соответствующих антигенным детерминантам вирусов. Такие вакцины свободны от балластного материала, эффективны и не обладают побочным действием .
n Пассивная иммунизация осуществляется путем введения животному специфических антибактериальных, антитоксических или антивирусных сывороток , содержащих готовые антитела . Продолжительность возникающего пассивного гуморального иммунитета обычно невелика, определяется периодом биологической полужизни антидн.).
n Пассивный колостральный иммунитет (от лат. colostrum - молозиво) у новорожденных возникает за счет иммуноглобулинов матери, передаваемых через молозиво. Новорожденные животные не обладают иммунитетом вследствие недоразвитости лимфоидной ткани и отсутствия иммунокомпетентных клеток. Плацентарный барьер не пропускает иммуноглобулины матери в кровь плода.
n Иммуноглобулины проходят, не разрушаясь, через стенку кишечника новорожденного, так как протеолитическая активность пищеварительных соков ингибируется специальным ферментом, содержащимся в молозиве. Интенсивность всасывания иммуноглобулинов резко снижается со временем.
n Так, у телят сразу после рождения абсорбируется 50% антител молозива, через 20 ч - 15%, через 36 ч - ничтожное количество (у ягнят - 24-40 ч). Наряду с этим снижается концентрация иммуноглобулинов в молозиве: через 3-5 ч после отела - в 1,5 раза, через 12 ч - в 3, через 3 сут. - в 5, через 5 сут. - в 10 раз. Поэтому возможно более ранняя (в первые часы) дача молозива и обильное его выпаивание в последующем позволяют значительно снизить отход молодняка .
n Колостральный иммунитет непродолжителен (10-14 дн.). Уровень иммунноглобулинов в крови постепенно снижается и лишь с 4-5-й нед. снова возрастает вследствие функционального созревания собственной лимфомиелоидной системы. Полноценный иммунный ответ, характерный для взрослых, формируется у поросят и телят примерно к 2-3 мес.
В результате изучения материала данной главы студент будет:
- о значении иммунной системы для организма, о механизмах и органах иммунной защиты;
- о возрастных морфофункциональных особенностях иммунных органов, об организации иммунного ответа в разные периоды онтогенеза, о факторах, влияющих на их состояние и развитие иммунитета в онтогенезе;
- возможные пути организации профилактических мероприятий, направленных на укрепление иммунной защиты в детском и подростковом возрасте;
- анализировать возрастные особенности иммунной защиты и обусловленные ими требования к уходу и воспитанию детей и подростков;
- анализировать теоретические предпосылки методов повышения иммунной защиты для обоснованного использования их в практической деятельности;
владеть навыками
Культурно-просветительной работы по вопросам иммунной защиты в детском и подростковом возрасте.
Механизмы иммунной защиты организма
Иммунитет - это способность распознавать вторжение в организм чужеродных объектов и уничтожать или удалять эти объекты из организма.
В организме человека одновременно работают две иммунные системы, различающиеся своими возможностями и механизмом действия, - специфическая и неспецифическая. Специфические защитные механизмы отличаются тем, что они начинают действовать только после первичного контакта с антигеном , тогда как неснецифические обеззараживают даже те вещества, с которыми организм прежде не встречался. Однако специфическая иммунная система является наиболее мощной и эффективной.
Специфическая иммунная система. При проникновении в организм антигена клетки специфической иммунной системы начинают вырабатывать антитела и антитоксины, которые соединяются с антигенами и нейтрализуют их вредное влияние на организм. Антитела , или иммунные тела, представляют собой циркулирующие в крови белковые вещества
(иммуноглобулины), образующиеся в организме под действием попавших в него чужеродных тел (бактерий, вирусов, белковых частиц и др.), называемых антигенами. Антитоксины - это антитела, синтезирующиеся в организме при его отравлении токсинами (ядовитыми веществами, продуцируемыми патогенными микроорганизмами).
Основной структурной и функциональной единицей специфической иммунной системы является белая кровяная клетка - лимфоцит, который существует в виде двух независимых популяций (Т-лимфоциты и В-лимфоциты). Лимфоциты, как и другие клетки крови, образуются из стволовых клеток костного мозга. Из части стволовых клеток формируются непосредственно В-лимфоциты. Другая часть поступает в тимус (вилочковую железу), где они дифференцируются в Т-лимфоциты.
В специфической борьбе с чужеродными микроорганизмами участвуют и клетки (клеточный иммунитет), и антитела (гуморальный иммунитет).
Клеточный иммунитет. Т-лимфоциты, несущие на своих мембранах рецепторы соответствующих веществ, распознают иммуноген. Размножаясь, они образуют клон таких же Т-клеток и уничтожают микроорганизм или вызывают отторжение чужеродной ткани.
Гуморальный иммунитет. В-лимфоциты также распознают антиген, после чего синтезируют соответствующие антитела и выделяют их в кровь. Антитела связываются с антигенами на поверхности бактерий и ускоряют их захват фагоцитами либо нейтрализуют бактериальные токсины.
Становление механизмов специфического иммунитета связано с формированием лимфоидной системы, дифференцировкой Т- и В-лимфоцитов, которая начинается с 12-й недели внутриутробной жизни. У новорожденных содержание Т- и В-лимфоцитов в крови выше, чем у взрослого, но они менее активны, поэтому основную роль играют антитела, попадающие в кровь ребенка от матери через плаценту до рождения и поступающие с материнским молоком.
Собственная иммунная система начинает функционировать с началом развития микрофлоры в желудочно-кишечном тракте ребенка. Микробные антигены являются стимуляторами иммунной системы организма новорожденного. Примерно со 2-й недели жизни организм начинает выработку собственных антител. В первые 3-6 месяцев после рождения разрушается материнская и созревает собственная иммунная система. Низкое содержание иммуноглобулинов в течение первого года жизни объясняет легкую восприимчивость детей к различным заболеваниям. Только ко 2-му году организм ребенка обретает способность вырабатывать достаточное количество антител. Иммунная защита достигает максимума на 10-м году. В дальнейшем напряженность иммунитета держится на постоянном уровне и начинает снижаться после 40 лет.
Важнейшим свойством специфической иммунной системы является иммунологическая память. В результате первой встречи запрограммированного лимфоцита с определенным антигеном образуется два вида клеток. Одни из них сразу выполняют свою функцию - секретируют антитела, другие представляют собой клетки памяти, циркулирующие в крови длительное время. В случае повторного поступления этого же антигена клетки памяти быстро превращаются в лимфоциты, вступающие в реакцию с антигеном (рис. 10.1). При каждом делении лимфоцита количество клеток памяти возрастает.
Рис. 10.1.
(на графике видно, что организм, один раз уже боровшийся с инфекцией, во второй раз реагирует быстрее и более мощно)
Кроме того, после встречи с антигеном Т-лимфоциты активируются, увеличиваются и дифференцируются в одну из пяти субпопуляций, каждая из которых обусловливает определенный ответ. Т-киллеры (убийцы) при встрече с антигеном вызывают его гибель. Т-супрессоры подавляют иммунный ответ В-лимфоцитов и других Т-лимфоцитов на антигены. Для осуществления иммунного ответа В-лимфоцита на антиген необходима его кооперация с Т-хелпером (помощником). Но это взаимодействие возможно только при наличии макрофага - Е-клетки. При этом макрофаг передает антиген В-лимфоциту, который затем продуцирует плазматические клетки, уничтожающие чужеродный микроорганизм.
В-лимфоцит производит сотни плазматических клеток. Каждая такая клетка дает огромное количество антител, готовых уничтожить антиген. Антитела по своей природе являются иммуноглобулинами и обозначаются Ig. Иммуноглобулины бывают пяти видов: IgA, IgG, IgE, IgD и IgM. Около 15% всех антител - это IgG, которые вместе с IgM воздействуют на бактерии и вирусы. IgA защищают слизистые оболочки пищеварительной, дыхательной, мочеполовой систем. IgE ответственны за аллергические реакции. Увеличение количества IgM свидетельствует об остром заболевании, IgG - о хроническом процессе.
Кроме того, лимфоциты продуцируют лимфокины. Самый известный из них - интерферон, который образуется под действием вируса. Функцией интерферона является стимуляция неинфицированных клеток к выработке противовирусных белков. Интерферон активен против всех видов вирусов и способствует увеличению числа Т-лимфоцитов.
Активация лимфоцитов приводит также к синтезу клетками неспецифических биологически активных веществ, называемых цитокинами , или интерлейкинами. Эти вещества регулируют характер, глубину, продолжительность иммунного ответа и иммунного воспаления. Продолжительность жизни В-лимфоцитов составляет несколько недель, Т-лимфоцитов - 4-6 месяцев.
Специфический иммунитет может быть активным и пассивным , врожденным и приобретенным. Существуют четыре основных типа иммунитета:
- естественный пассивный иммунитет (иммунитет новорожденного) - готовые антитела передаются от одного индивидуума к другому (того же вида); вследствие естественного разрушения антител в организме он обеспечивает лишь кратковременную защиту от инфекции;
- приобретенный пассивный иммунитет - на основе образованных в организме одного индивидуума антител создают лечебные сыворотки и вводят их в кровь другому; этот вид иммунитета также сохраняется непродолжительное время;
- естественный активный иммунитет - организм вырабатывает собственные антитела при инфицировании;
- приобретенный активный иммунитет - в организм вводятся небольшие количества иммуногенов в виде вакцины.
Неспецифические факторы защиты включают:
- непроницаемость кожного покрова и слизистых оболочек для микроорганизмов;
- бактерицидные вещества в слюне, слезной жидкости, крови, спинномозговой жидкости;
- выделение вирусов почками;
- фагоцитоз - процесс поглощения чужеродных частиц и микроорганизмов специальными клетками: макрофагами и микрофагами;
- гидролитические ферменты, расщепляющие микроорганизмы;
- лимфокины;
- систему комплемента - специальную группу белков, участвующих в «борьбе» с чужеродными микроорганизмами.
Фагоцитарная реакция осуществляется с помощью специальных лейкоцитов, способных к фагоцитозу, т.е. поглощению болезнетворных агентов и комплексов антиген-антитело. У человека фагоцитарную роль выполняют нейтрофилы и моноциты. Как только в организм попадают чужеродные частицы, к месту их внедрения направляются находящиеся поблизости лейкоциты, причем скорость некоторых из них может достигать почти 2 мм/ч. Приблизившись к чужеродной частице, лейкоциты обволакивают ее, втягивают внутрь протоплазмы и затем переваривают с помощью специальных пищеварительных ферментов. Многие из лейкоцитов при этом гибнут, и из них образуется гной. При распаде погибших лейкоцитов выделяются также вещества, вызывающие в ткани воспалительный процесс, сопровождающийся неприятными и болевыми ощущениями. Вещества, обусловливающие воспалительную реакцию организма, способны активировать все защитные силы организма: к месту внедрения чужеродного тела направляются лейкоциты из самых отдаленных частей тела.
- Под антигеном понимается микроорганизм, вещество, продукт питания или другаясубстанция (например, пересаженные от другого организма ткани), несущие чужероднуюдля данного организма информацию, закодированную в структуре молекул белка.
Иммунология рассматривает антиген в качестве биологического маркера клеток, тканей, органов и жидкостей организма в процессах онто- и филогенеза. Эти структуры называют антигенами главного комплекса гистосовместимости (МНС), так как они контролируются группами генов главной системы гистосовместимости, расположенными у человека на шестой хромосоме.
МНС выполняют в организме разнообразные функции. Так, антигены МНС класса 1 и 2 определяют способность иммунной системы организма распознавать чужеродные антигены. Суть этого явления состоит в том, что микроорганизмы, продукты их распада или жизнедеятельности, другие неизмененные антигены Т-лимфоцитами не распознаются, поэтому вначале они подвергаются переработке в клетках-макрофагах, где происходит их частичная денатурация и протеолиз, как правило, до пептидов. Такой низкомолекулярный переработанный антиген перемещается на поверхность клетки, связывается с находящимися здесь молекулами МНС и становится доступным для восприятия Т-лимфоцитами. При этом комплексы антигенов с молекулами МНС класса 1 распознаются цитотоксическими Т-лимфоцитами, которые осуществляют разрушение злокачественно перерожденных или инфицированных вирусом клеток, а комплексы антигенов с молекулами МНС класса 2, образующимися в основном на В-лимфоцитах и макрофагах, распознаются Т-хелперами, которые как посредники передают сигнал и включают В- и Т-клетки в антителообразование или другие эффекторные процессы.
Антитела – это особый вид белков, называемых иммуноглобулинами, вырабатываемых под влиянием антигенов и обладающих способностью специфически реагировать с ними. Антитела могут нейтрализовать токсины бактерий и вирусы (антитоксины и вируснейтрализующие антитела), осаждать растворимые антигены (преципитины), склеивать корпускулярные антигены (агглютинины), повышать фагоцитарную активность лейкоцитов (опсонины), связывать антигены, не вызывая каких-либо видимых реакций (блокирующие антитела), совместно с комплементом лизировать бактерии и другие клетки, например, эритроциты (лизины).
Антитела представляют собой гликопротеины с молекулярной массой от 150 000 до 1 000 000. В простейшем случае молекула AT имеет форму буквы «игрек» или «рака» с меняющимся углом между двумя верхними отрезками («клешнями»), что говорит о гибкости ее структуры. Состоят антитела из четырех полипептидных цепей, связанных друг с другом дисульфидными мостиками. Две цепи – длинные и посередине изогнутые (как хоккейные клюшки), а две – короткие и прямые – прилегают к верхним отрезкам длинных цепей. Молекулярная масса длинных цепей 50 000, их называют тяжелыми, или Н-цепями; коротких – 25 000, их называют легкими, или Z-цепями. Тяжелые и легкие цепи отличаются по аминокислотному составу и антигенным свойствам.
Обе цепи иммуноглобулина по порядку расположения в них аминокислот делятся на две части. Одна из них, С-область, у всех цепей иммуноглобулина стабильна; другая, V-область, вариабельна, последовательность аминокислот в ней меняется в зависимости от вида антигена, вызывающего образование антитела. При этом на концах V-областей молекулы Y (на двух «клешнях рака») формируются два антигенсвязывающие центра. Последние у разных иммуноглобулинов имеют разную конфигурацию, комплементарную детерминантной группе того антигена, под воздействием которого выработались.
Таким образом, распознавание антигена соответствующим антителом происходит не по химической структуре, а главным образом по общей конфигурации антигена благодаря взаимной комплементарности с антигенсвязывающим центром. Антитела связываются с антигенами за счет пространственной комплементарности, которая обеспечивается межмолекулярными силами и водородными связями. Прочность взаимодействия между антигеном и одним антигенсвязывающим центром называется аффинностью (сродством). Реакция между антигеном и антителом приводит к образованию комплекса антиген-антитело (АГ-АТ). В некоторых случаях связывания антигена антителом уже достаточно для обезвреживания антигена – нейтрализации (например, обезвреживание столбнячного анатоксина). Сродство антител к соответствующим им антигенам может быть различным. В сыворотке против того или иного антигена всегда содержится смесь многих молекул антител с различным сродством к нему, и их соединение с антигеном обусловливает перекрестные реакции. Если в молекуле антигена имеются несколько детерминант с одинаковой антигенной специфичностью, то молекулярные агрегаты, образующиеся в присутствии специфических антител, могут становиться настолько крупными, что комплексы АГ-АТ уже не могут оставаться в растворе и выпадают в осадок – происходит преципитация. В диагностике преципитацию применяют для определения природы антигенов и специфичности антител. В реакциях антител с антигенами, представляющими собой частицы или клетки (частицы крови, бактерии), также могут образовываться крупные агрегаты, иногда даже видимые невооруженным глазом. Подобные реакции агглютинации («склеивания») используют для определения групп крови, идентификации бактерий, а также антител против бактериальных белков и гормонов в крови и моче. На основании этой реакции различают полные и неполные антитела. Так, соответствующие полные антитела (обычно принадлежащие к классу JgM) непосредственно вызывают агглютинацию эритроцитов, тогда как неполные антитела (преимущественно класса JgG) реагируют с расположенными на их поверхности антигенами, но в силу своих небольших размеров не могут вызывать агглютинацию.
Антигены, соединенные со специфическими участками связывания неполных антител, уже не могут реагировать с полными антителами, поэтому неполные антитела называют также блокирующими. Последние блокируют антиген, а нередко одновременно связывают комплемент, вследствие чего их уже называют и комплементсвязывающими. Если же реакция антиген-антитело не вызывает каких-либо изменений в организме, их называют антителами-свидетелями. Реагирование JgE и JgG с антигенами может приводить к развитию аллергий. При незначительных, бесследно исчезающих проявлениях аллергии на кожных покровах аллергические антитела называют реагинами, а при ярко выраженных повреждениях клеток кожи – агрессинами, или кожно-сенсибилизирующими антителами. Как и все белки, иммуноглобулины являются антигенами, и по отношению к ним вырабатываются антииммуноглобулины, то есть антитела против антител.
В зависимости от строения константных областей тяжелых цепей все иммуноглобулины подразделяют на пять классов: JgG, JgM,JgA,JgE,JgD.
Jg G активируют систему комплемента и связываются с некоторыми антигенами поверхности клеток, делая тем самым эти клетки более доступными для фагоцитоза. Поскольку это сравнительно мелкие мономерные молекулы, они могут проникать через плацентарный барьер из крови матери в кровь плода. Так как до рождения у плода существенной продукции антител не происходит (для этого требуется контакт с чужеродными веществами), JgG матери служат важными механизмами защиты новорожденного от инфекции. В последующем их количество пополняется при кормлении ребенка грудью (особенно в первые шесть часов после родов), что обеспечивает ему иммунитет в первые недели жизни. Содержание этих иммуноглобулинов в крови ребенка обычно даже выше, чем у матери. Они защищают организм новорожденного от вируса полиомиелита, вируса краснухи, от возбудителей менингита, коклюша, столбняка, дифтерии. Через 2–4 месяца содержание JgG заметно снижается, что связано с интенсивным распадом материнских AT и временной недостаточностью собственного синтеза. Со 2-го года жизни ребенка количество JgG в его крови начинает увеличиваться и достигает взрослого уровня к 4–5 годам.
Бурная выработка JgG происходит уже при повторном попадании антигена в организм, обеспечивая нейтрализацию бактериальных токсинов и вирусов. Период полураспада 24 дня.
JgM – самые крупные антитела, вырабатывающиеся на первичное введение в организм антигена. Они отличаются выраженной авидностью и образуют прочные соединения с антигенами, несущими множественные детерминанты, – эти антитела вызывают агглютинацию и способны нейтрализовывать инородные частицы, обеспечивая устойчивость к бактериальным инфекциям. К JgM принадлежат антитела системы групп крови АВО, холодовые агглютинины и ревматические факторы. Сохраняются JgM , однако, недолго – период их полураспада не превышает 5 дней.
JgA могут представлять собой как мономеры, так и полимеры и вырабатываются как на первичное, так и на вторичное воздействие антигена. При этом сывороточные JgA накапливаются в крови. Биологическая роль их до конца не изучена. Секреторные JgA продуцируются в слизистых оболочках кишечника, в верхних дыхательных путях, в мочеполовой трубке, содержатся в слезной жидкости, слюне, молоке и обеспечивают местный иммунитет тканей против антигенов, контактирующих со слизистыми оболочками. Период полураспада – 6 дней.
Мономерные иммуноглобулины JgD и JgE присутствуют в плазме в очень низких концентрациях. Возможно, они функционируют как связанные с клетками рецепторы антигенов. JgE соединяются со специальными рецепторами на поверхности базофилов и тучных клеток при встрече с соответствующим антигеном, клетка – носитель этого иммуноглобулина – секретирует гистамин и другие вазоактивные вещества, вызывающие аллергическую реакцию.
JgD находится на поверхности В-лимфоцитов и вместе с JgM составляет основную часть их рецепторов. О физиологической роли их известно мало.
В последние годы стали проясняться некоторые механизмы генной регуляции синтеза иммуноглобулинов. Существенный шаг вперед в этом направлении был сделан тогда, когда было обнаружено, что сегменты генов, кодирующих Н- и L-цепи иммуноглобулинов в предшественниках лимфоцитов, вначале «разбросаны» по хромосоме, то есть пространственно разделены. Для каждой вариабельной (V-области) части цепи исходно существует очень много (по меньшей мере 10 3) различных генных сегментов. Поскольку и Н-, и L-цепи антител имеют свои V-области, участвующие в связывании антигена, числом возможных комбинаций обеспечивается синтез по меньшей мере 10 6 специфичностей антител. При таком огромном разнообразии возможностей антиген вызывает пролиферацию именно тех В-лимфоцитов, которые распознают данный антиген.