Где вырабатывается вещество дпп 4. Блокаторы ДПП‑4

Доброго времени суток, постоянные читатели и гости блога! Сегодня будет непростая статья о современных лекарствах, которые уже используют врачи всего мира.
Что такое инкретины и инкретиномиметики, какие препараты из группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4 и агонистов глюкагоноподобного пептида 1 используют в лечении диабета? Сегодня вы узнаете, что означают эти длинные и сложные слова, а самое главное как применить полученные знания.

В данной статье речь пойдет о совершенно новых препаратах - аналогах глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП1) и блокаторах дипептидилпептидазы 4 (ДПП4). Эти препараты были изобретены при исследованиях инкретиновых гормонов – тех, которые принимают непосредственное участие в синтезе инсулина и утилизации глюкозы в крови.

Инкретины и лечение сахарного диабета 2 типа

Для начала я расскажу вам, что представляют собой сами инкретины, как их еще называют кратко. Инкретины – это гормоны, которые вырабатываются в желудочно-кишечном тракте в ответ на прием пищи, повышающие уровень инсулина в крови. К инкретинам относят два гормона – глюкогоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюказозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Рецепторы к ГИП находятся на бета-клетках поджелудочной железы, а рецепторы к ГПП-1 находятся в различных органах, поэтому кроме стимулирования выработки инсулина, активация рецепторов к ГПП-1 ведет к появлению других эффектов этого гормона.

Вот те эффекты, которые появляются в результате работы ГПП-1:

• Стимуляция выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
• Подавление выработки глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.
• Замедление опорожнения желудка.
• Снижение аппетита и повышение чувства сытости.
• Положительное влияние на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы.

Повышение синтеза и выработки инсулина ГПП-1 – процесс глюкозозависимый. Это означает, что гормон активируется и оказывает свое действие только при высокои уровне глюкозы в крови, а как только глюкоза снижается до нормальных цифр (около 4,5 ммоль/л), стимуляция секреции инсулина прекращается. Это очень важно, поскольку именно этот механизм защищает организм от гипогликемических реакций.

Если с первым и ведущим эффектом все ясно: инсулина больше – глюкозы меньше, то со вторым вам, вероятно, будет сложнее разобраться. Глюкагон – это гормон поджелудочной железы, вырабатываемый альфа-клетками. Этот гормон является абсолютной противоположностью инсулина. Глюкагон повышает уровень глюкозы в крови путем высвобождения ее из печени. Не забывайте, что в нашем организме в печени и в мышцах имеются большие запасы глюкозы как источника энергии, которые находятся в виде гликогена. Снижая выработку глюкагона, инкретины не только уменьшают высвобождение глюкозы из печени, но и тем самым опять же увеличивают синтез инсулина.

В чем положительный эффект снижения опорожнения желудка в плане лечения сахарного диабета? Дело в том, что основная часть глюкозы пищи всасывается из тонкого кишечника. Поэтому если пища будет поступать в кишечник малыми порциями, то сахар в крови будет повышаться медленнее и без резких скачков, что тоже является большим плюсом. Тем самым решается вопрос о повышении глюкозы после еды (постпрандиальной гликемии).

Ценность снижения аппетита и повышения чувства сытости в лечении сахарного диабета 2 типа вообще трудно переоценить. ГПП-1 воздействует напрямую на центры голода и насыщения в гипоталамусе. Так что это тоже большой и жирный плюс. А положительное влияние на сердце и нервную систему только-только изучается, и имеются лишь экспериментальные модели, но я уверена, что в ближайшем будущем мы узнаем об этих эффектах больше.

Кроме этих эффектов в экспериментах было доказано, что ГПП-1 стимулирует регенерацию и рост новых клеток поджелудочной железы, а разрушение бета-клеток блокирует. Таким образом этот гормон защищает поджелудочную железу от истощения и способствует увеличению массы бета-клеток.

Касалось бы, что мешает нам использовать эти гормоны в качестве лекарства? Это были бы почти идеальные лекарства, поскольку были бы идентичными человеческим гормонам. Но сложность состоит в том, что ГПП-1 и ГИП очень быстро разрушаются (ГПП-1 за 2 минуты, а ГИП за 6 минут) ферментом дипептидилпептидазой 4 типа (ДПП-4).

Но ученые нашли выход.

На сегодня в мире имеются две группы препаратов, которые так или иначе связаны с инкретинами (поскольку у ГПП-1 больше положительных влияний, чем у ГИП, то экономически выгодно было работать именно с ГПП-1).

1. Препараты, которые имитируют действие человеческого ГПП-1.
2. Препараты, которые блокируют действие фермента ДПП-4, тем самым продлевая действие своего гормона.

Аналоги ГПП-1 в лечении сахарного диабета 2 типа

К минусам можно отнести:

• Только подкожное введение, т. е. нет таблетированных форм.
• Концентрация ГПП-1 может повышаться в 5 раз, что увеличивает риск гипогликемических состояний.
• Повышаются эффекты только ГПП-1, на ГИП препарат не влияет.
• В 30-40 % могут наблюдаться побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, но они носят преходящий характер.

Баета выпускается в одноразовых шприц-ручках (по аналогии с инсулиновыми шприц-ручками) в дозе 250 мкг в 1 мг. Ручки бывают объемом 1,2 и 2,4 мл. В одной пачке - одна ручка. Начинают лечение сахарного диабета с введения дозы в 5 мкг 2 раза в сутки на 1 месяц для улучшения переносимости, а затем, если требуется, дозу повышают до 10 мкг 2 раза в сутки. Дальнейшее повышение дозы не усиливает эффект препарата, но повышает количество побочных эффектов.

Инъекцию Баеты делают за час перед завтраком и ужином, его нельзя делать после еды. Если укол пропущен, то следующий делается в назначенное время по графику. Инъекция назначается подкожно в бедро, живот или плечо. Его нельзя вводить внутримышечно или внутривенно.

Хранить препарат нужно в темном холодном месте, т. е. на дверце холодильника, не допускайте замораживания. Шприц-ручку каждый раз после инъекции нужно хранить в холодильнике. Через 30 дней шприц-ручка с Баетой выкидывается, даже если в ней остался препарат, поскольку после этого времени препарат частично разрушается и не оказывает должного эффекта. Нельзя хранить используемый препарат с присоединенной иглой, т. е. после каждого использования иглу нужно отвинчивать и выбрасывать, а перед новой инъекцией одевать новую.

Баета может совмещаться и с другими сахароснижающими препаратами. Если препарат комбинируется с препаратами сульфонилмочевины (манинил, диабетон и пр.), то их дозу нужно снижать во избежание развития гипогликемии. , так что рекомендую переходить по ссылке и изучать, если вы еще не сделали этого. Если Баета используется совместно с метформином, то дозы метформина не изменяются, т. к. гипогликемия в этом случае маловероятна.

Виктоза выпускается также в шприц-ручках в дозе 6 мг в 1 мл. Объем шприц-ручки составляет 3 мл. Продается по 1, 2 или 3 шприц-ручки в упаковке. Хранение и использование шприц-ручки аналогично Баете. Лечение сахарного диабета Виктозой проводится 1 раз в сутки в одно и то же время, которое может выбрать сам пациент, независимо от приема пищи. Препарат вводится подкожно в бедро, живот или плечо. Также нельзя его использовать для внутримышечного и внутривенного введения.

Начальная доза Виктозы составляет 0,6 мг в сутки. Через 1 неделю уже можно постепенно увеличить дозу до 1,2 мг. Максимальная доза составляет 1,8 мг, которую можно начинать вводить через 1 неделю после повышения дозы до 1,2 мг. Выше этой дозы препарат вводить не рекомендуется. По аналогии с Баетой, Виктозу можно использовать с другими сахароснижающими препаратами.

А теперь о самом важном - о цене и доступности обоих препаратов. Эта группа препаратов не внесена ни в федеральный, ни в региональный список льготных лекарств для лечения пациентов с сахарным диабетом. Поэтому данные препараты придется покупать за собственные деньги. Скажу честно, что эти препараты не из дешевых. Цена зависит от дозы вводимого лекарства и от упаковки. Например, Баета объемом 1,2 мг содержит 60 доз препарата. Этого количества хватит на 1 мес. при условии, что назначенная суточная доза - 5 мкг. В этом случае вам препарат обойдется в среднем в 4 600 рублей в месяц. Если это Виктоза, то при минимальной суточной дозе в 6 мг препарат будет обходиться 3 400 рублей в месяц.

Ингибиторы ДПП-4 в лечении сахарного диабета 2 типа

Как я уже говорила выше, фермент дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) разрушает инкретиновые гормоны. Поэтому ученые решили заблокировать этот фермент, вследствие чего пролонгировать физиологическое действие собственных гормонов. Большим плюсом этой группы препаратов является увеличение обоих гормонов – ГПП-1 и ГИП, что усиливает действие препарата. Также положительным моментом является тот факт, что увеличение этих гормонов происходит в физиологичеком диапазоне не более чем в 2 раза, что полностью исключает возникновение гипогликемических реакций.

Плюсом также можно считать метод введения этих лекарств - это таблетированные препараты, не инъекции. Побочных эффектов у ингибиторов ДПП-4 практически нет, т. к. гормоны повышаются в физиологических пределах, как если бы это было у здорового человека. При использовании ингибиторов снижается уровень гликированного гемоглобина на 0,5-1,8 %. Но на массу тела эти препараты не оказывают практически никакого влияния.

На сегодня на Российском рынке имеются три препарата - Галвус (вилдаглиптин), Янувия (ситаглиптин), Онглиза (саксаглиптин).

Янувия является самым первым препаратом из этой группы, который начали использовать сначала в США, а затем и во всем мире. Это препарат можно использовать как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами и даже инсулином. Янувия блокирует фермент на 24 часа, начинает действовать уже через 30 минут после приема.

Выпускается в таблетках в дозировках по 25, 50 и 100 мг. Рекомендуемая доза – 100 мг в сутки (1 раз в сутки), можно принимать независимо от приема пищи. При почечной недостаточности доза препарата снижается до 25 или 50 мг.

Эффект от применения можно увидеть уже на первом месяце использования, снижается как тощаковый, так и постпрандиальный уровень глюкозы в крови.

Для удобства комбинированной терапии Янувию выпускают в виде комбинированного препарата с метформином - Янумет. Выпускается в двух дозах: 50 мг Янувии + 500 мг Метформина и 50 мг Янувии + 1000 мг Метформина. В такой форме таблетки принимаются 2 раза в сутки.

Галвус также является представителем группы ингибиторов ДПП-4. Его принимают независимо от приема пищи. Начальная доза Галвуса - 50 мг 1 раз в сутки, если имеется необходимость, то дозу повышают до 100 мг, но прием распределяют по 50 мг 2 раза в сутки.

Галвус также применяют в сочетании с другими сахароснижающими препаратами. Поэтому существует такой комбинированный препарат, как Галвусмет, который в своем составе имеет еще и метформин. Существуют таблетки с 500, 850 и 1000 мг метформина, доза Галвуса при этом остается 50 мг.

Как правило, комбинацию препаратов назначают при неэффективности монотерапии. В случае с Галвусметом препарат принимается 2 раза в сутки. В комбинации с другими препаратами Галвус принимается только 1 раз в сутки.

При легких нарушениях функции почек дозу препарата можно не изменять. При сравнении двух препаратов Янувии и Галвуса наблюдались идентичные изменения гликированного гемоглобина, постпрандиальной гликемии (сахар после еды) и гликемии натощак.

Онглиза - последний открытый препарат группы ингибиторов ДПП-4. Выпускается препарат в таблетках по 2,5 и 5 мг. Принимается независимо от приема пищи 1 раз в сутки. Также применяют как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Но пока не существует комбинированного препарата с метформином, как это сделано в случае с Янувией или Галвусом.

При легкой почечной недостаточности коррекции дозы не требуется, при средней и тяжелой стадии доза препарата снижается в 2 раза. При сравнении с Янувией и Галвусом также не отмечено явных и существенных отличий ни по эффективности, ни по частоте побочных эффектов. Поэтому выбор препарата зависит от цены и опыта работы врача с данным препаратом.

Эти препараты, к сожалению, не входят в федеральный список льготных лекарственных средств, но в некоторых регионах возможна выписка этих лекарств пациентам из регионального реестра за счет местного бюджета. Поэтому, опять же, эти препараты приходится покупать на собственные деньги.

По цене эти препараты также не сильно отличаются. Например, на лечение сахарного диабета Янувией в дозе 100 мг вам потребуется потратить в среднем 2 200-2 400 рублей. А Галвус в дозе 50 мг вам обойдется в 800-900 рублей в месяц. Онглиза 5 мг стоит 1 700 рублей в месяц. Цены чисто ориентировочные, брала из интернет-магазинов.

Кому же назначаются эти группы препаратов? Препараты из этих двух групп можно назначать уже во время дебюта заболевания, тем кто может себе это позволить, конечно. Особенно важно в это время сохранить, а возможно, даже и увеличить пул бета-клеток поджелудочной железы, тогда сахарный диабет будет еще долго хорошо компенсироваться и не потребует назначения инсулина.

Сколько препаратов одновременно назначают при выявлении сахарного диабета зависит от уровня гликированного гемоглобина.

И помните, что не смотря на самые эффективные лекарства, играет ведущую роль совместно с регулярными физическими нагрузками.

С теплотой и заботой, эндокринолог Лебедева Диляра Ильгизовна

Главной целью лечения сахарного диабета (СД) 2-го типа было и остается достижение стабильной и длительной компенсации углеводного обмена. Ни у кого не вызывает сомнений, что хроническая гипергликемия лежит в основе развития поздних осложнений СД. Доказательство тому — ставшие классическими исследования UKPDS, Kumamoto и многие другие . Эти работы легли в основу современных рекомендаций, согласно которым целью сахароснижающей терапии является снижение всех параметров гликемии до уровня, максимально близкого к нормальному и безопасному для каждого конкретного пациента . Безопасность проводимой терапии не менее, чем эффективность, определяет тактику назначения того или иного препарата. А при подборе сахароснижающей терапии под безопасностью в первую очередь понимают риск развития гипогликемий.

Приближение к оптимальным показателям компенсации практически всегда сопровождается увеличением числа гипогликемических состояний. Слишком жесткие цифры контроля гликемии могут ухудшать прогноз пациентов некоторых групп риска, приводить к сердечно-сосудистым катастрофам, повышать массу тела. Закончившиеся в 2008-2010 гг. крупные клинические исследования ACCORD, ADVANCE, VADT обратили внимание специалистов на необходимость безопасного достижения строгих целевых значений гликемии и целесообразность индивидуализации этих целей в зависимости от возраста пациента, длительности диабета, ожидаемой продолжительности жизни, рисков развития гипогликемий и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний . Возникла необходимость пересмотреть существующие алгоритмы лечения пациентов с СД 2-го типа. По всей видимости, следует выбирать не только высокоэффективные препараты для нормализации глюкозы, но и учитывать их «профиль безопасности», особенно риски гипогликемий .

Появление новой группы таблетированных сахароснижающих препаратов — ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) существенно расширило наши возможности в проведении эффективного и безопасного лечения СД 2-го типа. Препараты хорошо зарекомендовали себя как в монотерапии, так и в комбинации с другими таблетированными средствами и инсулином .

Ингибиторы ДПП-4 достаточно хорошо известны практическим врачам и все шире используются в терапии СД 2-го типа. Так, представитель иДПП-4 — вилдаглиптин (Галвус) и вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет) применяются в российской клинической практике с 2009 года.

Клиническая эффективность и безопасность ингибиторов ДПП-4 доказаны результатами многочисленных международных многоцентровых клинических исследований, в ряде которых принимали участие российские врачи и российские пациенты. Препараты имеют огромную доказательную базу: данные многочисленных исследований показали их сахароснижающую эффективность, высокую безопасность, возможность физиологическим путем регулировать функцию не только бета-, но и альфа-клеток. При использовании вилдаглиптина в комбинации с наиболее часто применяемыми пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) (метформином, препаратами сульфонилмочевины и тиазолидиндионами) отмечалось значительное, стойкое и продолжительное снижение уровня глюкозы в крови, хорошая переносимость у различных групп пациентов, включая лиц старше 65 лет , а также больных с неудовлетворительной компенсацией СД 2-го типа. Так, в одном из исследований было показано, что добавление вилдаглиптина к терапии метформином у пациентов с неудовлетворительным контролем (гликированный гемоглобин HbA 1c больше 7,3%) при сравнении с добавлением препарата сульфанилмочевины (ПСМ) глимепирида обеспечивает равное улучшение контроля в течение одного и двух лет терапии (снижение HbA 1c на 0,5%). Но без повышения массы тела (межгрупповая разница составила -1,8 кг) и без гипогликемий в группе терапии вилдаглиптином частота всех эпизодов гипогликемии снизилась в 10 раз и не было зарегистрировано ни одного тяжелого эпизода в сравнении с терапией ПСМ. Таким образом, в многочисленных исследованиях доказана эффективность и безопасность терапии препаратом Галвус в разных режимах терапии. Исходя из этого, было решено провести российскую наблюдательную программу по оценке терапии препаратом Галвус в разных режимах терапии в Москве и регионах России.

В октябре 2010 года в России стартовала 2-летняя наблюдательная программа (CLAF 237 ARU01) по оценке эффективности и безопасности применения препарата Галвус в моно- и комбинированной терапии у пациентов с СД 2-го типа и неудовлетворительным контролем гликемии на предшествующей терапии (HbA 1c > 7,0%).

В программе приняли участие 34 исследовательских центра из различных регионов России. Исходно планировалось включить в исследование около 3000 пациентов, разделенных на три группы: Галвус в монотерапии («наивные» пациенты, не получавшие ранее какую-либо сахароснижающую терапию), добавление Галвус к терапии метформином и добавление Галвус к терапии производными сульфонилмочевины. В процессе набора количество включенных пациентов увеличилось до 6000 человек и образовалась еще одна группа — комбинация трех препаратов (Галвус + метформин + ПСМ).

Визиты пациентов к врачам соответствовали принципам рутинной клинической практики и происходили каждые 4-6 месяцев. Всего запланировано 5 визитов. В настоящее время больше половины пациентов прошли 1-й, 2-й и 3-й визит. Полученные результаты представлены в данной статье.

В промежуточный анализ включены данные 3739 пациентов (популяция А — 37% мужчин и 63% женщин), соответствующих критериям включения/исключения, для которых были получены оценки параметров эффективности и/или физиологических показателей на первом и втором визитах. По данным этих пациентов анализировалась динамика показателей эффективности через полгода лечения.

На момент обработки данных 3-й визит проведен у 2211 пациентов (популяция В). Для этой группы проведена оценка динамики показателей через год лечения по сравнению с исходными значениями. Поскольку в анализ на 3-м визите включены данные только 52% пациентов, демографические характеристики представлены как для всех включенных пациентов (популяция А), так и отдельно для популяции В.

Средний возраст пациентов составил 56,6 ± 8,9 года (медиана 57 лет ). Подавляющее большинство обследованных имело избыточный вес или ожирение — средняя масса тела 89 ± 15 кг, средний индекс массы тела (ИМТ) — 31,8 ± 4,8 кг/м 2 .

По длительности СД пациенты были разделены на три группы. В первую вошли 544 человека (14,5%) с впервые выявленным диабетом (диагноз поставлен в течение 6 месяцев перед включением в программу). Вторая группа состояла из 752 пациентов (20,1%) с длительностью диабета от 6 месяцев до 1 года. И почти 2/3 обследованных (2443 человека или 65,3%) имели длительный (более 1 года) анамнез заболевания.

Около половины пациентов (45,1%) на момент обследования имели те или иные поздние осложнения СД. Наиболее часто встречались диабетическая нейропатия (37,5%), диабетическая ретинопатия (14,0%) и диабетическая нефропатия (2,6% обследованных). Следует подчеркнуть, что на предварительном этапе не проводилась оценка степени выраженности осложнений в соответствии с принятой в РФ классификацией. Среди сердечно-сосудистых заболеваний у обследованных больных была выявлена артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, облитерирующее заболевание артерий нижних конечностей.

На момент включения в исследование средний уровень HbA 1c и глюкозы крови натощак (ГКН) составили соответственно 8,2 ± 1,0% (медиана 8,0% ) и 8,6 ± 1,7 ммоль/л (медиана 8,2 ммоль/л ).

После подписания информированного согласия всем пациентам к терапии был добавлен вилдаглиптин в виде монопрепарата Галвус в дозе 50 мг 2 раза в сутки или комбинированного препарата Галвус Мет (вилдаглиптин + метформин) по 1 таблетке (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг) 2 раза в сутки. Выбор препарата и режим дозирования осуществлялся врачом-исследователем в соответствии с клинической целесообразностью и наличием противопоказаний у каждого отдельного пациента. Таким образом, было сформировано четыре терапевтические группы: 1-я — монотерапия препаратом Галвус, 2-я — комбинация Галвус и метформина, 3-я — комбинация Галвус и препаратов сульфонилмочевины и 4-я — комбинация трех таблетированных препаратов Галвус + метформин + ПСМ.

Характеристика пациентов, вошедших в различные группы лечения, представлена в табл. 1.

Подавляющее большинство пациентов, вошедших в группу монотерапии, имели непродолжительный стаж заболевания (43,6% — менее 6 месяцев и 33,0% от 6 месяцев до 1 года), в то время как лицам с большей продолжительностью заболевания, как правило, требовалось назначение 2 или 3 сахароснижающих препаратов. Так, в группе «Галвус + метформин + ПСМ» длительность диабета более 1 года зарегистрирована у 92,2% участников.

Согласно протоколу исследования, эффективность и безопасность добавления к терапии препарата Галвус оценивается 1 раз в 6 месяцев на протяжении 2 лет наблюдения. Мы приводим предварительные результаты оценки эффективности лечения 2211 пациентов, принимавших Галвус в различных комбинациях в течение 1 года.

Как видно из табл. 2, у пациентов всех терапевтических групп отмечалось статистически значимое снижение уровня HbA 1c и ГКН по сравнению с исходными значениями. При этом у 63,2% пациентов уровень HbA 1c достиг показателей меньше 7%, что можно считать целевым показателем для большинства участников, принимая во внимание возраст больных и наличие поздних осложнений . Схематичное изображение динамики изменения уровня HbA 1c представлено на рис. 1.

Следует отметить, что на фоне проводимой терапии во всех группах лечения наблюдалось статистически значимое снижение средних показателей ИМТ, по сравнению с исходными значениями. Наиболее выраженными эти изменения оказались в группе «Галвус + метформин», что объясняется синергизмом действия данных препаратов.

Динамика ИМТ представлена на рис. 2.

Снижение артериального давления (АД) также отмечалось во всех группах лечения, однако статистически более выраженным оно было в группах с комбинированной терапией (p < 0,5).

В среднем систолическое АД (САД) снизилось от 4 до 8 мм рт.. ст., а диастолическое АД (ДАД) — от 2 до 5 мм рт. ст. (p < 0,001).

Динамика изменения артериального давления представлена на рис. 3.

Таким образом, промежуточный анализ наблюдательной программы позволяет подтвердить тот факт, что препараты из группы ингибиторов ДПП-4 (и, в частности, Галвус) эффективно снижают уровень HbA 1c и ГКН при использовании как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Наибольший эффект в плане улучшения контроля гликемии (HbA 1c и ГКН), а также снижения ИМТ и АД отмечены при комбинации препарата Галвус плюс метформин. Полученные данные соответствуют результатам таких базовых рандомизированных клинических исследований об эффективности и безопасности препарата Галвус, как работы проф. Бози (Bosi) с соавт., показавшими выраженное снижение систолического (-9,8 мм рт. ст.) и диастолического (-4,0 мм рт. ст.) артериального давления у группы пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина (50 мг 2 раза в сутки), а также выраженное снижение уровня гликированного гемоглобина (-1,1% в сравнении с плацебо) в группе пациентов, принимавших комбинацию вилдаглиптина и метформина (50 мг 2 раза в сутки) в течение 24 недель . Также имеются подтверждения клинического преимущества сочетанного использования ингибиторов ДПП-4 и метформина: потенцирование и усиление сахароснижающего эффекта, низкий риск гипогликемий, отсутствие прибавки массы тела пациента, сохранение плейотропных эффектов метформина, а также предполагаемая способность сохранять и восстанавливать функцию бета-клеток .

Результаты исследования по уровню HbA1c и ГКН соответствуют рекомендациям по целевым значениям гликемии, представленным в обновленном выпуске алгоритмов оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом .

В настоящее время программа продолжается. Будут проанализированы данные эффективности различных схем терапии с использованием препарата Галвус через 1,5 и 2 года лечения, а также профиль безопасности, включающий риск гипогликемии, сердечно-сосудистые события и смерть от любых причин.

Литература

1. Шестакова М. В., Зилов А. В. Выбор оптимальной сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом в дебюте заболевания // Consilium medicum. 2010. Т. 12. № 12, с. 5-10.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Group Intensive blood-glucose control with sulfonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. (UKPDS 33) // Lanset. 1998. Vol. 352 (9131), p. 837-853.
3. Turner R. C. et al. The UK Prospective Diabetes Study Group: glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49) // JAMA. 1999; 281: 2005-2012.
4. Stratton I. M., Adler A. L. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications with type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observation study // BMI. 2000. Vol. 321, p. 405-412.
5. The Accord study group: Effect of intensive glucose lowering of type 2 diabetes // N. Engl. J Med. 2008, 358: 2445-2559.
6. Abraria C. et al. Glycaemic separation and risk factor control in the VADT // Diab. Obes. Metab. 2008, 29 july.
7. Rodbard H. W., Jillinger P. S., Davidson J. A., Einhorn D. Garber A. J., Granberger G., Handelsman I., Horton E. S., Lebovizt H., Levy P., Moghissi E. S., Schwartz S. S. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: on algorithm for glycemic control // Endocr. Pract. 2009. № 6, vol. 15, p. 540-559.
8. Дедов И. И., Шестакова М. В. Инкретины: Новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. М.: Дипак, 2010. 91 с.
9. Дедов И. И., Шестакова М. В. Проект Консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2-го типа // Сахарный диабет. 2011, № 1, 3-13.
10. Bosi E. et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin // Diabetes Care. 2007; 30: 890-895.
11. Дедов И. И., Шестакова М. В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Изд-е пятое. М., 2011, с. 11-12.
12. Drucker D. J. The biology of incretins // Cell Metab. 2006; 3: 153-165.
13. Matthews D. R. et al. Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study // Diab Obes Metab. 2010; 12: 780-789.
14. Павлова М. Г., Зилов А. В. Как избежать опасности гипогликемии — одного из важнейших осложнений терапии сахарного диабета 2-го типа? Роль ингибиторов ДПП-4 // Проблемы эндокринологии. 2011, 3, 56-60.

М. Г. Павлова,
А. В. Зилов, кандидат медицинских наук, доцент

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Количество пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа неуклонно растет и практически достигло масштабов эпидемии, и заболеваемость во всем мире продолжает расти. Микро- и макрососудистые осложнения СД 2 типа оказывают неблагоприятное воздействие на качество и продолжительность жизни пациентов и сопряжены со значительными затратами на здравоохранение.

В настоящее время, помимо модификации образа жизни, для снижения уровня глюкозы в крови используются различные классы сахароснижающих препаратов. В США и странах Европы в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с СД 2 типа рекомендован метформин, что обусловлено его эффективностью и низкой стоимостью. Однако сахарный диабет – это прогрессирующее заболевание, и со временем большинству пациентов для достижения адекватного гликемического котроля потребуется назначение нескольких препаратов. Среди них в недавнем совместном постановлении Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета предложены следующие средства: препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и инсулин. Возможно использование разных комбинаций сахароснижающих средств, при этом рекомендован индивидуальный подбор схемы терапии и выбор в значительной степени будет определяться такими факторами, как предпочтения пациента, переносимость, кратность приема и стоимость препаратов . Так, применение ряда сахароснижающих средств сопряжено с риском развития нежелательных явлений, в частности гипогликемии, прибавки веса, дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта и задержки жидкости, что может ограничить их использование в долгосрочной перспективе . Следует отметить, что применение ряда сахароснижающих препаратов ограничено при снижении функции почек.

Кроме того, патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета, не ограничивается нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Согласно DeFronzo R.D. (2009), помимо мышечной ткани, печени и β-клеток («правящий триумвират»), в патогенезе СД 2 типа не менее важную роль играют адипоциты (активация липолиза), желудочно-кишечный тракт (дефицит инкретинов либо резистентность к их действию), α-клетки поджелудочной железы (гиперпродукция глюкагона), почки (усиление реабсорбции глюкозы) и головной мозг (повышение аппетита вследствие дисбаланса нейротрансмиттеров на фоне инсулинорезистентности). В целом все эти ткани и органы образуют «зловещий октет», предопределяющий более жесткие требования к тактике лечения СД 2 типа:

1) для коррекции множественных патофизиологических нарушений необходимо применение комбинированной медикаментозной терапии;

2) терапия должна быть направлена не просто на снижение гликированного гемоглобина (HbА1c), но и на все известные патогенетические факторы СД 2 типа;

3) лечение следует начинать как можно раньше с целью профилактики либо замедления прогрессии недостаточности β-клеток, наблюдающейся уже на стадии НТГ .

Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД 2 типа является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном либо пероральном введении глюкозы. Кроме того, у больных СД 2 типа наблюдается снижение реакции β-клеток в ответ на другие секретогоги (аргинин, секретин и т.д.), подавление пульсирующего характера секреции инсулина, уменьшение максимальных секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина. На сегодняшний день уточнены далеко не все механизмы указанных нарушений. Предположительно, главенствующую роль в развитии функциональных и структурных изменений β-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистентность, липо-, глюкозотоксичность, накопление амилоида, влияние про- воспалительных цитокинов, нарушение эффектов инкретинов.

С учетом всего этого большие надежды клиницисты возлагают на разработанные в последние годы принципиально новые сахароснижающие средства, механизм действия которых тесно связан с эффектами инкретинов.

Синтез, секреция и биологические эффекты инкретинов

Давно высказывались предположения, что в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) синтезируются вещества, способные снижать уровень глюкозы крови. В 1906 г. B.Moore продемонстрировал, что вещества, выделяемые из двенадцатиперстной кишки, могут снижать концентрацию глюкозы в моче. Эти вещества были названы «инкретинами» (incretin – INtestinal seCRETion of INsulin). Разработка радиоиммунологических методов исследований подтвердила гипотезу о существовании энтероинсулярной взаимосвязи. Как оказалось, уровень инсулина значительно выше при пероральном введении глюкозы, чем при внутривенном («эффект инкретинов»). До 70% инсулина, вырабатывающегося в ответ на пероральную нагрузку глюкозой, обусловлены влиянием инкретинов – гормонов, вырабатывающихся в желудочно-кишечном тракте в процессе переваривания пищи. Первый идентифицированный инкретин подавлял секрецию соляной кислоты в желудке у собак, что легло в основу его названия – желудочный ингибирующий полипептид (ЖИП). Позже было установлено, что ЖИП способен повышать секрецию инсулина как у животных, так и у человека. Поскольку блокада выработки соляной кислоты наблюдалась лишь на фоне фармакологических доз гормона, а эффект инкретинов – на фоне физиологических, ЖИП был переименован в глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). В настоящее время оба термина используются как синонимы.

В процессе экспериментов с иммунонейтрализацией ГИП было замечено, что инкретиновый эффект хотя и несколько снижается, но полностью не исчезает. Кроме того, несмотря на нормальное содержание ГИП, после резекции подвздошной кишки у человека наблюдается уменьшение реакции инсулина на пероральное введение глюкозы .

Открытие второго инкретина – глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), являющегося продуктом гена проглюкагона, позволило получить более полное представление о механизмах регуляции постпрандиальной секреции инсулина .

Глюкагоноподобный пептид-1

Ген проглюкагона экспрессируется α-клетками поджелудочной железы, L-клетками тонкого кишечника, а также нейронами ствола головного мозга и гипоталамуса. Основной продукт данного гена – проглюкагон, включающий 160 аминокислот, – под влиянием проконвертазы 2 и проконвертазы 1/3 подвергается посттрансляционному тканеспецифическому процессингу (рис. 1). В результате расщепления проглюкагона в поджелудочной железе образуются глюкагон, глицентин-связанный панкреатический пептид (ГСПП), промежуточный пептид-1 и главный фрагмент проглюкагона. Процессинг проглюкагона в L-клетках кишечника и головном мозге приводит к образованию глюкагоноподобных пептидов-1 и -2, глицентина, промежуточного пептида и оксинтомодулина .

Рис. 1. Посттрансляционный процессинг проглюкагона в поджелудочной железе, кишечнике и головном мозге

Глюкагон является важнейшим контринсулярным гормоном, регулирующим продукцию глюкозы печенью путем активации гликогенолиза и глюконеогенеза, подавления гликолиза. Физиологическая роль глюкагона заключается в обеспечении нормального гомеостаза глюкозы натощак и наиболее очевидна в условиях гипогликемии. У больных СД 2 типа уровень гормона как правило стабильно повышен.

Оксинтомодулин и глюкагоноподобный пепид-2 (ГПП-2) подавляют секрецию соляной кислоты в желудке и замедляют его моторику, повышают утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливают чувство насыщения. Кроме того, оксинтомодулин повышает активность ферментов поджелудочной железы, участвует в регуляции частоты сердечных сокращений. ГПП-2 стимулирует пролиферацию клеток кишечника и нейронов головного мозга, подавляет их апоптоз, а также уменьшает костную резорбцию.

Физиологическая значимость глицентина окончательно не определена; согласно данным экспериментальных исследований, он способен оказывать положительное влияние на трофику тонкого кишечника у грызунов. На настоящий момент не уточнены также биологические эффекты промежуточных пептидов-1, -2, глицентин-связанного панкреатического пептида и главного фрагмента проглюкагона.

Глюкагоноподобный пептид-1, секретируемый L-клетками подвздошной кишки и толстого кишечника, осуществляет множество функций в организме, важнейшей из которых является усиление и обеспечение сохранности секреторной функции поджелудочной железы. Уровень гормона у больных СД 2 снижен, причем обнаружен дефект секреции ГПП-1 у пациентов с начальными проявлениями СД 2 типа и даже у лиц с предиабетом (рис. 2) .

Рис. 2. Снижение секреции ГПП-1 у лиц с нарушениями углеводного обмена.

Рецепторы ГПП-1, принадлежащие к семейству рецепторов, связанных с G-белком (семь трансмембранных доменов), локализованы на α-, β- и δ-клетках островков Лангерганса, а также в легких, сердце, почках, коже, желудочно-кишечном тракте, головном мозге.

Период пребывания гормона в активной форме – ГПП-17-36 либо ГПП-17-37 составляет всего около двух минут, затем он подвергается быстрому разрушению с образованием метаболитов ГПП-19-36 и ГПП-19-37 под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). ДПП-4 присутствует во многих органах и тканях, включая почки, легкие, печень, кишечник, селезенку, поджелудочную железу, надпочечники, центральную нервную систему. Помимо связанной с мембраной формой, ДПП-4 существует также в виде растворимого белка, циркулирующего в кровяном русле.

Вследствие инактивации в среднем лишь 25% вновь секретированных активных молекул глюкагоноподобного пептида-1 покидает желудочно-кишечный тракт, еще 45–50% подвергается разрушению в печени. Таким образом, в системном кровотоке присутствует лишь 10–15% интактных молекул (рис. 3) .

Рис. 3. Секреция и инактивация глюкагоноподобного пептида-1 в желудочно-кишечном тракте

Перевариваемая пища, богатая преимущественно жирами и углеводами, является основным стимулом секреции ГПП-1. Продукция гормона может повышаться как под влиянием смешанной пищи, так и при воздействии отдельных ее компонентов – глюкозы и других сахаров, жирных кислот, аминокислот, клетчатки.

В результате взаимодействия ГПП-1 с рецептором происходит активация аденилатциклазы и повышение уровня циклического аденозин-3’,5’-монофосфата (цАМФ) с последующим усилением активности протеинкиназы А (ПКА) и протеинов обмена, ассоциированных с цАМФ (ПОАЦ). Это, в свою очередь, приводит к усилению секреции инсулина путем следующих молекулярных механизмов:

1) блокада АТФ-зависимых калиевых каналов с последующей деполяризацией клеточной мембраны;

2) увеличение внутриклеточного содержания ионов кальция вследствие его притока через потенциал-зависимые кальциевые каналы;

3) блокада потенциал-зависимых калиевых каналов, отвечающих за реполяризацию клеточной мембраны, что, соответственно, приводит к увеличению продолжительности потенциала действия;

4) мобилизация внутриклеточных депо кальция;

5) стимуляция синтеза АТФ в митохондриях, что сопровождается: а) дальнейшей деполяризацией клеточной мембраны путем блокады АТФ-зависимых калиевых каналов, б) стимуляцией экзоцитоза содержащих инсулин гранул;

6) увеличение готового к немедленной секреции пула инсулин-содержащих гранул, локализованного в непосредственной близости к клеточной мембране, путем привлечения гранул из резервного пула, располагающегося в глубоких отделах цитоплазмы (рис. 4) .

цАМФ – циклический аденозин-3’,5’-монофосфат

ПКА – протеинкиназа А

АЦ – аденилатциклаза

ПОАЦ – протеины обмена, ассоциированные с цАМФ

ИФ3 – инозитол-3-фосфат

Рис. 4. Механизм усиления секреции инсулина под действием глюкагоноподобного пептида-1

Инсулинотропная активность ГПП-1 определяется уровнем гликемии. Пороговый уровень для начала действия составляет около 70 мг/дл, клинически значимое усиление секреции инсулина фиксируется при концентрации глюкозы в пределах 110 мг/дл, в то время как препараты сульфонилмочевины могут вызывать деполяризацию клеточной мембраны даже при низких значениях гликемии.

ГПП-1 принимает участие в транскрипции гена инсулина, обеспечивает стабильность его м-РНК и регулирует процесс биосинтеза инсулина. Таким образом, ГПП-1 пополняет запасы инсулина в β-клетках и препятствует их преждевременному истощению. Кроме того, ГПП-1 повышает экспрессию транспортеров глюкозы 2 типа и гексокиназы в β-клетках, тем самым восстанавливая их чувствительность к глюкозе .

Важнейшим свойством ГПП-1 является доказанная в экспериментальных условиях способность подавлять апоптоз β-клеток, усиливать их пролиферацию и неогенез из расположенных в протоках поджелудочной железы клеток-предшественников. Предположительно, ГПП-1 влияет на рост и дифференциацию островковых клеток, сохранность их массы прежде всего путем повышения экспрессии панкреатo-дуоденального домашнего домена гена-1 (PDX-1 – pancreatic duodenal homeobox gene 1), который обеспечивает развитие поджелудочной железы еще в эмбриональном периоде. Мутации PDX-1 сопровождаются развитием агенезии поджелудочной железы.

Весомый вклад в регуляцию углеводного обмена ГПП-1 осуществляет также путем подавления секреции глюкагона, благодаря чему уменьшается продукция глюкозы печенью. Наиболее вероятно, что воздействие на продукцию глюкагона опосредовано возрастающим под влиянием ГПП-1 уровнем соматостатина, доказательств прямого ингибирующего влияния в настоящее время недостаточно.

Путем воздействия на афферентные волокна блуждающего нерва глюкагоноподобный пептид-1 замедляет скорость опорожнения желудка, увеличивает его объем и подавляет секрецию соляной кислоты. Таким образом, гормон осуществляет роль подвздошно-кишечного тормоза – ингибирующего механизма, благодаря которому дистальные отделы кишечника регулируют общий транзит питательных веществ по желудочно-кишечному тракту. Замедление скорости эвакуации пищи способствует уменьшению уровня постпрандиальной гликемии.

Введение ГПП-1 сопровождается подавлением аппетита и снижением массы тела у животных и человека, что обусловлено центральными и периферическими эффектами гормона.

У крыс центральное (внутрижелудочковое) введение ГПП-1 приводит к дозозависимому уменьшению объема принимаемой пищи, этот эффект блокируется при применении антагониста рецепторов ГПП-1 эксендина 9-39. Центральное анорексигенное действие реализуется как минимум на двух уровнях: 1) взаимодействие гормона со своими рецепторами в дугообразных ядрах гипоталамуса способствует активации нейронов, продуцирующих проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт; 2) рецепторы ГПП-1, располагающиеся в миндалине, ответственны за развитие симптомов общего недомогания и нарушения вкусовых ощущений .

На сегодняшний день не вполне ясно, каким образом происходит снижение аппетита при внутривенном либо подкожном введении глюкагоноподобного пеп- тида-1 (это действие отчетливо прослеживается у здоровых добровольцев, а также у больных ожирением и СД 2 типа). Наиболее вероятным механизмом представляется замедление моторики желудка и увеличение его объема. С другой стороны, молекулы ГПП-1 способны преодолевать гемато-энцефалический барьер, таким образом, непосредственная роль гипоталамических дугообразных ядер в реализации анорексигенных эффектов гормона даже при его периферическом введении полностью не исключается.

Заслуживают внимания опубликованные недавно сообщения о благоприятном влиянии ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему. Рецепторы гормона обнаружены в миокарде. У животных под действием ГПП-1 отмечается улучшение левожелудочковой и системной гемодинамики, уменьшается зона экспериментально индуцированной ишемии. Внутривенное введение гормона у больных СД2 приводит к нормализации эндотелиальной функции; у больных с инфарктом миокарда – к восстановлению функции левого желудочка, сокращению периода госпитализации и внутрибольничной смертности.

Глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид

ГИП синтезируется и секретируется в энтероэндокринных К-клетках, преимущественно локализованных в 12-перстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Физиологическим стимулятором секреции является перевариваемая пища, богатая жирами и углеводами. Активная форма гормона быстро разрушается под влиянием ДПП-4, период полужизни составляет около семи минут у здорового человека и пяти минут у больных СД 2 типа. Молекулярные механизмы, на основе которых ГИП стимулирует секрецию инсулина в β-клетках, схожи с глюкагоноподобным пептидом-1 и включают увеличение содержания цАМФ, блокаду АТФ-зависимых калиевых каналов, повышение содержания ионов кальция и стимуляцию экзоцитоза. Как и ГПП-1, глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид усиливает пролиферацию β-клеток и подавляет их апоптоз .

В то же время, в отличие от глюкагоноподобного пептида-1, ГИП не влияет на секрецию глюкагона, моторику желудка и чувство насыщения .

Рецепторы ГИП присутствуют в гиппокампе и обонятельных луковицах. Предположительно, ГИП принимает участие в пролиферации клеток-предшественников соответствующих отделов мозга.

В адипоцитах гормон стимулирует синтез и этерификацию свободных жирных кислот, повышает синтез липопротеиновой липазы и подавляет глюкагон-стимулированный липолиз.

Рецепторы ГИП обнаружены на остеобластах и остеокластах. У грызунов отмечено ингибирующее влияние гормона на костную резорбцию. У человека краткосрочное введение гормона существенного эффекта на костный метаболизм не оказывает, терапевтический потенциал при хроническом применении пока не изучен.

Молекулярные механизмы эффекта инкретинов

Как уже отмечалось, продукция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой существенно выше, чем на ее внутривенное введение. Каким образом глю- коза в просвете кишечника у силивает секрецию ин- кретинов, стало известно лишь в 2007 году благодаря работам Jang H.J. и Margolskee R.F. с соавт.

Человек способен различать пять различных типов вкусов: сладкий, горький, соленый, кислый и умами («мясной», вызываемый рядом аминокислот, в частно- сти, глютаматом натрия). Вкус играет важную роль в выборе решения о приемлемости либо неприятии пищи. Восприятие вкуса защищает организм от потенциальных ядов и токсинов (горький), испорченной пищи (кислый), определяет предпочтение к калорийным (сладкий), обогащенным натрием (соленый) и белками (умами) продуктам.

Функцию распознавания вкуса выполняют рецепторы сенсорных клеток (taste receptors) – специализированных эпителиальных клеток с нейроно-подобными свойствами, располагающихся на вкусовых почках поверхности языка и мягкого нёба. Иннервация вкусовых почек осуществляется лицевым и блуждающим нервами. Для сладких компонентов каскад передачи сигналов начинается с активации связанных с G-белком рецепторов T1R2 T1R3, образующих гетеродимер. Ключевым компонентом внутриклеточной трансдукции сигналов являются специфический для вкусовых клеток G-белок гастдуцин (gustducin), который при активации распадается на три субъединицы: α-гастдуцин, Gβ3 и Gγ13. Cубъединицы β- и γ- активируют фосфолипазу Сβ2 с последующей стимуляцией инозитол-3-фосфата (ИФ3) и увеличением содержания внутриклеточного кальция.

Выполненные в последние годы исследования показали сходство строения вкусовых клеток языка и энтероэндокринных клеток кишечника. Как оказалось, именно рецептор T1R2 T1R3, распознающий сладкий вкус, является сенсором глюкозы в кишечнике, а секреция ГПП-1 и ГИП опосредуется активацией вкусового G-белка гастдуцина, содержащегося не только в специфических клетках ротовой полости, но и в энтероэндокринных L- и К-клетках. В эксперименте у мышей, лишенных гена гастдуцина, наряду с патологией вкусового анализатора, отмечалось выраженное снижение секреции ГПП-1 и соответствующие нарушения углеводного обмена.

Инкретин-направленная терапия

Учитывая быструю инактивацию ГПП-1 под влиянием дипептидилпептидазы-4, существуют два подхода к использованию инкретинового пути для лечения гипергликемии у людей с сахарным диабетом 2 типа:

1) применение инкретиновых миметиков или агонистов ГПП-1 рецепторов, устойчивых к разрушению LGG-4 (например, эксенатид, ликсисенатид и лираглутид);

2) использование ингибиторов ДПП-4, которые увеличивают период полураспада в плазме эндогенного ГПП-1 (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин).

Как было показано в метаанализе, проведенном Amori R.E. и соавт. (2007), несмотря на различия в способах введения (подкожном либо пероральном), а также в концентрации ГПП-1, индуцированной назначением инкретиномиметиков либо ингибиторов ДПП-4, оба класса препаратов практически эквивалентны по сахароснижающему эффекту. Таким образом, не исключено, что столь выраженное влияние ингибиторов ДПП-4 на функцию островковых клеток связано не только с активацией глюкагоноподобного пептида-1, но и других субстратов дипептидил-пептидазы-4, в том числе ГИП .

Ингибирование фермента ДПП-4 позволяет решить ряд проблем, связанных с использованием аналогов ГПП-1. В частности, это касается режима введения (инъекции) и такого нежелательного побочного эффекта, как тошнота .

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 – чрезвычайно перспективный, активно развивающийся класс сахароснижающих препаратов. Первый в свой группе ингибитор ДПП-4, ситаглиптин, был одобрен в 2006 году; за ним последовали вилдаглиптин (во многих странах с 2007 г), саксаглиптин (в 2009 г), алоглиптин (в 2010 г только в Японии, с 2013 г – по всему миру) и линаглиптин (в 2011 г). На стадии клинических испытаний находятся тенелаглиптин, анаглиптин и гемаглиптин. Уникальный механизм действия позволяет применять препараты этой группы как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционными средствами. Они назначаются независимо от приема пищи, в целом отличаются хорошей переносимостью, в рамках монотерапии снижают уровень гликированного гемоглобина на 0,5 – 1,06 %, характеризуются низким риском развития гипогликемических состояний и потенциально протективным эффектом в отношении бета-клеток. Эти препараты оказывают нейтральный эффект в отношении массы тела, что немаловажно, поскольку ее контроль при СД 2 типа – это второй (после HbA1c) по значимости параметр . Ингибиторы ДПП-4 имеют ряд преимуществ перед другими сахароснижающими средствами и могут рассматриваться в качестве препаратов второй линии при неэффективности терапии метформином. Однако их применение на ранних стадиях заболевания при наличии противопоказаний и/или непереносимости метформина приносит ощутимую пользу. Нельзя не отметить высокий сердечно-сосудистый потенциал ингибиторов ДПП-4 как препаратов, обеспечивающих эффективный гликемический контроль и обладающих благоприятным сердечно-сосудистым профилем .

По мере увеличения числа ингибиторов ДПП-4 на фармацевтическом рынке, потенциальные фармакологические различия между разными представителями группы становятся важными при выборе препарата, лучше всего подходящего для конкретного пациента. Несмотря на общий механизм действия, эти препараты демонстрируют значительную структурную гетерогенность, которая может привести к различным фармакологическим свойствам. На фармакокинетическом уровне ингибиторы ДПП-4 имеют важные различия, в том числе по периоду полураспада, системному воздействия, биологической доступности, связыванию с белками, метаболизму, наличию активных метаболитов и путям выведения . Эти различия могут быть значимыми особенно у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также при рассмотрении комбинированной терапии. На фармакодинамическом уровне имеющиеся данные показывают сходную эффективность всех препаратов по сахароснижающему эффекту, как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами других групп, аналогичный нейтральный эффект в отношении массы тела, и сравнимый профиль безопасности и переносимости.

Химическая структура

Представители класса ингибиторов ДПП-4 различаются молекулярной структурой, несмотря на тот факт, что все имеют небольшой размер (рис. 5).

Рис. 5. Химическая структура ингибиторов ДПП-4.

Как терапевтический класс, ингибиторы ДПП-4 включают разнородную группу соединений, которые тем не менее могут быть разделены на тех, кто имитирует дипептидную структуру субстратов ДПП-4 и тех, кто не является пептидомиметическими. Такие препараты, как ситаглиптин (созданный на основе β-аминокислоты), а также вилдаглиптин и саксаглиптин, являющиеся нитрил-содержащими ингибиторами, принадлежат к первой группе (пептидомиметических ингибиторов ДПП-4), тогда как алоглиптин (модифицированный пиримидиндион) и линаглиптин (созданный на основе ксантина) являются представителями второй группы (рис.5, табл. 2) .

Все ингибиторы ДПП-4 конкурентно обратимо связываются с активным центром фермента, демонстрируя высокую афинность к ферменту. Тем не менее, существуют различия в способах из взаимодействия с ферментом. Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин образуют в каталитическом центре ДПП-4 нековалентную связь, тогда как вилдаглиптин и саксаглиптин связываются с активным центром фермента с помощью ковалентной связи. Ковалентная связь приводит к формированию стойкого комплекса фермент-ингибитор, характеризующегося низкой скоростью диссоциации, что позволяет ингибитору сохранять активность даже после выведения препарата. Это объясняет, почему вилдаглиптин и саксаглиптин оказывают свой эффект в течение более длительного времени, чем можно было предположить на основании их периода полувыведения .

Таблица 2. Химическая структура, метаболизм и пути выведения ингибиторов ДПП-4 [по C.F. Deacon, 2011].

Ингибитор	Хим. структура	Метаболизм	Путь выведения
Ситаглиптин	На основе β-аминокислоты	Не метаболизируется	Почечный (~80% в неизмененном виде)
Вилдаглиптин	Цианопирролидин	Гидролиз с образованием неактивных метаболитов (Р450 независимый путь)	Почечный (22 % в неизменном виде, 55 % в виде первичных метаболитов)
Саксаглиптин	Цианопирролидин	Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (через Р450 3А4/5	Почечный (12 – 29 % в неизменном виде, 21 – 52 % в виде метаболитов)
Алоглиптин	Модифицированный пиримидиндион	Не метаболизируется	Почечный (> 70 % в неизмененном виде)
Линаглиптин	На основе ксантина	Не метаболизируется	Печеночный (> 70 % в неизмененном виде, < 6 % через почки

Мощность и эффективность ингибирования ДПП-4

Исследование, в котором было проведено прямое сравнение препаратов при идентичных экспериментальных условиях, показало, что все пять ингибиторов продемонстрировали сходную эффективность (т.е. максимальный эффект) ингибирования ДПП-4 in vitro, но были выявлены различия в мощности (т.е. количестве необходимого для ингибирования соединения IC 50 =~1 нмоль для линаглиптина против 19, 62, 50 и 24 нмоль для ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина и алоглиптина соответственно). Также были отмечены различия в отношении периода полужизни препаратов. Вилдаглиптин и саксаглиптин выводятся из плазмы относительно быстро, тогда как ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин имеют более длительное время жизни (табл. 3). Эти различия находят отражение в терапевтических дозах (которые располагаются в диапазоне от 5 мг для саксаглиптина и линаглиптина до 100 мг для ситаглиптина), а также частоте дозирования (один раз в день для большинства, дважды в день для вилдаглиптина, табл. 3) .

Тем не менее, несмотря на различия в мощности, при использовании в терапевтических дозах эффект ингибиторов с точки зрения степени ингибирования ДПП-4 in vivo в целом аналогичны. Более 90 % ингибирования достигается в течение 15 минут после приема, причем 70 – 90 % подавление поддерживается в течение 24 часов после приема дозы (табл. 3). В случае вилдаглиптина несмотря на снижение степени ингибирования плазменной ДПП-4 до почти 50 % через 24 часа при дозе 50 мг, терапевтический режим дозирования два раза в день поддерживает ингибирование плазменной ДПП-4 на уровне > 80 % в течение всего 24-часового периода. Тем не менее, следует отметить, что ингибирование плазменной ДПП-4 оценивалось ex vivo (т.е. в образцах плазмы крови, взятой после приема препарата in vivo) и обычно не корректировалось по производимому для анализа разбавлению образца. Следовательно, настоящая степень ингибирования ДПП-4 in vivo вероятно выше, чем свидетельствуют измеренные значения .

Таблица 3. Период полужизни, дозировка и эффективность ингибирования дипептидилпептидазы (ДПП-4) [по C.F. Deacon, 2011]

Ингибитор	Соединение t 1/2 (ч)	Дозировка	Ингибирование ДПП -4 *
Ситаглиптин		100 мг в день	Max ~97%; > 80% через 24 ч приема
Вилдаглиптин		50 мг 2 раза в день	Max ~95%; > 80% через 12 ч приема
Саксаглиптин	2 – 4 (в неизменном виде), 3 – 7 (метаболиты)	5 мг в день
Алоглиптин		25 мг в день	Max ~90%; ~75% через 24 ч приема
Линаглиптин		5 мг в день	Max ~80%; ~70% через 24 ч приема

* ДПП-4 активность была измерена в плазме крови ex vivo, не корректировалась для разведения образцов при анализе.

Селективность

ДПП-4 является членом семейства протеаз, для двух из которых (ДПП-8 и 9) в нескольких исследованиях (но не во всех) была отмечена преклиническая токсичность и подавление Т-клеточной активации и пролиферации. Для минимизации любых потенциальных побочных эффектов ингибиторы, предназначенные для терапевтического использования, должны быть оценены и в этом отношении (табл. 4). Так, ситаглиптин и алоглиптин могут быть описаны как высоко селективные; они по существу не продемонстрировали in vitro ингибирующей активности против других членов семейства дипептидилпептидаз Вилдаглиптин и саксаглиптин являются менее селективными в отношении ингибирования ДПП-8/9 in vitro, хотя имеет ли это значение in vivo остается спорным, поскольку ДПП-8/9 располагаются внутриклеточно. Линаглиптин, будучи высоко селективным в отношении ДПП-8/9, менее селективен для фибробласт-активирующего белка-α (FAP-α)/сепразы. FAP-α является внутриклеточным ферментом, который обычно присутствует в нормальных взрослых тканях (хотя он экспрессируется в стромальных фибробластах и повышается во время ремоделирования тканей). Тем не менее, степень какого-либо ингибирования FAP-α in vivo терапевтическими дозами линаглиптина у человека не описана .

Ни один из ингибиторов не имеет какой-либо значимой ингибирующей активности в отношении системы ферментов CYP 450 .

Таблица 4. In vitro селективность ингибиторов ДПП-4 (кратная селективность для ДПП-4 vs других ферментов) [по C.F. Deacon, 2011]

Ингибитор	Селективность
Ситаглиптин
Вилдаглиптин	умеренная
Саксаглиптин	умеренная		Нет данных
Алоглиптин
Линаглиптин	умеренная
QPP – неактивная клеточная пролиновая дипептидаза; РЕР – пролиловая эндопептидаза; FAP-α – фибробласт-активирующий белок-α

Всасывание

Все ингибиторы ДПП-4 существуют в пероральной форме и быстро всасываются, причем значимое ингибирование плазменной ДПП-4 наблюдается в течение 5 минут после приема. Пероральная биодоступность у человека в целом высокая (~ 87 % для ситаглиптина, ~85 % для вилдаглиптина и ~67 % для саксаглиптина), хотя для линаглиптина она несколько ниже (~ 30 %) .

Распределение

Данные показывают, что объем распределения разных ингибиторов у человека больше, чем общее количество жидкости (~70 л для вилдаглиптина, 198 л для ситаглиптина, 300 л для алоглиптина, 2,7 л/кг для саксаглиптина и ~1100 л для линаглиптина), предполагая, что эти соединения широко распространяются в тканях организма. Тем не менее, хотя их химическая структура предполагает низкую вероятность того, что они свободно будут проникать через клеточную мембрану, нет достаточной информации для ситаглиптина, алоглиптина и линаглиптина о том, пересекают ли они действительно клеточную мембрану или нет. Проницаемость внутренней мембраны для саксаглиптина является очень низкой, и ни сам препарат, ни его основной метаболит (BMS-510849) не являются известными субстратами для клеточных транспортеров (в т.ч. Р-гликопротеина множественной лекарственной устойчивости, Pgp). Существуют косвенные доказательства того, что вилдаглиптин способен пересекать клеточную мембрану. Сообщалось, что в очень высоких дозах (>600 раз превышающих человеческую) вилдаглиптин подавляет ДПП-8/9 in vivo у крыс. Поскольку ДПП-8/9 располагается в цитозоле, можно предположить, что вилдаглиптин имеет доступ во внутриклеточное пространство, но остается неясным, происходит ли это у человека при терапевтических дозах .

В плазме большинство ингибиторов демонстрирует низкое обратимое связывание с белками (38 % для ситаглиптина, 10 % для вилдаглиптина и незначительно для саксаглиптина). В противоположность этому линаглиптин активно связывается с плазменными белками в зависимости от концентрации, и было рассчитано, что в терапевтической дозе (5 мг) большая часть препарата находится в связанной с белком форме (прежде всего с ДПП-4) .

Рисунок 6. Концентрации свободно циркулирующих ингибиторов ДПП-4.

Низкая концентрация вещества в свободном виде в сочетании с высокой селективностью к ДПП-4 позволяет избежать нецелевого влияния. * – Рассчитанное значение для саксаглиптина является заниженным, поскольку воздействие его основного активного метаболита в плазме в 2-7 раз выше, чем исходного вещества .

Доклинические исследования показали, что наибольшие концентрации препаратов были обнаружены в кишечнике, почках и печени, которые также являются тканями с наибольшей экспрессией ДПП-4. Доступная информация указывает, что очень низкие уровни ингибиторов обнаружены в головном мозге (саксаглиптин и его основной метаболит, вилдаглиптин и линаглиптин), предполагая, что эти соединения не могут преодолевать гематоэнцефалический барьер. Тем не менее, оказалось, что они свободно проникают через плаценту (саксаглиптин, вилдаглиптин и ситаглиптин) .

Метаболизм

Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин не подвергаются заметному метаболизму in vivo у человека; около 80 % дозы выводится в неизмененном виде как исходное соединение (табл. 2). Для ситаглиптина ограниченный метаболизм приводит к образованию шести метаболитов в следовых количествах (на каждый приходится от менее чем 1 % до 7 % связанного с ситаглиптином материала плазмы), причем in vitro исследования указывают, что основным отвечающим за это ферментом является CYP3А4 с меньшим вкладом от CYP2C8. Три из этих метаболитов (М1, М2 и М5) являются активными, но не имеют существенного влияния на фармакодинамический профиль ситаглиптина из-за комбинации низкой плазменной концентрации и низкой афинности к ДПП-4. Для алоглиптина исходная молекула составляет > 80 % связанного с алоглиптином материала плазмы, и были идентифицированы два малых метаболита, N-деметилированный (активный) и N-ацетилированный (неактивный) алоглиптин, на которые приходится менее 1 % и около 5 % соответственно. В случае линаглиптина исходнео соединение составляет около 70 % связанного с препаратом материала плазмы, в то время как основной метаболит (CD 1790, S-3-гидроксипиперидинил производное линаглиптина) составляет около 18 % от количества исходного вещества. Образование CD1790, который фармакологически неактивен, является зависимым от CYP3А4. Вдобавок, были идентифицированы семь малых метаболитов (каждый составляет от 0,3 до < 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

В противоположность выше описанным ингибиторам и вилдаглиптин и саксаглиптин подвергаются интенсивному метаболизму у человека (табл. 2). Основным метаболическим путем для вилдаглиптина является гидролиз, который происходит в печени и других тканях через CYP450-независимый механизм с образованием метаболитов карбоновой кислоты (М20.7/LAY151) и четырех малых метаболитов. Исходная молекула и основной метаболит, являющийся фармакологически неактивным, представляют основную часть связанного с вилдаглиптином материала плазмы (около 22 и 55 % соответственно). Саксаглиптин метаболизируется в печени CYP3А4/5 с образованием основного метаболита (5-гидрокси-саксаглиптин, BMS-510849), который также является конкурентным обратимым ингибитором ДПП-4 с почти 50 % мощностью по сравнению с исходным препаратом. Исходная молекула составляет 22 % связанного с саксаглиптином материала плазмы, тогда как BMS-510849 и другие неидентифицированные малые моногидроксилированные метаболиты – 76 % .

Экскреция

Обычно ингибиторы ДПП-4 выводятся преимущественно через почки, причем скорость почечного клиренса превышает клубочковую фильтрацию, что предполагает вовлечение в процесс активного транспорта. Для ситаглиптина около 70 % дозы выводится в неизменном виде, и было показано, что активный транспорт насчитывает около 50 % его клиренса. Было идентифицировано, что в процессе участвуют следующие транспортеры проксимального канальца: человеческий органический анионный транспортер (ОАТ)-3, органический анионный транспортирующий полипептид (ОАТР)-4С1 и Pgp. Алоглиптин (и его малые метаболиты) экскретируются почками, причем около 60 – 70 % дозы оказывается в моче в виде исходного соединения. Клиренс алоглиптина больше нормальной клубочковой фильтрации, но не идентифицированы участвующие в процессе почечные транспортеры, хотя исследования лекарственного взаимодействия предполагают низкую вероятность вовлечения Pgp. Сходно и саксаглиптин, и его основной метаболит (BMS-510849) в основном элиминируются почками, составляя 24 и 36 % дозы соответственно. Опять же почечный клиренс исходного соединения превышает скорость клубочковой фильтрации, указывая на то, что используется активная почечная секреция, механизм которой не известен. Известно, что саксаглиптин не является субстратом OAT1, OAT3, OATPA, OATPC, OATP8, органический катионный траспортер (ОСТ)-1, OCТ-2, натриевый таурохолат котранспортирующий пептид или пептидные транспортеры (PepT1 и PepT2). В противоположность этому клиренс BMS-510849 сходен с клубочковой фильтрацией, предполагая, что это основной использующийся механизм элиминации. Данные по вилдаглиптину также показывают, что почки являются основным путем выведения, причем 22 % дозы оказывается в моче в неизменном виде, а 50 % – в виде основного метаболита (М20.7). Показано, что активный транспорт в дополнении к клубочковой фильтрации задействован в выведении обоих соединений.

Линаглиптин является исключением, только < 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

Потенциальное лекарственное взаимодействие

Согласно имеющимся данным, обычно ингибиторы ДПП-4 не приводят к какой-либо значимой активации или подавлению ферментной системы CYP, что делает маловероятным их участие в клинически значимом лекарственном взаимодействии с вовлечением этой ферментной системы. Существуют данные о низкой вероятности клинически значимого взаимодействия ингибиторов ДПП-4 с другими часто назначаемыми лекарственными препаратами, включая метформин, пиоглитазон, росиглитазон, глибурид и симвастатин, что указывает на возможность их совместного применения без необходимости коррекции доз каждого из препаратов.

Как уже было упомянуто выше, CYP3A4/5 участвуют в превращении саксаглиптина в его активный метаболит (BMS-510849), и сильные ингибиторы CYP3A4/5, такие как кетоконазол, увеличивают экспозицию исходного соединения. По этой причине рекомендовано уменьшение дозы саксаглиптина на 50 % (до 2,5 мг/сут) при совместном назначении с сильными ингибиторами CYP3A4/5. Линаглиптин также является субстратом для CYP3A4, и кетоконазол предотвращает образование метаболита CD1790. Тем не менее, поскольку этот метаболит имеет лишь малое значение в клиренсе линаглиптина, ингибирование или индукция CYP3A4 сопутствующими препаратами существенно не нарушает общее действие линаглиптина. Кроме того, линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором CYP3A4, приводя к уменьшению клиренса других соединений, метаболизирующихся по этому пути, менее чем в 2 раза; линаглиптин, таким образом, имеет низкий потенциал клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами, метаболизирующимися через эту систему .

Безопасность/переносимость

Некоторые различия между ингибиторами ДПП-4 берут начало из преклинических исследований безопасности и наблюдений, сделанных во время ряда клинических исследований.

Так, есть сообщения о том, что вилдаглиптин и саксаглиптин, но не другие ингибиторы ДПП-4, ассоциированы с нежелательным токсическим поражением кожи у обезьян. Тем не менее, эта находка может оказаться специфичной для обезьян, поскольку этот побочный эффект не наблюдался у других видов животных в преклинических испытаниях. Также важно, что нет сообщений о поражении кожи в клинических исследованиях для всех ингибиторов ДПП-4 .

В случае саксаглиптина в нескольких исследованиях было отмечено небольшое обратимое дозозависимое снижение абсолютного числа лимфоцитов, однако для других ингибиторов ДПП-4 подобного отмечено не было. Эффект был более очевиден при дозах саксаглиптина ≥ 20 мг (которая выше терапевтической дозы), но значения оставались в пределах нормальных значений. Не было отмечено влияния на лейкоциты или количество нейрофилов, а также нет доказательств нарушения иммунной функции. В настоящее время клиническое значение этого остается неясным .

В период регистрации вилдаглиптина мета-анализ клинических данных выявил, что однократный прием 100 мг препарата был ассоциирован с небольшим повышением уровня печеночных трансаминаз по сравнению с плацебо и дозой вилдаглиптина 50 мг при двукратном приеме. По этой причине рекомендованная терапевтическая доза была изменена на 50 мг 2 раза в день, причем это сопровождалось рекомендациями по необходимости контроля функции печени до начала приема, каждые 3 месяца в течение первого года, и периодически в дальнейшем. Впоследствии тенденция к умеренному повышению (более чем в три раза относительно верхней границы нормы) печеночных ферментов была подтверждена в более широком совокупном анализе безопасности, однако это не было связано с повышением частоты действительно неблагоприятных явлений со стороны печени. Тем не менее, при применении вилдаглиптина по-прежнему рекомендована оценка печеночных тестов, и препарат не одобрен к использованию у пациентов с печеночной недостаточностью .

Несмотря на выше описанные наблюдения, в целом ингибиторы ДПП-4, как класс сахароснижающих препаратов, обладают хорошей переносимостью и частота отмеченных побочных эффектов была низкой и, в общем, не отличалась от плацебо и препаратов сравнения. В раннем мета-анализе инкретин-направленной терапии (включавшей данные только по ситаглиптину и вилдаглиптину) было, тем не менее, указано на повышенный риск некоторых инфекций (инфекции мочевых путей для обоих ингибиторов и назофарингита для ситаглиптина) и головной боли (в большей степени для вилдаглиптина) . С тех пор были опубликованы обновленные анализы безопасности (каждый по > 10000 пациентам продолжительностью более 2 лет) клинических исследований ситаглиптина и вилдаглиптина, которые показали отсутствие повышенного риска инфекций мочевых путей, респираторных инфекций или головной боли, как, впрочем, и повышенного риска других нежелательных эффектов по сравнению с плацебо и препаратами сравнения. Недавняя дискуссия о потенциальной связи между сахароснижающими препаратами и раком или переломами костей, по всей видимости, не распространяется на ингибиторы ДПП-4, поскольку не получено доказательств этому в анализах безопасности . Сердечно-сосудистая безопасность новых лекарств, включая сахароснижающие препараты, также находится в центре внимания, требуется подтверждение отсутствия повышенного сердечно-сосудистого риска для новых препаратов. Ретроспективный анализ данных клинических исследований не показал повышения сердечно-сосудистых рисков для всех препаратов из группы ингибиторов ДПП-4, однако большие проспективные исследования, разработанные специально для оценки эффектов этих препаратов на сердечно-сосудистые исходы, еще продолжаются. Так, окончательные результаты исследований Carmelina (плацебо-контролируемое исследование, посвященное сердечно-сосудистой безопасности и почечным исходам на фоне терапии линаглиптином) и Carolina (прямое сравнение линаглиптина и глимепирида в отношении сердечно-сосудистых исходов) ожидаются к 2017-2018 гг. Также активно обсуждается, связана ли инкретин-направленная терапия, включая применение ингибиторов ДПП-4, с повышенным риском панкреатитов. Пока не было получено подтверждений этому на основе обобщенных анализов безопасности и ретроспективных анализов крупных баз данных по общественному здоровью. Однако для подтверждения этих результатов по-прежнему необходимы долгосрочные наблюдения и сохранение бдительности.

Применение в особых клинических ситуациях

Почечная недостаточность

Хроническая болезнь почек (ХБП) вносит вклад в повышение риска гипогликемических состояний вследствие сниженного клиренса креатинина и некоторых сахароснижающих средств, а также нарушения ренального глюконеогенеза, что требует от сахароснижающей терапии минимизации подобных рисков.

Поскольку большинство описанных ингибиторов ДПП-4 выводится через почки, ожидаемо, что на их фармакокинетический профиль может влиять нарушение функции почек . В свете этого концентрация ингибиторов ДПП-4 в плазме пропорционально увеличивается соответственно степени почечной недостаточности. На основании проведенных исследований ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин одобрены для применения у пациентов с мягким снижением почечной функции (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин) без изменения дозы при наличии показаний. Ситаглиптин и саксаглиптин могут назначаться пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 – 50 мл/мин и <30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

Печеночная недостаточность

Среди сопутствующих нарушений у пациентов с СД 2 типа нередко встречается патология печени, в структуре которой неалкогольная жировая болезнь печени занимает первое место (70 %). Кроме того, СД 2 типа выявляется у 30 % пациентов с циррозом печени. Это объясняет высокие требования к безопасности сахароснижающей терапии у больных с нарушениями функции печени.

Ингибиторы ДПП-4 обычно хорошо переносятся пациентами с нарушениями функции печени, и печеночная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику этих препаратов. Большинство исследований свидетельствует о том, что при применении у пациентов с нарушением функции печени не требуется коррекция доз ингибиторов ДПП-4. В случае вилдаглиптина необходим контроль уровня трансаминаз, а также препарат не рекомендован к применению у пациентов с уровнем трансаминаз более чем 3 раза превышающим верхнюю границу нормы до начала лечения. Также поскольку происходит повышение плазменной концентрации саксаглиптина при нарушении функции печени, пациентам умеренной печеночной недостаточностью саксаглиптин должен назначаться с осторожностью . В клиническом исследовании у пациентов с СД 2 типа и нарушениями функции печени разной степени тяжести, включая острый цирроз с портальной гипертензией, линаглиптин не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не возрастала, гипогликемические реакции не выявлялись . Даже при тяжелом нарушении функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется (табл. 6).

Таблица 5. Ограничения к применению ингибиторов ДПП-4 при нарушении функции почек [по C.F. Deacon, 2011]

	линаглиптин	саксаглиптин	ситаглиптин	вилдаглиптин
	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется
Средняя/умеренная	корреция дозы не требуется	снижение дозы в 2 раза (2,5 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)
	корреция дозы не требуется	снижение дозы в 2 раза (2,5 мг 1 р/с)	снижение дозы в 4 раза (25 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)

Таблица 6. Ограничения к применению ингибиторов ДПП-4 при нарушении функции печени [по C.F. Deacon, 2011]

Степень снижения функции почек	линаглиптин	саксаглиптин	ситаглиптин	вилдаглиптин
Легкой степени	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется
Тяжелой степени	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	не исследовался

Пациенты пожилого возраста

При лечении СД у пациентов пожилого возраста необходимо назначение сахароснижающих препаратов с минимальным риском гипогликемий. Кроме того, необходим тщательный контроль функции почек, поскольку нередко нормальный уровень креатинина крови сочетается со снижением клиренса креатинина (низкой СКФ). В этой связи при длительном применении более безопасны сахароснижающие препараты с минимальным выведением через почки, метаболиты которых выводятся преимущественно с желчью через пищеварительный тракт. Результаты 7 плацебоконтролируемых клинических исследований III фазы продемонстрировали, что линаглиптин эффективен, хорошо переносится, способствует достижению индивидуальных целей терапии, а также позволяет контролировать риски гипогликемических состояний у пожилых пациентов с СД 2 типа .

Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления успели занять прочное место в ряду препаратов для лечения СД 2 типа. Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно- кишечного тракта выгодно отличают этот класс от других пероральных сахароснижающих препаратов. Различия среди глиптинов касаются их химического строения, способности ингибировать ДПП-4, длительности их действия, метаболизма и элиминации. Вместе с этим данные, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют об их идентичности с точки зрения сахарснижающей активности, безопасности и переносимости. Глиптины могут быть назначены пациентам с впервые выявленным СД 2 типа, при плохой переносимости или противопоказаниях к назначению бигуанидов, а также в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Линаглиптин является ингибитором ДПП-4 с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности. Благодаря уникальному фармакологическому профилю, линаглиптин может использоваться у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью различной степени тяжести, не требуя коррекции дозы. Кроме того, хорошая переносимость, удобный режим приема и дозирования, низкий риск гипогликемий, отсутствие негативного влияния на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний делают линаглиптин препаратом выбора у широкого круга пациентов с СД 2 типа, включая людей пожилого возраста.

Список литературы:

1. Шестакова Е.А., Галстян Г.Р. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: сравнительный анализ представителей группы // Проблемы эндокринологии. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis // JAMA 2007; 298: 194–206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: meta-analysis and systematic review // Clin Ther 2012; 34(6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131–57.

5. Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes comparison of the ADA/EASD position statement and AACE/ACE algorithm// Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: safety, tolerability, and efficacy // Drug Health Patient Saf 2010; 2: 7-19

7. Deacon СF . Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: a comparative review // Diabetes Obes Metab 2012: 13(1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes 2009; 58 (4): 773–95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Comparative clinical pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors // Clin Pharmacokinet. 2012; 51(8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin // Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1):75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: 199–206.

13. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide-1 // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409–39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Diabetes Care 2013; 36(2): 237-244/

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Safety and efficacy of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin in elderl patients with type 2 diabetes: a comprehensive analysis of data from 1331 individuals aged ≥ 65 years // Diabetes Obes Metab 2014;16(11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretine hormones: similarities and differences // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.

17. Toft-Niesen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 dia betic patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 3717–3723.

А.В. Зилов, к.м.н., кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Широкая распространенность сахарного диабета 2 типа определяет чрезвычайно высокий спрос на препараты, предназначенные для его лечения. Рассмотрим, каковы основные направления воздействия различных групп гипогликемических ЛС на патогенетические аспекты заболевания, какие препараты занимают приоритетное место в клинической практике.

Сахарный (СД) - группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которые возникают в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или при сочетании обоих факторов.

Во всех странах заболеваемость СД катастрофически растет, приобретая масштабы всемирной эпидемии. В РФ на 1 января 2010 г. зарегистрировано более 3 млн. больных СД, причем около 2,2 млн. из них страдают СД 2 типа. Распространенность заболевания в РФ и в мире увеличивается именно за счет СД 2 типа, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью т.н. метаболического синдрома, включающего висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и ряд иных проявлений.

Метаболический синдром и СД 2 типа как одно из его проявлений являются ведущими причинами смертности в развитых странах. С 90-х годов прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастает.

Задачи лечения

В основе развития клинических проявлений и осложнений СД лежат инсулинорезистентность, развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия(в первую очередь постпрандиальная - после приема пищи). Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина. В связи с этим одной из основных целей терапии СД 2 типа является поддержание не только нормального уровня глюкозы в крови, но и сохранение резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Поскольку нарушения углеводного обмена не единственные проявления СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.

Первоочередной задачей в лечении СД является нормализация гликемии. Данное обстоятельство, безусловно, относится и к СД 2 типа. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (Англия) убедительно показало, что снижение гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2 типа.

Так, уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c - важнейшего лабораторного индикатора течения СД) на 0,9% приводит к снижению общей смертности на 21%, сердечнососудистой смертности - на 14%, нарушений микроциркуляторного русла - на 37%. Вместе с тем снижение HbA1c на 2 и 3% уменьшает риск смерти при СД 2 типа на 42 и 63% соответственно. Данное обстоятельство чрезвычайно важно, поскольку СД 2 типа представляет собой классическое сердечно-сосудистое заболевание. Риск развития сердечно-сосудистых катастроф или смерти от них при СД 2 сходен с таковым у лиц, страдающих коронарным атеросклерозом или уже перенесших инфаркт миокарда.

Еще недавно на начальных этапах СД 2 типа при отсутствии клинических симптомов и умеренной (до 8-10 ммоль/л) гипергликемии в качестве основы лечения рекомендовали диетотерапию . Однако спустя уже несколько месяцев после дебюта заболевания большинству больных требуется прием целевых ЛС. В связи с этим с 2006 г. в большинстве стран мира фармакотерапия стала назначаться пациентам с момента постановки диагноза СД 2 типа. Показанием к интенсификации лечения является недостижение целевых показателей гликемии, в частности сохранение гликемии натощак > 7 ммоль/л и/или HbA1c > 7,0%. Добавим, что спустя 3-4 года от начала СД 2 типа практически все больные нуждаются в медикаментозном лечении синдрома гипергликемии, а многие пациенты в использовании экзогенного инсулина.

На сегодняшний день в арсенале специалистов есть широкий выбор гипогликемических ЛС, воздействующих на самые разные механизмы развития гипергликемии при СД 2 типа (рис.).

Рисунок. Пути терапевтического воздействия на гипергликемию при СД 2 типа

Первая линия терапии

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 последние несколько лет прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином (Глюкофаж ) - единственным представителем данной группы, применяемым в настоящее время. Метформин используется в лечении СД 2 типа с 1957 г., и сегодня по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает постпрандиальную гликемию за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедления кишечной абсорбции (табл.).

Таблица. Снижение уровня HbA1c при применении различных групп ЛС

Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2 типа является увеличение продукции глюкозы печенью в ночное и раннее утреннее время, что приводит к повышению гликемии натощак. Основу этого процесса составляют инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Назначение метформина приводитк блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению гликемии натощак.

До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Глюкофаж оказывает действие на инсулиновые рецепторы клеток, повышая их сродство к гормону, а также усиливает транслокацию транспортеров глюкозы, что увеличивает ее поглощение клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности приводит к нормализации метаболизма и утилизации глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.

Антигипергликемический эффект Глюкофажа проявляется также за счет его действия в слизистой тонкого кишечника, где препарат активирует анаэробный гликолиз. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который направляется в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Подчеркнем, что такое превращение в лактат не имеет системного действия, и риск развития лактатацидозане возрастает. Другим механизмом действия метформина на гликемию, связанную с приемом пищи, является его влияние на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.

Благоприятное влияние метформина на липидный профиль крови связано со снижением уровня триглицеридов (до 30-45%), свободных жирных кислот (на 10-17%), замедлением процессов липолиза. Клинические и метаболические действия Глюкофажа нашли выраженное подтверждение в исследовании UKPDS за почти весь 20-летний период наблюдений.

Особое место принадлежит метформину в профилактике развития СД 2 типа. Исследование DPP (программа профилактики диабета) выявило снижение развития заболевания на 31% в груп пе лиц, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Эффективность метформина как средства, предупреждающего переход нарушения толерантности к глюкозе в СД 2 типа, наиболее очевидна у пациентов с избыточной массой тела и в более молодой возрастной группе.

Глюкофаж является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак у всех пациентов с СД 2 типа вне зависимости от массы тела. Лечение препаратом начинают с дозы 500 мг в ужин или на ночь, максимальная доза может составлять до 2,5-3 г/сут. в несколько приемов. В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечнососудистой патологии, у лиц с гипоксией и при дисфункции печени. Вместе с тем за последние годы не отмечалось случаев фатального лактатацидоза при приеме метформина. Отметим, что, наряду с «обычными» формами метформина (Глюкофаж, Сиофор, Метфогамма и др.), недавно в России появилась пролонгированная форма этого ЛС - Глюкофаж Лонг (500 мг и 750 мг). В отличие от таблеток с обычной динамикой высвобождения Глюкофаж Лонг обеспечивает замедленный выход и равномерную концентрацию лекарственного вещества в крови в течение суток. Это позволяет применять препарат 1 раз в день.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи.

Помимо фармакокинетических преимуществ, Глюкофаж Лонг характеризуется также более благоприятными показателями переносимости в сравнении с традиционнымметформином. В исследованиях было установлено, что 30-40% больных при приеме метформина в обычной форме жалуются на диспептические явления: диарею, метеоризм, боли в животе. Применение пролонгированного препарата позволяет минимизировать эти нежелательные явления.

Вторая линия

При неэффективности метформина, согласно принятым в РФ рекомендациям к лечению, в схему терапии СД 2 типа добавляются «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемию), производные сульфонилмочевины (ПСМ) или глиниды (дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемию), пиоглитазон (дорог, но нет риска гипогликемий). Альтернативой такой терапии может служить назначение ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) или аналогов глюкагоноподобного пептида (аГПП-1).

Остановимся подробнее на вышеуказанных группах ЛС.

ПСМ подразделяются на 3 поколения:

1. глибенкламид (Манинил );
2. гликлазид (Диабетон МВ, Глидиаб МВ и др.), глипизид (Глибенез ретард );
3. глимепирид (Амарил, Глемаз и др.).

ПСМ эффективно стимулируют секрецию инсулина, что приводит к быстрому гипогликемическому эффекту. Эти препараты симулируют выброс инсулина при любом исходном уровне гликемии, поэтому они наиболее часто вызывают развитие гипогликемий. Отрицательной стороной их действия является быстрое истощение инсулин-продуцирующей функции и достаточно скорый переход к инсулинотерапии. Более всего это касается ПСМ I поколения. При впервые выявленном СД 2 типа отмечается быстрое «ускользание» эффекта от ПСМ, что делает проблематичным долговременный контроль гликемии с их помощью в дебюте болезни.

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином.

Отметим, что в комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина, поскольку такой «тандем» улучшает как секрецию инсулина, так и его действие. В этой группе интерес представляет препарат Глюкованс , объединяющий в своем составе глибенкламид и метформин. Первый активный компонент в Глюковансе содержится в микронизированной форме, что обеспечивает более быстрое его высвобождение из препарата по сравнению со стандартными таблетками глибенкламида, более эффективное подавление постпрандиальной гипергликемии в первые 3 часа после еды и снижение риска развития гипогликемии. Наличие двух дозировок у Глюкованса (2,5 мг глибенкламида + 500 мг метформина и 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина) обеспечивает удобство терапии и повышает приверженность пациентов к лечению.

В комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина.

До недавнего времени ПСМ составляли первый ряд терапии СД 2 типа, в т.ч. и в дебюте заболевания. Теперь же появление нового класса препаратов (иДПП-4) с низким риском развития гипогликемий, отсутствием прибавки массы тела и потенциальной возможностью сохранения массы β-клеток ПЖ позволяет отсрочить назначение ПСМ на более позднее время.

Глиниды и ТЗД

Глиниды , представленные репаглинидом (НовоНорм ) и натеглинидом (Старликс ), - относительно новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых направлен на стимуляцию секреции инсулина β-клетками ПЖ. Действие данного класса ЛС направлено преимущественнона нормализацию постпрандиальной гликемии, однако сопряжено с достаточно высоким риском развития гипогликемий. Прием их нежелателен при дисфункции печени, они не изучены в отношении лекарственных взаимодействий. Один из факторов, лимитирующих прием данного класса ЛС, - необходимость приема препаратов непосредственно перед каждым приемом пищи, что может снизить комплаентность пациентов.

Среди тиазолидиндионов (ТЗД) в настоящее время в России зарегистрировано 2 ЛС - пиоглитазон (Актос, Диабнорм и др.) и росиглитазон (Авандия и др.). За 10-летний период клинического применения накопилось немало противоречивых данных по отношению к данному классу препаратов. Так, в рекомендациях Американской диабетической ассоциации отмечается увеличение риска инфаркта миокарда при приеме пиоглитазона. Сходные данные получены и при исследовании ADOPT, где, несмотря на лучшие показатели гликемии, пациенты, принимавшие росиглитазон, имели большую смертность или частоту инфаркта, чем больные, получавшие метформин или глибенкламид. В то же время недавние исследования, в частности RECORD, выявили отсутствие потенциальной угрозы при добавлении к метформину росиглитазона в сравнении с ПСМ или другими препаратами.

В целом на сегодняшний день у медицинских специалистов сформировалось неблагоприятное отношение к росиглитазону, что привело к прекращению его использования в 2010 г. в странах ЕС и резкому ограничению применения в США. Для ТЗД в целом характерны такие побочные эффекты, как увеличение массы тела у больных СД 2 типа, повышение риска переломов и развитие ХСН. В связи с этим не случайно, что ТЗД (прежде всего пиоглитазон) целесообразней отнести к линии «резервной терапии» СД 2 типа.

и ДПП-4

В нынешнем десятилетии в терапии СД 2 типа все больше будут использоваться новые классы препаратов.

Одной из таких групп являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Основное действие иДПП-4 сводится к повышению активности инкретиновых гормонов, секретирующихся в кишечнике и отвечающих за 60- 70% инсулиновой секреции. Основным инкретиновым гормоном является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), который обладает разносторонним воздействием на ПЖ и другие органы: стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии (при этом стимуляция секреции инсулина прекращается при нормогликемии), снижает секрецию глюкагона α-клетками ПЖ, влияет на чувство насыщения, ограничивает количество потребляемой пищи, скорость опорожнения желудка и массу тела, положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 потенциально способен сохранять массу β-клеток.

Однако в организме человека ГПП-1 разрушается через 2 минуты посредством фермента ДПП-4. Для продления действия эндогенного ГПП-1 и поддержания его физиологического уровня и были синтезированы иДПП-4. В настоящий момент в РФ зарегистрированы три препарата данной группы: вилдаглиптин (Галвус ), его комбинация с метформином (Галвус Мет ), ситаглиптин (Янувия ) и саксаглиптин (Онглиза ). Действие иДПП-4 проявляется только в ответ на повышение уровня сахара в крови, поэтому риск гипогликемии при применении данной группы ЛС минимален. Благодаря глюкозозависимому механизму действия иДПП-4 повышают инсулиновую секрецию только в ответ на гипергликемию, а значит, нейтральны в отношении массы тела.

Простота применения, безопасность, потенциальная возможность сохранения массы β-клеток и достаточная сахароснижающая эффективность позволяют рекомендовать эту группу препаратов в качестве первой линии терапии в дебюте СД 2 типа при уровне HbA1c 6,5-7,5%.

аГПП-1

Другим интересным и перспективным классом препаратов следует считать аналоги ГПП-1 - эксенатид (Баета ) и лираглутид (Виктоза ). Данные препараты синтезированы таким образом, что являютсяустойчивыми к разрушающему действию ДПП-4. Концентрация ГПП-1 при лечении этими препаратами достигает фармакологического уровня (т.е. существенно выше, чем при лечении ингибиторами ДПП-4), поэтому и сахароснижающая эффективность этих препаратов выше. Как и ингибиторы ДПП-4, аналоги ГПП-1 оказывают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, следовательно, риск гипогликемии при лечении этими препаратами минимален. Кроме того, отмечается положительное влияние этих препаратов на массу и функцию β-клеток ПЖ. Несомненным преимуществом терапии аГПП-1 является потеря массы тела у лиц с ожирением. Препараты вводятся подкожно (эксенатид 2 раза в сутки, лираглутид 1 раз в сутки). Однако препараты данного класса в целом характеризуются не очень хорошей переносимостью: они вызывают, прежде всего, развитие диспепсических явлений, которые, правда, носят преходящий характер. Более выраженный сахароснижающий эффект аГПП-1, связанный с созданием фармакологических концентраций ГПП-1 в организме, предполагает начало приема этих препаратов на более поздних сроках заболевания, хотя зарегистрированы они в качестве «первой линии».

Препараты «резерва»

К данной категории ЛС сегодня относится ингибитор α-глюкозидаз акарбоза (Глюкобай ), уменьшающий всасывание углеводов в проксимальной части тонкого кишечника и способствующий снижению постпрандиальной гликемии. Акарбоза наименее эффективна по силе сахароснижающего действия, вызывает диспепсию. В то же время данное ЛС нейтрально в отношении веса. Кроме того, есть данные о благоприятном сердечно-сосудистом действии акарбозы (исследование STOP-NIDDM). С учетом трех базовых составляющих - эффективность, цена и побочное действие, данный класс препаратов рекомендован в качестве резервной группы лечения СД 2 типа.

Таким образом, исходя из имеющихся клинических данных, опыта назначений, анализа регистров больных, схема терапии СД 2 типа выглядит следующим образом:

✓ для достижения целевых параметров гликемии (HbA1c < 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ в случаях неэффективности монотерапии метформином при более выраженной гипергликемии (HbA1c > 7,6%) назначается комбинированное лечение. Идеальным является комбинация препаратов, улучшающих как секрецию инсулина, так и его действие. В связи с этим понятно широкое использование комбинаций метформина с ПСМ;

✓ третьим шагом терапии может (и, видимо, должно) быть подключение инсулинов (прежде всего «базальных») к комбинации пероральных гипогликемических ЛС. Впрочем, возможны и различные комбинации пероральных сахароснижающих препаратов.

Таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот, который жизненно необходим для нормального обмена веществ.

Вспомогательная фармакотерапия

Для повышения эффективности базовых гипогликемических ЛС в комплексную терапию СД 2 типа нередко включают препараты, оптимизирующие метаболические процессы. В патогенезе СД важная роль принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления, которые вызывают повреждение мембран β-клеток ПЖ.

Это определяет целесообразность применения с целью вторичной профилактики заболевания антиоксидантов.

Механизм и степень антиоксидантного действия различных лекарственных веществ зависят от того, в какой среде или структуре они реализуют свое действие. Так, аскорбиновая кислота обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует антиоксидантный эффект в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть защищен жирорастворимыми витаминами A (токоферол) и E (ретинол) . Что касается защиты внутриклеточных структур, то она осуществляется соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку сначала они должны проникнуть через клеточную мембрану и лишь затем раствориться в цитозоле. К таким веществам относят тиоктовую кислоту (Тиогамма, Эспа-липон и др.). Отметим, что, благодаря высокому протекторному эффекту в отношении мембран нейронов, препараты тиоктовой кислоты широко применяются при диабетической полинейропатии . Применение соединений витаминной и минеральной природы при СД продиктовано и тем, что пациенты с этим заболеванием должны соблюдать диету, которая приводит к увеличению потребности в эссенциальных соединениях. В особенности это относится к витаминам B 1 (тиамину) и B 6 (пиридоксин) , которые играют важную роль в обмене углеводов в нервной ткани, улучшении кровотока в органах-мишенях (сосуды нижних конечностей, мозга, сетчатка, сердце и др.), цинку и хрому , необходимым для образования активной формы инсулина, а также к упомянутым витаминным антиоксидантам.

Возвращаясь к тиамину, подчеркнем, что его применение особенно важно в лечении больных с «диабетической стопой», у которых этот витамин вызывает улучшение состояния и повышение качества жизни за счет нейропротекторного действия. В последние годы с этой целью тиамин активно назначается в жирорастворимой форме (бенфотиамин ). Эта модификация витамина B 1 , входящая в состав комплексных препаратов Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум , в силу ряда фармакокинетических преимуществ увеличивает накопление тиамина в клетках и повышает его эффективность. Кроме этого, за счет активации транскетолазы (эндогенного фермента, обезвреживающего продукты конечного гликирования) Мильгамма композитум может применяться не только для лечения, но и для профилактики развития осложнений сахарного диабета.

Перечисленные эссенциальные соединения могут применяться больными как порознь, так и в составе комплексных ЛС. Примером последних могут служить препараты Компливит Диабет, Селмевит, сочетающие в своем составе витамины A, E, C, группы B, липоевую кислоту, цинк, хром и другие биологически активные компоненты. Особое место среди метаболических препаратов занимает Дибикор , который содержит таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот. Цель применения Дибикора состоит в устранении дефицита таурина.

В отличие от других препаратов, которые в основном относятся к ксенобитикам, таурин жизненно необходим для нормального обмена веществ. Недостаточность его в питании приводит к кардиопатии, ретинопатии, уменьшению желчеотделения, поражению сосудов, нарушению со стороны иммунной системы. Дефицит потребления таурина, который наблюдается у жителей нашей страны, становится более выраженным при СД. При терапии Дибикором повышается чувствительность рецепторов к инсулину, снижается инсулинорезистентность, концентрация глюкозы в плазме крови.

Препарат нормализует не только углеводный, но и липидный обмен: снижает уровень «плохих» липидов - триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышает концентрацию «хороших» липидов - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дибикор положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клеток, обмен Ca 2+ и K + , на фоне его применения нормализуется артериальное давление. Обладая свойствами тормозного нейромедиатора, таурин снижает сопутствующие тревожно-депрессивные расстройства у больных СД. При систематическом применении Дибикор повышает эффективность базовых гипогликемических, гипохолестеринемических и гипотензивных ЛС, способствует улучшению общего состояния больных и переносимости ими физических нагрузок. Таким образом, препарат действует на разные стороны метаболического синдрома, частью которого является СД 2 типа. Практически не имеет побочных эффектов.

Фармакотерапия Сахарного Диабета 2 типа

Выделяют шесть типов таблетированных сахароснижающих препаратов, а также их готовые комбинации, которые используются только при диабете 2 типа:

Бигуаниды (метформин)

• Глитазоны (пиоглитазон)

  Ингибиторы альфа-глюкозидазы

  Ингибиторы ДПП-4

  Сульфаниламиды

  Комбинированные

Бигуаниды (метформин)

К бигуанидам относится один препарат, который называется метформин. Он применяется как сахароснижающий препарат с 1994 года. Это один из двух наиболее часто назначаемых сахароснижающих препаратов (второй - сульфаниламиды, см. ниже). Он снижает поступление глюкозы из печени в кровь и также повышает чувствительность к инсулину инсулинзависимых тканей. Таблетки содержат 500, 850 или 1000 мг препарата. Начальная доза – 1 табл. (500, 850 или 1000 мг). Через 10-15 дней доза препарата повышается на 1 табл. в случае необходимости. Поддерживающая доза обычно составляет 1,7 г/сут, назначаемая 1-2 раза в день, а максимальная 2,55-3,0 г/сут. Обычно он принимается 2 раза в день, но есть пролонгированные препараты, которые принимаются 1 раз в день. Его следует принимать во время или после приема пищи. В аптечную сеть он поступает под различными названиями, которые ему дают производители:

Багомет (Bagomet ) (Аргентина) – пролонгированного действия, 850 мг/табл.

Глиформин (Gliformin ) (Россия, ОАО «Акрихин») – 500, 850 и 1000 мг/табл.

Глюкофаж (Glucophage ) (Франция) - 500, 850 и 1000 мг/табл.

Глюкофаж Лонг (Glucophage Long ) (Франция) – пролонгированного действия, 500 мг/табл.

Сиофор (Siofor ) (Германия) – 500, 850 и 1000 мг/табл.

Форметин (Formetin) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм») –500, 850 и1000 мг/табл.

Кроме того, что метформин снижает уровень глюкозы крови у него также есть следующие положительные качества:

Низкий риск развития гипогликемии

Снижает уровень плохих жиров крови, предрасполагающих к атеросклерозу

Способствует снижению веса

Может сочетаться с инсулином и любыми другими сахароснижающими препаратами, если недостаточно эффективен сам по себе

У метформина есть и нежелательные (побочные) эффекты, которые следует обсудить с лечащим врачом, если он вам прописал метформин:

В начале назначения он может вызывать понос, вздутие живота, потерю аппетита и тошноту. Эти явления постепенно проходят, но при их появлении рекомендуется снизить назначенную дозу на время, пока указанные побочные явления не исчезнут или не уменьшатся.

Его нельзя принимать при почечной недостаточности, выраженной сердечной или легочной недостаточности, болезнях печени. Прием препарата нужно прекратить в случае резкого ухудшения обмена веществ, который требует госпитализации. Также его не следует принимать перед предстоящим рентгеновским исследованием с йод-содержащим контрастом.

Описаны случаи развития комы (молочно-кислой), когда он назначался без учета противопоказаний

Если вы злоупотребляете алкоголем, принимаете определенные сердечный препараты или вам за 80 лет, то метформин, скорее всего, не для вас

При длительном приеме метформина может возникнуть недостаток витамина B 2, за проявлением которого нужно следить.

Глиниды

К глинидам относятся два препараты – репаглинид (препарат Новонорм) и натеглинид (препарат Старликс). Эти препараты стимулируют выработку инсулина поджелудочной железой. Их особенно рекомендуют тем, у кого повышен уровень глюкозы крови после еды и принимаются 3 раза в день перед каждым из основных приемов пищи. Их бессмысленно сочетать с сульфаниламидами, так как они действуют аналогично. В аптеке они представлены под названиями:

Старликс (Starlix ) (Швейцария/Италия, фирма «Новартис Фарма»)– натеглинид 60 или 120 мг/табл. Как правило, препарат принимают непосредственно перед едой. Промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превышать 30 мин. Когда он используется как единственный сахароснижающий препарат, то рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза/сут. (перед завтраком, обедом и ужином). Если при таком режиме дозирования не удается достичь желаемого эффекта, разовую дозу можно увеличить до 180 мг. Коррекция режима дозирования проводится на основании регулярно, 1 раз в 3 мес., определяемых показателей HbA1с и гликемии через 1-2 ч после еды. Может использоваться в комбинации с метформином. В случае присоединения Старликса к метформину он назначается в дозе 120 мг 3 раза/сут. перед основными приемами пищи. Если на фоне лечения метформином значение HbA1с приближается к целевому, доза Старликса может быть уменьшена до 60 мг 3 раза/сут.

• Новонорм (Novonorm ) (Дания, фирма «Ново-Нордиск») – репаглинид 0,5, 1,0 или 2 мг/табл. Начальная доза составляет 0,5 мг если ранее не назначалось лечение таблетированными сахароснижающими препаратами или при уровне HbA 1c < 8%. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного приема, но при печеночной недостаточности контроль осуществляется раньше. Максимальные дозы: разовая – 4 мг, суточная - 16 мг. После применения другого сахароснижающего препарата или при уровне HbA 1c ≥8% рекомендуемая начальная доза составляет 1 или 2 мг перед каждым из основных приемов пищи. Принимают перед основными приемами пищи, обычно 3-4 раза в день. Оптимальное время приема препарата – за 15 мин до приема пищи, но можно принимать за 30 мин до еды или непосредственно перед едой. Если прием пищи пропускается, то препарат тоже не принимается и, наоборот, при дополнительном приеме пищи и препарат должен перед ним приниматься.

В отличие от Старликса, Новонорм не только эффективно снижает глюкозу крови после еды, на и снижает уровень глюкозы крови натощак. Зато Натеглинид в меньшей степени вызывает гипогликемические реакции, но при этом его действие на уровень HbA1c тоже минимально. Они достаточно эффективны у так называемых «наивных» относительно сульфаниламидов больных сахарным диабетом, т.е. у тех, кто ранее не получал сульфаниламидные препараты.

Кроме сахароснижающего действия у глинидов есть другие положительные качества:

• Не вызывают прибавку веса.

  В меньшей степени, чем сульфаниламиды вызывают гипогликемию между приемами пищ и ночью

К нежелательным эффектам глинидов относятся:

Могут вызывать гипогликемию

Не следует принимать при некоторых болезнях печени

Глиниды могут рассматриваться в качестве стартовой терапии СД2, особенно у лиц с изолированной повышением уровня глюкозы крови после еды и целевыми показателями гликемии до еды, которые поддерживаются диетой и адекватной физической активностью. Кандидатами на лечение глинидами могут быть те, кто опасается развития гипогликемий, в частности, лица пожилого возраста. Они оказываются действенными у тех, кто питается в течение дня редко (1-2 раза), но при этом съедают большие порции. Они могут использоваться при аллергией на сульфаниламиды, так как по химической структуре к ним не относятся, а механизм действия такой же.

Сахароснижающий эффект глинидов в целом, который оценивается по уровню HbA 1c , составляет 0,7-1,5%. Глиниды могут назначаться и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, естественно, за исключением сульфаниламидов, с которыми они действуют аналогично. По этой же причине не следует от них ожидать эффект у тех, у кого сульфаниламиды потеряли действие или у первично нечувствительных к сульфаниламидам.

В целом недостатком глинидов являются необходимость многократного приема в течение дня, невысокий потенциал действия по снижению HbA 1c и высокая цена.

Глиниды могут назначаться при почечной недостаточности без какого либо ограничения дозы. У лиц с нетяжелой печеночной недостаточностью глиниды назначаются без ограничений, но при этом может замедлятся их метаболизм, что усиливает сахароснижающих эффект глинидов и их доза может быть уменьшена или может потребоваться их введение с большими интервалами. При тяжелой печеночной недостаточности они противопоказаны. Никаких ограничений по возрасту у них нет.

Среди нежелательных эффектов, наблюдавшихся на фоне приема глинидов, отмечали гипогликемию, инфекцию верхних дыхательных путей, синуситы, тошноту, понос, запор, артралгию, прибавку веса и головную боль.

Глитазоны (пиоглитазон)

На сегодня представителем этого класса препаратов является только пиоглитазон . Он повышает чувствительность к инсулину инсулинзависимых тканей, а также снижает продукцию глюкозы печенью. Кроме снижения глюкозы крови, пиоглитазон также улучшает показатели жирового обмена. Но при этом у него есть и отрицательные свойства:

Вызывает прибавку веса

Вызывает отеки

Повышает риск развития сердечной недостаточности

Повышает риск развития переломов

В аптеке этот препарат можно приобрести под названиями:

Актос (Actos ) (США, фирма «Эли Лилли»)

Диаглитазон (Diaglitazon ) (Россия, ОАО «Акрихин»)

Таблетки любого из вышеуказанных препаратов содержат 15, 30 и 45 мг пиоглитазона. Назначают внутрь 1 раз/сут. независимо от приема пищи. В качестве единственного препарата назначается тем, у кого целевые значения глюкозы крови не были достигнуты с помощью диетотерапии и физических упражнений и начальная доза в этом случае составляет 15 или 30 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть постепенно увеличена до 45 мг/сут. Если другие сахароснижающие препараты кроме глитазона не назначаются, тогда максимальная доза составляет 45 мг 1 раз/сут. Если глитазон комбинируется с другими сахароснижающими препаратами (сульфанилмочевины или метформина), тогда глитазон назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом глитазоном препарата сульфанилмочевины/метформина можно оставить без изменения, а при развитии гипогликемии дозу сульфаниламида/метформина необходимо уменьшить. В комбинации с инсулином глитазон назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом глитазон дозу инсулина можно оставить без изменения. При развитии гипогликемии и снижении глюкозы крови менее 5,5 ммоль/л дозу инсулина можно уменьшить на 10-25%. При комбинации глитазона с другими сахароснижающими препаратами его максимальная доза составляет 30 мг/сут. Глитазон может назначаться при почечной недостаточности.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Механизм действия этих препаратов заключается в том, что они препятствуют перевариванию углеводов, то есть не позволяют им превращаться в глюкозу. Так как только глюкоза может всасываться, то после приема углеводов с этими препаратами, глюкоза крови после еды не повышается или повышается, но в меньшей степени. Таким образом эти препараты полезны в тех случаях, когда после еды уровень глюкозы крови не достигает целевых значений. Очевидно, что если человек принял глюкозу или сладкие напитки (чай, кока-кола, конфеты и т.п.) то эти препараты никак не влияют на повышение глюкозы крови. Глюкозу не нужно переваривать! Но если человек съел картошку и одновременно принял этот препарат, то уровень глюкозы крови после еды будет подыматься меньше. Они особенно полезны при недавно выявленном диабете 2 типа, когда глюкоза до еды находится в целевом диапазоне, а после еды – выше. Могут использоваться в комбинации с любыми сахароснижающими препаратами. Главным неприятное их действие связано с влиянием на деятельность кишечника – они вызывают повышенное образование газов, понос. Именно поэтому их не следует принимать с метформином, который тоже нарушает деятельность кишечника. В таком сочетании понос и другие очень неприятные ощущения в животе гарантированы. Ингибиторы альфа-глюкозидазы также не следует назначать при болезнях кишечника. Вместе с тем, они не вызывают гипогликемии. В аптеке они продаются под названиями:

Глюкобай (Glucobay ) (Германия, фирма «Байер») – фармакологическое название препарата Акарбоза, в таблетке 50 или 100 мг. Начальная доза - по 25-50 мг 3 раза/сут с приемом углеводосодержащей пищи. При недостаточной эффективности лечения после 4-8 недель терапии доза может быть увеличена до 200 мг 3 раза/сут. Максимальная суточная доза - 600 мг. Средняя суточная доза 300 мг (2 таблетки по 50 мг или 1 таблетки по 100 мг 3 раза/сут.). Таблетку следует принимать целиком, не разжевывая, с небольшим количеством воды, непосредственно перед едой или разжевывая с первой порцией пищи.

Диастабол (Diastabol ) (Германия, фирма «Байер») – фармакологическое название препарата Миглитол, в таблетке 50 или 100 мг. Начальная доза 25 мг 3 раза в сутки с едой; при необходимости дозу повышают до 50 мг 3 раза в сутки с интервалом 4—8 нед.; максимальная доза 100 мг 3 раза в сутки. Следует заметить, что хотя препарат зарегистрирован в России фирмой BAYER AG в 1998 году и присутствует в российский справочниках лекарственных средств (правда без указания производителя и в виде «Миглитола»), в клинической практике он фактически не используется. В российском Интернете он предлагается для приобретения, но на Сайтах обычно не указан производитель, а если и указан, то не фирма BAYER . Так что относительно его использования в России следует и дальше проявлять определенную осторожность.

Ингибиторы ДПП-4

Ингибиторы ДПП-4 (иДДП-4)– это совершенно новый класс сахароснижающих препаратов, которые стали применяться при диабете 2 типа с 2006 года. На самом деле они, сами по себе, никаким прямым влиянием на инсулин и его действие в организме не обладают. Эти препараты уменьшают разрушение в организме такого вещества, как глюкагоно-подобный полипептид 1 (ГПП-1), которое вырабатывается в стенке кишечника в ответ на прием пищи. Это происходит потому, что они подавляют (ингибируют) действие фермента ДПП-4, который и разрушает ГПП-1. Отсюда и их название – «ингибиторы ДПП-4».

В свою очередь, ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина и так как под действием иДПП-4 его в крови оказывается больше, то этим и объясняется сахароснижающий эффект иДПП-4. Сахароснижающий эффект ГПП-1 еще усиливается тем, что он подавляет выработку гормона глюкагона, который препятствует действию инсулина. Ингибиторы ДПП-4 не вызывают гипогликемии, так как перестают действовать при нормализации уровня глюкозы крови. Не вызывают они и прибавку в весе и могут назначаться с любыми сахароснижающими препаратами, кроме инъекционных агонистов рецепторов ГПП-1 (см. ниже) и с инсулином можно назначать только препарат Галвус (вилдаглиптин). Из побочных эффектов – вызывают неприятные ощущения в животе, их нежелательно назначать при определенных болезнях печени и почек. На сегодня это три класса препаратов – вилдаглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин . В аптеке их можно приобрести под названиями:

Галвус (Galvus ) , (Швейцария, фирма «Новартис») – вилдаглпитин , таблетки 50 мг. Галвус принимают внутрь независимо от приема пищи. Обычно рекомендуемая доза 50 мг или 100 мг в сутки. Но на фоне лечения инсулином - 100 мг/сут. Дозу 50 мг/сут следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мг/сут следует назначать по 50 мг 2 раза в сутки утром и вечером. При комбинации с другими таблетированными сахароснижающими препаратами доза Галвуса – 50 мг/сут утром однократно. При легких нарушениях функции почек и печени не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Онглиза (Onglyza ) (Великобритания, фирмы «Бристол-Майерс» и «Астра Зенека») – саксаглиптин 2,5 и 5 мг/табл. Назначается 1 раз в сутки, независимо от приема пищи или в качестве единственного препарата или с другими таблетированными сахароснижающими препаратами. С инсулином не применяется.

Янувия (Januvia ) (США, фирма « MSD ») – ситаглиптин 100 мг/табл., прием 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды используются как сахароснижающие препараты очень давно (с 1950-х годов) и являются наиболее часто назначаемыми препаратами. Механизм их действия заключается в том, что они стимулирую выработку инсулина поджелудочной железой. Этот эффект у них был открыт случайно во время Второй Мировой Войны, когда они использовались для лечения инфекций. Они могут вызывать гипогликемию, а также способствуют прибавке в весе. В настоящее время производятся четыре класса сульфаниламидов (глибенкламид, гликлазид, гликвидон и глимепирид ), которые в аптеке можно приобрести под названиями:

Манинил 1,75 (Мaninil 1,75) или Манинил 3,5 (Мaninil 3,5) (Германия, фирма «Берлин Хеми»,) - глибенкламид в микронизированной форме, 1,75 мг/табл. или 3,5 мг/табл. соответственно. Манинил в микронизированной форме представляет собой высокотехнологичную, особым образом измельченную форму глибенкламида, позволяющую препарату быстрее всасываться.

1,75 составляет 1/2-1 таблетки 1 раз/сут. При недостаточной эффективности дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, которая поддерживает целевой уровень гликемии. Средняя суточная доза составляет 2 таблетки (3,5 мг). Максимальная суточная доза - 3 таблетки (5,25 мг) и в исключительных случаях - 4 таблетки (7 мг). При необходимости приема более высоких доз переходят на прием препарата Манинил3,5. Начальная доза препарата Манинил3,5 составляет 1/2-1 таблетки 1 раз/сут. При недостаточной эффективности дозу препарата постепенно повышают. Средняя суточная доза составляет 3 таблетки (10,5 мг). Максимальная суточная доза - 4 таблетки (14 мг).

Препарат следует принимать перед едой, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Суточные дозы препарата, составляющие до 2 таблетки, обычно следует принимать 1 раз/сут.- утром, перед завтраком. Более высокие дозы делят на утренний и вечерний прием, то есть принимается 2 раза в сутки. При пропуске одного приема препарата следующую таблетку следует принять в обычное время, при этом не разрешается принимать более высокую дозу.

Манинил 5 (Мaninil 5) (Германия, фирма «Берлин Хеми»,) – глибенкл амид (не микронизированный!) 5 мг/табл. Начальная доза препарата Манинил5 составляет 2,5 мг 1 раз/сут.Сахароснижающий эффект препарата Манинил5 развивается через 2 ч и продолжается 12 ч. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают на 2,5 мг/сут.с интервалом в 3-5 дней до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы более 15 мг/сут. практически не сопровождается увеличением сахароснижающего эффекта. Кратность приема препарата Манинил5 - 1-3раза/сутПрепарат следует принимать за 20-30 мин до приема пищи. Припереходе с других сахароснижающих средствсо сходным механизмом действия Манинил5 назначают по схеме, приведенной выше, а предшествующий препарат отменяют. При переходе с метформина начальная суточная доза составляет 2,5 мг, при необходимости суточная доза повышается каждые 5-6 дней на 2,5 мг до достижения компенсации. При отсутствии компенсации в течение 4-6 недель необходимо решать вопрос о проведении комбинированной терапии с таблетированными сахароснижающими препаратами другого класса или инсулином (см. алгоритмы лечения СД2 ниже). При недостаточном снижении гликемии натощак, доза может быть разбита на 2 приема – утром и вечером с интервалом в 12 часов (обычно 2 табл. утром и 1 табл. вечером).

Диабетон МВ (D iabeton MR ) (Франция, фирма «Сервье») –препарат гликлазид Модифицированного Высвобождения (МВ) 60 мг/табл. Фирма «Сервье» перешла на производство препарата в дозе 60 мг/табл. вместо ранее выпускавшейся дозы 30 мг/табл., причем начат его выпуск в России (Московская область). Предпочтительно принимать препарат во время завтрака – проглотить целиком, не разжевывая и не измельчая. Препарат принимается 1 раз в день.

Начальная рекомендуемая доза для взрослых(в т.ч. для лиц пожилого возраста ≥ 65 лет) - 30 мг 1 раз в сутки (1/2 таблетки 60 мг).В случае адекватного контроля диабета препарат в этой дозе может использоваться для поддерживающей терапии. При неадекватном гликемическом контроле суточная доза препарата может быть последовательно увеличена до 60, 90 или 120 мг. При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день.

Повышение дозы возможно не ранее, чем через 1 месяц терапии препаратом в ранее назначенной дозе. Исключение составляют случаи, когда уровень глюкозы крови не снизился после 2 недель терапии. В таких случаях доза препарата может быть увеличена через 2 недели после начала приема. Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 120 мг в 1 прием. 1 таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг эквивалентна 2 таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг. Наличие насечки на таблетках 60 мг позволяет делить таблетку и принимать суточную дозу как 30 мг (1/2 таблетки 60 мг), так и при необходимости 90 мг (1 таблетки 60 мг и 1/2 таблетки 60 мг). Коррекции дозы препарата при почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести не требуется.

Глидиаб МВ (G lydiab MR ) (Россия, ОАО «Акрихин») – гликлазид Модифицированного Высвобождения (МВ) 30 мг/табл. Правила приема и дозирования препарата те же, что и для Диабетона МВ.

Глюренорм (G lurenorm ) (фирма «Boehringer Ingelheim ») – гликвидон 30 мг/табл. После приема препарата сахароснижающий эффект развивается через 1-1,5 ч, максимум действия - через 2-3 ч, продолжительность действия - 12 ч. Препарат назначают внутрь в начальной дозе 15 мг (1/2 таблетки) во время завтрака, в начале приема пищи.

Амарил (A maryl ) (Франция, фирма «Санофи») – глимепирид 1, 2, 3 или 4 мг/ табл. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Начальная доза препарата составляет 1 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (с интервалами в 1-2 недели) в следующем порядке: 1-2 -3 -4 -6 -8 мг в сут. Эффективная доза препарата не превышает, чаще всего, 4 мг/сут. Доза более 6 мг/сут. используется редко. Суточную дозу назначают в 1 прием, как правило, непосредственно перед полноценным завтраком или, если утренняя доза не была принята, непосредственно перед первым основным приемом пищи. Не существует точного соотношения между дозами Амарила и других пероральных сахароснижающих препаратов. При переводе с таких препаратов на Амарил рекомендуемая начальная суточная доза последнего составляет 1 мг, даже в том случае, если переводят на Амарилс максимальной дозы другого перорального сахароснижающего препарата. При недостаточно контролируемом сахарном диабетом при приеме глимепирида или метформина в максимальных суточных дозах может быть начато лечение комбинацией этих двух препаратов. При этом проводившееся ранее лечение или глимепиридом или метформином продолжается в тех же дозах, а дополнительный прием метформина или глимепирида начинают с низкой дозы, которая затем титруется в зависимости от целевого уровня метаболического контроля, вплоть до максимальной суточной дозы.

Глемаз (G lemaz ) (Аргентина, фирма «QUIMICA MONTPELLIER ») – глимепирид 4 мг/табл. Инструкция по применения см. Амарил.

Глимепирид (G limepirid e ) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Лексредства») – глимепирид 2, 3 и 4 мг/табл. Инструкцию по применению см. Амарил.

Диамерид (Diamerid ) (Россия, ОАО «Акрихин») – глимепирид 1, 2, 3 или 4 мг/табл. Инструкция по применению см. Амарил.

Комбинированные таблетированные препараты

Для того, чтобы уменьшить количество принимаемых таблеток и были изобретены комбинации двух сахароснижающих препаратов в одной таблетке. Существуют предпочтительные комбинации сахароснижающий препаратов. В частности, сегодня метформин рекомендуется назначать в качестве стартового сахароснижающего препарата. В результате именно метформин и оказывается, как правило, обязательным препаратом комбинированного лечения. Отсюда понятно, что современные комбинированные препараты это метформин + какой-то другой сахароснижающий препарат. Итак, в аптеке можно приобрести метформин в комбинации с такими препаратами:

Метформин + Глибенкламид

Багомет плюс (Bagomet plus ) (Аргентина, фирма «QUIMICA MONTPELLIER ») – глибенкламид 2,5/5,0 мг + метформин 500 мг. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку Багомета Плюс 500 мг/2,5 мг или 500 мг/ 5,0 мг 1 раз/сут. При необходимости каждые 1-2 недели после начала лечения дозу препарата корригируют в зависимости от уровня глюкозы в крови. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом назначают 1-2 таблетки Багомета Плюс 500 мг/2,5 мг или 500 мг/5 мг (в зависимости от предыдущей дозы) 2 раза в сутки - утром и вечером. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки препарата (500 мг/2,5 мг или 500 мг/5 мг, что составляет 2 г метформина/20 мг глибенкламида). Таблетки следует принимать во время еды.

Глибомет (G libomet ) (Германия, фирма “Берлин-Хеми”) – глибенкламид 2,5/5,0 мг + метформин 400 мг. Начальная доза 1-3 таблетки/сут. с дальнейшим постепенным подбором эффективной дозы до достижения стойкой компенсации заболевания. Оптимальным режимом приема - 2 раза/сут. (утром и вечером) во время еды. Максимальная доза 5 табл./сут.

Глюкованс (Glucovance ) (Франция, фирма «MERCK SANTE ») - глибенкламид 2,5 + метформин 500 мг. Начальная доза - 1 табл./сут (2,5 мг/500 мг или 5 мг/500 мг). Рекомендуется увеличивать дозу не более чем на 5 мг глибенкламида/500 мг метформина в сут каждые 2 или более недель до достижения целевой гликемии. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки препарата Глюкованс 5 мг/500 мг или 6 таблеток препарата Глюкованс2,5 мг/500 мг. Режим дозирования для дозировок 2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг:

1 раз/сут, утром во время завтрака - при назначении 1 таблетки в сут;

2 раза/сут, утром и вечером - при назначении 2 или 4 таблеток в сут.

Режим дозирования для дозировки 2,5 мг/500 мг:

3 раза/сут, утром, днем и вечером - при назначении 3, 5 или 6 таблеток в сут.

Режим дозирования для дозировки 5 мг/500 мг:

3 раза/сут., утром, днем и вечером - при назначении 3 таблеток в сут.

Таблетки следует принимать во время еды. Каждый прием препарата должен сопровождаться приемом пищи с достаточно высоким содержанием углеводов для предотвращения возникновения гипогликемии. Замещение предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом: начальная доза не должна превышать суточную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого препарата сульфанилмочевины) и метформина, которые принимались ранее. В пожилом возрасте дозу устанавливают с учетом состояния функции почек, которую регулярно оценивают в процессе лечения. Начальная доза для них не должна превышать 1 таблетки препарата Глюкованс 2.5 мг/500 мг

Глюконорм (Glukonorm) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм») – глибенкламид 2,5 мг + метформин 400 мг. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку Глюконорма 2,5 мг/400 мг в день. Каждые 1-2 недели после начала лечения дозу препарата корригируют в зависимости от уровня глюкозы крови. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибекламидом назначают 1 - 2 таблетки Глюконорма в зависимости от предыдущей дозы каждого компонента. Максимальная суточная доза составляет 5 таблеток Глюконорма.

М етформин + Г ликлазид

Глимекомб (Glimecomb ) (Россия, ОАО «Акрихин») – гликлазид 40 мг + метформин 500 мг. Препарат принимают внутрь во время или сразу после еды, обычно 2 раза в сутки (утром и вечером). Начальная доза составляет, как правило, 1-3 таблетки/сут.с постепенным подбором дозы до достижения стойкой компенсации заболевания. Максимальная суточная доза - 5 таблетки

Метформин + Г лимепирид

Амарил М (Amaryl М ) (Корея, фирма «Хэндок Фармасьютикалс») – метформин 500 мг + глимепирид 2 мг (зарегистрирована в России форма метформин 250 мг + глимепирид 1 мг, но пока не поставляется). Рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и, в зависимости от уровня глюкозы в крови, увеличивать дозу. При этом следует проводить соответствующий мониторинг уровня глюкозы в крови. Препарат следует назначать 1 или 2 раза/день, до или во время приема пищи. В случае перехода от комбинированного лечения отдельно взятыми таблетками глимепирида и метформина, доза препарата АмарилМ не должна превышать доз глимепирида и метформина, которые больной получал в данное время.

М етформин + В ил д аглиптин

Галвус Мет (Galvus Met ) (Швейцария, фирма «Новартис») – таблетки 50/500 мг, 50/850 мг и 50/1000 мг содержащие вилдаглиптин 50 мг +метформин 500, 850 или 1000 мг. При применении Галвус Мет не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, Галвус Мет принимают во время еды.

Начальная доза Галвус Мет при неэффективности лечения только вилдаглиптином: лечение Галвус Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг 2 раза/сут., а после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличивать.

Начальная доза Галвус Мет при неэффективности лечения только метформином: в зависимости от дозы уже принимаемого метформина, лечение Галвус Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза/сут

Начальная доза Галвус Мет у ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток: в зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение Галвус Мет следует начинать с таблетки максимально близкой по дозировке к существующему лечению 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг, и титровать по эффекту.

Галвус Мет не следует применять при почечной недостаточностью или при нарушениями функции почек. При применении препарата у больных старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

М етформин + Cитаглиптин

Янумет (Janumet ) (США, фирма «MSD») – таблетки 50/500 мг, 50/850 мг и 50/1000 мг Ситаглиптина + Метформина. Рекомендуется назначать 2 раза в день с приемом пищи, начиная с минимальной дозы и постепенно увеличивая (титруя) до эффективной, чтобы минимизировать желудочно-кишечные побочные действия метформина.

При необходимости возможно постепенное повышение дозы до 120 мг/сут.Дальнейшее увеличение дозы обычно не приводит к усилению эффекта. Если суточная доза Глюренорма не превышает 60 мг (2 таблетки), она может быть назначена в 1 прием во время завтрака. При назначении препарата в более высокой дозе лучший эффект достигается при назначении препарата 2-3 раза/сут. В этом случае самую высокую дозу следует принимать во время завтрака.Хотя Глюренормвыводится с мочой незначительно (5%) и обычно хорошо переносится при заболеваниях почек, лечение больного с выраженной почечной недостаточностью следует проводить под тщательным врачебным контролем.