Porfirijos biochemija. funkcinė biochemija

pjautuvinė anemija

HbS – hemoglobinas pjautuvo ląstelė anemija. Esant šiam DNR sutrikimui, dėl taškinės mutacijos CTT tripletas pakeičiamas CAT tripletu, o tai reiškia, kad į 6-ą β grandinės padėtį vietoj glutamato įtraukiama aminorūgštis valinas. Pasikeitus β grandinės savybėms, pasikeičia visos molekulės savybės ir hemoglobino paviršiuje susidaro „lipni“ vieta. Hemoglobino deoksigenacijos metu ta vieta „atsidaro“ ir suriša vieną deoksihemoglobino S molekulę su kitomis panašiomis. Rezultatas – hemoglobino molekulių polimerizacija ir didelių baltymų gijų susidarymas, sukeliantis eritrocitų deformaciją, o jiems patekus per kapiliarus – hemolizė.

Hemoglobino S ir hemoglobino A skirtumo ir jo polimerizacijos schema

Hemoglobino sintezės pažeidimas

Porfirija

Porfirijos yra nevienalyčių paveldimų ligų, atsirandančių dėl hemo sintezės pažeidimo ir porfirinų bei jų pirmtakų kiekio organizme padidėjimo, grupė. Paskirstykite paveldimas ir įgytas porfirijos formas.

Įsigijo porfirijos formos yra toksiškos prigimties ir atsiranda dėl heksachlorbenzeno, švino druskų ir kitų sunkiųjų metalų (porfobilinogeno sintazės, ferochelatazės ir kt. slopinimo), vaistų (priešgrybelinio antibiotiko grizeofulfino) veikimo.

At paveldimas formų, fermento defektas yra visose organizmo ląstelėse, tačiau pasireiškia tik vienos rūšies ląstelėse. Galima išskirti dvi dideles porfirijų grupes:

1. Kepenys – ligų grupė su autosominiais dominuojančiais fermentų sutrikimais įvairiose protoporfirino IX sintezės stadijose.

Ryškiausia šios grupės liga yra protarpinė ūminė porfirija, kuriame heterozigotai veikia uroporfirinogeno-I-sintazė sumažintas 50 proc. Dėl to pacientai su šlapimu išskiria didelį kiekį porfobilinogeno ir aminolevulino rūgšties. Šviesoje porfobilinogenas oksiduojasi į spalvotus junginius ir šlapimas tamsėja. Ligos simptomai yra ūmus pilvo skausmas, neuropsichiniai sutrikimai (polineuritas, tetraparezė, haliucinacijos), širdies ir kraujagyslių sutrikimai.

Liga pasireiškia sulaukus brendimo dėl padidėjusio hepatocitų poreikio citochromas P450 siekiant neutralizuoti lytinius steroidus, būklė taip pat dažnai paūmėja išgėrus vaistus, kurių metabolizmui reikalingas citochromo P450 dalyvavimas. Hemo, naudojamo citochromo P450 sintezei, koncentracijos sumažėjimas suaktyvina aminolevulinato sintazę.

2. Eritropoetinis- autosominiai recesyviniai kai kurių protoporfirino IX fermentų sintezės eritroidinėse ląstelėse sutrikimai. Tuo pačiu metu uroporfirinogenų sintezės metu

Ligos, kurių pagrindas yra hemo sintezės pažeidimas, vadinamos porfirija . Jų vystymasis dažniausiai siejamas su paveldimas fermentų sistemų, atsakingų už porfirinų anabolizmą, defektai. Svarstomos kai kurios klinikinės tokių patologijų atmainos įgytas, nes pacientų, kaip tikėtini provokuojantys veiksniai, išryškėja įvairios intoksikacijos.

2.1 lentelė

Fermentų pažeidimo lokalizacija sergant įvairiomis porfirijomis ir jų pasekmės

(sumažėjęs aktyvumas)	Porfirinai (sintezės etapai)	Porfirijos tipas	Porfirinų buvimas	Išsiskyrimo būdas
ALA sintazė	Glicinas + sukcinilCoA
5-aminolevulino rūgšties dehidratazė (AR)	Porfobilinogenas (PBG)	Porfirija 5-ALK-dehidratazė ( P)
Porfobilinogeno deaminazė (AD)	(Hidroksimetilmetil-bilinas)	Ūminė protarpinė porfirija (API) ( P)	5 - ALC, PBG
Uroporfirinogeno kosintazė (AR)	Uroporfirinogenas III	Įgimta eritropoetinė porfirija (Gunterio liga) E)	Uroporfirino genas I Koproporfirinogenas I
Uroporfirinogeno dekarboksilazė (AD)	Koproporfirinogenas III	Vėlyvoji odos porfirija (PKP) ( P)	Uroporfirino genas
Koproporfirinogeno oksidazė (AD)	Protoporfirinogenas IX	Paveldima koproporfirija ( E)	Koproporfirinogenas, 5 - ALA, PBG	išmatos, šlapimas
Protoporfirinogeno oksidazė (AD)	Protoporfinas IX	Porfirija vaiegata (VP) ( P)	Protoporfirinogenas IX, 5-ALA, PBG	išmatos, šlapimas
Ferochelotazė (neapibrėžta)		Eritropoetinė protoporfirija ( E)	protoporfirinas,

Pastaba: ALA – aminolevulino rūgštis; P - kepenų; E – eritropoetinis; AR – autosominis recesyvinis, AD – autosominis dominuojantis paveldėjimo modeliai

Priklausomai nuo pažeidimų lokalizacijos, yra eritropoetinis(porfirinų metabolizmo kaulų čiulpuose sutrikimai) ir kepenų(panašūs hepatocitų poslinkiai) tipai (2.1 lentelė), kurie vienas nuo kito skiriasi skirtingų genų defektais.

Visose šalyse porfirijos pasitaiko skirtingu dažniu, vietomis pasiekia labai aukštą lygį (ūminė protarpinė porfirija (AIP) Laplandijoje – 3:1000, porfirija variegata (AP) Pietų Afrikoje – 1:1000). Pirmą kartą porfiriją (tiksliau, jos paveldimą eritropoetinę formą) aprašė Schulzas (1874) ir Guntheris (1911). Tačiau viduramžių istorinėse kronikose buvo išsaugoti aprašymai šeimų, kurių nariai turėjo sunkioms šios kančios formoms būdingų bruožų, pasireiškė. odos, neurologiniai, psichiniai Ir pilvo simptomai (ūmaus pilvo klinika, pykinimas, vėmimas, išmatų susilaikymas; epilepsijos priepuoliai, parezė, paralyžius, polineuritas, regos ir klausos haliucinacijos, aklumas) , taip pat neįprastai didelis išsiskyrimas porfinų šlapime arba išmatos. Kai kurie ligos požymiai – raudonas dantų ir kaulų atspalvis, savotiška odos spalva, pakitusi pūslėmis, opomis ir randais; fotodermatito sukeltas naktinis gyvenimo būdas, spontaniškas kai kurių audinių ir ligonio išskyrų švytėjimas, skonio užgaidos, susijusios su mažakraujyste, yra tokios ryškios ir neįprastos, kad primena mitinių ghoulų ar vampyrų išvaizdos ir elgesio aprašymą.

Rusijoje AKI ir PEP aptinkami dažniau. Pirmajam būdingas šių simptomų kompleksas: tachikardija, padidėjęs kraujospūdis, pilvo diegliai, polineurito požymiai, traukuliai, elgesio pokyčiai, emocinis labilumas, depresija, haliucinacijos, kvėpavimo raumenų parezė ir kt. Diagnostikos metodai yra pagrįsti dėl per didelio 5-ALA, porfobilinogeno ir įprastų porfirinų kiekio nustatymo (2.1 lentelė).

vėlyvoji odos porfirija(PKP) pasireiškia padidėjusiu jautrumu šviesai, giliais odos pažeidimais dėl fotojautrumo, kartais „ūmaus pilvo“ klinika. Esant šiai formai, bendro porfirinų, 5-ALA, porfobilinogeno padidėjimas yra nereikšmingas (1,5-2 kartus), tačiau kraujyje ir šlapime galima aptikti. porfirinogenai sveikiems asmenims visiškai nėra.

Kartais ūmus ar lėtinis apsinuodijimas sunkiaisiais metalais išprovokuoja klinikinį porfirijos paroksizmo vaizdą. Šių metalų jonai, sąveikaudami su aminolevulinato sintazės arba ferochelatazės sulfhidrilinėmis grupėmis, slopina jų aktyvumą hemo sintezėje. Dėl to eritrocitai kaupiasi protoporfirinas, padidėja kraujo plazmos kiekis liauka, jis nusėda organuose ir audiniuose, provokuodamas formavimąsi hemosiderozė. Padidėjęs išsiskyrimas su šlapimu 5-aminolevulinatas.

Ligos, susijusios su sutrikusia hemo sinteze ir dažnai pasireiškiančios mažakraujyste, odos įjautrinimu ir įvairiais neurologiniais sutrikimais. Vieną pirmųjų atvejų Schultzas aprašo XIX amžiuje – 1874 m.

Nustatyti įvairūs tipai porfirija, kurių kiekvienas yra susijęs su vieno iš aštuonių fermentų, dalyvaujančių hemo sintezėje, defektu (išskyrus 5-aminolevulinato sintetazę). Nustatyti šiuos fermentus koduojantys genai ir jų chromosomų lokalizacija. Yra žinoma, kad daugelis molekulinių pažeidimų yra įvairių ligų tipų.

Hemo biosintezės diagrama
ALA – 5-aminolevulino rūgštis, PBG – porfobilinogenas, UPG – uroporfirinogenas, CPG – koproporfirinogenas, PPG – protoporfirinogenas

Biosintetinis blokas, atsirandantis dėl fermentinių defektų, ryškiausiai pasireiškia kepenyse ir kaulų čiulpuose – organuose, kuriuose sintetinamas pagrindinis hemo kiekis. Kiekvienam porfirijos tipui būdingi klinikiniai ir patologiniai požymiai, atspindintys tam tikro fermento defektą ir paveldėjimo tipą.

Apskritai, už porfirija būdingi du pagrindiniai klinikiniai sindromai: odos jautrumas šviesai ir neurologinių sutrikimų sindromas. Odos fotosensibilizacija yra odoje nusėdusių porfirinų reakcijos į saulės spinduliuotę rezultatas. Neurologinius sutrikimus sukelia padidėjusi porfirino pirmtakų ALA ir porfobilinogeno gamyba ir išskyrimas. Esant dviejų ar daugiau fermentų, dalyvaujančių hemo sintezėje, defektų, diagnozuojama dviguba porfirija.

Genetiniai ir medžiagų apykaitos sutrikimai sergant porfirija
Pastaba. 1) * - normalaus fermento aktyvumo vertės procentas; 2) pagrindinis metabolitas ir išsiskyrimo būdas yra paryškinti; 3) santrumpos: ALA – 5-aminolevulino rūgštis, PBG – porfobilinogenas, UPG – uroporfirinogenas, CPG – koproporfirinogenas, PPG – protoporfirinogenas.

Porfirijos klasifikacija

aš. Porfirija su odos jautrumu šviesai:
- Įgimta eritropoetinė porfirija
- Vėlyvoji odos porfirija
- Protoporfirija

II. Ūminė arba sukelta porfirija:
- Porfirijos su neurologinėmis apraiškomis
- Ūminė protarpinė porfirija
- ALC-D porfirija
- Porfirijos su neurologinėmis ir odos apraiškomis
- Marga porfirija
- Koproporfirija

III. Dviguba porfirija

Porfirija yra patologija, susijusi su paveldimais arba įgytais hemo biosintezės sutrikimais.

Porfirinai atlieka šio kelio tarpinių produktų vaidmenį ir susidaro iš pirmtakų – d-aminolevulino rūgšties (ALA) ir porfobilinogeno (PBG).

Toliau pateikiami pagrindiniai gemmos sintezės žingsniai (skliausteliuose yra fermentai, kurie, veikdami substratą, stovintį su jais toje pačioje eilutėje, sudaro medžiagą toliau esančioje eilutėje):

glicinas + gintaro rūgštis - kofermentas A (ALK sintetazė)
alfa-amino-beta-keto-adipo rūgštis
delta-aminolevulino rūgštis (ALA dehidrogenazė)
porfobilinogenas (PBG deaminazė)
uroporfirinogenas III (dekarboksilazė)
koproporfirinogenas lll (CPG oksidazė)
protoporfirinogenas IX (oksidazė)
protoporfirinas IX (hemsintetazė)
hemas (geležies geležis)
globinhemoglobinas A

Pažymėtina, kad uroporfirinogenas l ir koproporfirinogenas l gali susidaryti iš porfobilinogeno, kai yra užblokuota normali sintezės eiga (apie reikšmę porfirijos išsivystymui žr. toliau).

brangakmenis, geležies protoporfirino IX kompleksas, veikia kaip protezinė hemoproteinų grupė, tokia kaip hemoglobinas, citochromai, katalazė ir triptofano oksigenazė. Jo biosintezė yra gyvybiškai svarbi ir vyksta visose aerobinėse ląstelėse.

Kiekvienai porfirijai būdingi hiperprodukcijos, hemo biosintezės tarpinių produktų kaupimosi ir išskyrimo požymiai. Šios savybės atspindi atskirų biosintetinių fermentų trūkumo metabolinę išraišką.

Porfirija neturėtų apimti įgytų ligų ir apsinuodijimų, kurių metu nustatomas padidėjęs porfirinų kiekis šlapime (porfirinurija) arba eritrocitų kiekis (porfirinemija).

Pagrindinės porfirijos klinikinės apraiškos yra protarpiniai nervų sistemos disfunkcijos priepuoliai ir (arba) odos jautrumas saulės šviesai.

Neurologinį sindromą dažniausiai išprovokuoja tokių vaistų kaip barbitūratai vartojimas ir jis susideda iš:
skausmas pilve
periferinė neuropatija
psichiniai sutrikimai

neuropsichiniai simptomai atsiranda tik esant porfirijoms, kurių metu smarkiai padidėja porfirino pirmtakų – ALA ir porfobilinogeno – gamyba.

Neurologinių sutrikimų patogenezė neaiški.

Odos jautrumas šviesai yra tiesiogiai susijęs su padidėjusiu porfirinų kaupimu, nors odos apraiškos įvairiems sutrikimams nėra vienodos.

Dėl šviesos jautrumo fotodinaminis porfirinų veikimas ir tikriausiai tarpininkauja susidaręs vienetinis deguonis, o vėliau vystosi destruktyvūs procesai, tokie kaip lizosomų membranų lipidų peroksidacija.

Dominuojančiai paveldimos žmogaus porfirijos pasireiškia skirtingai. Galima nustatyti tik biocheminius arba fermentinius pokyčius. Tokia latentinė ligos eiga gali būti viena iš etapų arba tęstis visą paciento gyvenimą. Kitais atvejais simptomus gali sukelti vaistai, hormonai arba kepenų pažeidimas.

klasifikacija

Porfirijos paprastai skirstomos į dvi pagrindines grupes pagal pagrindines hemo sintezės vietas, kuriose pasireiškia medžiagų apykaitos „klaidos“:
eritropoetinis
kepenų

Vienintelė grynai eritropoetinė porfirijos forma- įgimtas eritropoetinis (CEP) - yra retas.

Su protoporfirija(PrP) porfirinai kaupiasi tiek eritroidų serijos ląstelėse, tiek kepenų audinyje.

Protarpinei ūminei porfirijai, paveldimai koproporfirijai ir margajai porfirijai gydyti(atitinkamai IOP, NCP ir PP) dominuojantis paveldimas fermentų trūkumas sukelia hemo biosintezės pažeidimą daugiausia kepenyse be matomų hemoglobino susidarymo sutrikimų.

lėtinė odos porfirija(HCP) anksčiau buvo laikomas įgytu kepenimis. Tačiau dauguma (jei ne visi) pacientų turi paveldimą uroporfirinogeno dekarboksilazės trūkumą.

Įgyta porfirija, panaši į HCP, sukelia polichlorintų angliavandenilių poveikį ir kepenų navikus.

apsinuodijimas švinu taip pat kartu su sutrikusia porfirinų ir hemo sinteze.

Tam tikras porfirinų ar jų pirmtakų išskyrimo su šlapimu padidėjimas, taip pat porfirinų kaupimasis eritrocituose gali lydėti daugelį klinikinių būklių.

Su antriniais reiškiniais nėra porfirijos simptomų ir požymių.

Biocheminiai aspektai

Hemo sintezės reakcijų seką iš substratų glicino ir sukcinilo fermento A per ALA ir porfobilinogeną (PBG) katalizuoja keturi mitochondrijų ir keturi citozoliniai fermentai.

Skirtinguose audiniuose hemo biosintezės reguliavimas skiriasi. Kepenyse hemo susidarymo greitį riboja ALA sintazės katalizuojama reakcija. Fermentų, veikiančių po ALA sintazės, randama per daug. Pagrindinis ALA sintazės reguliatorius yra galutinis viso kelio produktas, hemas, kuris slopina fermentą neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmu. Padidėjusius hemo reikalavimus tenkina ALA sintazės neoplazma. Jo sintezę kepenyse skatina daugybė riebaluose tirpių medžiagų, steroidų ir cheminių junginių, kurie yra hemoproteininių citochromų P450 – galutinių oksidazių – substratai ir induktoriai farmakologinių medžiagų mikrosominio metabolizmo kelyje. Šią indukciją moduliuoja daugybė genetinių, metabolinių ir aplinkos veiksnių. Sergant porfirija, kai simptomus išprovokuoja tam tikri vaistai, didelę reikšmę įgyja hemo sintezės ir šių vaistų mikrosominės oksidacijos tarpusavio priklausomybė.

Kaulų čiulpų ląstelėse, kuriose vyksta visiška hemo sintezė, greitį ribojančią reakciją taip pat katalizuoja ALA sintazė, tačiau mažai žinoma apie jos vaidmenį hemo sintezėje eritroidinių ląstelių dalijimosi, diferenciacijos ir brendimo metu. Šioms ląstelėms bręstant, iš jų išnyksta branduoliai ir mitochondrijos, taigi ir mitochondrijų fermentai hemo sintezei, o išsaugomi citozoliniai fermentai, katalizuojantys reakcijas tarp ALA ir koproporfirinogeno. Šiuo atžvilgiu eritrocitai gali būti naudojami diagnozuojant porfirijas, susijusias tik su citozolinio fermento defektu.
Hemo sintezės reguliavimas kaulų čiulpuose ir kepenyse skiriasi. Kepenyse pagrindinis hemo susidarymo veiksnys yra ALA sintazės lygis, o kaulų čiulpuose hemo sintezę skatina sudėtingas eritroidinių ląstelių diferenciacijos procesas. Štai kodėl, ko gero, hemo sintezės fermentų defektai eritroidinėse ląstelėse ir kepenyse pasireiškia skirtingai.
Porfirinogenai užima tarpinę padėtį tarp porfobilinogeno ir protoporfirino. Jie yra bespalviai ir nefluorescuoja. Išskyrus protoporfiriną, porfirinai yra šalutiniai produktai, kurie palieka biosintezės kelią dėl negrįžtamos atitinkamo porfirinogeno oksidacijos. Porfirinai neatlieka fiziologinės funkcijos, tačiau dėl savo spalvos ir fluorescencijos kai kuriems pacientams lemia neįprastą šlapimo ir raudonųjų kraujo kūnelių spalvą.

Dviejų pakeistų šoninių grandinių vieta porfirinų pirolio žiede lemia izomerų struktūrinius tipus, kurie sunumeruoti nuo I iki IV. Gamtoje randami tik I ir III tipai, o tik III tipas yra substratas galutiniams reakcijos etapams, dėl kurių susidaro protoporfirinas IX ir hemas. Skilimo metu hemui susidaro ne porfirinai, o necikliniai tetrapiroliai, vadinami tulžies pigmentais.

Įgimta eritropoetinė porfirija

Įgimta eritropoetinė porfirija (CEP) (sinonimai: Gunther'io liga, įgimta šviesai jautri porfirija, eritropoetinė uroporfirija)
retas
recesyviai paveldima liga
pasireiškiantis lėtiniu jautrumu šviesai
pasireiškiantis subjaurojančiais odos pažeidimais
pasireiškia hemolizine anemija

Pacientai yra homozigotinis autosominiam recesyviniam genui. Heterozigotams porfirino metabolizmas sutrinka retai, išoriškai jie atrodo sveiki.

Patogenezė

Pagrindinis fermento defektas nenustatytas, bet gali būti funkcinis porfobilinogeno deaminazės ir uroporfirinogeno kosintazės III veiklos pusiausvyros sutrikimas.

Ši anomalija pasireiškia tik bręstančiose eritroidinėse ląstelėse ir sukelia staigų uroporfirinogeno I hiperprodukciją, o uroporfirinogeno III gamyba nesikeičia arba šiek tiek padidėja. Uroporfirinogenas I negali būti naudojamas hemo sintezei, bet paverčiamas koproporfirinogenu I. Uroporfirinas I, koproporfirinogenas I ir koproporfirinas I kaupiasi audiniuose ir perteklius išsiskiria su šlapimu ir išmatomis.

Klinika

Pacientams porfirinai kaupiasi net vaisiaus vystymosi metu. Jau gimdymo metu arba netrukus po jo dažniausiai pradeda skirtis rausvas ar raudonas šlapimas, o vėliau gali pasireikšti odos jautrumas šviesai, periodinė hemolizė ir splenomegalija. Dažnai nustatoma hipertrichozė ir raudonas dantų ir kaulų dažymas. Mirtis gali ištikti jau vaikystėje.

Ilgiau išgyvenant, pacientui atsiranda didelių žalingų randų, ypač ant pirštų, nosies ir ausų odos.

Diagnostika

Šlapime nustatomi dideli kiekiai uroporfirino I, koproporfirino ir porfirinų, turinčių 7, 6,5 ir 3 karboksilo grupes, o ALA ir PBG išskyrimas nekinta.

Išmatose randama daug koproporfirino I.

Normoblastuose, retikulocituose ir eritrocituose yra daug uroporfirino I ir nedaug koproporfirinogeno I. Normoblastai ir retikulocitai pasižymi intensyvia raudona fluorescencija. Atsižvelgiant į normalų AL C ir PBG išsiskyrimą, neurologinės patologijos nėra.

Gydymas

Venkite saulės spindulių poveikio.

Kai kuriais atvejais po splenektomijos sumažėja hemolizinė anemija, porfirino išsiskyrimas ir jautrumas šviesai.

Hematino infuzijos ir geriamojo b-karotino vartojimas dar neperžengė eksperimento ribų.

Kepenų porfirija

Trys kepenų porfirijos(IOP, NCP ir PP) iš esmės panašus. Visi jie yra paveldimi kaip autosominis dominuojantis bruožas. Ūminius gyvybei pavojingos neurologinės patologijos priepuolius išprovokuoja įvairūs vaistai, hormonai ir kiti veiksniai, kurių metu su šlapimu išsiskiria dideli ALA ir PBG kiekiai, tačiau šlapime ir išmatose esančių porfirinų rūšys skiriasi.

Protarpinė ūminė porfirija.

Protarpinei ūminei porfirijai (IOP, ūmiai pertraukiamai porfirijai (AIP), piroloporfirijai) būdinga:
pasikartojantys neurologinių ir psichinių simptomų priepuoliai
nėra jautrumo šviesai
pirminis porfobilinogeno deaminazės funkcijos sutrikimas

Anomalija paveldima kaip autosominis dominuojantis bruožas su nenuosekliu išraiškingumu. Nenormalus genas atsiranda 1:10 000–1:50 000 dažniu, tačiau kai kuriuose regionuose jis gali būti didesnis. Homozigotų nerasta.

Patogenezė

Ligos priežastis – dalinis (50 proc.) porfobilinogeno deaminazės, kuri paverčia PBG į uroporfirinogeną I, trūkumas. Genų lygmenyje šį trūkumą gali lemti ne vienas mechanizmas, tačiau dažniausiai pasitaikanti mutacija sukelia porfobilinogeno deaminazės sumažėjimą. baltymo imunoreaktyvaus fermento kiekis.

Dėl dalinio fermento trūkumo kepenyse padidėja ALA sintazės aktyvumas ir (arba) indukcija dėl vaistų ir kitų veiksnių, todėl padidėja ALA ir PBG susidarymas ir išsiskyrimas su šlapimu. Tokiomis sąlygomis porfirinai nesikaupia, todėl nepadidėja odos jautrumas šviesai.

IOP metu sumažėjęs porfobilinogeno deaminazės aktyvumas nustatomas kepenyse, eritrocituose, odos fibroblastų pasėliuose, leukocituose ir vaisiaus vandenų ląstelėse.

Taigi fermento defektas atsiranda ir ekstrahepatiniuose audiniuose, tačiau jo metabolinės pasekmės juose nepasireiškia. Fermentų trūkumas, kai nėra įgytų veiksnių, nebūtinai sukelia kliniškai akivaizdžią ūminę porfiriją, ir tik 1/3 pacientų, turinčių šį genetinį defektą, kada nors patiria porfirijos priepuolį. Ryšys tarp genetinio defekto ir neurologinių sutrikimų lieka neaiškus.

Klinikinis vaizdas

Ligos simptomai retai pasireiškia iki brendimo.
1. Paprastai pirmasis ir ryškiausias porfirijos priepuolio simptomas yra pilvo skausmas.
Jis gali būti vidutinio sunkumo arba labai stiprus, pilvo pūtimas, lokalizuotas arba apibendrintas, spinduliuojantis į nugarą ar apatinę nugaros dalį.
Skausmas tikriausiai yra susijęs su autonomine neuropatija, kurią lydi virškinamojo trakto motorinio aktyvumo pažeidimas, kai keičiasi spazminės ir išsiplėtusios žarnyno dalys.
Pilvas dažniausiai būna minkštas, o spaudimas skausmo nedidina.
Dėl dažnai lydinčio karščiavimo ir leukocitozės ūminis porfirijos priepuolis gali imituoti bet kokį uždegiminį procesą pilvo ertmėje.
Dažnai pasireiškia stiprus vėmimas ir vidurių užkietėjimas.

2. Neurologinės ir psichinės anomalijos pasireiškia įvairiai.
Gali sutrikti periferinių nervų, autonominės nervų sistemos, smegenų kamieno, kaukolės nervų ar smegenų funkcijos.
Dažni yra tachikardija ir labili hipertenzija su laikysenos hipotenzija, šlapimo susilaikymu ir gausiu prakaitavimu.
Hipertenzija ir tachikardija koreliuoja su padidėjusiu katecholaminų išsiskyrimu.
Periferinė neuropatija atsiranda dėl to, kad procese dalyvauja daugiausia motoriniai nervai, tačiau gali prisijungti ir jautrus komponentas.
Giliųjų sausgyslių refleksai sumažėja arba jų nėra. Būdingi neuritiniai galūnių skausmai, hipo- ir parestezijos zonos, taip pat suglebęs pėdų ir rankų kabėjimas.
Gali išsivystyti paraplegija arba visiška suglebusi kvadriplegija.
Anksčiau kvėpavimo raumenų paralyžius buvo pagrindinė mirties priežastis.
Kai procese dalyvauja kaukolės nervai, gali atrofuotis regos nervas, susijungti oftalmoplegija ir disfagija.
Esant ryškesniam centrinės nervų sistemos pažeidimui, atsiranda delyras, koma ir traukuliai.
Nepaisant neuropatijos grįžtamumo, liekamoji parezė gali išlikti daugelį metų po ūminio priepuolio.
Daugelis pacientų ilgą laiką išlieka irzlūs, emociškai nestabilūs su nuolatiniais funkciniais sutrikimais.
1/3 pacientų sutrinka psichika, gali išsivystyti organinis smegenų sindromas su nerimu, dezorientacija, regos haliucinacijomis.
Kartais nustatoma sunki hiponatremija. Tai gali būti dėl kelių priežasčių (įskaitant natrio išsiskyrimą per virškinimo traktą, netinkamą skysčių suvartojimą ir druskos eikvojimo nefropatijos formą dėl toksinio ALA poveikio), tačiau atrodo, kad pagrindinė priežastis yra nepakankama antidiurezinio hormono sekrecija. .
Kai kuriais atvejais prisijungia tokia ryški hipomagnezemija, kad išsivysto tetanija.
Ūminiai priepuoliai trunka kelias dienas ar net mėnesius ir skiriasi dažniu ir sunkumu. Remisijos laikotarpiais ligos simptomai susilpnėja arba visiškai išnyksta.

Gali būti išprovokuotos klinikinės ir biocheminės apraiškosįprastinės (terapinės) barbitūratų, prieštraukulinių vaistų, estrogenų, kontraceptikų ar alkoholio dozės. Visas šias medžiagas oksiduoja citochromo P450 sistemos hemoproteinai. Ūminių priepuolių metu gali sutrikti kai kurių jų metabolizmas kepenyse. Kai kurioms moterims pablogėjimas koreliuoja su menstruaciniu ciklu, o latentinė porfirija gali išryškėti nėštumo pabaigoje arba netrukus po gimdymo. Priepuolius taip pat gali sukelti užsitęsęs sumažėjęs kalorijų kiekis (nevalgius).

Laboratoriniai duomenys

Dėl ūminių priepuolių būdingas per didelis ALA ir PBG išskyrimas su šlapimu, ir šiuo pagrindu akispūdis nesiskiria nuo NCP ar PP. ALA ir PBG kiekis šlapime nekoreliuoja su simptomų sunkumu. Paprastas ir patikimas atrankos testas, padedantis diagnozuoti ūminį IOP, NHL ir PP priepuolį, yra kokybinis porfobilinogeno nustatymas šlapime (Watson-Schwartz arba Hosh testai). Sergant neuropsichiatriniais sutrikimais šie tyrimai beveik visada būna teigiami, tačiau tam reikia, kad PBG koncentracija šlapime viršytų viršutinę normos ribą 3-5 kartus. Šiuo atžvilgiu abu latentinės ligos formos arba PBG išsiskyrimo normalizavimo po priepuolio palengvėjimo testai gali būti neigiami. Kartais reikia kiekybiškai nustatyti su šlapimu išskiriamą ALA ir PBG chromatografiniais metodais.

Su latentine forma IOP, kai ALA ir PBG išsiskiria normaliai, galima diagnozuoti ištyrus porfobilinogeno deaminazės aktyvumą eritrocituose, leukocituose arba kultivuotuose odos fibroblastuose. Tačiau sveikų ir IOP pacientų šie rezultatai sutampa, todėl ne visada įmanoma nustatyti tikslią diagnozę.

Esant akispūdžiui, atsižvelgiant į fermento defektą, padidėja porfirinų pirmtakų – ALA ir PBG – išskyrimas, todėl šviežiai gautas šlapimas dažniausiai būna bespalvis, jame mažai iš anksto suformuoto uro- arba koproporfirino. Stovint jis gali patamsėti, nes PBG spontaniškai polimerizuojasi į uroporfiriną ​​ir porfobiliną – tamsiai rudą nežinomos struktūros pigmentą. Tačiau kai kuriems pacientams nustatomas pakankamas nefermentiškai susidarančių pigmentų kiekis, kad šviežiai gautas šlapimas įgautų tamsiai raudoną spalvą.

Porfirinų koncentracija išmatose paprastai yra normos ribose.

Įprasti kepenų funkcijos tyrimai nesikeičia, išskyrus padidėjusį bromsulfaleino susilaikymą.

Periferiniame kraujyje šiek tiek sumažėja eritrocitų masė, taip pat sumažėja kraujo tūris arba pastebima laikina normochrominė normocitinė anemija.

Metaboliniai pokyčiai ūminio priepuolio metu yra hipercholesterolemija, susijusi su mažo tankio lipoproteinų kiekio padidėjimu, tiroksino kiekio padidėjimu serume (be hipertirozės), sutrikusia gliukozės tolerancija ir 5a-testosterono atstatymu kepenyse. Šių anomalijų ryšys su genetiniu defektu lieka neaiškus.

Gydymas
Gydymas ūminio priepuolio metu IOP, NCP ir PP metu yra vienodas.
Atrodo, kad kai kurie ūmūs priepuoliai yra valdomi dideliais kiekiais (500 g per dieną) angliavandenių (gliukozės efektas), nors objektyvių šio gydymo veiksmingumo tyrimų neatlikta.
Gliukozę rekomenduojama leisti į veną 20 g/val. greičiu. Jei po 48 valandų nuolatinio gliukozės vartojimo paciento būklė nepagerėja arba progresuoja neuropsichiniai simptomai, hematinas turi būti skiriamas į veną (4 mg / kg 10-15 minučių kas 12 valandų 3-6 dienas). Jis parduodamas (pangematinas) kaip liofilizuoti milteliai. Tirpalai ruošiami prieš pat infuziją. Kai hematinas vartojamas rekomenduojamomis dozėmis, komplikacijos yra labai retos. Retkarčiais buvo pranešta apie tromboflebitą infuzijos vietoje, koagulopatiją (pasireiškiančią trombocitopenija, pailgėjusiu protrombino laiku, šiek tiek pakitusiu tromboplastino laiku ir hipofibrinogenemija) ir hemolizę.
Eksperimentinių gyvūnų hematinas ir gliukozė neutralizuoja ALA sintazės indukciją kepenyse ir per 48 valandas gali neutralizuoti biocheminius pokyčius ir pagerinti paciento būklę.
Norint išvengti ir (arba) koreguoti hiponatrio, hipomagnio ir azotemiją, svarbu atlikti palaikomąjį gydymą, atidžiai stebint vandens ir elektrolitų apykaitos būklę.
Tachikardija ir hipertenzija turi būti gydomi beta adrenoblokatoriais.
Jei diagnozė nenustatoma laiku progresuojant neurologiniams simptomams, ūmūs priepuoliai yra susiję su didele mirties rizika.
Dauguma pacientų visiškai pasveiksta, tačiau neurologiniai simptomai gali išlikti mėnesius ar metus.
Svarbiausia yra užkirsti kelią ūminiam priepuoliui, nurodant pacientą vengti provokuojančių veiksnių, tokių kaip vaistai, steroidai, alkoholio vartojimas ar tyčinis badavimas.

paveldima koproporfirija

Paveldima koproporfirija (HCP) yra kepenų porfirija, kuriai būdingi neuropsichinių sutrikimų priepuoliai, identiški IOP ir PP priepuoliams.

Kai kuriems pacientams padidėjęs odos jautrumas šviesai.
Pirminis genetinis defektas yra dalinis koproporfirinogeno oksidazės trūkumas.
Liga paveldima kaip autosominis dominuojantis požymis.

Jo dažnis nežinomas, nes daugeliu atvejų klinikinių simptomų nėra.

Iš NKP daug koproporfirino III išsiskiria, ypač su išmatomis.

ALA ir PBG išskyrimas padidėja ūminių priepuolių metu (teigiami Watson-Schwartz ar Hosh testai), tačiau remisijos metu dažniausiai išlieka normos ribose. Ūminiai priepuoliai nesiskiria nuo IOP ir PN priepuolių ir juos sukelia tie patys veiksniai.

Odos jautrumas šviesai padidėja maždaug 1/3 pacientų. Dalinis koproporfirinogenoksidazės trūkumas gali būti nustatytas leukocituose ir odos fibroblastų pasėlyje.
Gydymas yra toks pat kaip ir IOP.

marga porfirija

Porfirija marga (PP, Pietų Afrikos genetinė porfirija) pasižymi tiek ūminiai neuropsichinių sutrikimų priepuoliai, tiek lėtinis odos jautrumas saulės spinduliams ir mechaninėms traumoms.

Pagrindinis fermento defektas hemo sintezės kelyje yra dalinis protoporfirinogenoksidazės trūkumas.
Įvairioji porfirija paveldima kaip autosominis dominuojantis požymis.

Tai ypač dažna tarp Pietų Afrikos kaukazoidų populiacijos atstovų, kur jos dažnis vertinamas 1:400. Kituose regionuose pacientai yra mažiau paplitę, tačiau vis tiek jie aptinkami daugelyje šalių.

Dėl to atsiranda fermento trūkumasūminių priepuolių metu su tulžimi ir išmatomis išsiskiria didelis protoporfirino kiekis (rečiau padidėja koproporfirino išsiskyrimas su išmatomis) ir ALA, PBG ir koproporfirinas su šlapimu.

Aiškus PP paprastai išsivysto per antrą ar trečią 10 metų gyvenimo sukaktį.

Klinika Jį sudaro ūmūs pilvo skausmo priepuoliai ir neuropsichiatriniai sutrikimai saulės spindulių sukelto odos pažeidimo fone.
Neurologinės ir odos apraiškos gali egzistuoti kartu arba atsirasti skirtingu laiku. Daugumai pacientų, gyvenančių Pietų Afrikoje, po nedidelių mechaninių sužalojimų atvirose odos vietose atsiranda įbrėžimų, paviršinių erozijų, pūslių. Jų vietoje dažnai lieka depigmentuoti ar pigmentuoti randai. Gydymą vėluoja antrinė infekcija. Pacientų veido ir rankų oda dažniausiai būna hiperpigmentuota, moterys dažnai kenčia nuo hirsutizmo. Odos pažeidimai nesiskiria nuo lėtinės odos porfirijos (CCP) pažeidimų. Staigus odos pakitimų paūmėjimas gali būti susijęs su retkarčiais pasitaikančiomis kepenų ligomis, kurias, tikėtina, lydi porfirinų išskyrimo su išmatomis sumažėjimas, o kartu ir jų išskyrimo su šlapimu padidėjimas.
Ūminiai neuropsichiatrinių sutrikimų priepuoliai nesiskiria nuo IOP ir NCP priepuolių ir juos sukelia tie patys veiksniai.
Būdingas cheminis požymis yra nuolatinis didelio proto ir koproporfirino kiekio išskyrimas net tais atvejais, kai klinikiniai simptomai yra minimalūs arba jų visai nėra. Protoporfirino kiekis viršija koproporfirino kiekį, t.y. situacija yra priešinga nei tai, kas vyksta naudojant NCP. ALA, PBG ir porfirinų išskyrimas su šlapimu besimptomiams pacientams arba tiems, kuriems atsiranda tik odos pakitimų, nesikeičia arba šiek tiek padidėja.

Ūminių priepuolių metu padidėja ALA ir PBG išskyrimas su šlapimu (teigiami Watson-Schwartz ar Hosh testai), taip pat padidėja koproporfirino ir uroporfirino išskyrimas su šlapimu. Porfirinų kiekis eritrocituose yra normos ribose, o tai skiria margąją porfiriją nuo protoporfirijos.

GydymasŪminių priepuolių profilaktika ir gydymas infuzuojant gliukozę ir galbūt hematiną yra tokie patys kaip IOP ir NCP, nors patirtis su hematinu sergant PN yra mažesnė. Rekomenduojama vengti tiesioginių saulės spindulių ir dėvėti apsauginius drabužius (kepures, pirštines). Prognozė yra panaši į akispūdžio prognozę arba šiek tiek geresnė.

Lėtinė odos porfirija

Lėtinė odos porfirija (CCP, simptominė odos-kepenų porfirija, simptominė porfirija) yra labiausiai paplitusi iš visų porfirijų.

Jai būdinga lėtiniai odos pokyčiai, dažna kepenų patologija (ir kepenų siderozė), porfirinų išsiskyrimas su šlapimu.

Liga greičiausiai atsiranda dėl įgimto ar įgyto kepenų uroporfirinogeno dekarboksilazės nepakankamumo.

Neurologinių sutrikimų nėra.

Lėtinė odos porfirija buvo laikoma įgyta liga, nes ji sporadiškai (ir dažniausiai nešeiminė) pasireiškia suaugus ir dažnai siejama su alkoholiniu kepenų pažeidimu ir sideroze.

Ligos paplitimas nebuvo nustatytas, tačiau alkoholikai su geležies pertekliumi dažnai išsivysto, kaip, pavyzdžiui, tarp Pietų Afrikos bantų genčių.

Ji gali būti šeimyninis, perduodamas kaip autosominis dominuojantis požymis su kintamu ekspresyvumu (šeiminė HCP).

Gimimo defektas yrašiek tiek sumažėjęs uroporfirinogeno dekarboksilazės aktyvumas kepenyse, eritrocituose ir fibroblastų kultūroje. Kliniškai ir chemiškai nustatyti latentiniai defekto nešiotojai.

Dėl atsitiktinio HCP dalinis uroporfirinogeno dekarboksilazės trūkumas nustatomas tik kepenyse. Nežinoma, ar tai genetinio, ar įgyto (toksinio) mechanizmo rezultatas. Uroporfirinogeno dekarboksilazės, katalizuojančios uroporfirinogeno pavertimą koproporfirinogenu, trūkumas (nepriklausomai nuo jo etiologijos) sutrikdo kepenų hemo sintezę, o vėliau atsiranda odos jautrumas šviesai tik tada, kai jį veikia papildomi veiksniai, pvz., geležies perteklius, paprastai kartu su kepenų pažeidimu ir ilgalaikis estrogenų vartojimas.

Mechanizmas, kuriuo geležies perteklius ir hormonai sukelia latentinės HCP klinikinę raišką, nežinomas.

Skirtingai nuo IOP, NCP ir PP fermento defektas HCP nėra kepenų hemo sintezės reakcijų grandinės reguliavimo sutrikimo rezultatas, o ALA sintazės aktyvumas nekinta arba tik šiek tiek padidėja net esant akivaizdžiai patologijai. Tai greičiausiai paaiškina ūminių neuropsichiatrinių priepuolių nebuvimą, normalų ALA ir PBG kiekį šlapime ir toleranciją vaistams, tokiems kaip barbitūratai.

Klinikinės apraiškos- vienintelis ryškus ligos pasireiškimas yra padidėjęs odos jautrumas šviesai. Jo pakeitimai yra tokie patys kaip ir PP. Paprastai jie atsiranda palaipsniui, dažniausiai 40–60 metų vyrams ir susideda iš padidėjusios veido odos pigmentacijos, padidėjusio jautrumo sužalojimams, eritemos, pūslių ir opų atsiradimo. Dažnai yra sklerodermatinių pakitimų ir per didelis plaukų augimas kaktos, skruostikaulių ir dilbių srityse.

Dažniausiai nustatoma kepenų patologija, dažnai susijusi su alkoholizmu ir beveik visada – jos sideroze, nors susikaupusios geležies kiekis skiriasi ir retai būna reikšmingas. Gali atsirasti spontaniška remisija.

Kartais išprovokuojami klinikiniai simptomai estrogenai (įskaitant kontraceptikus) arba žinomos hepatotoksinės medžiagos. HCP dažniau serga cukriniu diabetu ir yra susijęs su sistemine raudonąja vilklige ir kitais autoimuniniais sindromais.

Padidėja uroporfirino ir, kiek mažiau, koproporfirino išskyrimas su šlapimu. Šlapimas gali būti rausvos arba rudos spalvos. ALA ir PBG išskyrimas su šlapimu paprastai nesikeičia (neigiami Watson-Schwartz arba Hosh testai). Be uroporfirino, pagrindinio šlapimo porfirino, jame taip pat yra tarpinių porfirinų (ypač heptakarboksilo). Porfirinų kiekio padidėjimas išmatose yra ne toks ryškus ir dažniausiai apsiriboja koproporfirino frakcija.

Diagnozė nustatoma pagrįstas padidėjusio odos jautrumo šviesai, kepenų patologijų, padidėjusio uroporfirino išsiskyrimo su šlapimu, porfirino pirmtakų (ALA, PBG) nepadidėjimo ir neuropsichiatrinių traukulių anamnezės deriniu.

Įgyta toksinė porfirija, panaši į HCP, gali išsivystyti asmenims, kurie atsitiktinai yra paveikti heksachlorbenzeno, polichlorintų bifenilų, tetrachlorodibenzo-p-dioksino (TCDD) ir kitų polichlorintų angliavandenilių. Be to, yra keletas HCP atvejų, susijusių su gerybiniais arba piktybiniais pirminiais kepenų navikais.

Gydymas. Atsisakymas gerti alkoholį dažniausiai pagerina paciento būklę. Geležies pasišalinimas iš kepenų pakartotiniu kraujavimu taip pat gali sukelti ilgalaikę remisiją: kas savaitę arba rečiau, atidžiai stebint hemoglobino ir plazmos baltymų kiekį, išgeriama 400 ml kraujo (arba lygiavertis eritrocitų skaičius). Pacientams, kuriems flebotomija draudžiama, kepenų uroporfirinai gali išnykti ir pasiekti remisiją vartojant mažas chlorokvino dozes (125 mg du kartus per savaitę). Tačiau jis gali būti toksiškas kepenims. Taip pat alternatyva yra kompleksonas deferoksaminas. Vietinė apsauga nuo saulės ir geriamieji karotenoidai neapsaugo.

Protoporfirija

Protoporfirija (PrP, eritropoetinė protoporfirija, eritrohepatinė protoporfirija) yra liga, kai dėl ferochelatazės trūkumo tam tikras odos jautrumas šviesai derinamas su didele protoporfirino koncentracija eritrocituose. Protoporfirinas taip pat gali kauptis kepenyse.

Protoporfirija yra paveldima kaip autosominis dominuojantis požymis, turintis kintamą išraišką.

Ferochelatazės, katalizuojančios geležies įsijungimą į protoporfiriną, aktyvumas sumažėja kaulų čiulpuose, periferiniame kraujyje, kepenyse ir auginamuose odos fibroblastuose. Dėl šio trūkumo protoporfirino per daug kaupiasi brandžiuose normoblastuose, retikulocituose ir jaunuose eritrocituose. Senstant eritrocitams, protoporfirinas išsiskiria iš jų į plazmą.

Odos jautrumą šviesai sąlygoja plazma ir odos protoporfirinas ir jį sukelia matoma spektro dalis (380-560 nm). Odos jautrumas šviesai pasižymi sezoniškumu.

Kai kuriems pacientams kepenys dalyvauja perteklinėje porfirinų gamyboje arba, atvirkščiai, gali absorbuoti protoporfiriną ​​iš plazmos.

Daugelis šio defekto nešiotojų išlieka kliniškai (ir chemiškai) sveiki, o diagnozę galima nustatyti tik ištyrus fermentus.

Klinikinės apraiškos. Tam tikras odos jautrumas šviesai dažniausiai pasireiškia vaikystėje. Saulės poveikis sukelia niežėjimą, eritemą ir kartais patinimą (saulės dilgėlinę). Po kelių valandų ar dienų šie reiškiniai nurimsta, nepalieka randų. Odos apraiškos gali atsirasti tik po ilgo buvimo saulėje. Kitais atvejais pradiniai odos pokyčiai pereina į lėtinę egzemos fazę (saulės egzemą). Sergant šia liga, oda pakankamai atspari mechaniniam poveikiui, joje nesusidaro pūslės, skirtingai nei PP ir HCP. Taip pat nenustatoma eritrodontija, hipertrichozė ir hiperpigmentacija. Neuropsichinių sutrikimų priepuolių nėra.
Protoporfirija yra dažniausiai gerybinė liga, tačiau ją gali lydėti kepenų, tulžies takų ar kraujo patologija. Su juo padidėja tulžies akmenligės dažnis, o protoporfirinas įtraukiamas į tulžies akmenų sudėtį. Kartais kepenų patologija dėl didelio protoporfirino kiekio nusėdimo gali pereiti į cirozę, dėl kurios pacientas gali mirti, todėl kiekvienam pacientui reikia atlikti įprastinius kepenų funkcijos tyrimus. Dažnai protoporfiriją lydi tam tikra anemija.

Diagnozė pagrįsta dėl didelės protoporfirino koncentracijos nustatymo eritrocituose. Atliekant fluorescencinę mikroskopiją, galima pamatyti daug raudonai fluorescuojančių eritrocitų. Protoporfirino kiekis plazmoje ir išmatose taip pat gali būti padidėjęs, o šlapime, taip pat ALA ir PBG kiekis paprastai nesikeičia.

Gydymas. Vietinė apsauga nuo saulės paprastai yra neveiksminga. Geriamasis b-karotinas (dažniausiai p-karotino ir kantaksantino mišinio pavidalu) žymiai pagerina saulės spindulių poveikį. Karotino kiekis serume turi būti 6000-8000 mcg/l.

Porfirijos yra nevienalytė ligų grupė, kuriai būdinga padidėjusi porfirinų arba jų pirmtakų sekrecija. Kai kurios porfirijos formos yra paveldimos, kitos – įgytos. Buvo pasiūlyta keletas skirtingų porfirijų klasifikacijų. Paveldimas formas patogu skirstyti į tris dideles grupes – eritropoetines, kepenų ir tokias formas, kuriose metabolizmo sutrikimai stebimi vienu metu eritropoetiniame ir kepenų audiniuose (33.2 lentelė). Daugeliui paveldimų formų būdingas metabolinis buvimas

33.2 lentelė. Žmogaus porfirijų klasifikacija

asmeniniai sutrikimai visuose audiniuose, tačiau jie dėl tam tikrų priežasčių atsiranda vienos rūšies audiniuose. Toliau pateikiamas porfirijoms būdingų biocheminių anomalijų aprašymas.

Kiekvienam porfirijos tipui būdingas porfirinų ir jų pirmtakų rinkinys, išsiskiriantis su šlapimu. Šie duomenys ir jų ryšys su įvairiais hemo sintezės etapais parodyti Fig. 33.11.

Pertraukiama ūminė porfirija (POP) yra autosominės dominuojančios paveldimos ligos požymis, kuri dažniausiai pasireiškia tik po brendimo. Jo priežastis – paveldėtas dalinis uroporfirinogeno-1 sintazės trūkumas. Pacientai yra heterozigotiniai dėl sugedusio struktūrinio geno, todėl uroporfirinogen-1-sintazės aktyvumas jų ląstelėse yra 50% normos. Pacientai, sergantys POP, su šlapimu išskiria daug porfobilinogeno ir ALA. Abu šie junginiai yra bespalviai, tačiau porfobilinogenas šviesoje ir ore spontaniškai sudaro du spalvotus produktus – porfobiliną ir porfiriną. Dėl šios priežasties šlapimas patamsėja, kai jis stovi šviesoje su oro prieiga.

Porfobilinogeno ir ALA yra pacientų plazmoje ir smegenų skystyje, ypač esant staigiam paūmėjimui. Vaistai ir steroidiniai hormonai, kurių metabolizmui reikia hemo turinčių baltymų, tokių kaip citochromas P-450, gali paspartinti paūmėjimo pradžią. Junginiai, kurie metabolizmo metu sukelia porfiriją, padidina hemo baltymų suvartojimą ir taip sumažina hemo koncentraciją ląstelėse; tai veda prie ALA sintazės sintezės derepresijos. Padidėjęs ALA sintazės aktyvumas ir dalinis uroporfirinogen-1 sintazės blokavimas lemia reikšmingą ALA ir porfobilinogeno kaupimąsi; tai lydi ūmus pilvo skausmas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, širdies ir kraujagyslių sutrikimai, taip pat neuropsichiatriniai sutrikimai. Pažymėtina, kad, remiantis eksperimentiniais duomenimis, hemo kiekio sumažėjimas slopina triptofano pirolazės aktyvumą ir lemia neuroaktyvių junginių – triptofano ir 5-hidroksitriptamino – kaupimąsi.

Pacientai, sergantys POP, nepatiria padidėjusio jautrumo šviesai, kuris būdingas kitoms kepenų porfirijoms. To ir buvo galima tikėtis, nes nei porfirinai, nei porfirinogenai pacientų organizme nesikaupia, nes hemo sintezės metabolinis sutrikimas įvyksta prieš pirmojo porfirinogeno (uroporfirinogeno) susidarymą.

Kaip minėta aukščiau, medžiagų apykaitos sutrikimai taip pat randami kitose ląstelėse, ypač eritrocituose, taip pat kultivuojamose fibroblastuose arba vaisiaus vandenų ląstelėse; tačiau padidėjęs ALA sintazės aktyvumas, dėl kurio atsiranda perteklinė ALA ir porfobilinogeno gamyba, dažniausiai pasireiškia kepenyse. Matyt, taip yra dėl to, kad kepenys yra pats organas, kuriame vyksta indukuojančių medžiagų metabolizmas. Ūminė porfirija yra vienas iš retų ligos, fenotipiškai išreikštos heterozigotų, pavyzdžių, o fermentų trūkumas yra tik 50%.

Kaip buvo galima nuspėti remiantis

Ryžiai. 33.11. Nuosekli hemo biosintezės etapai, rodantys pirmtakus, išsiskiriančius su šlapimu, esant įvairioms porfirijos formoms. ALA – 5-aminolevulino rūgštis. (Atkurta su modifikacijomis iš Kaufman L., Merver H. S. Biochemical defektai dviejų tipų žmogaus kepenų prfirijoje. N. Engl. J. Med 1970: 283: 954.)

Pagal siūlomą represinės sistemos – derepresino – ALA sintezės reguliavimo mechanizmą, hematino skyrimas pacientams, sergantiems POP, gali sumažinti ALA sintazės indukciją ir taip palengvinti ligos eigą.

Įgimta erntropoetinė porfirija yra dar retesnė įgimta liga, paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Šios ligos molekulinė prigimtis nėra tiksliai žinoma; tačiau nustatyta, kad jam būdingas tam tikras uroporfirinogen-III-kosintazės ir uroporfirinogen-1-sintazės aktyvumo disbalansas. Uroporfirinogeno I susidarymas kiekybine prasme žymiai viršija uroporfirinogeno III, normalaus hemo sintezės kelio izomero, sintezę. Nors genetinis sutrikimas apima visas ląsteles, jis dėl nežinomos priežasties pasireiškia daugiausia eritropoetiniame audinyje. Pacientai, sergantys įgimta eritropoetine porfirija, išskiria daug I tipo uroporfirinogeno ir koproporfirinogeno izomerų; šlapime abu šie junginiai spontaniškai oksiduojasi į uroporfiriną ​​1 ir koproporfiriną ​​I – raudonus fluorescencinius pigmentus. Buvo pranešta apie atvejį, kai šiek tiek padidėjo uroporfirino III koncentracija, tačiau I ir III tipo izomerų santykis buvo maždaug 100:1. Cirkuliuojančiuose eritrocituose yra daug uroporfirino I, tačiau didžiausia šio porfirino koncentracija pastebima kaulų čiulpų ląstelėse (bet ne hepatocituose).

Tikriausiai dėl mažesnio tikrojo hemo pirmtako uroporfirinogeno III kiekių susidarymo ir dėl to susidarančio santykinio hemo trūkumo pacientų eritropoetiniuose audiniuose, indukuojama ALA sintazė. Ši indukcija sukelia perteklinę I tipo porfirinogenų gamybą. Kartu su ALA sintezės sintezės padidėjimu ir I tipo porfirinogenų pertekliumi, didėja porfobilinogeno ir ALA susidarymas ir išsiskyrimas. Taigi, remiantis biocheminiais sutrikimais, galima numatyti klinikinių simptomų, panašių į pastebėtus POP, atsiradimą, tačiau be to, pastebimas odos jautrumas šviesai,

dėl porfirino junginių, kurių susidaro dideli kiekiai, absorbcijos spektro pobūdžio. Pacientai turi įtrūkimų odoje, dažnai stebimi hemoliziniai reiškiniai.

Paveldima koproporfirija yra autosominis dominuojantis sutrikimas, kurį sukelia koproporfirinogenoksindazės, mitochondrijų fermento, atsakingo už koproporfirinogeno III pavertimą protoporfirinogenu IX, trūkumas. Koproporfirinogenas III dideliais kiekiais išsiskiria iš organizmo su išmatomis, o dėl tirpumo vandenyje dideliais kiekiais išsiskiria su šlapimu. Kaip ir uroporfirinogenas, koproporfirinogenas šviesoje ir ore greitai oksiduojasi, virsdamas raudonuoju pigmentu koproporfirinu.

Ribotas gebėjimas sintetinti hemą sergant šia liga (ypač esant stresinėms sąlygoms) sukelia ALA sintazės derepresiją. Dėl to susidaro perteklinis ALA ir porfobilinogenas, taip pat kiti hemo sintezės kelyje esantys tarpiniai produktai, kurie susidaro prieš paveldėtą blokuojamą stadiją. Atitinkamai, pacientams, sergantiems paveldima koproporfirija, pasireiškia visi su ALA ir porfobilinogeno pertekliumi susiję požymiai ir simptomai, būdingi protarpinei ūminei porfirijai, tačiau be to, jų jautrumas šviesai dėl per didelio koproporfirinogenų ir uroporfirinogenų kiekio yra padidėjęs. Šios ligos atveju hematino vartojimas taip pat gali sukelti bent dalinį ALA sintazės slopinimą ir palengvinti simptomus, susijusius su hemo biosintezės tarpinių produktų pertekliumi.

Mozaikinė porfirija arba paveldima fotokoproporfirija yra autosominis dominuojantis sutrikimas, kurio metu iš dalies blokuojamas fermentinis protoporfirinogeno pavertimas hemu. Paprastai šią transformaciją vykdo du fermentai, protoporfirinogeno oksidazė ir ferrocelatazė, lokalizuoti mitochondrijose. Sprendžiant iš duomenų, gautų atliekant odos fibroblastų kultūrą, pacientams, sergantiems mozaikine porfirija, protoporfirinogeno oksidazės kiekis yra tik pusė normalaus kiekio. Pacientams, sergantiems mozaikine porfirija, santykinai trūksta hemo kiekio esant stresinėms sąlygoms, taip pat yra derepresuota kepenų ALA sintazės būsena. Kaip minėta aukščiau, padidėjęs ALA sintazės aktyvumas lemia visų hemo sintezės tarpinių produktų perprodukciją regionuose prieš užblokuotą stadiją. Taigi mozaikine porfirija sergantys pacientai su šlapimu išskiria perteklinį ALA, porfobilinogeno, uroporfirino ir koproporfirino kiekį, o su išmatomis – uroporfiriną, koproporfiriną ​​ir protoporfiriną. Pacientų šlapimas yra pigmentuotas ir fluorescuoja, o oda jautri šviesai taip pat, kaip ir sergančiųjų vėlyvąja odos porfirija (žr. toliau).

Odos porfirija tardio yra bene labiausiai paplitusi porfirijos forma. Paprastai tai siejama su tam tikru kepenų pažeidimu, ypač su nesaikingu alkoholio vartojimu ar geležies jonų pertekliumi. Metabolizmo sutrikimo pobūdis nėra tiksliai nustatytas, tačiau tikėtina priežastis yra dalinis uroporfinogeno dekarboksilazės trūkumas. Atrodo, kad sutrikimas perduodamas kaip dominuojantis autosominis požymis, tačiau genetinis įsiskverbimas skiriasi ir daugeliu atvejų priklauso nuo kepenų funkcijos sutrikimo. Kaip prognozuojama, šlapime yra padidėjęs I ir III tipo uroporfirinų kiekis; tuo pačiu metu ALA ir porfobilinogeno išskyrimas su šlapimu yra gana retas. Kartais šlapime yra labai daug porfirinų, suteikiančių jam rausvą atspalvį; parūgštinta ultravioletinėje srityje dažniausiai suteikia rausvą fluorescenciją.

Kepenyse yra daug porfirinų, todėl jos stipriai fluorescuoja, o eritrocitai ir kaulų čiulpų ląstelės nefluorescuoja. Pagrindinis vėlyvosios odos porfirijos klinikinis pasireiškimas yra padidėjęs odos jautrumas šviesai. Pacientams nepastebėtas nei padidėjęs ALA sintazės aktyvumas, nei atitinkamai porfobilinogeno ir ALA perteklius šlapime; tai koreliuoja su ūmių priepuolių, būdingų protarpinei ūminei porfirijai, nebuvimu.

Atrodo, kad protoporfirija arba eritropoetinė protoporfirija atsiranda dėl dominuojančio paveldimo ferochelatazės aktyvumo trūkumo visų audinių mitochondrijose; kliniškai ši liga pasireiškia ūmine dilgėline, kurią sukelia saulės spinduliai. Raudonuosiuose kraujo kūneliuose, plazmoje ir išmatose yra padidėjęs protoporfirino IX kiekis, o retikulocitai (nesubrendę raudonieji kraujo kūneliai) ir oda (tyrus biopsiją) dažnai fluorescuoja raudona šviesa.

Tikriausiai kepenys taip pat prisideda prie padidėjusios protoporfirino IX gamybos, tačiau porfirinų ir jų pirmtakų išskyrimas su šlapimu nepastebėtas.

Įgytą (toksinę) porfiriją gali sukelti toksiški junginiai, tokie kaip heksachlorbenzenas, švino ir kitų sunkiųjų metalų druskos, taip pat vaistai, tokie kaip grizeofulvinas. Sunkieji metalai yra daugelio fermentų inhibitoriai hemo sintezės sistemoje, įskaitant ALA dehidratazę, uroporfirinogeno sintazę ir ferochelatazę.