во флаконах по 1600 мг; в пачке картонной 4 флакона.
во флаконах по 3200 мг; в пачке картонной 10 флаконов.
Описание лекарственной формы
Сухой порошок белого или бледно-желтого цвета.
Характеристика
Комбинированный препарат.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — бактерицидное, антибактериальное широкого спектра .Фармакодинамика
Тиментин является комбинированным препаратом тикарциллина натрия — карбоксипенициллина с широким спектром бактерицидной активности и клавуланата калия — ингибитора бета-лактамаз необратимого действия. Бета-лактамазы продуцируются многими грамотрицательными и грамположительными бактериями. Действие бета-лактамаз может привести к разрушению некоторых антибактериальных препаратов еще до начала их воздействия на патогены. Клавуланат калия разрушает этот защитный механизм, блокируя действие ферментов, что делает бактерии чувствительными к тикарциллину в концентрациях, которые быстро достигаются в организме больного. Клавуланат калия не обладает высокой антибактериальной активностью, однако его сочетание с тикарциллином в составе препарата Тиментин позволяет получить антибиотик широкого спектра действия для эмпирической парентеральной терапии целого ряда инфекций.
Тиментин оказывает бактерицидное действие in vitro в отношении широкого спектра микроорганизмов, в т.ч. грамположительных: аэробные — Staphylococcus species, включая St. aureus и St. epidermidis, Streptococcus species, включая St. faecalis; анаэробные — Peptococcus species, Peptostreptococcus species, Clostridium species, Eubacterium species и грамотрицательных: аэробные — Escherichia coli, Haemophilus species, включая H. influenzae, Branhamella catarrhalis, Klebsiella species, включая K. pneumoniae, Enterobacter species, Proteus species, включая индолположительные штаммы, Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Pseudomonas species, включая P. aeruginosa и S. maltophilia, Serratia species, включая S. marcescens, Citrobacter species, Acinetobacter species, Yersinia enterocolitica, Salmonella species, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; анаэробные — Bacteroides species, включая B. fragilis, Fusobacterium species, Veillonella species.
Определение микробной чувствительности
Диффузионный метод: для проведения испытания по методу Kirby-Bauer используют диффузионные диски с содержанием Тиментина 85 мкг (75 тикарциллина плюс 10 мкг клавулановой кислоты). В зависимости от размера зоны подавления роста определяют степень чувствительности микроорганизмов следующим образом: результат «чувствительные» означает, что терапия Тиментином с большой вероятностью окажется эффективной в отношении данного возбудителя; результат «резистентные» указывает на то, что возбудитель инфекции будет устойчивым к терапии данным антибиотиком. Результат «промежуточная чувствительность» означает, что для достижения эффекта в отношении данного возбудителя препарат необходимо применять в более высокой дозе, либо препарат будет эффективным в том случае, если инфекция ограничивается тканями или жидкостями организма (например мочой), в которых достигаются высокие концентрации антибиотика.
Размер зон подавления роста (мм) для диффузионного метода:
резистентные — ≤11,
промежуточная чувствительность — 12-14,
чувствительные — ≥15.
Метод последовательных разведений: определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) Тиментина для выделенных бактерий можно проводить методом последовательного разведения бульона или агара. Исследуемую культуру высевают в пробирки в концентрации 10 4 −10 5 КОЕ/мл или на планшеты в концентрации 10 3 −10 4 КОЕ/мл.
При проведении испытания по рекомендованной схеме разведений
предполагается, что концентрация клавулановой кислоты остается постоянной (2 мкг/л) во всех
пробирках, а содержание тикарциллина изменяется. Значения МИК выражаются как значения концентрации
тикарциллина в присутствии клавулановой кислоты в концентрации 2 мкг/мл:
устойчивые — ≥128,
чувствительные — ≤64.
1. Непродуцирующие бета-лактамазу микроорганизмы, которые обычно обладают чувствительностью к тикарциллину, будут иметь такие же зоны подавления роста, как и для тикарциллина.
2. Стафилококки, чувствительные к Тиментину, но резистентные к метициллину, оксациллину или нафциллину, должны считаться устойчивыми.
3. Контрольные культуры для проверки качества должны иметь следующие суточные характеристики в отношении Тиментина:
| Микроорганизмы | Диски | Зоны ингибирования, мм | мкг/мл |
| E. coli | (ATCC 25922) | 24-30 | 2/2-8/2 |
| S. aureus | (ATCC 25923) | 32-40 | - |
| P. aeruginosa | (ATCC 27853) | 20-28 | 8/2-32/2 |
| E. coli | (ATCC 35218) | 21-25 | 4/2-16/2 |
| S. aureus | (ATCC 25922) | - | 0,5/2-2/2 |
4. Значения выражаются как концентрация тикарциллина в присутствии клавулановой кислоты в постоянной концентрации 2 мкг/мл.
Фармакокинетика
При введении Тиментина 3200 мг в виде в/в инфузии (в течение 30 мин) концентрация тикарциллина и клавулановой кислоты в сыворотке крови достигает максимума сразу после окончания инфузии. Среднее значение C max тикарциллина в сыворотке составляет 330 мкг/мл, клавулановой кислоты — 16 мкг/мл.
Среднее значение T 1/2 из сыворотки для тикарциллина и клавулановой кислоты составляет 68 и 64 мин соответственно.
Приблизительно 60-70% тикарциллина и приблизительно 35-45% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде с мочой в течение первых часов после введения разовой дозы Тиментина.
Тикарциллин проникает в ткани и биологические жидкости после парентерального введения, в т.ч. в желчь, плевральную жидкость и спинно-мозговую жидкость через воспаленные оболочки. В экспериментах на животных показано, что клавулановая кислота, как и тикарциллин, хорошо распределяется по тканям организма.
Ни один из компонентов Тиментина не показывает высокую степень связывания с белком: связывание с белком сыворотки крови тикарциллина составляет приблизительно 50%, клавулановой кислоты — приблизительно 25%.
Показания препарата Тиментин
Лечение широкого спектра таких тяжелых инфекций, вызванных возбудителями с установленной или предполагаемой чувствительностью как: сепсис, септицемия, бактериемия, интраабдоминальные инфекции, включая перитонит; послеоперационные инфекции; гинекологические инфекции, включая эндометрит; инфекции костей и суставов, кожи и мягких тканей, дыхательных путей; тяжелые или осложненные инфекции мочевыводящих путей и почек, включая пиелонефрит; инфекции уха, горла, носа; установленные или предполагаемые инфекции у больных с нарушением или подавлением иммунитета.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (например пенициллинам и цефалоспоринам) в анамнезе.
Препарат противопоказан недоношенным детям с нарушением функции почек.
Применение при беременности и кормлении грудью
Решение о назначении препарата в период беременности должно приниматься с особой осторожностью. В связи с этим при назначении Тиментина беременным женщинам врач должен тщательно взвесить потенциальную пользу и риск, связанные с применением данного препарата.
Применение в период грудного вскармливания возможно.
Побочные действия
Реакции гиперчувствительности: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции.
Редко — буллезные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).
При появлении любых реакций гиперчувствительности лечение Тиментином следует прекратить.
Желудочно-кишечные реакции: тошнота, рвота и диарея. Редко — псевдомембранозный колит.
Реакции со стороны печени: умеренное повышение АСТ и/или АЛТ . Редко — гепатит и холестатическая желтуха.
Лабораторные показатели: редко — гипокалиемия.
Реакции со стороны ЦНС : редко — появление судорог, особенно у больных с нарушением функции почек и при назначении повышенных доз препарата.
Гематологические реакции: редко — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина и признаки кровотечения.
Местные реакции: тромбофлебит при в/в применении.
Взаимодействие
Пробенецид снижает секрецию тикарциллина почечными канальцами. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению почечной экскреции тикарциллина, однако не влияет на экскрецию клавулановой кислоты.
Тиментин недостаточно стабилен в инфузионных жидкостях, содержащих бикарбонат. Не рекомендуется смешивать Тиментин с препаратами крови и такими протеино-подобными жидкостями как гидролизаты белка, а также с в/в липидными эмульсиями.
Тиментин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов, в т.ч. Pseudomonas . Рекомендуется назначать Тиментин в сочетании с аминогликозидами для лечения угрожающих жизни инфекций, особенно у больных с нарушением иммунитета. В этом случае указанные препараты вводят по отдельности в рекомендованных дозах.
При сочетанном применении Тиментина с аминогликозидами антибиотики не должны смешиваться в одном шприце, контейнерах или системах для в/в инфузий, т.к. это может привести к снижению активности аминогликозидов.
Способ применения и дозы
В виде капельной в/в инфузии или в/в струйной инъекции.
Взрослым (в т.ч. пожилого возраста) обычно — 1600-3200 мг каждые 6-8 ч в зависимости от массы тела. Максимальная рекомендованная доза — 3200 мг каждые 4 ч.
Детям — обычно 80 мг/кг массы тела каждые 6-8 ч.
Для недоношенных детей и доношенных детей в перинатальном периоде — 80 мг/кг массы тела каждые 12 ч, затем переходят на режим приема каждые 8 ч. Расчет проводится по тикарциллину.
Дозы при нарушении функции почек
Дозы для взрослых при нарушении функции почек:
Как и для взрослых больных, для детей проводят аналогичное уменьшение дозы.
Начальная доза — 75 мг/кг, а затем препарат дозируют в зависимости от значения клиренса креатинина согласно следующей таблице:
Приготовление растворов
В/в капельная инфузия. Для приготовления инфузионного раствора рекомендуется применять воду для инъекций или глюкозу для в/в инфузий (5% и менее).
Флаконы 1600 мг или 3200 мг: перед разведением в емкостях для инфузии стерильный порошок растворяют приблизительно в 10 мл растворителя.
Каждую дозу Тиментина вводят в виде в/в капельной инфузии в течение 30-40 мин. Не рекомендуется вводить препарат в течение более длительного времени, т.к. это может привести к субтерапевтическим концентрациям, при которых снижается его эффективность.
В/в струйная инъекция. Стерильный порошок растворяют в 10 мл (флакон 1600 мг) или 20 мл (флакон 3200 мг) воды для инъекций.
Раствор вводят медленно в течение 3-4 мин. Тиментин можно вводить непосредственно в вену или через капельницу.
Стабильность растворов и хранение. В/в инъекцию Тиментина проводят сразу после растворения.
| Жидкость для в/в инфузий | Период стабильности при 25 o C, ч |
| Вода для инъекций | 24 |
| Раствор глюкозы для в/в инфузий (5% м/об) | 12 |
| Растворы для в/в инфузий хлорида натрия (0,18% м/об) и глюкозы (4% м/об) | 24 |
| Раствор хлорида натрия для в/в инфузий (0,9% м/об) | 24 |
| Декстран 40 для в/в инфузий (10% м/об) в растворе глюкозы для в/в инфузий (5%) | 6 |
| Декстран 40 для в/в инфузий (10% м/об) в растворе хлорида натрия для в/в инфузий (0,9%) | 24 |
| Раствор глюкозы для в/в инфузий (10% м/об) | 6 |
| Раствор сорбитола для в/в инфузий (30% м/об) | 6 |
| Раствор лактата натрия для в/в инфузий (М/6) | 12 |
| Комбинированный раствор лактата натрия для в/в инфузий (раствор лактата Рингера, раствор Хартмана) | 12 |
Передозировка
В случае передозировки тикарциллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.
Меры предосторожности
Препарат не предназначен для в/м инъекций.
При растворении Тиментина выделяется тепло. Приготовленный раствор обычно имеет светло-соломенный цвет.
Неизрасходованный после инфузии раствор в любом количестве дальнейшему использованию не подлежит!
Особые указания
Перед назначением Тиментина необходимо установить отсутствие реакций повышенной чувствительности к бета-лактамам (например пенициллинам и цефалоспоринам) в анамнезе.
У некоторых больных при лечении Тиментином наблюдалось умеренное повышение аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз. В связи с этим больным с тяжелым нарушением функции печени Тиментин следует назначать с осторожностью.
У пациентов с нарушением функции почек дозу Тиментина корректируют в соответствии с рекомендациями в разделе «Дозы при нарушении функции почек».
В редких случаях при применении бета-лактамных антибиотиков (например пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов) отмечаются кровотечения. Эти проявления могут быть связаны с нарушением свертываемости крови, в частности таких показателей, как время свертывания, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время, и более вероятны у больных с нарушением функции почек. При появлении признаков кровотечения лечение Тиментином следует прекратить и назначить соответствующую терапию.
При назначении Тиментина больным на бессолевой диете необходимо учитывать содержание натрия в составе препарата.
Тиментин 3200 мг содержит приблизительно 1 ммоль калия и 16 ммоль натрия (теоретическое содержание калия и натрия составляют 6 и 11,9 мг на 1000 мг Тиментина соответственно).
Производитель
СмитКляйн Бичем Фармасьютикалз, Великобритания.
Условия хранения препарата Тиментин
При температуре 2-8 °C. Растворы не замораживать.Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Тиментин
3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Синонимы нозологических групп
| Рубрика МКБ-10 | Синонимы заболеваний по МКБ-10 |
|---|---|
| A41.9 Септицемия неуточненная | Бактериальная септицемия |
| Бактериальные инфекции тяжелого течения | |
| Генерализованные инфекции | |
| Генерализованные системные инфекции | |
| Инфекции генерализованные | |
| Раневой сепсис | |
| Септико-токсические осложнения | |
| Септикопиемия | |
| Септицемия | |
| Септицемия/бактериемия | |
| Септические заболевания | |
| Септические состояния | |
| Септический шок | |
| Септическое состояние | |
| Токсико-инфекционный шок | |
| Шок септический | |
| Эндотоксиновый шок | |
| B99 Другие инфекционные болезни | Инфекции (оппортунистические) |
| Инфекции на фоне иммунодефицита | |
| Оппортунистические инфекции | |
| H60 Наружный отит | Инфекции ЛОР-органов |
| Инфекции наружного слухового прохода | |
| Инфекции наружного уха | |
| Острое катаральное воспаление наружного слухового прохода | |
| H66 Гнойный и неуточненный средний отит | Бактериальные инфекции ушей |
| Воспаление среднего уха | |
| Инфекции ЛОР-органов | |
| Инфекционно-воспалительные заболевания лор-органов | |
| Инфекционно-воспалительные заболевания уха | |
| Инфекционные заболевания ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом | |
| Инфекция уха | |
| Отит средний инфекционный | |
| Персистирующее воспаление среднего уха у детей | |
| Ушная боль при отите | |
| H70 Мастоидит и родственные состояния | Мастоидит |
| J01 Острый синусит | Воспаление придаточных пазух носа |
| Воспалительные заболевания придаточных пазух носа | |
| Гнойно-воспалительные процессы придаточных пазух носа | |
| Инфекционно-воспалительное заболевание лор-органов | |
| Инфекция придаточных пазух носа | |
| Комбинированный синусит | |
| Обострение синусита | |
| Острое воспаление придаточных пазух носа | |
| Острый бактериальный синусит | |
| Острый синусит у взрослых | |
| Подострый синусит | |
| Синусит острый | |
| Синуситы | |
| J02.9 Острый фарингит неуточненный | Гнойный фарингит |
| Лимфонодулярный фарингит | |
| Острый ринофарингит | |
| J03.9 Острый тонзиллит неуточненный (ангина агранулоцитарная) | Ангина |
| Ангина алиментарно-геморрагическая | |
| Ангина вторичная | |
| Ангина первичная | |
| Ангина фолликулярная | |
| Ангины | |
| Бактериальный тонзиллит | |
| Воспалительные заболевания миндалин | |
| Инфекции горла | |
| Катаральная ангина | |
| Лакунарная ангина | |
| Острая ангина | |
| Острый тонзиллит | |
| Тонзиллит | |
| Тонзиллит острый | |
| Тонзиллярная ангина | |
| Фолликулярная ангина | |
| Фолликулярный тонзиллит | |
| J04 Острый ларингит и трахеит | Инфекционно-воспалительное заболевание лор-органов |
| Кашель при заболеваниях верхних дыхательных путей | |
| Ларингит | |
| Ларингит острый | |
| Трахеит острый | |
| Фаринголарингит | |
| J18 Пневмония без уточнения возбудителя | Альвеолярная пневмония |
| Внебольничная пневмония атипичная | |
| Внебольничная пневмония непневмококковая | |
| Воспаление легких | |
| Воспалительное заболевание легких | |
| Долевая пневмония | |
| Инфекции нижнего отдела дыхательных путей | |
| Крупозная пневмония | |
| Лимфоидная интерстициальная пневмония | |
| Нозокомиальная пневмония | |
| Обострение хронической пневмонии | |
| Острая внебольничная пневмония | |
| Острая пневмония | |
| Очаговая пневмония | |
| Пневмония абсцедирующая | |
| Пневмония бактериальная | |
| Пневмония крупозная | |
| Пневмония очаговая | |
| Пневмония с затруднением отхождения мокроты | |
| Пневмония у больных СПИДом | |
| Пневмония у детей | |
| Септическая пневмония | |
| Хроническая обструктивная пневмония | |
| Хроническая пневмония | |
| J22 Острая респираторная инфекция нижних дыхательных путей неуточненная | Бактериальное заболевание дыхательных путей |
| Бактериальные инфекции нижних дыхательных путей | |
| Бактериальные инфекции органов дыхания | |
| Вирусное заболевание дыхательных путей | |
| Вирусные инфекции дыхательных путей | |
| Воспалительные заболевания дыхательных путей | |
| Затрудненное отделение мокроты при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей | |
| Инфекции дыхательных путей | |
| Инфекции дыхательных путей и легких | |
| Инфекции нижних дыхательных путей | |
| Инфекции нижних отделов дыхательных путей | |
| Инфекционное воспаление дыхательных путей | |
| Инфекционные заболевания дыхательных путей | |
| Инфекционные заболевания легких | |
| Инфекционные заболевания респираторной системы | |
| Инфекция дыхательных путей | |
| Кашель при простуде | |
| Легочная инфекция | |
| Острая инфекция дыхательных путей | |
| Острая респираторно-вирусная инфекция | |
| Острое воспалительное заболевание дыхательных путей | |
| Острое заболевание дыхательных путей | |
| Респираторная инфекция | |
| Респираторно-вирусные инфекции | |
| Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция у детей раннего возраста | |
| Респираторные заболевания | |
| Респираторные инфекции | |
| J40 Бронхит, не уточненный как острый или хронический | Аллергический бронхит |
| Астматический бронхит | |
| Астмоидный бронхит | |
| Бактериальный бронхит | |
| Бронхит | |
| Бронхит аллергический | |
| Бронхит астматический | |
| Бронхит курильщика | |
| Бронхит курильщиков | |
| Воспаление нижних дыхательных путей | |
| Заболевание бронхов | |
| Катар курильщика | |
| Кашель курильщиков | |
| Кашель при воспалительных заболеваниях легких и бронхов | |
| Нарушение бронхиальной секреции | |
| Нарушение функций бронхов | |
| Острый трахеобронхит | |
| Подострый бронхит | |
| Ринотрахеобронхит | |
| Ринотрахеобронхиты | |
| Трахеобронхит | |
| Хронические заболевания легких | |
| K65 Перитонит | Абдоминальная инфекция |
| Внутрибрюшинные инфекции | |
| Внутрибрюшные инфекции | |
| Диффузный перитонит | |
| Инфекции абдоминальные | |
| Инфекции брюшной полости | |
| Инфекция брюшной полости | |
| Инфекция желудочно-кишечного тракта | |
| Спонтанный бактериальный перитонит | |
| M00-M03 Инфекционные артропатии | Артрит инфекционный |
| Артрит пиогенный | |
| Артрит септический | |
| Инфекции суставов | |
| M60.0 Инфекционные миозиты | Абсцесс мышцы |
| Инфекции мягких тканей | |
| Миозит инфекционный | |
| Пиомиозит | |
| Специфические инфекционные процессы в мягких тканях | |
| M65.0 Абсцесс оболочки сухожилия | Инфекции мягких тканей |
| M65.1 Другие инфекционные тендосиновиты | Инфекции мягких тканей |
| Тендосиновит инфекционный | |
| M71.0 Абсцесс синовиальной сумки | Инфекции мягких тканей |
| M71.1 Другие инфекционные бурситы | Бактериальный бурсит |
| Бурсит инфекционный | |
| Инфекции мягких тканей | |
| N00 Острый нефритический синдром | Болезнь минимальных изменений |
| Болезнь с минимальными изменениями | |
| Быстро прогрессирующий гломерулонефрит | |
| Гломерулонефрит острый | |
| Нефрит острый | |
| Нефротический синдром с повреждением малых ножек подоцитов | |
| Острый гломерулонефрит | |
| Синдром нефритический острый | |
| N03 Хронический нефритический синдром | Гломерулонефрит хронический |
| Развитие нефротического синдрома | |
| Синдром нефритический хронический | |
| Хронические диффузные заболевания почек | |
| Хронический гломерулонефрит | |
| N10 Острый тубулоинтерстициальный нефрит | Нефрит межуточный |
| Нефрит тубулоинтерстициальный острый | |
| Острый пиелит | |
| Острый пиелонефрит | |
| Пиелит острый | |
| Пиелонефрит бактериальный острый | |
| Пиелонефрит острый | |
| N11 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит | Нефрит тубулоинтерстициальный хронический |
| Пиелонефрит хронический | |
| Хронический пиелит | |
| Хронический пиелонефрит | |
| N12 Тубулоинтерстициальный нефрит, не уточненный как острый или хронический | Инфекции почек |
| Инфекция почек | |
| Неосложненный пиелонефрит | |
| Нефрит интерстициальный | |
| Нефрит тубулярный | |
| Пиелит | |
| Пиелонефрит | |
| Пиелоцистит | |
| Послеоперационная инфекция почек | |
| Тубулоинтерстициальный нефрит | |
| Хронические воспаления почек | |
| N15 Другие тубулоинтерстициальные болезни почек | Неосложненные инфекции почек |
| N30 Цистит | Обострение хронического цистита |
| Острый бактериальный цистит | |
| Рецидивирующий цистит | |
| Уретроцистит | |
| Фиброзный цистит | |
| Цистопиелит | |
| N34 Уретрит и уретральный синдром | Бактериальный неспецифический уретрит |
| Бактериальный уретрит | |
| Бужирование уретры | |
| Гонококковый уретрит | |
| Гонорейный уретрит | |
| Инфекция уретры | |
| Негонококковый уретрит | |
| Негонорейный уретрит | |
| Острый гонококковый уретрит | |
| Острый гонорейный уретрит | |
| Острый уретрит | |
| Поражение уретры | |
| Уретрит | |
| Уретроцистит | |
| N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации | Асимптоматическая бактериурия |
| Бактериальные инфекции мочевыводящих путей | |
| Бактериальные инфекции мочевых путей | |
| Бактериурия | |
| Бактериурия асимптоматическая | |
| Бактериурия хроническая скрытая | |
| Бессимптомная бактериурия | |
| Бессимптомная массивная бактериурия | |
| Воспалительное заболевание мочевыводящих путей | |
| Воспалительное заболевание мочеполового тракта | |
| Воспалительное заболеваний мочевого пузыря и мочевыводящих путей | |
| Воспалительные заболевания мочевыводящей системы | |
| Воспалительные заболевания мочевыводящих путей | |
| Воспалительные заболевания урогенитальной системы | |
| Грибковые заболевания урогенитального тракта | |
| Грибковые поражения мочевых путей | |
| Инфекции мочевого тракта | |
| Инфекции мочевыводящего тракта | |
| Инфекции мочевыводящей системы | |
| Инфекции мочевыводящих путей | |
| Инфекции мочевых путей | |
| Инфекции мочевых путей, вызванные энтерококками или смешанной флорой | |
| Инфекции мочеполового тракта неосложненные | |
| Инфекции мочеполового тракта осложненные | |
| Инфекции органов мочеполовой системы | |
| Инфекции урогенитальные | |
| Инфекционные заболевания мочевыводящих путей | |
| Инфекция мочевого тракта | |
| Инфекция мочевыводящих путей | |
| Инфекция мочевыделительной системы | |
| Инфекция мочевых путей | |
| Инфекция мочеполовых путей | |
| Инфекция урогенитального тракта | |
| Неосложненные инфекции мочевыводящих путей | |
| Неосложненные инфекции мочевых путей | |
| Неосложненные инфекции мочеполовой системы | |
| Обострение хронической инфекции мочевого тракта | |
| Ретроградная инфекция почек | |
| Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей | |
| Рецидивирующие инфекции мочевых путей | |
| Рецидивирующие инфекционные заболевания мочевыводящих путей | |
| Смешанные уретральные инфекции | |
| Урогенитальная инфекция | |
| Урогенитальное инфекционно-воспалительное заболевание | |
| Урогенитальный микоплазмоз | |
| Урологическое заболевание инфекционной этиологии | |
| Хроническая инфекция мочевого тракта | |
| Хронические инфекции мочевыводящих путей | |
| Хронические инфекционные заболевания мочевыводящей системы | |
| N49 Воспалительные болезни мужских половых органов, не классифицированные в других рубриках | Бактериальные заболевания урогенитального тракта |
| Бактериальные инфекции мочеполовой системы | |
| Инфекции половых органов у мужчин | |
| Инфекции урогенитальные | |
| Инфекционные заболевания половой системы | |
| Инфекционные заболевания половых органов | |
| Инфекционные поражения мужских половых путей | |
| Хронические воспалительные заболевания органов малого таза | |
| N70 Сальпингит и оофорит | Аднексит |
| Воспаление яичников | |
| Инфекция половых органов | |
| Оофорит | |
| Острый аднексит | |
| Сальпингит | |
| Сальпингоофорит | |
| Хронические воспалительные заболевания яичников | |
| N71 Воспалительные болезни матки, кроме шейки матки | Внутриматочные инфекции |
| Воспалительные заболевания женских гениталий | |
| Воспалительные заболевания женских половых органов | |
| Инфекция половых органов | |
| Хронический эндомиометрит | |
| Хроническое воспалительное заболевание матки | |
| Эндометрит | |
| Эндомиометрит | |
| N72 Воспалительные болезни шейки матки | Бактериальные кольпиты |
| Бактериальный кольпит | |
| Воспалительные заболевания женских гениталий | |
| Воспалительные заболевания женских половых органов | |
| Гонококковый цервицит | |
| Гонорейный цервицит | |
| Инфекция половых органов | |
| Негонорейный цервицит | |
| Неосложненный цервицит | |
| Острый гонорейный цервицит | |
| Слизисто-гнойный цервицит | |
| Цервиковагинит | |
| Цервицит | |
| Экзоцервицит | |
| Эндоцервицит | |
| N76 Другие воспалительные болезни влагалища и вульвы | Бактериальные вагиниты |
| Бактериальные вагинозы | |
| Бактериальный вагинит | |
| Бактериальный вагиноз | |
| Вагинит | |
| Вагинит бактериальный | |
| Воспалительные болезни влагалища и вульвы | |
| Воспалительные заболевания женских гениталий | |
| Воспалительные заболевания женских половых органов | |
| Вульвит | |
| Вульвовагинальные инфекции | |
| Вульвовагинит | |
| Вульвовагинит атрофический | |
| Вульвовагинит бактериальный | |
| Вульвовагинит эстрогендефицитный | |
| Вульвовагиниты | |
| Гарднереллез | |
| Грибковые вульвовагиниты у девочек и девственниц | |
| Инфекция влагалища | |
| Инфекция половых органов | |
| Кольпит | |
| Нарушение чистоты вагинального секрета | |
| Неспецифические цервиковагиниты | |
| Неспецифический вульвит | |
| Неспецифический вульвовагинит | |
| Неспецифический кольпит | |
| Рецидивирующий неспецифический бактериальный вагиноз | |
| Сенильные кольпиты | |
| Смешанные инфекции влагалища | |
| Смешанные кольпиты | |
| Хронический вагинит | |
| R78.8.0* Бактериемия | Бактериемия |
| Персистирующая бактериемия | |
| Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика | Абдоминальная операция |
| Аденомэктомия | |
| Ампутация | |
| Ангиопластика коронарных артерий | |
| Ангиопластика сонных артерий | |
| Антисептическая обработка кожи при ранениях | |
| Антисептическая обработка рук | |
| Аппендэктомия | |
| Атероэктомия | |
| Баллонная коронарная ангиопластика | |
| Вагинальная гистерэктомия | |
| Венечный байпас | |
| Вмешательства на влагалище и шейке матки | |
| Вмешательства на мочевом пузыре | |
| Вмешательство в полости рта | |
| Восстановительно-реконструктивные операции | |
| Гигиена рук медицинского персонала | |
| Гинекологическая хирургия | |
| Гинекологические вмешательства | |
| Гинекологические операции | |
| Гиповолемический шок при операциях | |
| Дезинфекция гнойных ран | |
| Дезинфекция краев ран | |
| Диагностические вмешательства | |
| Диагностические процедуры | |
| Диатермокоагуляция шейки матки | |
| Длительные хирургические операции | |
| Замена фистульных катетеров | |
| Инфекция при ортопедических хирургических вмешательствах | |
| Искусственный клапан сердца | |
| Кистэктомия | |
| Кратковременные амбулаторные хирургические вмешательства | |
| Кратковременные операции | |
| Кратковременные хирургические процедуры | |
| Крикотиреотомия | |
| Кровопотеря при хирургических вмешательствах | |
| Кровотечение во время операции и в послеоперационном периоде | |
| Кульдоцентез | |
| Лазеркоагуляция | |
| Лазерокоагуляция | |
| Лазерокоагуляция сетчатки | |
| Лапароскопия | |
| Лапароскопия в гинекологии | |
| Ликворная фистула | |
| Малые гинекологические операции | |
| Малые хирургические вмешательства | |
| Мастэктомия и последующая пластика | |
| Медиастинотомия | |
| Микрохирургические операции на ухе | |
| Мукогингивальные операции | |
| Наложение швов | |
| Небольшие хирургические вмешательства | |
| Нейрохирургическая операция | |
| Обездвиживание глазного яблока в офтальмохирургии | |
| Орхиэктомия | |
| Осложнения после удаления зуба | |
| Панкреатэктомия | |
| Перикардэктомия | |
| Период реабилитации после хирургических операций | |
| Период реконвалесценции после хирургических вмешательств | |
| Перкутанная транслюминальная венечная ангиопластика | |
| Плевральный торакоцентез | |
| Пневмонии послеоперационные и посттравматические | |
| Подготовка к хирургическим процедурам | |
| Подготовка к хирургической операции | |
| Подготовка рук хирурга перед операцией | |
| Подготовка толстой кишки к хирургическим вмешательствам | |
| Послеоперационная аспирационная пневмония при нейрохирургических и торакальных операциях | |
| Послеоперационная тошнота | |
| Послеоперационные кровотечения | |
| Постоперационная гранулема | |
| Постоперационный шок | |
| Ранний послеоперационный период | |
| Реваскуляризация миокарда | |
| Резекция верхушки корня зуба | |
| Резекция желудка | |
| Резекция кишечника | |
| Резекция матки | |
| Резекция печени | |
| Резекция тонкой кишки | |
| Резекция части желудка | |
| Реокклюзия оперированного сосуда | |
| Склеивание тканей при хирургических вмешательствах | |
| Снятие швов | |
| Состояние после глазных операций | |
| Состояние после оперативных вмешательств | |
| Состояние после оперативных вмешательств в полости носа | |
| Состояние после резекции желудка | |
| Состояние после резекции тонкого кишечника | |
| Состояние после тонзилэктомии | |
| Состояние после удаления двенадцатиперстной кишки | |
| Состояние после флебэктомии | |
| Сосудистая хирургия | |
| Спленэктомия | |
| Стерилизация хирургического инструмента | |
| Стерилизация хирургического инструментария | |
| Стернотомия | |
| Стоматологические операции | |
| Стоматологическое вмешательство на пародонтальных тканях | |
| Струмэктомия | |
| Тонзиллэктомия | |
| Торакальная хирургия | |
| Торакальные операции | |
| Тотальная гастрэктомия | |
| Трансдермальная внутрисосудистая коронарная ангиопластика | |
| Трансуретральная резекция | |
| Турбинэктомия | |
| Удаление зуба | |
| Удаление катаракты | |
| Удаление кист | |
| Удаление миндалин | |
| Удаление миомы | |
| Удаление подвижных молочных зубов | |
| Удаление полипов | |
| Удаление сломанного зуба | |
| Удаление тела матки | |
| Удаление швов | |
| Уретротомия | |
| Фистула ликворопроводящих путей | |
| Фронтоэтмоидогайморотомия | |
| Хирургическая инфекция | |
| Хирургическая обработка хронических язв конечностей | |
| Хирургическая операция | |
| Хирургическая операция в области анального отверстия | |
| Хирургическая операция на толстой кишке | |
| Хирургическая практика | |
| Хирургическая процедура | |
| Хирургические вмешательства | |
| Хирургические вмешательства на ЖКТ | |
| Хирургические вмешательства на мочевыводящих путях | |
| Хирургические вмешательства на мочевыделительной системе | |
| Хирургические вмешательства на мочеполовой системе | |
| Хирургические вмешательства на сердце | |
| Хирургические манипуляции | |
| Хирургические операции | |
| Хирургические операции на венах | |
| Хирургическое вмешательство | |
| Хирургическое вмешательство на сосудах | |
| Хирургическое лечение тромбозов | |
| Хирургия | |
| Холецистэктомия | |
| Частичная резекция желудка | |
| Чрезбрюшинная гистерэктомия | |
| Чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика | |
| Чрескожная транслюминальная ангиопластика | |
| Шунтирование коронарных артерий | |
| Экстирпация зуба | |
| Экстирпация молочных зубов | |
| Экстирпация пульпы | |
| Экстракорпоральное кровообращение | |
| Экстракция зуба | |
| Экстракция зубов | |
| Экстракция катаракты | |
| Электрокоагуляция | |
| Эндоурологические вмешательства | |
| Эпизиотомия | |
| Этмоидотомия |
Входит в состав препаратов
АТХ:J.01.C.R Комбинации пенициллинов (в т.ч. с ингибиторами бета-лактамаз)
Фармакодинамика:Тикарциллин
Обладает бактерицидным действием за счет угнетения синтеза клеточных стенок бактерий. Нарушает синтез пептидогликана - биополимера, основного компонента клеточной стенки бактерий. Ингибирует траспептидазу пептидогликана, подавляет активность эндогенного ингибитора, что приводит к активации муреингидролазы, которая расщепляет пептидогликан. Эффективен в отношении делящихся бактерий, в стенках которых происходит синтез пептидогликана.
Полусинтетический антибиотик с широким спектром действия из группы пенициллинов разрушается под действием β-лактамаз.
Оказывает бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий: Acinetobacter spp., Moraxella catarrhalis, Citrobacter spp.
(включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticas), Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp. (в т . ч . Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophila), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens); и грамположительных бактерий : Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (коагулаза - негативные штаммы ), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae (группа В ), Streptococcus bovis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа А , бета - гемолитические ), Streptococcus viridans; анаэробных бактерий : Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis группу (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis), и non-Bacteroides fragilis (бета - меланогенные ), Clostridium spp. (включая Clostridium perfiingens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium ramosum, Clostridium bifermentans), Eubacterium spp., Fusobacterium spp. (включая Fusobacterium nucleatum и Fusobacterium necrophorum), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.Клавулановая кислота
Не оказывает клинически значимого действия но имея β-лактамную структуру, связанную с пенициллинами конкурентно ингибирует β-лактамазу, предотвращая инактивацию тикарциллина, расширяя его спектр активности.
Фармакокинетика:Тикарциллин
После внутривенного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 мин. Связь с белками плазмы составляет 50%.
Терапевтический эффект развивается после начала приема. Метаболизм в печени.
Период полувыведения составляет 68 мин. Элиминация почками.
Клавулановая кислота
После внутривенного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 ч. Связь с белками плазмы составляет 25%. Проникает через плацентарный барьер и попадает в грудное молоко.
Метаболизм в печени.
Период полувыведения составляет 64 мин. Элиминация почками.
Препарат удаляется при гемодиализе.
Показания:Применяется для лечения инфекционных заболеваний, вызванных возбудителями, чувствительными к препарату: костной и соединительной ткани, кожи и подкожной клетчатки, нижних отделов дыхательных путей, септицемии, перитоните, инфекций мочевыводящих путей.
I.A30-A49.A41.9 Септицемия неуточненная
I.B99 Другие инфекционные болезни
VIII.H60-H62.H60 Наружный отит
VIII.H65-H75.H66 Гнойный и неуточненнй средний отит
VIII.H65-H75.H70 Мастоидит и родственные состояния
X.J00-J06.J01 Острый синусит
X.J00-J06.J02.9 Острый фарингит неуточненный
X.J00-J06.J03.9 Острый тонзиллит неуточненный
X.J00-J06.J04 Острый ларингит и трахеит
X.J10-J18.J18 Пневмония без уточнения возбудителя
X.J20-J22.J22 Острая респираторная инфекция нижних дыхательных путей неуточненная
X.J40-J47.J40 Бронхит, не уточненный как острый или хронический
XI.K65-K67.K65 Перитонит
XI.K65-K67.K67* Поражения брюшины при инфекционных болезнях, классифицированных в других рубриках
XII.L00-L08 Инфекции кожи и подкожной клетчатки
XIII.M00-M03 Инфекционные артропатии
XIII.M60-M63.M63.0* Миозиты при бактериальных болезнях, классифицированных в других рубриках
XIII.M65-M68.M65.0 Абсцесс оболочки сухожилия
XIII.M70-M79.M71.0 Абсцесс синовиальной сумки
XIII.M70-M79.M71.1 Другие инфекционные бурситы
XIII.M86-M90.M86 Остеомиелит
XIV.N00-N08.N00 Острый нефритический синдром
XIV.N00-N08.N03 Хронический нефритический синдром
XIV.N10-N16.N12 Тубулоинтерстициальный нефрит, не уточненный как острый или хронический
XIV.N10-N16.N10 Острый тубулоинтерстициальный нефрит
XIV.N10-N16.N11 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит
XIV.N10-N16.N15 Другие тубулоинтерстициальные болезни почек
XIV.N30-N39.N30 Цистит
XIV.N30-N39.N33* Поражения мочевого пузыря при болезнях, классифицированных в других рубриках
XIV.N30-N39.N34 Уретрит и уретральный синдром
XIV.N30-N39.N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации
XIV.N40-N51.N49 Воспалительные болезни мужских половых органов, не классифицированные в других рубриках
XIV.N70-N77.N70 Сальпингит и оофорит
XIV.N70-N77.N71 Воспалительные болезни матки, кроме шейки матки
XIV.N70-N77.N72 Воспалительная болезнь шейки матки
XIV.N70-N77.N73 Другие воспалительные болезни женских тазовых органов
XIV.N70-N77.N74* Воспалительные болезни женских тазовых органов при болезнях, классифицированных в других рубриках
XIV.N70-N77.N76 Другие воспалительные болезни влагалища и вульвы
XIV.N70-N77.N77* Изъязвление и воспаление вульвы и влагалища при болезнях, классифицированных в других рубриках
Противопоказания:Индивидуальная непереносимость β-лактамных антибиотиков: пенициллинов и цефалоспоринов.
С осторожностью:Дисбаланс электролитов или жидкости, тяжелые поражения печени.
Беременность и лактация:При беременности назначают с осторожностью, взвешивая потенциальную пользу и потенциальный риск. В следовых количествах препарат попадает в грудное молоко, что может привести к сенсибилизации новорожденного.
Способ применения и дозы:Дети
Недоношенные дети с массой тела менее 2 кг: по 75 мг/кг каждые 12 ч;
с массой тела 2 кг: 75 мг/кг каждые 8 ч.
Дети с массой тела менее 40 кг: 75 мг/кг каждые 6-8 ч.
Взрослые
Внутривенно капельно в течение 30 мин.
Взрослые и дети с массой тела выше 40 кг: 3-5 г каждые 6-8 ч.
Высшая суточная доза: 20 г.
Высшая разовая доза: 5 г.
Побочные эффекты:Центральная и периферическая нервная система: редко - судороги.
Система кроветворения: тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, увеличение ПТИ и времени свертывания крови.
Пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, повышение активности печеночных ферментов, печеночная или холестатическая желтуха, дисбактериоз кишечника.
Дерматологические реакции: местные реакции - уплотнение в месте инъекции, кандидозный дерматит, вульвовагинит.
Мочевыделительная система: редко - развитие гипокалиемии.
Аллергические реакции.
Передозировка:Симптомы : тошнота, рвота, диарея, нейромышечная возбудимость, судорожные приступы.
Лечение : симптоматическое, гемодиализ.
Взаимодействие:Одновременное применение с пробенецидом замедляет почечную экскрецию тикарциллина.
Особые указания:Клавулановая кислота может вызвать неспецифическое связывание альбумина и иммуноглобулина на мембранах эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам реакции Кумбса.
ИнструкцииБолее полувека антибиотики составляют основу этиотропного лечения инфекционных заболеваний. Однако в настоящее время их роль в лечении указанной патологии требует серьезного переосмысления в связи с быстрым распространением антибиотикорезистентности . Наличие самых разнообразных ее механизмов (снижение проницаемости внешней мембраны, активизация систем активного эффлюкса и синтез β-лактамаз) обусловливает синтез и внедрение в клиническую практику новых антибиотиков с расширенным спектром антимикробной активности, способных противостоять формированию резистентности микробной флоры.
Именно с этим фактом связано появление группы аминопенициллинов - ампициллина и амоксициллина. Внедрение в клиническую практику в 1961 г. ампициллина и в 1972 г. - амоксициллина сыграло существенную положительную роль в проведении антибактериальной терапии, ибо первый из них в дополнение к активности в отношении ведущих грамположительных микробов обладает и значительной активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, а второй характеризуется лучшей биодоступностью, чем ампициллин, и оказывает более быстрый бактерицидный эффект в отношении некоторых патогенов.
Уже с момента появления и в последующей клинической практике выявлен существенный недостаток аминопенициллинов - способность разрушаться бактериальными β-лактамазами . Высокий процент продуцентов β-лактамаз среди отдельных микробных штаммов (до 80% и выше) существенно ограничивал дальнейшее использование. Существует несколько способов борьбы с устойчивостью микроорганизмов, обусловленной синтезом β-лактамаз, - синтез новейших антибиотиков, по химической структуре устойчивых к их действию (возможности весьма ограничены), или комбинация «старых и традиционных» β-лактамных антибиотиков широкого спектра со специфическими веществами - ингибиторами β-лактамаз .
Наиболее эффективным считается комбинирование антибиотика с веществом - ингибитором β-лактамаз. Спектр собственной антибактериальной активности последних очень узкий, она не имеет самостоятельного клинического значения, однако такие препараты обладают выраженным синергизмом со всеми пенициллинами и цефалоспоринами, поэтому при комбинации с ними антибактериальная активность β-лактамов широкого спектра действия еще более расширяется как за счет включения анаэробов, так и за счет тех агрессивных продуцентов β-лактамаз, которые нечувствительны к основному компоненту комбинации в отдельности.
Реализовать идею защиты аминопенициллинов от гидролиза удалось после открытия «суицидных» ингибиторов β-лактамаз. В конце 1970-х гг. обнаружено соединение β-лактамной структуры (продукт биосинтеза Streptomyces clavuligerum), способное необратимо подавлять β-лактамазы. Вещество назвали клавулановой кислотой . В составе эта кислота имеет β-лактамную структуру, которая необратимо связывается с активным центром β-лактамазы и «исключает» его из дальнейшего процесса разрушения антибиотика. В результате при одновременном применении β-лактамного антибиотика и ингибиторов β-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза, конкурируя с ними в отношении связи с β-лактамазами (конкурентное ингибирование). Существующие ингибиторы β-лактамаз называются поэтому суицидными, или конкурентными. В группе «суицидных» ингибиторов к клавулановой кислоте впоследствии примкнули сульбактам и тазобактам .
В настоящее время клиническое распространение получили три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам . Ингибиторы β-лактамаз могут работать только в присутствии последних, поэтому они не влияют на резистентность бактерий, связанную с другими причинами (как в случае с резистентностью стафилококков к метициллину ), не изменяют чувствительности природнорезистентных микроорганизмов и не всегда активны против мультирезистентных (вырабатывающих множество β-лактамаз) возбудителей: синегнойной палочки и других псевдомоназ, бактерий кишечной группы, часто встречающихся у больных с иммунодефицитом и нейтропенией.
Наиболее клинически эффективным считается комбинирование антибиотика с клавулановой кислотой. В настоящее время на рынке Республики Беларусь представлено два препарата из класса ингибиторзащищенных пенициллинов: амоксициллин/клавуланат (аугментин) и тикарциллин/клавуланат (тиментин) . Несмотря на достаточно длительное использование (более 45 лет) и появление в последующем новых антибиотиков, данные препараты не исчезли из клинической практики и продолжают активно применяться в лечении ряда внебольничных инфекций. Это связано, прежде всего, с возможностью перекрывать спектр потенциальных возбудителей внебольничных инфекций (прежде всего респираторных), преодолевать наиболее распространенные механизмы резистентности и обеспечивать в ряде клинических ситуаций достаточно высокую эффективность. Применение «защищенных» аминопенициллинов с узким спектром действия на конкретных доказанных возбудителей (отсутствие активности против энтеробактерий, псевдомонад и другой госпитальной флоры) не способствует селекции устойчивости среди них.
Хотя и амоксициллин/клавуланат (аугментин), и тикарциллин/клавуланат (тиментин) достаточно длительно используются в мировой клинической практике, однако последний препарат появился в Республике Беларусь сравнительно недавно и не нашел широкого применения в стационарах республики. В связи с этим в данном кратком обзоре на основании литературных данных и результатов собственных исследований мы предприняли попытку определить возможность использования тикарциллина/клавуланата в клинической химиотерапии тяжелых бактериальных инфекций.
Микробиологическая характеристика
В последнее десятилетие на фоне активного применения антибактериальных препаратов наблюдаются рост резистентности среди как госпитальных, так и негоспитальных штаммов, и селекция множественно устойчивых микроорганизмов. Согласно данным мониторинга, проведенного нами в стационарах г. Минска в 2005-2008 гг., наблюдается устойчивая тенденция к селекции микроорганизмов - возбудителей тяжелых инфекций по принципу устойчивости к β-лактамным антибиотикам. Наиболее распространенным механизмом устойчивости последних является синтез β-лактамаз . В этой непростой ситуации актуально применение класса антибактериальных средств, и в частности тикарциллина/клавуланата, способного ингибировать их синтез.
Тикарциллин/клавуланат (ТК) представляет собой комбинацию антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина с ингибитором β-лактамаз клавулановой кислотой в соотношении 30:1. Природная активность тикарциллина превосходит карбенициллин, также относящийся к карбоксипенициллинам, в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, например в отношении P. aeruginosa тикарциллин/клавуланат в 2 раза активнее карбенициллина.
Карбоксипенициллины гидролизуются β-лактамазами грамотрицательных бактерий и стафилококков. Клавулановая кислота является эффективным ингибитором стафилококковых β-лактамаз, хромосомных β-лактамаз грамотрицательных бактерий класса А (продуценты - E. coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella spp., Citrobacter diversus), плазмидных β-лактамаз широкого и расширенного спектра (продуценты - Klebsiella spp., P. vulgaris и др.). Штаммы бактерий, продуцирующие хромосомные β-лактамазы класса С (Enterobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, P. rettgeri, Citrobacterfreundii), менее чувствительны к клавулановой кислоте.
Тикарциллин/клавуланат также проявляет высокую активность в отношении штаммов, продуцирующих различные лактамазы и по этой причине проявляющих устойчивость к тикарциллину. В целом спектр активности тикарциллина/клавуланата охватывает клинические значимые штаммы грамотрицательных и грамположительных аэробных и анаэробных возбудителей. Особого внимания заслуживает активность тикарциллина/клавуланата в отношении анаэробных микроорганизмов . Спектр антимикробного действия тикарциллина/клавуланата представлен в табл. 1.
Наибольший интерес для клинициста представляет антибактериальная активность тикарциллина/клавуланата в отношении грамотрицательной аэробной флоры . Так, в ряде случаев такие возбудители тяжелых инфекций, как Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter spp., Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa, чувствительны к действию данного антибиотика. Его активность превосходит активность гентамицина, цефтриаксона, цефоперазона, ципрофлоксацина, уступая имипенему. Достаточно высока активность препарата и в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки), хотя если говорить о метициллинрезистентной грамположительной флоре, таких как возбудители тяжелой внегоспитальной и госпитальной инфекции, то эффективность препарата здесь снижена.
Необходимо отметить, что препарат имеет высокую чувствительность к приобретающему все большую актуальность как возбудитель госпитальных тяжелых гнойных инфекций Stenotrophomonas maltophilia, проявляющему высокий уровень резистентности за счет синтеза металло-β-лактамаз и устойчивому к действию даже карбапенемов. В исследовании in vitro, проведенном на большом количестве клинических штаммов Stenotrophomonas maltophilia, установлена наибольшая активность тикарциллина/клавуланата (91% чувствительных штаммов) по сравнению с антибактериальными препаратами группы сравнения (имипенем, цефтазидим, ципрофлоксацин и амикацин). И хотя, согласно данным нашего исследования, в настоящее время в Республике Беларусь инфекции, вызванные Stenotrophomonas maltophilia, встречаются в 1-3% случаев, следует помнить о высокой эффективности антибиотика тиментина в данной ситуации. Практически важной является высокая активность препарата в отношении анаэробных микроорганизмов, не уступающая таковой метронидазола.
Клиническое применение
Клиническая эффективность тикарциллина/клавуланата доказана для разных клинических ситуаций: инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, гинекологических и интраабдоминальных инфекций. С практической точки зрения препарат можно рекомендовать в качестве антибиотика первой линии для эмпирической терапии тяжелых внебольничных инфекций, указанных выше. Подробнее показания к назначению препарата описаны в табл. 2.
Широкий спектр антимикробной активности тикарциллина/клавуланата и его «защищенность» от β-лактамаз, продуцируемых некоторыми возбудителями госпитальных инфекций, подразумевает возможность применения при эмпирической терапии смешанных (аэробноанаэробных) инфекций различной локализации, за исключением ЦНС. В этом случае препарат может применяться в режиме монотерапии.
Необходимо отметить, что эффективность определяется действием препарата на β-лактамазопродуцирующие штаммы микроорганизмов и тикарциллин/клавуланат нецелесообразно применять при доминировании у возбудителя других механизмов резистентности . Так, тикарциллин/клавуланат не может быть рекомендован в качестве антибиотика выбора при нозокомиальных инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, проявляющей высокий уровень перекрестной устойчивости к β-лактамам за счет активизации систем эффлюкса. Также нерационально применение препарата для эмпирической терапии в стационарах с доминирующей мецитиллинрезистентной грамположительной флорой (Staphylococcus spp). При доминировании в микробиологическом пейзаже отделения таких патогенов, как Enterobacter spp, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp, препарат может назначаться больным только согласно данным исследования чувствительности.
Интраабдоминальные инфекции . Возбудителями, как правило, являются ассоциации грамотрицательных микроорганизмов и анаэробов с участием или отсутствием грамположительных патогенов. Доказана клиническая эффективность тикарциллина/клавуланата при внебольничных хирургических интраабдоминальных инфекциях, таких как гнойный холангит, панкреонекроз, абсцессы печени. Показано, что при указанных инфекциях активность монотерапии тикарциллином/клавуланатом сопоставима со стандартными схемами антибактериальной терапии (цефалоспорин III-IV поколения + аминогликозид + метронидазол). Вторичные нозокомиальные хирургические инфекции не являются показанием для рутинного назначения тикарциллина/клавуланата в качестве эмпирической антибиотикотерапии.
Урогенитальные инфекции . Наиболее значимые возбудители - стрептококки, стафилококки, энтеробактерии, анаэробы, как правило, выделяемые в ассоциации. Монотерапия тикарциллином/клавуланатом дает такой же клинический эффект, как комбинация аминогликозида с клиндамицином.
Инфекции кожи и мягких тканей , как правило, вызваны грамположительной флорой или ассоциацией грамположительной флоры с грамотрицательной и анаэробами (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Bacteroidesspecies). Применение тикарциллина/клавуланата в качестве препарата первой линии для эмпирической антибиотикотерапии возможно в случае внебольничной инфекции (укусы животных, одонтогенные абсцессы и целлюлит), при минимальном риске инфицирования метициллинрезистентной флорой (MRSA). В остальных ситуациях препарат назначается после предварительного определения чувствительности возбудителя. По силе действия на метициллинчувствительные штаммы (MSSA) тикарциллин/клавуланат не уступает имипенему.
Инфекции нижних дыхательных путей - например острый бронхит и обострение хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония, которые обычно вызываются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Доказана высокая эффективность тикарциллина/клавуланата при внебольничной и аспирационной пневмонии. Наиболее перспективно его применение при абсцедирующей пневмонии, эмпиеме плевры, когда присутствует высокий риск ассоциации возбудителя с анаэробной флорой.
Инфекции у больных с нейтропенией . Наиболее частыми патогенами в этой группе инфекций выступают госпитальные штаммы MRSA, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., K. pneumoniae. Целесообразность применения тикарциллина/клавуланата у данной категории больных должна определяться по данным рутинного микробиологического мониторинга в отделении, а также данным микробиологического исследования чувствительности возбудителя у конкретного больного.
Фармакокинетика и режим дозирования
Тикарциллин/клавуланат относится к группе β-лактамов, следовательно, обладает времязависимым фармакокинетическим профилем. При этом необходимо специально отметить, что адекватность антибиотикотерапии тиментином зависит не от величины разовой дозы, а от времени, в течение которого концентрация препарата в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию для выделенного возбудителя (Т > МПК). Препарат не имеет выраженного постантибиотического действия. Как и для прочих β-лактамов, для тикарциллина/клавуланата характерно отсутствие прироста бактерицидности после превышения концентрации в 5МПК для выделенного возбудителя.
Тикарциллин/клавуланат применяется только внутривенно . Приблизительно на 30-й минуте инфузии наблюдается пик концентрации препарата в плазме, с белками которой он связывается на 45-65%. По распределению в организме существенно не отличается от других пенициллинов. В умеренном количестве (около 10%) проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится почками - около 70% в неизмененном виде в первые 6 часов. Т 1/2 - 1 ч, значительно возрастает при почечной и сердечной недостаточности.
В зависимости от тяжести инфекции тикарциллин/клавуланат вводят в дозе 3,2 г с интервалом 4-6 ч внутривенно капельно (за 30 мин.) или струйно (до 18-20 г/сут.). У больных с нарушенной функцией почек требуется обязательная коррекция дозы, а интервалы между введениями тикарциллина/клавуланата удлиняют в зависимости от клиренса креатинина.
У новорожденных или детей в возрасте до 1 мес. фармакокинетика тикарциллина и клавулановой кислоты отличается от детей старше 1 месяца и взрослых: у новорожденных период полувыведения тикарциллина почти в 4 раза больше, чем у детей и взрослых (4,4 и 1,2 ч соответственно). Этим объясняются рекомендации по более редкому дозированию тикарциллина/клавуланата у новорожденных - доза препарата составляет 50-100 мг/кг с интервалом 12 ч. У детей старших возрастных групп тикарциллин/клавуланат применяют в дозе 75-100 мг/кг с интервалом 8 ч или 50 мг/кг с интервалом 6 ч.
Противопоказания :
- гиперчувствительность к пенициллинам, цефалоспоринам, другим β-лактамным антибиотикам;
- с осторожностью следует применять при беременности, в период лактации, тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, включая колит, связанный с применением пенициллинов, хронической почечной недостаточности.
Побочные реакции. Обычно препарат хорошо переносится. Среди побочных реакций описаны: - нейротоксичность (слабость, головные боли, тремор мышц вплоть до судорог); при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами могут усилить действие последних;
- электролитные нарушения (гипернатриемия, гипокалиемия - особенно у пациентов с сердечной недостаточностью), что связано с поступлением натрия;
- геморрагические осложнения связаны с развитием дисфункции мембран и нарушением агрегации тромбоцитов; при длительном применении и в высоких дозах могут отмечаться тромбоцитопении, эозинофилии и нейтропении.
Выводы
- Тикарциллин/клавуланат является эффективным препаратом для лечения инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами.
- Тикарциллин/клавуланат может применяться в качестве препарата первого ряда для эмпирической терапии внебольничных интраабдоминальных, респираторных, гинекологических и урологических инфекций.
- При тяжелых вторичных и нозокомиальных инфекциях, возбудителями которых являются штаммы, демонстрирующие отличные от синтеза β-лактамаз механизмы резистентности (снижение проницаемости мембраны, активный эффлюкс) - Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus spp., Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., необходимо предварительное определение чувствительности выделенного возбудителя. Препарат не может быть рекомендован для рутинного эмпирического применения в указанных случаях.
- Тикарциллин/клавуланат может быть рекомендован в качестве препарата выбора для эмпирической терапии инфекций, вызванных Stenotrophomonas maltophilia.
Илюкевич Г. В., Смирнов В. М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск.
Журнал «Медицинская панорама» № 2, февраль 2009.
Описание активного компонента
Фармакологическое действие
Антибиотик широкого спектра действия, представляет собой карбоксипенициллин с широким спектром бактерицидной активности.
Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов (за исключением штаммов, продуцирующих β-лактамазы), в т.ч. аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (включая Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (включая Streptococcus faecalis); анаэробных грамположительных бактерий: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Сlostridium spp., Eubacterium spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Haemophilus spp. (включая Haemophilus influenzae), Branhamella catarrhalis, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Proteus spp. (включая индол-положительные штаммы), Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia), Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Yersinia enterocolitica, Salmonella spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides spp. (включая Bacteroides fragilis), Fusobacterium spp., Veillonella spp.
Применение в комбинации с клавулановой кислотой (ингибитор β-лактамаз) расширяет спектр противомикробной активности тикарциллина.
Показания
Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в комбинации с клавулановой кислотой): сепсис, септицемия; бактериемия; интраабдоминальные инфекции (в т.ч. перитонит); послеоперационные инфекции; гинекологические инфекции (в т.ч. эндометрит); инфекции костей и суставов; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции дыхательных путей; тяжелые или осложненные инфекции почек и мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит); инфекции ЛОР-органов; установленные или предполагаемые инфекции у больных с нарушением или подавлением иммунитета.
Режим дозирования
Индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента, функции почек.
Побочное действие
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции; редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, умеренное повышение АСТ и/или АЛТ; редко - псевдомембранозный колит; очень редко - гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны ЦНС: редко – судороги (особенно у больных с нарушениями функции почек и при назначении препарата в повышенных дозах).
Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина и признаки кровотечения.
Местные реакции: тромбофлебит.
Прочие: редко - гипокалиемия.
Противопоказания
Недоношенные дети с нарушениями функции почек, повышенная чувствительность к тикарциллину, к бета-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам и цефалоспоринам) в анамнезе.
Беременность и лактация
В случае необходимости применения при беременности и в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Режим дозирования зависит от функции почек.
Применение для детей
Противопоказан у недоношенных детей с нарушениями функции почек.
Особые указания
При появлении любых реакций повышенной чувствительности лечение следует прекратить.
С осторожностью назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Кровотечения, которые в редких случаях отмечались при лечении бета-лактамными антибиотиками (в т.ч. пенициллинами, цефалоспоринами и карбапенемами), могут быть связаны с нарушением свертываемости крови, в частности таких показателей как время свертывания, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время, и более вероятны у пациентов с нарушениями функции почек. При появлении признаков кровотечения лечение антибиотиком следует прекратить и назначить соответствующую терапию.
Тикарциллин не применяется у недоношенных новорожденных детей с нарушением функции почек.
Лекарственное взаимодействие
Пробенецид снижает секрецию тикарциллина почечными канальцами. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению почечной экскреции тикарциллина.
Тикарциллин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов (в т.ч. Pseudomonas spp.).
Торговое наименование
Тиментин
Международное наименование
Тикарциллин+Клавулановая кислота (Ticarcillin+Clavulanic acid)
Групповая принадлежность
Антибиотик, пенициллин полусинтетический+бета-лактамаз ингибитор
Описание действующего вещества
Тикарциллин+Клавулановая кислота
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Фармакологическое действие
Комбинированный препарат, действие которого обусловлено компонентами, входящими в его состав. Тикарциллин - антибактериальное средство из группы пенициллинов широкого спектра действия. Клавулановая кислота - ингибитор бета-лактамаз. В связи с ее наличием препарат активен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus bovis; Streptococcus faecalis; Streptococcus pyogenes; Streptococcus viridans; грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих и непродуцируюших бета-лактамазу: Pseudomonas aeruginosa, др. видов Pseudomonas, Escherichia coli; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia rettgeri; Providencia stuartii; Morganella morganii; некоторых видов Enterobacter; Acinetobacter; Serratia; Moraxella catarrhalis (Branhamella), Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; некоторых штаммов Salmonella; Klebsiella, включая Klebsiella pneumoniae; Citrobacter spp.; Haemophilus influenzae; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis; некоторых видов Clostridium spp., в т.ч. Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes; Eubacter spp.; Fusobacterium spp.; Peptostreptococcus spp.
Показания
Бронхит, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, абдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, кожи и мягких тканей, костей и суставов, сепсис, вызванные чувствительными микроорганизмами. Смешанные инфекции, эмпирическая терапия до идентификации возбудителя.
Противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. к бета-лактамным антибиотикам), недоношенные дети с нарушением функции почек.
C осторожностью. Тяжелые нарушения функции печени; детский возраст (до 3 мес), беременность, период лактации.
Побочные действия
Головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, судороги, нарушения вкусовых ощущений и обоняния, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, боль в животе; повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, холестатическая желтуха, редко - псевдомембранозный энтероколит; гипернатриемия, гипокалиемия, гиперкреатининемия и повышение концентрации мочевой кислоты в крови, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, анемия, увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, артралгия, миалгия, кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции, боль, жжение, припухлость и уплотнение в месте введения, тромбофлебит, озноб, лихорадка.Передозировка. Симптомы: повышение нервно-мышечной возбудимости, судороги. Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия, гемодиализ.
Способы применения и дозы
В/в, взрослым с массой тела более 60 кг - по 3.1 г 4-6 раз в сутки, с массой тела менее 60 кг - 200-300 мг/кг/сут, разделенной на 4-6 приемов. При инфекциях органов малого таза средней тяжести - по 200 мг/кг 4 раза в сутки; в тяжелых случаях - по 300 мг/кг 6 раз в сутки. У больных с нарушениями функции почек первая доза - 3.1 г. Далее режим дозирования устанавливается в зависимости от КК: при КК более 60 мл/мин - по 3.1 г 6 раз в сутки, 30-60 мл/мин - по 2 г 6 раз в сутки; 10-30 мл/мин - по 2 г 3 раза в сутки; при КК менее 10 мл/мин - по 2 г 2 раза в сутки; при КК менее 10 мл/мин и сопутствующем нарушении функции печени - по 2 г 1 раз в сутки. Больным, находящимся на гемодиализе, - по 2 г 2 раза в сутки, с добавлением 3.1 г после каждой процедуры гемодиализа. Больным на перитонеальном гемодиализе, - по 3.1 г 2 раза в сутки. Курс лечения - 10-14 дней; в тяжелых случаях его можно увеличить. Терапию прекращают через 2 дня после исчезновения симптомов заболевания. Детям старше 3 мес с массой тела менее 60 кг разовая доза - 50 мг/кг. При инфекциях легкой и средней тяжести - 200 мг/сут, разделенной на 4 приема, при тяжелом течении инфекций - 300 мг/кг/сут, разделенной на 6 приемов. Для детей с массой тела более 60 кг - 3.1 г каждые 6 ч, при тяжелом течении инфекций - 3.1 г каждые 4 ч. Для приготовления раствора: для в/в струйного введения во флакон (3.1 г) добавляют 13 мл стерильной воды для инъекций или 0.9% раствор NaCl, энергично встряхивают до полного растворения; для в/в капельного введения к предварительно растворенному препарату добавляют 5% раствор декстрозы или 0.9% раствор NaCl для получения раствора с концентрацией от 10 до 100 мг/мл. Цвет готового раствора варьирует от бледно- до темно-желтого в зависимости от концентрации, срока и температуры хранения.
Особые указания
Длительное лечение может вести к усилению роста резистентных микроорганизмов. Может наблюдаться ложноположительная реакция на белок в моче и ложноположительная реакция Кумбса.
Взаимодействие
ЛС, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение тикарциллина и повышают его концентрацию в крови. Синергизм действия с гентамицином, тобрамицином или амикацином в отношении Pseudomonas aeruginosa. Фармацевтически несовместим с растворами др. ЛС, уменьшает активность раствора аминогликозида при смешивании.