סארטני רדאר. אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין II בפרקטיקה קרדיולוגית: ראייה מודרנית של הבעיה

אלו תרופות הפועלות על מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. הם חוסמים קולטני אנגיוטנסין מסוג 1 ומבטלים השפעות כאלה של אנגיוטנסין II כמו כיווץ כלי דם, הפרשה מוגברת של אלדוסטרון, וזופרסין, נוראפינפרין, שימור נתרן ומים, שיפוץ דופן כלי הדם ושריר הלב, הפעלת המערכת הסימפתטית-אדרנל. כתוצאה מכך, מתממשות ההשפעות הנטרי-אורטיות של אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין II, האנטי-פרוליפרטיביים.

נכון לעכשיו, קבוצת הסארטנה מיוצגת על ידי ארבע תת-קבוצות השונות במבנה הכימי:

נגזרות ביפניל של טטרזול (לוסארטן, אירבסארטן, קנדסארטן);

נגזרות שאינן ביפניל של טטרזול (טלמיסארטן);

non-biphenyl netetrazoles (eprosartan);

תרכובות לא הטרוציקליות (ולסרטן).

לוסארטן וקנדסארטן הם פרו-תרופות ופועלים דרך המטבוליטים הפעילים שלהם, שנוצרים לאחר המרה בכבד, שאר התרופות הן צורות פעילות ישירות.

ARBs נבדלים גם באופן שבו הם נקשרים לקולטנים שלהם. Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan פועלים על קולטני AT כאנטגוניסטים לא תחרותיים של AT II, ​​בעוד שאפרוסרטן, להיפך, הוא אנטגוניסט תחרותי ל-AT II. כל ה-ARBs מאופיינים בזיקה גבוהה לקולטן AT, העולה על זו של AT II באלפי מונים. החסימה של ה-RAAS, המושגת בעזרת סרטנים, היא מלאה ככל האפשר, מכיוון שהיא מונעת את ההשפעה על קולטני AT II ספציפיים, המיוצרים לא רק דרך המסלולים הראשיים, אלא גם דרך מסלולים נוספים. ההשפעה הסלקטיבית על קולטני AT II מסוג 1 משולבת עם שימור המטבוליזם של אנקפלינים, ברדיקינין ופפטידים פעילים ביולוגית אחרים. יש לציין כי השפעות לא רצויות של מעכבי ACE כמו שיעול יבש ואנגיואדמה קשורות לעלייה בפעילות מערכת הקינין. לחלק מחברי הכיתה יש תכונות נוספות: אגוניזם לקולטני PPARγ האחראי לרגישות של רקמות היקפיות לאינסולין, אפקט uricosuric ויכולת לדכא את מערכת העצבים הסימפתטית. אולי המוזרויות של חילוף החומרים והפרמקולוגיה מסבירות את ההבדלים בהשפעת התרופות על הגוף, מה שגורם לכך שלא ניתן להעביר חלק מההשפעות של כל תרופה בודדת לקבוצה כולה. עם זאת, כבר היום, בהתבסס על תוצאות ניסויים קליניים גדולים, ניתן לטעון שלכל הסארטנים יש השפעות מעמדיות נפוצות, שהעיקרית שבהן היא שליטה יציבה וארוכת טווח בלחץ הדם. בנוסף, במספר מחקרים, הושגו השפעות נוספות של הגנה אורגנית עצמאית של AD: הגנה על לב, הגנה על כליות, הגנה עצבית ושיפור השליטה הגליקמית.

אינדיקציות:

תקופה לאחר אוטם שריר הלב;

מיקרואלבומינוריה/פרוטאינוריה;

נפרופתיה ב-DM II;

היפרטרופיה של חדר שמאל;

פרפור פרוזדורים;

תסמונת מטבולית;

אי סבילות למעכבי ACE.

מבין כל קבוצת ה-ARBs, losartan הוא הנחקר ביותר מבחינה ניסויית וקלינית. עבורו כל מגוון ההשפעות החיוביות מוצג במצבים פתולוגיים שונים, והוא זה שהוא תרופת הייחוס כשמדברים על הקבוצה כולה.

תופעות לוואי

חוסמי קולטן אנגיוטנסין II גורמים לעיתים רחוקות לתופעות לוואי. כל תופעות הלוואי הבאות מצוינות רק במקרים בודדים.

מהצד של ה-CCC - תגובות אורתוסטטיות, דפיקות לב.

ממערכת העיכול - שלשולים, דיספפסיה, בחילות.

מהצד של מערכת העצבים המרכזית - כאבי ראש, סחרחורת, אסתניה, דיכאון, עוויתות.

מצד הדם - נויטרופניה, ירידה בהמוגלובין.

מצד מערכת הנשימה - דלקת הלוע, ברונכיטיס.

תגובות אלרגיות.

ממערכת השרירים והשלד - מיאלגיה, כאבי גב, ארתרלגיה.

היפרקלמיה, עלייה ב-alanine aminotransferase (ALT).

התוויות נגד:

הֵרָיוֹן,

היפרקלמיה,

אי סובלנות אינדיבידואלית.

טלמיסארטן אסור גם בחולים עם חסימת מרה.

אינטראקציה בין תרופתית

לא רצוי לשלב קבוצת תרופות זו עם תכשירי אשלגן ומשתנים חוסכי אשלגן.

שילובים אפשריים

ניתן לשלב קבוצה זו של תרופות כמעט עם כל תרופות אחרות להורדת לחץ דם, אולם במשטר טיפול דו-מרכיבי, שילוב עם משתנים או נוגדי סידן נחשב לרציונלי. יתרה מכך, עבור כל הסארטנים בשוק, קיימות צורות מינון מוכנות עם המשתן הידרוכלורותיאזיד.

תפקידו של הורמון האנגיוטנסין לתפקוד מערכת הלב וכלי הדם אינו חד משמעי ותלוי במידה רבה בקולטנים עימם הוא מקיים אינטראקציה. השפעתו הידועה ביותר היא על קולטנים מסוג 1, הגורמים לכיווץ כלי דם, עלייה בלחץ הדם, מקדמים את הסינתזה של הורמון האלדוסטרון, המשפיע על כמות המלחים בדם ועל נפח הדם במחזור הדם.

היווצרות אנגיוטנסין (אנגיוטונין, היפרטנסין) מתרחשת באמצעות טרנספורמציות מורכבות.המבשר של ההורמון הוא חלבון אנגיוטנינוגן, שרובו מיוצר על ידי הכבד. חלבון זה שייך לסרפינים, שרובם מעכבים (מעכבים) אנזימים המבקעים את הקשר הפפטיד בין חומצות אמינו בחלבונים. אבל בניגוד לרבים מהם, לאנגיוטנזינוגן אין השפעה כזו על חלבונים אחרים.

ייצור החלבון מוגבר בהשפעת הורמוני יותרת הכליה (בעיקר קורטיקוסטרואידים), אסטרוגנים, הורמוני בלוטת התריס ואנגיוטנסין II, שאליהם הופך חלבון זה לאחר מכן. Angiotensinogen לא עושה זאת מיד: ראשית, בהשפעת רנין, המיוצר על ידי העורקים של הגלומרולי הכלייתי בתגובה לירידה בלחץ התוך-כליתי, אנגיוטנינוגן הופך לצורה הראשונה, הלא פעילה של ההורמון.

לאחר מכן הוא מושפע מהאנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE), שנוצר בריאות ומפצל ממנו את שתי חומצות האמינו האחרונות. התוצאה היא אוקטפפטיד פעיל בן שמונה חומצות אמינו המכונה אנגיוטונין II, אשר, בעת אינטראקציה עם קולטנים, משפיע על מערכת הלב וכלי הדם, מערכת העצבים, בלוטות האדרנל והכליות.

יחד עם זאת, היפרטנסין לא רק בעל אפקט כיווץ כלי דם וממריץ את ייצור האלדוסטרון, אלא גם בכמויות גדולות באחד מחלקי המוח, ההיפותלמוס, מגביר את הסינתזה של וזופרסין, המשפיע על הפרשת המים על ידי כליות, ותורם לתחושת הצמא.

קולטני הורמונים

כמה סוגים של קולטני אנגיוטונין II התגלו עד כה. הקולטנים הנחקרים ביותר הם תת-הסוגים AT1 ו-AT2. רוב ההשפעות על הגוף, הן החיוביות והן השליליות, מתרחשות כאשר ההורמון מקיים אינטראקציה עם הקולטנים של תת-הסוג הראשון. הם נמצאים ברקמות רבות, בעיקר בשרירים החלקים של הלב, בכלי הדם ובכליות.

הם משפיעים על היצרות העורקים הקטנים של הגלומרולי הכלייתי, גורמים לעלייה בלחץ בהם, ומקדמים ספיגה מחדש (ספיגה מחדש) של נתרן באבוביות הכליה. הסינתזה של וזופרסין, אלדוסטרון, אנדותלין-1, העבודה של אדרנלין ונוראדרנלין תלויה בהם במידה רבה, הם גם לוקחים חלק בשחרור רנין.

ההשפעות השליליות כוללות:

• עיכוב אפופטוזיס - אפופטוזיס נקרא תהליך מווסת שבמהלכו הגוף נפטר מתאים מיותרים או פגומים, כולל ממאירים. אנגיוטונין, כאשר הוא מושפע מקולטנים מסוג 1, מסוגל להאט את ההתפרקות שלהם בתאי אבי העורקים וכלי הדם הכליליים;
• עלייה בכמות "הכולסטרול הרע", העלולה לעורר טרשת עורקים;
• גירוי הצמיחה של דפנות שריר חלקות של כלי דם;
• עלייה בסיכון לקרישי דם, המאטים את זרימת הדם בכלי הדם;
• היפרפלזיה אינטימית - עיבוי של הציפוי הפנימי של כלי הדם;
• הפעלת תהליכי העיצוב מחדש של הלב וכלי הדם, המתבטאת ביכולתו של האיבר לשנות את מבנהו עקב תהליכים פתולוגיים, היא אחד הגורמים ליתר לחץ דם עורקי.

לכן, עם פעילות פעילה מדי של מערכת הרנין-אנגיוטנסין, המווסתת את הלחץ ונפח הדם בגוף, לקולטני AT1 יש השפעה ישירה ועקיפה על העלאת לחץ הדם. הם גם משפיעים לרעה על מערכת הלב וכלי הדם, וגורמים לעיבוי של דפנות העורקים, עלייה בשריר הלב ומחלות אחרות.

גם קולטנים מתת הסוג השני מופצים בכל הגוף, יותר מכל נמצאים בתאי העובר, לאחר הלידה מספרם מתחיל לרדת. כמה מחקרים העלו שיש להם השפעה משמעותית על התפתחות וצמיחה של תאים עובריים ומעצבים התנהגות חקרנית.

הוכח שמספר הקולטנים מתת-הסוג השני עלול לעלות עם פגיעה בכלי דם וברקמות אחרות, אי ספיקת לב ואוטם. זה איפשר לנו להציע ש-AT2 מעורב בהתחדשות תאים, ובניגוד ל-AT1, מקדם אפופטוזיס (מוות של תאים פגומים).

בהתבסס על כך, הציעו החוקרים כי ההשפעות שיש לאנגיוטונין דרך הקולטנים של תת-הסוג השני מנוגדות ישירות להשפעותיו על הגוף באמצעות קולטני AT1. כתוצאה מגירוי AT2 מתרחשת הרחבת כלי דם (התרחבות לומן של העורקים וכלי דם אחרים), והעלייה בדפנות השרירים של הלב מעוכבת. ההשפעה של קולטנים אלו על הגוף היא רק בשלב המחקר, ולכן השפעתם נחקרת מעט.

כמו כן, תגובת הגוף לקולטנים מסוג 3, שנמצאו על דפנות הנוירונים, וכן ל-AT4, הממוקמים על תאי אנדותל, ואחראים על הרחבה ושיקום של רשת כלי הדם, הרקמה. צמיחה וריפוי במקרה של נזק, כמעט ולא ידוע. כמו כן, על דפנות הנוירונים נמצאו קולטנים של תת-המין הרביעי, ולפי ההנחות אחראים לתפקודים קוגניטיביים.

פיתוחים של מדענים בתחום הרפואי

כתוצאה ממחקרים רבים של שנים על מערכת הרנין-אנגיוטנסין, נוצרו תרופות רבות אשר פעולתן מכוונת להשפעה ממוקדת על חלקים מסוימים במערכת זו. מדענים הקדישו תשומת לב מיוחדת להשפעה השלילית על הגוף של קולטנים מתת-הסוג הראשון, שיש להם השפעה רבה על התפתחות סיבוכים קרדיווסקולריים, והציבו את המשימה לפתח תרופות שמטרתן לחסום את הקולטנים הללו. מאז התברר כי בדרך זו ניתן לטפל ביתר לחץ דם עורקי ולמנוע סיבוכים קרדיווסקולריים.

במהלך הפיתוח, התברר כי חוסמי קולטני אנגיוטנסין יעילים יותר ממעכבי האנזים הממירים אנגיוטנסין, שכן הם פועלים בכמה כיוונים בו זמנית ומסוגלים לחלחל דרך מחסום הדם-מוח.

הוא מפריד בין מערכת העצבים המרכזית למחזור הדם, מגן על רקמת העצבים מפני פתוגנים, רעלים ותאי מערכת החיסון בדם, אשר עקב כשלים מזהים את המוח כרקמה זרה. זה גם מהווה מחסום לתרופות מסוימות המכוונות לטיפול במערכת העצבים (אך מדלגת על רכיבים תזונתיים ואלמנטים ביו-אקטיביים).

חוסמי קולטן לאנגיוטנסין, לאחר שחדרו את המחסום, מאטים את תהליכי המתווך המתרחשים במערכת העצבים הסימפתטית. כתוצאה מכך, שחרור נוראדרנלין מעוכב והגירוי של קולטני אדרנלין, הממוקמים בשרירים החלקים של כלי הדם, פוחת. זה מוביל לעלייה בלומן של כלי הדם.

יתר על כן, לכל תרופה יש מאפיינים משלה, למשל, השפעה כזו על הגוף בולטת במיוחד באפרוסרטן, בעוד שההשפעות של חוסמים אחרים על מערכת העצבים הסימפתטית סותרות.

בדרך זו, תרופות חוסמות את התפתחות ההשפעות שיש להורמון על הגוף באמצעות הקולטנים מתת-הסוג הראשון, מונעות את ההשפעה השלילית של אנגיוטונין על טונוס כלי הדם, תורמות לרגרסיה של היפרטרופיה של החדר השמאלי ולהפחתת לחץ דם גבוה מדי. . צריכה קבועה ארוכת טווח של מעכבים גורמת לירידה בהיפרטרופיה של קרדיומיוציטים, שגשוג של תאי שריר חלק בכלי הדם, תאי מזן וכו'.

יש לציין גם שכל אנטגוניסטים לקולטן לאנגיוטנסין מאופיינים בפעולה סלקטיבית, שמטרתה בדיוק לחסום את הקולטנים מתת-הסוג הראשון: הם פועלים עליהם חזק פי אלפי מונים מאשר על AT2. יתר על כן, ההבדל בהשפעה ללוסארטן עולה על פי אלף, עבור ולסרטן - פי עשרים אלף.

עם ריכוז מוגבר של אנגיוטנסין, המלווה בחסימה של קולטני AT1, מתחילות להופיע תכונות ההגנה של ההורמון. הם מתבטאים בגירוי של קולטנים מתת-הסוג השני, מה שמוביל לעלייה בלומן של כלי הדם, האטת צמיחת תאים וכו'.

כמו כן, עם כמות מוגברת של אנגיוטנסין מהסוג הראשון והשני, נוצר אנגיוטונין-(1-7), שיש לו גם השפעות מרחיבות כלי דם ונטריורטיות. זה משפיע על הגוף דרך קולטני ATX לא מזוהים.

סוגי תרופות

אנטגוניסטים לקולטן לאנגיוטנסין מחולקים בדרך כלל לפי הרכבם הכימי, מאפיינים פרמקולוגיים ושיטת הקישור לקולטנים. אם אנחנו מדברים על המבנה הכימי, מעכבים מחולקים בדרך כלל לסוגים הבאים:

• נגזרות ביפניל של טטרזול (לוסארטן);
• תרכובות biphenyl netetrazole (telmisartan);
• תרכובות שאינן ביפניל נטטראזול (אפרוסארטן).

בהתייחס לפעילות תרופתית, מעכבים יכולים להיות צורות מינון פעילות המאופיינות בפעילות תרופתית (ולסרטן). או להיות פרו-תרופות שמופעלות לאחר המרה בכבד (candesartan cilexetil). חלק מהמעכבים מכילים מטבוליטים פעילים (מטבוליטים), שנוכחותם מאופיינת בהשפעה חזקה וארוכה יותר על הגוף.

לפי מנגנון הקישור, תרופות מחולקות לאלו הנקשרות באופן הפיך לקולטנים (לוסארטן, אפרוסארטן), כלומר במצבים מסוימים, למשל, כאשר יש עליה בכמות האנגיטנסין בתגובה לירידה במחזור הדם. דם, ניתן לעקור מעכבים מאתרי קישור. ישנן גם תרופות הנקשרות לקולטנים באופן בלתי הפיך.

תכונות של נטילת תרופות

לחולה רושמים מעכבי קולטן אנגיוטנסין בנוכחות יתר לחץ דם עורקי בצורות קלות וחמורות של המחלה. השילוב שלהם עם משתני תיאזיד יכול להגביר את יעילותם של חוסמים, לכן כבר פותחו תרופות המכילות שילוב של תרופות אלו.

אנטגוניסטים לרצפטורים אינם תרופות הפועלות במהירות, הן פועלות על הגוף בצורה חלקה, בהדרגה, ההשפעה נמשכת בערך יום. בטיפול רגיל ניתן לראות אפקט טיפולי בולט שבועיים או אפילו שישה שבועות לאחר תחילת הטיפול. אתה יכול לקחת אותם ללא קשר לארוחה, לטיפול יעיל זה מספיק פעם ביום.

לתרופות יש השפעה טובה על מטופלים, ללא קשר למין ולגיל, לרבות מטופלים מבוגרים. הגוף סובל היטב את כל סוגי התרופות הללו, מה שמאפשר להשתמש בהן לטיפול בחולים עם פתולוגיה קרדיווסקולרית שכבר זוהתה.

לחוסמי קולטן AT1 יש התוויות ואזהרות נגד. הם אסורים לאנשים עם אי סבילות אינדיבידואלית למרכיבי התרופה, נשים בהריון ובמהלך הנקה: הם עלולים לגרום לשינויים פתולוגיים בגוף התינוק, וכתוצאה מכך למותו ברחם או לאחר הלידה (הדבר נקבע במהלך ניסויים בבעלי חיים) . כמו כן, לא מומלץ להשתמש בתרופות אלו לטיפול בילדים: טרם נקבע עד כמה התרופות בטוחות עבורם.

בזהירות, רופאים רושמים מעכבים לאנשים שיש להם נפח דם נמוך, או שבדיקות מראות כמות נמוכה של נתרן בדם. זה קורה בדרך כלל עם טיפול משתן, אם אדם נמצא בדיאטה נטולת מלח, עם שלשול. בזהירות, אתה צריך להשתמש בתרופה עבור היצרות אבי העורקים או מיטרלי, קרדיומיופתיה היפרטרופית חסימתית.

לא רצוי ליטול את התרופה לאנשים שנמצאים בהמודיאליזה (שיטה לטיהור דם חוץ-כליתי לאי ספיקת כליות). אם נקבע טיפול על רקע מחלת כליות, יש צורך במעקב מתמיד אחר ריכוז האשלגן והקרפטין בסרום. התרופה אינה יעילה אם הבדיקות הראו כמות מוגברת של אלדוסטרון בדם.

מפרק חלבון נוסף בדם אנגיוטנינוגן (ATG)עם היווצרות חלבון אנגיוטנסין 1 (AT1), המורכב מ-10 חומצות אמינו (דקפפטיד).

עוד אנזים דם אֵס(אנזים הממיר אנגיוטנסין, אנזים אנגיוטנסין ממיר (ACE), גורם הממיר ריאות E) מבקע שתי חומצות אמינו זנב מ-AT1 ליצירת חלבון בן 8 חומצות אמינו (אוקטפפטיד) הנקרא אנגיוטנסין 2 (AT2). היכולת ליצור אנגיוטנסין 2 מ-AT1 מצויה גם באנזימים אחרים - כימאז, קתפסין G, טונין ופרוטאזות סרין אחרות, אך במידה פחותה. האפיפיזה של המוח מכילה כמות גדולה של כימאז, אשר הופך את AT1 ל-AT2. בעיקרון, אנגיוטנסין 2 נוצר מאנגיוטנסין 1 בהשפעת ACE. היווצרות AT2 מ-AT1 בעזרת כימאסים, קתפסין G, טונין ופרוטאזות סרין אחרות נקראת מסלול חלופי ליצירת AT2. ACE קיים בדם ובכל רקמות הגוף, אך ACE מסונתז בעיקר בריאות. ACE הוא קינינאז, ולכן הוא מפרק קינינים, אשר בגוף יש להם אפקט מרחיב כלי דם.

אנגיוטנסין 2 מפעיל את פעולתו על תאי הגוף באמצעות חלבונים על פני התא הנקראים קולטני אנגיוטנסין (קולטני AT). ישנם סוגים שונים של קולטני AT: קולטני AT1, קולטני AT2, קולטני AT3, קולטני AT4 ואחרים. ל-AT2 יש את הזיקה הגבוהה ביותר לקולטני AT1. לכן, AT2 נקשר לראשונה לקולטני AT1. כתוצאה מתרכובת זו מתרחשים תהליכים המובילים לעלייה בלחץ הדם (BP). אם רמת AT2 גבוהה, ואין קולטני AT1 חופשיים (לא קשורים ל-AT2), אזי AT2 נקשר לקולטני AT2, אליהם יש לו פחות זיקה. החיבור של AT2 עם קולטני AT2 מעורר תהליכים הפוכים המובילים לירידה בלחץ הדם.

אנגיוטנסין 2 (AT2)קישור לקולטני AT1:

1. יש לו השפעה חזקה וממושכת של כלי דם על כלי הדם (עד מספר שעות), ובכך מגבירה את ההתנגדות של כלי הדם, ולכן, לחץ הדם (BP). כתוצאה מהחיבור של AT2 עם קולטני AT1 של תאי כלי דם, מופעלים תהליכים כימיים, כתוצאה מהם מתכווצים תאי השריר החלק של הממברנה האמצעית, הכלים מתכווצים (נוצר כלי דם), הקוטר הפנימי של הכלי (לומן כלי) יורד, וההתנגדות של הכלי עולה. במינון נמוך של 0.001 מ"ג, AT2 יכול להעלות את לחץ הדם ביותר מ-50 מ"מ כספית.
2. יוזם שימור של נתרן ומים בגוף, מה שמגדיל את נפח הדם במחזור, ומכאן, את לחץ הדם. אנגיוטנסין 2 פועל על תאי האדרנל גלומרולוס. כתוצאה מפעולה זו, התאים של האזור הגלומרולרי של בלוטות יותרת הכליה מתחילים לסנתז ולהפריש את ההורמון אלדוסטרון (מינרלוקורטיקואיד) לדם. AT2 מקדם את היווצרות אלדוסטרון מקורטיקוסטרון באמצעות פעולתו על אלדוסטרון סינתזה. אלדוסטרון מגביר את הספיגה החוזרת (ספיגה) של נתרן, ולכן, מים מהאבובות הכליות לדם. זו התוצאה:
   • לאגירת מים בגוף, ולכן, לעלייה בנפח הדם במחזור הדם ולעלייה בלחץ הדם כתוצאה מכך;
   • העיכוב בגוף הנתרן מוביל לכך שהנתרן חודר לתוך תאי האנדותל המכסים את כלי הדם מבפנים. עלייה בריכוז הנתרן בתא מביאה לעלייה בכמות המים בתא. תאי האנדותל גדלים בנפח (מתנפחים, "מתנפחים"). זה מוביל להיצרות של לומן של כלי השיט. הקטנת לומן הכלי מגבירה את ההתנגדות שלו. עלייה בהתנגדות כלי הדם מגבירה את כוח התכווצויות הלב. בנוסף, שימור נתרן מגביר את הרגישות של קולטני AT1 ל-AT2. זה מאיץ ומשפר את פעולת כיווץ כלי הדם של AT2. כל זה מוביל לעלייה בלחץ הדם.
3. מגרה את תאי ההיפותלמוס לסנתז ולשחרר לדם את ההורמון האנטי-דיורטי וזופרסין ואת תאי האדנוהיפופיזה (היפופיזה הקדמית) ההורמון האדרנוקורטיקוטרופי (ACTH). Vasopressin מספק:
   1. פעולה מכווצת כלי דם;
   2. שומר מים בגוף, ומגביר את הספיגה החוזרת (ספיגה) של מים מהצינוריות הכלייתית לדם כתוצאה מהתרחבות הנקבוביות הבין-תאיות. זה מוביל לעלייה בנפח הדם במחזור;
   3. משפר את ההשפעה של כלי הדם של קטכולאמינים (אדרנלין, נוראפינפרין) ואנגיוטנסין II.

   ACTH ממריץ את הסינתזה של גלוקוקורטיקואידים על ידי התאים של אזור הצרור של קליפת יותרת הכליה: קורטיזול, קורטיזון, קורטיקוסטרון, 11-דאוקסיקורטיזול, 11-דהידרוקורטיקוסטרון. לקורטיזול יש את ההשפעה הביולוגית הגדולה ביותר. לקורטיזול אין אפקט כיווץ כלי דם, אך משפר את ההשפעה כיווץ כלי הדם של ההורמונים אדרנלין ונוראפינפרין, המסונתזים על ידי תאי האזור הפאשקולרי של קליפת האדרנל.

4. הוא קינינאז, ולכן הוא מפרק קינינים, אשר בגוף יש להם אפקט מרחיב כלי דם.

עם עלייה ברמת האנגיוטנסין 2 בדם עלולה להופיע תחושת צמא, יובש בפה.

עם עלייה ממושכת בדם וברקמות של AT2:

1. תאי שריר חלקים של כלי דם במשך זמן רב נמצאים במצב של התכווצות (דחיסה). כתוצאה מכך מתפתחת היפרטרופיה (עיבוי) של תאי שריר חלק ויצירת יתר של סיבי קולגן - דפנות הכלים מתעבות, הקוטר הפנימי של הכלים יורד. לפיכך, היפרטרופיה של השכבה השרירית של כלי הדם, שהתפתחה בהשפעה ממושכת של כמות מוגזמת של AT2 בדם על הכלים, מגבירה את ההתנגדות ההיקפית של כלי הדם, ולכן, את לחץ הדם;
2. הלב נאלץ להתכווץ בכוח רב יותר במשך זמן רב על מנת לשאוב נפח גדול יותר של דם ולהתגבר על ההתנגדות הגדולה יותר של כלי עווית. זה מוביל תחילה להתפתחות היפרטרופיה של שריר הלב, לגידול בגודלו, לגידול בגודל הלב (גדול מהחדר השמאלי), ולאחר מכן יש דלדול של תאי שריר הלב (שריר הלב). , ניוון הלב שלהם (ניוון שריר הלב), מסתיימת במותם ובהחלפתם ברקמת חיבור (קרדיוסקלרוזיס). , מה שמוביל בסופו של דבר לאי ספיקת לב;
3. עווית ממושכת של כלי דם בשילוב עם היפרטרופיה של השכבה השרירית של כלי הדם מובילה להידרדרות באספקת הדם לאיברים ולרקמות. מאספקת דם לא מספקת, הכליות, המוח, הראייה והלב סובלים קודם כל. אספקת דם לא מספקת לכליות לאורך זמן מובילה את תאי הכליה למצב של ניוון (תשישות), מוות והחלפה ברקמת חיבור (נפרוסקלרוזיס, הצטמקות כליות), הידרדרות בתפקוד הכליות (אי ספיקת כליות). אספקת דם לא מספקת למוח מובילה להידרדרות ביכולות האינטלקטואליות, בזיכרון, במיומנויות תקשורת, בביצועים, בהפרעות רגשיות, בהפרעות שינה, בכאבי ראש, בסחרחורת, בטינטון, בהפרעות חושיות והפרעות נוספות. אספקת דם לא מספקת ללב - למחלת לב כלילית (אנגינה פקטוריס, אוטם שריר הלב). אספקת דם לא מספקת לרשתית העין - לפגיעה מתקדמת בחדות הראייה;
4. הרגישות של תאי הגוף לאינסולין יורדת (תנגודת לאינסולין של תאים) - התחלת הופעת והתקדמות של סוכרת מסוג 2. תנגודת לאינסולין מובילה לעלייה באינסולין בדם (היפריינסולינמיה). היפראינסולינמיה ממושכת גורמת לעלייה מתמשכת בלחץ הדם - יתר לחץ דם עורקי, מכיוון שהיא מובילה ל:
   • לשמירת נתרן ומים בגוף - עלייה בנפח הדם במחזור הדם, עלייה בהתנגדות כלי הדם, עלייה בעוצמת התכווצויות הלב - עלייה בלחץ הדם;
   • להיפרטרופיה של תאי שריר חלק בכלי הדם - לחץ דם מוגבר;
   • לתכולה מוגברת של יוני סידן בתוך התא - - עלייה בלחץ הדם;
   • לעלייה בטונוס - עלייה בנפח הדם במחזור, עלייה בעוצמת התכווצויות הלב - עלייה בלחץ הדם;

אנגיוטנסין 2 עובר פיצול אנזימטי נוסף על ידי גלוטמיל אמינופפטידאז ליצירת אנגיוטנסין 3, המורכב מ-7 חומצות אמינו. אנגיוטנסין 3 בעל אפקט כיווץ כלי דם חלש יותר מאשר אנגיוטנסין 2, והיכולת לעורר סינתזת אלדוסטרון חזקה יותר. אנגיוטנסין 3 מתפרק על ידי האנזים ארגינין aminopeptidase לאנגיוטנסין 4, המורכב מ-6 חומצות אמינו.

כלומר, הם:

להפחית את התנגדות העורקים

להגדיל את מאגר הדם הוורידי,

להגדיל את תפוקת הלב, אינדקס הלב,

להפחית את ההתנגדות החידוש-וסקולרית,

להוביל לעלייה ב-natiuresis (הפרשת נתרן בשתן).

ריכוז הרנין בדם עולה עקב המשוב השלילי בין ההמרה של AI ל-AII. גם רמות האנגיוטנסין I עולות מסיבה דומה. כמות AII ואלדוסטרון יורדת, בעוד ברדיקינין עולה עקב ירידה בהשבתה שלו, המתבצעת בהשתתפות ACE.

בתנאים רגילים, לאנגיוטנסין II יש את ההשפעה הבאה על הגוף:

1. פועל כמכווץ כלי דם (מכווץ כלי דם).

כתוצאה מהשפעה זו, מתרחשת עלייה בלחץ הדם ומופיע יתר לחץ דם עורקי. בנוסף, היצרות העורקים הנפרצים של הכליות מובילה לעלייה בלחץ הזילוף בגלומרולי של איברים אלה;

2. מוביל לשיפוץ (שינוי בגודל) ולהיפרטרופיה של חדרי הלב;

3. מוביל להפעלת תהליכי שחרורקליפת יותרת הכליה - אלדוסטרון, הורמון הפועל באבוביות הכליה ומוביל לשימור יוני נתרן וכלוריד בגוף ומגביר את הפרשת האשלגן. נתרן שומר על מים, מה שמוביל לעלייה בנפח הדם, ובהתאם לעלייה בלחץ הדם.

4. ממריץ את יותרת המוח האחורית, מה שמוביל לשחרור וזופרסין (הידוע גם כהורמון אנטי-דיורטי (ADH)) ומוביל לאגירת מים באמצעות השפעה על הכליות.

5. מפחית את רמת חלבון קינאז כלייתי.

השימוש במעכבי ACE מפחית את פעולת האנגיוטנסין II, וכתוצאה מכך ירידה בלחץ הדם.

מנגנון הפעולה של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון על הגוף והשפעת מעכבי ACE עליו.

מחקרים אפידמיולוגיים וקליניים הראו כי מעכבי ACE מאטים את התפתחות נפרופתיה סוכרתית. מנגנון פעולה זה של מעכבי ACE משמש למניעת אי ספיקת כליות סוכרתית.

ניתן גם לומר כי מעכבי ACE יעילים לא רק לטיפול ביתר לחץ דם, אלא גם לניהול חלק מהתסמינים אצל אנשים עם לחץ דם תקין.

השימוש במינון המרבי של מעכבי ACE לחולים כאלה (כולל למניעת נפרופתיה סוכרתית, אי ספיקת לב, מניעת הפרעות קרדיווסקולריות) מוצדק, שכן תרופות אלו משפרות את מצבם הקליני של החולים, ללא קשר להשפעתן על לחץ הדם. .

טיפול זה מצריך בדרך כלל טיטרציה זהירה והדרגתית של מינוןהתרופה על מנת למנוע את ההשלכות של ירידה מהירה בלחץ הדם (סחרחורת, אובדן הכרה וכו').

מעכבי ACE גורמים גם לעלייה בפעילות של המערכת הפאראסימפתטית המרכזית אצל אנשים בריאים ואנשים עם אי ספיקת לב, תוך הגברת השונות בקצב הלב. זה יכול להפחית את השכיחות של הפרעות קצב ממאירות ולהפחית את הסיכון של אדם למוות פתאומי.

אחד ממעכבי ACE, אנלפריל, הוא גם מפחית קכקסיה לבביתבחולים עם אי ספיקת לב כרונית.

cachexiaהוא סימן פרוגנוסטי גרוע מאוד בחולים עם אי ספיקת לב כרונית. מעכבי ACE משמשים כיום גם לשיפור חולשת שרירים ובזבוז בחולים מבוגרים ללא אי ספיקת לב.

תופעות לוואי.

תופעות לוואי אופייניות המתרחשות עם שימוש במעכבי ACE כוללות:

תת לחץ דם

• היפרקלמיה

  כְּאֵב רֹאשׁ

  סְחַרחוֹרֶת

  עייפות

• אי ספיקת כליות.

נתונים ממחקרים מסוימים מצביעים גם על כך שמעכבי ACE עשויים להגביר כאב הנגרם על ידי דלקת.

שיעול יבש מתמשך הוא תופעת לוואי שכיחה יחסית של מעכבי ACE שנחשבים קשורים לעלייה בייצור ברדיקינין, אם כי תפקידו בגרימת תסמינים אלו שנוי במחלוקת על ידי כמה חוקרים. חולים המפתחים שיעול מתחילים לעיתים קרובות להשתמש באנטגוניסטים לקולטן לאנגיוטנסין II.

פריחות והפרעות בטעם, נדירות ברוב מעכבי ACE, מופיעות לעיתים קרובות עם קפטופריל ומיוחסות לחלקיקי הסולפהדריל שלו. זו הסיבה לירידה בתדירות השימוש בקפטופריל בסביבה הקלינית, למרות שהתרופה עדיין נמצאת בשימוש בסינטיגרפיה כלייתית.

אחת מתופעות הלוואי המסוכנות ביותרמהפעולה של כל מעכבי ה-ACE היא אי ספיקת כליות, שסיבתה אינה ידועה במלואה כיום. חלק מהחוקרים מאמינים כי הדבר נובע מהשפעתם על תפקודים הומאוסטטיים עקיפים של אנגיוטנסין II, כגון זרימת דם כלייתית.

זרימת הדם הכלייתית עלולה להיפגע על ידי פעולת אנגיוטנסין II, שכן אנזים זה מכווץ את העורקים הבולטים של הגלומרולי של הכליות, ובכך מגביר את קצב הסינון הגלומרולרי (GFR). לפיכך, על ידי הורדת רמת האנגיוטנסין II מעכבי ACE יכולים להפחית את GFR, שהוא מעין אינדיקטור לתפקוד הכליות.

ליתר דיוק, מעכבי ACE עלולים לגרום או להחמיר אי ספיקת כליות בחולים עם היצרות בעורק הכליה. בעיה זו נחשבת למשמעותית במיוחד כאשר החולה נוטל במקביל NSAIDs (תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות) ומשתנים. אחרי הכל, השימוש המקביל בשלוש התרופות הללו מעלה משמעותית את הסיכון לפתח אי ספיקת כליות.

בנוסף, ראוי לציין כי מעכבי ACE עלולים להוביל להיפרקלמיה. דיכוי פעולת האנגיוטנסין II מביא לירידה ברמת האלדוסטרון, אשר בתורו אחראי להגברת הפרשת האשלגן, ולכן מעכבי ACE עלולים לגרום בסופו של דבר לאצירת אשלגן בגוף.

אם השפעה זו היא מתונה, אז זה יכול להיות מועיל לגוף, עם זאת, היפרקלמיה חמורה יכולה לגרום להפרעות קצב והולכה של הלב, כמו גם סיבוכים חמורים אחרים.

תגובה אלרגית קשה לתרופות, שעלולה להתרחש לעיתים רחוקות מאוד, פוגעת בדופן המעי ובהתאם לכך עלולה לגרום לכאבי בטן.

כמו כן, בחלק מהחולים, אנגיואדמה מתרחשת עקב עלייה ברמת הברדיקינין. עם זאת, מאמינים שתגובה שלילית כזו נגרמת על ידי נטייה גנטית של המטופל, וזו הסיבה שברדיקינין מתפרק לאט יותר ממה שצריך.

אם נשים בהריון נוטלות מעכבי ACE במהלך השליש הראשון של ההריון, זה יכול לגרום למומים מולדים חמורים, לידה מת ומוות ילודים.

הפרעות עובריות נפוצות כוללות:

יתר לחץ דם

דיספלזיה בכליות,

אנוריה (אוליגוריה),

מים נמוכים,

פיגור בגדילה תוך רחמית,

היפופלזיה ריאתית,

ductus arteriosus פתוח,

התאבנות לא מלאה של הגולגולת.

התוויות נגד ואמצעי זהירות

אין התווית נגד מעכבי ACE בחולים עם:

התרחשות בעבר של בצקת Quincke, הקשורה לשימוש במעכבי ACE;

היצרות עורק הכליה (דו-צדדית או חד-צדדית);

רגישות יתר למעכבי ACE;

יש להשתמש במעכבי ACE בזהירות בחולים עם:

תפקוד כליות לקוי;

היצרות שסתום אבי העורקים או הפרעה ביציאת הלב;

היפובולמיה או התייבשות;

המודיאליזה באמצעות ממברנות פוליאקרילוניטריל בשטף גבוה.

מעכבי ACE הם תרופות מקטגוריה D, כלומר, יש להימנע משימוש בהם על ידי נשים המתכננות להיכנס להריון בעתיד הקרוב.

בנוסף, ההוראות לתרופות אלו מצביעות על כך שהן מעלות משמעותית את הסיכון למומים מולדים אם נלקחות בשליש השני או השלישי של ההריון.

השימוש בהם בשליש הראשון קשור גם לסיכון למומים מולדים חמורים, במיוחד להפרעות במערכת הלב וכלי הדם ובמערכת העצבים המרכזית.

יש להשתמש בתכשירי אשלגן בזהירות רבה ובפיקוח רופא, בשל האפשרות לפתח היפרקלמיה עקב שימוש במעכבי ACE.

מִיוּן.

ניתן לחלק את מעכבי ACE לשלוש קבוצות בהתאם למבנה המולקולרי שלהם:

קפטופריל (סימן מסחרי Capoten),מעכב ה-ACE הראשון;

זופנופריל.

אנלפריל (vasoket/renitek);

ramipril (Altace / Tritace / Ramace / Ramiwin);

Quinapril (Accupril);

perindopril (Prestarium / Coversyl / Aceon);

ליסינופריל (ליסטריל / לופריל / נובאטק / פריניוויל / זסטריל);

benazepril (לוטנסין);

imidapril (Tanatril);

zofenopril (Zofecard);

החבר היחיד בקבוצה זו הוא פוסינופריל (מונופריל).

מקור טבעי

קזקינינים (קסוקינינים) ולקטוקינינים (לקטוקינינים) הם תוצרי פירוק של קזאין ומי גבינה. בתנאים טבעיים (בגוף האדם), הם נוצרים לאחר צריכת מוצרי חלב, מי גבינה, כלומר, היווצרותם מתרחשת בטבע לאחר צריכת מוצרי חלב, בעיקר חלב מותסס. השפעתם על לחץ הדם טרם נקבעה במלואה.

לקטוטריפפטידים Val-Pro-Pro ו-Ile-Pro-Pro, הנוצרים על ידי הפרוביוטיקה Lactobacillus helveticus או מתקבלים מקזאין, מובילים גם הם לעיכוב ACE ויש להם תפקודים להורדת לחץ דם.

מקבילות ל-ACE.

למעכבי ACE יש חוזק שונה ובהתאם, מינוני התחלה שונים. יש להתאים את מינון התרופה בהתאם לתגובת הגוף לפעולת התרופה, המתבטאת בחמישה עד עשרה הימים הראשונים מתחילת הטיפול.

מינונים של מעכבי ACE ביתר לחץ דם עורקי.

מינונים של מעכבי ACE ליתר לחץ דם עורקי
שֵׁם	מינון יומי שווה ערך	מינון
		הַתחָלָה	שימוש יומיומי	מינון מקסימלי
בנזפריל
קפטופריל	50 מ"ג (25 מ"ג פעמיים ביום)	12.5-25 מ"ג (פעמיים או שלוש ביום)	25-50 מ"ג (פעמיים עד שלוש ביום)
אנלפריל
פוסינופריל
ליסינופריל
מוקסיפריל
פרינדופריל
קווינפריל
רמיפריל
טרנדולפריל

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר: סחרחורת, עייפות, הורדת לחץ דם מוגזמת (בעיקר בשילוב עם תרופות משתנות).

התוויות נגד עיקריות: הריון, הנקה, אי סבילות אישית.

מוזרויות: חוסמי קולטן לאנגיוטנסין II - אחת הקבוצות החדשות והמודרניות ביותר של תרופות להורדת לחץ דם. לפי מנגנון הפעולה, הם דומים למעכבי ACE ומונעים את האינטראקציה של החומר המכווץ כלי הדם החזק אנגיוטנסין II עם תאי הגוף שלנו.

מאחר והאנגיוטנסין אינו יכול להפעיל את השפעתו, כלי הדם אינם מתכווצים ולחץ הדם אינו עולה. קבוצת תרופות זו נסבלת היטב ויש לה מעט תופעות לוואי. כל חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II פועלים לאורך זמן, השפעת הורדת לחץ הדם נמשכת 24 שעות. ככלל, כאשר נוטלים תרופות מקבוצה זו, רמת לחץ הדם אינה יורדת אם היא בטווח התקין.

מידע חשוב למטופל:

אין לצפות לפעולה מיידית להפחתת לחץ דם מחוסמי קולטן לאנגיוטנסין II. ירידה מתמדת בלחץ הדם מופיעה לאחר 2-4 שבועות של טיפול ומתעצמת בשבוע ה-6-8 לטיפול.

משטר הטיפול בתרופות אלה צריך להיקבע רק על ידי רופא. הוא יגיד לך באילו תרופות יש להשתמש בנוסף בתקופה שבה הגוף מסתגל לחוסמי קולטן לאנגיוטנסין II.

שם מסחרי של התרופה	טווח מחירים (רוסיה, שפשוף.)	תכונות התרופה, שחשוב למטופל לדעת
חומר פעיל: לוסארטן
בלוקטראן(תקן פארם) Vasotenz (אקטביס) קוזאר(מרק שארפ ודום) לוזאפ (סאנופי אוונטיס) לוזראל (הפקות שונות.) לוסארטן(טבע) לוריסטה(קרקה) פרסארטן(IPKA)	94,9-139 110-132 101-169,9	אחת התרופות הנפוצות והנחקרות ביותר בקבוצה זו. הוא מסיר חומצת שתן מהגוף, ולכן הוא מתאים מאוד לאנשים שיתר לחץ דם משולב עם רמה מוגברת של חומצת שתן בדם ושיגדון. יש לו את היכולת לשמר את תפקוד הכליות, כולל בחולי סוכרת. זה יכול לשפר את הזיכרון ולהשפיע לטובה על העוצמה אצל גברים. משמש לעתים קרובות בשילוב עם משתנים.
חומר פעיל: אפרוסארטן
טבתן(רֹאשׁ מִנזָר)	720,9-1095	יש לו אפקט מרחיב כלי דם נוסף, ולכן לתרופה יש אפקט לחץ דם חזק למדי.
חומר פעיל: קנדסארטן
אטאקנד (אסטרה זנקה)	977-2724	יש לו השפעה בולטת וארוכה מאוד, הנמשכת יום או יותר. בשימוש קבוע יש לו אפקט מגן על הכליות ומונע התפתחות של שבץ מוחי.
חומר פעיל: טלמיסארטן
מיקרדיס (ברינגר אינגלהיים)	435-659	תרופה שנחקרה היטב המגנה על הכליות של חולי סוכרת ומונעת התפתחות של סיבוכים כאלה של יתר לחץ דם כמו התקפי לב ושבץ מוחי.
חומר פעיל: אירבסארטן
אישור (סאנופי אוונטיס) אירבסארטן(קרן פארמה)		תרופה מודרנית בעלת יתרונות במקרים בהם יתר לחץ דם משולב עם אי ספיקת לב כרונית וסוכרת.
חומר פעיל: ולסרטן
Valz(אקטביס) Valsafors (Pharmaplant) Valsacor(קרקה) דיוואן (נוברטיס) נורטיבן (גדעון ריכטר)	124-232 383-698,9	מתאים היטב לחולים עם יתר לחץ דם שסבלו מאוטם שריר הלב. מומלץ להשתמש בתרופה בזהירות לנהגי רכב ולאנשים שמקצועם מצריך ריכוז מוגבר של תשומת לב.

זכרו, תרופות עצמיות מסכנות חיים, יש להתייעץ עם רופא לייעוץ לגבי השימוש בתרופות כלשהן.