Kur gaminama medžiaga DPP 4. DPP-4 blokatoriai

Laba diena, nuolatiniai tinklaraščio skaitytojai ir svečiai! Šiandien bus sudėtingas straipsnis apie šiuolaikinius vaistus, kuriuos jau naudoja gydytojai visame pasaulyje.
Kas yra inkretinai ir inkretino mimetikai, kokie vaistai iš dipeptidilpeptidazės 4 inhibitorių ir į gliukagoną panašaus peptido 1 agonistų grupės naudojami diabetui gydyti? Šiandien sužinosite, ką reiškia šie ilgi ir sudėtingi žodžiai, o svarbiausia – kaip pritaikyti įgytas žinias.

Šiame straipsnyje daugiausia dėmesio bus skiriama visiškai naujiems vaistams – gliukagono tipo peptido 1 (GLP1) ir dipeptidilpeptidazės 4 (DPP4) blokatorių analogams. Šie vaistai buvo išrasti tiriant hormonus inkretinus – tuos, kurie tiesiogiai dalyvauja insulino sintezėje ir gliukozės panaudojime kraujyje.

Inkretinai ir 2 tipo diabeto gydymas

Pirmiausia aš jums pasakysiu, kas yra patys inkretinai, kaip jie taip pat trumpai vadinami. Inkretinai yra hormonai, kurie gaminasi virškinamajame trakte reaguojant į valgymą ir padidina insulino kiekį kraujyje. Inkretinai apima du hormonus – į gliukagoną panašų peptidą-1 (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomą insulinotropinį polipeptidą (GIP). GIP receptoriai yra ant kasos beta ląstelių, o GLP-1 receptoriai yra įvairiuose organuose, todėl, be insulino gamybos stimuliavimo, GLP-1 receptorių aktyvinimas lemia ir kitokį šio hormono poveikį.

Štai efektai, atsirandantys dėl GSP-1 darbo:

• Kasos beta ląstelių insulino gamybos stimuliavimas.
• Kasos alfa ląstelių gliukagono gamybos slopinimas.
• Uždelstas skrandžio ištuštinimas.
• Sumažėjęs apetitas ir padidėjęs sotumo jausmas.
• Teigiamas poveikis širdies ir kraujagyslių bei centrinei nervų sistemoms.

GLP-1 insulino sintezės ir gamybos didinimas yra nuo gliukozės priklausomas procesas. Tai reiškia, kad hormonas aktyvuojamas ir veikia tik esant aukštam gliukozės kiekiui kraujyje, o kai tik gliukozė nukrenta iki normalaus skaičiaus (apie 4,5 mmol/l), insulino sekrecijos stimuliavimas nutrūksta. Tai labai svarbu, nes būtent šis mechanizmas apsaugo organizmą nuo hipoglikeminių reakcijų.

Jei viskas aišku su pirmuoju ir pagrindiniu poveikiu: daugiau insulino - mažiau gliukozės, tada jums tikriausiai bus sunkiau suprasti antrąjį. Gliukagonas yra kasos hormonas, kurį gamina alfa ląstelės. Šis hormonas yra visiškai priešingas insulinui. Gliukagonas padidina gliukozės kiekį kraujyje, išskirdamas jį iš kepenų. Nepamirškite, kad mūsų organizme kepenyse ir raumenyse yra didelės gliukozės atsargos kaip energijos šaltinis, kurios yra glikogeno pavidalu. Mažindami gliukagono gamybą, inkretinai ne tik sumažina gliukozės išsiskyrimą iš kepenų, bet ir taip vėl padidina insulino sintezę.

Kokia yra skrandžio ištuštinimo mažinimo nauda gydant diabetą? Faktas yra tas, kad didžioji dalis maiste esančios gliukozės absorbuojama iš plonosios žarnos. Todėl jei maistas į žarnyną pateks mažomis porcijomis, cukraus kiekis kraujyje kils lėčiau ir be aštrių šuolių, o tai taip pat didelis pliusas. Tai išsprendžia gliukozės kiekio padidėjimo po valgio problemą (glikemija po valgio).

Vargu ar galima pervertinti apetito mažinimo ir sotumo didinimo reikšmę gydant 2 tipo diabetą. GLP-1 tiesiogiai veikia pagumburio alkio ir sotumo centrus. Taigi tai taip pat didelis ir riebus pliusas. O teigiamas poveikis širdžiai ir nervų sistemai dar tik tiriamas, yra tik eksperimentiniai modeliai, bet esu tikras, kad artimiausiu metu apie šiuos poveikius sužinosime daugiau.

Be šių efektų, eksperimentai parodė, kad GLP-1 skatina naujų kasos ląstelių regeneraciją ir augimą bei blokuoja beta ląstelių sunaikinimą. Taigi šis hormonas saugo kasą nuo išsekimo ir skatina beta ląstelių masės didėjimą.

Būtų, kas mums trukdo naudoti šiuos hormonus kaip vaistą? Tai būtų beveik idealūs vaistai, nes būtų identiški žmogaus hormonams. Tačiau sunkumas slypi tame, kad GLP-1 ir GIP labai greitai sunaikina (GLP-1 per 2 minutes, o GIP – per 6 minutes) fermento 4 tipo dipeptidilpeptidazės (DPP-4).

Tačiau mokslininkai rado būdą.

Šiandien pasaulyje yra dvi vaistų grupės, kurios kažkaip siejamos su inkretinais (kadangi GLP-1 turi daugiau teigiamų poveikių nei GIP, dirbti su GLP-1 buvo ekonomiškai naudinga).

1. Vaistai, imituojantys žmogaus GLP-1 veikimą.
2. Vaistai, kurie blokuoja DPP-4 fermento veikimą ir taip pailgina jų hormono veikimą.

GLP-1 analogai 2 tipo cukrinio diabeto gydymui

Trūkumai apima:

• Vartoti tik po oda, t.y. be tablečių.
• GLP-1 koncentracija gali padidėti 5 kartus, o tai padidina hipoglikeminių būklių riziką.
• Tik GLP-1 poveikis didėja, vaistas neveikia GIP.
• 30–40% atvejų gali pasireikšti šalutinis poveikis, pasireiškiantis pykinimu, vėmimu, tačiau jie yra laikini.

Byetta tiekiamas vienkartiniais švirkštais (panašiais į insulino švirkšto švirkštimo priemones), kurių dozė yra 250 mikrogramų 1 mg. Rašikliai yra 1,2 ir 2,4 ml. Vienoje pakuotėje yra vienas švirkštiklis. Cukrinio diabeto gydymą pradėkite nuo 5 mikrogramų 2 kartus per dieną 1 mėnesį, kad pagerintumėte toleranciją, o vėliau, jei reikia, dozė padidinama iki 10 mikrogramų 2 kartus per dieną. Tolesnis dozės didinimas nestiprina vaisto poveikio, tačiau padidina šalutinių poveikių skaičių.

Byetta injekcija atliekama valandą prieš pusryčius ir vakarienę, po valgio jos daryti negalima. Jei injekcija praleista, kita atliekama nustatytu laiku pagal grafiką. Injekcija atliekama po oda į šlaunį, pilvą arba žastą. Jo negalima leisti į raumenis ar į veną.

Vaistą būtina laikyti tamsioje, šaltoje vietoje, t.y. ant šaldytuvo durelių, neleisti užšalti. Kiekvieną kartą po injekcijos švirkštimo priemonę reikia laikyti šaldytuve. Po 30 dienų švirkšto švirkštimo priemonė su Byetta yra išmetama, net jei vaistas lieka jame, nes po šio laiko vaistas iš dalies sunaikinamas ir nesukelia norimo poveikio. Panaudoto vaisto negalima laikyti su pritvirtinta adata, t. y. po kiekvieno panaudojimo adatą reikia atsukti ir išmesti, o prieš naują injekciją uždėti naują.

Byetta galima derinti su kitais hipoglikeminiais vaistais. Jei vaistas derinamas su sulfonilkarbamido dariniais (maniniliu, diabetonu ir kt.), Jų dozę reikia sumažinti, kad būtų išvengta hipoglikemijos išsivystymo. , todėl rekomenduoju sekti nuorodą ir mokytis, jei to dar nepadarėte. Jei Byetta vartojamas kartu su metforminu, metformino dozės nesikeičia, nes hipoglikemija šiuo atveju mažai tikėtina.

Victoza taip pat tiekiamas švirkštais, kurių dozė yra 6 mg 1 ml. Švirkšto švirkštimo priemonės tūris yra 3 ml. Parduodama po 1, 2 arba 3 švirkštus vienoje pakuotėje. Švirkšto švirkštimo priemonės laikymas ir naudojimas yra panašus į Byeta. Cukrinio diabeto gydymas Victoza atliekamas 1 kartą per dieną tuo pačiu metu, kurį pacientas gali pasirinkti pats, nepriklausomai nuo valgio. Vaistas švirkščiamas po oda į šlaunį, pilvą arba žastą. Be to, jo negalima vartoti į raumenis ir į veną.

Pradinė Victoza dozė yra 0,6 mg per parą. Po 1 savaitės dozę jau galite palaipsniui didinti iki 1,2 mg. Didžiausia dozė yra 1,8 mg, kurią galima pradėti vartoti praėjus 1 savaitei padidinus dozę iki 1,2 mg. Nerekomenduojama vartoti vaisto, viršijančio šią dozę. Pagal analogiją su Byeta, Victoza gali būti vartojamas su kitais hipoglikeminiais vaistais.

O dabar apie svarbiausią – apie abiejų vaistų kainą ir prieinamumą. Ši vaistų grupė nėra įtraukta nei į federalinį, nei į regioninį lengvatinių vaistų, skirtų cukriniu diabetu sergantiems pacientams, sąrašą. Todėl šiuos vaistus teks pirkti už savo pinigus. Tiesą sakant, šie vaistai nėra pigūs. Kaina priklauso nuo vartojamo vaisto dozės ir pakuotės. Pavyzdžiui, Byetta 1,2 mg yra 60 vaisto dozių. Šios sumos užtenka 1 mėnesiui. su sąlyga, kad paskirta paros dozė yra 5 mcg. Šiuo atveju vaistas jums kainuos vidutiniškai 4600 rublių per mėnesį. Jei tai yra Victoza, tada, kai minimali paros dozė yra 6 mg, vaistas kainuos 3400 rublių per mėnesį.

DPP-4 inhibitoriai 2 tipo cukrinio diabeto gydymui

Kaip minėjau aukščiau, fermentas dipeptidilpeptidazė-4 (DPP-4) naikina inkretino hormonus. Todėl mokslininkai nusprendė blokuoti šį fermentą, dėl ko jie pailgina savo hormonų fiziologinį poveikį. Didelis šios grupės vaistų pliusas yra abiejų hormonų – GLP-1 ir GIP – padidėjimas, kuris sustiprina vaisto poveikį. Taip pat teigiamas dalykas yra tai, kad šių hormonų padidėjimas fiziologiniame diapazone vyksta ne daugiau kaip 2 kartus, o tai visiškai pašalina hipoglikeminių reakcijų atsiradimą.

Pliusu galima laikyti ir šių vaistų vartojimo būdą – tai tabletiniai preparatai, o ne injekcijos. DPP-4 inhibitoriai praktiškai neturi šalutinio poveikio, nes hormonų kiekis padidėja fiziologinėse ribose, tarsi sveikam žmogui. Vartojant inhibitorius, glikuoto hemoglobino kiekis sumažėja 0,5-1,8%. Tačiau šie vaistai praktiškai neturi įtakos kūno svoriui.

Šiandien Rusijos rinkoje yra trys vaistai - Galvus (vildagliptinas), Januvia (sitagliptinas), Ongliza (saksagliptinas).

Januvia yra pirmasis šios grupės vaistas, pradėtas vartoti JAV, o vėliau ir visame pasaulyje. Šis vaistas gali būti naudojamas tiek monoterapijai, tiek kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais ir net insulinu. Januvia blokuoja fermentą 24 valandas, pradeda veikti per 30 minučių po nurijimo.

Galima įsigyti 25, 50 ir 100 mg tabletėmis. Rekomenduojama dozė yra 100 mg per parą (1 kartą per parą), kurią galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Esant inkstų nepakankamumui, vaisto dozė sumažinama iki 25 arba 50 mg.

Aplikacijos poveikis matomas jau pirmąjį vartojimo mėnesį, sumažėja gliukozės kiekis kraujyje tiek nevalgius, tiek po valgio.

Kombinuoto gydymo patogumui Januvia gaminamas kaip kombinuotas vaistas su metforminu - Janumet. Galima įsigyti dviem dozėmis: 50 mg Januvia + 500 mg metformino ir 50 mg Januvia + 1000 mg metformino. Šioje formoje tabletės vartojamos 2 kartus per dieną.

Galvus taip pat yra DPP-4 inhibitorių grupės narys. Jis vartojamas valgio metu arba nevalgius. Pradinė Galvus dozė yra 50 mg 1 kartą per parą, jei reikia, dozė padidinama iki 100 mg, tačiau suvartojimas paskirstomas po 50 mg 2 kartus per dieną.

Galvus taip pat vartojamas kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais. Todėl yra toks kombinuotas vaistas kaip Galvusmet, kurio sudėtyje taip pat yra metformino. Yra tablečių, kuriose yra 500, 850 ir 1000 mg metformino, o Galvus dozė išlieka 50 mg.

Paprastai, kai monoterapija neveiksminga, skiriamas vaistų derinys. Galvusmet atveju vaistas vartojamas 2 kartus per dieną. Kartu su kitais vaistais Galvus vartojamas tik vieną kartą per dieną.

Esant lengvam inkstų funkcijos sutrikimui, vaisto dozės keisti negalima. Lyginant du Januvia ir Galvus preparatus, buvo pastebėti identiški glikuoto hemoglobino, po valgio glikemijos (cukraus po valgio) ir glikemijos nevalgius pokyčiai.

Ongliza yra naujausias DPP-4 inhibitorių grupės atradimas. Vaistas gaminamas 2,5 ir 5 mg tabletėmis. Jis vartojamas 1 kartą per dieną nepriklausomai nuo valgymo. Jis taip pat naudojamas tiek monoterapijai, tiek kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais. Tačiau kol kas nėra kombinuoto vaisto su metforminu, kaip tai daroma Januvia ar Galvus atveju.

Esant lengvam inkstų nepakankamumui, dozės koreguoti nereikia, esant vidutinei ir sunkiai stadijai, vaisto dozė sumažinama 2 kartus. Lyginant su Januvia ir Galvus, taip pat nebuvo akivaizdžių ir reikšmingų skirtumų nei veiksmingumo, nei šalutinio poveikio dažnio atžvilgiu. Todėl vaisto pasirinkimas priklauso nuo kainos ir gydytojo patirties vartojant šį vaistą.

Šie vaistai, deja, nėra įtraukti į federalinį subsidijuojamų vaistų sąrašą, tačiau kai kuriuose regionuose šiuos vaistus galima išrašyti pacientams iš regioninio registro vietos biudžeto lėšomis. Todėl vėlgi šiuos vaistus tenka pirkti už savo pinigus.

Šių vaistų kaina taip pat nedaug skiriasi. Pavyzdžiui, diabetui gydyti 100 mg Januvia doze turėsite išleisti vidutiniškai 2200–2400 rublių. O Galvus 50 mg dozė jums kainuos 800–900 rublių per mėnesį. Ongliza 5 mg kainuoja 1700 rublių per mėnesį. Kainos yra tik orientacinės, paimtos iš internetinių parduotuvių.

Kam skiriamos šios vaistų grupės? Šių dviejų grupių vaistai gali būti skiriami jau ligos pradžioje, žinoma, tiems, kurie tai gali sau leisti. Šiuo metu ypač svarbu išlaikyti, o galbūt net padidinti kasos beta ląstelių kiekį, tada cukrinis diabetas ilgą laiką bus gerai kompensuojamas ir nereikės skirti insulino.

Kiek vaistų skiriama vienu metu, kai nustatomas cukrinis diabetas, priklauso nuo glikuoto hemoglobino lygio.

Ir atminkite, kad nepaisant veiksmingiausių vaistų, jis atlieka pagrindinį vaidmenį kartu su reguliaria fizine veikla.

Su šiluma ir rūpesčiu endokrinologė Lebedeva Dilyara Ilgizovna

Pagrindinis 2 tipo cukrinio diabeto (DM) gydymo tikslas buvo ir išlieka stabilios ir ilgalaikės angliavandenių apykaitos kompensacijos pasiekimas. Nėra jokių abejonių, kad lėtinė hiperglikemija yra vėlyvųjų DM komplikacijų vystymosi pagrindas. To įrodymas yra klasikiniai UKPDS, Kumamoto ir daugelio kitų tyrimai. Šie darbai sudarė pagrindą šiuolaikinėms rekomendacijoms, pagal kurias hipoglikeminio gydymo tikslas yra sumažinti visus glikemijos parametrus iki kiek įmanoma artimesnio normaliam ir saugaus kiekvienam pacientui. Gydymo saugumas, ne mažesnis nei veiksmingumas, lemia konkretaus vaisto skyrimo taktiką. O renkantis hipoglikeminį gydymą saugumas pirmiausia suprantamas kaip hipoglikemijos išsivystymo rizika.

Artėjant prie optimalių kompensacijos rodiklių, beveik visada padidėja hipoglikeminių būklių skaičius. Per griežti glikemijos kontrolės skaičiai gali pabloginti kai kurių rizikos grupių pacientų prognozę, sukelti širdies ir kraujagyslių sutrikimus ir padidinti kūno svorį. Baigėsi 2008-2010 m dideli klinikiniai tyrimai ACCORD, ADVANCE, VADT atkreipė specialistų dėmesį į būtinybę saugiai siekti griežtų glikemijos rodiklių ir tikslinga šiuos tikslus individualizuoti atsižvelgiant į paciento amžių, diabeto trukmę, gyvenimo trukmę, hipoglikemijos išsivystymo riziką ir gretutines širdies ir kraujagyslių ligas. . Reikėjo peržiūrėti esamus 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų gydymo algoritmus. Matyt, reikėtų ne tik rinktis itin veiksmingus vaistus gliukozei normalizuoti, bet ir atsižvelgti į jų „saugos profilį“, ypač hipoglikemijos riziką.

Atsiradus naujai tablečių antihiperglikeminių vaistų grupei – 4 tipo dipeptidilpeptidazės inhibitoriams (iDPP-4), mūsų galimybės efektyviai ir saugiai gydyti 2 tipo DM gerokai išplėtė. Vaistai pasitvirtino tiek monoterapijoje, tiek kartu su kitomis tabletėmis ir insulinu.

DPP-4 inhibitoriai yra gerai žinomi gydytojams ir vis dažniau naudojami 2 tipo diabetui gydyti. Taigi, DPP-4 atstovas, ty vildagliptinas (Galvus) ir vildagliptinas + metforminas (Galvus Met), Rusijos klinikinėje praktikoje naudojami nuo 2009 m.

Klinikinis DPP-4 inhibitorių veiksmingumas ir saugumas buvo įrodytas daugelio tarptautinių daugiacentrių klinikinių tyrimų, kai kuriuose dalyvavo Rusijos gydytojai ir Rusijos pacientai, rezultatais. Vaistai turi didžiulę įrodymų bazę: daugybės tyrimų duomenys parodė jų hipoglikeminį veiksmingumą, didelį saugumą ir gebėjimą fiziologiškai reguliuoti ne tik beta, bet ir alfa ląstelių funkciją. Vartojant vildagliptiną kartu su dažniausiai vartojamais geriamaisiais hipoglikeminiais vaistais (OSBP) (metforminu, sulfonilkarbamido dariniais ir tiazolidindionais), pastebėtas reikšmingas, nuolatinis ir ilgalaikis gliukozės kiekio kraujyje sumažėjimas, geras tolerancija įvairioms pacientų grupėms, įskaitant vyresnius nei 65 m. metų amžiaus, taip pat pacientai, kurių 2 tipo cukrinio diabeto kompensacija nepatenkinama. Taigi, viename tyrime buvo įrodyta, kad pacientams, kurių kontrolė prastai kontroliuojama (glikuoto hemoglobino HbA 1c daugiau nei 7,3 %), kartu su metforminu skiriant vildagliptiną, lyginant su sulfonilkarbamido (PSM) glimepirido pridėjimu, gaunamas vienodas pagerėjimas. kontrolė vienerius ir dvejus gydymo metus (HbA 1c sumažėjo 0,5 %). Tačiau be svorio padidėjimo (skirtumas tarp grupių –1,8 kg) ir be hipoglikemijos vildagliptino grupėje visų hipoglikemijos epizodų dažnis sumažėjo 10 kartų, o sunkių epizodų nebuvo užfiksuota, palyginti su SCM terapija. Taigi daugybė tyrimų įrodė gydymo Galvus veiksmingumą ir saugumą taikant skirtingus gydymo režimus. Remiantis tuo, buvo nuspręsta atlikti Rusijos stebėjimo programą, skirtą įvertinti terapiją Galvus įvairiais režimais Maskvoje ir Rusijos regionuose.

2010 m. spalio mėn. Rusijoje buvo pradėta 2 metų trukmės stebėjimo programa (CLAF 237 ARU01), skirta Galvus veiksmingumui ir saugumui įvertinti monoterapijos ir kombinuoto gydymo metu pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir blogai kontroliuojant glikemiją ankstesnio gydymo metu (HbA 1c > 7,0 proc.).

Programoje dalyvavo 34 tyrimų centrai iš įvairių Rusijos regionų. Iš pradžių buvo planuota į tyrimą įtraukti apie 3000 pacientų, suskirstytų į tris grupes: Galvus monoterapijai („naiviai“ pacientai, kurie anksčiau negavo hipoglikeminio gydymo), Galvus pridėjimą prie gydymo metforminu ir Galvus pridėjimą prie gydymo sulfonilkarbamido dariniais. . Atrankos proceso metu įtrauktų pacientų skaičius išaugo iki 6000 žmonių ir buvo suformuota kita grupė – trijų vaistų derinys (Galvus + metforminas + PSM).

Pacientų vizitai pas gydytojus atitiko įprastinės klinikinės praktikos principus ir vykdavo kas 4-6 mėnesius. Iš viso planuojami 5 vizitai. Šiuo metu daugiau nei pusė pacientų baigė 1, 2 ir 3 vizitus. Gauti rezultatai pateikiami šiame straipsnyje.

Į tarpinę analizę buvo įtraukti duomenys iš 3739 pacientų (A populiacija, 37 % vyrų ir 63 % moterų), kurie atitiko įtraukimo / pašalinimo kriterijus, kurių veiksmingumo parametrai ir (arba) fiziologiniai parametrai buvo įvertinti pirmojo ir antrojo apsilankymų metu. Remiantis šių pacientų duomenimis, buvo analizuojama efektyvumo rodiklių dinamika po šešių mėnesių gydymo.

Duomenų tvarkymo metu 3 kartą apsilankė 2211 pacientų (B populiacija). Šiai grupei rodiklių dinamika buvo įvertinta po metų gydymo, lyginant su pradinėmis reikšmėmis. Kadangi 3 vizito metu į analizę buvo įtraukti tik 52 % pacientų, demografinės charakteristikos pateikiamos ir visų įtrauktų pacientų (A populiacija), ir atskirai B populiacijai.

Vidutinis pacientų amžius buvo 56,6 ± 8,9 metų (mediana 57 metai). Didžioji dauguma tirtųjų buvo antsvorio arba nutukę – vidutinis kūno svoris 89 ± 15 kg, vidutinis kūno masės indeksas (KMI) 31,8 ± 4,8 kg/m 2 .

Pacientai buvo suskirstyti į tris grupes pagal DM trukmę. Į pirmąjį buvo įtraukti 544 asmenys (14,5 proc.), sergantys naujai diagnozuotu diabetu (diagnozuoti per 6 mėnesius iki įtraukimo į programą). Antrąją grupę sudarė 752 pacientai (20,1 proc.), kurių diabeto trukmė nuo 6 mėnesių iki 1 metų. O beveik 2/3 apklaustųjų (2443 žmonės arba 65,3 proc.) turėjo ilgą (daugiau nei 1 metus) ligos istoriją.

Maždaug pusei pacientų (45,1 proc.) tyrimo metu buvo kokių nors vėlyvųjų DM komplikacijų. Dažniausios buvo diabetinė neuropatija (37,5 proc.), diabetinė retinopatija (14,0 proc.) ir diabetinė nefropatija (2,6 proc. tirtųjų). Pabrėžtina, kad preliminariame etape komplikacijų sunkumas nebuvo įvertintas pagal Rusijos Federacijoje priimtą klasifikaciją. Iš tirtų pacientų širdies ir kraujagyslių ligų nustatyta arterinė hipertenzija, koronarinė širdies liga, obliteracinė apatinių galūnių arterijų liga.

Įtraukimo į tyrimą metu vidutinis HbA 1c ir gliukozės kiekis kraujyje nevalgius (FBG) buvo atitinkamai 8,2 ± 1,0 % (mediana 8,0 %) ir 8,6 ± 1,7 mmol/L (mediana 8,2 mmol). /l).

Pasirašius visų pacientų informuotą sutikimą, vildagliptinas buvo įtrauktas į gydymą Galvus monovaistas po 50 mg 2 kartus per dieną arba kombinuotas preparatas Galvus Met (vildagliptinas + metforminas) 1 tabletė (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg arba 50 mg / 1000 mg) 2 kartus per dieną. Vaisto ir dozavimo režimo pasirinkimą atliko tyrėjas, atsižvelgdamas į klinikines galimybes ir kontraindikacijas kiekvienam pacientui. Taip buvo suformuotos keturios terapinės grupės: 1 – monoterapija Galvus, 2 – Galvus ir metformino derinys, 3 – Galvus ir sulfonilkarbamido vaistų derinys ir 4 – trijų tablečių Galvus + metforminas + PSM derinys.

Į įvairias gydymo grupes įtrauktų pacientų charakteristikos pateiktos lentelėje. 1.

Didžioji dauguma pacientų, įtrauktų į monoterapijos grupę, sirgo trumpai (43,6% - mažiau nei 6 mėnesiai ir 33,0% - nuo 6 mėnesių iki 1 metų), o tie, kurių liga sirgo ilgiau, paprastai reikėjo skirti 2 ar 3 hipoglikeminius vaistus. Taigi, Galvus + Metformin + PSM grupėje diabeto trukmė ilgiau nei 1 metus buvo užregistruota 92,2% dalyvių.

Remiantis tyrimo protokolu, Galvus pridėjimo prie gydymo veiksmingumas ir saugumas vertinamas kartą per 6 mėnesius 2 metus stebint. Pateikiame preliminarius 2211 pacientų, 1 metus vartojusių Galvus įvairiais deriniais, gydymo efektyvumo vertinimo rezultatus.

Kaip matyti iš lentelės. 2, visų terapinių grupių pacientams statistiškai reikšmingai sumažėjo HbA 1c ir HCH lygis, palyginti su pradinėmis vertėmis. Tuo pačiu metu 63,2% pacientų HbA 1c lygis siekė mažiau nei 7%, o tai gali būti laikomas tiksliniu rodikliu daugumai dalyvių, atsižvelgiant į pacientų amžių ir vėlyvųjų komplikacijų buvimą. Scheminis HbA 1c lygio pokyčių dinamikos vaizdas parodytas fig. 1.

Reikėtų pažymėti, kad, atsižvelgiant į nuolatinį gydymą visose gydymo grupėse, statistiškai reikšmingai sumažėjo vidutinės KMI reikšmės, palyginti su pradinėmis vertėmis. Šie pokyčiai buvo ryškiausi Galvus + Metformin grupėje, o tai paaiškinama šių vaistų veikimo sinergizmu.

KMI dinamika parodyta fig. 2.

Kraujospūdžio (BP) sumažėjimas taip pat buvo pastebėtas visose gydymo grupėse, tačiau statistiškai jis buvo ryškesnis kombinuoto gydymo grupėse (p.< 0,5).

Vidutiniškai sistolinis kraujospūdis (SKS) sumažėjo nuo 4 iki 8 mm Hg, o diastolinis kraujospūdis (DBP) – nuo ​​2 iki 5 mm Hg. Art. (p< 0,001).

Kraujospūdžio pokyčių dinamika parodyta fig. 3.

Taigi, tarpinė stebėjimo programos analizė leidžia patvirtinti faktą, kad vaistai iš DPP-4 inhibitorių grupės (ir ypač Galvus) veiksmingai sumažina HbA 1c ir HCH lygį, kai jie naudojami tiek monoterapijoje, tiek kartu. kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais. Didžiausias glikemijos kontrolės (HbA 1c ir GKN) gerinimo bei KMI ir kraujospūdžio mažinimo poveikis buvo pastebėtas vartojant Galvus ir metformino derinį. Gauti duomenys atitinka tokių pagrindinių atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų apie vaisto „Galvus“ veiksmingumą ir saugumą rezultatus, kaip parodė prof. Bosi (Bosi) ir kt., parodė ryškų sistolinio (-9,8 mm Hg) ir diastolinio (-4,0 mm Hg) kraujospūdžio sumažėjimą pacientų, gydytų vildagliptino ir metformino deriniu (50 mg 2 kartus per dieną), grupėje. ), taip pat ryškus glikuoto hemoglobino kiekio sumažėjimas (-1,1%, palyginti su placebu) pacientų grupėje, kuri 24 savaites vartojo vildagliptino ir metformino derinį (50 mg 2 kartus per dieną). Taip pat yra įrodymų apie klinikinę DPP-4 inhibitorių ir metformino vartojimo naudą: sustiprėja ir sustiprėja hipoglikeminis poveikis, maža hipoglikemijos rizika, nepakankamas paciento svorio padidėjimas, pleiotropinio metformino poveikio išsaugojimas. taip pat tariamas gebėjimas palaikyti ir atkurti beta ląstelių funkciją.

HbA1c lygio ir GCH tyrimo rezultatai atitinka rekomendacijas dėl glikemijos tikslų, pateiktų atnaujintame cukriniu diabetu sergančių pacientų specializuotos priežiūros algoritmų leidime.

Šiuo metu programa vykdoma. Bus analizuojami skirtingų režimų, naudojant Galvus, veiksmingumo duomenys po 1,5 ir 2 gydymo metų, taip pat saugumo profilis, įskaitant hipoglikemijos, širdies ir kraujagyslių reiškinių ir mirties dėl bet kokios priežasties riziką.

Literatūra

1. Šestakova M. V., Zilovas A. V. Optimalaus hipoglikeminio gydymo pasirinkimas pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ligos pradžioje // Consilium medicum. 2010. V. 12. Nr. 12, p. 5-10.
2. JK perspektyvaus diabeto tyrimas (UKPDS). Grupė Intensyvi gliukozės kiekio kraujyje kontrolė naudojant sulfonilkarbamido darinius arba insuliną, palyginti su įprastiniu gydymu, ir komplikacijų rizika pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. (UKPDS 33) // Lanset. 1998 t. 352 (9131), p. 837-853.
3. Turner R.C. ir kt. JK perspektyvaus diabeto tyrimo grupė: glikemijos kontrolė naudojant dietą, sulfonilkarbamidą, metforminą arba insuliną pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu: progresuojantis kelių terapijų poreikis (UKPDS 49) // JAMA. 1999 m.; 281: 2005-2012.
4. Stratton I. M., Adler A. L. ir kt. Glikemijos ryšys su makrovaskulinėmis ir mikrovaskulinėmis komplikacijomis su 2 tipo diabetu (UKPDS 35): perspektyvus stebėjimo tyrimas // KMI. 2000 t. 321, p. 405-412.
5. Accord tyrimo grupė: 2 tipo cukrinio diabeto intensyvaus gliukozės kiekio mažinimo poveikis // N. Engl. J Med. 2008, 358: 2445-2559.
6. Abrarija C. ir kt. Glikemijos atskyrimas ir rizikos veiksnių kontrolė VADT // Diab. nutukę. Metab. 2008, liepos 29 d.
7. Rodbard H. W., Jillinger P. S., Davidson J. A., Einhorn D. Garber A. J., Granberger G., Handelsman I., Horton E. S., Lebovizt H., Levy P., Moghissi E. S., Schwartz S. S. Amerikos klinikinių endokrinologų asociacijos / Amerikos endokrinologijos koledžo konsensuso grupės pareiškimas dėl 2 tipo cukrinio diabeto: dėl glikemijos kontrolės algoritmo // Endocr. Praktika. 2009. Nr.6, t. 15, p. 540-559.
8. Dedovas I. I., Šestakova M. V. Inkretinai: naujas 2 tipo cukrinio diabeto gydymo etapas. M.: Deepak, 2010. 91 p.
9. Dedovas I. I., Šestakova M. V. Rusijos endokrinologų asociacijos (RAE) ekspertų tarybos konsensuso projektas dėl 2 tipo diabeto hipoglikeminio gydymo pradžios ir intensyvinimo // Cukrinis diabetas. 2011, Nr.1, 3-13.
10. Bosi E. ir kt. Vildagliptino poveikis gliukozės kontrolei 24 savaites pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, nepakankamai kontroliuojamas metforminu // Diabetes Care. 2007 m.; 30:890-895.
11. Dedovas I. I., Šestakova M. V. Specializuotos medicinos pagalbos pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, algoritmai. Penktasis leidimas. M., 2011, p. 11-12.
12. Druckeris D.J. Inkretinų biologija // Cell Metab. 2006 m.; 3:153-165.
13. Matthewsas D.R. ir kt. Vildagliptino priedas prie metformino užtikrina panašų veiksmingumą ir sumažina hipoglikemijos riziką, palyginti su glimepiridu, be svorio padidėjimo: 2 metų trukmės tyrimo rezultatai // Diab Obes Metab. 2010 m.; 12:780-789.
14. Pavlova M. G., Zilovas A. V. Kaip išvengti hipoglikemijos pavojaus – vienos iš svarbiausių 2 tipo diabeto gydymo komplikacijų? DPP-4 inhibitorių vaidmuo // Endokrinologijos problemos. 2011, 3, 56-60.

M. G. Pavlova,
A. V. Zilovas, medicinos mokslų kandidatas, docentas

GBOU VPO Pirmasis Maskvos valstybinis medicinos universitetas. I. M. Sechenovas iš Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos, Maskva

Sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu (DM) skaičius nuolat auga ir jau beveik pasiekė epidemijos mastą, o sergamumas ir toliau auga visame pasaulyje. 2 tipo diabeto mikro- ir makrovaskulinės komplikacijos turi neigiamą poveikį pacientų kokybei ir gyvenimo trukmei bei yra susijusios su didelėmis sveikatos priežiūros išlaidomis.

Šiuo metu, be gyvenimo būdo keitimo, gliukozės kiekiui kraujyje mažinti naudojami įvairių klasių vaistai nuo diabeto. Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Europos šalyse metforminas rekomenduojamas kaip pirmos eilės vaistas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, dėl jo veiksmingumo ir mažos kainos. Tačiau diabetas yra progresuojanti liga ir laikui bėgant daugumai pacientų prireiks kelių vaistų, kad būtų galima tinkamai kontroliuoti glikemiją. Tarp jų neseniai priimtame bendrame Amerikos diabeto asociacijos ir Europos diabeto tyrimų asociacijos nutarime buvo pasiūlyta: sulfonilkarbamido vaistai, tiazolidindionai, dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitoriai, gliukagono tipo peptidas-1 (GLP- 1) receptorių agonistai ir insulinas. Galima naudoti skirtingus hipoglikeminių vaistų derinius, tačiau rekomenduojama individualiai pasirinkti gydymo režimą, o pasirinkimą daugiausia lems tokie veiksniai kaip paciento pageidavimai, toleravimas, vartojimo dažnumas ir vaistų kaina. Taigi, daugelio hipoglikeminių vaistų vartojimas yra susijęs su nepageidaujamų reiškinių, ypač hipoglikemijos, svorio padidėjimo, virškinimo trakto diskomforto ir skysčių susilaikymo, rizika, o tai gali apriboti jų vartojimą ilgą laiką. Reikėtų pažymėti, kad daugelio hipoglikeminių vaistų vartojimas yra ribotas, kai sumažėja inkstų funkcija.

Be to, cukrinio diabeto išsivystymo patofiziologinis procesas neapsiriboja insulino sekrecijos sutrikimu ir atsparumu insulinui. Pasak DeFronzo R.D. (2009), be raumenų audinio, kepenų ir β-ląstelių („valdantis triumviratas“), adipocitai (lipolizės aktyvinimas), virškinimo traktas (inkretinų trūkumas arba atsparumas jų veikimui) ne mažiau svarbų vaidmenį patogenezėje vaidina. 2 tipo cukriniu diabetu, kasos α-ląstelėmis (hiperprodukcija gliukagonu), inkstuose (padidėjusi gliukozės reabsorbcija) ir smegenyse (padidėjęs apetitas dėl neuromediatorių disbalanso dėl atsparumo insulinui fone). Apskritai visi šie audiniai ir organai sudaro „grėsmingą oktetą“, kuris iš anksto nustato griežtesnius 2 tipo diabeto gydymo taktikos reikalavimus:

1) daugybiniams patofiziologiniams sutrikimams koreguoti būtina taikyti kombinuotą vaistų terapiją;

2) terapija turi būti nukreipta ne tik į glikuoto hemoglobino (HbA1c) mažinimą, bet ir į visus žinomus 2 tipo diabeto patogenezinius veiksnius;

3) gydymas turi būti pradėtas kuo anksčiau, kad būtų užkirstas kelias arba sulėtintas β-ląstelių trūkumo progresavimas, pastebėtas jau IGT stadijoje.

Klasikinis kasos funkcijos sutrikimas sergant 2 tipo cukriniu diabetu yra pirmosios insulino sekrecijos fazės nebuvimas į veną arba per burną leidžiant gliukozę. Be to, pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, sumažėja β-ląstelių reakcija, reaguojant į kitus sekreciją skatinančius veiksnius (argininą, sekretiną ir kt.), slopinamas pulsuojantis insulino sekrecijos pobūdis, sumažėja didžiausios sekrecijos atsargos. ir proinsulino hiperprodukciją. Iki šiol ne visi šių pažeidimų mechanizmai yra išaiškinti. Manoma, kad lemiamą vaidmenį vystant funkcinius ir struktūrinius β-ląstelių pokyčius vaidina amžiaus veiksniai, paveldimas polinkis, atsparumas insulinui, toksiškumas lipo ir gliukozei, amiloido kaupimasis, priešuždegiminių citokinų įtaka ir . inkretinų poveikis.

Atsižvelgdami į visa tai, gydytojai daug vilčių deda į pastaraisiais metais sukurtus iš esmės naujus hipoglikeminius vaistus, kurių veikimo mechanizmas glaudžiai susijęs su inkretinų poveikiu.

Inkretinų sintezė, sekrecija ir biologinis poveikis

Jau seniai teigiama, kad virškinimo trakte (GIT) sintetinamos medžiagos, galinčios sumažinti gliukozės kiekį kraujyje. 1906 metais B. Moore'as pademonstravo, kad iš dvylikapirštės žarnos išskiriamos medžiagos gali sumažinti gliukozės koncentraciją šlapime. Šios medžiagos buvo vadinamos „inkretinais“ (inkretinas – INtestinal SECRETion of INsulin). Radioimunologinių tyrimų metodų sukūrimas patvirtino hipotezę apie enteroinsulinio ryšio egzistavimą. Kaip paaiškėjo, insulino lygis yra žymiai didesnis vartojant geriamąją gliukozę nei į veną ("inkretino efektas"). Iki 70% insulino, pagaminamo reaguojant į geriamąjį gliukozės kiekį, yra dėl inkretinų, hormonų, gaminančių virškinimo trakte virškinant maistą, įtakos. Pirmasis inkretinas nustatė, kad šunys slopina skrandžio rūgšties sekreciją, todėl jo pavadinimas yra skrandžio slopinamasis polipeptidas (GIP). Vėliau buvo nustatyta, kad GIP gali padidinti insulino sekreciją tiek gyvūnams, tiek žmonėms. Kadangi druskos rūgšties gamybos blokada buvo stebima tik farmakologinių hormono dozių fone, o inkretinų poveikis buvo stebimas fiziologinių dozių fone, GIP buvo pervadintas į nuo gliukozės priklausomą insulinotropinį polipeptidą (GIP). Šiuo metu abu terminai vartojami pakaitomis.

Eksperimentų su GIP imunoneutralizavimo metu buvo pastebėta, kad inkretino poveikis, nors ir šiek tiek sumažėjo, visiškai neišnyko. Be to, nepaisant normalaus HIP kiekio, žmonėms po klubinės žarnos rezekcijos stebimas insulino atsako sumažėjimas į geriamosios gliukozės vartojimą.

Antrojo inkretino, gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1), kuris yra progliukagono geno produktas, atradimas leido geriau suprasti insulino sekrecijos po valgio reguliavimo mechanizmus.

Į gliukagoną panašus peptidas-1

Progliukagono geną ekspresuoja kasos α ląstelės, plonosios žarnos L ląstelės, taip pat smegenų kamieno ir pagumburio neuronai. Pagrindinis šio geno produktas, progliukagonas, kuriame yra 160 aminorūgščių, po transliacijos yra apdorojamas specifiniu audiniu, veikiant prokonvertazei 2 ir prokonvertazei 1/3 (1 pav.). Dėl progliukagono skilimo kasoje susidaro gliukagonas, su glicentinu susijęs kasos peptidas (GSPP), tarpinis peptidas-1 ir pagrindinis progliukagono fragmentas. Progliukagono apdorojimas žarnyno ir smegenų L ląstelėse sukelia gliukagono tipo peptidų-1 ir -2, glicentino, tarpinio peptido ir oksintomodulino susidarymą.

Ryžiai. 1. Progliukagono apdorojimas po transliacijos kasoje, žarnyne ir smegenyse

Gliukagonas yra svarbiausias priešreguliacinis hormonas, reguliuojantis gliukozės gamybą kepenyse, aktyvindamas glikogenolizę ir gliukoneogenezę bei slopindamas glikolizę. Fiziologinis gliukagono vaidmuo yra užtikrinti normalią gliukozės homeostazę nevalgius ir labiausiai pasireiškia hipoglikemijos sąlygomis. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, hormono lygis paprastai yra nuolat padidėjęs.

Oksintomodulinas ir į gliukagoną panašus pepidas-2 (GLP-2) slopina druskos rūgšties sekreciją skrandyje ir lėtina jo motoriką, didina gliukozės panaudojimą žarnyne, didina sotumo jausmą. Be to, oksintomodulinas didina kasos fermentų aktyvumą, dalyvauja reguliuojant širdies ritmą. GLP-2 skatina žarnyno ląstelių ir smegenų neuronų dauginimąsi, slopina jų apoptozę, taip pat mažina kaulų rezorbciją.

Glicentino fiziologinė reikšmė nėra galutinai nustatyta; remiantis eksperimentiniais tyrimais, jis gali turėti teigiamą poveikį graužikų plonosios žarnos trofizmui. Šiuo metu taip pat nėra išaiškintas tarpinių peptidų-1, -2, su glicentinu susieto kasos peptido ir pagrindinio progliukagono fragmento biologinis poveikis.

Į gliukagoną panašus peptidas-1, išskiriamas klubinės žarnos ir storosios žarnos L-ląstelių, organizme atlieka daugybę funkcijų, iš kurių svarbiausia – stiprinti ir palaikyti sekrecinę kasos funkciją. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, sumažėja hormonų lygis, o GLP-1 sekrecijos defektas nustatytas pacientams, kuriems buvo pradinės II tipo diabeto apraiškos, ir net asmenims, sergantiems prediabetu (2 pav.).

Ryžiai. 2. Sumažėjusi GLP-1 sekrecija asmenims, kurių angliavandenių apykaita sutrikusi.

GLP-1 receptoriai, priklausantys su G baltymu susietų receptorių šeimai (septyni transmembraniniai domenai), yra lokalizuoti Langerhanso salelių α, β ir δ ląstelėse, taip pat plaučiuose, širdyje, inkstuose. , oda, virškinimo traktas, smegenys.

Hormono buvimo aktyvioje formoje laikotarpis - GLP-17-36 arba GLP-17-37 yra tik apie dvi minutes, tada jis greitai sunaikinamas, kai susidaro metabolitai GLP-19-36 ir GLP-19-37. veikiant dipeptidilpeptidazės-4 fermentui (DPP-4). DPP-4 yra daugelyje organų ir audinių, įskaitant inkstus, plaučius, kepenis, žarnas, blužnį, kasą, antinksčius ir centrinę nervų sistemą. Be membranos surištos formos, DPP-4 taip pat egzistuoja kaip tirpus baltymas, kuris cirkuliuoja kraujyje.

Dėl inaktyvacijos iš virškinamojo trakto išeina vidutiniškai tik 25 % naujai išskiriamų aktyvių gliukagono tipo peptido-1 molekulių, dar 45-50 % sunaikinama kepenyse. Taigi sisteminėje kraujotakoje yra tik 10-15% nepažeistų molekulių (3 pav.).

Ryžiai. 3. Gliukagono tipo peptido-1 sekrecija ir inaktyvacija virškinimo trakte

Virškinamas maistas, kuriame gausu daugiausia riebalų ir angliavandenių, yra pagrindinis GLP-1 sekrecijos stimulas. Hormonų gamyba gali padidėti tiek veikiant mišriam maistui, tiek atskiriems jo komponentams – gliukozei ir kitiems cukrams, riebalų rūgštims, amino rūgštims, skaiduloms.

Dėl GLP-1 sąveikos su receptoriumi suaktyvėja adenilato ciklazė ir padidėja ciklinio adenozino-3',5'-monofosfato (cAMP) kiekis, o po to padidėja proteinkinazės aktyvumas. A (PKA) ir metaboliniai baltymai, susiję su cAMP (POAC). Tai savo ruožtu padidina insulino sekreciją dėl šių molekulinių mechanizmų:

1) nuo ATP priklausomų kalio kanalų blokada su vėlesne ląstelės membranos depoliarizacija;

2) kalcio jonų intracelulinio kiekio padidėjimas dėl jo antplūdžio per nuo įtampos priklausomus kalcio kanalus;

3) nuo įtampos priklausomų kalio kanalų, atsakingų už ląstelės membranos repoliarizaciją, blokada, o tai atitinkamai padidina veikimo potencialo trukmę;

4) tarpląstelinių kalcio atsargų mobilizavimas;

5) stimuliuojama ATP sintezė mitochondrijose, kurią lydi: a) tolesnė ląstelės membranos depoliarizacija blokuojant nuo ATP priklausomus kalio kanalus, b) insulino turinčių granulių egzocitozės stimuliavimas;

6) insulino turinčių granulių, paruoštų nedelsiant sekrecijai, telkinio padidėjimas, lokalizuotas arti ląstelės membranos, pritraukiant granules iš rezervinio telkinio, esančio giliuose citoplazmos skyriuose (4 pav.).

cAMP – ciklinis adenozino-3',5'-monofosfatas

PKA – proteinkinazė A

AC – adenilato ciklazė

POAC – metaboliniai baltymai, susiję su cAMP

IP3 – inozitolis-3-fosfatas

Ryžiai. 4. Padidėjusios insulino sekrecijos mechanizmas veikiant į gliukagoną panašų peptidą-1

GLP-1 insulinotropinį aktyvumą lemia glikemijos lygis. Veikimo pradžios slenkstis yra apie 70 mg/dl, kliniškai reikšmingas insulino sekrecijos padidėjimas registruojamas, kai gliukozės koncentracija yra 110 mg/dl, o sulfonilkarbamido preparatai gali sukelti ląstelės membranos depoliarizaciją net esant žemai. glikemijos vertės.

GLP-1 dalyvauja insulino geno transkripcijoje, užtikrina jo mRNR stabilumą, reguliuoja insulino biosintezės procesą. Taigi, GLP-1 papildo insulino atsargas β-ląstelėse ir apsaugo nuo priešlaikinio jų išeikvojimo. Be to, GLP-1 padidina 2 tipo gliukozės transporterių ir heksokinazės ekspresiją β ląstelėse, taip atkurdamas jų jautrumą gliukozei.

Svarbiausia GLP-1 savybė yra eksperimentiškai įrodytas gebėjimas slopinti β-ląstelių apoptozę, sustiprinti jų proliferaciją ir neogenezę iš progenitorinių ląstelių, esančių kasos latakuose. Manoma, kad GLP-1 turi įtakos salelių ląstelių augimui ir diferenciacijai, jų masės išsaugojimui, visų pirma padidindamas kasos ir dvylikapirštės žarnos geno-1 namų domeno ekspresiją. PDX-1- kasos dvylikapirštės žarnos homeobokso genas 1), kuris užtikrina kasos vystymąsi net embrioniniu laikotarpiu. Mutacijos PDX-1 lydimas kasos agenezės išsivystymo.

GLP-1 taip pat reikšmingai prisideda prie angliavandenių apykaitos reguliavimo, nes slopina gliukagono sekreciją, kuri sumažina gliukozės gamybą kepenyse. Labiausiai tikėtina, kad poveikį gliukagono gamybai lemia somatostatino kiekio padidėjimas veikiant GLP-1, o tiesioginio slopinamojo poveikio įrodymų šiuo metu nepakanka.

Veikdamas aferentines klajoklio nervo skaidulas, į gliukagoną panašus peptidas-1 lėtina skrandžio ištuštinimą, didina jo tūrį ir slopina druskos rūgšties sekreciją. Taigi, hormonas veikia kaip ileo-žarnyno stabdys, slopinantis mechanizmas, kuriuo distalinė žarna reguliuoja bendrą maistinių medžiagų tranzitą per virškinimo traktą. Maisto evakuacijos greičio sulėtėjimas padeda sumažinti glikemijos po valgio lygį.

GLP-1 įvedimas lydi gyvūnų ir žmonių apetito slopinimą ir svorio mažėjimą, kuris atsiranda dėl centrinio ir periferinio hormono poveikio.

Žiurkėms centrinis (intraventrikulinis) GLP-1 vartojimas lemia nuo dozės priklausomą maisto suvartojimo sumažėjimą, šį poveikį blokuoja GLP-1 receptorių antagonistas eksendinas 9-39. Centrinis anoreksigeninis veikimas realizuojamas mažiausiai dviem lygiais: 1) hormono sąveika su jo receptoriais pagumburio lankiniuose branduoliuose skatina neuronų, gaminančių proopiomelanokortiną ir kokaino-amfetamino reguliuojamą transkriptą, aktyvavimą; 2) GLP-1 receptoriai, esantys migdoliniame kūne, yra atsakingi už bendro negalavimo ir skonio pojūčių sutrikimo simptomų atsiradimą.

Iki šiol nėra visiškai aišku, kaip sumažėja apetitas į veną ar po oda suleidus į gliukagoną panašų peptidą-1 (šis poveikis aiškiai pastebimas sveikiems savanoriams, taip pat pacientams, sergantiems nutukimu ir 2 tipo cukriniu diabetu). Labiausiai tikėtinas mechanizmas yra skrandžio motorikos sulėtėjimas ir jo tūrio padidėjimas. Kita vertus, GLP-1 molekulės gali įveikti hematoencefalinį barjerą, todėl nėra visiškai atmestas tiesioginis pagumburio lanko branduolių vaidmuo įgyvendinant anoreksigeninį hormono poveikį, net ir jį vartojant periferiškai. .

Verta atkreipti dėmesį į naujausius pranešimus apie teigiamą GLP-1 poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai. Miokarde randami hormonų receptoriai. GLP-1 paveiktiems gyvūnams pagerėja kairiojo skilvelio ir sisteminė hemodinamika, mažėja eksperimentiškai sukeltos išemijos zona. Intraveninis hormono vartojimas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, normalizuoja endotelio funkciją; sergantiesiems miokardo infarktu – kairiojo skilvelio funkcijai atkurti, hospitalizacijos laikotarpiui ir mirštamumui ligoninėje sutrumpinti.

Nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas

GIP sintetinamas ir išskiriamas enteroendokrininėse K ląstelėse, daugiausia lokalizuotos dvylikapirštėje žarnoje ir proksimalinėje tuščiojoje žarnoje. Fiziologinis sekrecijos stimuliatorius yra virškinamas maistas, kuriame gausu riebalų ir angliavandenių. Veikiant DPP-4, aktyvi hormono forma greitai sunaikinama, sveiko žmogaus pusinės eliminacijos laikas yra apie septynias minutes, o sergant 2 tipo cukriniu diabetu – penkias minutes. Molekuliniai mechanizmai, kuriais GIP stimuliuoja insulino sekreciją β ląstelėse, yra panašūs į gliukagono tipo peptidą-1 ir apima cAMP padidėjimą, nuo ATP priklausomų kalio kanalų blokavimą, kalcio jonų padidėjimą ir egzocitozės stimuliavimą. Kaip ir GLP-1, nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas sustiprina β-ląstelių proliferaciją ir slopina jų apoptozę.

Tuo pačiu metu, skirtingai nei į gliukagoną panašus peptidas-1, GIP neturi įtakos gliukagono sekrecijai, skrandžio motorikai ir sotumui.

GIP receptoriai yra hipokampe ir uoslės svogūnėliuose. Manoma, kad GIP dalyvauja progenitorinių ląstelių proliferacijoje atitinkamuose smegenų regionuose.

Adipocituose hormonas skatina laisvųjų riebalų rūgščių sintezę ir esterifikaciją, padidina lipoproteinų lipazės sintezę ir slopina gliukagono skatinamą lipolizę.

GIP receptoriai randami ant osteoblastų ir osteoklastų. Graužikams buvo pastebėtas slopinamasis hormono poveikis kaulų rezorbcijai. Žmonėms trumpalaikis hormono vartojimas neturi reikšmingos įtakos kaulų metabolizmui, terapinis ilgalaikio vartojimo potencialas dar neištirtas.

Molekuliniai inkretinų poveikio mechanizmai

Kaip jau buvo pažymėta, insulino gamyba reaguojant į geriamąjį gliukozės kiekį yra žymiai didesnė nei vartojant į veną. Kaip gliukozė žarnyno spindyje sustiprina inkretinų sekreciją, tapo žinoma tik 2007 m., dėka Jang H.J. ir Margolskee R.F. ir kt.

Žmogus gali atskirti penkis skirtingus skonių tipus: saldų, kartų, sūrų, rūgštų ir umami („mėsinį“, kurį sukelia daugybė aminorūgščių, ypač mononatrio glutamato). Skonis vaidina svarbų vaidmenį sprendžiant, ar maistas yra priimtinas, ar ne. Skonio suvokimas apsaugo organizmą nuo galimų nuodų ir toksinų (kartaus), sugedusio maisto (rūgštaus), nulemia pirmenybę kaloringui (saldžiui), natriu praturtintam (sūriam) ir baltymingam (umami) maistui.

Skonio atpažinimo funkciją atlieka sensorinių ląstelių receptoriai (skonio receptoriai) – specializuotos epitelio ląstelės, turinčios panašių savybių į neuronus, esančios liežuvio paviršiaus ir minkštojo gomurio skonio pumpuruose. Skonio receptorius inervuoja veido ir klajoklio nervai. Saldžiųjų komponentų signalizacijos kaskada prasideda su G baltymu susietų T1R2 T1R3 receptorių aktyvavimu, suformuojant heterodimerą. Pagrindinis tarpląstelinio signalo perdavimo komponentas yra specifinis skoniui būdingas G baltymas gustducinas, kuris, suaktyvėjęs, suskaidomas į tris subvienetus: α-gastducin, Gβ3 ir Gγ13. Subvienetai β- ir γ- aktyvina fosfolipazę Cβ2, vėliau stimuliuodami inozitolio-3-fosfatą (IP3) ir padidindami intracelulinį kalcio kiekį.

Pastaraisiais metais atlikti tyrimai parodė liežuvio skonio ląstelių ir žarnyno enteroendokrininių ląstelių struktūros panašumą. Kaip paaiškėjo, būtent T1R2 T1R3 receptorius, atpažįstantis saldų skonį, yra gliukozės jutiklis žarnyne, o GLP-1 ir GIP sekreciją skatina skonio G baltymo gastducino, kuris yra yra ne tik specifinėse burnos ertmės ląstelėse, bet ir enteroendokrininėse L ir K ląstelėse. Eksperimento metu pelėms, neturinčioms gastducino geno, kartu su skonio analizatoriaus patologija buvo ryškus GLP-1 sekrecijos sumažėjimas ir atitinkami angliavandenių apykaitos sutrikimai.

Inkretino tikslinė terapija

Atsižvelgiant į tai, kad dipeptidilpeptidazė-4 greitai inaktyvuoja GLP-1, yra du būdai, kaip naudoti inkretino būdą hiperglikemijai gydyti žmonėms, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu:

1) inkretino mimetikų arba GLP-1 receptorių agonistų, atsparių LGG-4 skilimui (pvz., eksenatido, liksizenatido ir liragliutido), naudojimas;

2) DPP-4 inhibitorių, kurie padidina endogeninio GLP-1 pusinės eliminacijos laiką plazmoje, naudojimas (pvz., sitagliptino, vildagliptino, saksagliptino ir linagliptino).

Kaip parodyta Amori R.E. metaanalizėje. ir kt. (2007), nepaisant skirtumų tarp vartojimo metodų (po oda ar per burną), taip pat GLP-1 koncentracijos, kurią sukelia inkretino mimetikai arba DPP-4 inhibitoriai, abiejų klasių vaistai yra beveik lygiaverčiai savo hipoglikeminiu poveikiu. poveikis. Taigi gali būti, kad toks ryškus DPP-4 inhibitorių poveikis salelių ląstelių funkcijai yra susijęs ne tik su gliukagono tipo peptido-1 aktyvavimu, bet ir su kitais dipeptidilpeptidazės-4 substratais, įskaitant GIP. .

DPP-4 fermento slopinimas leidžia išspręsti daugybę problemų, susijusių su GLP-1 analogų naudojimu. Visų pirma tai taikoma vartojimo būdui (injekcijai) ir tokiam nepageidaujamam šalutiniam poveikiui, kaip pykinimas.

Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai yra labai perspektyvi, aktyviai besivystanti hipoglikeminių vaistų klasė. Pirmasis DPP-4 inhibitorius savo grupėje sitagliptinas buvo patvirtintas 2006 m. po jo sekė vildagliptinas (daugelyje šalių nuo 2007 m.), saksagliptinas (2009 m.), alogliptinas (2010 m. tik Japonijoje, nuo 2013 m. visame pasaulyje) ir linagliptinas (2011 m.). Tenelagliptinas, anagliptinas ir hemagliptinas yra klinikiniuose tyrimuose. Unikalus veikimo mechanizmas leidžia šios grupės vaistus naudoti tiek kaip monoterapiją, tiek kartu su tradiciniais vaistais. Jie skiriami nepriklausomai nuo valgymo, paprastai yra gerai toleruojami, monoterapijos metu sumažina glikuoto hemoglobino kiekį 0,5–1,06%, pasižymi maža hipoglikeminių būklių rizika ir galimu apsauginiu poveikiu beta ląstelėms. Šie vaistai turi neutralų poveikį kūno svoriui, o tai svarbu, nes jo kontrolė sergant 2 tipo cukriniu diabetu yra antras pagal svarbą parametras (po HbA1c). DPP-4 inhibitoriai turi daug pranašumų, palyginti su kitais hipoglikeminiais preparatais, ir gali būti laikomi antros eilės vaistais, jei gydymas metforminu nepavyksta. Tačiau jų naudojimas ankstyvosiose ligos stadijose, kai yra kontraindikacijų ir (arba) netoleruojant metformino, duoda apčiuopiamos naudos. Neįmanoma nepastebėti didelio DPP-4 inhibitorių širdies ir kraujagyslių sistemos potencialo kaip vaistų, kurie užtikrina veiksmingą glikemijos kontrolę ir turi palankų širdies ir kraujagyslių sistemos profilį.

Didėjant DPP-4 inhibitorių skaičiui farmacijos rinkoje, galimi farmakologiniai skirtumai tarp skirtingų grupės narių tampa svarbūs renkantis konkrečiam pacientui tinkamiausią vaistą. Nepaisant bendro veikimo mechanizmo, šie vaistai turi didelį struktūrinį nevienalytiškumą, dėl kurio gali atsirasti skirtingų farmakologinių savybių. Farmakokinetikos lygiu DPP-4 inhibitoriai turi svarbių skirtumų, įskaitant pusinės eliminacijos laiką, sisteminę ekspoziciją, biologinį prieinamumą, prisijungimą prie baltymų, metabolizmą, aktyvių metabolitų buvimą ir eliminacijos būdus. Šie skirtumai gali būti reikšmingi, ypač pacientams, kuriems yra inkstų ar kepenų nepakankamumas, ir kai svarstomas kombinuotas gydymas. Farmakodinamikos lygmeniu turimi duomenys rodo panašų visų vaistų veiksmingumą hipoglikeminio poveikio požiūriu tiek monoterapijos forma, tiek kartu su kitų grupių vaistais, panašų neutralų poveikį kūno svoriui ir panašų saugumą bei toleravimą. profilį.

Cheminė struktūra

DPP-4 inhibitorių klasės atstovai skiriasi molekuline struktūra, nepaisant to, kad visi yra mažo dydžio (5 pav.).

Ryžiai. 5. DPP-4 inhibitorių cheminė struktūra.

Kaip terapinė klasė, DPP-4 inhibitoriai apima nevienalytę junginių grupę, kurią vis dėlto galima suskirstyti į tuos, kurie imituoja DPP-4 substratų dipeptidinę struktūrą, ir tuos, kurie nėra peptidomimetiniai. Vaistai, tokie kaip sitagliptinas (sukurtas β-aminorūgšties pagrindu), taip pat vildagliptinas ir saksagliptinas, kurie yra nitrilo turintys inhibitoriai, priklauso pirmajai grupei (peptidomimetiniai DPP-4 inhibitoriai), o alogliptinas (modifikuotas pirimidinedionas). ) ir linagliptinas (sukurtas ksantino pagrindu) yra antrosios grupės atstovai (5 pav., 2 lentelė).

Visi DPP-4 inhibitoriai konkurencingai ir grįžtamai jungiasi prie aktyvios fermento vietos, parodydami didelį afinitetą fermentui. Tačiau sąveikos su fermentu būdai skiriasi. Sitagliptinas, alogliptinas ir linagliptinas sudaro nekovalentinį ryšį DPP-4 katalizinėje vietoje, o vildagliptinas ir saksagliptinas kovalentiniu ryšiu jungiasi prie aktyviosios fermento vietos. Dėl kovalentinio ryšio susidaro stabilus fermento inhibitorių kompleksas, kuriam būdingas mažas disociacijos greitis, kuris leidžia inhibitoriui išlikti aktyviam net ir pašalinus vaistą. Tai paaiškina, kodėl vildagliptinas ir saksagliptinas veikia ilgiau, nei rodo jų pusinės eliminacijos laikas.

2 lentelė. DPP-4 inhibitorių cheminė struktūra, metabolizmas ir pašalinimo būdai [pagal C.F. Diakonas, 2011].

Inhibitorius	Chem. struktūra	Metabolizmas	Išsiskyrimo kelias
Sitagliptinas	Remiantis β-aminorūgštimi	Nemetabolizuojamas	Inkstų (~ 80 % nepakitęs)
Vildagliptinas	Cianopirolidinas	Hidrolizė, kad susidarytų neaktyvūs metabolitai (P450 nepriklausomas kelias)	Inkstai (22% nepakitęs, 55% pirminiai metabolitai)
Saksagliptinas	Cianopirolidinas	Metabolizuojamas kepenyse iki aktyvių metabolitų (per P450 3A4/5	Inkstai (12-29% nepakitęs, 21-52% kaip metabolitai)
Alogliptinas	Modifikuotas pirimidinedionas	Nemetabolizuojamas	Inkstų (>70 % nepakitęs)
Linagliptinas	Ksantino pagrindu	Nemetabolizuojamas	Kepenų (> 70% nepakitęs,< 6 % через почки

DPP-4 slopinimo galia ir efektyvumas

Tiesioginis tyrimas, kuriame buvo lyginami vaistai identiškomis eksperimentinėmis sąlygomis, parodė, kad visi penki inhibitoriai parodė panašų DPP-4 slopinimo stiprumą (t. y. maksimalų poveikį) in vitro, tačiau skiriasi stiprumas (t. y. kiekis, reikalingas junginio IC slopinimui). 50 = ~ 1 nmol linagliptino, palyginti su 19, 62, 50 ir 24 nmol atitinkamai sitagliptino, vildagliptino, saksagliptino ir alogliptino). Taip pat buvo pastebėti skirtumai dėl vaistų pusinės eliminacijos laiko. Vildagliptinas ir saksagliptinas iš plazmos pasišalina gana greitai, o sitagliptino, alogliptino ir linagliptino pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis (3 lentelė). Šie skirtumai atsispindi terapinėse dozėse (kurios svyruoja nuo 5 mg saksagliptino ir linagliptino iki 100 mg sitagliptino), taip pat dozavimo dažnyje (daugumai kartą per parą, vildagliptino – du kartus per parą, 3 lentelė).

Tačiau, nepaisant stiprumo skirtumų, vartojant terapinėmis dozėmis, inhibitorių poveikis DPP-4 slopinimo laipsniui in vivo paprastai yra panašus. Daugiau nei 90 % slopinimas pasiekiamas per 15 minučių po nurijimo, o 70-90 % slopinimas išlieka per 24 valandas po dozės pavartojimo (3 lentelė). Vildagliptino atveju, nepaisant DPP-4 slopinimo plazmoje sumažėjimo iki beveik 50 % po 24 valandų vartojant 50 mg dozę, du kartus per parą vartojamas terapinis dozavimo režimas palaiko >80 % plazmos DPP-4 slopinimo per visą 24 val. - valandos laikotarpis. Tačiau reikia pažymėti, kad plazmos DPP-4 slopinimas buvo įvertintas ex vivo (t. y. plazmos mėginiuose, paimtuose po vaisto vartojimo in vivo) ir paprastai nėra koreguojamas analizei atliekamo mėginio skiedimo atžvilgiu. Todėl tikrasis DPP-4 slopinimo laipsnis in vivo tikriausiai yra didesnis nei išmatuotos vertės.

3 lentelė Dipeptidilpeptidazės (DPP-4) slopinimo pusinės eliminacijos laikas, dozė ir stiprumas [pagal C.F. Diakonas, 2011 m.]

Inhibitorius	Jungtis t 1/2 (h)	Dozavimas	slopinimas DPP -4 *
Sitagliptinas		100 mg per dieną	Max ~ 97%; > 80 % po 24 valandų vartojimo
Vildagliptinas		50 mg 2 kartus per dieną	Max ~95%; > 80 % po 12 valandų vartojimo
Saksagliptinas	2–4 (nepakeista), 3–7 (metabolitai)	5 mg per dieną
Alogliptinas		25 mg per dieną	Max ~90%; ~75% po 24 valandų vartojimo
Linagliptinas		5 mg per dieną	Max ~80%; ~70% po 24 valandų vartojimo

* DPP-4 aktyvumas buvo matuojamas plazmoje ex vivo, analizės metu nebuvo pritaikytas mėginio skiedimui.

Selektyvumas

DPP-4 yra proteazių šeimos narys, iš kurių dvi (DPP-8 ir 9) turi ikiklinikinį toksiškumą ir T-ląstelių aktyvacijos bei proliferacijos slopinimą keliuose, bet ne visuose tyrimuose. Siekiant sumažinti bet kokį galimą šalutinį poveikį, terapiniam naudojimui skirtus inhibitorius taip pat reikia įvertinti šiuo atžvilgiu (4 lentelė). Taigi sitagliptinas ir alogliptinas gali būti apibūdinami kaip labai selektyvūs; jie iš esmės nepasižymėjo in vitro slopinančiu aktyvumu prieš kitus dipeptidilpeptidazės šeimos narius. Vildagliptinas ir saksagliptinas yra mažiau selektyvūs DPP-8/9 slopinimui in vitro, nors ar tai svarbu in vivo, tebėra ginčytina, nes DPP-8/9 yra esantis tarpląstelėje. Linagliptinas, nors ir labai selektyvus DPP-8/9, yra mažiau selektyvus fibroblastus aktyvuojančiam baltymui-α (FAP-α)/seprazei. FAP-α yra tarpląstelinis fermentas, kuris paprastai yra normaliuose suaugusiųjų audiniuose (nors jis ekspresuojamas stromos fibroblastuose ir yra padidėjęs audinių remodeliavimosi metu). Tačiau FAP-α slopinimo mastas in vivo terapinėmis linagliptino dozėmis žmonėms nebuvo aprašytas.

Nė vienas iš inhibitorių neturi reikšmingo CYP 450 fermentų sistemos slopinimo.

4 lentelė DPP-4 inhibitorių selektyvumas in vitro (DPP-4 selektyvumas prieš kitus fermentus) [pagal C.F. Diakonas, 2011 m.]

Inhibitorius	Selektyvumas
Sitagliptinas
Vildagliptinas	saikingai
Saksagliptinas	saikingai		Nėra duomenų
Alogliptinas
Linagliptinas	saikingai
QPP, neaktyvi ląstelių prolino dipeptidazė; PEP, prolilo endopeptidazė; FAP-α – fibroblastus aktyvuojantis baltymas-α

Siurbimas

Visi DPP-4 inhibitoriai yra geriamųjų formų ir greitai absorbuojami, reikšmingai slopinant DPP-4 plazmoje per 5 minutes po nurijimo. Išgerto žmogaus biologinis prieinamumas paprastai yra didelis (~ 87 % sitagliptino, ~ 85 % vildagliptino ir ~ 67 % saksagliptino), nors yra šiek tiek mažesnis linagliptino (~ 30 %).

Paskirstymas

Duomenys rodo, kad skirtingų inhibitorių pasiskirstymo tūris žmogaus organizme yra didesnis nei bendras skystis (~70 l vildagliptino, 198 l sitagliptino, 300 l alogliptino, 2,7 l/kg saksagliptino ir ~ 1100 l linagliptino). Tai rodo, kad šie junginiai yra plačiai paplitę kūno audiniuose. Tačiau, nors jų cheminė struktūra rodo mažą tikimybę, kad jie laisvai kirs ląstelės membraną, nėra pakankamai informacijos apie sitagliptiną, alogliptiną ir linagliptiną, ar jie iš tikrųjų kerta ląstelės membraną, ar ne. Vidinės membranos pralaidumas saksagliptinui yra labai mažas, o nei pats vaistas, nei pagrindinis jo metabolitas (BMS-510849) nėra žinomi ląstelių transporterių (įskaitant daugeliui vaistų atsparų P-glikoproteiną, Pgp) substratai. Yra netiesioginių įrodymų, kad vildagliptinas gali prasiskverbti per ląstelės membraną. Buvo pranešta, kad vildagliptinas, vartojamas labai didelėmis dozėmis (>600 kartų nei žmogaus), slopina DPP-8/9 in vivo žiurkėms. Kadangi DPP-8/9 yra citozolyje, galima daryti prielaidą, kad vildagliptinas patenka į tarpląstelinę erdvę, tačiau lieka neaišku, ar tai pasireiškia žmonėms vartojant gydomąsias dozes.

Daugumos inhibitorių grįžtamasis ryšys su baltymais plazmoje yra mažas (38 % sitagliptino, 10 % vildagliptino ir nereikšmingo saksagliptino). Priešingai, linagliptinas aktyviai jungiasi su plazmos baltymais, priklausomai nuo koncentracijos, ir buvo apskaičiuota, kad vartojant terapinę dozę (5 mg), didžioji dalis vaisto yra su baltymais susietos formos (daugiausia su DPP-4).

6 pav Laisvai cirkuliuojančių DPP-4 inhibitorių koncentracijos.

Dėl mažos laisvos formos medžiagos koncentracijos kartu su dideliu selektyvumu DPP-4 išvengiama nepageidaujamo poveikio. * – Apskaičiuota saksagliptino vertė yra nepakankamai įvertinta, nes jo pagrindinio aktyvaus metabolito ekspozicija plazmoje yra 2–7 kartus didesnė nei pagrindinės medžiagos.

Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad didžiausia vaistų koncentracija buvo nustatyta žarnyne, inkstuose ir kepenyse, kurie taip pat yra audiniai, kuriuose DPP-4 ekspresija yra didžiausia. Turima informacija rodo, kad smegenyse randama labai mažai inhibitorių (saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito vildagliptino ir linagliptino), o tai rodo, kad šie junginiai negali prasiskverbti per kraujo ir smegenų barjerą. Tačiau paaiškėjo, kad jie laisvai prasiskverbia pro placentą (saksagliptinas, vildagliptinas ir sitagliptinas).

Metabolizmas

Sitagliptinas, alogliptinas ir linagliptinas žmogaus organizme nemetabolizuojami in vivo; apie 80 % dozės išsiskiria nepakitusios kaip pirminis junginys (2 lentelė). Dėl riboto sitagliptino metabolizmo susidaro šeši metabolitų pėdsakai (kiekvienas sudaro mažiau nei 1–7 % su sitagliptinu prisijungusios plazmos medžiagos), o tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis už tai atsakingas fermentas, o mažesnis. CYP2C8 indėlis. Trys iš šių metabolitų (M1, M2 ir M5) yra aktyvūs, tačiau reikšmingai neveikia sitagliptino farmakodinaminio profilio dėl mažos koncentracijos plazmoje ir mažo afiniteto DPP-4 derinio. Alogliptino pirminė molekulė sudaro >80 % su alogliptinu surištos plazmos medžiagos, ir buvo nustatyti du smulkūs metabolitai – N-demetilintas (aktyvus) ir N-acetilintas (neaktyvus) alogliptinas, kurie sudaro mažiau nei 1 % ir atitinkamai apie 5 proc. Linagliptino atveju pirminis junginys sudaro apie 70 % su vaistu susietos plazmos medžiagos, o pagrindinis metabolitas (CD 1790, linagliptino S-3-hidroksipiperidinilo darinys) sudaro apie 18 % pradinės medžiagos kiekio. medžiaga. CD1790, kuris yra farmakologiškai neaktyvus, susidarymas priklauso nuo CYP3A4. Be to, buvo nustatyti septyni nedideli metabolitai (kiekvienas jų svyruoja nuo 0,3 iki< 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

Priešingai nei aukščiau aprašyti inhibitoriai, tiek vildagliptinas, tiek saksagliptinas yra plačiai metabolizuojami žmogaus organizme (2 lentelė). Pagrindinis vildagliptino metabolizmo būdas yra hidrolizė, kuri vyksta kepenyse ir kituose audiniuose per CYP450 nepriklausomą mechanizmą, susidarant karboksirūgšties metabolitams (M20.7/LAY151) ir keturiems smulkiems metabolitams. Pirminė molekulė ir pagrindinis metabolitas, kuris yra farmakologiškai neaktyvus, sudaro didžiąją plazmos medžiagos, susijusios su vildagliptinu, dalį (atitinkamai apie 22 ir 55 %). Saksagliptinas metabolizuojamas kepenyse CYP3A4/5 ir susidaro pagrindinis metabolitas (5-hidroksisaksagliptinas, BMS-510849), kuris taip pat yra konkurencingas grįžtamasis DPP-4 inhibitorius, kurio stiprumas yra beveik 50 %, palyginti su pirminiu vaistu. . Pirminė molekulė sudaro 22% plazmos medžiagos, susijusios su saksagliptinu, o BMS-510849 ir ​​kiti nenustatyti maži monohidroksilinti metabolitai sudaro 76%.

Išskyrimas

Paprastai DPP-4 inhibitoriai išsiskiria daugiausia per inkstus, o inkstų klirensas viršija glomerulų filtraciją, o tai rodo, kad jie dalyvauja aktyvaus transportavimo procese. Apie 70 % sitagliptino dozės pašalinama nepakitusio, o aktyvus pernešimas sudaro apie 50 % jo klirenso. Nustatyta, kad procese dalyvauja šie proksimaliniai kanalėlių pernešėjai: žmogaus organinių anijonų transporteris (OAT)-3, organinių anijonų transportavimo polipeptidas (OATP)-4C1 ir Pgp. Alogliptinas (ir smulkūs jo metabolitai) išsiskiria per inkstus, o apie 60-70 % dozės randama šlapime kaip pirminis junginys. Alogliptino klirensas yra didesnis nei įprastas glomerulų filtracijos greitis, tačiau inkstų pernešėjai nenustatyti, nors vaistų sąveikos tyrimai rodo mažą Pgp poveikio tikimybę. Panašiai ir saksagliptinas, ir jo pagrindinis metabolitas (BMS-510849) daugiausia pašalinami per inkstus – atitinkamai 24 % ir 36 % dozės. Vėlgi, pradinio junginio inkstų klirensas viršija glomerulų filtracijos greitį, o tai rodo, kad naudojama aktyvi inkstų sekrecija, kurios mechanizmas nežinomas. Nežinoma, kad saksagliptinas yra OAT1, OAT3, OATPA, OATPC, OATP8, organinių katijonų transporterio (OCT)-1, OCT-2, natrio taurocholato kartu transportuojančio peptido ar peptidų pernešėjų (PepT1 ir PepT2) substratas. Priešingai, BMS-510849 klirensas yra panašus į glomerulų filtraciją, o tai rodo, kad tai yra pagrindinis naudojamas pašalinimo mechanizmas. Duomenys apie vildagliptiną taip pat rodo, kad pagrindinis eliminacijos kelias yra per inkstus – 22 % dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusios, o 50 % – kaip pagrindinis metabolitas (M20,7). Įrodyta, kad aktyvus transportas, be glomerulų filtracijos, dalyvauja abiejų junginių išskyrime.

Linagliptinas yra tik išimtis< 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

Galima vaistų sąveika

Remiantis turimais duomenimis, paprastai DPP-4 inhibitoriai nesukelia jokio reikšmingo CYP fermentų sistemos aktyvinimo ar slopinimo, todėl mažai tikėtina, kad jie dalyvaus kliniškai reikšmingoje vaistų sąveikoje, susijusioje su šia fermentų sistema. Yra įrodymų, kad kliniškai reikšmingos DPP-4 inhibitorių sąveikos su kitais dažniausiai vartojamais vaistais, įskaitant metforminą, pioglitazoną, roziglitazoną, gliburidą ir simvastatiną, tikimybė yra maža, o tai rodo galimybę juos vartoti kartu, nereikės keisti kiekvieno iš šių vaistų dozės. narkotikų.

Kaip minėta pirmiau, CYP3A4/5 dalyvauja paverčiant saksagliptiną jo aktyviu metabolitu (BMS-510849), o stiprūs CYP3A4/5 inhibitoriai, tokie kaip ketokonazolas, padidina pradinio junginio ekspoziciją. Dėl šios priežasties, vartojant kartu su stipriais CYP3A4/5 inhibitoriais, saksagliptino dozę rekomenduojama sumažinti 50 % (iki 2,5 mg per parą). Linagliptinas taip pat yra CYP3A4 substratas, o ketokonazolas apsaugo nuo CD1790 metabolito susidarymo. Tačiau kadangi šis metabolitas turi tik nedidelę reikšmę linagliptino klirensui, kartu vartojamų vaistų CYP3A4 slopinimas ar indukcija bendro linagliptino poveikio reikšmingai nepablogina. Be to, linagliptinas yra silpnas konkurencinis CYP3A4 inhibitorius, todėl kitų šiuo būdu metabolizuojamų junginių klirensas sumažėja mažiau nei 2 kartus; Taigi linagliptinas turi mažą kliniškai reikšmingos sąveikos su vaistais, metabolizuojamais per šią sistemą, potencialą.

Saugumas/toleravimas

Kai kurie skirtumai tarp DPP-4 inhibitorių atsiranda dėl ikiklinikinių saugumo tyrimų ir stebėjimų, atliktų atliekant daugybę klinikinių tyrimų.

Taigi yra pranešimų, kad vildagliptinas ir saksagliptinas, bet ne kiti DPP-4 inhibitoriai, yra susiję su nepageidaujamu toksiškumu beždžionių odai. Tačiau šis atradimas gali būti būdingas beždžionėms, nes ikiklinikinių tyrimų metu šio šalutinio poveikio kitų rūšių gyvūnams nepastebėta. Taip pat svarbu, kad klinikiniuose tyrimuose su visais DPP-4 inhibitoriais nepastebėta jokių odos pažeidimų.

Kai kuriuose tyrimuose buvo pastebėtas nedidelis grįžtamas, nuo dozės priklausomas saksagliptino absoliutaus limfocitų skaičiaus sumažėjimas, tačiau tai nebuvo pastebėta vartojant kitus DPP-4 inhibitorius. Poveikis buvo akivaizdesnis vartojant ≥ 20 mg saksagliptino dozes (kuri yra didesnė už gydomąją dozę), tačiau vertės išliko normos ribose. Nebuvo jokio poveikio leukocitų ar neurofilų skaičiui, o imuninės funkcijos sutrikimo požymių nėra. Šiuo metu klinikinė to reikšmė lieka neaiški.

Vildagliptino registracijos laikotarpiu atlikus klinikinių duomenų metaanalizę nustatyta, kad vienkartinė 100 mg vaisto dozė buvo susijusi su nežymiu kepenų transaminazių padidėjimu, palyginti su placebu, ir 50 mg vildagliptino doze, kai buvo vartojama du kartus. Dėl šios priežasties rekomenduojama gydomoji dozė buvo pakeista į 50 mg 2 kartus per parą, kartu buvo pateiktos rekomendacijos dėl būtinybės stebėti kepenų funkciją prieš vartojant, pirmaisiais metais kas 3 mėnesius ir periodiškai vėliau. Vėliau, atliekant didesnę bendrą saugumo analizę, patvirtinta vidutinio (daugiau nei tris kartus viršijančio viršutinę normos ribą) kepenų fermentų kiekio padidėjimo tendencija, tačiau tai nebuvo susijusi su tikrai nepageidaujamų kepenų reiškinių dažnio padidėjimu. Tačiau vartojant vildagliptiną, vis tiek rekomenduojama įvertinti kepenų tyrimus, o vaistas nepatvirtintas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi.

Nepaisant pirmiau minėtų pastebėjimų, apskritai DPP-4 inhibitoriai, kaip hipoglikeminių vaistų klasė, yra gerai toleruojami, o pastebėto šalutinio poveikio dažnis buvo mažas ir apskritai nesiskyrė nuo placebo ir lyginamųjų vaistų. Ankstyva į inkretiną nukreipto gydymo metaanalizė (į kurią buvo įtraukti tik duomenys apie sitagliptiną ir vildagliptiną) vis dėlto parodė padidėjusį tam tikrų infekcijų (šlapimo takų infekcijų tiek inhibitorių, tiek nazofaringito nuo sitagliptino) ir galvos skausmo (labiau vartojant vildagliptiną) riziką. Nuo to laiko buvo paskelbtos atnaujintos sitagliptino ir vildagliptino klinikinių tyrimų saugumo analizės (kiekvienas iš > 10 000 pacientų, trukusių ilgiau nei 2 metus), kurios neparodė padidėjusios šlapimo takų infekcijų, kvėpavimo takų infekcijų ar galvos skausmo rizikos. kitų nepageidaujamų poveikių rizika., palyginti su placebu ir lyginamaisiais vaistais. Neseniai įvykusi diskusija apie galimą ryšį tarp antihiperglikeminių vaistų ir vėžio ar kaulų lūžių nėra taikoma DPP-4 inhibitoriams, nes saugumo analizėse nėra to įrodymų. Taip pat dėmesio centre yra naujų vaistų, įskaitant antihiperglikeminius vaistus, saugumas širdies ir kraujagyslių sistemai, todėl reikia patvirtinti, kad vartojant naujus vaistus nėra padidėjusios širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos. Retrospektyvi klinikinių tyrimų duomenų analizė neparodė, kad visų DPP-4 inhibitorių vartojimas padidina širdies ir kraujagyslių sistemos riziką, tačiau vis dar tebevyksta dideli perspektyvūs tyrimai, specialiai skirti šių vaistų poveikiui širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatams įvertinti. Taigi galutiniai Carmelina (placebu kontroliuojamas širdies ir kraujagyslių sistemos saugumo ir inkstų baigčių gydymo linagliptinu tyrimo) ir Carolina (tiesioginis linagliptino ir glimepirido palyginimas, atsižvelgiant į širdies ir kraujagyslių sistemos baigtis) rezultatai tikimasi iki 2017–2018 m. Ar į inkretiną nukreiptas gydymas, įskaitant DPP-4 inhibitorių vartojimą, taip pat aktyviai diskutuojamas, yra susijęs su padidėjusia pankreatito rizika. Iki šiol to nepatvirtino bendros saugos analizės ir retrospektyvios didelių visuomenės sveikatos duomenų bazių analizės. Tačiau norint patvirtinti šiuos rezultatus, vis dar reikia ilgalaikių stebėjimų ir nuolatinio budrumo.

Taikymas ypatingose ​​klinikinėse situacijose

inkstų nepakankamumas

Lėtinė inkstų liga (LŠL) padidina hipoglikeminių būklių riziką dėl sumažėjusio kreatinino ir kai kurių hipoglikeminių medžiagų klirenso, taip pat inkstų gliukoneogenezės sutrikimo, dėl kurio tokiai rizikai sumažinti reikalingas hipoglikeminis gydymas.

Kadangi dauguma aprašytų DPP-4 inhibitorių išsiskiria per inkstus, manoma, kad jų farmakokinetinis profilis gali turėti įtakos inkstų funkcijos sutrikimui. Atsižvelgiant į tai, DPP-4 inhibitorių koncentracija plazmoje didėja proporcingai inkstų nepakankamumo laipsniui. Remiantis tyrimais, sitagliptinas, vildagliptinas ir saksagliptinas yra patvirtinti vartoti pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 50-80 ml/min.), jei reikia, nekeičiant dozės. Sitagliptiną ir saksagliptiną galima vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas 30–50 ml/min.<30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

Kepenų nepakankamumas

Tarp gretutinių sutrikimų sergantiesiems 2 tipo cukriniu diabetu dažnai nustatoma kepenų patologija, kurios struktūroje pirmąją vietą užima nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga (70 proc.). Be to, 2 tipo cukrinis diabetas nustatomas 30% pacientų, sergančių kepenų ciroze. Tai paaiškina aukštus hipoglikeminio gydymo saugumo reikalavimus pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi, paprastai gerai toleruoja DPP-4 inhibitorius, o kepenų nepakankamumas neturi kliniškai reikšmingos įtakos šių vaistų farmakokinetikai. Dauguma tyrimų rodo, kad vartojant pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, DPP-4 inhibitorių dozės keisti nereikia. Vartojant vildagliptiną, būtina kontroliuoti transaminazių koncentraciją, todėl vaisto nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių transaminazių kiekis prieš gydymą viršija viršutinę normos ribą daugiau nei 3 kartus. Be to, kadangi pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, saksagliptino koncentracija plazmoje padidėja, pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, saksagliptino reikia skirti atsargiai. Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu ir įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, įskaitant ūminę cirozę su portaline hipertenzija, metu, linagliptinas nesukėlė tolesnio kepenų funkcijos pablogėjimo, nepadidėjo šalutinio poveikio dažnis, hipoglikeminių reakcijų nenustatyta. Net ir esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, linagliptino dozės keisti nereikia (6 lentelė).

5 lentelė DPP-4 inhibitorių vartojimo apribojimai pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi [pagal C.F. Diakonas, 2011 m.]

	linagliptinas	saksagliptinas	sitagliptinas	vildagliptinas
	dozės koreguoti nereikia	dozės koreguoti nereikia	dozės koreguoti nereikia	dozės koreguoti nereikia
Vidutinis/vidutinis	dozės koreguoti nereikia	dozę padvigubinti (2,5 mg 1 r/s)	dozę padvigubinti (50 mg 1 r/s)	dozę padvigubinti (50 mg 1 r/s)
	dozės koreguoti nereikia	dozę padvigubinti (2,5 mg 1 r/s)	dozė sumažinama 4 kartus (25 mg 1 r/s)	dozę padvigubinti (50 mg 1 r/s)

6 lentelė DPP-4 inhibitorių vartojimo apribojimai pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi [pagal C.F. Diakonas, 2011 m.]

Inkstų funkcijos susilpnėjimo laipsnis	linagliptinas	saksagliptinas	sitagliptinas	vildagliptinas
Lengvas laipsnis	dozės koreguoti nereikia	dozės koreguoti nereikia	dozės koreguoti nereikia	dozės koreguoti nereikia
Sunkus laipsnis	dozės koreguoti nereikia	dozės koreguoti nereikia	netirtas

Senyviems pacientams

Gydant diabetą senyviems pacientams, būtina skirti hipoglikeminius vaistus, kurių hipoglikemijos rizika yra minimali. Be to, būtina atidžiai stebėti inkstų funkciją, nes dažnai normalus kreatinino kiekis kraujyje derinamas su kreatinino klirenso sumažėjimu (mažu GFR). Šiuo atžvilgiu, ilgai vartojant, hipoglikeminiai vaistai, kurių išsiskyrimas per inkstus yra minimalus, yra saugesni, kurių metabolitai daugiausia išsiskiria su tulžimi per virškinamąjį traktą. 7 placebu kontroliuojamų III fazės klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad linagliptinas yra veiksmingas, gerai toleruojamas, padeda siekti individualių gydymo tikslų, taip pat leidžia kontroliuoti hipoglikeminių būklių riziką vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu.

Nuo pat pasirodymo DPP-4 inhibitoriai sugebėjo užimti tvirtą vietą daugelyje vaistų, skirtų 2 tipo diabetui gydyti. Maža hipoglikemijos rizika, jokio poveikio kūno svoriui ir šalutinio poveikio virškinimo traktui nebuvimas išskiria šią klasę nuo kitų geriamųjų hipoglikeminių vaistų. Gliptinų skirtumai yra susiję su jų chemine struktūra, gebėjimu slopinti DPP-4, veikimo trukme, metabolizmu ir pašalinimu. Be to, iki šiol turimi duomenys rodo jų tapatybę cukraus kiekį mažinančio aktyvumo, saugumo ir toleravimo požiūriu. Gliptinus galima skirti pacientams, kuriems naujai diagnozuotas 2 tipo cukrinis diabetas, kurie blogai toleruoja arba kuriems yra kontraindikacijų skirti biguanidus, taip pat kartu su kitais geriamaisiais hipoglikeminiais vaistais. Linagliptinas yra DPP-4 inhibitorius, kurio veiksmingumas įrodytas ir saugus. Dėl unikalaus farmakologinio profilio linagliptiną galima vartoti pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas, nereikalaujant koreguoti dozės. Be to, geras toleravimas, patogus vartojimo ir dozavimo režimas, maža hipoglikemijos rizika ir neigiamo poveikio širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymo rizikai nebuvimas daro linagliptiną pasirinktu vaistu daugeliui pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, įskaitant senyvo amžiaus.

Bibliografija:

1. Shestakova E.A., Galstyan G.R. Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai: lyginamoji grupės atstovų analizė // Endokrinologijos problemos. 2012 m.; 1:61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Inkretino terapijos veiksmingumas ir saugumas sergant 2 tipo cukriniu diabetu: sisteminė apžvalga ir metaanalizė // JAMA 2007; 298:194–206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J ir kt. GLP-1 receptorių agonistų ir DPP-4 inhibitorių veiksmingumas: metaanalizė ir sisteminė apžvalga // Clin Ther 2012; 34(6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Inkretinų biologija: GLP-1 ir GIP // Gastroenterologija 2007; 132:2131–57.

5. Bailey T. Kombinuotosios terapijos galimybės sergant 2 tipo cukriniu diabetu ADA/EASD padėties teiginio ir AACE/ACE algoritmo palyginimas// Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai gydant 2 tipo diabetą: saugumas, toleravimas ir veiksmingumas // Drug Health Patient Saf 2010; 2:7-19

7. Diakonas CF. Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai gydant 2 tipo diabetą: lyginamoji apžvalga // Diabetes Obes Metab 2012: 13(1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. Nuo triumvirato iki grėsmingo okteto: nauja 2 tipo cukrinio diabeto gydymo paradigma // Diabetas 2009; 58(4): 773–95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorių lyginamoji klinikinė farmakokinetika // Clin Pharmacokinet. 2012 m.; 51(8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A ir kt. Inkstų funkcijos sutrikimo įtaka dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriaus linagliptino farmakokinetikai // Diabetes Obes Metab. 2011 m.; 13(10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S ir kt. Linagliptino farmakokinetika pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi // Br J Clin Pharmacol. 2012 m.; 74(1):75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Inkretininių hormonų vaidmuo reguliuojant insulino sekreciją diabetu sergantiems ir nediabetu sergantiems žmonėms // Am. J Physiol. Endokrinolis. Metab. 2004 m.; 287:199–206.

13. Holst J.J. Į gliukagoną panašaus peptido-1 fiziologija // Physiol. Rev. 2007 m.; 87:1409–39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J ir kt. Ilgalaikis linagliptino veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu: 1 metų, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas // Diabetes Care 2013; 36(2): 237-244/

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S ir kt. Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriaus linagliptino saugumas ir veiksmingumas vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu: išsami 1331 ≥ 65 metų amžiaus asmens duomenų analizė // Diabetes Obes Metab 2014;16(11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP ir GLP-1, du inkretininiai hormonai: panašumai ir skirtumai // J Diabetes Investig 2010; 1:8-23.

17. Toft-Niesen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. ir kt. Gliukagono tipo peptido-1 sekrecijos sutrikimo veiksniai 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams // J. Clin. Endokrinolis. Metab. 2001 m.; 86:3717–3723.

A.V. Zilovas, Pirmojo Maskvos valstybinio medicinos universiteto SBEI HPE endokrinologijos katedros medicinos mokslų kandidatas. JUOS. Sechenovas

Išplitęs 2 tipo cukrinio diabeto paplitimas lemia itin didelę jam gydyti skirtų vaistų paklausą. Panagrinėkime, kokios yra pagrindinės įvairių hipoglikeminių vaistų grupių įtakos patogenetiniams ligos aspektams kryptys, kurios klinikinėje praktikoje užima prioritetinę vietą.

Cukrus (DM) yra medžiagų apykaitos ligų grupė, kuriai būdinga hiperglikemija, kuri atsiranda dėl sutrikusios insulino sekrecijos, insulino veikimo arba abiejų veiksnių derinio.

Visose šalyse sergamumas DM katastrofiškai auga, įgydamas pasaulinės epidemijos mastą. 2010 m. sausio 1 d. Rusijos Federacijoje buvo užregistruota daugiau nei 3 milijonai pacientų, sergančių DM, iš jų apie 2,2 milijono serga 2 tipo DM. Šios ligos paplitimas Rusijos Federacijoje ir pasaulyje didėja būtent dėl ​​2 tipo diabeto, kuris grindžiamas ir atsparumu insulinui, ir jo sekrecijos pažeidimu. 2 tipo diabetas (pirmiausia atsparumas insulinui) yra neatsiejama vadinamųjų. metabolinis sindromas, įskaitant visceralinį nutukimą, dislipidemiją, arterinę hipertenziją ir daugybę kitų pasireiškimų.

Metabolinis sindromas ir 2 tipo diabetas, kaip viena iš jo apraiškų, yra pagrindinė mirties priežastis išsivysčiusiose šalyse. Nuo praėjusio amžiaus 90-ųjų mirtingumas nuo 2 tipo diabeto nuolat didėjo.

Gydymo tikslai

DM klinikinių apraiškų ir komplikacijų vystymasis grindžiamas atsparumu insulinui, vystosi kompensacinė hiperinsulinemija ir hiperglikemija (pirmiausia po valgio - po valgio). 2 tipo cukrinio diabeto vystymasis išgyvena eilę nuoseklių etapų, kurių paskutinis yra nuolatinis insulino sekrecijos sumažėjimas. Šiuo atžvilgiu vienas iš pagrindinių 2 tipo diabeto gydymo tikslų yra palaikyti ne tik normalų gliukozės kiekį kraujyje, bet ir kasos β ląstelių rezervinį pajėgumą. Kadangi angliavandenių apykaitos sutrikimai nėra vieninteliai DM pasireiškimai, o hiperglikemija ir atsparumas insulinui sukelia visų rūšių medžiagų apykaitos sutrikimus, DM kompensavimas vykdomas keliomis kryptimis.

Pagrindinis diabeto gydymo tikslas yra glikemijos normalizavimas. Ši aplinkybė, žinoma, galioja ir sergant 2 tipo cukriniu diabetu. Didžiausias perspektyvus klinikinis tyrimas UKPDS (Anglija) įtikinamai parodė, kad glikemijos mažinimas užkerta kelią arba sulėtina visų 2 tipo diabeto komplikacijų vystymąsi.

Taigi, sumažėjus glikozilinto hemoglobino (HbA1c – svarbiausias laboratorinis diabeto eigos rodiklis) lygis 0,9 proc., bendras mirtingumas sumažėja 21 proc., mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų – 14 proc., o mikrocirkuliacijos sutrikimai – 20 proc. 37 proc. Tuo pačiu metu HbA1c sumažėjimas 2 ir 3 % sumažina mirties riziką sergant 2 tipo cukriniu diabetu atitinkamai 42 ir 63 %. Ši aplinkybė itin svarbi, nes 2 tipo diabetas yra klasikinė širdies ir kraujagyslių liga. Širdies ir kraujagyslių sistemos nelaimingų atsitikimų ar mirties nuo jų rizika sergant 2 tipo cukriniu diabetu yra panaši į žmonių, sergančių koronarine ateroskleroze arba jau patyrusių miokardo infarktą, riziką.

Dar visai neseniai pradinėse 2 tipo diabeto stadijose, nesant klinikinių simptomų ir vidutinio sunkumo (iki 8-10 mmol/l) hiperglikemijos, buvo rekomenduojama dietos terapija. Tačiau praėjus keliems mėnesiams nuo ligos pradžios daugumai pacientų reikia tikslinių vaistų. Šiuo atžvilgiu nuo 2006 m. daugumoje pasaulio šalių farmakoterapija skiriama pacientams nuo to momento, kai jiems buvo diagnozuotas 2 tipo cukrinis diabetas. Gydymo intensyvinimo indikacija yra tai, kad nepavyksta pasiekti tikslinių glikemijos lygių, ypač jei glikemija nevalgius yra > 7 mmol/l ir (arba) HbA1c > 7,0%. Priduriame, kad praėjus 3–4 metams nuo 2 tipo cukrinio diabeto pradžios, beveik visiems pacientams reikalingas hiperglikemijos sindromo gydymas vaistais, daugeliui pacientų reikalingas egzogeninis insulinas.

Iki šiol specialistai savo arsenale turi daugybę hipoglikeminių vaistų, kurie turi įtakos įvairiems 2 tipo cukrinio diabeto hiperglikemijos išsivystymo mechanizmams (pav.).

Piešimas. Hiperglikemijos terapiniai būdai sergant 2 tipo cukriniu diabetu

Pirmos eilės terapija

Pirmoji 2 tipo diabeto gydymo vaistais linija pastaruosius kelerius metus buvo tvirtai susijusi su biguanidais, tiksliau, metforminas (Gliukofagas) yra vienintelis šiuo metu naudojamas šios grupės atstovas. Metforminas 2 tipo diabetui gydyti naudojamas nuo 1957 m., o šiandien šis vaistas sukaupė didžiulę klinikinę ir mokslinę patirtį. Metforminas sumažina gliukozės gamybą kepenų ląstelėse, padidina gliukozės panaudojimą periferiniuose audiniuose (pirmiausia raumenyse) ir sumažina glikemiją po valgio, aktyvindamas anaerobinę glikolizę plonojoje žarnoje ir sulėtindamas absorbciją žarnyne (lentelė).

Lentelė. HbA1c lygio mažinimas naudojant įvairių grupių vaistus

Vienas iš svarbiausių hiperglikemijos išsivystymo mechanizmų sergant 2 tipo cukriniu diabetu yra padidėjęs gliukozės kiekis kepenyse naktį ir anksti ryte, dėl kurio padidėja glikemija nevalgius. Šio proceso pagrindas yra hepatocitų atsparumas insulinui, santykinė hipoinsulinemija ir hipergliukagonemija. Metformino paskyrimas sukelia pagrindinių gliukoneogenezės ir glikogenolizės fermentų blokadą ir padidina glikogeno sintezę. Visa tai lemia glikemijos nevalgius sumažėjimą.

Iki glitazonų atsiradimo biguanidai buvo pagrindiniai vaistai, darantys atsparumą insulinui. Gliukofagas veikia ląstelių insulino receptorius, padidindamas jų afinitetą hormonui, taip pat sustiprina gliukozės pernešėjų perkėlimą, o tai padidina kepenų ląstelių, raumenų ir riebalinio audinio pasisavinimą. Sumažėjęs periferinis atsparumas insulinui normalizuoja medžiagų apykaitą ir gliukozės panaudojimą raumenyse, kepenyse ir riebaliniame audinyje, neleidžia vystytis hiperglikemijai ir vėlyvoms 2 tipo diabeto komplikacijoms.

Antihiperglikeminis Glucophage poveikis taip pat pasireiškia dėl jo veikimo plonosios žarnos gleivinėje, kur vaistas aktyvina anaerobinę glikolizę. Su maistu patekusi gliukozė aktyviai virsta laktatu, kuris siunčiamas į kepenis ir įtraukiamas į tolesnius medžiagų apykaitos procesus. Pabrėžiame, kad toks pavertimas laktatu nesukelia sisteminio poveikio, padidėja rizika susirgti laktatacidosanu. Kitas metformino poveikio su maistu susijusiai glikemijai mechanizmas yra jo poveikis gliukozės transporteriams ir gliukozės absorbcijos lėtėjimas.

Teigiamas metformino poveikis kraujo lipidų profiliui yra susijęs su trigliceridų (iki 30-45%), laisvųjų riebalų rūgščių (10-17%) sumažėjimu ir lipolizės procesų sulėtėjimu. Klinikinis ir metabolinis Glucophage poveikis buvo tvirtai patvirtintas UKPDS tyrime beveik visą 20 metų stebėjimo laikotarpį.

Metforminas užima ypatingą vietą 2 tipo diabeto vystymosi prevencija. DPP tyrimas (diabeto prevencijos programa) parodė, kad žmonių, vartojusių Glucophage 850 mg dozę 2 kartus per dieną, ligos išsivystymas sumažėjo 31%. Metformino veiksmingumas užkertant kelią gliukozės netoleravimo perėjimui į 2 tipo diabetą labiausiai pasireiškia antsvorio turintiems pacientams ir jaunesnio amžiaus žmonėms.

Glucophage yra pasirinktas vaistas, skirtas normalizuoti glikemiją nevalgius visiems pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, nepriklausomai nuo kūno svorio. Gydymas vaistu prasideda nuo 500 mg dozės vakarienės arba nakties metu, didžiausia dozė gali būti iki 2,5–3 g per dieną. keliais žingsniais. Kadangi vartojant metforminą kaupiasi laktatas, vaisto nerekomenduojama vartoti esant sunkioms širdies ir kraujagyslių patologijoms, žmonėms, sergantiems hipoksija ir kepenų funkcijos sutrikimu. Tačiau pastaraisiais metais mirtinos pieno rūgšties acidozės atvejų vartojant metforminą nebuvo. Atminkite, kad kartu su „įprastomis“ metformino formomis ( Glucophage, Siofor, Metfogamma ir tt), Rusijoje neseniai pasirodė ilgalaikė šio vaisto forma - Glucophage Long(500 mg ir 750 mg). Skirtingai nuo tablečių su normalia atpalaidavimo dinamika, Glucophage Long užtikrina lėtą atpalaidavimą ir vienodą vaisto koncentraciją kraujyje visą dieną. Tai leidžia vartoti vaistą vieną kartą per dieną.

Metformino absorbcija iš pailginto atpalaidavimo tablečių nesikeičia valgant.

Be farmakokinetinių pranašumų, Glucophage Long taip pat pasižymi palankesniu toleravimu, palyginti su tradiciniu metforminu. Tyrimų metu nustatyta, kad 30-40% pacientų, vartodami metforminą įprastine forma, skundžiasi dispepsiniais reiškiniais: viduriavimu, vidurių pūtimu, pilvo skausmais. Ilgalaikis vaisto vartojimas leidžia sumažinti šį nepageidaujamą poveikį.

Antra eilutė

Jei metforminas yra neveiksmingas, pagal Rusijos Federacijoje priimtas gydymo rekomendacijas, 2 tipo diabeto gydymo režimas papildomas "bazinis" insulino(nebrangus, pagerina lipidų spektro parametrus, bet reikalauja savikontrolės ir sukelia hipoglikemiją), sulfonilkarbamido dariniai(PSM) arba glinidai (pigūs, bet skatina svorio augimą ir sukelia hipoglikemiją), pioglitazonas(brangus, bet hipoglikemijos rizikos nėra). Alternatyva tokiai terapijai gali būti paskyrimas dipeptidilpeptidazės 4 inhibitoriai tipas (iDPP-4) arba analogai į gliukagoną panašus peptidas(aGLP-1).

Išsamiau pakalbėkime apie pirmiau minėtas narkotikų grupes.

PSM padalintas į 3 kartas:

1. glibenklamidas (Maninil);
2. gliklazidas (Diabeton MV, Glidiab MV ir kt.), glipizidas (Glibenez retard);
3. glimepiridas (Amarilas, Glemazas ir pan.).

PSM efektyviai stimuliuoja insulino sekreciją, o tai sukelia greitą hipoglikeminį poveikį. Šie vaistai imituoja insulino išsiskyrimą esant bet kokiam pradiniam glikemijos lygiui, todėl dažniausiai sukelia hipoglikemijos vystymąsi. Neigiama jų veikimo pusė yra greitas insulino gamybos funkcijos išeikvojimas ir gana greitas perėjimas prie insulino terapijos. Labiausiai tai liečia pirmosios kartos PSM. Naujai diagnozavus 2 tipo DM, greitai „pabėgama“ nuo SCM poveikio, todėl ilgalaikė glikemijos kontrolė jų pagalba ligos pradžioje tampa problemiška.

Pirmoji 2 tipo diabeto gydymo vaistais linija yra tvirtai susijusi su biguanidais, o tiksliau – su metforminu.

Reikėtų pažymėti, kad 2 tipo cukrinio diabeto kombinuotoje terapijoje vienas iš labiausiai pageidaujamų yra SSM ir metformino derinys, nes toks „tandemas“ pagerina tiek insulino sekreciją, tiek jo veikimą. Šioje grupėje vaistas yra įdomus Gliukovanai, savo sudėtyje jungia glibenklamidą ir metforminą. Pirmoji Glucovans veiklioji medžiaga yra mikronizuota forma, kuri užtikrina greitesnį vaisto išsiskyrimą, palyginti su standartinėmis glibenklamido tabletėmis, veiksmingiau slopina hiperglikemiją po valgio per pirmąsias 3 valandas po valgio ir sumažina hipoglikemijos riziką. Dviejų Glucovans dozių (2,5 mg glibenklamido + 500 mg metformino ir 5 mg glibenklamido + 500 mg metformino) buvimas užtikrina gydymo patogumą ir padidina paciento laikymąsi gydymo.

Taikant kombinuotą 2 tipo diabeto gydymą, vienas iš labiausiai pageidaujamų yra PSM ir metformino derinys.

Dar visai neseniai PSM buvo pirmoji 2 tipo diabeto gydymo linija, įskaitant. ir ligos pradžioje. Dabar atsiradus naujai vaistų klasei (iDPP-4), kurios rizika susirgti hipoglikemija yra maža, svoris nepriauga ir gali išsaugoti kasos β-ląstelių masę, leidžia atidėti PSM skyrimą vėliau. laikas.

Glinidai ir TZD

Glinidai pateikti repaglinidas (NovoNorm) Ir nateglinidas (Starlix), yra palyginti nauja hipoglikeminių vaistų klasė, kurios veikimo mechanizmas yra skirtas kasos β ląstelių insulino sekrecijos stimuliavimui. Šios klasės vaistų veikimas visų pirma yra skirtas glikemijos po valgio normalizavimui, tačiau jis yra susijęs su gana didele hipoglikemijos išsivystymo rizika. Jie nerekomenduojami esant kepenų funkcijos sutrikimui ir netirta dėl vaistų sąveikos. Vienas iš veiksnių, ribojančių šios klasės vaistų vartojimą, yra būtinybė vartoti vaistus prieš pat kiekvieną valgį, o tai gali sumažinti paciento sutikimą.

Tarp tiazolidindionai(TZD) šiuo metu Rusijoje yra registruoti 2 vaistai - pioglitazonas(Aktos, Diabnorm ir tt) ir roziglitazonas (Avandia ir pan.). Per 10 klinikinio naudojimo metų sukaupta daug prieštaringų duomenų apie šios klasės vaistus. Taigi, Amerikos diabeto asociacijos rekomendacijose, vartojant pioglitazoną, padidėja miokardo infarkto rizika. Panašūs duomenys gauti ir ADOPT tyrime, kuriame, nepaisant geresnių glikemijos parametrų, roziglitazoną vartojusių pacientų mirtingumas arba infarktų dažnis buvo didesnis nei pacientų, gydytų metforminu ar glibenklamidu. Tuo pačiu metu naujausi tyrimai, ypač RECORD, neatskleidė jokios galimos grėsmės, kai roziglitazonas pridedamas prie metformino, palyginti su SSM ar kitais vaistais.

Apskritai iki šiol tarp medicinos specialistų susiformavo nepalankus požiūris į roziglitazoną, dėl kurio 2010 m. ES šalyse jo vartojimas buvo nutrauktas, o JAV – smarkiai apribotas. Paprastai TZD atveju būdingas šalutinis poveikis, pvz., svorio padidėjimas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, padidėjusi lūžių rizika ir CHF išsivystymas. Šiuo atžvilgiu neatsitiktinai TZD (pirmiausia pioglitazonas) labiau tinka 2 tipo cukrinio diabeto „rezerviniam gydymui“.

ir DPP-4

Šį dešimtmetį 2 tipo diabetui gydyti vis dažniau bus naudojamos naujos vaistų grupės.

Viena iš šių grupių yra 4 tipo dipeptidilpeptidazės inhibitoriai (iDPP-4). Pagrindinis iDPP-4 poveikis yra padidinti žarnyne išskiriamų hormonų inkretinų, atsakingų už 60-70% insulino sekreciją, aktyvumą. Pagrindinis inkretino hormonas yra į gliukagoną panašus peptidas-1 (GLP-1), kuris įvairiapusiškai veikia kasą ir kitus organus: stimuliuoja insulino sekreciją esant aukštoms glikemijos vertėms (tuo pačiu sustoja insulino sekrecijos stimuliavimas). su normoglikemija), mažina kasos α-ląstelių gliukagono sekreciją, veikia sotumo jausmą, riboja suvartojamo maisto kiekį, skrandžio ištuštinimo greitį ir kūno svorį, teigiamai veikia širdies ir kraujagyslių sistemą. Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad GLP-1 potencialiai gali išlaikyti β-ląstelių masę.

Tačiau žmogaus organizme GLP-1 sunaikinamas po 2 minučių fermento DPP-4. Siekiant pailginti endogeninio GLP-1 veikimą ir palaikyti jo fiziologinį lygį, buvo susintetinti DPP-4 iD. Šiuo metu Rusijos Federacijoje yra registruoti trys šios grupės vaistai: vildagliptinas(Galvus), jo derinys su metforminas (Galvus Met), sitagliptinas (Januvia) Ir saksagliptinas (Ongliza). iDPP-4 veikimas pasireiškia tik reaguojant į cukraus kiekio kraujyje padidėjimą, todėl hipoglikemijos rizika vartojant šios grupės vaistus yra minimali. Dėl nuo gliukozės priklausomo veikimo mechanizmo DPP-4i padidina insulino sekreciją tik reaguodamas į hiperglikemiją, todėl yra neutralus kūno svorio atžvilgiu.

Naudojimo paprastumas, saugumas, galimybė išsaugoti β-ląstelių masę ir pakankamas hipoglikeminis veiksmingumas leidžia šios grupės vaistus rekomenduoti kaip pirmos eilės terapiją prasidėjus 2 tipo diabetui, kai HbA1c lygis yra 6,5–7,5%.

AGPP-1

Reikėtų apsvarstyti dar vieną įdomią ir perspektyvią vaistų klasę GPP-1 analogai - eksenatidas(Byeta) Ir liraglutidas (Victoza). Šie preparatai yra susintetinti taip, kad būtų atsparūs destruktyviam DPP-4 poveikiui. GLP-1 koncentracija gydant šiais vaistais pasiekia farmakologinį lygį (t. y. žymiai didesnę nei gydant DPP-4 inhibitoriais), todėl šių vaistų hipoglikeminis veiksmingumas yra didesnis. Kaip ir DPP-4 inhibitoriai, GLP-1 analogai skatina insulino sekreciją priklausomai nuo gliukozės kiekio, todėl vartojant šiuos vaistus hipoglikemijos rizika yra minimali. Be to, šie vaistai teigiamai veikia kasos β ląstelių masę ir funkciją. Neabejotinas GLP-1 terapijos pranašumas yra nutukusių asmenų svorio mažėjimas. Vaistai leidžiami po oda (eksenatidas 2 kartus per dieną, liraglutidas 1 kartą per dieną). Tačiau šios klasės vaistai nėra labai gerai toleruojami: jie pirmiausia sukelia dispepsinių reiškinių vystymąsi, tačiau jie yra trumpalaikiai. Dėl ryškesnio GLP-1 hipoglikeminio poveikio, susijusio su farmakologinės GLP-1 koncentracijos susidarymu organizme, galima pradėti vartoti šiuos vaistus vėlesnėje ligos stadijoje, nors jie registruojami kaip „pirma eilė“. .

„Rezerviniai“ vaistai

Ši narkotikų kategorija šiandien apima α-gliukozidazės inhibitorius akarbozė (Glukobay), kuris sumažina angliavandenių pasisavinimą proksimalinėje plonosios žarnos dalyje ir padeda sumažinti glikemiją po valgio. Akarbozė yra mažiausiai veiksminga hipoglikeminio poveikio požiūriu, sukelianti dispepsiją. Tuo pačiu metu šis vaistas yra neutralus svorio atžvilgiu. Be to, yra įrodymų apie teigiamą akarbozės poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai (STOP-NIDDM tyrimas). Atsižvelgiant į tris pagrindinius komponentus – veiksmingumą, kainą ir šalutinį poveikį, šios klasės vaistai rekomenduojami kaip rezervinė grupė 2 tipo diabetui gydyti.

Taigi, remiantis turimais klinikiniais duomenimis, receptų išrašymo patirtimi, pacientų registrų analize, 2 tipo diabeto gydymo režimas yra toks:

✓ pasiekti tikslinius glikemijos parametrus (HbA1c< 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ esant sunkesnės hiperglikemijos (HbA1c> 7,6%) metformino monoterapijos neveiksmingumui, skiriamas kombinuotas gydymas. Idealus yra vaistų derinys, gerinantis ir insulino sekreciją, ir jo veikimą. Šiuo atžvilgiu suprantamas plačiai paplitęs metformino ir PSM derinių naudojimas;

✓ Trečiasis gydymo žingsnis gali (ir, matyt, turėtų) būti insulino (pirmiausia „bazinio“) prijungimas prie geriamųjų hipoglikeminių vaistų derinio. Tačiau galimi ir įvairūs geriamųjų hipoglikeminių vaistų deriniai.

Taurinas yra natūralus sieros turinčių aminorūgščių metabolitas, gyvybiškai svarbus normaliai medžiagų apykaitai.

Pagalbinė farmakoterapija

Siekiant padidinti pagrindinių hipoglikeminių vaistų veiksmingumą, kompleksinė 2 tipo diabeto terapija dažnai apima vaistus, kurie optimizuoja medžiagų apykaitos procesus. DM patogenezėje svarbus vaidmuo tenka laisvųjų radikalų oksidacijos procesų suaktyvinimui, dėl kurio pažeidžiamos kasos β-ląstelių membranos.

Tai lemia antioksidantų vartojimo antrinės ligos profilaktikos tikslu tikslingumą.

Įvairių vaistinių medžiagų antioksidacinio veikimo mechanizmas ir laipsnis priklauso nuo terpės ar struktūros, kurioje jos realizuoja savo veikimą. Taigi, askorbo rūgštis pasižymi didžiausiu tirpumu poliniuose tirpikliuose ir realizuoja antioksidacinį poveikį plazmoje, tarpląsteliniame skystyje ir tarpląsteliniame lygmenyje. Ląstelės membranos plazminis sluoksnis, susidedantis iš fosfolipidų, gali būti apsaugotas tirpus riebaluose vitaminas A (tokoferolis) Ir E (retinolis). Kalbant apie tarpląstelinių struktūrų apsaugą, tai atlieka junginiai, kurie gali ištirpti tiek vandenyje, tiek riebaluose, nes jie pirmiausia turi prasiskverbti į ląstelės membraną ir tik tada ištirpti citozolyje. Tokios medžiagos apima tioktinė rūgštis (Tiogama, Espa-liponas ir pan.). Pažymėtina, kad dėl didelio apsauginio poveikio neuronų membranoms tioktinės rūgšties preparatai yra plačiai naudojami diabetinė polineuropatija. Vitaminų ir mineralinių junginių vartojimą sergant cukriniu diabetu lemia ir tai, kad sergantieji šia liga turi laikytis dietos, dėl kurios padidėja būtinų junginių poreikis. Tai ypač pasakytina apie vitaminus. B1 (tiaminas) ir B6 (piridoksinas), kurie atlieka svarbų vaidmenį angliavandenių apykaitoje nerviniame audinyje, gerina tikslinių organų (apatinių galūnių kraujagyslėse, smegenyse, tinklainėje, širdyje ir kt.) kraujotaką, cinkas ir chromas būtini aktyviajai insulino formai susidaryti, taip pat minėtiems vitamininiams antioksidantams.

Grįžtant prie tiamino, pabrėžiame, kad jo vartojimas ypač svarbus gydant pacientus, sergančius „diabetine pėda“, kai šis vitaminas dėl neuroprotekcinio poveikio gerina būklę ir pagerina gyvenimo kokybę. Pastaraisiais metais šiam tikslui tiaminas buvo aktyviai skiriamas riebaluose tirpioje formoje ( benfotiaminas). Šis vitamino B 1 modifikavimas, kuris yra sudėtinių preparatų dalis Benfogamma 150 Ir Milgamma compositum, dėl daugelio farmakokinetinių pranašumų, padidina tiamino kaupimąsi ląstelėse ir padidina jo efektyvumą. Be to, dėl transketolazės (endogeninio fermento, neutralizuojančio galutinius glikacijos produktus) aktyvavimo, Milgamma compositum gali būti naudojamas ne tik gydymui, bet ir cukrinio diabeto komplikacijų išsivystymo profilaktikai.

Išvardintus esminius junginius pacientai gali vartoti tiek atskirai, tiek kaip sudėtinių vaistų dalį. Pastarųjų pavyzdys yra narkotikai Complivit diabetas, Selmevit, derinant jų sudėtį vitaminai A, E, C, B grupė, lipoinė rūgštis, cinkas, chromas ir kiti biologiškai aktyvūs komponentai. Ypatingą vietą tarp medžiagų apykaitą skatinančių vaistų užima Dibikor, kuriame yra taurinas- natūralus sieros turinčių aminorūgščių metabolitas. Dibicor vartojimo tikslas – pašalinti taurino trūkumą.

Skirtingai nuo kitų vaistų, kurie daugiausia yra ksenobiotikai, taurinas yra gyvybiškai svarbus normaliai medžiagų apykaitai. Nepakankamas jo mityba sukelia kardiopatiją, retinopatiją, tulžies sekrecijos sumažėjimą, kraujagyslių pažeidimus ir imuninės sistemos pažeidimą. Mūsų šalies gyventojų stebimas taurino vartojimo trūkumas ryškėja sergant DM. Gydant Dibicor, padidėja receptorių jautrumas insulinui, sumažėja atsparumas insulinui, sumažėja gliukozės koncentracija kraujo plazmoje.

Vaistas normalizuoja ne tik angliavandenių, bet ir lipidų apykaitą: sumažina „blogųjų“ lipidų – trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų (MTL) lygį ir padidina „gerųjų“ lipidų – didelio tankio lipoproteinų (DTL) koncentraciją. Dibicor teigiamai veikia ląstelių membranų fosfolipidų sudėtį, Ca 2+ ir K + mainus, jo vartojimo fone kraujospūdis normalizuojasi. Taurinas, turintis slopinančio neurotransmiterio savybių, mažina nerimo ir depresijos sutrikimus pacientams, sergantiems cukriniu diabetu. Sistemingai vartojant Dibicor, padidėja pagrindinių hipoglikeminių, hipocholesteroleminių ir hipotenzinių vaistų veiksmingumas, pagerėja bendra pacientų būklė ir jų tolerancija fiziniam aktyvumui. Taigi, vaistas veikia įvairias metabolinio sindromo puses, kurių dalis yra 2 tipo diabetas. Praktiškai jokio šalutinio poveikio.

Farmakoterapija 2 tipo diabetui gydyti

Yra šešių tipų hipoglikeminių vaistų tabletėmis, taip pat jų paruoštų derinių, kurie naudojami tik 2 tipo diabetui:

Biguanidai (metforminas)

• Glitazonai (pioglitazonas)

  Alfa-gliukozidazės inhibitoriai

  DPP-4 inhibitoriai

  Sulfonamidai

  Kombinuotas

Biguanidai (metforminas)

Biguanidai apima vieną vaistą, vadinamą metforminu. Jis buvo naudojamas kaip hipoglikeminis vaistas nuo 1994 m. Tai vienas iš dviejų dažniausiai skiriamų hipoglikeminių vaistų (kitas – sulfonamidai, žr. toliau). Tai sumažina gliukozės patekimą iš kepenų į kraują ir padidina nuo insulino priklausomų audinių jautrumą insulinui. Tabletėse yra 500, 850 arba 1000 mg vaisto. Pradinė dozė – 1 tab. (500, 850 arba 1000 mg). Po 10-15 dienų vaisto dozė padidinama 1 lentele. jei būtina. Palaikomoji dozė paprastai yra 1,7 g per parą, vartojama 1–2 kartus per dieną, o didžiausia – 2,55–3,0 g per parą. Paprastai jis vartojamas 2 kartus per dieną, tačiau yra ilgai veikiančių vaistų, kurie vartojami 1 kartą per dieną. Jį reikia gerti valgio metu arba po jo. Į vaistinių tinklą jis patenka įvairiais gamintojų suteiktais pavadinimais:

Bahometas (Bagometas ) (Argentina) - ilgalaikis veikimas, 850 mg / tab.

Gliforminas (Gliforminas ) (Rusija, UAB "Akrikhin") - 500, 850 ir 1000 mg / tab.

Gliukofagas (Gliukofagas) (Prancūzija) - 500, 850 ir 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Gliukofagas Ilgai ) (Prancūzija) - ilgalaikis veikimas, 500 mg / tab.

Sioforas (Sioforas ) (Vokietija) - 500, 850 ir 1000 mg / tab.

Formetinas (Formetinas)(Rusija, OJSC "Pharmstandard-Tomskhimfarm") -500, 850 ir 1000 mg / tab.

Be to, kad metforminas mažina gliukozės kiekį kraujyje, jis taip pat turi šias teigiamas savybes:

Maža hipoglikemijos rizika

Sumažina blogųjų kraujo riebalų, skatinančių aterosklerozę, kiekį

Skatina svorio metimą

Gali būti derinamas su insulinu ir kitais hipoglikeminiais vaistais, jei jie nėra pakankamai veiksmingi

Metforminas taip pat turi nepageidaujamą (šalutinį) poveikį, kurį reikia aptarti su gydytoju, jei jis jums skyrė metformino:

Paskyrimo pradžioje tai gali sukelti viduriavimą, pilvo pūtimą, apetito praradimą ir pykinimą. Šie reiškiniai palaipsniui praeina, tačiau jiems pasirodžius, rekomenduojama kurį laiką mažinti paskirtą dozę, kol šie šalutiniai poveikiai išnyks arba sumažės.

Jo negalima vartoti sergant inkstų nepakankamumu, sunkiu širdies ar plaučių nepakankamumu, kepenų ligomis. Vaisto vartojimą reikia nutraukti, jei smarkiai pablogėja medžiagų apykaita, dėl kurios reikia hospitalizuoti. Be to, jo negalima daryti prieš artėjančią rentgeno nuotrauką su jodo turinčiu kontrastu.

Aprašyti komos (pieno rūgšties) išsivystymo atvejai, kai ji buvo paskirta neatsižvelgiant į kontraindikacijas

Jei piktnaudžiaujate alkoholiu, vartojate tam tikrus širdies vaistus arba esate vyresnis nei 80 metų, metforminas gali būti jums netinkamas.

Ilgai vartojant metforminą, gali atsirasti vitamino B 2 trūkumas, kurio pasireiškimą būtina stebėti.

Glinidai

Glinidai apima du vaistus - repaglinidą (Novonorm) ir nateglinidą (Starlix). Šie vaistai skatina insulino gamybą kasoje. Jie ypač rekomenduojami tiems, kuriems po valgio yra padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje ir vartojami 3 kartus per dieną prieš kiekvieną pagrindinį valgymą. Nėra prasmės juos derinti su sulfonamidais, nes jie veikia panašiai. Vaistinėje jie pateikiami tokiais pavadinimais:

Starlix (Starlix ) (Šveicarija / Italija, Novartis Pharma) - nateglinidas 60 arba 120 mg / tab. Paprastai vaistas vartojamas prieš pat valgį. Laiko intervalas tarp vaisto vartojimo ir valgymo neturi viršyti 30 minučių. Kai jis vartojamas kaip vienintelis hipoglikeminis vaistas, rekomenduojama dozė yra 120 mg 3 kartus per dieną. (prieš pusryčius, pietus ir vakarienę). Jei naudojant šį dozavimo režimą neįmanoma pasiekti norimo efekto, vieną dozę galima padidinti iki 180 mg. Dozavimo režimo koregavimas atliekamas remiantis reguliariai, 1 kartą per 3 mėnesius, nustatytais HbA1c ir glikemijos rodikliais praėjus 1-2 valandoms po valgio. Galima vartoti kartu su metforminu. Jei Starlix derinamas su metforminu, jis skiriamas po 120 mg 3 kartus per dieną. prieš pagrindinius valgius. Jei gydymo metforminu metu HbA1c vertė artėja prie tikslinės vertės, dozė Starlix galima sumažinti iki 60 mg 3 kartus per dieną.

• Novonorm (Novonorm ) (Danija, Novo-Nordisk) – repaglinidas 0,5, 1,0 arba 2 mg/tabletė. Pradinės dozės sudėtis 0,5 mg, jei anksčiau nebuvo paskirtas gydymas tabletėmis arba lygiu hipoglikeminiais vaistais HbA 1 c < 8%. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного приема, но при печеночной недостаточности контроль осуществляется раньше. Didžiausios dozės : vienkartinė - 4 mg, kasdien - 16 mg. Pavartojus kitą hipoglikeminį vaistą arba jo lygiu HbA 1 c ≥8 % Rekomenduojama pradinė dozė yra 1 arba 2 mg prieš kiekvieną pagrindinį valgį. Vartoti prieš pagrindinį valgį, dažniausiai 3-4 kartus per dieną. Optimalus vaisto vartojimo laikas yra 15 minučių prieš valgį, tačiau galima vartoti 30 minučių prieš valgį arba prieš pat valgį. Jei valgymas praleidžiamas, vaistas taip pat nevartojamas ir, atvirkščiai, papildomai valgant, vaistą reikia vartoti prieš jį.

Skirtingai nuo Starlix, Novonorm ne tik veiksmingai sumažina gliukozės kiekį kraujyje po valgio, bet ir sumažina gliukozės kiekį kraujyje nevalgius. Kita vertus, nateglinidas mažiau sukelia hipoglikemines reakcijas, tačiau jo poveikis HbA1c lygiui taip pat yra minimalus. Jie yra gana veiksmingi vadinamiesiems "naiviems" sulfonamidų atžvilgiu pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, t.y. tiems, kurie anksčiau nebuvo vartoję sulfatinių vaistų.

Be hipoglikeminio poveikio, glinidai turi ir kitų teigiamų savybių:

• Nesukelia svorio padidėjimo.

  Mažiau nei sulfonamidai sukelia hipoglikemiją tarp valgymų ir naktį

Nepageidaujamas glinidų poveikis yra:

Gali sukelti hipoglikemiją

Negalima vartoti esant tam tikroms kepenų ligoms

Glinidai gali būti laikomi pradiniu T2DM gydymo būdu, ypač asmenims, kuriems po valgio yra pavienis gliukozės kiekio kraujyje padidėjimas ir prieš valgį esantys glikemijos tikslai, kuriuos palaiko dieta ir tinkamas fizinis aktyvumas. Kandidatai į gydymą glinidais gali būti tie, kurie bijo hipoglikemijos išsivystymo, ypač vyresnio amžiaus žmonės. Jie veiksmingi tiems, kurie per dieną valgo retai (1-2 kartus), bet tuo pačiu valgo dideles porcijas. Jie gali būti naudojami esant alergijai sulfonamidams, nes pagal cheminę struktūrą jiems nepriklauso, o veikimo mechanizmas yra tas pats.

Bendras glinidų hipoglikeminis poveikis, kuris vertinamas pagal HbA 1c lygį, yra 0,7–1,5%. Glinidus galima skirti ir kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais, žinoma, išskyrus sulfonamidus, su kuriais jie veikia panašiai. Dėl tos pačios priežasties jie neturėtų turėti įtakos tiems, kuriems sulfonamidai prarado savo poveikį, arba tiems, kurie iš pradžių nejautrūs sulfonamidams.

Apskritai glinidų trūkumai yra kelių dozių poreikis visą dieną, mažas HbA 1c mažinimo potencialas ir didelė kaina.

Glinidai gali būti skiriami esant inkstų nepakankamumui, neribojant dozės. Asmenims, kuriems yra lengvas kepenų nepakankamumas, glinidai skiriami be apribojimų, tačiau gali sulėtėti jų apykaita, o tai sustiprina glinidų hipoglikeminį poveikį ir gali būti mažinama jų dozė arba gali tekti juos skirti ilgesniais intervalais. Esant sunkiam kepenų nepakankamumui, jie yra kontraindikuotini. Jie neturi amžiaus apribojimų.

Tarp nepageidaujamų poveikių, pastebėtų vartojant glinidus, buvo pastebėta hipoglikemija, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, sinusitas, pykinimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, artralgija, svorio padidėjimas ir galvos skausmas.

Glitazonai (pioglitazonas)

Iki šiol šios vaistų klasės atstovas yra tik pioglitazonas. Tai padidina nuo insulino priklausomų audinių jautrumą insulinui, taip pat sumažina gliukozės gamybą kepenyse. Pioglitazonas ne tik mažina gliukozės kiekį kraujyje, bet ir pagerina riebalų apykaitą. Tačiau tuo pat metu jis turi ir neigiamų savybių:

Sukelia svorio padidėjimą

Sukelia patinimą

Padidina riziką susirgti širdies nepakankamumu

Padidina lūžių riziką

Vaistinėje šio vaisto galima įsigyti šiais pavadinimais:

Aktos (Actos ) (JAV, Eli Lilly)

Diaglitazonas (Diaglitazonas ) (Rusija, UAB "Akrikhin")

Bet kurio iš aukščiau išvardytų vaistų tabletėse yra 15, 30 ir 45 mg pioglitazono. . H paskirti viduje 1 kartą per dieną. nepriklausomai nuo maisto suvartojimo. Kaip vienintelis vaistas, jis skiriamas tiems, kuriems dietos terapija ir mankšta nepasiekė tikslinių gliukozės koncentracijų kraujyje, o pradinė dozė šiuo atveju yra 15 arba 30 mg 1 kartą per parą. Jei reikia, dozę galima palaipsniui didinti iki 45 mg per parą. Jei kiti hipoglikeminiai vaistai, išskyrus glitazoną, nėra skirti, didžiausia dozė yra 45 mg 1 kartą per parą. Jei glitazonas derinamas su kitais hipoglikeminiais vaistais (sulfonilkarbamidu arba metforminu), tada glitazonas skiriamas 15 mg arba 30 mg 1 kartą per parą. Gydymo glitazonu pradžioje sulfonilkarbamido/metformino preparatą galima nekeisti, o jeigu išsivysto hipoglikemija, reikia sumažinti sulfanilamido/metformino dozę. Kartu su insulinu glitazonas paskirti 15 mg arba 30 mg dozę 1 kartą per dieną. Gydymo vaistais pradžioje glitazonas insulino dozę galima nekeisti. Išsivysčius hipoglikemijai ir sumažėjus gliukozės kiekiui kraujyje mažiau nei 5,5 mmol/l, insulino dozę galima sumažinti 10-25%. Kai glitazonas vartojamas kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais, didžiausia jo dozė yra 30 mg per parą. Glitazonas gali būti skiriamas esant inkstų nepakankamumui.

Alfa-gliukozidazės inhibitoriai

Šių vaistų veikimo mechanizmas yra tas, kad jie trukdo virškinti angliavandenius, tai yra, neleidžia jiems virsti gliukoze. Kadangi pasisavinama tik gliukozė, su šiais vaistais pavartojus angliavandenių, gliukozės kiekis kraujyje po valgio nepakyla arba pakyla, o mažesniu mastu. Taigi šie vaistai naudingi tais atvejais, kai po valgio gliukozės kiekis kraujyje nepasiekia tikslinių verčių. Akivaizdu, kad jei žmogus išgėrė gliukozės ar saldžių gėrimų (arbatos, kokakolos, saldumynų ir kt.), tai šie vaistai niekaip neįtakoja gliukozės kiekio kraujyje padidėjimo. Gliukozės virškinti nereikia! Bet jei žmogus valgė bulvę ir tuo pačiu metu vartojo šį vaistą, tada gliukozės kiekis kraujyje po valgio kils mažiau. Jie ypač naudingi sergant naujai diagnozuotu 2 tipo cukriniu diabetu, kai gliukozės kiekis prieš valgį yra tiksliniame diapazone, o po valgio – didesnis. Galima vartoti kartu su bet kokiais hipoglikeminiais vaistais. Pagrindinis jų nemalonus poveikis siejamas su poveikiu žarnyno veiklai – sukelia padidėjusį dujų susidarymą, viduriavimą. Būtent todėl jų negalima vartoti kartu su metforminu, kuris taip pat sutrikdo žarnyno veiklą. Šiame derinyje viduriavimas ir kiti labai nemalonūs pojūčiai pilve garantuoti. Alfa gliukozidazės inhibitorių taip pat negalima skirti esant žarnyno ligoms. Tačiau jie nesukelia hipoglikemijos. Vaistinėje jie parduodami tokiais pavadinimais:

Glucobay (Glucobay ) (Vokietija, Bayer) - farmakologinis vaisto pavadinimas Acarbose, 50 arba 100 mg tabletėje. Pradinė dozė yra 25-50 mg 3 kartus per dieną valgio metu, kuriame yra angliavandenių. Esant nepakankamam gydymo veiksmingumui po 4–8 gydymo savaičių, dozę galima padidinti iki 200 mg 3 kartus per parą. Didžiausia paros dozė yra 600 mg. Vidutinė paros dozė yra 300 mg (2 tabletės po 50 mg arba 1 tabletė po 100 mg 3 kartus per dieną). Tabletę reikia gerti visą, nekramtant, užgeriant trupučiu vandens, prieš pat valgį arba kramtyti pirmojo valgio metu.

Diastabolis (Diastabolis ) (Vokietija, Bayer) - farmakologinis vaisto Miglitol pavadinimas, 50 arba 100 mg tabletėje. Pradinė 25 mg dozė 3 kartus per dieną valgio metu; jei reikia, dozė padidinama iki 50 mg 3 kartus per dieną su 4-8 savaičių intervalu; didžiausia dozė yra 100 mg 3 kartus per dieną. Reikėtų pažymėti, kad nors vaistas yra registruotas Rusijoje BAYER AG 1998 m. ir yra Rusijos vaistų žinynuose (nors ir nenurodant gamintojo ir „Miglitol“ pavidalu), klinikinėje praktikoje faktiškai nenaudojamas. Rusijos internete jis siūlomas įsigyti, tačiau svetainėse paprastai nenurodomas gamintojas, o jei taip, tai ne įmonė BAYER . Taigi, reikėtų toliau elgtis atsargiai dėl jo naudojimo Rusijoje.

DPP-4 inhibitoriai

DPP-4 inhibitoriai (DDP-4) yra visiškai nauja vaistų nuo diabeto klasė, kurie nuo 2006 m. buvo naudojami sergant 2 tipo cukriniu diabetu. Tiesą sakant, jie patys neturi tiesioginio poveikio insulinui ir jo veikimui organizme. Šie vaistai sumažina medžiagos, vadinamos gliukagono tipo polipeptidu 1 (GLP-1), kuri susidaro žarnyno sienelėje reaguojant į valgymą, skaidymą organizme. Taip yra todėl, kad jie slopina (slopina) fermento DPP-4, kuris naikina GLP-1, veikimą. Iš čia ir kilo jų pavadinimas – „DPP-4 inhibitoriai“.

Savo ruožtu GLP-1 skatina insulino sekreciją, o kadangi veikiant iDPP-4 kraujyje jo yra daugiau, tai paaiškina hipoglikeminį iDPP-4 poveikį. GLP-1 hipoglikeminį poveikį dar labiau sustiprina tai, kad jis slopina hormono gliukagono gamybą, o tai trukdo insulino veikimui. DPP-4 inhibitoriai nesukelia hipoglikemijos, nes nustoja veikti, kai normalizuojasi gliukozės kiekis kraujyje. Jie nedidėja svorio ir gali būti vartojami su bet kokiais hipoglikeminiais vaistais, išskyrus injekcinius GLP-1 receptorių agonistus (žr. toliau), o kartu su insulinu galima skirti tik Galvus (vildagliptiną). Iš šalutinių poveikių - sukelti diskomfortą pilve, nepageidautina jų skirti esant tam tikroms kepenų ir inkstų ligoms. Šiandien yra trys narkotikų klasės - vildagliptinas, saksagliptinas ir sitagliptinas. Vaistinėje jų galima įsigyti šiais pavadinimais:

Galvus (Galvus ) , (Šveicarija, Novartis) – vildaglpitinas, tabletės 50 mg. Galvus vartojamas per burną, neatsižvelgiant į valgį. Įprasta rekomenduojama dozė yra 50 mg arba 100 mg per parą. Tačiau gydymo insulinu fone - 100 mg per dieną. 50 mg paros dozę reikia vartoti vieną kartą ryte. 100 mg per parą dozė turi būti skiriama po 50 mg 2 kartus per dieną ryte ir vakare. Kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais tabletėmis Galvus dozė yra 50 mg per parą ryte vieną kartą. Esant lengvam inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimui, vaisto dozavimo režimo koreguoti nereikia.

Onglyza (Onglyza) (JK, Bristol-Myers ir Astra Zeneca) – saksagliptinas 2,5 ir 5 mg / tab. Jis skiriamas 1 kartą per dieną, neatsižvelgiant į valgį, arba kaip vienintelis vaistas arba kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais tabletėmis. Netaikoma su insulinu.

Januvia (Januvia) (JAV, firma "MSD ») – sitagliptinas 100 mg / tab., 1 kartą per dieną, nepriklausomai nuo maisto vartojimo.

Sulfonamidai

Sulfonamidai buvo naudojami kaip hipoglikeminiai vaistai labai ilgą laiką (nuo šeštojo dešimtmečio) ir yra dažniausiai skiriami vaistai. Jų veikimo mechanizmas yra tas, kad jie skatina insulino gamybą kasoje. Šis poveikis buvo atrastas atsitiktinai Antrojo pasaulinio karo metu, kai jie buvo naudojami infekcijoms gydyti. Jie gali sukelti hipoglikemiją ir taip pat prisidėti prie svorio padidėjimo. Šiuo metu gaminamos keturios sulfonamidų klasės ( glibenklamidas, gliklazidas, gliquidonas ir glimepiridas), kuriuos vaistinėje galima įsigyti šiais pavadinimais:

Maninil 1,75 (Maninil 1,75) arba Maninil 3.5 (Maninil 3,5) (Vokietija, firma "Berlin Chemie") - glibenklamidas mikronizuota forma, 1,75 mg / lentelė. arba 3,5 mg / lentelė. atitinkamai. Mikronizuotas maninilas yra aukštųjų technologijų, specialiai sumalta glibenklamido forma, kuri leidžia greičiau įsisavinti vaistą.

1,75 yra 1/2-1 tabletė 1 kartą per dieną. Esant nepakankamam veiksmingumui, vaisto dozė palaipsniui didinama, kol pasiekiama paros dozė, kuri palaiko tikslinį glikemijos lygį. Vidutinė paros dozė yra 2 tabletės (3,5 mg). Didžiausia paros dozė – 3 tabletės (5,25 mg), išskirtiniais atvejais – 4 tabletės (7 mg). Jei reikia vartoti didesnes dozes, jie pereina prie vaisto Maninil 3.5. Pradinė Maninil dozė 3,5 yra 1/2-1 tabletė 1 kartą per dieną. Esant nepakankamam veiksmingumui, vaisto dozė palaipsniui didinama. Vidutinė paros dozė yra 3 tabletės (10,5 mg). Didžiausia paros dozė yra 4 tabletės (14 mg).

Vaistas turi būti vartojamas prieš valgį, nekramtant ir negeriant nedideliu kiekiu skysčio. Vaisto paros dozės, iki 2 tablečių, paprastai turi būti vartojamos 1 kartą per dieną. - Ryte, prieš pusryčius. Didesnės dozės skirstomos į rytinį ir vakarinį vartojimą, tai yra, geriama 2 kartus per dieną. Jei praleidote vieną vaisto dozę, kitą tabletę reikia gerti įprastu laiku, o didesnės dozės vartoti negalima.

Manilas 5 (Maninil 5) (Vokietija, firma "Berlin Chemie") - glibenkleamidas(ne mikronizuotas!) 5 mg/tab. Pradinė Maninil dozė 5 yra 2,5 mg 1 kartą per dieną. Vaisto Maninil hipoglikeminis poveikis 5 išsivysto po 2 valandų ir trunka 12 valandų. Esant nepakankamam veiksmingumui prižiūrint gydytojui, vaisto dozė palaipsniui didinama 2,5 mg per parą. su 3-5 dienų intervalu, kol bus pasiekta paros dozė, reikalinga angliavandenių apykaitai stabilizuoti. Dozės didinimas daugiau nei 15 mg per parą. praktiškai nėra kartu su hipoglikeminio poveikio padidėjimu. Vaisto Maninil vartojimo dažnis 5-1-3 kartus per dieną Vaistą reikia gerti 20-30 minučių prieš valgį. At perėjimaskartu su kitais hipoglikeminiais preparatais su panašiu veikimo mechanizmu Maninil 5 skiriamas pagal aukščiau pateiktą schemą, o ankstesnis vaistas atšaukiamas. Keičiant metformino vartojimą, pradinė paros dozė yra 2,5 mg, jei reikia, paros dozė kas 5-6 dienas didinama po 2,5 mg, kol pasiekiama kompensacija. Nesant kompensacijos per 4-6 savaites, būtina nuspręsti dėl kombinuoto gydymo kitos klasės tabletiniais vaistais nuo diabeto arba insulinu (žr. T2DM gydymo algoritmus žemiau). Nepakankamai sumažėjus glikemijai nevalgius, dozę galima padalyti į 2 dozes – ryte ir vakare su 12 valandų intervalu (paprastai 2 tabletės ryte ir 1 lentelė vakare).

Diabeton MV (D iabeton PONAS ) (Prancūzija, firma „Servier“) – narkotikas gliklazidas Modifikuotas išleidimas (MB) 60 mg/tab. Įmonė „Servier“ perėjo prie vaisto gamybos 60 mg / tab. vietoj anksčiau pagamintos 30 mg / tab. dozės, o jos išleidimas prasidėjo Rusijoje (Maskvos sritis). Pageidautina gerti vaistą pusryčių metu – nuryti visą, nekramtant ir nesutraiškant. Vaistas vartojamas 1 kartą per dieną.

Pradinė rekomenduojama dozė suaugusiesiems (įskaitant senyvus ≥ 65 metų žmones) yra 30 mg 1 kartą per parą (1/2 tabletės 60 mg). Esant tinkamai diabeto kontrolei, tokia dozė gali būti naudojama palaikomajam gydymui. . Esant nepakankamai glikemijos kontrolei, vaisto paros dozę galima nuosekliai didinti iki 60, 90 arba 120 mg. Jei praleidote vieną ar daugiau vaisto dozių, kitos dozės negalima vartoti didesnės dozės, praleistą dozę reikia išgerti kitą dieną.

Padidinti dozę galima ne anksčiau kaip po 1 mėnesio gydymo vaistais anksčiau paskirta doze. Išimtis yra atvejai, kai po 2 gydymo savaičių gliukozės kiekis kraujyje nesumažėjo. Tokiais atvejais vaisto dozę galima padidinti praėjus 2 savaitėms nuo gydymo pradžios. Didžiausia rekomenduojama vaisto paros dozė yra 120 mg 1 dozėje. 1 modifikuoto atpalaidavimo tabletė 60 mg atitinka 2 modifikuoto atpalaidavimo tabletes po 30 mg. Jei 60 mg tabletėse yra įpjova, galite padalyti tabletę ir išgerti 30 mg (1/2 tabletės 60 mg), ir, jei reikia, 90 mg (1 60 mg tabletės ir 1/2 tabletės 60) paros dozę. mg). Esant lengvam ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumui, vaisto dozės koreguoti nereikia.

Glidiab MV (G lydiab PONAS ) (Rusija, OAO Akrikhin) – gliklazidas Modifikuotas išleidimas (MB) 30 mg/tab. Vaisto vartojimo ir dozavimo taisyklės yra tokios pačios kaip ir Diabeton MB.

Glurenorm (G lurenorm ) (firma "Boehringer Ingelheim") - gliquidonas 30 mg/tab. Išgėrus vaisto, hipoglikeminis poveikis pasireiškia po 1-1,5 valandos, didžiausias poveikis pasireiškia po 2-3 valandų, veikimo trukmė - 12 valandų. Vaistas vartojamas per burną pradine 15 mg (1/2 tabletės) doze per pusryčius, valgio pradžioje.

Amarilas(A maryl ) (Prancūzija, Sanofi firma) – glimepiridas 1, 2, 3 arba 4 mg / tab. Tabletes reikia gerti sveikas, nekramtytas, užsigeriant pakankamu kiekiu skysčio (apie 1/2 puodelio). Pradinė vaisto dozė yra 1 mg 1 kartą per parą. Jei reikia, paros dozę galima palaipsniui didinti (kas 1-2 savaites) tokia tvarka: 1-2-3-4-6-8 mg per parą. Veiksminga vaisto dozė dažniausiai neviršija 4 mg per parą. Dozė didesnė nei 6 mg per parą. retai naudojamas. Paros dozė skiriama 1 doze, paprastai prieš pat sočius pusryčius arba, jei rytinė dozė nebuvo išgerta, prieš pat pirmąjį pagrindinį valgį. Tikslaus ryšio tarp dozių nėra Amarila ir kiti geriamieji hipoglikeminiai vaistai. Keičiant tokius vaistus į Amarilas rekomenduojama pradinė pastarųjų paros dozė yra 1 mg, net jei perkeliama į Amarilas su didžiausia kito geriamojo hipoglikeminio vaisto doze. Nepakankamai kontroliuojamas cukrinis diabetas vartojant glimepiridą ar metforminą didžiausiomis paros dozėmis, galima pradėti gydymą šių dviejų vaistų deriniu. Tokiu atveju ankstesnis gydymas glimepiridu arba metforminu tęsiamas tomis pačiomis dozėmis, o papildoma metformino arba glimepirido dozė pradedama vartoti mažomis dozėmis, kurios vėliau titruojamos. priklausomai nuo tikslinio metabolizmo kontrolės lygio, iki didžiausios paros dozės.

Glemazas (G Lemazas ) (Argentina, firma "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepiridas 4 mg/tab. Naudojimo instrukcijas žr. Amaryl.

Glimepiridas (G limepiridase ) (Rusija, OJSC Pharmstandard-Leksredstva) - glimepiridas 2, 3 ir 4 mg/tab. Naudojimo instrukcijas rasite Amaryl.

diameris (Diameridas ) (Rusija, UAB "Akrikhin") - glimepiridas 1, 2, 3 arba 4 mg / tab. Naudojimo instrukcijas žr. Amaryl.

Kombinuoti tablečių preparatai

Siekiant sumažinti išgeriamų tablečių skaičių, buvo išrasti dviejų hipoglikeminių vaistų deriniai vienoje tabletėje. Yra pageidaujami hipoglikeminių vaistų deriniai. Visų pirma, šiandien metforminą rekomenduojama skirti kaip pradinį hipoglikeminį vaistą. Dėl to metforminas, kaip taisyklė, yra privalomas vaistas kombinuoto gydymo metu. Iš to aišku, kad šiuolaikiniai kombinuoti vaistai yra metforminas + kai kurie kiti hipoglikeminiai vaistai. Taigi vaistinėje galite nusipirkti metformino kartu su tokiais vaistais:

Metforminas + Glibenklamidas

Bagomet plus (Bagometas pliusas ) ( Argentina, firma "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenklamidas 2,5 / 5,0 mg + metforminas 500 mg. Paprastai pradinė dozė yra 1 Bagomet Plus 500 mg/2,5 mg arba 500 mg/5,0 mg tabletė 1 kartą per parą. Jei reikia, kas 1-2 savaites nuo gydymo pradžios, vaisto dozė koreguojama atsižvelgiant į gliukozės kiekį kraujyje. Keičiant ankstesnį kombinuotą gydymą metforminu ir glibenklamidu, skiriamos 1-2 Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg arba 500 mg / 5 mg tabletės (priklausomai nuo ankstesnės dozės) 2 kartus per dieną - ryte ir vakare. Didžiausia paros dozė yra 4 vaisto tabletės (500 mg / 2,5 mg arba 500 mg / 5 mg, tai yra 2 g metformino / 20 mg glibenklamido). Tabletes reikia gerti valgio metu.

Glibometas (G libometas ) (Vokietija , firma "Berlin-Chemie")- glibenklamidas 2,5 / 5,0 mg + metforminas 400 mg. Pradinė dozė 1-3 tabletės per dieną. toliau palaipsniui parenkant veiksmingą dozę, kol bus pasiekta stabili ligos kompensacija. Optimalus vartojimo būdas yra 2 kartus per dieną. (ryte ir vakare) valgio metu. Didžiausia dozė yra 5 tabletės per dieną.

gliukovance (Gliukovansas ) (Prancūzija, MERCK SANTE) - glibenklamidas 2,5 + metforminas 500 mg. Pradinė dozė yra 1 tabletė per parą (2,5 mg / 500 mg arba 5 mg / 500 mg). Dozę rekomenduojama didinti ne daugiau kaip 5 mg glibenklamido/500 mg metformino per parą kas 2 ar daugiau savaičių, kol bus pasiekta tikslinė glikemija. Didžiausia paros dozė yra 4 vaisto tabletės Gliukovanai 5 mg / 500 mg arba 6 tabletės vaisto Gliukovanai 2,5 mg/500 mg. Dozavimo režimas 2,5 mg / 500 mg ir 5 mg / 500 mg dozėms:

1 kartą per dieną, ryte per pusryčius - skiriant 1 tabletę per dieną;

2 kartus per dieną, ryte ir vakare - skiriant 2 arba 4 tabletes per dieną.

Dozavimo režimas, kai dozė yra 2,5 mg / 500 mg:

3 kartus per dieną, ryte, po pietų ir vakare - skiriant 3, 5 arba 6 tabletes per dieną.

Dozavimo režimas, kai vartojama 5 mg/500 mg dozė:

3 kartus per dieną, ryte, po pietų ir vakare - skiriant 3 tabletes per dieną.

Tabletes reikia gerti valgio metu. Kiekviena vaisto dozė turi būti kartu su maistu, kuriame yra pakankamai daug angliavandenių, kad būtų išvengta hipoglikemijos. Ankstesnio kombinuoto gydymo pakeitimas metforminu ir glibenklamidu: pradinė dozė neturi viršyti anksčiau vartotų glibenklamido (arba lygiavertės kito sulfonilkarbamido darinio) ir metformino paros dozės. Senyviems žmonėms dozė nustatoma atsižvelgiant į inkstų funkcijos būklę, kuri gydymo metu reguliariai vertinama. Pradinė dozė jiems neturi viršyti 1 Glucovans 2,5 mg / 500 mg tabletės.

Glukonorm (Glukonorm)(Rusija, UAB "Pharmstandard-Tomskhimfarm") - glibenklamidas 2,5 mg + metforminas 400 mg. Įprasta pradinė dozė yra 1 Gluconorm 2,5 mg/400 mg tabletė per parą. Kas 1-2 savaites nuo gydymo pradžios vaisto dozė koreguojama atsižvelgiant į gliukozės kiekį kraujyje. Keičiant ankstesnį kombinuotą gydymą metforminu ir glibeklamidu, skiriamos 1-2 Gluconorm tabletės, atsižvelgiant į ankstesnę kiekvieno komponento dozę. Didžiausia paros dozė yra 5 Gluconorm tabletės.

Metforminas + Gliklazidas

Glimecomb (Glimecomb ) (Rusija, UAB "Akrikhin") - gliklazidas 40 mg + metforminas 500 mg. Paimkite vaistą plauti viduje valgio metu arba iškart po jo, paprastai 2 kartus per dieną (ryte ir vakare). Pradinė dozė paprastai yra 1-3 tabletės per dieną. palaipsniui parenkant dozę, kol bus pasiekta stabili ligos kompensacija. Didžiausia paros dozė – 5 tabletės

Metforminas+ Glimepiridas

Amaryl M (Amaryl M ) (Korėja, Handok Pharmaceuticals ) – metforminas 500 mg + glimepiridas 2 mg (forma metforminas 250 mg + glimepiridas 1 mg registruota Rusijoje, bet dar nepateikiama). Rekomenduojama pradėti nuo mažiausios veiksmingos dozės ir, atsižvelgiant į gliukozės kiekį kraujyje, dozę didinti. Tokiu atveju reikia tinkamai stebėti gliukozės kiekį kraujyje. Vaistas turi būti vartojamas 1 ar 2 kartus per dieną prieš valgį arba valgio metu. Jei pereinama nuo kombinuoto gydymo atskirai vartojamomis glimepirido ir metformino tabletėmis, Amaryl dozė M neturi viršyti glimepirido ir metformino dozių, kurias pacientas vartojo šiuo metu.

Metforminas + INdumblasdagliptinas

Galvus Met (Galvus Met ) (Šveicarija, Novartis) - 50/500 mg, 50/850 mg ir 50/1000 mg tabletės, kuriose yra 50 mg vildagliptino + 500, 850 arba 1000 mg metformino. Vartojant Galvus Met, negalima viršyti rekomenduojamos didžiausios vildagliptino paros dozės (100 mg). Siekiant sumažinti šalutinio poveikio virškinimo sistemai, būdingo metforminui, sunkumą, Galvus Met vartojamas valgio metu.

Pradinė Galvus Met dozė, kai gydymas vien vildagliptinu neveiksmingas:Gydymą Galvus Met galima pradėti nuo vienos tabletės po 50 mg / 500 mg 2 kartus per dieną, o įvertinus gydomąjį poveikį, dozę galima palaipsniui didinti.

Pradinė Galvus Met dozė, kai gydymas vien metforminu yra neveiksmingas:priklausomai nuo jau išgertos metformino dozės, gydymą Galvus Met galima pradėti nuo vienos tabletės, kurios dozė yra 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg arba 50 mg / 1000 mg 2 kartus per dieną.

Pradinė Galvus Met dozė pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi kartu su vildagliptinu ir metforminu atskiromis tabletėmis:V Priklausomai nuo jau vartojamų vildagliptino ar metformino dozių, gydymą Galvus Met reikia pradėti nuo tabletės, kuri kiek įmanoma artimesnė esamam gydymui 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg arba 50 mg/1000 mg, ir titruojama. pagal poveikį.

Galvus Metneturėtų būti taikomasadresu inkstų nepakankamumas arba sutrikusi inkstų funkcija . Vartojant vaistą vyresniems nei 65 metų pacientams, būtina reguliariai stebėti inkstų funkciją.

Metforminas + Citagliptinas

Janumet (Janumet ) (JAV, MSD) - tabletės 50/500 mg, 50/850 mg ir 50/1000 mg sitagliptino + metformino. Rekomenduojama skirti 2 kartus per dieną valgio metu, pradedant nuo minimalios dozės ir palaipsniui didinant (titruojant) iki veiksmingos, kad būtų sumažintas šalutinis metformino poveikis virškinimo traktui.

Jei reikia, dozę galima palaipsniui didinti iki 120 mg per parą. Tolesnis dozės didinimas paprastai nepadidina poveikio. Jei Glurenorm paros dozė neviršija 60 mg (2 tabletės), ją galima vartoti per 1 dozę pusryčių metu. Išrašant didesnę vaisto dozę, geriausias poveikis pasiekiamas skiriant vaistą 2-3 kartus per dieną. Tokiu atveju didžiausią dozę reikia gerti per pusryčius. Nors Glurenorm su šlapimu išsiskiria nedaug (5%) ir paprastai gerai toleruojamas sergant inkstų liga, sunkiu inkstų nepakankamumu sergantį pacientą reikia gydyti atidžiai prižiūrint gydytojui.