Dauginė endokrininė neoplazija. Meino sindromai

50. DAUGINĖ ENDOKRININĖ NEOPLAZIJA

1. Pavadinkite ir apibrėžkite dauginės endokrininės neoplazijos (VYR) sindromus.
Yra 3 gerai aprašyti paveldimi daugialiaukiniai sutrikimai, kai keliose endokrininėse liaukose vienu metu vyksta neoplastinė transformacija ir jos tampa hiperfunkcinės. Trys sutrikimai, kurie genetiškai perduodami kaip autosominis dominuojantis bruožas, apibūdinami taip:
MEN-1: prieskydinių liaukų, kasos salelių ir hipofizės hiperplazija arba naviko degeneracija.
MEN-2a: skydliaukės parafolikulinių ląstelių (meduliarinė skydliaukės karcinoma), prieskydinių liaukų ir antinksčių šerdies (feochromocitoma) hiperplazija arba naviko degeneracija.
MEN-26: skydliaukės parafolikulinių ląstelių (meduliarinė skydliaukės karcinoma) arba antinksčių šerdies (feochromocitoma) hiperplazija arba naviko degeneracija kartu su gleivinės neuromos vystymusi.

2. Kodėl sergant MEN sindromais pažeidžiami daugelis endokrininių organų?
Šis klausimas yra ginčų ir nuolatinių tyrimų objektas. Ląstelės, sudarančios daugelį endokrininių organų, gali dekarboksilinti įvairias aminorūgštis ir paversti molekules aminais arba peptidais, kurie veikia kaip hormonai arba neurotransmiteriai. Tokios ląstelės priskiriamos APUD ląstelėms (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation System) ir manoma, kad jos yra neuroektoderminės kilmės. APUD ląstelėse yra bendro neuroendokrininio pobūdžio žymenų, įskaitant neuronui specifinę enolazę ir chromograniną A. APUD ląstelių neoplastinė degeneracija baigiasi ilgai po organogenezės, galbūt dėl ​​paveldimo naviko slopinimo geno praradimo ir (arba) proto onkogeno mutacijos. prieš ektoderminėms ląstelėms migruojant į atitinkamus audinius. Šis genetinis pertvarkymas ankstyvosiose embriono vystymosi stadijose gali paaiškinti vėlesnius vienalaikius neoplastinius pokyčius tiek daug skirtingų audinių. Ši hipotezė, vadinama APUD teorija, vis dar yra preliminari, tačiau suranda vis daugiau šalininkų.

3. Kas yra Vermerio sindromas?
Wermerio sindromas yra MEN-1 sindromo autoriaus pavadinimas. 1954 m. Wermeris pirmasis aprašė prieskydinių liaukų hiperplazijos, daugiacentrinių hipofizės navikų ir kasos ląstelių navikų ryšį tarp įvairių giminaičių. Wermerio sindromas yra labiausiai paplitusi MEN forma ir jam būdingas didelis įsiskverbimo laipsnis; jos pasireiškimai dažnėja su amžiumi. Sindromo paplitimas svyruoja nuo 0,02 iki 0,2/1000. Nors dažniau naviko degeneracija stebima prieskydinėse liaukose ir kasoje, aprašyti hiperplaziniai antinksčių-žievės dariniai ir mazgai "skydliaukėje. Karcinoidiniai navikai, ypač pažeidžiantys organus, esančius priekinėje virškinamojo trakto dalyje (užkrūčio liauka, plaučiai). , skrandžio ir dvylikapirštės žarnos), yra reti, tačiau buvo aprašyti sergant MEN-1 sindromu.

4. Ar Psherpartireozė sergant MEN-1 panaši į sporadinį pirminį hiperparatiroidizmą?
Nr. Su MEN-1 susijęs hiperparatiroidizmas yra visų keturių liaukų hiperplazijos rezultatas, o sporadiniam pirminiam hiperparatiroidizmui paprastai būdingas vienos liaukos adenomatinis pokytis. Hiperparatiroidizmas yra labiausiai paplitęs ir ankstyvas MEN-1 pasireiškimas, pasireiškiantis 80-95% atvejų. Jis buvo aprašytas vyresnio amžiaus pacientams, pradedant nuo 17 metų, ir išsivysto beveik visiems pacientams, sergantiems MEN-1 sulaukus 40 metų.
MEN-1 paveiktų liaukų hiperplazija yra daugelio ląstelių klonų (kartų) plitimo rezultatas, o sporadinės prieskydinės liaukos adenomos išsivysto suaktyvėjus vienos ląstelės klonui (kartai). MEN-1 sergančių pacientų serume svyravo kelios mutageninių faktorių grupės. Vienas iš šių veiksnių sustiprina neoplastinę transformaciją prieskydinių liaukų audiniuose. Prieskydinių liaukų hormono gamyba hiperplazinėse liaukose, nors ir sustiprėjusi, yra lengviau slopinama padidėjus kalcio kiekiui serume nei sporadinių adenomų atveju, nes skiriasi jo kilmė ir raumenų silpnumas. Tiek sporadinių adenomų, tiek su MEN-1 susijusių hiperplazinių liaukų gydymas yra chirurginis.
Sporadinio pirminio hiperparatiroidizmo atveju, pašalinus vieną adenomą, 95% atvejų išgydoma. Sergant MEN-1 susijusia hiperplazija, norint atkurti normalų kalcio kiekį, reikia pašalinti mažiausiai 3,5 hiperplazinės liaukos. Tai galima pasiekti po operacijos tik 75% pacientų, 10-25% išsivysto hipoparatiroidizmas. Deja, prieskydinių liaukų likučiai pacientams, sergantiems MEN-1, turi didelį polinkį atsinaujinti, 50% atvejų hiperkalcemija išsivysto praėjus 10 metų po operacijos. Šis pasikartojimo dažnis lemia operacijos atidėjimą, kol atsiranda hiperkalcemijos komplikacijų arba gastrino padidėjimas, kaip aptarta toliau.

5. Kokio tipo kasos navikai nustatomi sergant MEN-1 sindromu?
Kasos salelių ląstelių naviko degeneracija yra antras dažniausiai pasitaikantis MEN-1 pasireiškimas, pasireiškiantis maždaug 80 % atvejų. Tokie navikai paprastai yra daugiacentriai ir dažnai gali gaminti daugybę peptidų ir biogeninių aminų. Bendras sutarimas yra tas, kad jie nustatomi remiantis klinikiniu sindromu, kurį sukelia dominuojantis sekrecijos faktorius. Šiam navikui būdingas progresavimas – nuo ​​hiperplazijos iki piktybinio naviko su metastazėmis, todėl chirurginis gydymas tampa neveiksmingas. Kasos auglys gali augti iš normalių salelių ląstelių (eutopinių) arba ląstelių, kurių paprastai nėra suaugusiųjų kasoje (negimdinė).
Gastrinomos – dažniausi kasos navikai sergant MEN-1 sindromu (58-78 proc. atvejų), yra negimdiniai navikai; G ląstelių yra tik vaisiaus kasoje. Dažniausias endokrininis kasos navikas gastrinoma gali išsivystyti nepriklausomai nuo MEN-1 (tik 15-48 % visų sergančiųjų gastrinoma vėliau pasireiškia MEN-1 simptomai). Dėl šių navikų pernelyg didelio gastrino sekrecijos susidaro druskos rūgštis, dėl kurios atsiranda dvylikapirštės žarnos ir tuščiosios žarnos opos bei viduriavimas. Druskos rūgšties gamyba viršija 15 mmol/val., gastrino kiekis nevalgius – 300 pg/ml. Būklės arba agentai, skatinantys normalią gastrino sekreciją (hiperkalcemija) arba nutraukiantys normalią druskos rūgšties sekreciją ir G-ląstelių grįžtamąjį ryšį, kai padidėja gastrino koncentracija serume, yra achlorhidrija, pylorinė stenozė, pilvo spazmas po Billroth II operacijos, vagotomija, H2 blokatoriai arba protonų inhibitoriai. pompa (omeprazolas). Hiperparatiroidizmas (žr. 4 klausimą) gali sukelti klaidingą gastrino koncentracijos padidėjimą. Sekretino stimuliavimas taip pat gali padėti atskirti gastrinomą nuo kitų skrandžio ligų: gastrino kiekis pacientams, sergantiems gastrinoma, padidėja mažiausiai iki 200 pg/ml. Chirurginė rezekcija įmanoma tik 10-15% atvejų. Gydymas paprastai grindžiamas H2 blokatorių arba omeprazolo vartojimu. Daugiau informacijos apie gastrinomas rasite 48 skyriuje.
Insulinomos yra antras pagal dažnumą kasos salelių ląstelių navikas sergant MEN-1 sindromu (20–36 %), taip pat dažniausiai pasitaikantys eutopinio tipo navikai. Insulinomos, susijusios su MEN-1 sindromu, dažnai yra labiau piktybinės nei sporadiniai navikai. Maždaug 1–5% visų insulinoma sergančių pacientų galiausiai išsivysto MEN-1. Išsami diagnozės ir gydymo insulinu aptarimas pateiktas 48 skyriuje.
Rečiau su MEN-1 sindromu susiję kasos navikai apima glu
kagonomos, somatostatinomos ir navikai, išskiriantys vazoaktyvų žarnyno polipeptidą. Juos lydintys simptomai ir gydymas taip pat aprašyti 48 skyriuje.

6. Kokie hipofizės navikai yra susiję su MEN-1?
Hipofizės navikai atsiranda 50-70% MEN-1 atvejų. Jie gali išsivystyti esant naviko degeneracijai priekinėje hipofizės ląstelėje, kloniniu būdu išsiplėtus į naviką arba pernelyg stipriai stimuliuojant hipofizę negimdiniu būdu gaminamais pagumburio atpalaiduojančiais faktoriais, kuriuos išskiria karcinoidai arba kasos salelių ląstelės. Prolaktinomos yra dažniausiai su MEN-1 susiję hipofizės navikai, kurie sudaro 60% visų navikų. Hiperprolaktinemijos simptomai yra trečias pagal dažnumą MEN-1 pasireiškimas. Šie navikai paprastai yra daugiacentriai, dideli, tačiau reaguoja į dopamino stimuliatorius, taip pat į bromokriptiną. Ankstyvųjų tyrimų metu daugelis hipofizės navikų, apibūdintų kaip chromofobinės adenomos, iš tikrųjų buvo prolaktinomos, kuriose buvo blogai nudažytų sekrecinių granulių gumulėlių. Prolaktinomos taip pat aptariamos 17 skyriuje.
Antras labiausiai paplitęs hipofizės navikų tipas yra augimo hormoną gaminantis navikas, kuris pasireiškia 20-30% pacientų. Perteklinė augimo hormono gamyba sukelia akromegalijos simptomus. Šie navikai dažnai yra daugiacentriniai ir gali išsivystyti dėl kasos ar karcinoidinių navikų išskiriamo augimo hormoną atpalaiduojančio faktoriaus. Diagnozė ir gydymas aptariami 18 skyriuje. Galiausiai MEN-1 gali lydėti AKTH gaminantys navikai, sukeliantys Kušingo sindromą. Tokie navikai atsiranda dėl neoplastinės hipofizės degeneracijos arba dėl kasos ar karcinoidinių navikų išskiriamo kortikotropiną atpalaiduojančio hormono. Diagnozė ir gydymas aprašyti 20 skyriuje.

7. Kas sukelia MEN-1?
Kombinuotas navikų žemėlapių ir asociacijų tyrimas parodė, kad genomo vieta ilgojoje 11 chromosomos rankoje (1 q 13) yra genetinis lokusas, sukeliantis MEN-1 sindromą. Šis lokusas gali koduoti naviko slopinimo geną, kuris paprastai koordinuoja ląstelių dauginimąsi. Probandas paveldi alelį, turintį polinkį į MEN-1, iš paveikto tėvo, o normalus alelis – iš nepaveikto tėvo. Kai somatinė mutacija vėliau inaktyvuoja normalų alelį, slopinimo funkcija prarandama, todėl gali išsivystyti hiperplazija. Šis regionas vadinamas MEN-1 genu.

8. Kaip turi būti apžiūrimi giminaičiai, nustačius probandą?
Pirmiausia reikia nustatyti besimptomius genetinio defekto nešiotojus, tada nustatomas organų pažeidimo paplitimas. Kaip aptarta aukščiau, 1q13 chromosomos ištrynimas yra akivaizdus tėvams, sergantiems MEN-1, kuris gali būti naudojamas vėliau aptikti šį sutrikimą. Iki šiol ši technika nebuvo plačiai naudojama. Reguliarūs hormonų, susijusių su šia būkle, matavimai yra geriausia alternatyva nustatant ligą paveiktiems giminaičiams. MEN-1 sindromo apraiškos retai pasireiškia iki 15 metų amžiaus, todėl rizikos grupėje esantiems asmenims negalima atlikti endokrinologinio tyrimo iki šio amžiaus. Beveik visi rizikos grupės asmenys šia liga suserga iki 40 metų; vyresniems nei 50 metų asmenims, kuriems anksčiau nebuvo atskleidę ligos požymių, tyrimas nereikalingas.
Kadangi hiperparatiroidizmas gali būti pirmasis MEN-1 sindromo pasireiškimas, geriausi besimptomių nešiotojų atrankos testai yra kalcio ir prieskydinės liaukos hormono koncentracija serume. Numanoma nešiotojų būklė nustatoma remiantis biocheminiais hiperparatiroidizmo požymiais paveiktiems giminaičiams. Tada tyrimas turėtų būti sutelktas į kasos ir hipofizės pažeidimų nustatymą. Gastrinomos buvimas nustatomas pagal gastrino kiekį serume, o padidėjusi prolaktino koncentracija rodo hipofizės ligą, ypač moterims. Paskutiniai du tyrimai yra informatyviausi tik nustačius ligą ir nereikėtų naudoti preliminariai artimųjų apžiūrai (jei nėra hipergastrinemijos simptomų ar nustatoma prolaktinoma). Tyrimų dažnumas nėra gerai ištirtas, tačiau rekomenduojamas 2–5 metų intervalas.

9. Kas yra Sipple sindromas?
Cipple sindromas yra kitas MEN-2a pavadinimas. 1961 m. Sipple aprašė keletą giminaičių, sergančių meduliarine skydliaukės karcinoma, feochromocitoma ir hiperparatiroidizmu. Šis sindromas yra įgimtas dominuojantis autosominis defektas, pasireiškiantis dideliu kintamumu ir skvarbumu. Tai rečiau nei MEN-1 sindromas.

10. Ar su MEN-2a susijusi medulinė skydliaukės karcinoma (MCTC) panaši į sporadinę MTC?
Nr. MCTC išsivysto dėl piktybinės parafolikulinių ląstelių (arba C-ląstelių), kurios paprastai išskiria kalcitoniną ir pasiskirsto visoje liaukoje, degeneracijos. MCTC sudaro mažiau nei 5% visų piktybinių skydliaukės navikų. Sporadinė MCTC forma, aprašyta 33 skyriuje, yra dažnesnė (75 %) ir pasireiškia kaip vienas navikas (mažiau nei 20 %), metastazuojantis į regioninius limfmazgius, kepenis, kaulus ir plaučius ligos pradžioje. Metastazės gali atsirasti, kai pirminis navikas yra mažesnis nei 1 cm skersmens. Sporadinis TCTC dažniau pasitaiko vyresnio amžiaus žmonėms (pikiausias amžius 40–60 metų), dažniausiai lokalizuotas viršutinėje 2/3 liaukos dalyje.
Kita vertus, MEN-2a MTC yra daugiacentris (90% diagnozės metu) ir pasireiškia jaunesniame amžiuje (net jaunesniame nei 2 metų), tačiau jo prognozė yra geresnė nei sporadinė forma. MTC atsiranda beveik 95% visų MEN-2a atvejų ir paprastai yra pirmasis navikas. Kalcitoninas ar kiti naviko išskiriami peptidai gali sukelti sekrecinį viduriavimą, kuris diagnozės nustatymo metu pasireiškia 4-7% pacientų, tačiau ligos eigoje jis išsivysto 25-30%. Būdingas MEN-2a yra laipsniškas parafolikulinių ląstelių augimas per C ląstelių hiperplaziją iki mazginės hiperplazijos ir piktybinės degeneracijos per kintamą laikotarpį. Būtina, kad diagnozė būtų atlikta pacientui, kuriam gresia C ląstelių hiperplazija, nes visa tiroidektomija gali užkirsti kelią piktybinei degeneracijai ir metastazėms. C ląstelių hiperplazijos apibrėžimą palengvina pentagastrino stimuliacijos testas. MTC taip pat išskiria peptidus ir hormonus, kurių paprastai negamina parafolikulinės ląstelės, įskaitant somatostatiną, TRH, vazoaktyvųjį žarnyno peptidą, pro-opiomelanokortiną, karcinoembrioninį antigeną ir neurotenziną.

11. Jei MTC yra labiausiai paplitęs navikas, susijęs su MEN-2a, koks yra antras pagal dažnumą navikas?
Feochromocitoma pasireiškia 50-70% MEN-2a atvejų ir yra dvišalė 84% pacientų. Skirtingai nuo sporadinės formos, feochromocitoma, lydinti MEN-2a, išskiria daugiau adrenalino. Todėl hipertenzija stebima rečiau, katecholaminų išsiskyrimas su šlapimu gali būti didesnis nei įprasta vėlesnėse ligos stadijose. Chirurginis gydymas yra nurodytas, tačiau priešingos pusės antinksčių rezekcijos poreikis yra prieštaringas, 50% atvejų per ateinančius 10 metų po operacijos jiems išsivysto feochromocitoma. Pacientų, sergančių feochromocitoma, diagnostika ir gydymas aptariami 24 skyriuje.

12. Ar hiperparatiroidizmas, susijęs su MEN-2a, yra panašus į MEN-1?
Taip. Bet tai pasitaiko daug rečiau, tik 40 proc. Pacientų serume mutageninis faktorius nebuvo aprašytas (kaip MEN-1).

13. Koks genetinis MEN-2a sindromo pagrindas?
MEN-2a genetinis pagrindas yra daug mažiau suprantamas nei MEN-1. Pradinė ryšio analizė parodė dalinį 20-osios chromosomos ištrynimą, kuris randamas ne visiems giminaičiams. Po šių tyrimų buvo atlikti pokyčiai, rodantys ryšį su 10-osios chromosomos lokusu, tačiau šiuo metu delecija nerasta. Visai neseniai keliuose giminaičiuose buvo aprašytos RET proto-onkogeninės mutacijos, koduojančios transmembraninę tirozino kinazę MEN-2a, o tai gali paaiškinti neoplastinį aktyvumą. Šios išvados laukia patvirtinimo.

14. Kaip turi būti tiriami artimieji, nustačius probandą su MEN-2a?
Kaip pažymėta 8 klausime, pradinį tyrimą sudaro genų nešiotojų atskyrimas nuo nepakitusių šeimos narių, o po to aprašomas organų pažeidimas probanduose. Kai bus nustatytas genetinis MEN-2a pagrindas ir įmanoma atlikti genomo analizę, pradinė patikra bus gana paprasta. Šiuo metu reikia įvertinti ankstyviausių sindromų komponentų hormoninius žymenis, kad būtų galima nustatyti geno nešimą.
Kadangi MTC dažniausiai yra pirmasis MEN-2a pasireiškimas, o C ląstelių hiperplazija buvo aprašyta naujagimiams ir retai pasitaiko po 35 metų, visi šeimos nariai ir giminaičiai turi būti tikrinami atliekant pentagastrino stimuliacijos testą kasmet iki metų amžiaus. 35-50 metų.. Kadangi su MEP-2a susijusi feochromocitoma gali gaminti didelius kiekius adrenalino, kuris nesukelia hipertenzijos, katecholaminų kiekiui nustatyti reikėtų kartą per metus rinkti šlapimą. Serumo kalcio kiekis turi būti vertinamas kas 2 metus. Kai tik nustatomas sindromo buvimas, reikia atlikti visą gyvenimą trunkantį antinksčių ir prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą.

15. Kas įeina į MEN-26 sindromą?
MEN-26 sindromas yra susijęs su MTC, phsochromocitoma ir daugybinėmis gleivinės neuromomis probanduose ar giminaičiuose. Hiperparatiroidizmas nesusijęs su MEN-26 Šis sindromas yra retesnis nei MEN-2a ir dažniau nei šeiminė forma. Jei sindromas yra paveldimas, perduokite jį kaip osomiškai dominuojantį požymį. Daugybinių gleivinės pažeidimų radimas distaliniame liežuvyje, lūpose ir išilgai virškinimo trakto visada turėtų kelti susirūpinimą dėl didelės MEN-26 tikimybės. Kitos apraiškos yra į marfapą panašus įprotis, kai nėra negimdinio lęšiuko ir aortos acerizmo, ragenos nervų hipertrofija ir šlaunikaulio epifizių patologija.
MCTC yra labiau susijęs su šiuo sindromu nei kitos formos; naujagimiams buvo aprašyti metastaziniai pažeidimai. Dėl polinkio į ankstyvas metastazes, daugelis mano, kad šį sindromą turintiems vaikams reikėtų vengti provokuojančių tyrimų, o kai tik gali būti atlikta operacija, jiems turėtų būti atlikta visiška skydliaukės pašalinimo operacija. eiga panaši į sergant MEN-2a sindromu, bendras mirtingumas sergant MEN-26 yra žymiai didesnis, vidutinis mirusių pacientų, sergančių MEN-2a, amžius yra apie 60 metų, o sergančių MEN-26 – 30 metų.
Apie MEN-26 genetinį pagrindą žinoma daug mažiau, tačiau buvo įrodyta, kad pažeidžiamas tas pats 10 chromosomos lokusas, apie kurį pranešta sergant MEN-2a. Pentagastrino stimuliavimo CTC tyrimai turėtų būti atliekami nuo gimimo visą gyvenimą, jei tiroidektomija vėluojama.Citotomija turėtų prasidėti sulaukus 5 metų ir tęstis visą gyvenimą

16. Kokia yra MEN 26 priežastis?
Daugiau nei 95% giminaičių turi RET proto-onkogeno mutaciją kodone 918 (egzonas 16). Šis onkogenas koduoja metionino pakeitimą treoninu, todėl suaktyvinama to paties receptoriaus, kaip ir MEN 2a, vidinė shrosine kinazės dalis.

17. Ar pasikeitė MEN sindromų apraiškos ir prognozė nuo tada, kai jie buvo pirmą kartą aprašyti?
Taip Kai pirmą kartą buvo aprašyti MEN sindromai, dauguma pacientų
briedis su visų minėtų organų pažeidimais, diagnostikos galimybės buvo ribotos Šiuo metu ankstyva dia! nosis zondoje ir pilnas giminaičių ištyrimas gali padėti nustatyti hiperplaziją ir atlikti skubią chirurginę profilaktinę intervenciją arba konservatyvų gydymą, kuris sumažins sergamumą ir mirtingumą

MEN 1 sindromui arba Vermerio sindromui būdingas kasos naviko arba hiperplazijos, kasos salelių ląstelių naviko ir priekinės hipofizės adenomos derinys. Be šių pagrindinių neoplazmų, MEN 1 pacientai dažnai turi antinksčių adenomų, karcinoidinių navikų, lipomų, angiofibromų ir kolagenomų. Santykinis konkretaus naviko aptikimo dažnis didėja su amžiumi, toliau pateikiami 40 metų pacientų skaičiai.

I tipo dauginės endokrininės neoplazijos sindromo paplitimas (MEN 1)

MEN 1 yra dažniau nei kitos jos grupės ligos. Jo paplitimas populiacijoje siekia 1:30 000 ir neturi lyties ar etninių skirtumų.

1 tipo daugybinės endokrininės neoplazijos navikų aptikimo dažnis

neoplazma	Dažnis, %
prieskydinės liaukos adenoma	90
gastrinoma	40
insulinoma	10
PPoma	20
Gliukagonoma, VIPoma, somatostatinoma	2
Karcinoidas (užkrūčio liauka, bronchai, žarnynas)	2
Į enterochromafiną panašus skrandžio navikas (karcinoidas).	10
Prolaktinoma	20
Somatotropinoma	5
Kortikotropinoma	2
tirotropinoma	<1
Kliniškai neaktyvi hipofizės adenoma	5
Antinksčių žievės adenoma	25
Feochromocitoma	<1
ependimoma	1
Lipoma	30
Veido angiofibroma	85
Veido kolagenoma	70

I tipo daugybinio endokrininės neoplazijos sindromo priežastys (MEN 1)

Šią ligą sukelia geno, koduojančio specifinį menino baltymą, mutacija. Jis yra lokalizuotas ląstelės branduolyje ir veikia kaip naviko augimo slopiklis. Buvo aprašyta daugiau nei 300 mutacijų, dėl kurių nėra neaktyvaus menino arba jo sintezė nėra. Ligos pradžia vyksta 2 etapais. Pati mutacija („pirmasis postūmis“) iš pradžių yra visose kūno ląstelėse, tačiau nepasireiškia tol, kol neišsaugomas antrasis geno alelis. Vėliau vienoje iš ląstelių po gimdymo prarandama dalis arba visa 11-oji chromosoma su nepažeistu aleliu ir ląstelė įgyja naviko augimo potencialą ("antrasis postūmis"). Taigi pati mutacija yra recesyvinė, tačiau liga paveldima autosominiu dominuojančiu būdu ir gali pasireikšti bet kuriame amžiuje.

I tipo dauginės endokrininės neoplazijos sindromo (MEN 1) simptomai, diagnostika ir gydymas

Atskirų MEN 1 navikų klinikinis vaizdas, diagnozė ir gydymas iš esmės yra panašūs į atskirų atitinkamų endokrininių liaukų pažeidimų atvejus; toliau aprašomos tik jų specifinės savybės.

Pirminis hiperparatiroidizmas yra labiausiai paplitęs MEN 1 pasireiškimas, dažniausiai pasireiškia 20-30 metų amžiaus ir randamas beveik visiems pacientams iki 50 metų amžiaus. Dažniausiai nustatoma trijų ar visų keturių P skydliaukės adenoma.

Pirminio hiperparatiroidizmo diagnozė MEN 1 yra pagrįsta klinikiniu vaizdu ir laboratoriniais duomenimis (kalcis, PTH). Tradicinė vizualizacija (ultragarsas, tomografija) yra mažiau efektyvi, scintigrafija su Tc 99m_ metoksiizobugilisonitrilu turi didesnę informacinę vertę. Dėl to, kad piktybiniai navikai yra reti, profilaktinė paratiroidektomija nepraktikuojama. Chirurginis gydymas atliekamas nustačius hiperparatiroidizmą ir turėtų apimti tarpinę paratiroidektomiją, paliekant vieną, labiausiai nepažeistą liauką. Galima visiška paratiroidektomija su autotransplantacija po dilbio oda esančio liaukos audinio (kad būtų lengviau stebėti). PTC operacija MEN 1 paprastai papildyta maksimalia įmanoma užkrūčio liaukos rezekcija, kaip dažniausia karcinoido lokalizacija.

Augliai iš Langerhanso salelių ląstelių išsivysto maždaug 2/3 pacientų, sergančių MEN 1, rodomas jų piktybinių navikų ir metastazių dažnio ryšys su pacientų amžiumi. Kitas nepalankus šių navikų ypatumas MEN 1 yra nedidelis jų dydis, daugiažidininis augimas ir lokalizacija ne tik bet kurioje kasos dalyje, bet ir dvylikapirštės žarnos poodinėje dalyje, o tai lemia nepakankamą ultragarso, KT ir MRT efektyvumą, kad jie būtų atlikti laiku. aptikimas. Auglio ląstelės gali išskirti chromograniną A ir B, insuliną, proinsuliną, gliukagoną, gastriną, somatostatiną, serotoniną, kalcitoniną, kasos polipeptidą, vazoaktyvųjį žarnyno polipeptidą, somatoliberiną, neurotenziną, kurių didelis kiekis kraujyje ir klinikinis vaizdas lemia. atitinkamų navikų diagnozė.

Vaizdams veiksmingiausia yra PET-CT3 ir žymėto oktreotido scintigrafija. Chirurginio gydymo galimybės yra ribotos. Tik insulinoma laikoma absoliučia operacijos indikacija, neoperuojamais atvejais taikomas konservatyvus gydymas diazoksidu arba streptozocinu. Jei įmanoma, konservatyviai reikia gydyti ir kitokio pobūdžio navikus.

Priekinės hipofizės adenomos aptinkami nuo 10 iki 60 proc. Kaip ir izoliuotomis formomis, vyrauja prolaktiną išskiriančios mikroadenomos.

Antinksčių žievės adenomos VYRŲ 1, jie yra gana dažni (20-40%), daugeliu atvejų yra dvišaliai ir neveikiantys. Chirurgiškai gydomi tik hormoniškai aktyvūs arba greitai augantys navikai.

Lipomos, tiek odos, tiek visceralinės, randama maždaug 1/3 pacientų, sergančių MEN 1. Jie visada yra kapsuliuoti, dažniausiai daugybiniai, gali išaugti iki nemažo dydžio ir dažnai sukelti kosmetinių problemų. Atkryčių po tokių lipomų pašalinimo dažniausiai nepastebima.

Dauginės veido angiofibromos ir kolagenomos yra labai dažni pacientams, sergantiems MEN 1, ir gali būti naudingi ikiklinikiniam šios ligos geno nešiotojų nustatymui.

Visi pacientai, kuriems tyrimo metu arba anamnezėje yra dviejų ar daugiau būdingų MEN 1 navikų derinys, taip pat pacientų, kuriems nustatyta arba įtariama pirmojo laipsnio MEN 1 diagnozė, artimiesiems turi būti atliktas genetinis tyrimas. Pats genetinės polinkio nustatymo faktas yra svarbus, nėra jokios koreliacijos tarp tam tikros mutacijos buvimo ir ligos eigos.

Visiems įgimtos MEN 1 mutacijos nešiotojams būtina visą gyvenimą trunkanti patikra, kad laiku būtų galima nustatyti ir gydyti ligą ar jos pasikartojimą.

Atrankos programa pacientams ir 1 tipo dauginės endokrininės neoplazijos mutacijų nešiotojams

Navikas	Pradėjimo amžius (metai)	Laboratoriniai tyrimai (kasmet)	Vizualizacija (1 kartą per 3 metus)
Kasos adenomos	8	Jonizuotas kalcis, PTH	-
gastrinoma	20	Gastrinas, skrandžio sekrecija, sekretino stimuliavimas	-
insulinoma	5	Gliukozė nevalgius, insulinas	-
Kiti enteropankreatiniai navikai	20	Chromograninas A, gliukagonas, proinsulinas	KT, MRT, scintigrafija su žymėtu oktreotidu
hipofizės adenomos	5	Prolaktinas, IGF-1	MRT
Karcinoidas	20	-	CT, MRT

Tais atvejais, kai genetinis tyrimas neatskleidė mutacijos arba negali būti atliktas, tačiau yra netiesioginių šeiminio ligos požymių, visiems pacientams ir jų pirmos eilės giminaičiams rekomenduojama kartą per 3 metus atlikti patikrą, kad būtų nustatyta. kalcio, PTH ir prolaktino kiekis kraujo serume.

I tipo daugybinio endokrininės neoplazijos sindromo (vyrų 1) prognozė

Pacientų, sergančių MEN 1, prognozė gali būti skirtinga ir, tinkamai gydant endokrininius sutrikimus (hiperparatiroidizmą, Zollingerio-Edisono sindromą, insulinomą), nustatoma atsižvelgiant į pasireiškimo amžių ir besivystančių navikų piktybiškumo laipsnį.

- grupė paveldimų ligų, kurioms būdingi daugybiniai navikai arba endokrininių liaukų hiperplastiniai pažeidimai. Dauginių endokrininių neoplazijų klinikinius pasireiškimus lemia sindromo tipas: 1 tipo MEN patologiniame procese dalyvauja prieskydinės liaukos, adenohipofizė ir kasa; su MEN tipo 2A - skydliaukės ir antinksčių liaukos; su MEN tipo 2B - skydliaukė, prieskydinės liaukos, antinksčiai ir gleivinės. Daugybinės endokrininės neoplazijos diagnozė apima genetinius tyrimus, laboratorinius tyrimus, vaizdo instrumentinius tyrimus. Daugybinių endokrininių neoplazijų terapinė taktika apima chirurginį liaukų navikų pašalinimą.

Bendra informacija

Terminas „daugybinė endokrininė neoplazija“ (MEN) endokrinologijoje apjungia paveldimus autosominius dominuojančius sindromus, atsirandančius su kelių endokrininių liaukų hiperplazija arba navikais. Dažniausiai dauginių endokrininių neoplazijų sindromas apima skydliaukę ir prieskydines liaukas, hipofizę, antinksčius, kasą, virškinimo traktą ir nervų sistemą. Neoplazija gali pasireikšti endokrininių liaukų adenomatoze, hiperplazija ar karcinomatoze.

Atsižvelgiant į būdingą neoplazijos lokalizaciją ir pagrindinius klinikinių simptomų kompleksus, išskiriamas 1 tipas MEN (Wermerio sindromas), MEN tipas 2A (Cipple sindromas), MEN tipas 2B (Gorlino sindromas).

Dauginė endokrininė 1 tipo neoplazija

1 tipo vyrų charakteristikos

1 tipo dauginės endokrininės neoplazijos komponentai yra prieskydinių liaukų, hipofizės, kasos, rečiau - skydliaukės, antinksčių ir lytinių liaukų pažeidimai.

Dauginės 1 tipo endokrininės neoplazijos pirmą kartą buvo aprašytos 1954 m. ir autorius pavadino Vermerio sindromu. 1 tipo VYRŲ atveju 90% atvejų išsivysto pirminis hiperparatiroidizmas; 80% pacientų - kasos navikai; 65% atvejų - hipofizės adenomos. Antinksčių pažeidimas gali pasireikšti hiperplazija arba adenomomis; skydliaukės – adenomos, skydliaukės vėžys, koloidinis struma, tirotoksikozė ar lėtinis limfocitinis tiroiditas. Tarp retesnių susijusių sutrikimų yra lipomos, skrandžio polipai, plaučių vėžys, švanomos, sėklidžių navikai ir kt.

1 tipo MEN priežastys

Yra sporadinių ir paveldimų 1 tipo endokrininės neoplazijos formų.

Daugeliu atvejų 1 tipo MEN yra genetiškai nulemta patologija su autosominiu dominuojančiu paveldėjimo būdu. Manoma, kad 1 tipo dauginės endokrininės neoplazijos yra susijusios su llql3 lokuso paveldėjimu XI chromosomoje. Esant paveldimoms formoms, vyksta mutacijos tiek gemalinėse, tiek somatinėse ląstelėse; su sporadiniais – tik somatinėse ląstelėse. Atsižvelgiant į galimybę išsivystyti neuroektoderminių ląstelių neoplazijai, daroma prielaida, kad MEN sindromų ir susijusių negimdinių hormoninių sindromų patogenetinis ryšys.

Sergant daugybine 1 tipo endokrinine neoplazija, ne visi ligos požymiai gali pasireikšti vienodai. Visi trys MEN tipo 1 komponentai nustatomi tik trečdaliu atvejų.

1 tipo vyrų simptomai

Ankstyvas 1 tipo endokrininės neoplazijos pasireiškimas daugeliu atvejų yra hiperparatiroidizmas, kuris dažniausiai išsivysto 25-30 metų amžiaus. Pradiniame laikotarpyje pacientus nerimauja sumažėjęs apetitas, pykinimas, svorio kritimas, vidurių užkietėjimas, kartais inkstų diegliai dėl išsiskiriančių druskų ir smulkių akmenėlių. Išplėstinių simptomų stadija tęsiasi proksimalinių galūnių raumenų silpnumu, kaulų skausmu, atminties praradimu, depresinėmis būsenomis, polidipsija ir poliurija. Retais atvejais hiperparatiroidizmą sergant daugybine 1 tipo endokrinine neoplazija lydi traukuliai ir koma.

Apskritai MEN 1 tipo hiperparatiroidizmas yra švelnesnis, palyginti su pirminiu hiperparatiroidizmu: chondrokalcinozės, ratlankio keratito, ausies kalkėjimo ir kt. atvejai yra itin reti.

Hipofizės adenomos, sergančios 1 tipo daugybine endokrinine neoplazija, gali būti prolaktinomos, somatotropinomos, kortikotropinomos. Dėl prolaktinomos išsivysto hiperprolaktineminis hipogonadizmas: dismenorėja, galaktorėja, nevaisingumas (moterims); seksualiniai sutrikimai, ginekomastija – vyrams. Augimo hormonus lydi akromegalija, nuolatiniai galvos skausmai, sunkioji miastenija, atminties praradimas ir kt.; kortikotropinomos sukelia Itsenko-Cushingo ligos vystymąsi, rečiau - hipopituitarizmą. Esant daugybinei 1 tipo endokrininei neoplazijai, paprastai nustatomi kasos navikai: insulinomos, gastrinomos, vipomos, ypač retai - gliukagonomos, somatostatinomos ir kt.

Insulinomos dažnai būna daugybinės; 3-6% atvejų – piktybiniai. Insulinomos klinikinės apraiškos atsiranda dėl hipoglikeminio sindromo išsivystymo. Antras dažniausiai pasitaikantis kasos navikas sergant daugybine 1 tipo endokrinine neoplazija yra gastrinoma, kurią lydi Zollingerio-Ellisono sindromo išsivystymas. Vipoma yra hormoniškai aktyvus APUD sistemos navikas, išskiriantis per daug vazoaktyvaus žarnyno polipeptido; sukelia nuolatinį ar protarpinį viduriavimą, steatorėją, hipotenziją, odos bėrimus, dehidrataciją.

1 tipo vyrų diagnozė

Patikima 1 tipo dauginės endokrininės neoplazijos diagnozė pagrįsta bent 2 šio sindromo komponentų nustatymu. Laboratoriniai pokyčiai gali apimti jonizuoto kalcio kiekio padidėjimą, hipofosfatemiją, prieskydinių liaukų hormono, insulino, prolaktino, augimo hormono, gastrino ir kt. Atliekamas prieskydinių liaukų MRT, scintigrafija, selektyvi arteriografija; Turkijos balno rentgenografija, smegenų CT arba MRT; Kasos ultragarsas ir ultragarsas.

Vidaus organų antrinių pakitimų laipsniui įvertinti sergant daugybine endokrinine 1 tipo neoplazija, tiriama išplėstinė kraujo biochemija (gliukozė, šarminė fosfatazė, elektrolitai, kreatininas, šlapalas, liekamasis azotas ir kt.); šlapimo mėginiai imami pagal Zimnickį ir Sulkovičių; atliktas inkstų ultragarsinis tyrimas, ekskrecinė urografija; EKG, fibrogastroduodenoskopija; densitometrija, pirštų rentgenografija, ilgi vamzdiniai kaulai ir kt.

1 tipo vyrų gydymas

Sergant daugybine 1 tipo endokrinine neoplazija, gydymas paprastai pradedamas pašalinus prieskydines liaukas (paratiroidektomija); tada pašalinami kasos navikai (enukleacija, kasos galvos rezekcija, distalinė rezekcija, kasos dvylikapirštės žarnos rezekcija ir kt.). Esant piktybiniam navikų pobūdžiui, nurodoma pooperacinė chemoterapija.

Kalbant apie hipofizės adenomas, įtrauktas į 1 tipo dauginės endokrininės neoplazijos sindromą, gali būti atliekama adenomektomija, gali būti atliekama medikamentinė arba išorinė spindulinė terapija.

Daugybinės endokrininės neoplazijos 2A ir 2B tipai

MEN 2A ir 2B tipų charakteristikos

2A tipo daugybinės endokrininės neoplazijos sindromas apima medulinę skydliaukės karcinomą, feochromocitomą ir hiperparatiroidizmą. Šią ligą 1959 metais aprašė J. Sipple'as, dėl kurio ji literatūroje dar vadinama Sipple sindromu.

Sergant daugybine 2B tipo endokrinine neoplazija (Gorlino sindromas), be minėtų komponentų, yra gleivinių neurinomų, neuropatijų bei raumenų ir kaulų sistemos patologijų.

MEN 2A ir 2B tipų priežastys

2 tipo MEN sindromų etiologija yra susijusi su autosominiu dominuojančiu RET proto-onkogeno mutacijos paveldėjimu X chromosomoje, 10p11.2 srityje. Pacientams, sergantiems MEN tipo 2A, mutacijos paveikia 609, 618, 620 ir 634 kodonus 10 egzone ir 768 ir 804 kodonus 11 egzone; MEN tipo 2B, 11 egzono kodonas 918. RET proto-onkogeno mutacijos sukelia jo aktyvavimą, o tai lemia nekontroliuojamą ląstelių augimą ir neoplastinę transformaciją.

Dauginė 2 tipo endokrininė neoplazija pasireiškia 1-10 atvejų 100 tūkstančių gyventojų.

MEN 2A ir 2B tipų simptomai

Ankstyvieji 2A tipo daugybinės endokrininės neoplazijos pasireiškimai yra medulinis skydliaukės vėžys, kilęs iš parafolikulinių ląstelių ir išskiriantis kalcitoniną. Simptomai yra menki; trečdaliu atvejų gali pasireikšti viduriavimas ir karcinoidinis sindromas, susijęs su naviko vazoaktyvių peptidų (histamino, serotonino, prostaglandinų) gamyba. Dar rečiau skydliaukės karcinoma išskiria AKTH, dėl kurios išsivysto Itsenko-Kušingo sindromas. Daugeliu atvejų medulinis skydliaukės vėžys nustatomas tiriant pacientus dėl mazginės gumos.

Feochromocitoma sergant daugybine 2A tipo endokrinine neoplazija randama pusei pacientų, dažniausiai po skydliaukės naviko pažeidimo. Feochromocitomą dažniausiai lydi vidutinio sunkumo laikina ar nuolatinė arterinė hipertenzija, bendras silpnumas, hiperhidrozė, padidėjęs seilėtekis ir poliurija. Esant krizinei feochromocitomos eigai, yra didelė skilvelių virpėjimo, ūminio širdies nepakankamumo, plaučių edemos ir hemoraginio insulto tikimybė.

2A tipo dauginės endokrininės neoplazijos sindromo hiperparatiroidizmo požymiai gali būti apetito sumažėjimas, pykinimas, epigastrinis skausmas ir inkstų diegliai. MEN tipo 2A gali egzistuoti kartu su pirmine odos amiloidoze arba Hirschsprung liga.

Sergant 2B tipo dauginės endokrininės neoplazijos sindromu, prie medulinės skydliaukės karcinomos, feochromocitomos ir hiperparatiroidizmo pridedama skeleto-raumenų sistemos patologija ir daugybinės gleivinės neurinomos.

2B tipo daugybine endokrinine neoplazija sergančių pacientų išvaizda yra panaši į Marfaną; jiems dažnai būna stuburo išlinkimas, pectus excavatum, arklinės pėdos, arachnodaktilija, šlaunikaulio išnirimai. Neurinomos dažniau lokalizuojasi liežuvyje, lūpų gleivinėje, skruostuose, virškinamajame trakte. Tai neskausmingi baltai rausvi 1-3 mm dydžio mazgeliai. Iš virškinimo sistemos gali pasireikšti viduriavimas, vidurių užkietėjimas, megakolonas.

MEN 2A ir 2B tipų diagnostika

2 tipo dauginės endokrininės neoplazijos atskirų komponentų nustatymas grindžiamas atitinkamų ligų diagnozavimo principais.

Apžiūros metu atliekamas antinksčių ir skydliaukės ultragarsinis ir scintigrafinis tyrimas, kalcio ir hormonų (tireoglobulino, kalcitonino, AKTH, katecholaminų, prieskydinės liaukos hormono) kiekio kraujyje nustatymas. Genetinis patikrinimas atskleidžia RET proto-onkogeno mutaciją.

2A ir 2B tipų vyrų gydymas

Sergant 2 tipo dauginės endokrininės neoplazijos sindromu, gydymas apima prioritetinį feochromocitomos pašalinimą – vienpusę arba dvišalę antinksčių pašalinimą. Abipusiai pašalinus antinksčius, esant lėtiniam antinksčių nepakankamumui, reikia nuolatinio pakaitinio gliukokortikoidų ir mineralokortikoidų terapijos, kad būtų išvengta lėtinio antinksčių nepakankamumo.

Kitas žingsnis yra tiroidektomija su limfmazgių išpjaustymu. Pooperaciniu laikotarpiu pooperacinei hipotirozei koreguoti skiriami tiroksino preparatai. Esant neoperuojamai skydliaukės karcinomai, atliekama chemoterapija.

Chirurginė hiperparatiroidizmo taktika sergant daugybine 2 tipo endokrinine neoplazija gali apimti tarpinę paratiroidektomiją, kai kuriais atvejais visišką prieskydinių liaukų pašalinimą autotransplantuojant prieskydinių liaukų audinį į dilbio raumenį.

Daugybinės endokrininės neoplazijos sindromo prognozė

Genetinė patikra ir dinaminis pacientų, sergančių 1 tipo dauginėmis endokrininėmis neoplazijomis, stebėjimas leidžia nustatyti ir kontroliuoti sindromo eigą, o tai žymiai pagerina šios patologijos prognozę. Esant daugybei piktybinių kasos navikų, prognozė yra daug blogesnė.

2 tipo dauginės endokrininės neoplazijos sindromo prognozė taip pat nepalanki, daugiausia nulemta skydliaukės vėžio ir feochromocitomos operatyvumo ir metastazių.

Dauginės endokrininės neoplazijos I tipo sindromas (MEN-1) yra prieskydinių liaukų navikų, salelių ląstelių navikų ir hipofizės adenomų derinys. Ryškiausias MEN-I sindromo pasireiškimas, kaip taisyklė, yra pirminis hiperparatiroidizmas (97% pacientų); seka salelių ląstelių navikai (80 %) ir adenohipofizės navikai (54 %). Diagnozės metu visi 3 MEN-I komponentai pažymėti tik V3 atvejais.
Pirminis hiperparatiroidizmas. Šio sindromo hiperparatiroidizmas (hiperPT) savo pasireiškimais nesiskiria nuo sporadinių formų. Inkstų pažeidimai (inkstų akmenligė, rečiau – prognostiškai nepalanki nefrokalcinozė) pasireiškia 40-50 proc. Yra ADH atsparus insipido sindromas (poliurija, polidipsija, hipoizostenurija), sunkiais atvejais sukeliantis inkstų nepakankamumą. Radiologiškai dažniausiai nustatoma difuzinė osteopenija (tiriant rankas – 40 proc., stuburą – 20 proc.). Esant sunkiai pirminei hipertenzijai, galima nustatyti patognomoninę plaštakų ir pėdų galinių pirštakaulių rezorbciją ir akroosteolizę. Cistos, milžiniškų ląstelių navikai ir epulidai dabar yra labai reti. 50% atvejų pasireiškia virškinimo trakto simptomai – anoreksija, pykinimas, vidurių užkietėjimas, vidurių pūtimas, svorio kritimas; 10% pacientų išsivysto skrandžio ir (arba) dvylikapirštės žarnos pepsinė opa, 10% - pankreatitas, rečiau - pankreokalkuliozė. Dažnai pasireiškia tokie simptomai kaip raumenų silpnumas ir raumenų atrofija, depresija, mieguistumas, atminties praradimas. Hiperkalceminė krizė registruojama mažiau nei 5% pacientų, ją gali išprovokuoti ilgalaikis lovos režimas, tiazidinių diuretikų vartojimas ir pasireiškia poliurija, polidipsija, vėmimu, egzikoze, adinamija, mieguistumu, koma. Pirminės hiperPT diagnostikos kriterijai yra hiperkalcemija (90%), nepakitusio PTH koncentracijos padidėjimas plazmoje (90%), hiperkalciurija, hipofosfatemija (70%), hiperfosfaturija, šarminės fosfatazės ir osteokalcino koncentracijos padidėjimas plazmoje. , padidėjęs hidroksiprolino ir cAMP išsiskyrimas su šlapimu. Vietinėje diagnozėje, kaip taisyklė, labiausiai informatyvus yra prieskydinių liaukų ultragarsas.
Pirminės hiperPT ypatybė vyrams yra didelis dažnis

Plazmos gastrino lygis gt;100 lg/ml Secretin testas
Glikemija nevalgius lt;40 mg/100 ml 3 dienų badavimo testas
PRL lygis plazmoje gt;20 nr/ml Cerucal testas, MRT hipo
fizinis
» » » STG gt;5 ng/ml Somatomų lygio nustatymas
Dina C, OGTT, bandymas su tiroliberinu

recidyvai po tarpinės paratiroidektomijos. Keturių prieskydinių liaukų hiperplazijos atradimas tampa tikslinės MEN-1 ir MEN-P paieškos priežastimi, nes šie sindromai sudaro 10–15% visų pirminės hipertenzijos atvejų. Pažymėtina, kad esant sunkiai pastarajai eigai ir dažnai kartojantis pepsinėms opoms, būtina išskirti gastrinomą (t.y. MEN-1 sindromą).
Salelių ląstelių navikai. Dažniausios yra gastrinomos (25-60% MEN-I atvejų) ir insulinomos, daug rečiau - VIPomos ir gliukagonomos arba funkciškai neaktyvūs endokrininiai navikai ir karcinoidai.
Adenohipofizės navikai. Hipofizės adenomos randamos 50% pacientų, sergančių MEN-I sindromu. Dažniausios – prolaktinomos, rečiau – somatotropinomos arba hormoniškai neaktyvūs navikai. Kortikotropinoidai yra labai reti.
Šeimos patikra dėl MEN-I, atliekama 1 kartą per 2 metus, atliekama visiems pirmojo ir antrojo giminystės laipsnio paciento nuo 15 iki 65 metų giminaičiams. Reikalingi tyrimai pateikti lentelėje. 9.2.
MEN-I sindromo gydymas grindžiamas principais, aprašytais sporadinių navikų atveju. Kai hiperPT derinamas su Zollingerio-Ellisono sindromu, pirmiausia omeprazolu pasiekiamas visiškas skrandžio sekrecijos slopinimas, tada atliekama tarpinė (visų liaukų Vs) paratiroidektomija arba visiškas prieskydinių liaukų pašalinimas, o po to autotransplantatas persodinamas į dilbis. Po to atliekama gastrinomos operacija. Esant kitiems navikams, operacijų sekos klausimas sprendžiamas individualiai.

Dauginės endokrininės neoplazijos (MEN) sindromas suprantamas kaip paveldimų gerybinių ar piktybinių navikų ir kitų (difuzinių, mazginių) hiperplazinių procesų susidarymas dviejuose ar daugiau endokrininės sistemos organų su padidėjusia hormonų gamyba.

Nepaisant santykinai reto kelių navikų derinio skirtingose ​​endokrininėse liaukose, per pastarąjį dešimtmetį padaugėjo publikacijų, skirtų šiai problemai. Įvairių šiuolaikinių tyrimų metodų (molekulinių genetinių, imunomorfologinių, hormonų lygio stebėjimo ir kt.) sukūrimas ir įdiegimas į klinikinę praktiką prisidėjo prie daugybinės endokrininės neoplazijos sindromu sergančių pacientų aptikimo ženkliai padidėjimo. Pripažinus šeimos genetinės patikros svarbą, šis sindromas buvo išsamiau aprašytas, ankstyva diagnostika ir savalaikis gydymas.

Nozologinių MEN sindromo formų skaičius nuolat plečiasi. Šiuo metu tai apima keturias genetiškai skirtingas šeimos ligas, Carney kompleksą, Peutz-Yegers sindromą, 1 tipo neurofibromatozę, Hippel-Lindau sindromą, McCune-Albright-Braytsev sindromą.

Kiekvienas iš šių sindromų paveldimas autosominiu dominuojančiu būdu, o fenotipiniams bruožams būdingas didelis įsiskverbimas, įvairus išraiškingumo laipsnis ir jie ne visada išoriškai susiję su vienos geno mutacijos pasekmėmis. Kai kuriais atvejais tiksli mutacijos lokalizacija nežinoma.

Dauginės endokrininės neoplazijos sindromas 1 tipo (MEN tipas)

1 tipo MEN sindromas (Vermerio sindromas) apima nevienalytes paveldimas ligas, kurių patogenezė yra kelių endokrininių liaukų, daugiausia neuroektoderminės kilmės, hiperplazija arba naviko transformacija. Sindromui būdingi prieskydinių liaukų, hipofizės ir kasos Langerhanso salelių navikai. Taip pat gali atsirasti dvylikapirštės žarnos gastrinomos, karcinoidiniai navikai (priekinės embrioninės žarnos dariniai), gerybinės antinksčių adenomos ir lipomos.

1 tipo MEN sukelia mutacijos menino geno, esančio ant ilgosios 11 chromosomos rankos (11q13), mutacijos. Šie geno pokyčiai nustatomi 70-95% pacientų, sergančių šiuo sindromu. Meninas yra klasikinis naviko slopintuvas, reguliuojantis ląstelių ciklą ir transkripciją. Menino trūkumas sukelia ląstelių hiperplaziją, o menino trūkumas sukelia naviko transformaciją. 1 tipo MEN dažnis yra 1 atvejis 30 000 gyventojų. Tarp pacientų, sergančių pirminiu hiperparatiroidizmu, MEN 1 tipo sindromas pasireiškia 2-4 proc.

Wermerio sindromui būdingas didelis įsiskverbimas. Pirmieji klinikiniai simptomai 50% pacientų pasireiškia sulaukus 20 metų, o vyresniems nei 40 metų – beveik 95%. Ligos pasireiškimo amžius svyruoja nuo 4 iki 80 metų, tačiau pasireiškimo pikas patenka į 20–40 metų amžių.

Aukščiau pateikta statistika rodo, kad maždaug 50% atvejų 1 tipo MEN gali pasireikšti vaikystėje, o tai savo ruožtu reikalauja budrumo ir kruopštesnės genetinės patikros vaikams, gyvenantiems šeimose, kuriose nustatyta menino geno mutacijų.

1 tipo MEN būdingas klinikinių apraiškų derinio kintamumas. Literatūroje apie šį sindromą aprašyta daugiau nei 20 skirtingų endokrininių ir medžiagų apykaitos sutrikimų derinių. Maždaug 40% 1 tipo MEN atvejų pažeidžia tris endokrinines liaukas – prieskydinę liauką, kasą ir hipofizę. Pacientams, turintiems menino geno mutaciją ir bent vieną iš šių trijų tipiškų MEN 1 tipo navikų, gresia bet kuris iš kitų dviejų. Dažniau sinchroniškai arba nuosekliai vystosi prieskydinių liaukų (95 proc. atvejų), virškinamojo trakto (30-80 proc.) ir adenohipofizės (15-90 proc.) navikai.

Būdingiausi MEN 1 tipo sindromo navikai yra prieskydinių liaukų hiperplazija arba navikai, dėl kurių pacientui išsivysto pirminis hiperparatiroidizmas (PHPT). Klinikiniai simptomai dažniausiai nustatomi jauname amžiuje (20-25 m.). Pažeidžiamos trys arba visos keturios prieskydinės liaukos. Dėl kalcio apykaitos sutrikimo pacientai nuolat jaučia troškulį, išsivysto polidipsija, poliurija, šlapimo akmenligė ar nefrokalcinozė, o vėliau ir inkstų nepakankamumas. Pusei pacientų, sergančių hiperparatiroidizmu, pasireiškia virškinimo sistemos simptomai - apetito praradimas, pykinimas, vėmimas, vidurių pūtimas, išmatų sutrikimai, svorio mažėjimas, 10% - skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinės opos.

Kasos salelių ląstelių navikai, kurie yra MEN 1 tipo sindromo dalis, dažniausiai yra gastrinoma ir insulinoma (iki 60% atvejų), rečiau - gliukagonoma, somatostatinoma, navikai iš PP ląstelių, taip pat atsitiktinai aptikti navikai. kurios neturi funkcinio aktyvumo, ir karcinomos (lėtai augantys hormoniškai aktyvūs dariniai). 1 tipo VYRŲ kasos navikai paprastai diagnozuojami sulaukus 40 metų ar vyresni. Jiems būdingas daugiacentris (vienu metu kelių navikų atsiradimas vienu metu) augimas. Be kasos, jos gali būti ir pogleivinėje – tai daugybinės nedidelės dvylikapirštės žarnos gastrinomos.

Adenohipofizės navikai stebimi 60% pacientų. Iš hormoniškai aktyvių adenohipofizės navikų dažniausiai nustatomos prolaktinomos. Tačiau jų derinio su somatotropinoma, kortikotropinoma, tirotropinoma atvejai nėra reti. Vaikystėje dažniau nustatomos hormoniškai neaktyvios mikroadenomos. Didelės apžvalgos metu (2230 pacientų, sergančių hipofizės adenoma), 1 tipo MEN sindromas buvo diagnozuotas 1,4% vaikų iki 11 metų, iš kurių tik 16% turėjo hormoniškai aktyvius navikus.

Karcinoidiniai navikai (iš neuroendokrininių navikų grupės) dažniausiai pasireiškia vyrams. Tai karcinoidinis užkrūčio liaukos navikas, kurio augimas nerodo jokių klinikinių požymių. Moterims tokių navikų buvimas bronchų medyje, gaminantis kortikotropiną atpalaiduojantį hormoną, adrenokortikotropinį hormoną (AKTH), būdingesnis. Sergant 1 tipo MEN sindromu, daugybiniai karcinoidiniai navikai taip pat randami skrandyje ir kitose virškinimo sistemos dalyse (gastrinomos ir kt.).

Sergant Wermerio sindromu dažnai pažeidžiami antinksčiai. Paprastai tai yra hormoniškai neaktyvūs navikai (incidentalomos), kurie yra atsitiktiniai kompiuterinės tomografijos rezultatai.

1 tipo MEN sindromui būdingi odos navikai: lipomos, angiofibromos, kolagenomos (nevi), kurios yra savotiški sindromo vystymosi pranašai prieš susiformuojant akivaizdžiam klinikiniam ligos paveikslui.

4 tipo dauginės endokrininės neoplazijos sindromas (4 tipo MEN)

10-30% pacientų, kuriems būdingas 1 tipo MEN sindromui būdingas fenotipinis pasireiškimas, MEN 1 tipo geno mutacijos nenustatytos. Mažiau nei 3% šių pacientų turi CDK1B geno, koduojančio nuo ciklino priklausomos kinazės inhibitorių, mutacijų (p27). Pastarasis reguliuoja ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją. Atliekant eksperimentus su gyvūnais, šio geno mutacija sukelia naviko augimą endokrininiuose organuose, panašų į 1 tipo MEN. Ši parinktis buvo nustatyta 4-ojo tipo MEN.

MEN 1 tipo sindromo diagnozė susideda iš anamnezės, fizinės apžiūros, laboratorinių, genetinių ir instrumentinių tyrimų metodų. Esant pasunkėjusiai šeimos istorijai, kuri patvirtinama genetinių tyrimų metu, taip pat esant akivaizdžiam dviejų endokrininių liaukų pažeidimui, būtina ištirti kitus organus, kurie dažnai pažeidžiami, kad būtų galima anksti nustatyti savalaikė terapija.

Laboratoriniai tyrimai yra vienas iš svarbių MEN 1 tipo sindromo diagnozavimo etapų. Hiperparatiroidizmo diagnostikos kriterijai yra jonizuoto kalcio koncentracijos padidėjimas ir fosforo bei šarminės fosfatazės kiekio sumažėjimas plazmoje, nepažeisto prieskydinės liaukos hormono kiekio kraujyje padidėjimas, hiperkalciurija ir hiperfosfaturija. Norint nustatyti neuroendokrininius navikus, rekomenduojama nustatyti gastrino ir insulino kiekį kraujyje esant tuščiam skrandžiui, taip pat įvertinti chromogranino A kiekį. Siekiant vizualizuoti navikus, taip pat jų dydį ir pobūdį. naviko procesui, naudojami prieskydinių liaukų, pilvo organų ir retroperitoninės erdvės ultragarsiniai tyrimai, smegenų magnetinio rezonanso tomografija.

Indikacijos genetiniam tyrimui, siekiant nustatyti MEN 1 tipo geno mutacijas, yra dviejų ar daugiau MEN 1 tipo sindromui būdingų navikų nustatymas, daugybinių prieskydinių liaukų navikų nustatymas jaunesniems nei 30 metų pacientams, atkryčiai. hiperparatiroidizmas po operacijos pacientams, sergantiems daugybinėmis gastrinomomis ir kasos navikais. Be to, pacientų, kuriems nustatyta genetinė mutacija, artimiesiems rekomenduojama atlikti genetinį tyrimą.

Vaikams, kuriems nustatyta 1 tipo MEN būdingų mutacijų, po 8 metų kasmet skiriami jonizuoto kalcio, fosforo, parathormono, gastrino, prolaktino, kortizolio, AKTH, taip pat gliukozės ir imunoreaktyvaus insulino koncentracijos tyrimai tuščiu skrandžiu. .

Po 5 metų kas 3 metus atliekami pagumburio-hipofizės srities magnetinio rezonanso tyrimai, prieskydinės liaukos, kasos, pilvo organų echoskopija.

Pagrindinis pacientų, sergančių 1 tipo MEN, gydymo tikslas yra neoplazmų pašalinimas ir vėliau hormoninio disbalanso korekcija.

Atsižvelgiant į tai, kad labiausiai paplitęs yra prieskydinių liaukų pažeidimas, chirurginis gydymas yra pasirinkimo metodas. Tačiau optimalus laikas nenustatytas, o sprendimas dėl chirurginės intervencijos priimamas remiantis instrumentinių ir laboratorinių tyrimų duomenimis. Rekomenduojama tarpinė paratiroidektomija (mažiausiai 3,5 liaukos) arba visa paratiroidektomija.

Tačiau su 1 tipo MEN susijusių navikų gydymo rezultatai ne visada būna sėkmingi dėl dažno plataus lokalaus naviko plitimo ir didelės pasikartojimo tikimybės.

2 tipo daugybinės endokrininės neoplazijos sindromas

2 tipo dauginės endokrininės neoplazijos sindromas (2 tipo MEN) apima grupę patologinių būklių, kurioms būdingas neoplazmas arba hiperplazinis procesas iš neuroektoderminių ląstelių, pažeidžiančių du ar daugiau endokrininės sistemos organų.

Populiacijoje šis sindromas pasireiškia 1:30 000 dažniu, yra autosominė dominuojanti liga, kuriai būdinga didelė neuroendokrininių navikų išsivystymo rizika, kartu su meduliarinio skydliaukės vėžio (MTC), feochromocitomos ir prieskydinių liaukų hiperplazijos atsiradimu ir kaupimu šeimose. .

Jam būdingas didelis įsiskverbimas ir pasireiškimų įvairumas. Tai dažniau pasitaiko jauniems žmonėms ir vaikystėje. Nepaisant to, kad sindromo vystymosi mechanizmas nėra visiškai suprantamas, jis yra tiesiogiai susijęs su RET proto-onkogeno defektų vystymusi. RET (pertvarkytas transfekcijos metu) genas yra lokalizuotas 10-oje chromosomoje ir susideda iš 20 egzonų. Jis koduoja ląstelės paviršiaus glikoproteiną, priklausantį tirozino kinazės receptorių klasei, kuris vaidina vaidmenį ganglioninės plokštelės ir jos darinių vystymuisi. Genas veikia žmogaus audiniuose, gautuose iš nervinio sluoksnio (skydliaukės parafolikulinės ląstelės, antinksčių medulinės dalies ir simpatinių ganglijų). Skydliaukės folikulinėse ląstelėse ir antinksčių žievėje šis genas informacijos neperduoda.

2 tipo MEN yra suskirstyti į tris potipius: MEN 2A (Cipple sindromas), MEN 2B (Gorlino sindromas) ir medulinis skydliaukės vėžys. Beveik visais MEN tipo 2 atvejais nustatomas MTC.

RET proto-onkogeno tarpląstelinio domeno mutacijos, lokalizuotos 10 ir 11 egzonuose, daugeliu atvejų aptinkamos MEN 2A ir MTC sindromuose. MEN 2B sindromo išsivystymas yra susijęs su mutacijomis tarpląsteliniame domene (14-16 egzonai).

Remiantis naujausia ARUP Online Scientific Resourse pateikta informacija, buvo pranešta apie 155 gemalų RET genų mutacijas. Remiantis organizacijos duomenų baze ir Amerikos skydliaukės asociacijos (ATA) duomenimis, pacientams, sergantiems tik MTC sindromu, yra gana maža rizika susirgti agresyviomis naviko formomis. Tokiais atvejais mutacijos dažniausiai aptinkamos RET proto-onkogeno 13 egzone (kodonai 768, 790), 14 egzone (kodonas 804) ir 15 egzone (kodonas 891).

Pacientams, sergantiems MEN 2A sindromu, išlieka vidutinė rizika susirgti prognostiškai nepalankiomis MTC formomis, o mutacijos dažniau lokalizuojamos 10 egzone (609, 611, 618, 620 kodonai) ir RET geno 11 egzono 630 kodone. Didelės rizikos grupei priklauso pacientai, sergantys klasikiniu MEN 2A sindromu. Mutacijos šiuo atveju randamos RET protoonkogeno 11-ojo egzono 634-ajame kodone.

Nepalankiausios prognozės grupė, turinti ankstyvą MTC pasireiškimo amžių, ankstyvą tolimą metastazę ir agresyvų naviko augimą, yra pacientai, sergantys MEN 2B sindromu, kuriems mutacijos dažniausiai nustatomos 15-ojo egzono 883 kodone (3 proc.) ir 918-ajame. RET proto-onkogeno 16 kodono egzonas (95 %).

MEN sindromo 2A ​​potipis sudaro 70–80% visų atvejų, o tai apima MTC, feochromocitomos ir prieskydinių liaukų pažeidimus. MTC yra pagrindinis ligos pasireiškimas ir pasireiškia 70-90% atvejų. Paprastai ji diagnozuojama iki 35 metų amžiaus, o 70% pacientų jau yra regioninių limfogeninių metastazių stadijoje. Antras dažniausias navikas sergant Sipple sindromu yra feochromocitoma, kuri nustatoma 60-75% pacientų, o 50-80% atvejų yra dvišalė. Jį lydi bendras silpnumas, vidutinio sunkumo laikina ar nuolatinė arterinė hipertenzija, hiperhidrozė, padidėjęs seilėtekis, poliurija. Krizinėje feochromocitomos eigoje yra didelė skilvelių virpėjimo, ūminio širdies nepakankamumo ir plaučių edemos tikimybė. MEN 2A potipio prieskydinių liaukų hiperplazija pasireiškia 20% atvejų ir jai būdinga lengva eiga.

Sindromas MEN 2B potipis sudaro apie 5% visų MEN 2 tipo sindromo atvejų. Skirtingai nuo kitų dviejų potipių, Gorlino sindromui būdingi specifiniai fenotipiniai pasireiškimai, ankstyvas pasireiškimas ir agresyvi MTC eiga. Maždaug 75% pacientų turi Marfano tipo fenotipą, kenčia nuo kifoskoliozės ar lordozės, kai kuriems pacientams pastebimas sąnarių hipermobilumas ir poodinių riebalų sumažėjimas. Jau ankstyvoje vaikystėje dėmesį patraukia išsikišusios lūpos, poodiniai mazgeliai ant lūpų ribos. Akių vokų neurinomos sukelia viršutinio voko krašto sustorėjimą ir iškrypimą.

Kai kuriems pacientams galimas neurinomų susidarymas liežuvio paviršiuje, kietajame gomuryje ir užpakaliniame ryklės gleivinės paviršiuje. 40% pacientų, sergančių MEN 2B sindromu, įprastinio tyrimo metu diagnozuojama difuzinė virškinamojo trakto ganglioneuromatozė, susijusi su tokių simptomų kaip megakolonas ir viduriavimas.

Tyrime, kuriame dalyvavo 19 žmonių, sergančių MEN 2B, nustatyta, kad 84% pacientų ankstyvoje vaikystėje turėjo virškinimo trakto sutrikimų. Prieskydinių liaukų pokyčiai šiame MEN 2B sindromo variante nėra tipiški.

Paveldimas (šeimyninis) MTC sudaro 10–20% visų MEN 2 tipo sindromo atvejų ir, kaip taisyklė, yra vienintelis ligos pasireiškimas, pasireiškiantis vėlesniame amžiuje. Šis MTC potipis yra paveldimas per daugelį kartų. Šeimos nariai neserga feochromocitoma ir PHPT. Kadangi RET mutacija atsiranda visuose 2 tipo MEN klinikiniuose potipiuose, MFA gali būti laikoma sumažintu specifiškumu MEN 2A. Šiuo atžvilgiu molekuliniai genetiniai tyrimai yra beveik privalomi ir dažniausiai naudojami sporadiniams MFA atvejams išskirti.

Kiekvienas iš MEN tipo 2 potipių gali būti įtariamas remiantis klinikiniais požymiais. MEN 2A paprastai būdingas dviejų ar daugiau specifinių endokrininių navikų (MCC, feochromocitomos arba prieskydinės liaukos adenomos / hiperplazijos) atsiradimas tam pačiam asmeniui ar artimiems giminaičiams. MEN 2B gali būti įtariamas, jei yra marfano išvaizda, gleivinės pažeidimai ir MSF. Skirtingai nei MEN 2A, MEN 2B neturi PHPT. Jei nėra feochromocitomos ir prieskydinės liaukos adenomos, šeimose, kuriose serga kelios ligos kartos, reikėtų atsižvelgti į MTF.

Įtarus MTC, būtina nustatyti bazinį ir stimuliuojamą (kalcio gliukonato) kalcitonino kiekį, kuris tokiais atvejais smarkiai pakyla. Norint patvirtinti feochromocitomą, nustatomas metanefrino ir normetanefrino kiekis paros šlapime. O paratiroidinio hormono sekrecijos padidėjimas patvirtinamas nustatant jo koncentraciją, taip pat kalcio ir fosforo jonų kiekį kraujo serume.

Norint vizualizuoti neoplazmas, kurios yra daugybinės endokrininės neoplazijos sindromo pagrindas, naudojamas ultragarsas, kompiuterinė tomografija ir magnetinio rezonanso tomografija. Esant netipinei feochromocitomos lokalizacijai, vienas informatyviausių metodų yra scintigrafija metaiodobenzilguanidinu (MIBG).

Nustačius genetinį sindromo pagrindą, net ir nesant klinikinių požymių, kasmet atliekami hormonų – kalcitonino, parathormono ir katecholaminų – tyrimai, siekiant anksti atpažinti 2 tipo MEN sindromą. Pagrindinis 2 tipo MEN gydymo tikslas – atsikratyti naviko židinių ir vėliau koreguoti hormoninius sutrikimus.

Tokia MTC gydymo ir prevencijos taktika apima išimtinai operacinį būdą, kuris apima radikalią tiroidektomiją su centrine gimdos kaklelio limfadenektomija. Net ir esant mažesniems nei 1 mm navikams, metastazės mazguose aprašomos 50 % atvejų.

Vaikams, turintiems RET geno mutaciją, gali būti taikomos dvi gydymo strategijos. Pirmasis yra pagrįstas nuolatiniu kalcitonino kiekio kraujo serume stebėjimu prieš atliekant chirurginį gydymą ir taip atidedant jo įgyvendinimo laikotarpį. Tačiau būtina nuolatinė patikra, kuri gali atsižvelgti į tai, kad nėra reikšmingos koreliacijos tarp laboratorinių parametrų augimo ir naviko proceso paplitimo. Atsižvelgiant į tai, kyla invazinių ir lokaliai išplitusių vėžio formų susidarymo rizika, o tai savo ruožtu turės įtakos chirurginės intervencijos apimčiai ir pablogins ligos prognozę ateityje.

Antroji strategija – profilaktines tiroidektomijas atlikti ankstyvoje stadijoje, remiantis tik RET geno mutacija. Tai yra, šiems vaikams profilaktiškai rekomenduojama atlikti skydliaukės pašalinimą ankstyvame amžiuje, kai yra maža invazinės MTC tikimybė. Profilaktinė tiroidektomija dėl RET mutacijos yra pageidautina, o ne ilgalaikė laboratorinė patikra. Limfadenektomijos lygis gali būti apribotas paratrachėjine ir centrine limfmazgių grupe. Esant patikrintoms kitų limfmazgių grupių metastazėms, operacija atliekama pagal onkologinius standartus.

Jei MTC derinamas su feochromocitoma, gydymas pradedamas nuo antinksčių naviko pašalinimo, ty adrenalektomija dėl vienpusių pažeidimų ir abiejų antinksčių pašalinimo dėl dvišalių pažeidimų. Profilaktikos tikslais abiejų antinksčių šalinimas nenumatytas.

Esant prieskydinių liaukų hiperplazijai, visų keturių liaukų pažeidimas vienu metu yra labai retas, tačiau patartina atlikti visišką jų peržiūrą. Padidėjusios liaukos pašalinamos visiškai arba iš dalies. Prieskydinių liaukų pašalinimas chirurginės intervencijos į skydliaukę metu galimas tik patvirtinus hiperparatiroidizmą remiantis biocheminiais duomenimis. Kadangi hiperparatiroidizmo agresyvumas bendroje MEN 2 tipo sindromo eigoje yra mažas, profilaktiniais tikslais šalinti prieskydines liaukas nerekomenduojama.

Medulinis skydliaukės vėžys yra nejautrus spindulinei terapijai ir chemoterapijai, tačiau tikslinės terapijos eroje labai perspektyvu ištirti vandetanibo poveikį.

Vandetanibas yra selektyvus tirozino kinazės inhibitorius, slopinantis kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptoriaus-2 tirozino kinazės aktyvumą. Šis vaistas sumažino naviko ląstelių sukeltą angiogenezę, naviko kraujagyslių pralaidumą, slopino naviko augimą ir metastazes žmogaus plaučių vėžio heterotransplantacijos modeliuose nuogoms pelėms. Klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 331 pacientas, sergantis neoperuotinu lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu MTC, parodė statistiškai reikšmingą išgyvenamumo be progresavimo pagerėjimą vartojant vandetanibą, palyginti su placebu.

Yra įrodymų, kad šio vaisto vartojimas vaikams, sergantiems MEN 2 tipo sindromu, yra geras atsakas į metastazavusias MTC formas ir žymiai padidina gyvenimo trukmę.

Carney kompleksas

Carney kompleksas yra retas daugiausia paveldimas autosominis dominuojantis sindromas, kuriam būdingi odos lentiginiai, širdies, odos, pieno liaukų mišinys ir endokrininiai navikai.

70% pacientų nustatyta heterozigotinė mutacija PRKAR1A geno, esančio 17-oje chromosomoje 17q22-24.5 srityje. Tai auglį slopinantis genas, koduojantis proteinkinazę A (PKA). Ši mutacija gali atsirasti de novo 20% pacientų. Daugeliu atvejų CNC2 geno mutacijos buvo aptiktos 2p16 lokuse, kuris yra atsakingas už ląstelės genomo stabilumo palaikymą. Šio geno pakeitimas suaktyvina ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją, kuri yra kancerogenezės pagrindas.

Klasikinės Carney komplekso apraiškos apima dėmėtą pigmentaciją (lentigo) ant veido, junginės, krūtinės ir pečių, lūpų kraštų, rankų ir pėdų nugaros, vulvos, perianalinės srities ir varpos galvutės. Pigmentacija gali būti nuo tamsiai rudos iki juodos rudos spalvos. Šie elementai kliniškai nesiskiria nuo strazdanų, tačiau turi skirtingą histologinį modelį ir paprastai yra mažesni nei 5 mm dydžio. Be to, sergant šiuo sindromu ant odos gali būti aptiktos mėlynos spalvos nevus, poodinės neurofibromos, rečiau – melanozinės švanomos.

Lentigo pacientams, sergantiems Carney kompleksu, yra panašus į tuos, kurie būdingi Peutz-Jeghers sindromui ir McCune-Albright-Britzev sindromui, tačiau genai, kuriuose vyksta mutacija, yra skirtingi.

Širdies miksomos dažniausiai atsiranda 20-30 metų amžiaus, 9-22% pacientų turi polinkį į kraujagyslių embolizaciją, sukeliančią išeminį insultą, širdies nepakankamumą ir staigią širdies mirtį. Juos gali lydėti karščiavimas, sąnarių skausmas, dusulys ir diastolinis ūžesys. Literatūroje aprašomas išeminio insulto atvejis 6 metų mergaitei su Carney kompleksu dėl kairiojo prieširdžio miksomos dalelių embolizacijos.

Odos miksomos dažniausiai išsivysto ant akių vokų, išorinėje ausies landoje, nors gali pažeisti bet kurią odos dalį, retai viršija 1 cm dydžio.Paprastai tai mažos tamsiai rausvos opalinės papulės. 80% pacientų, sergančių širdies miksoma, lydi panašūs odos pokyčiai. Neįprastu Carney komplekso pasireiškimu galima laikyti daugybines dvišales pieno liaukų miksoidines fibroadenomas.

Tarp Carney komplekso endokrininės sistemos pažeidimų dažniau nustatomas nuo AKTH nepriklausomas Kušingo sindromas, atsirandantis dėl abiejų antinksčių žievės sluoksnio pirminės mikromazginės hiperplazijos. Tyrimas su deksametazonu patvirtina antinksčių morfologinės struktūros ypatumą – kortizolio lygis pakyla daugiau nei per pusę. Hiperkortizolizmo sindromas gali pasireikšti įvairaus sunkumo bangomis.

Odos miksomos dažniausiai išsivysto ant akių vokų, išorinėje ausies landoje, nors gali pažeisti bet kurią odos dalį, retai viršija 1 cm dydžio.Paprastai tai mažos tamsiai rausvos opalinės papulės. 80% pacientų, sergančių širdies miksoma, lydi panašūs odos pokyčiai. Jauniems žmonėms rečiau pasitaiko stambialąsteliniai kalcifikuoti Sertoli ląstelių augliai sėklidėse. Jiems klinika pasižymi ginekomastija, dėl per didelio aromatazės aktyvumo. Aprašyti pavieniai moterų kiaušidžių cistų ir vyrų leidigomos atvejai.

Carney kompleksas taip pat gali apimti klinikinius hipofizės adenomos (hiperprolaktinemijos ir somatotropinemijos), hiperparatiroidizmo, gerybinių skydliaukės mazgų, dvišalės pieno liaukos latakų adenomos pasireiškimus.

Jei yra teigiama šeimos istorija, rekomenduojama atlikti genetinę patikrą. Patvirtinus genetinius sutrikimus, atliekama laboratorinė ir instrumentinė diagnostika, kuri leidžia diagnozuoti ligą ankstyvoje stadijoje ir užkirsti kelią gyvybei pavojingų pasekmių atsiradimui.

Peutz-Jegherso sindromas

Tai retas autosominis dominuojantis paveldimas sindromas su serino treonino kinazės (STK11) geno, veikiančio kaip naviko inhibitorius, mutacija. Jo per didelė ekspresija gali sutrikdyti G1 fazės ląstelės ląstelių ciklą. STK11 geno, esančio 19p13.3 chromosomoje, vaidmuo ląstelės gyvenime vis dar tiriamas. Peutz-Jeghers sindromas reiškia paveldimą hamartomos polipozę. Kiekvienas Peutz-Jegherso sindromu sergančio žmogaus pirmos eilės giminaitis turi 50% tikimybę, kad šis sindromas pasireikš bet kuriame gyvenimo etape. Tačiau 45% pacientų, sergančių Peutz-Jeghers sindromu, neturi sunkios šeimos istorijos.

Šio geno mutacija sukelia daugybę fenotipinių pasireiškimų žmonėms.

Su šiuo sindromu susijęs padidėjęs kiaušidžių ir sėklidžių navikų dažnis. Pastarosiose juos vaizduoja gerybiniai Sertoli ląstelių navikai su kalcifikacijomis. Berniukams išsivysto ginekomastija prieš brendimą. Tai paaiškinama heterozigotiškumo praradimu STK11 lokuse Sertoli ląstelėse ir pieno liaukų ląstelėse, dėl ko padidėja aromatazės ekspresija. Kai kuriems pacientams nustatomi pieno liaukų ir skydliaukės navikai.

Odos ir gleivinių pigmentacija melaninu yra tipiškas ligos simptomas. Jai būdingos melanino dėmės (lentigo), apvalios arba ovalios, nuo 1 iki 5 mm skersmens, aplink burną ir akis, ant nosies, rečiau ant galūnių, ant burnos ertmės gleivinės, tiesiosios žarnos ir lytiniai organai. Dėmės ant raudono lūpų krašto yra tankesnės nei ant odos. Jie nesukelia skausmo, yra mažo dydžio, ovalo formos, rudos spalvos, netamsėja ilgai būnant saulėje, nėra piktybiniai. Dėmės atsiranda ankstyvame amžiuje, kartais kūdikiams. Tokių elementų buvimas gali rodyti padidėjusią virškinimo ir reprodukcinės sistemos vėžio išsivystymo riziką.

Sindromą lydi hamartominė polipozė. Storosios žarnos polipai dažniausiai būna tuščiojoje žarnoje (93 proc.) nuo 5 cm ir didesnio dydžio, ant kotelio arba plataus pagrindo, o smulkieji – skrandyje ir storojoje žarnoje. Polipai dažniausiai yra gerybiniai adenomatiniai tipai. Histologinis tyrimas atskleidžia hiperchrominius branduolius, atstatytose liaukose raumenų skaidulos įauga į gleivinės raumenų plastiškumą, todėl jas galima laikyti ikivėžinėmis ląstelėmis. Dauginė virškinamojo trakto polipozė nepasireiškia ilgą laiką ir pasireiškia suaugus. Vaikams dėl gleivinės pigmentacijos ir šeimos istorijos reikia atlikti genetinius tyrimus.

1 tipo neurofibromatozė

Neurofibromatozė yra nevienalytė paveldimų sindromų grupė, sukelianti centrinės ir periferinės nervų sistemos navikų vystymąsi. Iki šiol labiausiai paplitusi forma yra 1 tipo neurofibromatozė (NF1), žinoma kaip von Recklinghausen liga arba periferinė neurofibromatozė. Tai autosominis dominuojantis sutrikimas, kurį sukelia slopinančio geno NF1 mutacija, dėl kurios atsiranda periferinių nervų neurofibromos.

NF1 genas turi informaciją, atsakingą už neurofibromino baltymo sintezę. Dėl vienos iš 17 chromosomų porų esančio geno pažeidimo pusė susintetinto neurofibromino sugenda, todėl padidėja ląstelių proliferacija.

NF1 pasireiškimo dažnis yra maždaug nuo 1:2500 iki 3000. Jei alelinis genas suporuotoje chromosomoje nevyksta mutacija ir nesustoja baltymų sintezė, gerybinių darinių augimas didėja. Jei pažeidžiamas ir neurofibromino alelinis genas, išsivysto piktybinis auglys. Atsiranda maždaug 50% mutacijų de novo pacientams, kurių šeimoje nėra NF1.

Klinikinis Recklinghausen neurofibromatozės vaizdas pasižymi dideliu simptomų įvairove. Ankstyviausias požymis, leidžiantis įtarti ligą, yra daugiau nei 5 pieno-kavos pigmentinės dėmės naujagimiui ar vaikui, kurių skersmuo yra 0,5–15 mm ir didesnis. Paprastai jie yra ant kamieno ir kaklo, bet gali būti ant veido ir galūnių. Nors kavos dėmės yra specifinis neurofibromatozės radinys, jos gali atsirasti iki 10 % sveikų gyventojų, taip pat sergant Russell-Silver, MEN 2B, Legius, McCune-Albright-Britzev sindromais.

Neurofibromos diagnozuojamos maždaug 60% pacientų. Jie gali atsirasti tiek ant odos, tiek vidaus organuose. Odos formos gali būti pedanculated, mazginės arba panašios į apnašas, dažniausiai išsivysto vėlyvoje vaikystėje ir padažnėja suaugus. Intraorganinės neurofibromos gali atsirasti visame kūne, įskaitant periorbitą, retroperitoninėje erdvėje, visame virškinamajame trakte, tarpuplautyje.

NF1 vidinių neurofibromų patognominis požymis yra plexiforminis (panašus į kaušelį) neurofibromos augimas. Susipynusios neurofibromos dažnai išsivysto vaikystėje ir greitai auga, darydamos didelį spaudimą gretimiems audiniams. Skirtingai nuo odos formos, plexiforminė neurofibroma turi didesnę riziką virsti piktybiniu periferinio nervo apvalkalo naviku.

Pacientai, sergantys NF1, taip pat turi didelį polinkį į piktybinius navikus už nervų sistemos ribų. Vaikams yra didelė rizika, 7 kartus didesnė tikimybė susirgti sisteminiais kraujodaros piktybiniais navikais, ypač mieloidine leukemija, palyginti su jų amžiaus grupės vaikais. Pacientams, sergantiems NF1, yra didelė rizika susirgti krūties vėžiu, ypač vyresnėms nei 50 metų moterims.

Galiausiai, nors ir retai, antinksčių feochromocitoma gali pasireikšti iki 5 % pacientų, sergančių NF1, ir mažiau nei 1 % bendroje populiacijoje. Be to, daugelis pacientų, sergančių NF1, yra mažo ūgio, nors jų kūno proporcijos išlieka normalios. Skeleto deformacijų atsiradimo mechanizmas vis dar nežinomas, tačiau tokių pacientų kaulų mineralų tankis ir vitamino D koncentracija maža, todėl dažnai vaikų lūžiai kartojasi.

Von Hippel-Lindau liga

Hippel-Lindau liga (LHL) yra paveldima liga, kuriai būdingas dominuojantis paveldėjimo būdas. Šios fankomatozės priežastis – naviko augimą slopinančio geno VHL mutacija, lokalizuota ant 3-osios chromosomos 3p25.3 trumposios rankos. 20% atvejų atsiranda mutacijų de novo. Susirgus ligai atsiranda nenormali von Hippel-Lindau baltymo gamyba arba visiškas jo nebuvimas, taip sutrinka ląstelių dalijimosi reguliavimas ir jų regeneracijos procesas. Šis baltymas atlieka keletą funkcijų, kurių pagrindinė yra angiogenezės kontrolė, reguliuojant hipoksiją reguliuojančių transkripcijos faktorių skaidymą. Pasireiškimo dažnis populiacijoje – 1:36 000. Vidutinis sergamumo amžius – 26 metai, o jauniausias žinomas pacientas buvo 5 metų amžiaus.

Liga pasižymi daugybinių navikų ir cistų atsiradimu įvairiuose organuose ir sistemose: tinklainės ir centrinės nervų sistemos hemangioblastoma, feochromocitoma, inkstų ląstelių karcinoma, kasos, sėklidžių ir inkstų cistos, kasos neuroendokrininiai navikai, urogenitalinės cistoadenomos. sistema, endolimfinio maišelio navikai ir paraganglioma.

Dažniausias simptomas yra tinklainės angiomatozė, kuri lydi iki 75 proc. Dažnai tai veikia kaip šios patologijos diagnostinis žymeklis.

Vaikystėje von Hippel-Lindau ligai būdingas neurologinių simptomų atsiradimas jau esamų regėjimo sutrikimų fone. Kai kuriais atvejais vaikų liga pasireiškia subarachnoidiniu kraujavimu.

Feochromocitomos atsiranda 10-20% pacientų. Antinksčių pažeidimas dažnai yra dvišalis. Kasos pokyčiai yra gerybiniai mažos cistinės degeneracijos forma. Kai kuriems pacientams sutrikusi gliukozės tolerancija. Inkstų pažeidimą vaizduoja cistos, suaugus gali išsivystyti inkstų ląstelių karcinoma. Vaikystėje, sergant šeimos tipo liga, policistinė inkstų liga dažnai yra vienintelis jos pasireiškimas.

Dauguma periferinių tinklainės navikų gali būti gydomi lazeriu fotokoaguliacija (maži periferiniai navikai) arba krioterapija (dideli navikai), tačiau šie dabartiniai gydymo būdai negali būti naudojami navikams šalia regos nervo. Neseniai paskelbti duomenys apie teigiamus propranololio (sintetinio β-adrenerginių receptorių blokatoriaus) vartojimo rezultatus pacientams, sergantiems proliferaciniais kraujagyslių navikais. Šis vaistas sumažino šių tinklainės hemangioblastomų augimą. Propranololis sustabdė naviko ląstelių dalijimąsi ir sukėlė apoptozę aktyvuodamas kaspazės kaskadą, indukuodamas antiangiogenezę ir padidindamas vazokonstrikciją.

Taigi, klinikiniai Hippel-Lindau ligos diagnozavimo kriterijai yra pagrįsti apsunkinta šeimos istorija ir (arba) regioninės / centrinės hemangioblastomos, feochromocitomos, karcinomos, inkstų ir kasos parenchimos cistų atsiradimu. Daryti prielaidą, kad von Hippel-Lindau liga turėtų būti pašalinta kiekvienu atveju, kai oftalmoskopijos metu nustatoma tinklainės angiomatozė, ypač jei yra sunki šeimos istorija.

McCune-Albright-Braytsev sindromas

Tai retas įgimtas sutrikimas, kuriam būdinga poliostotinė skaidulinė skeleto displazija, kofeininė odos pigmentacija ir ankstyvas brendimas (PPR) bei kitos endokrinopatijos. Genetinį defektą sukelia mutacija GNAS1 gene, koduojančiame G baltymo α-subvienetą, kuris yra cAMP konversijos pasiuntinys, reguliuojantis visą hormonų sistemą. GNAS1 yra ant ilgosios 20 chromosomos rankos (20ql3.2 sritis). Molekuliniai baltymo pokyčiai lemia endokrininių ląstelių dauginimąsi ir jų funkcijos padidėjimą. Manoma, kad ši ląstelių mutacija įvyksta ankstyvosiose embriogenezės stadijose. Dėl to susidaro ląstelių, turinčių mutantinius baltymus, klonai.

Sunkiausia šios ligos apraiška yra pluoštinė displazija, sukelianti lūžius, deformacijas, sisteminį kaulų skausmą. Procesas užfiksuoja daugybę kaulų, pradedant nuo dubens ir šlaunikaulio. Kauliniame audinyje mutantinis G baltymas sutrikdo osteoblastų diferenciaciją. Pažeidimų metu pakitę osteoblastai sukelia kaulinio audinio plonėjimą, rezorbuojasi kaulo trabekulės. Skaidulinė displazija paprastai nėra akivaizdi nuo gimimo, bet kliniškai išryškėja per pirmuosius kelerius gyvenimo metus.

Sutrumpėjęs skeletas, lūžiai, dažniau proksimalinio šlaunikaulio lūžiai, jo forma „piemens kreivio“ forma ir skoliozė lemia „ančių“ eisenos pasikeitimą, kvėpavimo nepakankamumą. Fosforo ir kalcio apykaitos sutrikimas yra hipofosfatemijos, vitaminui D atsparaus rachito, osteomaliacijos priežastis pacientams, kuriems jau yra ryškūs skeleto sistemos pokyčiai.

Iš šio sindromo endokrininės patologijos PPR būdinga daugiausia mergaitėms (80%), dažniau po pirmųjų gyvenimo metų. Paprastai pirmasis pasireiškimas yra kraujavimas iš gimdos. Jie randami dar gerokai prieš prasidedant mauragiui ir adrenarchei. Kraujavimą sukelia autonominis kiaušidžių folikulinių cistų veikimas, dėl kurio epizodiškai išsiskiria estrogeno perteklius. Kiaušidės yra normalaus dydžio, tačiau jose galima rasti didelių nuolatinių folikulinių cistų. Manoma, kad mutantinis baltymas aktyvuoja adenilato ciklazę kiaušidžių ląstelių liuteinizuojančio hormono ir folikulus stimuliuojančio hormono receptoriuose, taip stimuliuodamas estrogenų sekreciją, kai nėra gonadotropinių hormonų. Būdingas yra pieno liaukų padidėjimas ir augimo pagreitis. Kai kuriems pacientams yra padidėjęs gonadotropinių hormonų kiekis. Tokiais atvejais galime kalbėti apie tikrąjį PPR.

Iš kitų endokrininių sutrikimų yra skydliaukės anomalijų, pusė jų pasireiškia hipertireoze, rečiau – hipotiroze. Augimo hormono perteklius yra rečiau pasitaikantis, tik 15-20% pacientų. Kai kuriems pacientams somatotropinoma buvo derinama su padidėjusia prolaktino sekrecija. Hiperadrenokorticizmas, kuri yra reta patologija, atsiranda naujagimių laikotarpiu dėl pirminės pigmentinės smulkių mazgelių displazijos ar vaisiaus antinksčių adenomos.

GNAS mutacija buvo nustatyta pacientams, sergantiems kasos intraduktaliniais papiliariniais gleivinės navikais (IPMN). Pacientams, sergantiems McCune-Albright-Braytsev sindromu, buvo nustatyti reti kasos vėžio atvejai.

Etiotropinio gydymo kol kas nėra, tačiau kaip kompleksinė klinikinių apraiškų korekcija plačiai naudojami aromatazės inhibitoriai (tamoksifenas), ketonazolas, bisfosfonatai.

Taigi MEN sindromo diagnozė kelia didelių diagnostinių sunkumų, kurie pirmiausia yra susiję su daugelio organų pažeidimais, o endokrininio audinio pažeidimas sukelia įvairius medžiagų apykaitos sutrikimus. Pirmieji VYRŲ požymiai dažnai pasireiškia vaikystėje, todėl svarbu, kad pediatrai būtų susipažinę su pagrindiniais šių sindromų simptomais.

Pacientai, sergantys MEN sindromu, turi būti stebimi specializuotoje klinikoje, turinčioje darbo su šia patologija patirties, siekiant nustatyti gydymo ir gydymo taktiką.

Literatūra

1. Dedovas I. I., Peterkova V. A., Shiryaeva T. Yu. ir kitas vaikų endokrinologo vadovas. M.: Litterra, 2014. 528 p.
2. White M. L., Doherty G. M. Dauginė endokrininė neoplazija // Šiaurės Amerikos chirurginės onkologijos klinikos. 2008 m.; 17:439-459.
3. Skarulis M.C. Klinikinė MEN1 raiška NIH // Ann Intern Med. 1998 m.; 129:484-494.
4. Gibril F., Schumann M., Pace A., Jensen R. T. Daugybinė 1 tipo endokrininė neoplazija ir Zollingerio-Ellisono sindromas: perspektyvus 107 atvejų tyrimas ir palyginimas su 1009 atvejais iš literatūros // Medicina (Baltimore). 2004 m.; 83(1):43-83.
5. Brandi M. L., Gagel R. F., Angeli A., Bilezikian J. P., Beck-Peccoz P., Bordi C., ConteDevolx, Falchetti B. A., Gheri R. G., Libroia A., Lips C. J., Lombardi G., Mannelli M., Pacini F. Ponder B. A., Raue F., Skogseid B., Tamburrano G., Thakker R. V., Thompson N. W., Tomassetti P., Tonelli F., Wells S. A. Jr., Marx S. Jr. 1 ir 2 tipo vyrų diagnostikos ir gydymo gairės // J Clin. Endokrinolio metab. 2001 m.; 86:5658-5671.
6. Mindermannas T., Wilsonas C.B. 1995 Vaikų hipofizės adenomos // Neurochirurgija. 36:259-269.
7. Endokrinologija: nacionalinis vadovas / Red. red. I. I. Dedova, G. A. Melničenko. 2 leidimas, pataisytas. ir papildomas M.: GEOTAR-Media, 2016. 1112 p.
8. Allgayeris H., Renderis H., Fulda S. Paveldimi navikai: nuo genų iki klinikinių pasekmių. Wiley-VCH, 2009. 530 p.
9. ARUP internetinis mokslinis šaltinis. www. arup. utah. edu.
10. Moline J., inž. C. Daugybinė 2 tipo endokrininė neoplazija: apžvalga // Genet Med. 2011, rugsėjis; 13(9): 755-764.
11. Cohenas M.S., Moley J.F. Medulinės skydliaukės karcinomos chirurginis gydymas // J Intern Med. 2003 birželis; 253(6): 616-626.
12. Skinner M. A., DeBenedetti M. K., Moley J. F. ir kt. Medulinė skydliaukės karcinoma vaikams, sergantiems daugybine 2 A ir 2 B tipo endokrinine neoplazija // J Pediatr Surg. 1996 sausis; 31(1): 177-81; diskusija 181-182.
13. Wray C. J., Rich T. A., Waguespack S. G., Lee J. E., Perrier N. D., Evans D. B. Nesugebėjimas atpažinti daugybinės endokrininės neoplazijos 2B: dažniau nei manome? // Ann Surg Oncol. 2008 m.; 15:293-301.
14. Kloos R. T., Eng C., Evans D. B. ir kt. Medulinis skydliaukės vėžys: Amerikos skydliaukės asociacijos valdymo gairės // Skydliaukė. 2009 m.; 19:565-612.
15. Melvinas K.E.W., Milleris H.H., Tashjianas A.M. Ankstyva skydliaukės medulinės karcinomos diagnozė naudojant kalcitonino tyrimą // N Engl J Med. 1971 m.; 285:115-120.
16. Telander R. L., Zimmerman D., van Heerden J. A., Sizemore G. W. Ankstyvosios tiroidektomijos dėl medulinės skydliaukės karcinomos rezultatai vaikams, sergantiems daugybine 2 tipo endokrinine neoplazija // J Pediatr Surg. 1986 m.; 12:1190-1194.
17. Fox E., Widemann B. C., Chuk M. K. ir kt. Vandetanibas vaikams ir paaugliams, sergantiems daugybine endokrinine neoplazija 2 B tipo, susijusia su meduliarine skydliaukės karcinoma // Clin Cancer Res. 2013 m.; 19:4239-4248.
18. Casey M., Vaughan C. J., He J., Hatcher C. J., Winter J. M., Weremowicz S. ir kt. Baltymų kinazės A R1 alfa reguliavimo subvieneto mutacijos sukelia šeimos širdies miksomas ir Carney kompleksą // J Clin Invest. 2000, rugsėjis; 106(5): R31-38.
19. Briassoulis G., Kuburovic V., Xekouki P., Patronas N., Keil M. F., Lyssikatos C. ir kt. Pasikartojančios kairiojo prieširdžio miksomos Carney komplekse: genetinė daugelio insultų, kurių galima išvengti, priežastis // J Stroke Cerebrovasc Dis Off J Natl Stroke Doc. 2012 m. lapkritis; 21(8): 914. e1-8.
20. Turhan S., Tulunay C., Altin T., Dincer I. Antras šeiminių širdies miksomų pasikartojimas netipinėse vietose // Can. J. Cardiol. 2008 m.; 24:715-716.
21. Orlova E. M., Kareva M. A. Carney kompleksas — dauginių endokrininių navikų sindromas // Endokrinologijos problemos. 2012, t. 58, Nr.3, p. 22-30.
22. Bertherat J. Carney kompleksas (CNC) // Orphanet J Rare Dis. 2006 m.; 1:21.
23. Wang Z. J., Churchman M., Avižienė E. ir kt. LKB1 (STK11) geno gemalo linijos mutacijos Peutz-Jeghers pacientams // J Med Genet. 1999 m.; 36:365-368.
24. Giardiello F. M., Brensinger J. D., Tersmette A. C. ir kt. Labai didelė vėžio rizika sergant šeiminiu Peutz-Jeghers sindromu // Gastroenterologija. 2000; 119: 1447-1453.
25. Weiss S. ir kt. Enzingerio ir Weisso minkštųjų audinių navikai. Filadelfija, PA. Elsevier Saunders; 2014 m.
26. Boydas K. P., Korfas B. R., Theosas A. 1 tipo neurofibromatozė // J Am Acad Dermatol. 2009 m.; 61(1): 1-14, viktorina 15-16.
27. Rosai J. ir kt. Rosai ir Ackermano chirurginė patologija. 10-asis leidimas Filadelfija, PA: Elsevier Saunders; 2011 m.
28. Hirbe A.C., Gutmannas D.H. 1 tipo neurofibromatozė: daugiadisciplininis požiūris į priežiūrą // Lancet Neurol. 2014 m.; 13(8): 834-843.
29. Huynh T. T., Pacak K., Brouwers F. M., Abu-Asab M. S., Worrell R. A., Walther M. M. ir kt. Skirtinga katecholaminų transporterių ekspresija feochromocitomose pacientams, sergantiems von Hippel-Lindau sindromu ir daugybine endokrinine 2 tipo neoplazija // Eur J Endocrinol. 2005 m.; 153:551-563.
30. Chung S. Y., Jeun S. S., Park J. H. Diseminuota centrinės nervų sistemos hemangioblastoma be Von Hippel-Lindau ligos // Smegenų navikų tyrimai ir gydymas. 2014 t. 2, p. 96-101.
31. Von Hippelis E. Vorstellung eine patienten mit einer sehr ungewohnlieben Netzhant // Ber Ophthalmol Ges. 1985 t. 24, p. 269.
32. Happle R. McCune-Albright sindromas: mirtinas genas, išlikęs dėl mozaicizmo // Clin Genet. 1986 m.; 29(4): 321-324.
33. Parvanescu A. ir kt. Su McCune-Albright sindromu susijusių intraduktalinių papiliarinių gleivinių navikų pamokos: GNAS aktyvuojančios mutacijos kasos kancerogenezėje // JAMA Surg. 2014 m.; 149(8): 858-862.
34. Brownas R. J., Kelly M. H., Collinsas M. T. Kušingo sindromas sergant McCune-Albright sindromu // J Clin Endocrinol Metab. 2010 m.; 95(4): 1508-5115.

V. V. Smirnovas 1 medicinos mokslų daktaras, profesorius
S. A. Mirošničenko

FGBOU VO RNIMU juos. N. I. Pirogovas, Rusijos Federacijos sveikatos ministerija, Maskva

Dauginės endokrininės neoplazijos vaikams ir paaugliams / V. V. Smirnovas, S. A. Mirošničenko

Cituoti: Gydantis gydytojas Nr.3/2018; Puslapių numeriai numeryje: 25-31

Gairės: insulinoma, lentigo, miksoma, angiomatozė