B2 adrenomimetikos veikimo mechanizmas. Bronchų spazmolitiniai vaistai, naudojami skubiam vaikų bronchinės astmos gydymui

Adrenomimetikai yra gana didelė farmakologinių medžiagų grupė, kuri stimuliuoja adrenoreceptorius, lokalizuotus kraujagyslių sienelėse ir organų audiniuose.

Jų poveikio efektyvumas slypi baltymų molekulių sužadinimu, dėl kurio keičiasi medžiagų apykaitos procesai ir nukrypstama atskirų organų bei struktūrų funkcionavime.

Kas yra adrenerginiai receptoriai?

Absoliučiai visuose kūno audiniuose yra adrenoreceptorių, kurie yra specifinės baltymų molekulės ant ląstelių membranų.

Veikiant adrenalinui, gali atsirasti stenozė ar kraujagyslių sienelių aneurizma, gali padidėti tonusas arba atsipalaiduoti lygiųjų raumenų audiniai. Adrenomimetikas padeda pakeisti gleivių išsiskyrimą iš liaukų, pagerinti elektros impulsų laidumą ir padidinti raumenų skaidulų tonusą ir kt.

Lyginamasis adrenomimetikų poveikis adrenoreceptoriams nurodytas toliau esančioje lentelėje.

Adrenoreceptorių įvairovė	Adrenomimetikų įtaka
Alfa 1	Jie yra lokalizuoti mažo dydžio arterijose, o reakcija į norepinefriną sukelia kraujagyslių sienelių susiaurėjimą ir mažų kapiliarų pralaidumo sumažėjimą. Be to, šie receptoriai yra lokalizuoti lygiųjų raumenų audiniuose. Su stimuliuojančiu poveikiu padidėja vyzdys, padidėja kraujospūdis, sulaikomas šlapimas, sumažėja patinimas ir uždegiminio proceso stiprumas.
Alfa 2	A2 receptoriai yra jautrūs adrenalino ir norepinefrino poveikiui, tačiau dėl jų aktyvavimo sumažėja adrenalino gamyba. Poveikis alfa2 molekulėms mažina kraujospūdį, padidina kraujagyslių pralaidumą ir plečia jų spindį.
betta-1	Jie daugiausia yra širdies ir inkstų ertmėje, reaguodami į norepinefrino poveikį. Dėl jų stimuliacijos padažnėja širdies susitraukimų skaičius, taip pat padažnėja plakimas ir padažnėja pulsas.
Beta 2	Lokalizuota tiesiai bronchuose, kepenų ertmėje ir gimdoje. Stimuliuojant B2, sintetinamas norepinefrinas, plečiasi bronchai ir suaktyvinamas gliukozės susidarymas kepenyse, taip pat mažina spazmus.
Beta 3	Jie yra riebaliniuose audiniuose ir veikia riebalų ląstelių skaidymą, išskirdami šilumą ir energiją

Fotoschema-adrenoreceptorių vieta

Adrenomimetikų klasifikacija pagal veikimo mechanizmą

Adrenomimetikai klasifikuojami pagal vaistų veikimo mechanizmą žmogaus organizmui.

Išskiriami šie tipai:

• tiesioginis veiksmas- savarankiškai veikia receptorius, tokius kaip žmogaus organizmo gaminami katecholaminai;
• Netiesioginis veiksmas- sukelti katecholaminų, kuriuos gamina pats organizmas, atsiradimą;
• mišrus veiksmas- sujungti abu aukščiau išvardintus veiksnius.

Be to, tiesioginio veikimo adrenomimetikai turi savo klasifikaciją (alfa ir beta), kuri padeda juos atskirti pagal adrenoreceptorius stimuliuojančių vaistų komponentus.

Vaistų sąrašas

Stimuliuojantis (-i) adrenoreceptorius (-ai)	Vaistų sąrašas
Alfa 1	Fenilefrino hidrochloridas (metazonas)
	Midodrinas (Gutronas)
Alfa 2	Ksilometazolinas (galazolinas)
	Nafazolinas (naftizinas)
	Oksimetazolinas (nazivinas)
	Klonidinas (klonidinas)
A-1, A-2, B-1, B2	Epinefrinas (adrenalino hidrochloridas arba vandenilio tartratas)
A-1, A-2, B-1	Norepinefrinas (Norepinefrino hidrotartratas)

Naudojimo indikacijos

Pagrindiniai veiksniai, kuriais remiantis skiriami adrenomimetikai, yra šie:

• Nosies sinusų, akių gleivinės uždegimas, glaukoma;
• Kvėpavimo sistemos patologijos su bronchų susiaurėjimu ir bronchine astma;
• Vietinė anestezija;
• Širdies struktūrų susitraukimo nutraukimas;
• Staigus kraujospūdžio sumažėjimas;
• šoko sąlygos;
• širdies nepakankamumas;
• Hipoglikeminė koma.

Kokios yra ypatingos adrenomimetinės netiesioginių veiksmų priemonės?

Naudojami ne tik tiesiogiai su adrenerginiais receptoriais susiję vaistai, bet ir kiti, turintys netiesioginį poveikį, blokuojantys adrenalino ir noradrenalino skilimo procesus, mažinantys nereikalingus adrenomimetikus.

Dažniausi netiesioginiai vaistai yra imipraminas ir efedrinas.

Pagal poveikio panašumą su vaistu adrenalinu lyginamas efedrinas, kurio pranašumai yra galimybė vartoti tiesiai burnos ertmėje, o veikimas yra daug ilgesnis.

Išskirtinis Adrenalino bruožas yra smegenų receptorių stimuliavimas, kurį sukelia kvėpavimo centro tonuso padidėjimas.

Toks vaistas skiriamas bronchinės astmos profilaktikai, esant sumažėjusiam slėgiui, šoko sąlygoms, taip pat vartojamas nuo rinito vietinei terapijai.

Kai kurių tipų adrenomimetikai gali prasiskverbti per hematoencefalinį barjerą ir juos vietiškai paveikti, todėl juos galima naudoti psichoterapijai kaip antidepresantus.

Monoaminooksidazės inhibitoriai, užkertantys kelią endogeninių aminų, norepinefrino ir serotonino deformacijai, buvo skiriami labai plačiai, padidindami jų skaičių ant adrenoreceptorių.

Adrenomimetikų bronchus plečiančio poveikio nuotrauka

Depresinėms būsenoms gydyti naudojami tetrindolis, moklobemidas ir nialamidas.

Kas yra neselektyvūs adrenomimetikai?

Šios formos preparatai turi savybę sužadinti tiek alfa, tiek beta receptorius, išprovokuodami daugybę nukrypimų daugumoje kūno audinių. Neselektyvus adrenomimetikas yra epinefrinas, taip pat norepinefrinas.

Pirmasis iš jų – Adrenalinas – stimuliuoja visų rūšių receptorius.

Pagrindiniai jo veiksmai, turintys įtakos žmogaus struktūrai, yra šie:

• Odos kraujagyslių ir gleivinių kraujagyslių sienelių susiaurėjimas, smegenų kraujagyslių, raumenų audinių ir širdies struktūros kraujagyslių sienelių išsiplėtimas;
• Padidėjęs susitraukimo funkcijos skaičius ir širdies raumens susitraukimų stiprumas;
• Padidėja bronchų matmenys, sumažėja gleivinių sekretų susidarymas bronchų liaukose, pašalinamas patinimas.

Šis neselektyvus adrenerginis agonistas naudojamas teikiant skubią pagalbą alergijos, šoko, nutrūkus širdies susitraukimams, hipoglikeminės komos metu. Adrenalino pridedama prie anestetikų, kad pailgėtų jų poveikio trukmė.

Norepinefrino poveikis dažniausiai yra panašus į adrenalino veiksmingumą, tačiau jo sunkumas yra mažesnis. Abu vaistai vienodai veikia lygiųjų raumenų audinį ir medžiagų apykaitos procesus.

Norepinefrinas padeda padidinti širdies raumens susitraukimo jėgą, sutraukia kraujagysles ir didina kraujospūdį, bet gali sumažėti miokardo susitraukimų skaičius, kurį sukelia kitų širdies audinių ląstelių receptorių stimuliavimas.

Pagrindiniai norepinefrino vartojimo veiksniai yra šoko sąlygos, trauminės situacijos ir apsinuodijimas toksinais, kai sumažėja kraujospūdis.

Tačiau reikia būti atsargiems, nes yra hipotonijos priepuolio progresavimo, inkstų nepakankamumo (perdozavimo), odos audinių mirties injekcijos vietoje, mažų kapiliarų stenozės pasekmė.

Adrenalinas ir norepinefrinas

Koks yra gydymo alfa adrenerginiais agonistais poveikis?

Šis vaistų pogrupis yra vaistai, daugiausia veikiantys alfa adrenerginius receptorius.

Čia yra suskirstymas į dar du pogrupius: selektyvus (paveikia 1 rūšį) ir neselektyvus (veikia abiejų tipų alfa receptorius).

Neselektyvūs vaistai yra norepinefrinas, kuris, be alfa receptorių, taip pat stimuliuoja beta receptorius.

Alfa-1 adrenerginiai vaistai yra midodrinas, etilefrinas ir mezatonas. Šie vaistai gerai veikia esant šoko sąlygoms, padidina kraujagyslės tonusą, susiaurina mažus kraujagysles, todėl jie naudojami esant sumažintam slėgiui ir smūgio sąlygoms.

Vaistai, sukeliantys alfa-2 adrenerginių receptorių sužadinimą, yra gana dažni, nes galimas vietinis vartojimas. Labiausiai paplitę: Vizinas, Naftizinas, Ksilometazolinas ir Galazolinas.

Jie naudojami ūminiam sinusų ir akių uždegimui gydyti. Vartojimo indikacijos yra infekcinės ar alerginės kilmės rinitas, konjunktyvitas, sinusitas.

Šie vaistai yra labai paklausūs, nes poveikis pasireiškia pakankamai greitai ir palengvina pacientą nuo nosies užgulimo. Tačiau ilgai vartojant arba perdozavus, gali atsirasti priklausomybė ir gleivinės atrofija, kurios nebegalima pakeisti.

Kadangi, vartojant šiuos vaistus, atsiranda vietinis gleivinių dirginimas ir atrofija, taip pat kraujospūdžio padidėjimas, širdies susitraukimų ritmo sutrikimai, juos vartoti ilgai draudžiama.

Kūdikiams, hipertenzija sergantiems pacientams, pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir glaukoma, tokie vaistai turi kontraindikacijų.

Vaikams specialūs lašai gaminami su mažesne adrenomimetikų doze, tačiau taip pat svarbu juos vartoti laikantis rekomenduojamų dozių.

Centrinio veikimo selektyvūs alfa-2 adrenomimetikai turi sisteminį poveikį organizmui. Jie gali prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą ir stimuliuoti smegenų adrenoreceptorius.

Tarp šių vaistų dažniausiai yra Clonidine, Katapresan, Dopegyt, Methyldop, kurie vartojami hipertenzijai gydyti.

Jie turi tokį poveikį:

• Sumažinti vandens gamybą plonojoje žarnoje;
• Turi raminamąjį ir analgezinį poveikį;
• Sumažinti kraujospūdį ir širdies susitraukimų dažnį;
• Atkurti širdies ritmą;
• Sumažinti seilių ir ašarų gamybą.

Gydymas alfa agonistais

Kuo ypatingi beta adrenerginiai agonistai?

Beta receptoriai yra labiau lokalizuoti širdies ertmėje (beta-1) ir bronchų lygiųjų raumenų audiniuose, kraujagyslių sienelėse, šlapimo pūslėje ir gimdoje (beta-2). Ši grupė gali paveikti tiek vieną receptorių (selektyvų), tiek neselektyvų – vienu metu stimuliuoja kelis receptorius.

Šios grupės adrenostimuliatoriai turi tokį veikimo mechanizmą – aktyvina kraujagyslių sieneles ir organus.

Jų veikimo veiksmingumas yra visų struktūrinių širdies komponentų susitraukimų skaičiaus ir stiprumo padidėjimas, kraujospūdžio padidėjimas, taip pat elektrinių impulsų laidumo gerinimas.

Šios grupės vaistai efektyviai atpalaiduoja lygiuosius gimdos ir bronchų raumenų audinius, todėl gana efektyviai vartojami gydant padidėjusį gimdos raumenų audinių tonusą gimdymo laikotarpiu, persileidimo riziką ir gydymą. nuo astmos.

Selektyvus beta-1 agonistas – Dobutaminas, naudojamas kritinėmis širdies sistemos sąlygomis. Jis vartojamas esant ūminiam ar lėtiniam širdies nepakankamumui, kurio organizmas pats negali kompensuoti.

Selektyvūs beta-2 adrenomimetikai įgijo pakankamai populiarumo. Tokie vaistai padeda atpalaiduoti lygiuosius bronchų raumenų audinius, todėl jie vadinami bronchus plečiančiais vaistais.

Šios grupės vaistai pasižymi greitu veiksmingumu ir gali būti naudojami astmai gydyti, greitai palengvina dusulio simptomus. Labiausiai paplitę vaistai yra terbutalinas ir salbutamolis, kurie gaminami inhaliatorių pavidalu.

Šių vaistų negalima vartoti ilgai ir didelėmis dozėmis, nes gali išsivystyti širdies ritmo sutrikimai, pykinimas ir dusulio refleksai.

Ilgai veikiantys preparatai (Volmax, Salmeterol) turi nemenką pliusą, lyginant su minėtais vaistais: jie gali būti vartojami ilgai ir turi profilaktinį poveikį, kad neprasidėtų oro trūkumo simptomai.

Ilgiausią poveikį turi salmeterolis, kuris trunka dvylika valandų ar ilgiau. Priemonė turi savybę pakartotinai stimuliuoti adrenoreceptorių.

Ginipral skiriamas siekiant sumažinti gimdos raumenų tonusą, esant priešlaikinio gimdymo rizikai, jo susitraukimo funkcijai susitraukimų metu su ūminio vaisiaus deguonies bado rizika. Šalutinis poveikis gali būti galvos svaigimas, drebulys, nereguliarus širdies plakimas, inkstų funkcija ir žemas kraujospūdis.

Neselektyvūs beta agonistai yra Isadrin ir Orciprenalinas, kurie stimuliuoja ir beta-1, ir beta-2 receptorius.

Pirmasis iš jų, Isadrin, naudojamas skubiajai širdies patologijos terapijai, siekiant padidinti širdies susitraukimų dažnį esant stipriam žemam slėgiui arba atrioventrikulinio kelio blokadai.

Anksčiau vaistas buvo skiriamas sergant astma, tačiau dabar dėl šalutinio poveikio širdžiai pavojaus pirmenybė teikiama selektyviems beta-2 agonistams. Jo kontraindikacija yra širdies išemija, o vyresnio amžiaus žmonėms ši patologija lydi astmą.

Antrasis iš jų Orciprenalinas skiriamas bronchų obstrukcijai gydyti sergant astma, skubiajai pagalbai esant širdies patologijoms – patologiškai sumažėjusiam širdies susitraukimų skaičiui, atrioventrikulinių takų blokadai ar širdies sustojimui.

Kaip adrenomimetikai patenka į organizmą?

Šios grupės preparatai turi tiesioginį ar netiesioginį poveikį visiems žmogaus kūno organams, kurių struktūroje yra raumenų audiniai.

Vaistai gali patekti į organizmą įvairiais būdais:

• Adrenalino patekimas į raumenis efektyviai padidina kraujospūdžio greitį;
• Vietinis vaistų vartojimas susideda iš šių tipų: akių lašų, ​​aerozolių, purškalų, tepalų ir kt.;

Intraveninis vartojimas yra toks pat įprastas, ypač kai vaisto reikia skubiai.

Gana dažnai šios grupės vaistai derinami su anestetikais dėl ilgalaikio poveikio.

Koks šalutinis poveikis gali atsirasti?

Netinkamai vartojant, perdozavus ar ilgai vartojant adrenerginių blokatorių, gali pasireikšti šalutinis poveikis, įskaitant:

• Psichomotorinis sujaudinimas;
• Žemas spaudimas;
• Pripratimas prie vaisto komponentų ir veiksmo veiksmingumo stoka;
• Hipertenzinė krizė.

Prevencija, siekiant pagerinti efektyvumą

• Tinkama mityba;
• Vandens balanso palaikymas;
• Aktyvesnis gyvenimo būdas;
• Aktyvus sportas;
• Dozę pasirinkite kartu su gydytoju;
• Gydymo metu reguliariai tikrinkite.

Vaizdo įrašas: Adrenomimetika.

Išvada

Šios grupės vaistai puikiai veikia kaip įvairių patologijų terapija. Tačiau vaistai turi atskirą šalutinį poveikį, todėl adrenomimetikus reikia vartoti tik paskyrus kvalifikuotą specialistą.

Ypatingą atsargumą reikia vartoti pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, ryškiomis aterosklerozinėmis nuosėdomis smegenų kraujagyslėse, hipertenzija ir skydliaukės patologijomis.

Prieš vartodami vaistus, būtinai pasitarkite su gydytoju.

Nesigykite ir būkite sveiki!

Adrenomimetikai sudaro didelę grupę farmakologinių vaistų, kurie stimuliuoja adrenoreceptorius, esančius vidaus organuose ir kraujagyslių sienelėse. Jų įtakos poveikį lemia atitinkamų baltymų molekulių sužadinimas, dėl kurio pakinta organų ir sistemų medžiagų apykaita bei funkcionavimas.

Adrenoreceptorių yra visuose organizmo audiniuose, tai specifinės baltymų molekulės, esančios ląstelių membranų paviršiuje. Adrenalino ir norepinefrino (natūralių organizmo katecholaminų) poveikis adrenoreceptoriams sukelia įvairų gydomąjį ir net toksinį poveikį.

Esant adrenerginei stimuliacijai, gali atsirasti ir spazmas, ir kraujagyslių išsiplėtimas, lygiųjų raumenų atsipalaidavimas arba, atvirkščiai, skersaruožių raumenų susitraukimas. Adrenomimetikai keičia liaukų ląstelių gleivių sekreciją, padidina raumenų skaidulų laidumą ir jaudrumą ir kt.

Poveikis, kurį sukelia adrenomimetikai, yra labai įvairus ir priklauso nuo konkrečiu atveju stimuliuojamo receptorių tipo. Organizmas turi α-1, α-2, β-1, β-2, β-3 receptorius. Epinefrino ir norepinefrino įtaka ir sąveika su kiekviena iš šių molekulių yra sudėtingi biocheminiai mechanizmai, prie kurių mes nesigilinsime, nurodydami tik svarbiausius konkrečių adrenoreceptorių stimuliavimo efektus.

α1 receptoriai yra daugiausia ant mažų arterijų tipo kraujagyslių (arteriolių), o jų stimuliavimas sukelia kraujagyslių spazmą, kapiliarų sienelių pralaidumo sumažėjimą. Šiuos baltymus stimuliuojančių vaistų veikimo rezultatas yra kraujospūdžio padidėjimas, edemos sumažėjimas ir uždegiminės reakcijos intensyvumas.

α2 receptoriai turi šiek tiek kitokią reikšmę. Jie jautrūs ir adrenalinui, ir norepinefrinui, tačiau jų derinys su mediatoriumi sukelia priešingą efektą, tai yra, prisijungdamas prie receptoriaus, adrenalinas sukelia savo sekrecijos sumažėjimą. Poveikis α2 molekulėms sumažina kraujospūdį, plečia kraujagysles ir padidina jų pralaidumą.

Širdis laikoma vyraujančia β1-adrenerginių receptorių lokalizacija, todėl jų stimuliacija pakeis jos darbą - padidės susitraukimai, padažnėja pulsas, pagreitėja laidumas išilgai miokardo nervinių skaidulų. β1 stimuliacijos rezultatas taip pat bus kraujospūdžio padidėjimas. Be širdies, β1 receptoriai yra inkstuose.

Bronchuose yra β2-adrenerginių receptorių, kurių aktyvavimas sukelia bronchų medžio išsiplėtimą ir spazmo pašalinimą. β3 receptoriai yra riebaliniame audinyje, skatina riebalų skaidymąsi, išsiskiriant energijai ir šilumai.

Yra įvairių adrenomimetikų grupių: alfa ir beta agonistai, mišraus veikimo vaistai, selektyvūs ir neselektyvūs.

Adrenomimetikai sugeba patys prisijungti prie receptorių, visiškai atkartodami endogeninių mediatorių (adrenalino, norepinefrino) – tiesioginio veikimo vaistų – poveikį. Kitais atvejais vaistas veikia netiesiogiai: sustiprina natūralių mediatorių gamybą, užkerta kelią jų sunaikinimui ir reabsorbcijai, o tai padeda padidinti mediatoriaus koncentraciją nervų galūnėse ir sustiprinti jo poveikį (netiesioginis veikimas).

Adrenomimetikų skyrimo indikacijos gali būti:

• , staigus kraujospūdžio kritimas, ;
• Bronchinė astma ir kitos kvėpavimo sistemos ligos, kartu su bronchų spazmu; ūmūs uždegiminiai nosies ir akių gleivinės procesai, glaukoma;
• Hipoglikeminė koma;
• Vietinės anestezijos skyrimas.

Neselektyvūs adrenomimetikai

Neselektyvaus veikimo adrenomimetikai geba sužadinti tiek alfa, tiek beta receptorius, sukeldami įvairiausius pokyčius daugelyje organų ir audinių. Tai apima epinefriną ir norepinefriną.

Adrenalinas aktyvina visų tipų adrenerginius receptorius, bet daugiausia laikomas beta agonistu. Pagrindinis jo poveikis:

1. Odos, gleivinių, pilvo organų kraujagyslių susiaurėjimas ir smegenų, širdies ir raumenų kraujagyslių spindžio padidėjimas;
2. Padidėjęs miokardo susitraukimas ir širdies susitraukimų dažnis;
3. Bronchų spindžio išsiplėtimas, bronchų liaukų gleivių susidarymo sumažėjimas, edemos sumažėjimas.

Adrenalinas daugiausia naudojamas skubios ir skubios pagalbos teikimo tikslais. esant ūminėms alerginėms reakcijoms, įskaitant anafilaksinį šoką, širdies sustojimą (intrakardialinį), hipoglikeminę komą. Adrenalinas pridedamas prie anestetikų, kad pailgėtų jų veikimo trukmė.

Norepinefrino poveikis daugeliu atžvilgių panašus į adrenaliną, bet ne toks ryškus. Abu vaistai vienodai veikia lygiuosius vidaus organų raumenis ir medžiagų apykaitą. Norepinefrinas didina miokardo susitraukiamumą, sutraukia kraujagysles ir didina spaudimą, tačiau širdies susitraukimų dažnis gali net sulėtėti, nes suaktyvėja kiti širdies ląstelės receptoriai.

Pagrindinį norepinefrino vartojimą riboja būtinybė pakelti kraujospūdį šoko, traumos, apsinuodijimo atveju. Tačiau reikia būti atsargiems dėl hipotenzijos, inkstų nepakankamumo, kai dozavimas netinkamas, odos nekrozės injekcijos vietoje dėl mažųjų mikrovaskuliarinių kraujagyslių susiaurėjimo rizikos.

Alfa agonistai

Alfa agonistus atstovauja vaistai, daugiausia veikiantys alfa adrenerginius receptorius, tuo tarpu jie yra selektyvūs (tik vieno tipo) ir neselektyvūs (veikia ir α1, ir α2 molekules). Norepinefrinas laikomas neselektyviais vaistais, kurie taip pat stimuliuoja beta receptorius.

Selektyvūs alfa1 agonistai yra mezatonas, etilefrinas, midodrinas.Šios grupės vaistai turi gerą antišokinį poveikį dėl padidėjusio kraujagyslių tonuso, mažų arterijų spazmų, todėl jie skiriami esant stipriai hipotenzijai ir šokui. Vietinis jų vartojimas lydimas kraujagyslių susiaurėjimo, jie gali būti veiksmingi gydant alerginę slogą, glaukomą.

Alfa2 receptorių stimuliatoriai yra dažnesni dėl galimybės daugiausia taikyti vietiniam naudojimui. Žymiausi šios klasės adrenerginių agonistų atstovai yra naftizinas, galazolinas, ksilometazolinas, vizinas. Šie vaistai plačiai naudojami ūminiam nosies ir akių uždegimui gydyti. Indikacijos jų paskyrimui yra alerginis ir infekcinis rinitas, sinusitas, konjunktyvitas.

Atsižvelgiant į greitą poveikį ir šių lėšų prieinamumą, jie yra labai populiarūs kaip vaistai, galintys greitai atsikratyti tokio nemalonaus simptomo kaip nosies užgulimas. Tačiau juos vartojant reikia būti atsargiems, nes be saiko ir užsitęsus entuziazmui tokiems lašams išsivysto ne tik atsparumas vaistams, bet ir atrofiniai gleivinės pokyčiai, kurie gali būti negrįžtami.

Galimos vietinės reakcijos, pasireiškiančios gleivinės sudirginimo ir atrofijos forma, taip pat sisteminis poveikis (padidėjęs slėgis, širdies ritmo pokyčiai), neleidžia jų vartoti ilgą laiką, be to, jie yra kontraindikuotini kūdikiams, žmonių, sergančių hipertenzija, glaukoma ir diabetu. Akivaizdu, kad tiek hipertenzija sergantys, tiek diabetikai vis dar vartoja tuos pačius nosies lašus, kaip ir visi kiti, tačiau reikėtų būti labai atsargiems. Vaikams gaminami specialūs produktai, kuriuose yra saugi adrenomimetiko dozė, o mamos turėtų pasirūpinti, kad vaikas jų negautų per daug.

Centrinio veikimo selektyvūs alfa2-agonistai turi ne tik sisteminį poveikį organizmui, jie gali praeiti pro hematoencefalinį barjerą ir suaktyvinti adrenoreceptorius tiesiai smegenyse. Pagrindinis jų poveikis yra:

• ir širdies ritmas;
• Normalizuoti širdies ritmą;
• Jie turi raminamąjį ir ryškų analgezinį poveikį;
• Sumažinti seilių ir ašarų skysčių sekreciją;
• Sumažinti vandens sekreciją plonojoje žarnoje.

Metildopa, klonidinas, guanfacinas, katapresanas, dopegitas yra plačiai paplitę kurie naudojami gydymui. Jų gebėjimas sumažinti seilių sekreciją, suteikti anestezinį poveikį ir raminti leidžia juos naudoti kaip papildomus vaistus anestezijos metu ir kaip anestetikus spinalinei anestezijai.

Beta agonistai

Beta adrenerginiai receptoriai daugiausia yra širdyje (β1) ir bronchų, gimdos, šlapimo pūslės, kraujagyslių sienelių lygiuosiuose raumenyse (β2). β-agonistai gali būti selektyvūs, paveikti tik vieno tipo receptorius, ir neselektyvūs.

Beta agonistų veikimo mechanizmas yra susijęs su beta receptorių aktyvavimu kraujagyslių sienelėse ir vidaus organuose. Pagrindinis šių vaistų poveikis yra širdies susitraukimų dažnio ir stiprumo padidėjimas, slėgio padidėjimas, širdies laidumo gerinimas. Beta adrenerginiai agonistai efektyviai atpalaiduoja lygiuosius bronchų ir gimdos raumenis, todėl sėkmingai naudojami gydant bronchinę astmą, persileidimo grėsmę ir padidėjusį gimdos tonusą nėštumo metu.

Neselektyvūs beta agonistai yra izadrinas ir orciprenalinas, kurie stimuliuoja β1 ir β2 receptorius. Isadrin vartojamas skubios pagalbos kardiologijoje, siekiant padidinti širdies susitraukimų dažnį esant sunkiai bradikardijai ar atrioventrikulinei blokadai. Anksčiau jis buvo skiriamas ir sergant bronchine astma, tačiau dabar dėl nepageidaujamų reakcijų iš širdies tikimybės pirmenybė teikiama selektyviems beta2 agonistams. Isadrin draudžiama vartoti sergant koronarine širdies liga – liga, kuri dažnai siejama su bronchine astma senyviems pacientams.

Orciprenalinas (Alupent) skiriamas bronchų obstrukcijai gydyti sergant astma, esant neatidėliotinoms širdies ligoms – bradikardijai, širdies sustojimui, atrioventrikulinei blokadai.

Dobutaminas yra selektyvus beta1 adrenerginis agonistas. Naudojamas skubios pagalbos atvejais kardiologijoje. Jis skiriamas esant ūminiam ir lėtiniam dekompensuotam širdies nepakankamumui.

Plačiai paplitęs selektyvių beta2 adrenerginių stimuliatorių naudojimas. Šio poveikio vaistai atpalaiduoja daugiausia lygiuosius bronchų raumenis, todėl jie dar vadinami bronchus plečiančiais vaistais.

Bronchus plečiantys vaistai gali turėti greitą poveikį, tada jie naudojami bronchinės astmos priepuoliams sustabdyti ir greitai palengvinti uždusimo simptomus. Labiausiai paplitęs salbutamolis, terbutalinas, gaminamas inhaliacinėmis formomis. Šių vaistų negalima vartoti nuolat ir didelėmis dozėmis, nes galimi šalutiniai poveikiai, tokie kaip tachikardija, pykinimas.

Ilgai veikiantys bronchus plečiantys vaistai (salmeterolis, volmaksas) turi didelį pranašumą prieš minėtus vaistus: juos galima skirti ilgą laiką kaip pagrindinį bronchinės astmos gydymo priemonę, suteikia ilgalaikį poveikį ir apsaugo nuo dusulio ir uždusimo atsiradimo. atakuoja patys.

Salmeterolio veikimo trukmė yra ilgiausia, ji siekia 12 valandų ar ilgiau. Vaistas jungiasi prie receptoriaus ir gali jį daug kartų stimuliuoti, todėl didelės salmeterolio dozės skirti nereikia.

Siekiant sumažinti gimdos tonusą, esant priešlaikinio gimdymo rizikai, sutrikus jos susitraukimams susitraukimų metu ir ūminės vaisiaus hipoksijos tikimybei, skiriamas ginipralis, kuris stimuliuoja miometriumo beta adrenerginius receptorius. Ginipralio šalutinis poveikis gali būti galvos svaigimas, drebulys, širdies ritmo sutrikimai, inkstų funkcija, hipotenzija.

Netiesioginio veikimo adrenomimetika

Be medžiagų, kurios tiesiogiai jungiasi prie adrenoreceptorių, yra ir kitų, kurios netiesiogiai veikia blokuodamos natūralių mediatorių (adrenalino, noradrenalino) irimą, padidindamos jų išsiskyrimą ir sumažindamos „perteklinio“ adrenostimuliatorių kiekio reabsorbciją.

Tarp netiesioginių adrenerginių agonistų naudojami efedrinas, imipraminas, vaistai iš monoaminooksidazės inhibitorių grupės. Pastarieji skiriami kaip antidepresantai.

Efedrinas savo veikimu labai panašus į adrenaliną, o jo privalumai – galimybė vartoti per burną ir ilgesnis farmakologinis poveikis. Skirtumas yra stimuliuojantis poveikis smegenims, pasireiškiantis sužadinimu, kvėpavimo centro tonuso padidėjimu. Efedrinas skiriamas bronchinės astmos priepuoliams palengvinti, esant hipotenzijai, šokui, galimas vietinis rinito gydymas.

Kai kurių adrenomimetikų gebėjimas prasiskverbti pro hematoencefalinį barjerą ir ten daryti tiesioginį poveikį leidžia juos naudoti psichoterapinėje praktikoje kaip antidepresantus. Plačiai skiriami monoaminooksidazės inhibitoriai neleidžia sunaikinti serotonino, norepinefrino ir kitų endogeninių aminų, taip padidindami jų koncentraciją receptoriuose.

Nialamidas, tetrindolis, moklobemidas vartojami depresijai gydyti. Imipraminas, priklausantis triciklių antidepresantų grupei, mažina neurotransmiterių reabsorbciją, padidindamas serotonino, norepinefrino, dopamino koncentraciją nervinių impulsų perdavimo vietoje.

Adrenomimetikai turi ne tik gerą gydomąjį poveikį daugeliui patologinių būklių, bet ir labai pavojingas su tam tikru šalutiniu poveikiu,įskaitant aritmijas, hipotenziją ar hipertenzinę krizę, psichomotorinį sujaudinimą ir kt., todėl šių grupių vaistus reikia vartoti tik pagal gydytojo nurodymus. Ypač atsargiai juos reikia vartoti žmonėms, sergantiems cukriniu diabetu, sunkia smegenų ateroskleroze, arterine hipertenzija ir skydliaukės patologija.

Vaizdo įrašas: adrenomimetika – informacija studentams

Kiekvienas vaistas priklauso tam tikrai farmakologinei grupei. Tai reiškia, kad kai kurie vaistai turi tą patį veikimo mechanizmą, vartojimo indikacijas ir šalutinį poveikį. Viena iš pagrindinių farmakologinių grupių yra beta agonistai. Šie vaistai plačiai naudojami kvėpavimo takų ir širdies ir kraujagyslių patologijoms gydyti.

Kas yra B-agonistai?

Beta agonistai – tai grupė vaistų, vartojamų įvairioms ligoms gydyti. Kūne jie jungiasi prie specifinių receptorių, esančių lygiuosiuose bronchų, gimdos, širdies ir kraujagyslių audinių raumenyse. Ši sąveika sukelia beta ląstelių stimuliavimą. Dėl to suaktyvėja įvairūs fiziologiniai procesai. Kai B-agonistai jungiasi prie receptorių, skatinama tokių biologinių medžiagų, kaip dopaminas ir adrenalinas, gamyba. Kitas šių junginių pavadinimas yra beta agonistai. Pagrindinis jų poveikis yra širdies susitraukimų dažnio padidėjimas, kraujospūdžio padidėjimas ir bronchų laidumo pagerėjimas.

Beta agonistai: veikimas organizme

Beta agonistai skirstomi į B1 ir B2 agonistus. Šių medžiagų receptoriai yra vidaus organuose. Prisijungę prie jų, beta agonistai suaktyvina daugybę procesų organizme. Išskiriamas toks B-agonistų poveikis:

1. Padidėjęs širdies automatizmas ir pagerėjęs laidumas.
2. Pulso padidėjimas.
3. Lipolizės pagreitis. Vartojant B1 agonistus, kraujyje atsiranda laisvųjų riebalų rūgščių, kurios yra trigliceridų skilimo produktai.
4. Kraujo spaudimo padidėjimas. Šis veiksmas atsiranda dėl renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) stimuliavimo.

Adrenomimetikų prisijungimas prie B1 receptorių sukelia išvardytus pokyčius organizme. Jie yra širdies raumenyje, kraujagyslėse, riebaliniame audinyje ir inkstų ląstelėse.

B2 receptorių yra bronchuose, gimdoje, griaučių raumenyse ir centrinėje nervų sistemoje. Be to, jų yra širdyje ir kraujagyslėse. Beta-2 agonistai sukelia tokį poveikį:

1. Bronchų laidumo gerinimas. Šis veiksmas yra dėl lygiųjų raumenų atsipalaidavimo.
2. Glikogenolizės pagreitis raumenyse. Dėl to griaučių raumenys susitraukia greičiau ir stipriau.
3. Miometriumo atsipalaidavimas.
4. Glikogenolizės pagreitis kepenų ląstelėse. Tai veda prie cukraus kiekio kraujyje padidėjimo.
5. Širdies susitraukimų dažnio padidėjimas.

Kokie vaistai priklauso B-agonistų grupei?

Gydytojai dažnai skiria beta agonistus. Šiai farmakologinei grupei priklausantys vaistai skirstomi į trumpo ir greito veikimo vaistus. Be to, išskiriami vaistai, kurie selektyviai veikia tik tam tikrus organus. Kai kurie vaistai veikia tiesiogiai B1 ir B2 receptorius. Žinomiausi vaistai iš beta agonistų grupės yra vaistai Salbutamolis, Fenoterolis, Dopaminas. B-agonistai naudojami plaučių ir širdies ligoms gydyti. Taip pat dalis jų vartojama reanimacijoje (vaistas „Dobutaminas“). Rečiau šios grupės vaistai vartojami ginekologinėje praktikoje.

Beta agonistų klasifikacija: vaistų rūšys

Beta agonistai yra farmakologinė grupė, apimanti daugybę vaistų. Todėl jie skirstomi į kelias grupes. B-agonistų klasifikacija apima:

1. Neselektyvūs beta agonistai. Šiai grupei priklauso vaistai „Orciprenalinas“ ir „Izoprenalinas“.
2. Selektyvūs B1 agonistai. Jie naudojami kardiologijos ir intensyviosios terapijos skyriuose. Šios grupės atstovai yra vaistai Dobutaminas ir Dopaminas.
3. Selektyvūs beta-2 agonistai. Šiai grupei priklauso vaistai, naudojami kvėpavimo sistemos ligoms gydyti. Savo ruožtu selektyvūs B2 agonistai skirstomi į trumpai veikiančius ir ilgalaikio poveikio vaistus. Pirmajai grupei priklauso vaistai „Fenoterol“, „Terbutalin“, „Salbutamolis“ ir „Heksoprenalinas“. Ilgai veikiantys vaistai yra formoterolis, salmeterolis ir indakaterolis.

B-agonistų vartojimo indikacijos

B-agonistų vartojimo indikacijos priklauso nuo vaisto rūšies. Neselektyvūs beta agonistai šiuo metu praktiškai nenaudojami. Anksčiau jais buvo gydomi tam tikri aritmijų tipai, širdies laidumo pablogėjimas, bronchinė astma. Gydytojai dabar mieliau skiria selektyvius B agonistus. Jų pranašumas yra tas, kad jie turi daug mažiau šalutinių poveikių. Be to, selektyvinius vaistus vartoti patogiau, nes jie veikia tik tam tikrus organus.

B1 agonistų skyrimo indikacijos:

1. Bet kokios etiologijos šokas.
2. Sutraukti.
3. Dekompensuoti širdies defektai.
4. Retai – sunki išeminė širdies liga.

B2-agonistai skiriami sergant bronchine astma, lėtine obstrukcine plaučių liga. Daugeliu atvejų šie vaistai naudojami aerozolių pavidalu. Kartais vaistas "Fenoterol" naudojamas ginekologinėje praktikoje, siekiant sulėtinti gimdymą ir užkirsti kelią persileidimui. Tokiu atveju vaistas švirkščiamas į veną.

Kokiais atvejais B-adrenerginiai agonistai yra kontraindikuotini?

B2 agonistai yra kontraindikuotini šiais atvejais:

1. Beta agonistų netoleravimas.
2. Nėštumas, komplikuotas kraujavimu, placentos atsiskyrimu, gresia persileidimas.
3. Vaikai iki 2 metų amžiaus.
4. Uždegiminiai procesai miokarde, ritmo sutrikimai.
5. Diabetas.
6. Aortos stenozė.
7. Arterinė hipertenzija.
8. Ūminis širdies nepakankamumas.
9. tirotoksikozė.

Vaistas "Salbutamolis": vartojimo instrukcijos

Salbutamolis yra trumpai veikiantis B2 agonistas. Jis naudojamas bronchų obstrukcijos sindromui gydyti. Dažniausiai naudojamas aerozoliuose, 1-2 dozės (0,1-0,2 mg). Vaikams pageidautina įkvėpti per purkštuvą. Taip pat yra vaisto tablečių forma. Suaugusiesiems skiriama 6-16 mg per parą.

"Salbutamolis": vaisto kaina

Vaistas vartojamas kaip monoterapija lengvos bronchinės astmos gydymui. Jei ligonis serga vidutine arba sunkia ligos stadija, vartojami ilgai veikiantys vaistai (ilgai veikiantys beta agonistai). Jie yra pagrindinis bronchinės astmos gydymas. Greitam astmos priepuolio palengvinimui naudojamas vaistas "Salbutamolis". Vaisto kaina yra nuo 50 iki 160 rublių, priklausomai nuo gamintojo ir buteliuke esančios dozės.

Adrenomimetikai sergant bronchine astma skirstomi į selektyviuosius (aktyvuoja tik beta-2 receptorius) ir neselektyvius (aktyvuoja beta-1 ir beta-2 receptorius). Beta-2 adrenerginių receptorių aktyvinimas skatina bronchų lygiųjų raumenų atsipalaidavimą ir skatina jų išsiplėtimą.

Adrenomimetikai sergant bronchine astma turėtų stimuliuoti bronchų beta-2-adrenerginius receptorius, dėl kurių suaktyvėja adenilato ciklazė ir padidėja ciklinio adenozino monofosfato (c-AMP) lygis bronchų lygiuosiuose raumenyse. Be to, adrenomimetikai šiek tiek trukdo bronchų spazmo mediatorių išsiskyrimui iš putliųjų ląstelių. Kas svarbu gydant bronchinę astmą. Daugiau apie kitus skaitykite mūsų svetainėje.

Selektyvūs adrenomimetikai didelėmis dozėmis ne tik suaktyvina beta-2 receptorius bronchuose, bet ir gali suaktyvinti beta-1 receptorius širdyje ir alfa-adrenerginius receptorius kraujagyslėse. Pagrindinis šalutinis adrenomimetikų poveikis, pvz., padidėjęs kraujospūdis, tachikardija, yra susijęs su šiais receptoriais. Todėl nuo bronchinės astmos geriau vartoti selektyvius, o ne neselektyvius adrenomimetikus (juos aptarsime toliau). Kadangi selektyvus jas sužadina tik didelėmis dozėmis, o neselektyvus – bet kokiomis.

Atrankiniai adrenomimetikai sergant bronchine astma skiriami dozuojamuose aerozolių inhaliatoriuose.

Nebulizatoriai naudojami tik tiems pacientams, kurie negali tinkamai naudoti inhaliatoriaus (vaikai)

Adrenomimetikų dalelės, kurios įkvepiamos per purkštuvą, yra 3-4 kartus didesnės nei aerozolinių, todėl šių vaistų dozės purkštuvuose yra atitinkamai 3-4 kartus didesnės. Selektyvūs adrenomimetikai sergant bronchine astma skirstomi į ilgai veikiančius ir trumpai veikiančius vaistus.

Selektyvūs ilgai veikiantys adrenomimetikai

Pagrindiniai vaistai, kurie yra ilgai veikiantys selektyvūs adrenomimetikai (12 valandų ar ilgiau), yra šie:

• klenbuterolis,
• salmeterolis,
• formoterolis.

Vaistams būdingas didelis lipofiliškumas, kuris prisideda prie jų kaupimosi lygiųjų raumenų ląstelių membranose. Tai užtikrina veikimo trukmę. Šios grupės vaistai dažniausiai vartojami sergant bronchine astma. Būtent:

1. kartu su inhaliuojamaisiais gliukokortikoidais, kai pastarųjų poveikis yra nepakankamas (pavyzdžiui, išryškėjus naktiniams astmos priepuoliams);
2. kartu su gliukokortikoidais, siekiant sumažinti jų dozę ir taip išvengti šalutinio poveikio;
3. fizinio krūvio astmos priepuolių profilaktikai.

Tokie šios grupės vaistų vartojimo apribojimai pateisinami padidėjusia mirties nuo bronchinės astmos rizika. Ilgai veikiantys selektyvūs adrenomimetikai negali būti staiga atšaukti ir naudojami bronchinės astmos monoterapijai, taip pat jos priepuoliams sustabdyti.

Klenbuterolis yra dopingo vaistas sportininkams, nes turi anabolinį poveikį.

Selektyvūs trumpo veikimo adrenomimetikai

Pagrindiniai trumpo veikimo selektyvių adrenomimetikų atstovai (poveikis trunka 3-4 valandas):

• terbutalinas,
• fenoterolis (berotek),
• salbutamolis (albuterolis),
• levalbuterolis,
• bitolterolis,
• metaproterenolis (alupentas),
• pirbuterolis.

Šios grupės vaistai pasižymi stipriu, greitu (per 5 min.) ir trumpalaikiu (3-4 val.) poveikiu. Trumpo veikimo selektyvūs adrenomimetikai yra veiksmingiausi vaistai bronchinės astmos priepuoliui stabdyti. Adrenomimetikai sergant bronchine astma naudojami forma, siekiant išvengti sisteminio šalutinio poveikio. Kai tepamas po oda terbutalinas gali pakeisti epinefriną (kuris priklauso neselektyviems adrenomimetikams, apie tai skaitykite toliau) sunkiems astmos priepuoliams palengvinti.

Šio pogrupio naudojimas astmos priepuolių profilaktikai nerekomenduojamas, nes:

• jie yra trumpalaikiai
• ilgai vartojant, gali išsivystyti atsparumas jų bronchus plečiančiam poveikiui,
• padidėjusi šalutinio poveikio rizika.

Neselektyvūs adrenomimetikai sergant bronchine astma

Neselektyvūs adrenomimetikai sergant bronchine astma (aktyvina beta-1 ir beta-2 receptorius):

• izoprenalinas (izoproterenolis, izadrinas),
• epinefrinas (adrenalinas),
• efedrinas.

Šios grupės vaistai šiuo metu retai vartojami gydant bronchinę astmą, nes jie per daug stimuliuoja širdies ir kraujagyslių sistemą aktyvindami alfa ir (arba) beta-1 adrenerginius receptorius. Neselektyvūs adrenomimetikai, sergantys bronchine astma, turi šiuos dažniausiai pasitaikančius šalutinius poveikius:

1. tachiaritmijos,
2. drebulys,
3. nerimo jausmas,
4. širdies plakimas.

Beta-2 agonistai yra seniausi ir plačiausiai naudojami vaistai bronchinei astmai gydyti. Per pastaruosius 20 metų nėra nė vieno didelio apibendrinimo, kuriame nebūtų pastebėta, kad inhaliuojami beta agonistai yra pasirinktas vaistas gydant bronchinės astmos paūmėjimus. Aiškinant beta agonistų veikimo mechanizmą, daugiausia dėmesio skiriama kvėpavimo takų beta-2-adrenerginiams receptoriams, kurie iš esmės yra atsakingi už bronchus plečiantį poveikį.

Adrenerginių receptorių klasifikacija grindžiama įvairių agonistų patofiziologiniu poveikiu, agonistų ir antagonistų aktyvumo ir prisijungimo prie šių receptorių tyrimo rezultatais bei vėlesniu jų struktūros (aminorūgščių sekos) nustatymu.

Beta-2-adrenerginių receptorių struktūra ir funkcijos. Adrenerginiai receptoriai yra didelės su G baltymu sujungtų receptorių superšeimos nariai, o jų funkciją tarpininkauja adenilato ciklazės sistema. Beta-2 adrenerginį receptorių sudaro septynios hidrofobinės transmembraninės sritys. Jo funkcija priklauso nuo prisijungimo prie Gs baltymo, kurį stimuliuoja adenilato ciklazė, todėl ląstelėje padidėja cAMP kiekis, kuris veikia kaip antrasis pasiuntinys ir suaktyvina receptorių funkciją. Bent dalis beta-2-adrenerginio receptoriaus poveikio lygiiesiems raumenims yra atverti kalcio aktyvintus kalio kanalus per cAMP arba tiesiogiai per Gs baltymą. Padidėjusi cAMP koncentracija, be bronchų lygiųjų raumenų atpalaidavimo, slopina tiesioginės padidėjusio jautrumo reakcijos mediatorių išsiskyrimą, ypač iš putliųjų ląstelių.

Po receptorių prisijungimo ar signalizacijos sumažėja beta-2-adrenerginių receptorių jautrumas tolesnei stimuliacijai. Šis desensibilizacijos procesas turi du etapus. Pirmajam, trunkančiam nuo kelių sekundžių iki minučių, būdingas beta-2-adrenerginio receptoriaus skilimas iš Gs baltymo, fosforilinant citoplazmines sritis. Tokiu atveju, pašalinus aktyvuojantį dirgiklį, greitas receptoriaus skilimas ir greitas ryšio atstatymas. Antroji desensibilizacijos fazė yra susijusi su ilgalaikiu agonisto veikimu keletą valandų ir pasireiškia sumažėjus receptorių afinitetui agonistui arba pažeidžiant receptorių ryšį su adenilato ciklazės sistema. Šis procesas gali būti susijęs su mechanizmais, nepriklausomais nuo cAMP, arba jį gali sukelti cAMP dėl beta-2-adrenerginio receptoriaus mRNR transkripcijos sumažėjimo. Taip pat yra mechanizmų, kurie sukelia naujų receptorių sintezę per cAMP, moduliuojančią beta-2-adrenerginių receptorių ekspresiją.

Beta-2-adrenerginių receptorių pasiskirstymas. Beta-2-adrenerginiai receptoriai yra plačiai paplitę kvėpavimo takuose ir yra lygiųjų raumenų ląstelėse, epitelyje, poodinėse liaukose, alveolėse, presinapsiniuose nervuose, taip pat daugelyje uždegiminių ląstelių, dalyvaujančių astmos procese. Nors žmogaus lygiųjų raumenų adrenerginiai nervai neįnervuoja, beta-2-adrenerginių receptorių čia gausu. Priešingai, plaučių kraujagyslėse gausu simpatinės inervacijos. Pagrindinis beta-2 agonistų poveikis yra stimuliuoti atitinkamus lygiųjų raumenų receptorius, dėl kurių plečiasi bronchai. Didžiausias beta adrenerginių receptorių tankis nustatomas mažų ir vidutinių bronchų lygyje. Nors beta-2 agonistai taip pat gali padidinti mukociliarinį klirensą, gleivinių liaukų sekreciją, aktyviųjų paviršinio aktyvumo medžiagų gamybą ir moduliuoti cholinerginį neurotransmisiją, šis poveikis yra minimalus, palyginti su jų poveikiu lygiiesiems raumenims.

Simpatomimetikų klasifikacija ir jų farmakologinis poveikis. R.P.Ahlquist (1948) pirmą kartą klasifikavo dviejų tipų adrenerginius receptorius: alfa receptorius, turinčius didžiausią afinitetą adrenalinui, ir beta receptorius, turinčius didelį afinitetą izoproterenoliui. Alfa receptorių stimuliavimas sukelia lygiųjų raumenų spazmą, o beta receptorių stimuliavimas sukelia atsipalaidavimą. A.M. Lands ir kt. (1967) dar labiau išskyrė beta agonistus į beta-1 ir beta-2 potipius. Beta-1 receptoriai turi vienodą afinitetą adrenalinui ir norepinefrinui, beta-2 turi didesnį afinitetą adrenalinui. Beta-2 receptoriai yra tolygiai paskirstyti visuose organuose, beta-1 - daugiausia yra miokarde. Tačiau 50% skilvelių ir prieširdžių receptorių priklauso beta-2 potipiui.

Katecholaminai, norepinefrinas ir epinefrinas, konkuruoja su išoriniu būdu vartojamu adrenerginiu vaistu dėl prisijungimo prie beta-2 receptorių. Universalūs simpatomimetikai apima vaistus, kurie veikia alfa ir beta adrenerginius receptorius. Šiai grupei priklauso epinefrinas ir efedrinas. Abu vaistai pasižymi greitu ir trumpalaikiu veikimu, pašalinami per inkstus. Jie lėtai metabolizuojami kepenyse, o adrenalinas - susidaro metabolitas, turintis beta blokatorių.

Šiuo metu šios grupės vaistai klinikoje vartojami retai. Pagrindinės jų skyrimo indikacijos yra ūminiai astmos priepuoliai, anafilaksinės reakcijos, bronchų obstrukcijos epizodai, susiję su vyraujančia bronchų gleivinės edema. Toks siauras šios grupės vaistų indikacijų diapazonas yra dėl to, kad yra gana daug šalutinių poveikių.

Tarp neuniversalių vaistų, ty beta-1 ir beta-2 adrenoreceptorių agonistų, yra selektyvūs ir neselektyvūs simpatomimetikai.

Neselektyviems simpatomimetikams priskiriami vaistai, kurie stimuliuoja ir beta-1, ir beta-2 adrenerginius receptorius. Dėl greito ir apčiuopiamo poveikio, inhaliacinių formų naudojimo paprastumo šie vaistai iškart buvo plačiai pritaikyti. Neselektyvūs vaistai yra izoprenalino hidrochloridas (novodrinas, izadrinas), orcip-renalino sulfatas (alupentas, astmapentas).

60-ųjų pradžioje dėl didelio šių vaistų populiarumo ir dažnai nekontroliuojamo vartojimo buvo pastebėtas astma sergančių pacientų mirtingumo nuo vaistų terapijos komplikacijų padidėjimas.

Beta adrenerginiai agonistai skirstomi į katecholaminus ir ne katecholaminus, atitinkamai izoproterenolį ir albuterolį (salbutamolį). Įvairių beta agonistų struktūros dalių pokyčiai gali padidinti beta-2 specifiškumą ir bronchų išsiplėtimo trukmę. Ilgai veikiantys beta-2 agonistai su ilgomis lipofilinėmis šoninėmis grandinėmis fiksuojami vietoje, esančioje greta beta-2 adrenoreceptoriaus, taip pailginant vaisto veiksmingumą. Tuo pačiu metu objektyviai pasiekiamas maksimalus bronchus plečiantis poveikis, sumažinant šalutinį poveikį. Nustatyti genai, atsakingi už beta adrenerginių receptorių variacijas, o tai rodo, kad jie gali būti susiję su naktine astma ar kitais astmos fenotipo ypatumais.

Nepaisant ilgalaikio beta-2 agonistų vartojimo, išlieka daug klausimų ir prieštaravimų. Daugiausia klausimų kyla dėl mirštamumo nuo bronchinės astmos padidėjimo, apibūdinamo „epidemijų“ forma. 1948 m. Bensonas ir Perlmanas adrenalino purškalo perdozavimą susiejo su kardiotoksiškumu ir mirtimi. Po to buvo įvertintas pirmasis beta agonistas, izoprenalinas. Pastebėjimai, susiję su perdozavimu ir atsparumo gydymui pacientams, sergantiems astma ir mirtimi, susijusia su didėjančiu šio vaisto vartojimu. Septintojo dešimtmečio pradžioje buvo aprašyta didžiausia mirčių nuo astmos „epidemija“, daugiausiai pasireiškusi Velse, Anglijoje, Naujojoje Zelandijoje ir Australijoje. Mirtingumo padidėjimą nuo 1 iki 3 iš 100 000 gyventojų per šį laikotarpį lėmė naujos izoprenalino formos atsiradimas rinkoje. Van Meter 1969 m. pažymėjo, kad astmos priepuolių sunkumas mažėja, kai sumažėja paskirto izoprenalino dozė ir vartojamas aktyvesnis neselektyvus beta agonistas orciprenalinas. Nustatytas ryšys su vėlesniu šio produkto pašalinimu iš farmacijos rinkos per gana trumpą laiką lėmė mirtingumo sumažėjimą iki ankstesnio lygio. Antroji mirtingumo nuo astmos „epidemija“ įvyko Naujojoje Zelandijoje 70-ųjų pabaigoje ir 80-ųjų pradžioje. Po kelių analitinių tyrimų ši epidemija buvo susijusi su santykinai neselektyvaus beta agonisto fenoterolio įvedimu. Didelė narkotikų vartojimo dalis nustatyta tarp sunkiai sergančių pacientų, kurie, matyt, nebuvo kontroliuojami kitais vaistais.

1990 metais buvo paskelbtas W.O.Spitzerio tyrimas, kuriame buvo atlikta 12301 astma sergančio paciento vaistų receptų analizė. Nustatyta didelė mirties rizika, susijusi su fenoteroliu, salbutamoliu, geriamaisiais beta agonistais ir teofilinu. Mirties rizika buvo žymiai didesnė tais atvejais, kai salbutamolio vartojimo trukmė viršijo 1 mėnesį. Padidėjęs mirtingumas gali būti susijęs su įvairiais mechanizmais, įskaitant širdies aritmijas, beta agonistų poveikio užmaskavimą progresuojančiam uždegiminiam procesui ir neigiamą poveikį kvėpavimo takų uždegimui. Mirtina astma buvo aprašyta pacientams, kurie piktnaudžiavo beta agonistų vartojimu. Specialistų nuomonei apie kai kurių beta agonistų neigiamą poveikį normaliomis ar padidintomis dozėmis kiti autoriai nepritaria. Tų pačių duomenų ir apklausų analizė leidžia šiuos autorius prie labai skirtingų, mažiau nerimą keliančių išvadų. Manoma, kad daugeliu atvejų ligos sunkumas buvo veiksnys, lėmęs beta agonistų vartojimo dažnumo ir dozių padidėjimą. Daugeliu atvejų šie pacientai negavo priešuždegiminio gydymo. Tačiau yra bendras sutarimas, kad padidinus beta agonistų vartojimą, viršijantį standartines rekomenduojamas dozes, gali atsirasti papildomas neigiamas poveikis ir blogai susirgti liga.

Efedrinas. Pirmą kartą paminėta simpatomimetinio poveikio vaistų (efedros darinių) vartojimas kelis tūkstantmečius prieš Kristų. Efedrinas yra pirmasis beta agonistas, skirtas gydymui. 1923 m. susintetintas efedrinas buvo naudojamas daugelį metų. Bronchus plečiantis efedrino poveikis yra netiesioginis, daugiausia per norepinefriną, išsiskiriantį iš adrenerginių nervų galūnių. Iš pradžių efedrinas buvo derinamas su mažomis teofilino ir fenobarbitalio dozėmis, siekiant sumažinti šalutinį efedrino poveikį centrinei nervų sistemai. Efedrinas turi silpną bronchus plečiantį poveikį ir jam reikia daug didesnių dozių (2,5-10 kartų) nei tiesiogiai veikiančių naujų geriamųjų simpatomimetikų. Tačiau vartojant dideles dozes, pastebimas šalutinis poveikis, pavyzdžiui, susijaudinimas, nemiga, galūnių drebulys, hipertenzija, šlapimo susilaikymas. Šiuo atžvilgiu efedrinas vaikams praktiškai nenaudojamas.

Adrenalinas. Adrenalinas (epinefrinas) sustabdo tiesioginio tipo alergines reakcijas (anafilaksinį šoką, angioedemą ir kt.). Vaistas veikia alfa, beta-1 ir beta-2 receptorius. Adrenalinas yra pirmasis sintetinis beta agonistas. Šiuo metu šis vaistas daugiausia naudojamas anafilaksijai gydyti. Geriausias vartojimo būdas yra į raumenis (veiksmas prasideda greičiau nei suleidus po oda). Adrenalinas pradeda veikti greitai, tačiau poveikis yra trumpalaikis. Šalutinis poveikis yra susijęs su centrine nervų ir širdies ir kraujagyslių sistemomis. Vaikams adrenalinas, praskiestas 1:1000, skiriamas 0,01 ml / kg (1,0 mg / ml), paprastai ne daugiau kaip 0,3 ml 0,1% tirpalo. Jei reikia, tą pačią dozę galima pakartoti kas 20 minučių. Vaikams iki 6 mėn. pakanka 0,05 ml dozės, nuo 6 mėnesių iki 6 metų - 0,12 ml, nuo 6 iki 12 metų - 0,25 ml, vyresniems nei 12 metų - 0,5 ml. Atkreipiamas dėmesys į tai, kad adrenalinas skiriamas bronchine astma sergančiam pacientui, jei jis negali sukurti didžiausio srauto iškvėpdamas [Baranov A.A., 1999].

Izoproterenolis. Izoproterenolis (izoprenalinas) buvo pirmasis vaistas, atsparus katechol-o-metiltransferazei. Vaistas buvo vartojamas įkvėpus, įskaitant per purkštuvą, po liežuviu, parenteraliai. Įkvėpus, vaistas greitai metabolizuojamas ir susidaro metoksiizoprenalinas, kuris kai kuriais atvejais gali sukelti bronchų spazmą. Maksimalus izoprenalino poveikis pasireiškia per 1-3 minutes, tačiau jis trunka ne ilgiau kaip 1-1,5 valandos. Purškimas 5% tirpalu vienu metu buvo standartinis bronchinės astmos paūmėjimo gydymas. Tačiau dėl izoproterenolio kardiotoksiškumo, net ir vartojant mažas dozes, ši terapija tapo nepopuliari ir praktiškai netinkama naudoti vaikams.

Terbutalinas. Terbutalinas yra trumpai veikiantis selektyvus beta-2 agonistas, vartojamas per burną, parenteraliai ir aerozolių pavidalu. Kaip ir kiti selektyvūs beta agonistai, terbutalinas yra atsparus katechol-o-metiltransferazei ir monoaminooksidazei, todėl jį galima skirti įvairiais būdais. Palyginti su izoprenalinu, terbutalinas 2 kartus aktyviau veikia bronchų medžio tonusą ir daug silpniau širdies ritmą. Terbutalino poveikis po 1-2 inhaliacijų (0,25 mg) trunka 4-4,5 valandos. Terbutalinas miltelių pavidalu, naudojant turbuhalerį. Terbutalino sulfatas (Bricanil Turbuhaler) yra daugkartinio naudojimo sausų miltelių inhaliatorius. Sudėtyje yra 0,5 mg 1 įkvėpus. Inhaliatorius įjungiamas pacientui įkvepiant. Sukurti turbulentiški srautai įkvėpimo metu sulaiko veikliosios medžiagos miltelius, kurie prisideda prie jų prasiskverbimo į bronchus. Vaikams nuo 3 metų skiriama 0,5 mg (1 dozė) pagal poreikį.

Salbutamolis. Salbutamolis yra trumpo veikimo beta-2 agonistas, naudojamas nuo 1968 m. tablečių pavidalu, kaip aerozolis tirpale, kaip dozuojamas inhaliatorius ir kaip sausi inhaliaciniai milteliai. Salbutamolis daugiausia pasižymi beta-2 agonistų aktyvumu. Vartojant per burną, bronchų išsiplėtimas išsivysto per 15 minučių, pikas – nuo ​​2 iki 4 valandų, o trukmė – iki 5 val.. Išgėrus, po 30 minučių vaistas nustatomas plazmoje, didžiausia koncentracija pasiekiama po 2 valandų. Įkvėpus 200 μg salbutamolio, po 1 minutės atsiranda bronchų išsiplėtimas, kuris trunka 4-6 valandas. Įkvepiant tik 10-20% suvartotos dozės pasiekia distalinius bronchus ir alveoles, o vaistas nevyksta metilinimas dalyvaujant katechol-o-metiltransferazės fermentas, ty jis nevirsta į metabolitus, turinčius beta blokatorių. Dalis dozės, kuri lieka kvėpavimo takuose, taip pat nusėda burnos ertmėje ir nuryjama – absorbuojama, patenka į sisteminę kraujotaką, metabolizuojama kepenyse, o vėliau nepakitusi ir fenolio sulfato pavidalu išsiskiria su šlapimu. Salbutamolio prisijungimo prie plazmos baltymų laipsnis yra 10%.

Salbutamolis yra taikomas naudojant dozuotą inhaliatorių po 100 mcg vaisto kiekvienam įkvėpimui (Ventolin, Salamol, Salbutamolis). 2-6 metų vaikams vienkartinė 100-200 mcg dozė, 6-12 metų - 200 mkg, vyresniems nei 12 metų - 200-400 mcg skiriama ne dažniau kaip 3-4 kartus per dieną. Siekiant geresnio patekimo į kvėpavimo takus, salbutamolis (Ventolin) naudojamas su tarpikliu (Bebihaler ir Volumatic). Salbutamolis gali būti naudojamas per purkštuvą, kuriam jis gaminamas specialiuose plastikiniuose induose (Ventolin-ūkuose), kuriuose yra 2,5 mg vaisto salbutamolio sulfato pavidalu 2,5 ml fiziologinio tirpalo. Ventolin ūkas nėra skirtas injekcijoms ir naudojamas neskiestas. Vidutinė pradinė salbutamolio dozė, inhaliuojama purkštuvu, vyresniems nei 18 mėnesių vaikams yra 2,5 mg, mažiausia – 1,25 mg. Jei reikia, prižiūrint gydytojui, dozę galima padidinti iki 5 mg. Inhaliacijas galima kartoti 4 kartus per dieną. Vaikų, naudojančių Ventolin-ūkus namuose, tėvus reikia įspėti, kad savarankiškai padidinti vaisto dozės neįmanoma, tai gali nuspręsti tik gydantis gydytojas.

Vaistas "Ventolin Easy Breathing" yra dozuojamas aerozolis, skirtas įkvėpti. Pagaminta plastikinio dėklo su inhaliaciniu prietaisu pavidalu, vienoje dozėje yra 100 mikrogramų salbutamolio. Prietaiso ypatybė yra ta, kad nereikia sinchronizuoti kvėpavimo su skardinės paspaudimu. Inhaliatorius įjungiamas pacientui įkvepiant. Įkvėpus vožtuvas atsidaro ir tam tikra vaisto dozė patenka į kvėpavimo takus.

Salbutamolis taip pat naudojamas kaip milteliai inhaliacijoms (Ventodisk, Salben), naudojant specialų prietaisą. Ventodisc yra 1 dozė 200 mcg arba 400 mcg salbutamolio sulfato. Vienoje salbeno dozėje yra 200 mcg salbutamolio. Šiame preparate kaip nešiklio milteliai naudojamas natrio benzoatas (9,8 mg), turintis antiseptinių, mukolitinių ir priešgrybelinių savybių. Ciklohaleris naudojamas kaip inhaliacinis prietaisas.

Tarp salbutamolio šalutinių poveikių reikėtų pažymėti tachikardiją, galūnių tremorą ir galvos skausmą.

Fenoterolis. Fenoterolis, metaproterinolio darinys, yra selektyvus trumpo veikimo beta-2 agonistas. Įkvėpus, fenoterolis greitai absorbuojamas. Įkvėpus, vaistas, kaip ir kiti aerozoliniai vaistai, patenka į sisteminę kraujotaką dviem būdais. Pirmasis mažai priklauso nuo įkvepiamos dozės ir yra susijęs su vaisto absorbcija iš kvėpavimo takų gleivinės; kitas priklauso nuo suvartoto vaisto kiekio, tai yra susijęs su iš pradžių įkvėpta doze. Fenoterolio nemetabolizuoja katechol-o-metiltransferazė. Prie plazmos baltymų prisijungia 40-55%.

Vyresniems nei 6 metų vaikams fenoterolis skiriamas dozuotu inhaliatoriumi. Pirmenybė teikiama Berotek-100, kuriame yra 1 inhaliacinė 100 mcg vaisto dozė. Fenoterolio naudojimas Berotek-100 pavidalu gali sumažinti šalutinio poveikio dažnį ir pasiekti geresnį vaisto toleravimą.

Lyginamaisiais atsitiktinių imčių fenoterolio ir salbutamolio veiksmingumo ir toleravimo tyrimais buvo įrodyta, kad fenoterolis, vartojamas 200 mikrogramų dozėmis, turi šiek tiek ryškesnį bronchus plečiantį poveikį, palyginti su fenoteroliu ir salbutamoliu, kai dozė yra 100 mikrogramų. Tuo pačiu metu, kaip minėta aukščiau, toleravimo požiūriu Berotek-200 (200 μg) yra žymiai prastesnis už Berotek-100 (100 μg) ir salbutamolį, kai dozė yra 100 μg. Berotek N (fenoterolio hidrobromidas) yra dozuotame aerozolio inhaliatoriuje – 100 mcg vienoje inhaliacinėje dozėje, pagrįsta saugia freono hidrofluoralkano (HFA) nešančiųjų dujų alternatyva, kurią pripažįsta Tarptautinis farmacijos aerozolių konsorciumas (IPACT) optimalus pagal saugumą ir ekvivalentiškas pagal farmakologines savybes dozuojamų aerozolių užpildo. Pereinamuoju dozuojamųjų aerozolių be freono laikotarpiu farmacijos rinkoje vienu metu gali būti freono turinčių Berotek dozuotų formų: Berotek 100 ir Berotek N, kurių dozė yra 100 μg per vieną įkvėpimą su alternatyviu propelentu. Jie naudojami vyresniems nei 6 metų vaikams, 1-2 inhaliacijos iki 3-4 kartų per dieną.

Berotek- inhaliaciniame tirpale yra 1 ml 1,0 mg fenoterolio hidrobromido. 6-12 metų vaikams skiriama 0,25-0,5 ml (5-10 lašų) tirpalo. Duomenų apie vaisto vartojimą vaikams iki 6 metų yra nedaug. Gydymas atliekamas tik prižiūrint gydytojui, vartojama 50 mcg / kg dozė. Pirmiausia į purkštuvo kamerą įpilama reikiamo tūrio (1,5-2,0 ml) sterilaus fiziologinio tirpalo, o po to įpilama amžių atitinkanti Berotek dozė. Po naudojimo likęs tirpalas nenaudojamas.

Šalutinis Berotek poveikis nesiskiria nuo kitų simpatomimetikų. Fenoterolis sukelia inotropinį ir chronotropinį širdies ir kraujagyslių sistemos poveikį, panašų į izoproterenolio poveikį ir ryškesnį nei salbutamolis ir terbutalinas, vartojant lygiavertes dozes.

Bronchų tonusą daugiausia lemia parasimpatinė cholinerginė inervacija ir žymiai padidėja sergant bronchine astma, kuri sukelia bronchų hiperreaktyvumą ir refleksinį bronchų susiaurėjimą. Neuromediatorius acetilcholinas, išsiskiriantis nervų galūnėse, veikdamas cholinerginius receptorius, sukelia lygiųjų raumenų susitraukimą, padidina poodinių liaukų sekreciją, sukelia bronchų susiaurėjimą. Esant nepakankamam beta-2 agonistų bronchus plečiančiam poveikiui, papildomas ipratropio bromido, turinčio anticholinerginį poveikį, vartojimas sukelia sinergetinį poveikį. Kombinuoto vaisto Berodual sudėtyje yra fenoterolio hidrobromido ir ipratropio bromido. Vaistas vartojamas dozuoto aerozolio (1 dozėje 50 mcg fenoterolio ir 29 mcg ipratropio bromido), inhaliacinio tirpalo (1 ml - 20 lašų, ​​yra 500 mcg fenoterolio ir 250 mcg ipratropio bromidas). Vaikams nuo 3 metų skiriamas dozuotas aerozolis, 1-2 dozės 3 kartus per dieną. Fenoterolis kartu su anticholinerginiu vaistu yra labai veiksmingas ir retai sukelia šalutinį poveikį. Beredual tirpalas naudojamas inhaliacijai per purkštuvą vaikams iki 6 metų po 0,5 ml (10 lašų) iki 3 kartų per dieną, vyresniems nei 6 metų vaikams -0,5-1,0 (10-20 lašų) iki 4 kartą per dieną. Rekomenduojama dozė atskiedžiama purkštuvo kameroje fiziologiniu tirpalu iki 2,0-3,0 ml.

Devintojo dešimtmečio pabaigoje buvo sukurti du ilgalaikiai beta simpatomimetikai - formoterolis ir salmeterolis, kurių trukmė siekia 12 valandų, todėl vartojimo dažnumą galima sumažinti iki 2 kartų per dieną. Beta-2 agonistų veikimo trukmė gali būti paaiškinta vaisto lipofiliškumu. Formoterolis, pasižymintis dideliu lipofiliškumu, patenka į plazmalemą ir joje išlieka. Tuo pačiu metu didelis vaisto kiekis, kuris gali ištirpti vandenyje, leidžia nedelsiant sąveikauti su lygiųjų raumenų ląstelės beta-2-adrenerginiais receptoriais, dėl kurių greitai pasireiškia bronchus plečiantis poveikis. formoterolis, panašus į trumpo veikimo beta-2 agonistus. Ilgalaikį poveikį lemia laipsniškas mažų formoterolio dalių išsiskyrimas iš plazmos membranos.

Skirtingai nuo tradicinių adrenomimetikų, ilgai trunkančių preparatų poveikis pasireiškia šiek tiek vėliau. Atsižvelgiant į tai, vaistai nėra skirti bronchų spazmo priepuoliams sustabdyti, bet gali būti rekomenduojami ilgalaikiam nuolatiniam gydymui, siekiant išvengti astmos priepuolių ir paūminti ligą. Tačiau nuomonės dėl ilgalaikio ilgalaikio simpatomimetikų vartojimo yra gana prieštaringos. Remiantis beta-2 agonistų poveikio stiebinių ląstelių mediatorių išsiskyrimui in vitro tyrimų duomenimis, salmeterolis ir formoterolis yra priskiriami priešuždegiminiam poveikiui. Šie vaistai slopino uždegiminių mediatorių išsiskyrimą iš įjautrinto plaučių audinio, stimuliavo alveolių makrofagus ir sumažino eozinofilų aktyvumą.

Formoterolis. Formoterolis yra labai selektyvus, ilgai veikiantis beta-2 agonistas, kuris greitai pradeda veikti. Išrašant 12 μg vaisto, didžiausias bronchų išsiplėtimas pastebimas po 5 minučių ir trunka 12 valandų.Naudojamas ir palaikomajai, ir skubiajai terapijai. Formoterolis užtikrina reikšmingą apsaugą nuo metacholino sukelto bronchų spazmo 12 valandų ir slopina fizinio krūvio ir hiperventiliacijos sukeltą bronchų spazmą iki 4 valandų po įkvėpimo. Lyginamojo tyrimo metu buvo įrodyta, kad formoterolis per 12 valandų po pavartojimo turi ne mažesnį bronchus plečiantį poveikį nei salbutamolis, kurio poveikis yra didžiausias. Praėjus 3-4 valandoms po vartojimo, formoterolis yra žymiai aktyvesnis nei salbutamolis. Vaistas absorbuojamas vidutiniškai 60%, jungiasi su baltymais ir intensyviai metabolizuojamas kepenyse, kad susidarytų gliukuronidai. Formoterolis pašalinamas daugiausia metabolitų pavidalu (iki 94% suvartotos dozės), nepakitusio formoterolio kiekis neviršija 7-14%. Vaisto kumuliacijos nepastebėta.

Vaistas formoterolis (Oxysturbuhaler) yra inhaliaciniai milteliai. Jis vartojamas vaikams nuo 12 metų amžiaus. Kiekvienoje įkvėptoje dozėje yra 4,5 mikrogramai arba 9 mikrogramai formoterolio fumarato. Poveikis pasireiškia po 1-3 minučių ir trunka 12 val.. Po 4 minučių FEV1 padidėjimas buvo stebimas visiems pacientams.Oxys vartojamas grįžtamai kvėpavimo takų obstrukcijai gydyti ir profilaktikai bei kartu su vaistais nuo uždegimo.

Foradilas- dozuota formoterolio aerozolio inhaliacija, 1 dozėje yra 12 mcg formoterolio fumarato. Vaikams nuo 5 metų jis skiriamas po 12-24 mcg 2 kartus per dieną.

Salmeterolis. Salmeterolis (Serevent) yra selektyvus ilgai veikiantis beta-2 agonistas. Poveikis išlieka 12 val.Struktūra panaši į salbutamolio, turi ilgą lipofilinę šoninę grandinę, kuri fiksuoja komponentą tiksliai šalia beta-2-adrenerginio receptoriaus, o tai pailgina vaisto poveikį.

Salmeterolio lipofiliškumas yra tūkstančius kartų didesnis nei salbutamolio ir kitų beta agonistų. Dėl to vaistas greitai prasiskverbia pro ląstelės membraną ir lėtai juda išilgai paties receptoriaus fosfolipidų sluoksnių. Daroma prielaida, kad salmeterolio molekulė transformuojama taip, kad jos aktyvioji dalis jungiasi prie tos pačios receptoriaus vietos, su kuria galima salbutamolio ir adrenalino sąveika, ir užtikrina receptorių veikimo mechanizmą. Kita salmeterolio molekulės dalis – ilga lanksti grandinė – giliai įsiskverbia į hidrofobinę ląstelės membranos sritį ir nulemia jos farmakologines savybes. Matyt, tai gali paaiškinti skirtumą tarp salmeterolio ir kitų beta agonistų. Salbutamolio prisijungimas prie receptoriaus yra konkurencingas, todėl greitai disocijuoja, o salmeterolis yra nekonkuruojantis agonistas. Šiuo atžvilgiu salbutamolis yra trumpai veikiantis vaistas, o salmeterolio poveikis išlieka ilgą laiką.

Dėl unikalaus salmeterolio veikimo mechanizmo pasiekiamas vaisto poveikio pailgėjimas. Salmeterolis plaučiuose veikia lokaliai. Nepaisant to, kad naudojamas naujai sukurtas labai jautrus metodas, salmeterolis plazmoje gali būti aptiktas tik per 20-30 minučių po įkvėpimo, todėl neįmanoma visiškai apibūdinti jo farmakologinio profilio. Ilgai, ilgiau nei 12 mėnesių, vartojant salmeterolį pacientams, sergantiems kvėpavimo takų obstrukcija, nepageidaujamo poveikio nepastebėta.

Salmeterolis pacientams, sergantiems bronchine astma, gali sumažinti padidėjusį jautrumą histaminui ir metacholinui. Reikia pažymėti, kad salmeterolis, kaip ir formoterolis, mažina ankstyvas ir vėlyvas alergines reakcijas. Tačiau kraujo ir bronchų sekreto ląstelių sudėties analizė parodė, kad uždegiminių procesų vystymąsi lemiančių ląstelių funkcinio aktyvumo laipsnis nesumažėja gydymo simpatomimetikais metu. Įrodyta, kad salmeterolis sistemose, jautriose kortikosteroidų veikimui, pvz., fibroblastų citokinų sintezei arba eozinofilų apoptozei, sustiprina steroido veikimą.

Salmeterolis(Serevent) skiriamas vyresniems nei 4 metų vaikams po 25-50 mcg 2 kartus per dieną, tam galima naudoti Volumatic tarpiklį. Dažniausiai salmeterolis skiriamas po 50 mcg 2 kartus per dieną, o tai yra optimali pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo bronchine astma. Esant sunkesnei ligos eigai, vaistas vartojamas kartu su inhaliuojamaisiais ir geriamaisiais kortikosteroidais, natrio kromoglikatu, nedokromilu ir teofilinu [Chuchalin A.G. ir kt., 1998]. Salmeterolis, vartojamas 50 mikrogramų dozėje, suteikia žymiai didesnį poveikį, palyginti su salbutamoliu, vartojant 200 mikrogramų dozę 4 kartus per dieną. Bronchinės astmos paūmėjimas gydant salmeteroliu buvo pastebėtas daug rečiau nei vartojant salbutamolį. Vaikams kombinuotas gydymas inhaliuojamaisiais kortikosteroidais (flutikazono propionatu) ir pailgintais beta-2 agonistais gali padidinti gydymo veiksmingumą nedidinant inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės [Geppe I.A. ir kt., 1999].

Šalutinių reiškinių (galvos skausmas, raumenų mėšlungis, drebulys, širdies plakimas) dažnis nesiskiria nuo kitų simpatomimetikų ir yra 1,5–3%, kai dozė yra 50 mikrogramų, ir iki 7–8%, kai dozė yra 100 mikrogramų.

Spiropentas (klenbuterolis) - selektyviai stimuliuojant beta-2 receptorius, pasižymi ilgalaikiu bronchus plečiančiu poveikiu 12 valandų. Tabletėje yra 0,02 mg klenbuterolio hidrochlorido. Vaikams nuo 12 metų skiriama 1 tabletė 2 kartus per dieną. Spiropenta sirupas (5 ml sirupo yra 0,005 mg klenbuterolio hidrochlorido) skiriamas vaikams iki 2 metų - 5 ml 2 kartus per dieną, 2-4 metų - 5 ml 3 kartus per dieną, 4-6 metų - 10 ml 2 kartus per dieną, 6 -12 metų - 15 ml 2 kartus per dieną.

Šiuolaikinė farmakologija atsižvelgia į bronchinės astmos gydymo kryptis ir kurdama kombinuotus vaistus naudoja beta-2 agonistų savybes.

Naudojamas kromonų derinys su trumpai veikiančiais beta-2 agonistais (Ditek, Intal-plus) ir inhaliuojamųjų kortikosteroidų bei ilgai veikiančių beta agonistų (Seretide) derinys.

Dietek. Ditek yra dozuojamas aerozolis, kurio sudėtyje yra dviejų skirtingų savybių veikliųjų medžiagų: selektyvaus beta-2-agonisto fenoterolio (0,05 mg) ir natrio chromoglikato (1,0 mg).

Simpatomimetiko veikimas dėl prisijungimo prie bronchų raumenų beta-2-adrenerginių receptorių sukelia stiprų bronchus plečiantį poveikį, o natrio kromoglikatas stabilizuoja putliąsias ląsteles. Vaistas slopina histamino, chemotaktinių faktorių ir kitų junginių išsiskyrimą, taip blokuodamas tiesioginę alerginę reakciją. Tai savo ruožtu neleidžia „prasidėti“ vėlyvajai alerginių reakcijų fazei. Klinikiniai tyrimai parodė diteq pranašumą prieš abu komponentus atskirai. Veiksmingumo požiūriu Ditek nenusileidžia Intal kaip „bazinės“ ar antialerginės terapijos priemonė.

Ditek turi prevencinį poveikį ir gali būti naudojamas kaip pagrindinės terapijos priemonė dėl prevencinių ir gydomųjų veiksmų derinio bei kaip simptominis vaistas nuo lengvo priepuolio. Vartoti 2 dozes 4 kartus per dieną. Siekiant išvengti bronchų spazmo, prieš sąlytį su alergenu ar fizinį krūvį įkvepiamos 2 vaisto dozės.

Seretide - inhaliacinis vaistas reguliariam gydymui. Seretide sudėtyje yra flutikazono propionato ir salmetorolio, jis turi priešuždegiminį ir bronchus plečiantį poveikį. Jis tiekiamas miltelių pavidalu Multidisk ir kaip hidrofluoralkano dozuojamas inhaliatorius. Kiekvienoje daugiadisko dozėje yra 50 mikrogramų salmeterolio ksinafoato kartu su 100 arba 250 mikrogramų flutikazono propionato (atitinkamai Seretide 50/100 arba Seretide 50/250).

Seretido veiksmingumas ir saugumas buvo įrodytas atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo daugiau nei 4200 įvairaus laipsnio astma sergančių vaikų ir suaugusiųjų. Įrodyta, kad seretidas yra veiksmingesnis už monoterapiją su kiekvienu iš komponentų ir yra toks pat veiksmingas kaip ir abu vaistai, vartojami vienu metu, tačiau skirtinguose inhaliatoriuose. Yra duomenų, kad sisteminiai kortikosteroidai padidina trumpai veikiančių beta agonistų veiksmingumą, kai atsiranda pirminiai tolerancijos požymiai, kurie gali būti tiesiogiai susiję su kortikosteroidų poveikiu beta adrenerginiams receptoriams. Kita vertus, manoma, kad didelės beta agonistų dozės gali sumažinti inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumą.

Duomenys apie dviejų vaisto komponentų sąveiką nustatomi pagal veikimo mechanizmų skirtumus. Salmeterolio molekulės šoninė grandinė sąveikauja su išorine membranos beta-2 receptorių dalimi, sukeldama ilgalaikį bronchus plečiantį poveikį. Flutikazono propionatas prisijungia prie tarpląstelinių gliukokortikoidų receptorių ir sudaro aktyvų receptorių-steroidų kompleksą. Šis dimero pavidalo kompleksas migruoja į ląstelės branduolį ir jungiasi prie specifinių DNR sekų. Tai veda prie įvairių genų, atsakingų už priešuždegiminių mediatorių sintezę, transkripciją ir galiausiai sukelia priešuždegiminį poveikį. Nustatyta, kad ilgai veikiantys beta agonistai ir kortikosteroidai sąveikauja molekuliniu lygiu. Kortikosteroidai padidina beta-2 adrenerginių receptorių transkripciją žmogaus plaučiuose ir padidina beta-2 receptorių sintezę kvėpavimo takų gleivinėje. Yra tam tikrų įrodymų, kad kortikosteroidai mažina beta-2 receptorių jautrumą ir toleranciją, o ilgai veikiantys beta-2 agonistai, įskaitant salmeterolį, stimuliuoja (per fosforilinimo mechanizmą) neaktyvius steroidų receptorius. Dėl to pastarieji tampa jautresni nuo steroidų priklausomam aktyvavimui. Seretidą skirkite vyresniems nei 4 metų vaikams, sergantiems įvairaus sunkumo bronchine astma, išlaikant ligos simptomus, gydymo inhaliuojamaisiais kortikosteroidais metu, taip pat pacientams, kuriems, reguliariai vartojant bronchus plečiančius ir kromonus, reikia vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Kombinuoto vaisto vartojimas žymiai pagerino plaučių funkciją, užtikrinant patikimą astmos simptomų kontrolę, palyginti su įkvepiamojo kortikosteroido dozės padvigubėjimu. Antinksčių funkcijos tyrimas gydymo seretidu metu neparodė jokio poveikio pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemai. Vaikai vaistas buvo gerai toleruojamas. Tarp šalutinių poveikių vaikams, gydytiems seretidu, buvo pastebėtas ryklės gleivinės dirginimas (6 %), galvos skausmas (6 %) ir kandidozė (4 %).

Supažindinimo būdai. Beta-2 agonistai gali būti vartojami per burną, įkvėpus arba parenteraliai. Vaikų inhaliacijos iš dozuoto aerozolinio inhaliatoriaus su tarpikliu arba per purkštuvą suteikia optimalų gydomąjį poveikį. Beta-2 agonistų skyrimas naudojant tarpiklį leidžia tiekti kartotines dozes, kurios yra lygiavertės dozėms naudojant purkštuvą. Dėl neigiamo chlorfluorangliavandenilių poveikio ozono sluoksniui ir vadovaujantis Monrealio protokolu (1986), dozuojamuose aerozolių inhaliatoriuose freonas pakeičiamas ozono sluoksnio nepažeidžiančiais propelentais. Kuriami ir tobulinami kiti pristatymo būdai: sausi dozuojami inhaliatoriai, purkštuvai, „lengvo kvėpavimo“ inhaliatoriai. 1997 m. Rusija priėmė Nacionalinę programą „Vaikų bronchinė astma. Gydymo strategija ir prevencija“. Programa skirta gerinti bronchine astma sergančių vaikų diagnostiką ir gydymą. Svarbią vietą užima vaikų, sergančių bronchine astma, paūmėjimų gydymas, kurį dažnai atlieka greitosios medicinos pagalbos gydytojai. Šiuolaikinėje praktikoje plačiai taikoma aerozolių terapija, kuri siejama su galimybe greitą vaistų tiekimą per kvėpavimo takus, dideliu vietiniu aktyvumu ir sisteminio šalutinio poveikio sumažėjimu. Jo naudojimas gali būti sudėtingas dėl būklės sunkumo arba amžiaus ypatumų. Šiuo atžvilgiu pastaraisiais metais gydymas purkštuvu vis labiau paplito gydant bronchinės astmos paūmėjimus.

Purškimo terapija atliekama naudojant specialų purkštuvą, susidedantį iš paties purkštuvo ir kompresoriaus, sukuriančio 4-6 l/min srautą, kad būtų išpurškiamos 2-5 mikronų dydžio vaisto dalelės.

Nebulizatoriaus terapija nereikalauja įkvėpimo derinimo su kvėpavimu ir leidžia sukurti didelę vaisto koncentraciją plaučiuose. Purškimo terapijos tikslas – per trumpą laiką tiekti terapinę vaisto dozę aerozolio pavidalu ir gauti farmakodinaminį atsaką.

Bendras per purkštuvą išpurkšto vaisto tūris yra 2-3 ml, todėl iš pradžių į purkštuvą pilama 1-1,5 ml fiziologinio tirpalo, o po to įpilama reikiama bronchų spazmolitikų dozė.

Pirmenybė teikiama įkvėpimui per burną, o vaikas kvėpuoja per kandiklį, tačiau pirmųjų gyvenimo metų vaikams galima naudoti specialiai parinktą prigludusią kaukę. Įkvėpimo trukmė yra 5-10 minučių iki visiško vaisto purškimo nutraukimo.

Gydant vaikus, purkštuvo terapija užima ypatingą vietą dėl jos įgyvendinimo paprastumo, didelio efektyvumo ir galimybės jį naudoti nuo pirmųjų gyvenimo mėnesių. Nebulizatoriaus terapija naudojama esant bet kokio sunkumo priepuoliui. Kartu reikia atsiminti, kad gydant sergantį vaiką reikia atsižvelgti tiek į ligos eigos ypatumus, buvusias prieš paūmėjimą, tiek į patį paūmėjimą.

Sisteminis beta-2 agonistų poveikis. Sisteminis beta-2 agonistų poveikis priklauso nuo dozės ir gali pagerėti bronchų praeinamumas įkvėpus vaisto. Sisteminė absorbcija stebima per plaučių kraujagyslių lovą, lipofiliniai komponentai greičiau absorbuojami iš virškinimo trakto.

Hipokalemija. Paprastai hipokalemija pastebima sistemiškai vartojant beta agonistų, tačiau ji taip pat gali būti stebima įkvėpus didelę dozę. Hipokalemija yra tarpląstelinio kalio pernešimo į skeleto raumenis rezultatas, kai beta agonistas stimuliuoja membranos natrio/kalio ATPazę. Yra įrodymų, kad tarpląstelinis kalio jonų judėjimas stimuliuoja kasos beta-2 receptorius, todėl padidėja insulino koncentracija. Tarpląstelinė kalio jonų koncentracija yra svarbiausia miokardo stabilumo priežastis. Todėl, skiriant dideles beta-2 agonistų dozes, galima širdies aritmija, pailgėti QT intervalas EKG. Hipokaleminį beta-2 agonistų poveikį gali sustiprinti kartu vartojant kortikosteroidus, diuretikus, teofiliną.

Hipoksija. Bronchų spazmolitikų paskyrimas gali padidinti hipoksiją. PaO2 sumažėjimas pastebimas per 5 minutes po bronchus plečiančio vaisto paskyrimo. Nors hipoksija yra laikina ir lengva, sergant sunkia astma, jos paūmėjimas gali padidinti miokardo pokyčius.

Metaboliniai sutrikimai. Paskyrus beta-2-agonistus, pastebimas magnio, kalcio ir fosforo koncentracijos serume sumažėjimas, kuris gali būti susijęs su padidėjusiu insulino cirkuliacijos lygiu.

miokardo toksiškumas. Beta agonistai, veikdami beta receptorius, padidina širdies raumens susitraukimo jėgą (inotropinis poveikis) ir susitraukimų dažnį (chronotropinis poveikis). Tuo pačiu metu padidėja širdies tūris ir miokardo deguonies suvartojimas. Šį poveikį galima sumažinti naudojant selektyvius beta-2 agonistus. Piktnaudžiaujant beta-2 agonistais, galima pastebėti reikšmingą hemodinaminį poveikį, pavyzdžiui, padidėti širdies tūris, insulto tūris. Gydymas kortikosteroidais apsaugo nuo šių sutrikimų.

Poveikis centrinei nervų sistemai. Selektyvūs beta agonistai nesukelia reikšmingos centrinės nervų sistemos stimuliacijos, nes neprasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą.

Skeleto raumenys. Galūnių tremoras yra nuo dozės priklausomas sisteminio beta-2 agonistų vartojimo reiškinys.

paradoksalus bronchų spazmas. Paradoksalus bronchų spazmas pastebėtas po beta agonistų vartojimo atrinktiems pacientams, kurie netinkamai naudoja aerozolių dozuojamus inhaliatorius. Refleksinis bronchų spazmas gali atsirasti dėl dirginančio aerozolio poveikio arba beta adrenerginės tachifilaksijos.

Beta-2 agonistų vartojimo taktika. Beta-2 agonistai yra pirmoji bronchų spazmo terapijos linija lengvos, vidutinio sunkumo ir net sunkios astmos atveju, dažnai užtikrinanti bronchų spazmo grįžtamumą. Trumpo veikimo inhaliaciniai beta agonistai yra geriausi vaistai astmos priepuoliams stabdyti ir bronchinės astmos paūmėjimams, fizinio krūvio sukeltam bronchų spazmui išvengti. Tais atvejais, kai pacientui skiriama planinė terapija ir kartu reikia papildomai skirti inhaliuojamųjų simpatomimetikų, dažniausiai kyla klausimas dėl gydymo netinkamumo. Inhaliuojamųjų simpatomimetikų naudojimas turėtų būti minimalus ir turėtų būti paskirtas pagal poreikį kaip „greitoji pagalba“, nes vaistais kontroliuojamos bronchinės astmos eigai paprastai nereikia jų dažnai vartoti. Manoma, kad reguliaraus trumpo veikimo beta agonistų vartojimo nepakanka, kad būtų galima tinkamai kontroliuoti astmos simptomus, didžiausią iškvėpimo srauto kintamumą ir bronchų padidėjusį atsaką.

Terapijos pagrindas yra priešuždegiminiai vaistai su epizodiniu beta agonistų receptu „pagal poreikį“. Dėl beta-2 agonistų veiksmingumo pacientai dažnai klaidingai jaučia pagerėjimą, todėl priešuždegiminis gydymas nutraukiamas. Atsargumas reguliariai skiriant beta adrenoreceptorių agonistus lemia tai, kad gali išsivystyti bronchus plečiančių vaistų tachifilaksija arba sumažėjęs beta-2 agonistų gebėjimas sukelti apsaugą nuo kitų dirgiklių sukeliamo bronchų susiaurėjimo. Pakartotinai vartojant beta agonistus, gali pablogėti ligos eiga, padidėti bronchų hiperreaktyvumas. Neaišku, kas lemia bronchus plečiančio poveikio mažėjimo, veikimo trukmės pokyčius. Reguliarus lengva bronchine astma sergančių pacientų gydymas beta adrenoreceptorių agonistais derinamas su didžiausio iškvėpimo srauto kintamumo padidėjimu, priverstinio iškvėpimo tūrio sumažėjimu ir bronchų reaktyvumo histamino padidėjimu, palyginti su laikotarpiu prieš gydymą. Tokie pokyčiai pastebimi vartojant terbutaliną, fenoterolį ir salbutamolį, taip pat, tikėtina, visos beta agonistų klasės vaistus. Šių pokyčių mechanizmas neaiškus. Manoma, kad beta receptorių desensibilizacija sumažėja lygiųjų raumenų atsipalaidavimui ir padidėja mediatorių išsiskyrimas, sumažėja beta receptorių skaičius ir funkcinė būklė, tačiau kiti autoriai mano, kad tai ne dėl desensibilizacijos, o dėl padidėjęs alergenų poveikis po bronchų išsiplėtimo ir vėliau padidėjęs bronchų hiperreaktyvumas.

Pastarųjų metų literatūroje aktyviai diskutuojama apie nuolatinio, reguliaraus beta-2 agonistų vartojimo galimybę ir tokio paskyrimo privalumus, palyginti su jų retkarčiais. Šiuo metu sunku pasakyti, koks teisingas šis požiūris. Kol kas neįmanoma atsakyti į šį klausimą be tolesnių daugiacentrių tyrimų. Vadovaujantis GINA ir Nacionaline programa „Vaikų bronchų astma. Gydymo strategija ir profilaktika“ laipsniško požiūrio į gydymą požiūriu, net ir sergant lengva bronchine astma vaikams, jei reikia dažnai (daugiau nei 3 kartus per savaitę) skirti beta-2 agonistų, koreguojama priešuždegiminė terapija. Rekomenduojamas.

Pirminė priežiūra ambulatorinėje stadijoje apima trumpo veikimo beta-2 agonistų įkvėpimą esant lengviems ir vidutinio sunkumo paūmėjimams, jei įmanoma, per didelės apimties tarpiklį (su veido kauke mažiems vaikams) iki 10 inhaliacijų (1 įkvėpimas kas 1530 s). , arba po purkštuvo. Esant sunkiam priepuoliui, pirmenybė teikiama terapijai purkštuvu. Beta-2 agonistai vartojami periodiškai kas 20-30 minučių per valandą, vėliau – kas 4 valandas pagal poreikį. Bronchų spazmolitinį poveikį galima sustiprinti pridėjus ipratropio bromido.

Šiuo metu, sukūrus ilgai veikiančius beta agonistus, šiuos vaistus rekomenduojama derinti su priešuždegiminiu gydymu.

Nors bronchų hiperreaktyvumo mechanizmai sergant bronchine astma vis dar tiriami, tačiau pagrindine jo priežastimi laikomas uždegimas kvėpavimo takuose. Atsižvelgiant į tai, lengvos ir vidutinio sunkumo astmos priešuždegiminis gydymas apima kromoglikato ir nedokromilio natrio druską, vidutinio sunkumo ir sunkios bronchinės astmos atveju inhaliuojamuosius kortikosteroidus. Bazinė priešuždegiminė terapija mažina uždegiminį procesą, o bronchų spazmolitikai palengvina bronchų spazmines reakcijas.

Skiriant inhaliacinius simpatomimetikus, reikia atkreipti ypatingą dėmesį į įkvėpimo techniką. Prieš pradėdamas vartoti vaistą, pacientas turi giliai įkvėpti. Įkvėpimas turi būti atliekamas lėtai 1-2 sekundes prieš paspaudžiant inhaliatoriaus vožtuvą, kad jis nukristų didžiausio įkvėpimo dažnio metu. Įkvėpus vaisto, būtina sulaikyti kvėpavimą 5-10 s.

Įkvėpimo sinchronizavimo su vaisto vartojimo momentu problema pasirodė viena iš svarbiausių. Kai kurie sergantys vaikai nesugeba įvaldyti ir teisingai atlikti kvėpavimo manevro. Tokiems pacientams rekomenduojama naudoti specialius prietaisus, tokius kaip tarpikliai, individualūs ultragarsiniai inhaliatoriai (purkštuvai) arba pereiti prie miltelių pavidalo vaistų inhaliacijos naudojant spinhaliatorius, dishaliatorius ir turbuhaliatorius.

Taigi, tai, kas išdėstyta pirmiau, leidžia daryti išvadą, kad beta-2-agonistai yra vienas iš pagrindinių bronchinės astmos gydymo priemonių ir yra naudojami bronchų spazmo priepuoliams (trumpai veikiančioms inhaliacinėms formoms) sustabdyti ir kaip profilaktinė priemonė naktinių priepuolių prevencijai. uždusimo ir pačios astmos paūmėjimo.ligos (ilgai vartojami vaistai).

Cholinerginių receptorių antagonistai.Šiuo metu cholinerginiai antagonistai plačiai naudojami obstrukcinėms kvėpavimo takų ligoms gydyti. Kvėpavimo takų autonominę inervaciją paprastai daugiausia užtikrina parasimpatinė nervų sistema per vagalinio nervo skaidulas. Plaučiuose makšties nervo šakos yra plačiai atstovaujamos peribronchiniuose ganglijose, dažniausiai esančiose šalia didžiųjų bronchų. Gleivinių liaukų, lygiųjų raumenų ląstelių, plaučių arterijų ir ciliarinių epitelio ląstelių inervacija atliekama per postganglionines skaidulas, kurios tiekia acetilcholiną ir gali suaktyvinti muskarino receptorius plaučiuose.

Šių receptorių aktyvinimas padidina gleivių gamybą, lygiųjų raumenų spazmus ir padažnėjusį blakstienų plakimą. Cholinerginis tonusas yra vyraujantis normalią plaučių fiziologiją kontroliuojantis veiksnys.

Nedidelis skaičius eferentinių nervinių skaidulų atstovauja neadrenerginei necholinerginei nervų sistemai (purinerginėms šakoms). Šios nervų sistemos tarpininkai yra vazoaktyvus žarnyno peptidas, histidino peptidas, metioninas, kurių kartu su acetilcholinu yra nervų galūnėse. Mediatoriai, išsiskiriantys stimuliuojant purinegines galūnes, neutralizuoja lygiųjų raumenų spazmus, sukeldami bronchus plečiantį poveikį, priešingą nei acetilcholinas, išsiskiriantis iš parasimpatinių nervų galūnių.

Cholinerginiai nervai yra pagrindinis gyvūnų ir žmonių bronchus sutraukiantis nervinis mechanizmas. Cholinerginiai nervai kyla į smegenų kamieną ir nusileidžia kaip makšties nervas, pereidami į ganglijus, esančius kvėpavimo takų sienelėje. Iš šių ganglijų trumpos postganglioninės skaidulos eina į lygiuosius raumenis ir poodines liaukas. Stimuliuojant makšties nervą, išsiskiria acetilcholinas, kuris aktyvuoja muskarino receptorius lygiuosiuose raumenyse ir poodinėse liaukose, todėl susiaurėja bronchai ir padidėja gleivių gamyba. Muskarino receptoriai reguliuoja gleivių sekreciją tiek iš poodinių liaukų, tiek iš kvėpavimo takų gleivinės epitelio ląstelių.

Dirginantys receptoriai ir nemielinizuotos C skaidulos yra lokalizuotos kvėpavimo takuose. Tie patys receptoriai yra stemplėje, viršutiniuose kvėpavimo takuose. Refleksinis dirginimas įkvėpus, įskaitant šaltą orą, histaminą ir kitus dirgiklius, gali apimti aksono refleksą. Per aferentinius kelius impulsas patenka į smegenų kamieną, o po to vagaliniais eferentiniais takais grįžta į kvėpavimo takus. Potencialiai vagalinį refleksą galima žymiai sumažinti vartojant anticholinerginius vaistus. Anticholinerginiai vaistai slopina acetilcholino aktyvumą muskarino receptoriuose ir taip riboja cholinerginį aktyvumą, atsakingą už bronchomotorinį tonusą. Tačiau anticholinerginiai vaistai daugeliu plaučių ligų sukelia tik dalinį obstrukcijos grįžtamumą, nes ne tik cholinerginiai keliai sukelia bronchų susiaurėjimą. Esant bronchų spazmui, kurį sukelia fizinis krūvis, hiperventiliacija, šaltas oras, šie vaistai yra mažiau veiksmingi nei beta-2 agonistai.

Muskarino receptorių potipiai kvėpavimo takuose. Remiantis farmakologiniais tyrimais ir specifinių DNR zondų naudojimu, atpažįstami penki muskarino receptorių potipiai, tačiau tiksli jų vieta kvėpavimo takuose ir vaidmuo terapijoje nėra tiksliai apibrėžtas.

Muskarino receptorių potipiai kvėpavimo takuose atlieka įvairias funkcijas (14-1 lentelė). M1 receptorius yra lokalizuotas alveolių sienelėje, skatina neurotransmisiją per parasimpatinius ganglijas ir sustiprina cholinerginius refleksus. M2 receptoriai veikia kaip postganglioninių cholinerginių nervų autoreceptoriai ir slopina acetilcholino išsiskyrimą. Gauta tam tikrų įrodymų, kad šie procesai gali sutrikti sergant bronchine astma (dėl kvėpavimo takų uždegimo) ir sustiprėti cholinerginiai refleksai. M2 receptoriai sukelia spazminį kvėpavimo takų lygiųjų raumenų atsaką per fosfoinozitido hidrolizę ir yra dominuojantys receptoriai poodinėse liaukose ir kraujagyslių endotelyje kvėpavimo takuose. Kvėpavimo takuose M4 ir M5 receptorių neaptinkama, tačiau triušio plaučiuose M4 receptoriai yra izoliuoti alveolių sienelėje ir ant lygiųjų raumenų. Anticholinerginiai vaistai, selektyviai blokuojantys M3 ir M1 receptorius, gali būti sėkmingai naudojami kaip neselektyvūs kvėpavimo takų obstrukcijos antagonistai.

14-1 lentelė

Muskarino receptorių potipių lokalizacija ir funkcija kvėpavimo takuose

Receptoriaus tipas	Lokalizacija	Funkcija
M1	parasimpatinės ganglijos	neurotransmisija
	Pogleivinės liaukos	Padidėjusi sekrecija?
	alveolių sienelė
M2	Postganglioniniai cholinerginiai nervai
		Bronchų išsiplėtimo antagonizmas
	Simpatiniai nervai	Norepinefrino išsiskyrimo slopinimas
M3	Lygūs kvėpavimo takų raumenys	Spazmas
	Pogleivinės liaukos	Padidėjusi gleivių sekrecija
	epitelinės ląstelės	Padidėjęs blakstienų plakimas?
	Gleivinės ląstelės?	Sekrecijos padidėjimas
	endotelio ląstelės	Kraujagyslių išsiplėtimas dėl azoto oksido išsiskyrimo
M4	alveolių sienelė
	Triušių lygieji raumenys
	Postganglioniniai cholinerginiai nervai?	Acetilcholino išsiskyrimo slopinimas
M5	Plaučiuose dar nenustatyta

Cholinerginiai nerviniai mechanizmai gali turėti įtakos kvėpavimo takų susiaurėjimui sergant astma ir lėtine obstrukcine plaučių liga. Cholinerginį bronchokonstriktorių refleksą sergant astma gali sukelti uždegiminiai mediatoriai, tokie kaip bradikininas, kuris aktyvuoja jutimo nervų galūnes kvėpavimo takuose. Kadangi anticholinerginiai vaistai yra veiksmingi gydant astmos paūmėjimus, daroma prielaida, kad cholinerginiai mechanizmai yra susiję su astmos paūmėjimų išsivystymu.

Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad gripo virusas ir pagrindinis eozinofilų baltymas gali slopinti M2 receptorius, o ne M3 receptorius. Tai gali paaiškinti padidėjusį cholinerginio reflekso vaidmenį bronchų susiaurėjimo vystymuisi astmos paūmėjimo metu dėl užsikrėtimo virusu ar alergeno poveikio. Virusinė infekcija sutrikdo M2-cholinerginės recepcijos funkcijas ne tik dėl uždegiminių pokyčių, bet ir dėl tiesioginio virusų dauginimosi produktų poveikio epitelio ląstelių receptorių aparato būklei.

anticholinerginis gydymas. Pagrindinė cholinerginių skaidulų funkcija yra padidinti bronchomotorinį tonusą, padidinti poodinių liaukų sekreciją ir padidinti epitelio ląstelių ciliarinį aktyvumą. Kadangi dauguma muskarino receptorių ir cholinerginės inervacijos yra sutelkti centriniuose kvėpavimo takuose, anticholinerginių vaistų veikimas daugiausia skirtas centrinių kvėpavimo takų bronchų spazmo mažinimui. Cholinerginis aktyvinimas turi didelę įtaką formuojantis bronchų obstrukciniam sindromui, kuris yra susijęs ne tik su vagos poveikiu bronchomotoriniam tonusui, bet ir su šios sistemos dalyvavimu reguliuojant kvėpavimą. Taip pat svarstomas šios sistemos dalyvavimas formuojant bronchų hiperreaktyvumą.

Anticholinerginiai vaistai yra nuo augalų alkaloidų, įskaitant atropiną, iki neselektyvių muskarino receptorių antagonistų. Atropino vaistai turi nemažai rimtų šalutinių poveikių įvairiems organams ir sistemoms, lengvai prasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą, o tai riboja jų vartojimą vaikams.

Ipratropio bromidas. Anticholinerginio gydymo pažanga siejama su ipratropiumo bromido (Atrovent), kuris mažai absorbuojamas iš gleivinės paviršiaus, atsiradimu. Atsižvelgiant į tai, vartojant įkvėpus, sisteminis ipratropio bromido poveikis yra minimalus. Ipratropiumo bromidas slopina ciklinio guanozino-3,5-monofosfato sistemą parasimpatinėse nervų galūnėse. Didžiausias cholinerginių receptorių tankis nustatomas didelių ir šiek tiek mažesnių - vidutinių bronchų lygyje. Ipratropio bromidas labai konkuruoja su neurotransmiteriu acetilcholinu. Ipratropiumo bromidas, palyginti su atropinu, turi didesnį selektyvumą (1,4-2 kartus) muskarino receptoriams ir mažiau slopina gleivių susidarymą. Biologinis prieinamumas įkvėpus yra ne didesnis kaip 10%. Veiksmas pasireiškia po 5-25 minučių po įkvėpimo ir pasiekia maksimalų po 30-180 minučių (vidutiniškai -90 minučių). Pusinės eliminacijos laikas yra nuo 3 iki 4 valandų, veikimo trukmė - iki 5-6 valandų.

Atrovent tiekiamas aerozolio (viena 0,02 mg dozėje) ir inhaliacinio tirpalo (0,025% tirpalo, 1 ml yra 0,25 mg vaisto) pavidalu. Ipratropio bromidas yra berodual dalis, kuri yra fenoterolio ir ipratropio bromido derinys dozuojamojo aerozolio ir inhaliacinio tirpalo per purkštuvą pavidalu. Vienoje berodual dozėje yra 0,05 mg fenoterolio ir 0,02 mg ipratropio bromido.

Ipratropiumo bromidas yra neselektyvus muskarino receptorių antagonistas. Jis neturi reikšmingo toksinio poveikio, todėl vartojamas vaikams, sergantiems bronchų obstrukcija, tiek vienas, tiek kartu su beta-2 agonistais, sustiprinant simpatomimetikų poveikį. Ipratropiumo bromido naudingumas pediatrijoje buvo įrodytas nuo devintojo dešimtmečio pradžios. Ipratropiumo bromido dozė visų amžiaus grupių žmonėms, naudojant purkštuvą, yra 250 mikrogramų (pusė dozės vaikams iki 1 metų). Vaikams, sergantiems bronchų obstrukcija, ipratropiumo bromidas yra vienintelis bronchus plečiantis preparatas, galintis sukelti poveikį be hipoksemijos išsivystymo rizikos. Ipratropiumo bromidas gali būti veiksmingai naudojamas sergant ūminiu bronchiolitu, kai nėra atsako į kitą bronchus plečiantį vaistą. Vaistas turi teigiamą poveikį vaikams, sergantiems bronchopulmonine displazija. Ipratropiumo bromidas gali būti vartojamas kartu su simpatomimetikais. 1966-1992 m. laikotarpio literatūros duomenų analizė naudojant metaanalizę. parodė, kad ipratropio pridėjimas prie beta-2 agonistų vaikams lemia statistiškai reikšmingesnį FEV1 pagerėjimą, tačiau reikšmingos įtakos buvimo ligoninėje trukmei, hospitalizavimo dažnumui neturi. Nuo dozės priklausomos kreivės tyrimas parodė, kad optimali dozė yra didesnė nei 75 mcg. Ipratropiumo bromidas suteikia papildomą teigiamą poveikį, kai pridedamas prie salbutamolio, žymiai padidindamas FEV1 praėjus 1 valandai po vartojimo. Nustatyta, kad 5–17 metų vaikams didelių salbutamolio ir ipratropio bromido dozių vartojimas sunkios astmos gydymui yra veiksmingesnis ir saugesnis nei vien salbutamolis. F. Quereshi ir kt. (1998) atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu tyrimu parodė, kad įkvepiamo ipratropio bromido pridėjimas per purkštuvą (500 mg 2,5 ml) sumažino vaikų hospitalizavimo dažnumą. Taip pat reikšmingai pagerėjo sunkia bronchine astma sergančių vaikų, kurie papildomai vartojo ipratropiumo bromido, plaučių funkcija. LH.PIotnick ir F.M.Ducharme (1998) atrinko atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus iš kelių duomenų bazių MEDLINE (nuo 1966 m. iki 1997 m.), EMBASE ir CINAHL, lygindamos vienos ar kelių inhaliuojamųjų anticholinerginių vaistų dozių veiksmingumą kartu su beta-2 agonistais ir monoterapija su beta-2 agonistai nuo astmos priepuolių vaikams nuo 18 mėnesių iki 17 metų. Vaikams, sergantiems sunkiais traukuliais, kartotinės beta-2 agonistų dozės kartu su anticholinerginiu vaistu ipratropiumo bromidu buvo veiksmingos ir saugios.

Vaikų purkštuvui gydyti veiksmingai naudojamas kompleksinis vaistas berodual, kurį sudaro fenoterolis (500 mcg) ir ipratropio bromidas (250 mcg). beta agonistų derinys, pasižymintis greitu poveikiu (5-15 min.),

o ipratropio bromidas (didžiausias poveikis po 30–90 minučių) leidžia gauti greitą ir ilgalaikį poveikį, viršijantį monokomponentinių vaistų poveikį. Purkštuvui berodual tirpalas (1 ml - 20 lašų) buvo sumaišytas su fiziologiniu tirpalu, kad būtų gautas 2,0-4,0 ml tūris. 6-14 metų vaikams vartojama 0,5-1,0 ml (10-20 lašų), kurių daugeliu atvejų pakanka būklei pagerinti. Sunkiais atvejais gali prireikti 2,0 ml (40 lašų) dozės, kuri įkvepiama prižiūrint gydytojui. Jei reikia, berodual skiriamas pakartotinai, iki 4 kartų per dieną. Vaikams iki 6 metų rekomenduojama 25 mikrogramai ipratropio bromido ir 50 mikrogramų fenoterolio (2 lašai) 1 kg kūno svorio, bet ne daugiau kaip 0,5 ml (10 lašų) 3 kartus per dieną. Įkvėpimo trukmė, priklausomai nuo amžiaus, svyruoja nuo 5 iki 10 minučių.

Ipratropio bromidas vartojamas lengviems ar vidutinio sunkumo astmos priepuoliams gydyti. Esant sunkiems paūmėjimams, ipratropio bromidas suteikia papildomą bronchų spazmo poveikį. Jis skiriamas iki 4 kartų per dieną su 4-5 valandų intervalu, o didžiausias bronchų išsiplėtimas - po 60 minučių.

Literatūra

1. Baranovas A.A. Skubus vaikų bronchinės astmos gydymas. Vadovas gydytojams. -M. -1999 m.
2. Geppe N.A., Kolosova N.G., Bunatyan A.F. Diferencijuotas požiūris į inhaliuojamųjų kortikosteroidų vaistų skyrimą nuo bronchinės astmos vaikams. // Pulmonologija. - 1999, Nr.4.
3. Geppe N.A., Farobina E.G., Kuleshov V.N. Berotek ir berodual bronchus plečiantis aktyvumas sergant bronchine astma vaikams. / Mat. XU socialinis simpoziumas. šalių apie vaikų pulmonologijos problemas. - Kijevas, 1989. - P. 97-98 Gusarovas A.M., Korostovtsevas D.S., Makarova I.V. Šiuolaikinis vaikų, sergančių bronchine astma, gydymas ūminio priepuolio, astmos būklės priešstacionarinėje stadijoje ir ligoninės skubios pagalbos skyriuje. // Alergologija. - 1999, Nr.2. - S. 42-50. Nacionalinė programa „Vaikų bronchinė astma. Gydymo strategija ir prevencija“. - M. - 1997 m.
4. Chuchalin A.G., Chernyak B.A., Mednikova R.B., Beda M.V. Flutikazono propionato ir salmeterolio kombinuoto vartojimo veiksmingumas gydant 18 mėnesių pacientus, sergančius nuo steroidų priklausoma bronchine astma. // Pulmonologija. - 1998, Nr.3. - S. 64-70.
5. Ahkquist R.P. Adrenotropinių receptorių tyrimas. // Am.J Physiol. - 1948. -153. — p. 586. Anenden V., Egemba G., Kessel B. ir kt. Salmeterolis Astmos pacientų eozinofilų flutikazono sukeltos apoptozės palengvinimas prieš ir po antigeno poveikio. // Eur Resp J. -1998. -12. – 157-ieji.
6. Arvidsson P., Larsson S., Lofdahl C.G. ir kt. Formoterolis, naujas ilgai veikiantis bronchus plečiantis preparatas, skirtas įkvėpti. // Eur Respir J. - 1989. - 2. - p. 325.
7. Aubier M., Pieters W., Schlosser N.J.J. ir kt. Salmeterolio / flutikazono propionato (50/500 mcg) derinys su Diskus inhaliatoriumi (Seretide) yra veiksmingas ir saugus gydant nuo steroidų priklausomą astmą. // Respir Med. - 1999. - 93 (12). — p. 876-884.
8. Baraniucas J.N., Ali M., Brody D. ir kt. Gliukokortikoidai sukelia beta-2-adrenerginių receptorių funkciją žmogaus nosies gleivinėje. // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. - 155. - p. 704-710.
9. Barnesas P.J. B-adrenoreceptoriai lygiuosiuose raumenyse, nervuose ir uždegiminėse ląstelėse. // Life Sci.- 1993.- 52.-p.2101.
10. Barnesas P.J. Neuroniniai mechanizmai sergant astma. Holgate ST, Austen KF ir kt. (eds): Astmos fiziologija, imunofarmakologija ir gydymas-4,h tarptautinis simpoziumas. -Academic Press, San Diegas. - 1993. - p. 259-273.
11. Bekc R. Ipratropio bromido naudojimas įkvėpus gydant ūminę astmą vaikams. // Arch. De PCdiatrie. - 1995. - 2 Priedas 2. - p. 1453-1483 m.
12. Bowton D.L., Goldsmith W.M., Haponik E.F. Dozuotų dozių inhaliatorių pakeitimas rankiniais purkštuvais. Sėkmė taupant išlaidas didelėje ūminės pagalbos ligoninėje. // Krūtinė. -1992,- 101.-p. 305-308.
13. Chung-K.-F. Papildomas gliukokortikokortikosteroidų ir ilgai veikiančių beta adrenerginių agonistų vaidmuo. // Alergija. - 1998. -53 (42Priedas). — p. 7-13.
14. Colacone A., Afilalo M. Albuterolio, vartojamo dozuojamu inhaliatoriumi (ir laikymo kamera) arba šlapiuoju purkštuvu, palyginimas sergant ūmine astma. // Krūtinė. - 1993. - 104. - p. 835-841.
15. Crane J., Burgess C., Baesley R. Inhaliuojamo salbutamolio, fenoterolio ir izoprenalino poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai bei hipokaleminis poveikis. // Krūtinė. - 1989. - 44. - p. 136.
16. Dahl R., Pedersen B., Vcnge P. Inhaliuojamo salmeterolio įtaka bronchų uždegimui: bronchoalveolinio plovimo tyrimas pacientams, sergantiems bronchine astma. // Am Rev Respir Dis. - 1991. - 143 (priedas). — p. A 649.
17. Eickelberg O., Roth M., Lorx ir kt. Nuo ligandų nepriklausomas gliukokortikoidų receptoriaus aktyvavimas b-2-adrenerginių receptorių antagonistais pirminiuose žmogaus plaučių fibroblastuose ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. // J Biol Mol Chem. - 1999. - 274(2). — p. 1005-1010.
18. Fanta C.H., Rossingas T.H. McFadden E.R. Ūminės astmos gydymas yra kombinuotas gydymas simpatomimetikais ir metilksantinais. // Am J Med. - 1986. - 80 (1). -p. 5.
19. Green S.A., Spasoff A.P., Coleman R.A. ir kt. Ilgalaikis G baltymų poros receptoriaus aktyvavimas per „pririštą“ agonistų surišimą: salmeterolio egzozito molekulinė lokalizacija beta2 adrenerginiame receptoryje. // J. Biol. Chem. - 1996. - 271. - p. 24029-2435.
20. Gross N.J. Anticholinerginiai vaistai. Weiss EB, Stein M (eds) Bronchial Asthma. – Little, Brown and Co, Boston. - 1993. - p. 876-883.
21. Astmos diagnozavimo ir gydymo gairės. — Nacionalinis sveikatos institutas. EPR 2.-NIH Publ. Nr. 97-4051 A. 1997. - p. 29-49.
22. Higginsas R.M., Cooksonas W.O. Lane D.J. ir kt. Širdies aritmija, kurią sukelia gydymas purškiamais beta agonistais. // Lancetas. - 1987. - 2. - p. 863.
23. Jedrys U., Kurzawa R. ir kt. Berodualo ir jo komponentų: fenoterolio ir ipratropio bromido bronchus plečiančio aktyvumo įvertinimas vaikams, sergantiems bronchine astma. // Pneumologija: alergologija. Lenkija. - 1994. - 61 (11-12). -p. 615-22.
24. Johnsonas M. Salmeterolio farmakologija. // Plaučiai. - 1990. - 168 (priedas). — p. 115.
25. Johnsonas M. The (3-adrenoreceptorius. // Am J Resp Crit Care Med. - 1998. - 158. - p. 146-153.
26. Jonesas A.E., Callejas S., Sadre K. ir kt. Vaistų, skirtų astmai gydyti, nustatymas plazmoje, naudojant automatizuotą kietosios fazės ekstrakciją ir LC-MC-MS. 45lh. ASMS konferencija masės spektrometrijos ir su ja susijusiomis temomis. Palm Springsas 1997.-p. 560 .
27. Kelsen S.G., Church N.L., Gillman S.A. ir kt. Salmeterolis, pridėtas prie inhaliuojamųjų kortikosteroidų gydymo, yra pranašesnis už dvigubą inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. //J Astma. - 1999. - 36. - p. 703-715.
28. Liggettas S.B., Raymondas J.R. Adrenerginių receptorių farmakologija ir molekulinė biologija. Bouloux PM (red): Catecholamines. Ballieres klinikinė endokrinologija ir metabolizmas. 7 tomas. – WB Sauders Co, Londonas. - 1993. - p. 279.
29. Lofdahlas C.G., Chungas K.F. Ilgo veikimo b2-adrenoreceptorių agonistai: nauja astmos gydymo perspektyva. // Eur Respir J. - 1991. - 4. - p. 218-226.
30. Lonky S.A., Tisi G.M. Oro srauto kalibro pokyčių nustatymas sergant astma: submaksimalaus iškvėpimo srauto reikšmė. // Krūtinė. - 1980. - 77. - p. 741.
31. Mak J.C., Nishikawa M., Barnes P.J. Gliukokortikosteroidai padidina b2-adrenerginių receptorių transkripciją žmogaus plaučiuose. // Am J Physiol. - 1995. -268. — L41-46.
32. McAlpine L.G., Thomas N.C. Fizinio krūvio sukeltos astmos profilaktika inhaliuojamuoju formoteroliu – ilgai veikiančiu beta2 adrenerginiu agonistu. // Respir Med. - 1990. - 84. -p. 293.
33. Aš Fadden E.R. Ginčas dėl beta 2 agonistų vėl buvo peržiūrėtas. //Ann Allergy Asthma Immunol. - 1995. - 75(2).-p. 173-6.
34. Moleris F.W., Hurwitzas M.E., Custeris J.R. Klinikinio astmos balo ir PaCo2 pagerėjimas vaikams, sergantiems sunkia astma, gydomiems nuolat purškiamu terbutalinu. // J Allergy Clin Immunol. - 1988. - 81. - p. 1101.
35. Nacionalinė švietimo apie astmą programa: Astmos diagnostikos ir valdymo gairės. -Nacionalinis Fleart, Lung and Blood Institute. JAV sveikatos ir žmogiškųjų paslaugų departamento leidinys 91-3042, 1991 m.
36. Nelsonas H.S., Spector S.L. ir kt. Bronchus plečiantis atsakas į įkvėpus didėjančias aerozolinio albuterolio dozes. // J Allergy Clin Immunol. - 1983. - 72. - p. 371.
37. Osmond MN., Klassen TP. Ipratropio bromido veiksmingumas sergant ūmine vaikų astma: metaanalizė. // Akademinė skubioji med. - 1995. - 2 (7). — p. 651-6.
38. Qureshi F., Pestian J., Davis P. Nebulizuoto ipratropiumo poveikis astma sergančių vaikų hospitalizavimo skaičiui.//N Engl J Med. - 1998. - 8. - 339 (15). — p. 1030-5.
39. Palmqvist M., Persson G., Lazer L. ir kt. Inhaliaciniai sausi formoterolio ir salmeterolio milteliai astma sergantiems pacientams. Veikimo pradžia, veikimo trukmė ir stiprumas. // Eur Resp J. - 1997.-v. 10. - p. 2484-2489.
40. Plotnickas L.H., Ducharme'as F.M. Ar į b2 agonistus reikia pridėti inhaliuojamųjų anticholinerginių vaistų, gydant ūmią vaikų ir paauglių astmą. Sisteminga apžvalga. // BJM. — 1998.-317.-p. 971-7.
41. Phillipsas P.J., Vedig A.E., Jonesas P.L. ir kt. B2-adrenoreceptorių agonistų salbutamolio ir rimterolio metabolinis ir širdies ir kraujagyslių sistemos šalutinis poveikis. // Br J Clinic Pharmacol. - 1980. - 9. -p. 483.
42. Richardsonas J.B. Plaučių inervacija. // Eur J Resir Dis 1982. - 117, Supple. — p. 13.
43. Roth M., Eickelberg O., Kohler E. ir kt. Ca2+ kanalų blokatoriai moduliuoja kolageno metabolizmą tarpląstelinėje matricoje. // Proc Nat Acad Sci USA. — 1996.-93. — p. 5478-5482.
44. Rubinas B.K., Alersas G.M. Anticholinerginių vaistų vartojimas vaikams. // Esu. J.Med. - 1996. - 129. -100 (1 A). — p. 49S-53S.
45. Sears M.R., Taylor R.D., Print C.G. ir kt. Reguliarus bronchinės astmos gydymas inhaliaciniais B agonistais. // Lancetas. - 1990. -336. — p. 1391-1396.
46. Sharma R.K., Edwards K., Hallet C. ir kt. Diskus inhaliatoriaus, naujo kelių dozių miltelių inhaliatoriaus, skirto astmai gydyti, pacientų suvokimas. Palyginimas su turbuhalerio inhaliatoriumi.//Clin Drug Invest. — 1996.- 11.-p. 145-153.
47. Shefer A.L., Arm J.P. Simpatomimetiniai ir cholinerginiai agentai ir antagonistai. In: Allen P. Kaplan (2 leidimas). - Alergija. - 1997. - p. 664.
48. Silverman M. Anticholinerginės antimuskarininės bronchus plečiančios terapijos vaidmuo vaikams. // Plaučiai. - 1990. - p. 304-309.
49. Schuh S., Jonson D.W., Callahan S. ir kt. Dažnai purškiamo ipratropio bromido, pridedamo prie dažno didelio albuterolio dozių gydymo, veiksmingumas sergant sunkia astma. // J. Pediatrija. - 1995. - 126 (4).-p. 639-45.
50. Schlosser N.J.J., Steinmetz K.-O., Aubier M. ir kt. Ilgalaikio salmeterolio ir flutikazono propionato (50/500 megų) kombinuoto inhaliatoriaus saugumo įvertinimas pacientams, kuriems yra grįžtama kvėpavimo takų obstrukcija. // Eur Res J. - 1998. -12 (Suppl 28). — p. 328.
51. Vathenen A.S., Knox A.J. Higgins ir kt. Bronchų atsako padidėjimas po gydymo inhaliuojamuoju terbutalinu. //lancetas. - 1988. - 1. - p. 554-558.
52. Wahedna I., Wong C.S. ir kt. Astmos kontrolė reguliaraus gydymo beta2 agonistais metu ir po jo.//Am Rev RespirDis. - 1993, - 148. - p. 707-712.
53. Watsonas T.A., Beckeris A.B., Simsons F.E. Ipratropio tirpalo Fenoterolio tirpalo ir jų derinio, skiriamo purkštuvu ir veido kauke vaikams, sergantiems ūmine astma, palyginimas.//J. Alergija. — 1988.-v. 82.-p. 1012-1018.
54. Widdicombe J.G. Parasimpatinė nervų sistema sergant oro keliais.// Scand J Respir Dis. - 1979. - 103 Tvirtas. — p. 38-43.
55. Woolcock A., Lundback B., Ringdal N. ir kt. Inhaliuojamojo steroido salmeterolio pridėjimo palyginimas su inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės padvigubėjimu. //Am J Respir Crit Care Med. - 1996. - 153. - p.1481-1488.
56. Woolcock AJ. Beta agonistas ir mirtingumas nuo astmos Kokie klausimai lieka? //Drugs 1996, 40(5): 653-6