Термин «гликогеноз» является общим для группы наследственных заболеваний, характеризующихся отложением в тканях либо ненормально больших количеств гликогена, либо необычных его видов.
При гликогенозе 1 типа (болезнь Гирке) клетки печени и извитых почечных канальцев заполнены гликогеном, однако эти запасы оказываются недоступными: об этом свидетельствует гипогликемия, а также отсутствие повышения уровня глюкозы в крови в ответ на адреналин и глюкагон. Обычно у этих больных развиваются кетоз и гиперлипемия, что вообще характерно для состояния организма при недостатке углеводов. В печени, почках и тканях кишечника
активность глюкозо-6-фосфатазы либо крайне низка, либо вообще отсутствует.
Гликогеноз II типа (болезнь Помпа) ведет к фатальным последствиям и характеризуется отсутствием лизосомальной -глюкозидазы (кислой мальтазы), функцией которой является деградация гликогена, предотвращающая его накопление в рибосомах.
Гликогеноз III типа (лимитдекстриноз; болезнь Форбса или болезнь Кори) характеризуется отсутствием деветвящего фермента; в результате накапливается характерный разветвленный полисахарид (остаточный декстрин).
Гликогеноз IV типа (амилопектиноз; болезнь Андерсен) характеризуется отсутствием ветвящего фермента, в результате чего накапливается полисахарид, содержащий незначительное число ветвей. Обычно летальный исход наступает из-за сердечной или печеночной недостаточности в первый год жизни.
Отсутствие мышечной фосфорилазы (миофосфо-рилазы) является причиной гликогеноза V типа (миофсофорилазная недостаточность; синдром Мак-Ардля). У больных наблюдается пониженная выносливость к физическим нагрузкам. Хотя в их скелетных мышцах имеется аномально высокое содержание гликогена (2,5-4,1%), в крови после выполнения физической работы почти или вообще не обнаруживается лактат.
Описаны гликогенозы, связанные с недостаточностью фосфорилазы в печени (гликогеноз VI типа), недостаточностью фосфофруктокиназы в мышцах и эритроцитах (гликогенез VII типа; болезнь Таруи), а также гликогеноз, обусловленный недостаточностью киназы фосфорилазы. Сообщалось также о случаях недостаточности аденилаткиназы и сАМР-зависимой протеинкиназы.
ЛИТЕРАТУРА
Brown D.H., Brown В. I. Some inborn errors of carbohydrate metabolism. Page 391. In: MTP International Review of Science. Vol. 5, Whelan W.J. (ed.), Butterworth, 1975. Cohen P. Control of En/yme Activity, 2nd ed.. Chapman and Hall, 1983.
Cohen P. The role protein phosphorylation in the hormonal control of enzyme activity. Eur. J. Biochem.. 1985, 151, 439. Exton J. H. Molecular mechanism involved in a-adrenergic responses, Mol. Cell. Endocrinol.. 1981. 23, 233.
Hers H. G. The control of glycogen metabolism in the liver. Annu. Rev. Biochem., 1976, 45. 167.
Randle P.J., Steiner D.F., Whelan W.J. (eds). Carbohydrate Metabolism and Its Disorders, Vol. 3, Academic Press, 1981.
Sperling O., de Vries A. (eds). Inborn Errors of Metabolism in Man. Karger, 1978.
Stanhurv J. B. et al. (eds). The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed., McGraw-Hill, 1983.
Болезни накопления гликогена (обзор литературы)
1.1. История, основные понятия.
Гликогеновая болезнь - общее название наследственных болезней углеводного обмена, обусловленных недостаточностью или дефектами ферментов, участвующих в синтезе и расщеплении гликогена. В результате заболевания в печени накапливается избыточное количество гликогена и развивается гипогликемия. Заболевание чаще всего встречается в регионах, где приняты близкородственные браки. (12)
Клинически одна из форм гликогеноза впервые была описана французским педиатром C.Lereboullet (1910), но его исчерпывающую патологоанатомию представил E.Gierke (1929), подчеркнув основную патоморфологическую особенность – чрезмерное накопление гликогена. (14) В дальнейшем подобное заболевание стало известно как болезнь Гирке, а сам автор назвал ее гликогенозом.(15) В 1932 году Pompe сообщил о больном ребёнке, у которого при посмертном исследовании было обнаружено большое количество гликогена в сердечной мышце. Болезнь получила впоследствии название болезни Помпе. Важные исследования по изучению патогенеза гликогеновой болезни были осуществлены G. Cori (1952), Forbes (1953) Ilingworth, Andersen (1956), Hers (1959), показавших ферментативную недостаточность процессов гликогенолиза.(34) Раскрытие энзимного патогенеза гликогенозов обусловило клиническое разграничение и более точную нозологическую характеристику этих заболеваний, способствовало правильному генетическому интерпретированию, а также углублённому изучению структуры и физиологии гликогена. В последующие годы было сообщено о гликогеновой болезни, вызванной отсутствием фосфоглюкомутазы (Thomson 1963), фосфофруктокиназы (Tarui 1965), фосфорилазы а и киназы фосфорилазы «в » (Hug 1966), протеинкиназы киназы фосфорилазы «в » (Hug 1970). В 1963 году Lewis и соавторы впервые описали случаи полного отсутствия гликогенсинтетазы в печени детей из одной семьи.(40) Имеются описания случаев гликогенозов, когда при явных клинических проявлениях заболевания не удавалось выявить недостаточность активности ферментов, участвующих в обмене гликогена.(34) Известны публикации, когда при одной форме гликогеноза существует недостаточность нескольких ферментов, участвующих в обмене гликогена.
Распространённость
Исследования последних лет показали, что гликогеноз является менее редким заболеванием, чем предполагалось ранее.(39) По данным Huijing на 1975год, распространённость заболевания составляет 1: 40000 населения. В различных странах колебания различны, так, в Израиле оно равно 1: 49000, в Щвеции 1: 57000, в Норвегии 1: 68000, в ФРГ 1: 113000 (Schaub , Beverl).(1) В 2001 году частота ГБ болезни составила 1: 20000 населения.(141) Колебания в распространённости ГБ наблюдаются в различных районах одной и той же страны. Mое Y. (2000) систематизировал данные о распространённости различных типов ГБ. В Нидерландах, Норвегии, Израиле наиболее распространён III тип гликогеноза. Этот же тип чаще наблюдается во Франции. В ФРГ III тип наблюдался сравнительно редко. В Швеции этот тип встречается реже других, самым распространённым является здесь I тип. В США наиболее частым оказался IX тип ГБ. В Бельгии из 316 случаев гликогеноза у 124 больных был выявлен гликогеноз VI типа, у 63-III типа, у 47- II тип. В Тайланде (2000) самым распространённым является II тип. В России по данным Попович Ю.Г. на 1988г, среди 49 детей с ГБ, наблюдавшихся в научно-исследовательском институте педиатрии АМН СССР, у 18,4% установлен I тип болезни, у 38,8% III тип, у 40,8% был установлен VI - IX тип ГБ, у 2% тип не был идентифицирован.
Гликоген – высокомолекулярный полисахарид, являющийся основным источником энергии и резервом углеводов, содержится во всех клетках человека и животных.(19) В норме гликоген составляет до 4% влажной массы печени, в мышцах на его долю приходится до 2% . В организме, в результате расщепления полисахаридов и дисахаридов, образуется три моносахарида: глюкоза, фруктоза, галактоза, которые всасываются в пищеварительном тракте.(15) Глюкоза может быть депонирована в виде гликогена в двух основных источниках: печени и скелетных мышцах. Мышечные клетки, подобно клеткам печени, так же могут превращать глюкозу в резервный гликоген, но гликоген мышц служит только «местным» запасом: он является готовым источником топлива для немедленного обеспечения мышц энергией, расходуется при мышечной работе и не может быть использован для регулирования уровня глюкозы в крови.(18) В печени гликоген расщепляется, обеспечивая бесперебойное снабжение глюкозой эритроциты, мозг, сердечную мышцу. Глюкоза поступает в организм либо с потребляемой пищей, либо посредством гликонеогенеза: образуется путём биохимических реакций из лактата, глицерина и глюкопластичных аминокислот. Печень может содержать достаточный запас гликогена для снабжения крови глюкозой в течение 12- 24 часов; после этого времени, для поддержания гликемии печень должна использовать другие вещества, главным образом - аминокислоты (глицин, аланин, серин, треонин, валин, пролин, глютаминовую кислоту и оксипролин). Изучение роли печени в углеводном обмене и открытие гликогена в 1897 году принадлежит французскому физиологу Клоду Бернару.(15) Он определил разницу в концентрации глюкозы крови: уровень гликемии крови, притекающей к печени, оказался гораздо выше, чем оттекающей.
^ 1.2.Регуляция обмена гликогена в печени
Расщепление и синтез гликогена находятся под контролем гормонов и ионов металлов, воздействующих на ключевые ферменты обмена гликогена. Координация обмена гликогена должна осуществляться таким образом, чтобы обеспечивался либо синтез, либо его деградация. Фосфорилирование соответствует механизму оборота глюкозы в организме, обеспечивая и синтез, и расщепление. При немедленной потребности в глюкозе -клетки поджелудочной железы секретируют глюкагон, который связывается с печёночными клетками и стимулирует продукцию ц АМФ под воздействием аденилатциклазы, а это, в свою очередь, активирует протеинкиназу. Протеинкиназа фосфорилирует киназу гликогенфосфорилазы, переводя её в активную форму, но в то же время превращает гликогенсинтетазу в неактивную форму.(31) В результате последовательной деградации гликогена глюкоза поступает в кровь. В то же время печень, может синтезировать гликоген и из молочной кислоты. Таким образом, распад гликогена в печени происходит как гидролитически, так и преимущественно фосфоролитически.
Синтез и распад гликогена - обратимые реакции, биологическая роль которых заключается в создании резерва глюкозы или освобождения её в соответствии с потребностями организма. Соотношение между синтезом и распадом гликогена регулируется нейрогуморальным путём при участии желёз внутренней секреции. Инсулин, АКТГ, ГКС увеличивают содержание гликогена в печени, адреналин, глюкагон, катехоламины, соматотропный гормон и тироксин стимулируют его распад.(11) Кроме этого существует и негормональная регуляция глюконеогенеза одно и двух валентными ионами металлов: К+, Ca+, Мg+, в значительной степени активируют гликогенсинтетазу, фосфорилазу и киназу фосфорилазы «в ». (19,20) Гликогенозы обусловлены метаболическими нарушениями, которые приводят к аномальному накоплению или изменению структуры гликогена.(12) Их подразделяют на типы в соответствии с выявленным ферментным дефектом и на основе особенностей клинической картины. Гликогенозы ассоциированы более чем с 15 различными дефектами ферментов. По локализации энзимного дефекта могут быть клинически разделены на 3 основные формы гликогеноза: с поражением печени; с поражением мышц; на генерализованную форму – с сочетанным поражением печени, сердечной мышцы и других паренхиматозных органов.
Классификация, основанная на этих критерия, представлена в табл. №1.
Общими клиническими симптомами заболевания являются: дебют болезни в грудном или раннем детском возрасте, отсутствие роста, значительная гепатомегалия, гипогликемия, проявляющаяся рвотой, судорогами, потерей сознания, резкой потливостью, слабостью. Значительное падение сахара крови может привести к проявлению так называемого симптома внезапной смерти или «смерти в колыбели».(17)
Гликогеноз I тип (Гепаторенальный гликогеноз, болезнь Gierke)
Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы приводит к блокированию основного пути разложения гликогена и накоплению его в печени, почках, кишечнике. Структура гликогена нормальная.
Патофизиология . Гипогликемия при голодании обусловлена отсутствием в печени глюкозо-6-фосфатазной активности. Этот фермент играет главную роль в регулировании уровня гликемии. Его активность особенно выражена у детей грудного возраста. Активирование печёночной фосфорилазы адреналином и гликогеном предотвращает колебание уровня глюкозы крови при отсутствии глюкозо-6-фосфатазы. Во время голодания и при отсутствии возможности образования свободной глюкозы при распаде гликогена образуется много молочной кислоты.(39) Увеличение концентрации молочной кислоты, активирующей гликогенсинтетазу, приводит к увеличению запасов гликогена печени. В качестве субстрата при синтезе гликогена может использоваться молочная кислота. У больных гликогенозом I типа содержание гликогена в печени возрастает до 14-17% от массы сырой ткани. Низкое содержание глюкозы в крови больных гликогенозом I типа вызывает усиленную мобилизацию жирных кислот в периферической жировой ткани и увеличивает синтез предшественников жиров.(18, 20) При этом в печени накапливается большое количество жирных кислот, намного превышающее способность печени окислять эти соединения, что вызывает накопление в гепатоцитах липидов, жирных кислот, вследствие чего возникает гиперлипидемия, в крови появляется пировиноградная кислота, возрастает содержание холестерина. Излишек жирных кислот окисляется не полностью и влечёт за собой образование кетоновых тел (ацетоацетат, - оксимасляная кислота, ацетон).(15) Упорная гипогликемия вынуждает организм для удовлетворения своих энергетических нужд идти по пути усиления жирового обмена. В результате этого развивается гиперлактатемия, гиперлипидемия, жировая дегенерация печени и почек. Накопление молочной кислоты ингибирует выделение мочевой кислоты почечными канальцами и способствует развитию гиперурикемии. Высокий уровень мочевой кислоты связан также с повышением активности гексозомонофосфатного цикла.(40) Гиперурикемия не сопровождается соответствующим увеличением выделения её с мочой, что обусловлено появлением симптомов подагры. В этих условиях резко возрастает количество пировиноградной кислоты, что приводит к состоянию хронического ацидоза.
Гликогеноз III типа (Болезнь Форбса Кори, лимитдекстриноз)
При III типе гликогеновой болезниотмечаетсянедостаточность фермента амило –1,6-глюкозидазы и олиго- 1,4 -глюкантрансферазы, либо их сочетание. Поскольку боковые цепи гликогена полностью не отщепляются, главные цепи оказываются недоступными для фосфорилазы. Накапливается гликоген с короткой внешней цепью.
Патофизиология . Продукция глюкозы при гликогенозе III типа нарушена не полностью, поскольку глюкоза образуется под действием фосфорилазы из боковых цепей гликогена, а также путём гликонеогенеза. Накапливаемый в организме полисахарид напоминает по структуре лимитдекстрин, который отличается от гликогена значительно укороченными наружными ветвями молекул. Максимум поглощения его комплекса с йодом находится при 390 нм, в отличие от максимума поглощения комплекса с йодом гликогена (при 460 нм). Накоплением в клетках лимитдекстрина послужило основанием для того, чтобы гликогеноз этого типа назвали лимитдекстринозом.(1)
Локализация мутаций при различных формах гликогенозов .
Таблица №1
| Тип | Локализация | Дефицит фермента | Поражённые органы |
| 0тип агликогеноз | 12р12.2. | гликогенсинтетаза | Печень. |
| I Гирке | 17q21, 11q23 | Глюкоза-6-фосфатаза | Печень, почки, кишечник |
| II Помпе | 17q23 | Лизосомальная α-1,4глюкозидаза | Генерализованные поражения |
| ^ III Форбса Кори, | 1р 21 | Амило-1,6-глюкозидаза | Печень, мышцы, лейкоциты |
| IVАндерсена | 3р14 | Амило-1,4,1,6- трансглюкозидаза | Генерализованные поражения |
| VI Херса | 14 | Фосфорилаза печени | Печень, лейкоциты |
| IX Хага | Хр22 | Киназа фосфорилазы | Печень, лейкоциты,эритроциты. |
Ферментный дефект наблюдали не только в печени, мышцах, сердце но и в лейкоцитах. Известны четыре варианта различных сочетаний. Sidbury и соавторы (1961) обнаружили высокое содержание аномального гликогена в эритроцитах больных гликогенозом III типа. (57) Отсутствие амило-1,6-глюкозидазы в мышцах приводит к гипотонии и миопатии, степень проявления которой пропорциональна степени дефицита фермента у конкретного больного.
Гликогенозы, обусловленные дефектами системы фосфорилазы:
Фосфорилаза последовательно отщепляет остатки глюкозы от концов боковых цепей гликогена. Количество глюкозы, образующееся таким путём, составляет 92% от общего количества глюкозы, образующейся при гликогенолизе. В печени, мышцах и других тканях и клетках есть две формы фосфорилазы - неактивная (фосфорилаза в ) и активная (фосфорилаза а ). Фосфорилаза в превращается в фосфорилазу а под действием киназы фосфорилазы. Активатором киназы фосфорилазы является протеинкиназа А. В свою очередь, её активность регулируется глюкагоном и другими контринсулярными гормонами. (39)
Гликогеновая болезнь VI типа (Болезнь Херса)
При гликогеновой болезни VI типанаблюдается дефект фосфорилазы b печени. Структура гликогена печени больных не отличается от нормы.
Патофизиология . При этой форме в печени образуется достаточное количество гликогена с нормальной структурой, но он не может метаболизироваться из-за энзимного дефекта. Активность фосфорилазы в печени, эритроцитах и лейкоцитах не выявляется; в скелетных мышцах и в миокарде активность фермента нормальная. В ткани печени гистохимически обнаружены различные по объёму глобулы липидов и низкая активность фосфорилазы.
Гликогеноз типа IX а. (болезнь Хага)
При этой форме наблюдается дефект киназы фосфорилазы b в печени и в мышцах. Активность киназы фосфорилазы в печени, эритроцитах и лейкоцитах не выявляется; в мышцах не выявляется или снижена.
Гликогеноз типа IX б. (дефект а-субъединицы киназы фосфорилазы). Активность киназы фосфорилазы не выявляется в печени, а в эритроцитах и лейкоцитах может не выявляться или быть снижена. В мышцах активность фермента нормальная. Болезнь наследуется сцепленно с Х – хромосомой, передаётся от матери сыну. По форме является генерализованным. Гликогеноз типаIX b - один из самых распространённых типов гликогеновой болезни.(18)
^ 1.3.Клинические проявления различных типов гликогеновой болезни у детей.
Тип I-болезнь Гирке (недостаточность глюкозы 6-фосфатазы) является наиболее тяжёлой формой, так как нарушен гликонеогенез и гликогенолиз. В настоящее время известны 4 подтипа болезни: Iа - отсутствие активности энзима, Iв, Iс, Id-нормальная способность энзима, дефект транспортных белков. Заболевание протекает тяжело. С раннего возраста возникают состояния острой гипогликемии. Клинический фенотип похож на все четыре формы, но у пациентов с Iв типом отмечается значительная нейтропения. Гипогликемические симптомы появляются через 6-8 часов после кормления, к ним относятся: потливость, вялость, бледность, тремор конечностей, судороги. Серьёзные нарушения жирового обмена у детей при гликогенозе I типа, приводят к развитию синдрома гиперкортицизма. Лицо больных детей приобретает «кукольный» вид. К 2 годам у больных формируется характерный внешний вид: «кукольное» лицо, большой живот, низкий рост, развёрнутость нижней апертуры грудной клетки. (42)Масса тела больных соответствует длине. У всех больных увеличенные размеры живота, обусловленные гепатомегалией и мышечной гипотонией. К 3 годам возникают носовые кровотечения. В возрасте 3-4 лет к имеющимся характерным признакам присоединяются симптомы общей интоксикации в виде бледности кожи, теней под глазами, раздражительности. На коже щёк появлялась яркая капиллярная сеточка, на груди и животе - венозная сеть, яркая пальмарная эритема. У некоторых больных обнаруживаются «сосудистые звёздочки». Выраженная гепатомегалия наблюдалась у всех больных. Нижний край печени выступал из-под края рёберной дуги на 10-16 см или опускался в малый таз. Увеличение селезёнки обычно не определялось или край её пальпировался на уровне рёберной дуги. Возможно появление перемежающейся диареи, рвоты, болей в животе. Часто выявляется геморрагический синдром (экхимозы, носовые, маточные кровотечения), который обусловливается отсутствием глюкозо - 6 - фосфатазы в тромбоцитах, следствием чего является накопление в них гликогена и снижение их адгезивных свойств. У большинства пациентов выявляется гипохромная анемия, увеличено время свёртываемости крови.(40) Характерны бледные кожные покровы, в 10% наблюдений – выявляются ксантелазмы на веках, ксантомы на коже. Ренгенологически выявляются остеопороз и позднее образование ядер окостенения, возможны спонтанные переломы. Сопутствующий метаболический ацидоз может проявляться как мышечная слабость, гипервентиляция, недомогание, головная боль или повторяющийся жар. После периода полового созревания могут развиться такие осложнения, как подагра, артрит, гломерулярный склероз, и почечная гипертензия.(45,53)
Гликогеноз тип 1в-дефицит транслоказы. Большинство клинических симптомов этого типа идентично симптомам 1а типа. Предрасположенность к бактериальным инфекциям, вследствие нейтропении и нарушение функции нейтрофилов, уменьшает число пациентов, доживающих до пожилого возраста. У этих больных в анамнезе имеются частые сообщения об рецидивирующем афтозном стоматите и бактериально - вирусных инфекциях. (51)
Гликогеноз III типа(болезнь Форбса, Кори - лимитдекстриноз) это заболевание характеризуется недостаточностью фермента амило- 1, 6- глюкозидазы Обычно в процесс вовлекаются печень и мышцы. В 15% случаев заболевания - вовлекается только печень. У больных, с раннего возраста отмечаются состояния острой гипогликемии. Дети, особенно в раннем возрасте, похожи на больных с I типом гликогеновой болезни. Пациенты могут лишь частично компенсировать гипогликемию, нарушен процесс гликогенолиза.(8) В 3-4 года появляются симптомы общей интоксикации, носовые кровотечения. В отличие от больных с I типом заболевания у большинства детей этой группы отставание в росте сочетается с избыточной массой тела (ожирение I ст). Кардиомиопатия появляется в 50 % случаев. Для III типа характерно образование аденом-1 из 10 случаев. При сформированном фиброзе печени может присутствовать спленомегалия, почки не увеличены. Выраженность симптомов уменьшается с возрастом и часто исчезают в пубертатном периоде. Клинические проявления менее выражены из-за отсутствия лактатацидоза.
Гликогеноз VI типа. Болезнь Херса, обусловлен дефицитом фосфорилазы печени. Структура гликогена не изменена, но его концентрация в печени повышена. Характерными признаками VI типа являются: значительная гепатомегалия, проявляющаяся, в основном на первом году жизни, задержка роста, повышенная активность аминотрансфераз, высокое содержание холестерина и нейтральных жиров в сыворотке крови. Заболевание протекает более благоприятно, чем при других типах гликогеновой болезни. Гипогликемия выражена минимально, развивается через 3-3,5ч после приёма пищи. Клинические симптомы гипогликемии возникают через 8-10 часов после кормления. Симптомы интоксикации, геморрагический синдром, отставание в физическом развитии, как правило, менее выражены и встречаются редко. Каких - либо нарушений в мышечной системе, как по клиническим проявлениям, так и по данным биохимических исследований обнаружить не удаётся.
Гликогеноз IX типа (болезнь Хага.) Заболевание вызвано отсутствием или снижением активности киназы фосфорилазы в в печени. Существует три подтипа заболевания, два из которых характеризуется аутосомно - рецессивным типом наследования с поражением только печени, а третий сцеплен с полом и передаётся от матери сыну с Х хромосомой, и по форме является генерализованным.(39) Относится к печёночной форме заболеваний, так как имеется значительная гепатомегалия. Другие симптомы, характерные для гликогеновой болезни, - гипогликемия, гиперхолестеринемия, гиперлактатацидоз, при этой форме не выражены. В связи с этим наблюдается более лёгкое течение заболевания. Для уточнения диагноза необходимо провести исследование печени, сердца, мышц. При вовлечении в процесс сердечной мышцы, возможно прогрессирование кардиомиопатии. В моче выявляется миоглобинурия. Возможно прогрессирование мышечной слабости.
Больные дети не требуют лечения, если это нередко встречающийся вид комбинированного дефицита ферментов. Окончательный диагноз устанавливают на основании результатов исследования активности фосфорилазы и киназы фосфорилазы в биоптате печени или в лейкоцитах.
Характерной особенностью гликогенозов является их чрезвычайная гетерогенность, приводящая к разнообразным клиническим проявлениям. Были выявлены смешанные формы гликогенозов, проявляющиеся в недостаточности не одного, а нескольких ферментов. Наиболее часто выявляется комбинация недостаточности глюкозо-6-фосфатазы и амило-
Классификация гликогеновой болезни по энзимному дефекту
Таблица № 2.
| Тип | Энзимный дефект | Поражённые ткани | Диагностический материал |
| Ia | Глюкоза-6-фосфатаза | Лейкоциты, кишечник. | Печень |
| Ib | Глюкоза-6-фосфат транслоказа | Лейкоциты, кишечник. | Печень |
| Ic | Фосфат- пирофосфат транслоказа | Лейкоциты. кишечник. | Печень |
| Id | Глюкоза-6-фосфат стабилизирующий протеин | Лейкоциты. кишечник. | Печень |
| III | Амило-1,6 глюкозидаза (фосфорилазы киназы дефицит) | Печень, мышцы. Сердце (в различных комбинициях) | Лейкоциты, печень или мышцы |
| VI | Печёночной фосфорилазы дефицит | Печень | Лейкоциты, печень |
IX | Печёночная киназа фосфорилазы в | Печень | Эритроциты. Лейкоциты, печень |
| X | ц-АМФзависимая протеин киназа | Печень, мышцы. | Печень, мышцы. |
| XI | Транспортёр глюкозы (Glut-2) | Печень, почки | Печень |
1,6- глюкозидазы. Вместе с тем встречаются больные гликогеновой болезнью, ферментный дефект которых установить не удаётся, такие варианты заболевания относят к не - идентифицированному типу гликогеновой болезни.(1)
^ 1.4.Долговременный прогноз
При I типе гликогеновой болезни 75% пациентов по достижении 15 лет имеют гепатогенные аденомы.(45) В редких случаях эти образования наблюдались и в возрасте менее 3 х лет. Со временем аденомы имеют тенденцию увеличиваться как в размере, так и в количестве. У пациентов старше 15 лет с типом I в, могут образовываться аденомы в одном из 3 случаев. Некоторые аденомы подвергаются злокачественной трансформации.(139) Имеются многочисленные свидетельства о трансформации аденомы в гепатоцеллюлярную карциному. У части больных, после прохождения соответствующего лечения, наблюдалась регрессия и исчезновение гепатоцеллюлярных аденом. Если после установления диагноза - болезни Гирке ребёнку не проводится заместительная терапия, возможен летальный исход. Такие смертельные случаи являются следствием гипогликемических приступов, метаболического ацидоза или осложнением гепатоцеллюлярной карциномы. У 15% больных с III типом гликогеновой болезни возможна редукция гепатомегалии и картина клинико - биохимической ремиссии. Прогноз благоприятный.
Прогноз вероятных клинических проявлений при печеночных типах гликогеновой болезни.
Таблица №3.
Прогноз гликогеноза VI типа, как правило, благоприятный. Нарушения в обмене гликогена, вызванные дефектом фосфорилазы, могут компенсироваться за счёт глюконеогенеза. Определение активности фосфорилазы в лейкоцитах позволяет выявить гетерозиготных носителей этого заболевания. С течением времени отставание в росте и в массе тела преодолевается, размеры печени восстанавливаются до нормы.(153) У взрослых заболевание не влияет на продолжительность жизни. IX а и IXв типы – это доброкачественное состояние, проявляющееся задержкой роста и гепатомегалией. Прогноз благоприятный, со временем рост больных достигает нормы, гепатомегалия становится менее выраженной.
^ 1.5. Дифференциальная диагностика гликогеновой болезни.
Знание клинической симптоматики необходимо для диагностики врождённых нарушений обмена веществ у детей. У новорожденных с гепатомегалией дифференциальную диагностику проводят между следующими состояниями:
1.внутриутробными инфекциями: токсоплазмозом, цитомегаловирусной инфекцией
2.другими наследственными болезнями, протекающими с гепатомегалией: болезнь Гоше, Нимана - Пика, болезнь Вольмана, мукополисахаридозами, галактоземией, х-гистиоцитозом, болезнью Кароли.
3.врождёнными лейкозами, фиброхолангиоцитозом, опухолями печени.
С помощью ограниченного числа тестов проводят предварительную оценку: определяют в сыворотке крови уровень глюкозы, лактата, трансаминаз, липидов, мочевой кислоты и аминокислот, определяют размеры печени с помощью ультразвука.
Нагрузочные пробы
Тип I .Для уточнения типа необходимо проведение нагрузочных проб с глюкозой и глюкагоном. В норме, у здоровых людей, наблюдается резкое увеличение уровня глюкозы крови при введении гормонов и углеводов.
При I типе гликогеновой болезни глюкозофосфат, образующийся при распаде гликогена, в отсутствие глюкозо-6-фосфатазы не гидролизуется до глюкозы, а обменивается до лактата, избыток которого определяется в крови. Натощак выявляется резкая гипогликемия, гиперлактатемия, вызывающая метаболический ацидоз. После приёма глюкозы происходит снижение уровня лактата. Нагрузочная кривая имеет диабетоподобную форму - высокий пик подъёма глюкозы и медленное снижение.
В норме адреналин активизирует фосфорилазную систему, усиливая распад гликогена и вызывая подъём уровня глюкозы выше исходного на 50-70% на 40-60минуте.(27,11)
Нагрузка адреналином (0,1 мл % раствора на 1 год жизни) при I типе не вызывает гипергликемического эффекта, приводит к повышению уровня лактата. Галактозная нагрузка при I типе не проводится, так как усиливается метаболический ацидоз, в результате которого повышается содержания лактата. Нарушения углеводного обмена ведут к нарушениям липидного обмена. Отмечается повышение активности аминотрансфераз и уровня мочевой кислоты.
При III типе ГБ в, отличие от I типа выявляется значительное повышение активности аминотрансфераз, значительно повышен уровень трансаминаз, выявляется кетоацидоз. Диагностические тесты и нагрузочные пробы: пробы с глюкагоном и адреналином натощак - не вызывают гипергликемического эффекта и повышения уровня глюкозы. Проведённый нагрузочный тест после еды через 3-4 часа- отмечается такой же как в норме, подъём уровня глюкозы, что позволяет отличить эту форму болезни от I типа. Характерной особенностью III типа является многогорбый характер гликемических кривых. (6)
VI тип ГБ. Содержание глюкозы, лактата в крови натощак в пределах нормы. Гипогликемия не постоянна, может обнаруживаться только при физических нагрузках, ОРВИ и вынужденном голодании. Пероральное введение сахаров (глюкозы, галактозы и фруктозы) приводит к значительному увеличению содержания лактата в крови. Реакция на введение глюкагона или адреналина иногда выражена не отчётливо.
При IX типе гликогеноза глюкагон вызывает нормальное повышение уровня глюкозы крови, что отличает его от VI типа, при котором глюкагон-толерантная кривая остаётся плоской.
Окончательный диагноз зависит от биохимического исследования биоптатов тканей. «Биохимический диагноз», к тому же обеспечивает правильный подход к лечению
Ткань для исследования должна быть получена из органа или органов, в которых выявлены нарушения. Чаще других исследований проводится биопсия печени, не связанная с большим риском для больного. Тем не менее, при игольчатой биопсии получают только 20 мг ткани, что может быть недостаточно для проведения диагностических исследований. В связи с этим более предпочтительна открытая биопсия, имеющая дополнительные преимущества и обеспечивающая лёгкое получение препаратов скелетных мышц брюшной стенки и их оценку.(12)
Ферментный анализ
Для определения активности ферментов в биоптатах тканей, в настоящее время всеобщее признание и широкое распространение получили микрометоды, предложенные Херсом в 1964году. При использовании этих методов, из замороженных образцов тканей (либо из свежих тканей), полученных при биопсии, готовят 1% и 10 % гомогенаты на дистиллированной воде и сохраняют их на холоде. Во избежание инактивации ферментов не проводят повторное замораживание, оттаивание и длительное хранение (в течение 24 часов). В первую очередь после приготовления тканевых гомогенатов определяют активность наиболее лабильных ферментов распада гликогена – фосфорилазы и глюкозо-6- фосфатазы. (2)
При диагностике гликогенозов учитывают результаты, полученные при исследовании цельной крови и её форменных элементов (12). При некоторых типах гликогеновой болезни в клетках крови происходят аналогичные нарушения в обмене гликогена, связанные с изменениями его содержания, структуры, активности ферментов, как это имеет место в тканях различных органов больных гликогеновой болезнью. Из цельной крови выделяют лейкоциты, эритроциты и анализируют эти образцы так же, как и ткани больного. Однако использование лейкоцитов имеет и некоторые ограничения, поскольку низкая активность в них фосфорилазы отмечается у лиц, у которых отсутствует гепатомегалия. Результаты экспериментов позволяют предположить, что исследование клеток крови является дополнением к анализу тканей внутренних органов.
Морфологическое исследование паренхимы печени позволяет выделить характерные структурные особенности при разных типах, уточнить степень выраженности цирротических изменений и инфильтрации портальных трактов печени, наличие белковой и жировой дистрофии и содержания гликогена в гепатоцитах.
^ 1.6. Морфологические особенности печёночной формы гликогенозов у детей.
По данным McAdams (1974), при гликогенозе I типа гепатоциты значительно увеличены в размерах. De Bruijin (1973) установил, что гликоген гепатоцитов у здоровых людей и больных гликогенозом Iтипа, в основном, состоит из a-частиц. При этом типе обнаружено равномерное распределение гликогена по всей клетке печени. Паренхима печени имеет вид «растительной» ткани, границы клеток чёткие, имеют штампованный вид, оптически пустую цитоплазму, часто вакуолизированное и смещённое к периферии ядро, крупные жировые вакуоли.(17,15) Поэтому клетки печёночной ткани имеют бледную окраску, в них чётко выделяются цитоплазматические мембраны. В паренхиматозной ткани не выявляют волокнистых структур. Характерной особенностью гликогеноза I типа является наличие огромного количества гликогена в ядрах. Гликоген в ядрах клеток печени обнаруживается и в норме, однако при гликогенозе I типа из-за огромного количества накапливаемого гликогена, ядра резко увеличены в размерах. Находят также равномерное увеличение размеров частиц гликогена с заметным смещением клеточных органелл. Кроме того, в гепатоцитах обнаруживают многочисленные жировые капли, содержащие включённые в них частицы гликогена. При I а типе описаны перицеллюлярный фиброз зоны «три» и появление телец Мэллори. Морфологические особенности печени при III типе гликогеновой болезни обусловлены аномальной структурой гликогена - лимитдекстрина. Гепатоциты вакуолизированы и выглядят пенистыми, а в портальных пространствах отмечаются фиброз и круглоклеточная инфильтрация. Электронно - микроскопически гликоген печени выявляется в виде a и b частичек, клеточные органеллы нормальны и находятся вне скоплений гликогена. Гистологически выявляются большие набухшие фибриллы, подвергшиеся вакуолизации. По данным И.И. Потаповой – Виноградовой (1988г), при IIIтипе гликогеновой болезни отмечалось большое содержание гликогена в гепатоцитах; преобладание белковой дистрофия клеток над жировой. При морфологическом исследовании биоптата печени больных ГБ IХ типа, в гепатоцитах обнаружены вакуоли, наполненные гликогеном и жиром, незначительные круглоклеточная инфильтрация и фиброз. На основании вышеизложенного можно сделать заключение, что цирроз печени чаще встречается при I, III типах гликогеноза в отличие от фосфорилазного дефекта. Морфологически выявляются различия между I, III, VI, IX типами гликогенозов по степени выраженности цирротических изменений и инфильтрации портальных трактов печени, наличию белковой и жировой дистрофии и содержанию гликогена в гепатоцитах.
Гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу за исключением IX б типа, наследуемого по рецессивному типу, сцепленному с полом.
Морфологические особенности гликогеновой болезни .
Таблица №4.
| Тип | Органеллы | Включения | Структура гликогена | Окраска с йодом | Структурные изменения |
| I | Смещены | Жир (ядерный гликогеноз) | Норма, A-частицы | Красно- коричневая | Перицеллюлярный фиброз зоны III Тельца Мэллори Цирроз не развивается, аденомы |
| III | норма | ядерный гликогеноз | Короткая цепь, A,b-частицы. | Красно- коричневая | Фиброзные перегородки, круглоклеточные инфильтрации. Цирроз. Возможны аденомы. Карциномы. |
| IV | норма | Амилопектин | Удлинённые цепи | Лиловая | Микронодулярный цирроз, портальный фиброз, Базофильные включения. аденомы. |
| VI | Смещены к периферии | Жир | Норма | Красно- коричневая | Соединительная ткань иинфильтрация гистиоцитами, эозинофильные и полинуклеарные лейкоциты |
| IX | норма | Жир | Норма | Красно- коричневая | Крупноклеточная инфильтрация и фиброз В зоне воротной вены. |
^ 1.7.Пренатальная диагностика гликогеновой болезни.
Гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу за исключением IX б типа, наследуемого по рецессивному типу, сцепленному с полом. Пренатальный диагноз подтверждается результатами исследования культивированных клеток амниотической жидкости, в которых в норме содержатся определённые ферменты (13,40,42) Этот метод не может быть использован для диагностики гликогеновой болезни I типа, поскольку в этих клетках Г-6-Ф в норме не определяется. Однако при I,III,VI,IX типах не требуется проведения пренатальной диагностики, поскольку большинство больных детей ведут нормальный образ жизни. При IIа и IVтипах, с другой стороны, антенатальная диагностика проводится с использованием культивированных клеток амниотической жидкости. Амниоцентез обычно не проводится до 16 недели беременности. Для культивирования клеток амниотической жидкости требуется несколько недель. Для микроанализа используют быстро выращиваемые микрокультуры клеток. С другой стороны, пренатальная диагностика IIа типа возможна в течение одного дня с помощью электронной микроскопии некультивируемых клеток, при которой выявляют изменённые лизосомы, в то время как в клетках здоровых лиц, в том числе гетерозиготных носителей, они не содержатся. Гликогеноз IIа представляет собой единственный тип, при котором пренатальный диагноз с достаточной достоверностью может быть установлен на основании изучения ультраструктуры клеток.
Молекулярная диагностика гликогеновой болезни заключается в определении частых мутаций, характерных для определённых типов, проводится следующими методами: ПЦР, РТ-ПЦР - для определения возможных повреждений сайтов спласинга, секвенирования продуктов ПЦР для определения мутаций в генах, кодирующих соответствующие белки.
^ 1.8.Терапия гликогеновой болезни.
Терапия больных гликогенозом различна в зависимости от типа заболевания, характера ферментного нарушения, возраста, уровня гликемии и определяется степенью вовлечения в патологический процесс органов и систем. Существуют консервативные и оперативные методы терапии. Цель лечения – устранение или минимизация клинических черт и биохимических нарушений, путём сохранения уровня сахара в крови в нормальных пределах.
Диетотерапия
Для достижения нормального уровня сахара в крови применяется глюкоза и/ или полимеры глюкозы.(44) Интенсивность лечения зависит от выраженности расстройств. Общий принцип лечения всех типов гликогеновой болезни - дробное питание, направленное на поддержание нормогликемии. Количество пищи определяется, возрастом и индивидуальным аппетитом ребёнка. Общая калорийность пищи не ограничивается, если нет чрезмерной прибавки в весе. Пища должна содержать белки, жиры, минеральные соли и витамины в количествах, необходимых для нормального роста ребёнка. Основные источники этих веществ - молочные продукты и фрукты. Поскольку молоко и фрукты содержат галактозу и фруктозу, их рекомендуется давать в умеренных количествах. Калорийность жиров должна быть поровну распределена между мононенасыщенными, полиненасыщенными и насыщенными жирными кислотами. Суточный рацион необходимо разделить на 6-8 приёмов.(1,3,7.) Дробное питание с равномерным распределением легкорастворимых углеводов в течение суток позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови не ниже 3,3 моль/л. Первый приём пищи в 6-7 часов, состоящий из каши, чая, глюкозы, последний в 22 часа (творог, кефир), в 24 часа - кукурузный крахмал из расчёта 1,5-2,0 г/кг. Соотношение основных пищевых веществ при различных типах ГБ болезни печени предусматривает при I типе – увеличение количества углеводов в суточном рационе, при III, VI, IX типах - увеличение количества белка. При этом снижается процентное содержание жира.
Гликогенозы – группа наследственных нарушений (болезней) накопления гликогена и/или его утилизации, создающих недостаточность на путях поддержания уровня глюкозы в крови и/или генерации энергии (мышцы). Гликогеноз (III типа) был первой наследственной болезнью печени, для которой удалось раскрыть природу первичного энзиматического дефекта. По традиции гликогенозы имеют номерную классификацию, однако в настоящее время доминирует патогенетическое деление гликогенозов на печеночные, мышечные и смешанные формы. Поражение может сопровождаться количественными нарушениями гликогена или ограничиваться качественными его аномалиями.Печеночные гликогенозы поражают метаболический путь (катаболизм углеводов), при котором нарушен гликогенолиз и вследствие этого поддержание уровня глюкозы в крови. В то же время гликогенез не нарушен. К этой группе относят болезни Гирке, Форбса-Кори, Херса и др. Гликогеноз I типа (гепаторенальный тип, болезнь Гирке, дефект глюкозо-6-фосфатозы). Наследуется аутосомно-рецессивно, встречается чаще других гликогенозов. Патогенез связывают с неспособностью организма больного превратить субстрат глюкозо-6-фосфат, который в избытке присутствует в гепатоцитах и нефроцитах, в глюкозу, что ведет к развитию гипогликемии, а также ацетонемии и ацетонурии, гиперхолестеринемии, гиперурикемии. В тяжёлых случаях возможны судороги. Это обусловливает относительный гипоинсулинизм, результатом чего является усиление липолиза и гиперлипопротеинемия I или V типов.
У болеющих детей находят гепатомегалию (уже в период новорожденности), задержку роста, короткое туловище, большой живот. В печени развивается стеатоз. Почки также увеличены и содержат депозиты гликогена. В постпубертатном периоде выражены клинические осложнения гиперурикемии (подагра, уролитиаз). Для больных характерны гипогликемия натощак, усиливающаяся после голодания, (ограниченный подъем сахара в крови после инъекций глюкагона и адреналина), редуцированные сахарные кривые.
Разновидностью гликогеноза I является гликогеноз Ib, к счастью, встречается не так часто. Представляет собой редкую аутосомно-рецессивную генокопию предыдущего расстройства, но с поражением гена транслоказы глюкозо-6-фосфата в эндоплазматическом ретикулуме. Клиника болезни усугубляется присоединением к классической болезни Гирке еще и нейтропении с рецидивирующими бактериальными инфекциями (иммунодефицит). Поэтому расщепления эфира глюкозы недостаточно, несмотря на высокую активность фосфатазы.
Другой печеночный гликогеноз III типа (болезнь Форбса-Кори). Аутосомно-доминантный дефект фермента, катализирующего гидролиз 1-6 связей в молекуле гликогена. Составляет четверть всех случаев гликогенозов, протекающих с гепатомегалией. Гликогенолиз возможен в незначительных количествах, так как фосфорилироваться могут только молекулы глюкозы, взятые из коротких цепей. Отличается доброкачественным течением, не угрожает жизни ребенка, так как в крови нет апактоацидоза и гиперурикемии. Гипогликемия присутствует натощак, сохраняется ответ на глюкагон на фоне потребления углеводов, но не натощак. Гликогенез VI а типа (болезнь Херса, дефицит фосфорилазы). Клиника сходна с течением гликогеноза I типа. Встречается крайне редко.
К мышечным гликогенозам относят дефекты мышечной фосфорилазы, фосфофруктокиназы, которые обуславливают нарушения в энергоснабжении скелетной мускулатуры. Выявляются чаще всего при физической нагрузке и находят выражение в мышечной слабости, миалгии, миоглобинурии, сопровождаются гемолитическими анемиями, провоцируемыми окислителями (гипогликемия не обнаруживается). Примерои служит: гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля).
Смешанные формы гликогенозов. Гликогеноз II типа – это генерализованный гликогеноз, поражающий все гликогенсодержащие клетки. Синонимы: гликогенная кардиомегалия, болезнь Помпэ, дефект лизосомальной глюкозидазы. Составляет 10 % от всех гликогенозов. Эта форма очень злокачественная, больные умирают в грудном возрасте. Ведущий признак – кардиомегалия в грудном возрасте с развитием тяжелой сердечной недостаточности, миалгия, увеличение языка. Гипогликемии нет, так как печеночный гликогенолиз не страдает.
Гликогенозы – это группа достаточно редких наследственных заболеваний, связанных с дефектами различных ферментов, необходимых для синтеза и распада гликогена. При этом происходит накопление нормального или «неправильного» гликогена в органах и тканях человека, что и вызывает клинические проявления заболевания. Преимущественное накопление гликогена может происходить в печени, мышцах, почках. Всего описано 12 форм гликогенозов, отличие которых состоит в характере ферментной недостаточности. Прогноз у каждого вида гликогеноза свой: некоторые имеют благоприятное течение, и больные доживают до старости, другие – заканчиваются летально еще в детском возрасте. Заболевания относят к категории неизлечимых, специфическая терапия на данный момент отсутствует. Основная роль в лечении отводится диетотерапии с высоким содержанием углеводов. В этой статье мы поговорим обо всех известных медицине разновидностях гликогенозов, их симптомах и возможностях лечения.
Что такое гликоген и для чего он нужен?
Гликоген является сложным углеводом, который синтезируется путем соединения между собой молекул глюкозы, которая поступает с пищей. Он представляет собой стратегический запас глюкозы в клетках. Хранится преимущественно в печени и мышцах с той особенностью, что гликоген из печени при своем расщеплении обеспечивает глюкозой весь организм человека, а гликоген из мышц – только лишь сами мышцы. Гликоген в печени может составлять 8% от ее веса, а в мышцах – всего 1% . Но при этом за счет того, что общая мышечная масса в организме значительно больше, чем масса печени, мышечный запас превышает печеночный. Небольшое количество гликогена содержится в почках.
Как только человек приступает к какому-то роду деятельности (физическому или умственному), ему требуется энергия, которую он черпает при расщеплении гликогена и глюкозы. Поначалу расщепляется глюкоза, содержащаяся в крови, однако когда ее запасы исчерпываются (а поступления извне нет), в расход идет гликоген. Израсходованный запас гликогена затем вновь пополняется (при поступлении пищи).
Таким образом, гликоген позволяет человеку вести активную деятельность при относительно больших перерывах в еде, а не быть «привязанным к тарелке».
Этапы превращения глюкозы в гликоген и его расщепление в обратном направлении осуществляются с помощью различных ферментов, причем в печени и мышцах они различные. Нарушения деятельности таких ферментов и приводят к развитию гликогенозов.
Гликогенозы встречаются, в среднем, с частотой 1 случай на 40-68 000 населения. Они всегда носят наследственный характер, то есть возникают тогда, когда в результате генных нарушений изменяется количество или активность одного из ферментов, необходимых для биохимических процессов создания и расщепления гликогена. Тип наследования, в основном, аутосомно-рецессивный (не связан с полом, и для его появления необходимо совпадение патологических генов, полученных от отца и от матери). Из всех 12 разновидностей гликогенозов, известных на сегодняшний день, 9 являются печеночными формами, 2 – мышечными, 1 – либо мышечной, либо генерализованной (с поражением практически всего организма). У каждой из разновидностей гликогенозов имеются свои отличительные особенности.
Виды гликогенозов
Гликогеноз 0 типа (агликогеноз)
При гликогенозе часто развиваются гипогликемические состояния, требующие введения глюкозы. Этот вид гликогеноза возникает при дефекте фермента, задействованного в создании гликогена из глюкозы, в результате чего гликоген просто не образуется в достаточном количестве. То есть возникает дефицит гликогена, поэтому этот гликогеноз стоит под нулевым номером, как бы обособленно от остальных.
При агликогенозе как только весь сахар, имеющийся в крови, израсходуется, развивается гипогликемический синдром с утратой сознания вплоть до комы. Заболевание проявляет себя практически с первых дней жизни, особенно при отсутствии у матери достаточного количества молока при грудном вскармливании. Большие перерывы между кормлениями, ночной промежуток становятся причинами развития коматозного состояния.
Кома развивается в результате отсутствия достаточного энергетического обеспечения мозга. Весьма велика вероятность смертельного исхода в раннем детском возрасте. Если же им удается выжить, то развитие таких детей, как умственное, так и физическое значительно отличается от сверстников в худшую сторону. Введение глюкозы внутривенно выводит таких больных из коматозного состояния, однако при этом довольно долго сохраняется гипергликемия (поскольку не синтезируется гликоген).
Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)
У таких детей может без видимой причины повышаться температура тела. Источником этой разновидности является дефицит глюкозо-6-фосфатазы. Последствием становится избыточное аккумулирование гликогена в печени и почках. В крови наблюдается низкое содержание глюкозы (гипогликемия). Возникает своеобразный парадокс: гликогена избыток, но расщепить его нечем, поэтому возникает дефицит глюкозы. Больные требуют очень частых приемов пищи, чтобы концентрация глюкозы в крови была достаточной для обеспечения энергетических нужд.
Болезнь проявляет себя в первые годы жизни. У таких деток нет аппетита, возникают частые рвоты. Наблюдаются проблемы с дыханием из-за обменных нарушений: одышка, кашель. Гипогликемии могут приводить к развитию ком с судорогами. Часто повышается температура без инфекционных причин.
Откладывание гликогена в печени и почках приводит к увеличению этих органов с нарушением их функции. Из-за поражения печени развивается геморрагический синдром (склонность к спонтанным кровотечениям), нарушение фильтрационной функции почек приводит к накоплению мочевой кислоты. Если смертельный исход не настигает больных в раннем возрасте, то в последующем они отстают в физическом развитии, имеют непропорциональное тело (большая голова с «кукольным» выражением лица). Умственное развитие не страдает. Характерна гипотония и гипотрофия мышц. Половое созревание наступает значительно позже, чем у сверстников. У некоторых больных наблюдается снижение количества нейтрофилов в крови. Часто присоединяются вторичные бактериальные инфекции. Больных, которым удалось выжить и повзрослеть, настигают подагрическая нефропатия и аденомы печени. Поражение почек становится причиной потери белка с мочой и повышения артериального давления. Может возникать почечная недостаточность. Аденомы печени могут перерождаться в рак.
Гликогеноз II типа (болезнь Помпе)
Эта разновидность может быть представлена в виде двух форм: генерализованной (недостаток фермента наблюдается в печени, почках, мышцах) и мышечной (дефицит фермента только в мышцах).
Генерализованная форма дает о себе знать в первые полгода жизни. Связана с дефицитом α-глюкозидазы. Плохой аппетит, беспокойство, вялость, низкий мышечный тонус, задержка развития, нарушения дыхания становятся первыми симптомами. Постепенно увеличиваются в размерах сердце, печень, почки, селезенка. Со стороны дыхательной системы развиваются частые бронхиты и пневмонии. Развивается сердечная недостаточность. Поражение нервной системы проявляется параличами, нарушением глотания. Прогноз для жизни при генерализованной форме неблагоприятный.
Мышечная форма имеет более благоприятное течение. Является результатом дефицита кислой α-1,4-глюкозидазы только в мышцах. Заявляет о себе позже: приблизительно в 15-25 лет. Основным проявлением мышечной формы являются слабость и снижение тонуса мышц. Помимо мышечных проблем, возникают нарушения осанки (сколиотическая деформация грудного отдела позвоночника), явления незначительной сердечной недостаточности. Больные с этой формой заболевания доживают до старости.
Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз)
Это самый распространенный гликогеноз. Его причиной становится недостаточность амило-1,6-глюкозидазы, в результате чего синтезируется неправильный гликоген. Неправильный гликоген депонируется в печени, сердце и мышцах. Начальные признаки заболевания выявляются еще у младенцев. У таких детей частые рвоты, задержка в физическом развитии, «кукольное» лицо. Гипогликемии могут приводить к утрате сознания. Мышечный тонус снижается, наряду с этим наблюдается утолщение мышц, связанное с накоплением гликогена. По этой же причине утолщается сердечная мышца (гипертрофия миокарда), из-за чего нарушается сердечная проводимость и ритм сердца.
Иногда после периода полового созревания болезнь протекает менее агрессивно. При этом нарушения печени отходят на второй план, а доминирующей симптоматикой становится мышечная слабость и истончение мышц (преимущественно икроножных).
Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, диффузный гликогеноз с циррозом печени, амилопектиноз)
Становится результатом дефицита амило-(1,4-1,6)-трансглюкозидазы. Это приводит к образованию неправильного гликогена. Эта разновидность гликогеноза может наследоваться сцепленно с полом, а не только аутосомно. С первых дней жизни начинается отложение неправильного гликогена в печени. Это быстро приводит к нарушению деятельности клеток печени, застою желчи, развитию гепатита, а затем и цирроза печени. Желтуха, повышенная кровоточивость, увеличение живота в размерах с накоплением жидкости в брюшной полости (асцит), кожный зуд, интоксикация организма, – все это следствия развившегося цирроза печени. Развиваются генерализованная мышечная гипотрофия и тяжелая кардиомиопатия. Часто присоединяются бактериальные инфекции. Смертельный исход наступает на 3-5 году жизни.
Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность)
Это исключительно мышечный гликогеноз, потому что в основе лежит изъян такого фермента, как мышечная фосфорилаза. В мышечной ткани происходит отложение нерасщепленного гликогена, из-за чего мышцы уплотняются и утолщаются, однако при этом становятся очень слабыми, быстро утомляющимися. Возникают болезненные мышечные спазмы при физической нагрузке, которые могут сопровождаться повышенной потливостью и бледностью кожных покровов, тахикардией. С мочой может выделяться мышечный белок. Все эти проявления возникают до подросткового периода и постепенно нарастают. Возможно формирование контрактур крупных суставов. По сравнению с другими разновидностями гликогенозов, гликогеноз V типа является доброкачественным заболеванием.
Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность)
В основе такого гликогеноза лежат проблемы с фосфорилазой печени. В результате гликоген накапливается в печени. Уже у младенцев наблюдается увеличение размеров печени, отмечается отставание ребенка в развитии, дети слабо набирают вес. Вместе с другими обменными нарушениями в крови выявляют повышенное содержание жира. Отмечается увеличенное содержание гликогена в красных кровяных тельцах (эритроцитах).
Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность)
Заболевание связано с дефицитом миофосфофруктокиназы мышц, из-за чего в них возникает отложение гликогена. По своим клиническим признакам гликогеноз VII типа практически не отличается от гликогеноза V типа и также имеет относительно доброкачественное течение.
Гликогеноз VIII типа (болезнь Томсона)
При этом гликогенозе не известна точная генетическая причина, а изъян фермента обнаружен в печени и головном мозге. На первое место выходят нарушения в нервной системе. Характерным является нистагм (непроизвольные дрожательные движения глазных яблок), что называют «танцующими глазами» в данном случае, дискоординация мышечных сокращений, что проявляется неточностью движений. Постепенно развиваются нарушение мышечного тонуса, парезы, судорожные подергивания. Неврологические расстройства неуклонно прогрессируют. Печень увеличивается в размерах, нарастают проявления печеночной недостаточности. У таких больных нет перспектив дожить до среднего возраста, заболевание заканчивается смертью в детстве.
Гликогеноз IX типа (болезнь Хага)
Это разновидность гликогеноза передается с половой хромосомой. Источником является дефицит фермента в печени. Накопление гликогена приводит к печеночной недостаточности.
Гликогеноз X типа
Эта разновидность описана всего лишь единственный раз во всем мире. Тип наследования установить не удалось. Заболевание протекало с увеличением печени, сопровождалось болью и напряжением мышц при вовлечении их в работу.
Гликогеноз XI типа (болезнь Фанкони-Бикеля)
Гликогеноз с неустановленным механизмом передачи. Ферментные дефекты обнаружены в печени и почках. Этой разновидности гликогенозов свойственно увеличение размеров и уплотнение печени, отставание в росте. Отличием от других разновидностей гликогенозов является уменьшение количества фосфатов в крови и развитие в связи с этим рахита. По достижении периода полового созревания наблюдается тенденция к некоторому улучшению состояния: печень уменьшается в размерах, содержание фосфора нормализуется, дети начинают расти.
Лечение
Кукурузный крахмал обеспечивает ребенка глюкозой на несколько часов, это помогает избежать гипогликемии в ночное время. Гликогенозы, как и практически все генетические заболевания, являются неизлечимой патологией. Все меры медицинской помощи, по существу, являются симптоматическими. Тем не менее, поскольку ряд гликогенозов имеет благоприятный прогноз для жизни при соблюдении ряда условий (в частности мышечная форма II типа, III, V, VI, VII, IX, XI тип), то лечебные мероприятия способствуют уменьшению ряда симптомов и улучшению состояния здоровья пациента.
В основу лечения при гликогенозах положена диетотерапия, позволяющая избежать гипогликемии и второстепенных нарушений метаболических процессов в организме. Суть диеты заключается в изучении гликемического профиля больного и подборе такого режима приема пищи, который позволит избежать прогрессирования биохимических нарушений (нарушений метаболизма жиров, молочной кислоты) и обеспечит достаточный уровень глюкозы в крови. Частые, в том числе ночные, кормления у маленьких детей помогают избежать гипогликемии. Обычно назначается пища, содержащая много белков и углеводов, а жиры ограничиваются. Процентное соотношение приблизительно следующее: углеводы - 70%, белки – 10%, жиры – 20%.
Для того чтобы не приходилось кормить ребенка несколько раз за ночь, может использоваться сырой кукурузный крахмал (назначается детям старше 1 года), который разводят водой в соотношении 1:2. Начинают введение с дозы 0,25 мг/кг, затем ее постепенно увеличивают настолько, чтобы введенной дозы крахмала хватало для обеспечения организма глюкозой на 6-8 часов, то есть на всю ночь. Таким образом, прием крахмала на ночь позволяет отказаться от ночных кормлений, что обеспечивает детям полноценный сон без перерывов.
В тех случаях, когда маленькие дети страдают от частых приступов гипогликемии, и повлиять на это только соблюдением диеты не удается, назначается дополнительное введение чистой глюкозы или смеси, обогащенной мальтодекстрином.
При гликогенозе I типа требуется значительно ограничить продукты, содержащие галактозу и фруктозу (молоко, большинство фруктов). При III типе гликогеноза таких ограничений нет. При VII типе нужно ограничить поступление сахарозы.
В ряде случаев (особенно при возникновении других, интеркуррентных заболеваний у таких детей) одного энтерального питания становится недостаточно, поскольку потребность организма в энергии повышается. Тогда прибегают к кормлению через назогастральный зонд и внутривенным инфузиям в условиях стационара.
Те разновидности гликогенозов, при которых дефекты ферментов локализованы только в мышцах, требуют употребления фруктозы внутрь по 50-100 г в день, комплекса витаминов, аденозинтрифосфорной кислоты.
Из медикаментозных препаратов при гликогенозе I типа используют препараты кальция, витамин Д и В 1 , аллопуринол (для предотвращения подагры и отложения уратов в почках), никотиновую кислоту (для снижения риска калькулезного холецистита и предотвращения панкреатита). Если с почками начинает выводиться белок, тогда назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (Лизиноприл, Эналаприл и другие).
Для гликогеноза II типа разработана специфическая ферментная терапия (заместительная). Препарат Миозим вводится по 20 мг/кг каждые две недели. Миозим представляет собой созданный с помощью генной инженерии искусственный человеческий фермент α-глюкозидазу. Естественно, эффект тем больше, чем раньше начато лечение. Но пока что препарат разрешен к применению только в некоторых странах Европы, в Японии и США. Генная инженерия продолжает разработки в этом направлении, пытаясь синтезировать и другие ферменты, необходимые для нормального синтеза и расщепления гликогена, чтобы помочь больным с остальными формами гликогенозов.
Некоторым больным помогает введение глюкокортикоидов, анаболических гормонов и глюкагона. Препараты стимулируют некоторые биохимические процессы (например, глюконеогенез, то есть процесс синтеза глюкозы из неуглеводных веществ), тем самым уменьшая проявления заболевания.
Из хирургических методов лечения при некоторых формах гликогенозов используют наложение портокавального анастомоза или трансплантацию печени. Портокавальный анастомоз накладывают больным с тяжелой формой гликогеноза I и III типов. Он позволяет уменьшить обменные нарушения, способствует регрессу размеров печени, улучшает переносимость гипогликемии. Пересадка печени от донора осуществляется при I, III, IV типах гликогенозов. При гликогенозе I типа операция проводится только при неэффективности мероприятий диетотерапии, при гликогенозе III типа – когда печень больного уже не спасти.
Таким образом, гликогенозы – это довольно обширная группа болезней обмена веществ с генетическими истоками. На сегодняшний день, медицина не располагает 100%- ми методами эффективного лечения сего недуга, перспективы в этом направлении принадлежат генной инженерии.
Гликогеноз – это генетическая болезнь, передающаяся по наследству. Возникает она в результате дефицита ферментов, которые отвечают за накопление гликогена. В итоге развиваются признаки его недостатка в тканях.
Локализация большинства гликогенозов – печень. Данной патологии подвержен один человек из 40-70 тысяч. Она поражает и мужчин, и женщин. Полностью излечить ее невозможно, но зато можно благодаря правильной терапии значительно улучшить свое состояние.
Гликогеновая недостаточность (гликогеноз) развивается только в результате генетической мутации. Передается она рецессивным методом, т.е. оба родителя относятся к носителям пораженного гена, но при этом неприятные симптомы болезни их не затронули.
В большинстве случаев в предыдущих поколениях патология также не проявлялась, поэтому родители могут даже не подозревать о возможности рождения ребенка с этим генетическим заболеванием.
На появление у родителей дефектного гена не влияет образ жизни, вредные привычки или другие имеющиеся проблемы со здоровьем.
Для данной патологии характерны следующие нарушения:
Виды патологии
Классификация гликогенозов представлена 12 типами: от 0 до 11. Они различаются друг от друга ферментом, которого недостает организму.
Печень может быть поражена всеми типами патологии, кроме 5- и 7-ого.
Кроме того гликогеноз подразделяют на 3 вида, в зависимости от расположения непосредственно самого процесса:
- мышечный;
- печеночный;
- генерализованный.
Симптоматика
Клинические проявления гликогеноза печени различны для каждого типа данной патологии:
- 0-ой тип, или агликогеноз . Его особенностью является острый дефицит гликогена в печени, в результате чего развиваются гипогликемические нарушения (недостаток глюкозы). В некоторых случаях даже может развиться гипогликемическая кома. Агликогенозы проявляются сразу у новорожденных детей. Первые проявления можно заметить при позднем прикладывании к груди. Затем приступы бывают уже даже до кормления и между приемами пищи. Если ребенку не будет вовремя назначено правильное лечение, то в дальнейшем у него наблюдается психическое и физическое отставание в развитии, или даже летальный исход.
- 1-ый тип, или болезнь Гирке , при которой происходит поражение не только печени, но и почек с тонким кишечником. Первое проявление симптомов наблюдается еще у грудных детей, или даже у новорожденных. К признакам 1 типа гликогеноза относится рвота, ухудшение аппетита или его полное отсутствие, проблемы с дыханием, гипогликемическая кома и судороги в результате снижения уровня сахара. При прогрессировании болезни начинают увеличиваться в размерах почки и печень. Такие дети начинают отставать в развитии и у них появляются нарушения пропорциональности тела, т.е. крупная голова при небольших ногах и руках. Кроме того, на их лице всегда сохраняется кукольное выражение, так как имеется нарушение тонуса мышц. Для улучшения состояния таким больным приходится постоянно есть.
- 2-ой тип, или заболевание Помпе . При данном виде патологии поражение распространяется на почки, селезенку, мышцы, лейкоциты и нервную ткань. Симптоматика может проявиться у ребенка спустя несколько недель после рождения, но в некоторых случаях до первых признаков может пройти около полугода. У малыша появляется вялость, снижение аппетита, повышенная плаксивость и нарушения дыхательной системы. Такие гликогенозы у детей вызывают отставание в физическом плане, а также ухудшают мышечный тонус и влияют на увеличение печени, почек, селезенки и сердца. При взрослении, но с условием применения лечения, у этих пациентов часто возникают воспаления легких, бронхиты, дистрофия мышц, ухудшение рефлексов и даже паралич. Однако если лечение отсутствует, то длительность жизни пациента будет сравнительно небольшая.
3-ий тип, или болезнь Форбса
(также еще называют заболевание Кори). Поражает печень, мышечную ткань, лейкоциты и эритроциты. Симптомы патологии проявляются у грудничка в первые месяцы: увеличение размеров печени, гипертрофия части мышц и сниженный тонус остальных. В большинстве случаев у ребенка наблюдается также аритмия, утолщение сердечной мышечной ткани и нарушение кровообращения. Заболевание перестает прогрессировать спустя 5-15 лет.- 4-ый тип, или болезнь Андерсена (амилопектиноз). Патология поражает печень, почки, мышцы и лейкоциты. Клинически проявляется уже в первые месяцы жизни ребенка. В дальнейшем у него может развиться цирроз печени, желтуха, рост селезенки и печени, а также снижение уровня сахара в крови.
- 6-ой тип, или болезнь Герса (гепатофосфорилазная недостаточность). Распространяется не только на печень, но и на лейкоциты. В первый год жизни у ребенка появляется гепатомегалия, дефицит жиров в крови и увеличение уровня сахара. Затем он начинает отставать в физическом развитии, которое выражается в вечно детском лице и задержке роста.
- 8-ой тип, или заболевание Томсона , распространяющееся на печень и головной мозг. Еще у грудных детей развивается увеличение печени и неврологические проявления (непроизвольные движения глазных яблок, нистагм и т.д.). Эти признаки постепенно усиливаются и в дальнейшем могут стать причиной серьезной задержки в развитии.
- 9-ый тип, или болезнь Хага . Распространяется только на печень. Выражается в основном только в гепатомегалии. Данный тип гликогеноза считается самым благоприятным и безопасным.
- 10-ый тип . Он поражает печень и мышечную ткань. Данный вид патологии встречается реже всего. Первоначальными признаками является гепатомегалия. Через 5-6 лет могут появиться боли в мышцах, а затем спазмы, но лишь после физической нагрузки. Также относится к наиболее безопасным видам.
- 11-ый тип , распространяющий на печень и почки. При нем наблюдается сильное увеличение печени. Также ребенок отстает в росте от своих сверстников, а в будущем у него могут проявиться симптомы рахита. В 12-16 лет у большинства больных детей уменьшается печень, и постепенно проходят симптомы рахита. Также в этом возрасте они начинают активно расти.
Возможные осложнения
Болезни накопления печени (гликогенозы) иногда приводят к таким осложнениям, как:
Излечить полностью гликогеноз нельзя, но можно снизить его неприятные симптомы.
Как установить патологию
Диагностика ребенка с подозрением на данное заболевание начинается с его визуального осмотра и пальпации, с помощью которой можно выявить возможное увеличение печени.
Выявить внутриутробно можно только 2-ой тип гликогеноза. Делается это с помощью исследований сгущенных клеток с кожного покрова плода и амниоцентеза.
Терапия
Для лечения применяется комплексная терапия, состоящая из нескольких методов, подобранных специалистом. Только благодаря ее регулярному соблюдению пациент сможет жить практически нормальной жизнью.
Одной из главных составляющих лечения при гликогенозе является диета. Она представлена дробным питанием до 8 раз за день. При этом порции должны быть небольшими. В большинстве случаев пациентам приходится питаться даже ночью. Пища должна быть богата белками и легкими углеводами.
Белки необходимы для насыщения крови аминокислотами, а углеводы – для предупреждения вероятности появления гипогликемии. Если болезнь вместе с печенью затронула и мышцы, то пациенту необходимо употреблять много фруктозы.
Кроме того, больным может быть назначено употребление кукурузного крахмала, разведенного в воде, так как он богат глюкозой, которая поддерживает в организме ее необходимое количество.
В последние годы стала использоваться заместительная терапия, предусматривающая введение ферментов, которые необходимы для гликогенового обмена. Курс такой терапии достаточно продолжительный. В некоторых случаях необходимость в этом лечении может быть пожизненной.
Пациентам могут быть назначены глюкокортикостероиды, глюкагоны и анаболические гормоны. Но каждый препарат следует применять только по назначению врача с условием индивидуально подобранной дозировки.
Видео
Судя по тому, что вы сейчас читаете эти строки - победа в борьбе с заболеваниями печени пока не на вашей стороне...
И вы уже думали о хирургическом вмешательстве? Оно и понятно, ведь печень - очень важный орган, а его правильное функционирование- залог здоровья и хорошего самочувствия. Тошнота и рвота, желтоватый оттенок кожи, горечь во рту и неприятный запах, потемнение мочи и диарея... Все эти симптомы знакомы вам не понаслышке.
Но возможно правильнее лечить не следствие, а причину? Рекомендуем прочитать историю Ольги Кричевской, как она вылечила печень...