Farmakokinetyka glikokortykosteroidów wziewnych. Kortykosteroidy - nazwy leków, wskazania i przeciwwskazania, cechy stosowania u dzieci i dorosłych, skutki uboczne

Glikokortykosteroidy to hormony steroidowe syntetyzowane przez korę nadnerczy. Naturalne glikokortykosteroidy i ich syntetyczne analogi są stosowane w medycynie przy niedoczynności kory nadnerczy. Ponadto w niektórych chorobach stosuje się przeciwzapalne, immunosupresyjne, przeciwalergiczne, przeciwwstrząsowe i inne właściwości tych leków.

Początek stosowania glukokortykoidów jako leków (narkotyków) przypada na lata 40. XX wieku. XX wiek. Jeszcze pod koniec lat 30. ubiegłego wieku wykazano, że w korze nadnerczy powstają związki hormonalne o charakterze steroidowym. W 1937 r. w latach 40. z kory nadnerczy wyizolowano mineralokortykoid dezoksykortykosteron. - glikokortykosteroidy kortyzon i hydrokortyzon. Szeroki zakres działania farmakologicznego hydrokortyzonu i kortyzonu przesądził o możliwości ich zastosowania jako leków. Wkrótce przeprowadzono ich syntezę.

Głównym i najbardziej aktywnym glukokortykoidem powstającym w organizmie człowieka jest hydrokortyzon (kortyzol), inne, mniej aktywne to kortyzon, kortykosteron, 11-dezoksykortyzol, 11-dehydrokortykosteron.

Produkcja hormonów nadnerczy jest kontrolowana przez ośrodkowy układ nerwowy i jest ściśle związana z funkcją przysadki mózgowej. Przysadkowy hormon adrenokortykotropowy (ACTH, kortykotropina) jest fizjologicznym stymulatorem kory nadnerczy. Kortykotropina nasila tworzenie i uwalnianie glukokortykoidów. Te ostatnie z kolei oddziałują na przysadkę mózgową, hamując produkcję kortykotropiny i tym samym zmniejszając dalszą stymulację nadnerczy (na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Długotrwałe podawanie glikokortykosteroidów (kortyzonu i jego analogów) do organizmu może prowadzić do zahamowania i zaniku kory nadnerczy, a także do zahamowania powstawania nie tylko ACTH, ale także hormonów gonadotropowych i tyreotropowych przysadki mózgowej.

Kortyzon i hydrokortyzon znalazły praktyczne zastosowanie jako leki z naturalnych glukokortykoidów. Jednak kortyzon częściej niż inne glukokortykoidy powoduje działania niepożądane, a ze względu na pojawienie się skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków ma obecnie ograniczone zastosowanie. W praktyce medycznej stosuje się naturalny hydrokortyzon lub jego estry (octan hydrokortyzonu i hemibursztynian hydrokortyzonu).

Zsyntetyzowano wiele syntetycznych glukokortykoidów, wśród których są glukokortykoidy niefluorowane (prednizon, prednizolon, metyloprednizolon) i fluorowane (deksametazon, betametazon, triamcynolon, flumetazon itp.). Związki te są zwykle bardziej aktywne niż naturalne glukokortykoidy i działają w niższych dawkach. Działanie syntetycznych steroidów jest podobne do działania naturalnych kortykosteroidów, ale mają one inny stosunek aktywności glukokortykoidów i mineralokortykoidów. Pochodne fluorowane mają korzystniejszy stosunek między działaniem glukokortykoidowym/ przeciwzapalnym i mineralokortykoidowym. Tak więc działanie przeciwzapalne deksametazonu (w porównaniu z hydrokortyzonem) jest 30 razy większe, betametazonu - 25-40 razy, triamcynolonu - 5 razy, a wpływ na gospodarkę wodno-solną jest minimalny. Pochodne fluorowane wyróżniają się nie tylko wysoką skutecznością, ale także niską wchłanialnością przy zastosowaniu miejscowym, tj. mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Mechanizm działania glikokortykosteroidów na poziomie molekularnym nie jest w pełni poznany. Uważa się, że działanie glukokortykoidów na komórki docelowe odbywa się głównie na poziomie regulacji transkrypcji genów. Pośredniczy w tym interakcja glukokortykoidów z określonymi wewnątrzkomórkowymi receptorami glukokortykoidów (izoforma alfa). Te receptory jądrowe są zdolne do wiązania się z DNA i należą do rodziny wrażliwych na ligandy regulatorów transkrypcji. Receptory glukokortykoidowe znajdują się w prawie wszystkich komórkach. Jednak w różnych komórkach liczba receptorów jest różna, mogą one również różnić się masą cząsteczkową, powinowactwem do hormonów i innymi cechami fizykochemicznymi. W przypadku braku hormonu receptory wewnątrzkomórkowe, które są białkami cytozolowymi, są nieaktywne i wchodzą w skład heterokompleksów, do których należą również białka szoku cieplnego (białko szoku cieplnego, Hsp90 i Hsp70), immunofilina o masie cząsteczkowej 56000 itp. Ciepło białka szoku pomagają utrzymać optymalną konformację domeny receptora wiążącego hormony i zapewniają wysokie powinowactwo receptora do hormonu.

Po wniknięciu przez błonę do komórki, glukokortykoidy wiążą się z receptorami, co prowadzi do aktywacji kompleksu. W tym przypadku dochodzi do dysocjacji oligomerycznego kompleksu białkowego – odłączają się białka szoku cieplnego (Hsp90 i Hsp70) oraz immunofilina. Dzięki temu białko receptorowe wchodzące w skład kompleksu jako monomer nabywa zdolność do dimeryzacji. Następnie powstałe kompleksy „glukokortykoid + receptor” transportowane są do jądra, gdzie wchodzą w interakcję z regionami DNA zlokalizowanymi we fragmencie promotora genu reagującego na steroidy – tzw. elementy odpowiedzi na glukokortykoidy (GRE) i regulują (aktywują lub hamują) proces transkrypcji niektórych genów (efekt genomowy). Prowadzi to do stymulacji lub zahamowania tworzenia mRNA i zmian w syntezie różnych białek regulatorowych i enzymów, które pośredniczą w efektach komórkowych.

Ostatnie badania pokazują, że receptory GC, oprócz GRE, oddziałują z różnymi czynnikami transkrypcyjnymi, takimi jak białko aktywatora transkrypcji (AP-1), czynnik jądrowy kappa B (NF-kB) itp. Wykazano, że czynniki jądrowe AP- 1 i NF-kB są regulatorami kilku genów zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną i zapalenie, w tym genów cytokin, cząsteczek adhezyjnych, proteinaz i innych.

Ponadto niedawno odkryto inny mechanizm działania glukokortykoidów, związany z wpływem na transkrypcyjną aktywację cytoplazmatycznego inhibitora NF-kB, IkBa.

Jednak szereg efektów działania glikokortykosteroidów (na przykład szybkie hamowanie wydzielania ACTH przez glikokortykoidy) rozwija się bardzo szybko i nie można ich wyjaśnić ekspresją genów (tzw. pozagenomowe efekty glikokortykosteroidów). W takich właściwościach mogą pośredniczyć mechanizmy inne niż transkrypcyjne lub interakcja z receptorami glukokortykoidowymi na błonie komórkowej występującej w niektórych komórkach. Uważa się również, że działanie glukokortykoidów może być realizowane na różnych poziomach w zależności od dawki. Np. przy niskich stężeniach glukokortykoidów (>10-12 mol/l) manifestują się efekty genomowe (ich rozwój trwa dłużej niż 30 minut), przy wysokich stężeniach mają charakter pozagenomowy.

Glukortykoidy powodują wiele efektów, tk. wpływają na większość komórek organizmu.

Mają działanie przeciwzapalne, odczulające, przeciwalergiczne i immunosupresyjne, przeciwwstrząsowe i antytoksyczne.

Działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidów wynika z wielu czynników, z których wiodącym jest hamowanie aktywności fosfolipazy A 2 . Jednocześnie glikokortykosteroidy działają pośrednio: zwiększają ekspresję genów kodujących syntezę lipokortyn (aneksyn), indukują produkcję tych białek, z których jedno, lipomodulina, hamuje aktywność fosfolipazy A 2 . Zahamowanie tego enzymu prowadzi do zahamowania uwalniania kwasu arachidonowego i zahamowania powstawania szeregu mediatorów stanu zapalnego – prostaglandyn, leukotrienów, tromboksanu, czynnika aktywującego płytki krwi itp. Ponadto glikokortykosteroidy zmniejszają ekspresję genu kodującego syntezę COX-2, dodatkowo blokując powstawanie prozapalnych prostaglandyn.

Ponadto glikokortykosteroidy poprawiają mikrokrążenie w ognisku zapalenia, powodują zwężenie naczyń włosowatych i zmniejszają wysięk płynowy. Glikokortykosteroidy stabilizują błony komórkowe, m.in. błony lizosomów, zapobiegając uwalnianiu enzymów lizosomalnych i tym samym zmniejszając ich stężenie w miejscu zapalenia.

Tym samym glikokortykosteroidy wpływają na alternatywną i wysiękową fazę zapalenia i zapobiegają rozprzestrzenianiu się procesu zapalnego.

Ograniczenie migracji monocytów do ogniska zapalenia oraz zahamowanie proliferacji fibroblastów warunkują działanie antyproliferacyjne. Glikokortykosteroidy hamują powstawanie mukopolisacharydów, ograniczając tym samym wiązanie wody i białek osocza w ognisku zapalenia reumatycznego. Hamują aktywność kolagenazy, zapobiegając destrukcji chrząstki i kości w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Działanie przeciwalergiczne rozwija się w wyniku zmniejszenia syntezy i wydzielania mediatorów alergii, zahamowania uwalniania histaminy i innych substancji biologicznie czynnych z uczulonych mastocytów i bazofilów, zmniejszenia liczby krążących bazofilów, zahamowania proliferacji tkanki limfatycznej i łącznej, zmniejszenie liczby limfocytów T i B, komórek tucznych, zmniejszenie wrażliwości komórek efektorowych na mediatory alergii, zahamowanie powstawania przeciwciał, zmiany w odpowiedzi immunologicznej organizmu.

Cechą charakterystyczną glikokortykosteroidów jest ich działanie immunosupresyjne. W przeciwieństwie do cytostatyków, właściwości immunosupresyjne glikokortykosteroidów nie są związane z działaniem mitostatycznym, lecz są wynikiem hamowania różnych etapów odpowiedzi immunologicznej: hamowania migracji komórek macierzystych szpiku kostnego i limfocytów B, hamowania aktywności - i limfocyty B, a także hamowanie uwalniania cytokin (IL-1, IL-2, interferon-gamma) z leukocytów i makrofagów. Ponadto glukokortykoidy zmniejszają powstawanie i nasilają rozpad składników układu dopełniacza, blokują receptory Fc immunoglobulin oraz hamują funkcje leukocytów i makrofagów.

Przeciwwstrząsowe i przeciwtoksyczne działanie glikokortykosteroidów jest związane ze wzrostem ciśnienia krwi (w wyniku zwiększenia ilości krążących katecholamin, przywróceniem wrażliwości adrenoreceptorów na katecholaminy i zwężeniem naczyń), aktywacją enzymów wątrobowych biorących udział w metabolizmie endo- i ksenobiotyki.

Glikokortykosteroidy mają wyraźny wpływ na wszystkie rodzaje metabolizmu: węglowodany, białka, tłuszcze i minerały. Ze strony gospodarki węglowodanowej przejawia się to tym, że pobudzają glukoneogenezę w wątrobie, zwiększają zawartość glukozy we krwi (możliwa cukromocz) oraz przyczyniają się do gromadzenia glikogenu w wątrobie. Wpływ na metabolizm białek wyraża się w hamowaniu syntezy białek i przyspieszeniu katabolizmu białek, zwłaszcza w skórze, tkance mięśniowej i kostnej. Objawia się to osłabieniem mięśni, zanikiem skóry i mięśni oraz wolniejszym gojeniem się ran. Leki te powodują redystrybucję tłuszczu: zwiększają lipolizę w tkankach kończyn, przyczyniają się do gromadzenia się tłuszczu głównie na twarzy (twarz o kształcie księżyca), obręczy barkowej i brzuchu.

Glikokortykosteroidy mają działanie mineralokortykoidowe: zatrzymują sód i wodę w organizmie poprzez zwiększenie wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych oraz stymulują wydalanie potasu. Efekty te są bardziej typowe dla glikokortykosteroidów naturalnych (kortyzon, hydrokortyzon), w mniejszym stopniu dla glikokortykosteroidów półsyntetycznych (prednizon, prednizolon, metyloprednizolon). Dominuje aktywność mineralokortykoidowa fludrokortyzonu. Fluorowane glikokortykosteroidy (triamcynolon, deksametazon, betametazon) praktycznie nie wykazują działania mineralokortykoidowego.

Glikokortykosteroidy zmniejszają wchłanianie wapnia w jelicie, sprzyjają jego uwalnianiu z kości i zwiększają wydalanie wapnia przez nerki, co prowadzi do rozwoju hipokalcemii, hiperkalciurii, osteoporozy glikokortykosteroidowej.

Po przyjęciu nawet jednej dawki glikokortykosteroidów obserwuje się zmiany we krwi: spadek liczby limfocytów, monocytów, eozynofilów, bazofilów we krwi obwodowej z jednoczesnym rozwojem leukocytozy neutrofilowej, wzrost zawartości erytrocytów.

Przy długotrwałym stosowaniu glukokortykoidy hamują czynność gruczołów podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowych.

Glikokortykosteroidy różnią się aktywnością, parametrami farmakokinetycznymi (stopień wchłaniania, T 1/2 itp.), Sposób stosowania.

Glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo można podzielić na kilka grup.

Ze względu na pochodzenie dzielą się na:

Naturalne (hydrokortyzon, kortyzon);

Syntetyczne (prednizolon, metyloprednizolon, prednizon, triamcynolon, deksametazon, betametazon).

W zależności od czasu działania glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego można podzielić na trzy grupy (w nawiasach - biologiczny (z tkanek) okres półtrwania (T 1/2 biol.):

Glikokortykosteroidy krótkodziałające (T 1/2 biol. - 8-12 godz.): hydrokortyzon, kortyzon;

Glikokortykosteroidy o średnim czasie działania (T 1/2 biol. - 18-36 godzin): prednizolon, prednizon, metyloprednizolon;

Glikokortykosteroidy długo działające (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcynolon, deksametazon, betametazon.

Czas działania glikokortykosteroidów zależy od drogi/miejsca podania, rozpuszczalności postaci dawkowania (mazipredon jest rozpuszczalną w wodzie postacią prednizolonu) oraz podanej dawki. Po podaniu doustnym lub dożylnym czas działania zależy od T 1/2 biol., Przy wstrzyknięciu domięśniowym - od rozpuszczalności postaci dawkowania i T 1/2 biol., Po iniekcjach miejscowych - od rozpuszczalności postaci dawkowania i konkretne wprowadzenie trasy / strony.

Glikokortykosteroidy przyjmowane doustnie są szybko i prawie całkowicie wchłaniane z przewodu pokarmowego. Cmax we krwi notuje się po 0,5-1,5 h. Glukokortykoidy wiążą się we krwi z transkortyną (alfa 1-globulina wiążąca kortykosteroidy) i albuminą, a naturalne glukokortykoidy wiążą się z białkami o 90-97%, syntetyczne o 40-60 % . Glikokortykosteroidy dobrze przenikają przez bariery histohematyczne, m.in. przez BBB, przejść przez łożysko. Pochodne fluorowane (m.in. deksametazon, betametazon, triamcynolon) gorzej przechodzą przez bariery histohematyczne. Glikokortykosteroidy ulegają biotransformacji w wątrobie z wytworzeniem nieaktywnych metabolitów (glukuronidów lub siarczanów), które są wydalane głównie przez nerki. Leki naturalne są metabolizowane szybciej niż leki syntetyczne i mają krótszy okres półtrwania.

Współczesne glikokortykosteroidy to grupa leków szeroko stosowana w praktyce klinicznej, m.in. z reumatologii, pulmonologii, endokrynologii, dermatologii, okulistyki, otorynolaryngologii.

Głównymi wskazaniami do stosowania glikokortykosteroidów są kolagenoza, reumatyzm, reumatoidalne zapalenie stawów, astma oskrzelowa, ostra białaczka limfoblastyczna i mieloblastyczna, mononukleoza zakaźna, egzema i inne choroby skóry, różne choroby alergiczne. W leczeniu chorób atopowych, autoimmunologicznych, podstawowymi czynnikami patogenetycznymi są glikokortykosteroidy. Glikokortykosteroidy są również stosowane w niedokrwistości hemolitycznej, kłębuszkowym zapaleniu nerek, ostrym zapaleniu trzustki, wirusowym zapaleniu wątroby i chorobach układu oddechowego (POChP w ostrej fazie, zespół ostrej niewydolności oddechowej itp.). W związku z działaniem przeciwwstrząsowym glikokortykosteroidy są przepisywane w celu zapobiegania i leczenia wstrząsów (pourazowych, chirurgicznych, toksycznych, anafilaktycznych, oparzeń, kardiogennych itp.).

Immunosupresyjne działanie glikokortykosteroidów umożliwia ich zastosowanie w transplantacji narządów i tkanek w celu zahamowania reakcji odrzucenia, a także w różnych chorobach autoimmunologicznych.

Główną zasadą terapii glikokortykosteroidami jest osiągnięcie maksymalnego efektu terapeutycznego przy minimalnych dawkach. Schemat dawkowania dobierany jest ściśle indywidualnie, w większym stopniu w zależności od charakteru choroby, stanu pacjenta i odpowiedzi na leczenie niż wieku czy masy ciała.

Przepisując glikokortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę ich równoważne dawki: zgodnie z działaniem przeciwzapalnym 5 mg prednizolonu odpowiada 25 mg kortyzonu, 20 mg hydrokortyzonu, 4 mg metyloprednizolonu, 4 mg triamcynolonu, 0,75 mg deksametazonu, 0,75 mg betametazonu.

Istnieją 3 rodzaje terapii glikokortykoidami: substytucyjna, supresyjna, farmakodynamiczna.

Terapia zastępcza glikokortykosteroidy są niezbędne przy niewydolności nadnerczy. Przy tego typu terapii stosuje się fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów, w sytuacjach stresowych (np. operacja, uraz, ostra choroba) dawki zwiększa się 2-5 razy. Podczas przepisywania należy wziąć pod uwagę dzienny rytm dobowy endogennego wydzielania glukokortykoidów: o godzinie 6-8 rano przepisuje się większość (lub całość) dawki. W przewlekłej niewydolności kory nadnerczy (choroba Addisona) glikokortykosteroidy można stosować przez całe życie.

Terapia supresyjna glukokortykoidy stosuje się w zespole adrenogenitalnym - wrodzonej dysfunkcji kory nadnerczy u dzieci. Jednocześnie glikokortykosteroidy stosowane są w dawkach farmakologicznych (suprafizjologicznych), co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH przez przysadkę mózgową i późniejszego zmniejszenia wzmożonego wydzielania androgenów przez nadnercza. Większość (2/3) dawki podaje się w nocy, aby zapobiec szczytowemu uwalnianiu ACTH, zgodnie z zasadą ujemnego sprzężenia zwrotnego.

Terapia farmakodynamiczna najczęściej używany m.in. w leczeniu chorób zapalnych i alergicznych.

Istnieje kilka rodzajów terapii farmakodynamicznej: intensywna, ograniczająca, długoterminowa.

Intensywna terapia farmakodynamiczna: stosowane w stanach ostrych, zagrażających życiu, glikokortykosteroidy podaje się dożylnie, zaczynając od dużych dawek (5 mg/kg - dobę); po wyjściu pacjenta ze stanu ostrego (1-2 dni) następuje natychmiastowe jednoczesne odstawienie glikokortykosteroidów.

Ograniczająca terapia farmakodynamiczna: przepisywany na procesy podostre i przewlekłe, m.in. zapalny (toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa, polimialgia reumatyczna, ciężka astma oskrzelowa, niedokrwistość hemolityczna, ostra białaczka itp.). Czas trwania terapii to zwykle kilka miesięcy, glikokortykosteroidy stosuje się w dawkach przekraczających fizjologiczne (2-5 mg/kg/dobę) z uwzględnieniem rytmu okołodobowego.

Aby zmniejszyć hamujący wpływ glikokortykosteroidów na układ podwzgórze-przysadka-nadnercza, zaproponowano różne schematy przerywanego podawania glikokortykosteroidów:

- terapia alternatywna- stosować glikokortykosteroidy o krótkim/średnim czasie działania (prednizolon, metyloprednizolon), raz, rano (ok. 8 godzin), co 48 godzin;

- obwód przerywany- glukokortykoidy są przepisywane w krótkich kursach (3-4 dni) z 4-dniowymi przerwami między kursami;

-terapia pulsacyjna- szybkie podanie dożylne dużej dawki leku (co najmniej 1 g) - w przypadku terapii doraźnej. Lekiem z wyboru w terapii pulsacyjnej jest metyloprednizolon (wnika lepiej niż inne do tkanek objętych stanem zapalnym i powoduje mniej skutków ubocznych).

Długotrwała terapia farmakodynamiczna: stosowany w leczeniu chorób przewlekłych. Glikokortykosteroidy są przepisywane doustnie, dawki przekraczają dawki fizjologiczne (2,5-10 mg/dobę), terapia jest przepisywana na kilka lat, zniesienie glikokortykosteroidów przy tego typu terapii odbywa się bardzo powoli.

Deksametazon i betametazon nie są stosowane w terapii długoterminowej, ponieważ przy najsilniejszym i najdłuższym działaniu przeciwzapalnym w porównaniu z innymi glukokortykoidami powodują również najbardziej wyraźne działania niepożądane, m.in. działanie hamujące na tkankę limfatyczną i funkcję kortykotropową przysadki mózgowej.

W trakcie leczenia istnieje możliwość przejścia z jednego rodzaju terapii na inny.

Glikokortykosteroidy stosuje się doustnie, pozajelitowo, śródstawowo i okołostawowo, wziewnie, donosowo, retro- i parabulbarno, w postaci kropli do oczu i uszu, zewnętrznie w postaci maści, kremów, balsamów itp.

Na przykład w chorobach reumatycznych glikokortykosteroidy stosuje się w terapii ogólnoustrojowej, miejscowej lub miejscowej (dostawowej, okołostawowej, zewnętrznej). W chorobach obturacyjnych oskrzeli szczególne znaczenie mają glikokortykosteroidy wziewne.

Glikokortykosteroidy są w wielu przypadkach skutecznymi środkami terapeutycznymi. Należy jednak wziąć pod uwagę, że mogą one powodować szereg działań niepożądanych, w tym zespół objawów Itsenko-Cushinga (zatrzymanie sodu i wody w organizmie z możliwym pojawieniem się obrzęku, utratę potasu, podwyższone ciśnienie krwi), hiperglikemię aż do na cukrzycę (steroid mellitus), spowolnienie procesów regeneracji tkanek, zaostrzenie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, owrzodzenie przewodu pokarmowego, perforację nierozpoznanego wrzodu, krwotoczne zapalenie trzustki, zmniejszenie odporności organizmu na infekcje, nadkrzepliwość z ryzykiem zakrzepicy, pojawienie się trądziku, księżycowata twarz, otyłość, nieregularne miesiączki itp. podczas przyjmowania glikokortykosteroidów dochodzi do zwiększonego wydalania wapnia i osteoporozy (przy długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów w dawkach powyżej 7,5 mg/dobę – w przeliczeniu na prednizolon – może rozwinąć się osteoporoza kości długich). Profilaktykę osteoporozy steroidowej prowadzi się preparatami wapnia i witaminy D od momentu rozpoczęcia przyjmowania glikokortykosteroidów. Najbardziej wyraźne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym obserwuje się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Jednym z niebezpiecznych powikłań jest aseptyczna martwica kości, dlatego należy ostrzec pacjentów o możliwości jej rozwoju, a wraz z pojawieniem się „nowego” bólu, zwłaszcza w stawach barkowych, biodrowych i kolanowych, należy wykluczyć aseptyczne martwica kości. Glikokortykosteroidy powodują zmiany we krwi: limfopenia, monocytopenia, eozynopenia, zmniejszenie liczby bazofilów we krwi obwodowej, rozwój leukocytozy neutrofilowej, wzrost zawartości czerwonych krwinek. Możliwe są również zaburzenia nerwowe i psychiczne: bezsenność, pobudzenie (w niektórych przypadkach z rozwojem psychozy), drgawki padaczkowe, euforia.

Przy długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów należy liczyć się z prawdopodobnym zahamowaniem funkcji kory nadnerczy (nie wyklucza się atrofii) z zahamowaniem biosyntezy hormonów. Wprowadzenie kortykotropiny jednocześnie z glikokortykosteroidami zapobiega zanikowi nadnerczy.

Częstotliwość i siła działań niepożądanych powodowanych przez glikokortykosteroidy można wyrazić w różnym stopniu. Skutki uboczne z reguły są przejawem rzeczywistego działania glikokortykosteroidów tych leków, ale w stopniu przekraczającym normę fizjologiczną. Przy prawidłowym doborze dawki, przestrzeganiu niezbędnych środków ostrożności, stałym monitorowaniu przebiegu leczenia, częstość występowania działań niepożądanych może zostać znacznie zmniejszona.

Aby zapobiec wystąpieniu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów, należy, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, uważnie monitorować dynamikę wzrostu i rozwoju dzieci, okresowo przeprowadzać badania okulistyczne (w celu wykrycia jaskry, zaćmy itp.), regularnie monitorować czynność układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego, zawartość glukozy we krwi i moczu (szczególnie u pacjentów z cukrzycą), kontrolować ciśnienie krwi, EKG, skład elektrolitów krwi, kontrolować stan przewodu pokarmowego, narządu ruchu systemu, kontrolować rozwój powikłań zakaźnych itp.

Większość powikłań w leczeniu glikokortykosteroidami jest uleczalna i ustępuje po odstawieniu leku. Nieodwracalnymi działaniami niepożądanymi glikokortykosteroidów są: opóźnienie wzrostu u dzieci (pojawia się przy leczeniu glikokortykosteroidami przez ponad 1,5 roku), zaćma podtorebkowa (pojawia się w obecności predyspozycji rodzinnych), cukrzyca steroidowa.

Nagłe odstawienie glikokortykosteroidów może spowodować zaostrzenie procesu - zespół odstawienny, zwłaszcza po przerwaniu długotrwałej terapii. W związku z tym leczenie należy zakończyć stopniowym zmniejszaniem dawki. Nasilenie zespołu odstawiennego zależy od stopnia zachowania funkcji kory nadnerczy. W łagodnych przypadkach zespół odstawienia objawia się gorączką, bólami mięśni, bólami stawów i złym samopoczuciem. W ciężkich przypadkach, zwłaszcza przy silnym stresie, może rozwinąć się kryzys Addisona (towarzyszą mu wymioty, zapaść, drgawki).

W związku z działaniami niepożądanymi glikokortykosteroidy stosuje się tylko w przypadku wyraźnych wskazań i pod ścisłą kontrolą lekarską. Przeciwwskazania do powołania glikokortykosteroidów są względne. W stanach nagłych jedynym przeciwwskazaniem do krótkotrwałego stosowania ogólnoustrojowego glikokortykosteroidów jest nadwrażliwość. W innych przypadkach, planując długotrwałą terapię, należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania.

Terapeutyczne i toksyczne działanie glikokortykosteroidów jest osłabiane przez induktory mikrosomalnych enzymów wątrobowych, wzmacniane przez estrogeny i doustne środki antykoncepcyjne. Glikozydy naparstnicy, leki moczopędne (powodujące niedobór potasu), amfoterycyna B, inhibitory anhydrazy węglanowej zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia arytmii i hipokaliemii. Alkohol i NLPZ zwiększają ryzyko wystąpienia zmian erozyjnych i wrzodziejących lub krwawień z przewodu pokarmowego. Leki immunosupresyjne zwiększają ryzyko rozwoju infekcji. Glikokortykosteroidy osłabiają działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych i insuliny, natriuretyki i moczopędne – diuretyki, przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne – pochodne kumaryny i indandionu, heparyny, streptokinazy i urokinazy, działanie szczepionek (ze względu na spadek produkcji przeciwciał), zmniejszają stężenie salicylanów, meksyletyny we krwi. Podczas stosowania prednizolonu i paracetamolu wzrasta ryzyko hepatotoksyczności.

Istnieje pięć znanych leków hamujących wydzielanie kortykosteroidów przez korę nadnerczy. (inhibitory syntezy i działania kortykosteroidów): mitotan, metyrapon, aminoglutetymid, ketokonazol, trilostan. Aminoglutetymid, metyrapon i ketokonazol hamują syntezę hormonów steroidowych poprzez hamowanie hydroksylaz (izoenzymów cytochromu P450) biorących udział w biosyntezie. Wszystkie trzy leki mają specyficzność, tk. działają na różne hydroksylazy. Leki te mogą powodować ostrą niedoczynność kory nadnerczy, dlatego należy je stosować w ściśle określonych dawkach i przy uważnym monitorowaniu stanu układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego pacjenta.

Aminoglutetymid hamuje 20,22-desmolazę, która katalizuje początkowy (ograniczający) etap steroidogenezy - konwersję cholesterolu do pregnenolonu. W efekcie dochodzi do zakłócenia produkcji wszystkich hormonów steroidowych. Ponadto aminoglutetymid hamuje 11-beta-hydroksylazę oraz aromatazę. Aminoglutetymid stosuje się w leczeniu zespołu Cushinga spowodowanego nieuregulowanym nadmiernym wydzielaniem kortyzolu przez guzy kory nadnerczy lub ektopową produkcją ACTH. Zdolność aminoglutetymidu do hamowania aromatazy wykorzystywana jest w leczeniu nowotworów hormonozależnych takich jak rak prostaty, rak piersi.

Ketokonazol jest stosowany głównie jako środek przeciwgrzybiczy. Natomiast w wyższych dawkach hamuje kilka enzymów cytochromu P450 biorących udział w steroidogenezie, m.in. 17-alfa-hydroksylazy, jak również 20,22-desmolazy, a tym samym blokuje steroidogenezę we wszystkich tkankach. Według niektórych danych ketokonazol jest najskuteczniejszym inhibitorem steroidogenezy w chorobie Cushinga. Jednak możliwość zastosowania ketokonazolu w przypadku nadmiernej produkcji hormonów steroidowych wymaga dalszych badań.

Aminoglutetymid, ketokonazol i metyrapon są stosowane do diagnozowania i leczenia przerostu nadnerczy.

DO antagoniści receptora glukokortykoidowego odnosi się do mifepristonu. Mifepriston jest antagonistą receptora progesteronowego, w dużych dawkach blokuje receptory glukokortykoidowe, zapobiega hamowaniu układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego (poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz prowadzi do wtórnego wzrostu wydzielania ACTH i kortyzolu.

Jednym z najważniejszych obszarów zastosowania klinicznego glikokortykosteroidów jest patologia różnych odcinków dróg oddechowych.

Wskazania do wizyty ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy w chorobach układu oddechowego są astma oskrzelowa, POChP w ostrej fazie, ciężkie zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Po zsyntetyzowaniu ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów (w postaci doustnej i do wstrzykiwań) pod koniec lat czterdziestych XX wieku natychmiast zaczęto je stosować w leczeniu ciężkiej astmy oskrzelowej. Pomimo dobrego efektu terapeutycznego stosowanie glikokortykosteroidów w astmie oskrzelowej było ograniczone przez rozwój powikłań – steroidowego zapalenia naczyń, ogólnoustrojowej osteoporozy i cukrzycy (sterydowej). Miejscowe formy glukokortykoidów zaczęto stosować w praktyce klinicznej dopiero jakiś czas później – w latach 70. XX wiek. Publikacja o pomyślnym zastosowaniu pierwszego miejscowego glukokortykoidu, beklometazonu (dipropionianu beklometazonu), w leczeniu alergicznego nieżytu nosa sięga 1971 roku. W 1972 roku ukazał się raport o zastosowaniu miejscowej postaci beklometazonu w leczeniu astmy oskrzelowej .

Glikokortykosteroidy wziewne są podstawowymi lekami w leczeniu wszystkich patogenetycznych wariantów przewlekłej astmy oskrzelowej, znajdują zastosowanie w umiarkowanej i ciężkiej POChP (z potwierdzoną spirograficznie odpowiedzią na leczenie).

Glikokortykosteroidy wziewne obejmują beklometazon, budezonid, flutikazon, mometazon, triamcynolon. Glikokortykosteroidy wziewne różnią się od glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych właściwościami farmakologicznymi: dużym powinowactwem do receptorów GC (działają w minimalnych dawkach), silnym miejscowym działaniem przeciwzapalnym, niską biodostępnością ogólnoustrojową (doustną, płucną), szybką inaktywacją, krótkim T1/2 z krwi. Glikokortykosteroidy wziewne hamują wszystkie fazy zapalenia oskrzeli i zmniejszają ich wzmożoną reaktywność. Bardzo ważna jest ich zdolność do zmniejszania wydzielania oskrzelowego (zmniejszania objętości wydzieliny tchawiczo-oskrzelowej) oraz nasilenia działania agonistów beta2-adrenergicznych. Stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych może zmniejszyć zapotrzebowanie na glikokortykosteroidy w tabletkach. Ważną cechą glikokortykosteroidów wziewnych jest indeks terapeutyczny - stosunek miejscowego działania przeciwzapalnego do działania ogólnoustrojowego. Spośród glikokortykosteroidów wziewnych najkorzystniejszy indeks terapeutyczny ma budezonid.

Jednym z czynników decydujących o skuteczności i bezpieczeństwie glikokortykosteroidów wziewnych są systemy ich dostarczania do dróg oddechowych. Obecnie do tego celu stosuje się inhalatory z odmierzaną dawką i proszkiem (turbuhaler itp.), Nebulizatory.

Przy odpowiednim doborze systemu i techniki inhalacji ogólnoustrojowe działania niepożądane glikokortykosteroidów wziewnych są nieistotne ze względu na małą biodostępność i szybką aktywację metaboliczną tych leków w wątrobie. Należy pamiętać, że wszystkie istniejące glikokortykosteroidy wziewne są do pewnego stopnia wchłaniane w płucach. Miejscowymi działaniami niepożądanymi glikokortykosteroidów wziewnych, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu, jest występowanie kandydozy jamy ustnej i gardła (u 5-25% pacjentów), rzadziej kandydoza przełyku, dysfonia (u 30-58% pacjentów), kaszel.

Wykazano synergistyczne działanie glikokortykosteroidów wziewnych oraz długo działających beta-agonistów (salmeterol, formoterol). Jest to spowodowane stymulacją biosyntezy receptorów beta2-adrenergicznych i zwiększeniem ich wrażliwości na agonistów pod wpływem glikokortykosteroidów. Pod tym względem leki złożone przeznaczone do długotrwałej terapii, ale nie do łagodzenia ataków, są skuteczne w leczeniu astmy oskrzelowej, na przykład ustalona kombinacja salmeterolu / flutikazonu lub formoterolu / budezonidu.

Inhalacje z glikokortykosteroidami są przeciwwskazane w zakażeniach grzybiczych dróg oddechowych, gruźlicy i ciąży.

Obecnie dla donosowo zastosowania w praktyce klinicznej wykorzystują dipropionian beklometazonu, budezonid, flutikazon, furoinian mometazonu. Ponadto flunizolid i triamcynolon występują w postaci dawkowania w postaci aerozoli do nosa, ale obecnie nie są one stosowane w Rosji.

Donosowe formy glikokortykosteroidów są skuteczne w leczeniu niezakaźnych procesów zapalnych w jamie nosowej, nieżytu nosa, Włącznie. medyczny, zawodowy, sezonowy (okresowy) i całoroczny (przewlekły) alergiczny nieżyt nosa, w celu zapobiegania nawrotom polipów w jamie nosowej po ich usunięciu. Miejscowe glikokortykosteroidy charakteryzują się stosunkowo późnym początkiem działania (12-24 godziny), powolnym rozwojem efektu - objawia się do 3 dnia, osiąga maksimum w 5-7 dniu, czasem po kilku tygodniach. Mometazon zaczyna działać najszybciej (12 godzin).

Nowoczesne glikokortykosteroidy donosowe są dobrze tolerowane, a stosowane w zalecanych dawkach ogólnoustrojowych (część dawki jest wchłaniana z błony śluzowej nosa i dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego) efekty są minimalne. Wśród miejscowych działań niepożądanych u 2-10% pacjentów na początku leczenia odnotowuje się krwawienia z nosa, suchość i pieczenie w nosie, kichanie i swędzenie. Być może te skutki uboczne wynikają z drażniącego działania propelenta. Opisano pojedyncze przypadki perforacji przegrody nosowej po zastosowaniu glikokortykosteroidów donosowych.

Donosowe stosowanie glikokortykosteroidów jest przeciwwskazane w skazie krwotocznej, a także w przypadku powtarzających się krwawień z nosa w wywiadzie.

Tak więc glikokortykosteroidy (ogólnoustrojowe, wziewne, donosowe) są szeroko stosowane w pulmonologii i otorynolaryngologii. Wynika to ze zdolności glikokortykosteroidów do hamowania głównych objawów chorób laryngologicznych i układu oddechowego, aw przypadku przetrwałego przebiegu procesu do znacznego wydłużenia okresu międzynapadowego. Oczywistą zaletą stosowania miejscowych postaci dawkowania glikokortykosteroidów jest możliwość zminimalizowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych, a tym samym zwiększenie skuteczności i bezpieczeństwa terapii.

W 1952 roku Sulzberger i Witten po raz pierwszy opisali skuteczne zastosowanie 2,5% maści z hydrokortyzonem w miejscowym leczeniu dermatoz. Naturalny hydrokortyzon jest historycznie pierwszym glukokortykoidem stosowanym w praktyce dermatologicznej, później stał się standardem porównywania mocy różnych glukokortykoidów. Hydrokortyzon nie jest jednak wystarczająco skuteczny, zwłaszcza w ciężkich dermatozach, ze względu na stosunkowo słabe wiązanie z receptorami steroidowymi komórek skóry i powolną penetrację przez naskórek.

Później glukokortykoidy były szeroko stosowane w dermatologia do leczenia różnych chorób skóry o charakterze niezakaźnym: atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, egzemy, liszaja płaskiego i innych dermatoz. Mają miejscowe działanie przeciwzapalne, przeciwalergiczne, eliminują swędzenie (stosowanie w przypadku swędzenia jest uzasadnione tylko wtedy, gdy jest spowodowane procesem zapalnym).

Miejscowe glikokortykosteroidy różnią się między sobą budową chemiczną, a także siłą miejscowego działania przeciwzapalnego.

Stworzenie związków chlorowcowanych (włączenie do cząsteczki halogenów - fluoru lub chloru) umożliwiło zwiększenie efektu przeciwzapalnego i zmniejszenie ogólnoustrojowych skutków ubocznych przy zastosowaniu miejscowym ze względu na mniejsze wchłanianie leków. Najniższą wchłanialnością charakteryzują się związki zawierające w swojej strukturze dwa atomy fluoru – flumetazon, acetonid fluocinolonu itp.

Zgodnie z klasyfikacją europejską (Niedner, Schopf, 1993) wyróżnia się 4 klasy w zależności od potencjalnego działania miejscowych steroidów:

Słabe (klasa I) - hydrokortyzon 0,1-1%, prednizolon 0,5%, acetonid fluocinolonu 0,0025%;

Średnia siła (klasa II) - alklometazon 0,05%, walerianian betametazonu 0,025%, acetonid triamcynolonu 0,02%, 0,05%, acetonid fluocinolonu 0,00625% itp.;

Silny (klasa III) - walerianian betametazonu 0,1%, dipropionian betametazonu 0,025%, 0,05%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, aceponian metyloprednizolonu 0,1%, furoinian mometazonu 0,1%, acetonid triamcynolonu 0,025%, 0,1%, flutikazon 0,05%, acetonid fluocinolonu 0,025% itd.

Bardzo silny (klasa III) - propionian klobetazolu 0,05% itp.

Wraz ze wzrostem efektu terapeutycznego przy stosowaniu glikokortykosteroidów fluorowanych wzrasta również częstość występowania działań niepożądanych. Najczęstszymi miejscowymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania silnych glikokortykosteroidów są atrofia skóry, teleangiektazje, trądzik steroidowy, rozstępy i infekcje skóry. Prawdopodobieństwo wystąpienia zarówno miejscowych, jak i ogólnoustrojowych działań niepożądanych zwiększa się w przypadku aplikacji na duże powierzchnie i długotrwałego stosowania glikokortykosteroidów. Ze względu na rozwój działań niepożądanych stosowanie glikokortykosteroidów zawierających fluor jest ograniczone, jeśli konieczne jest długotrwałe stosowanie, a także w praktyce pediatrycznej.

W ostatnich latach, poprzez modyfikację cząsteczki steroidu, otrzymano miejscowe glikokortykosteroidy nowej generacji, które nie zawierają atomów fluoru, ale charakteryzują się wysoką skutecznością i dobrym profilem bezpieczeństwa (np. mometazon w postaci furoinianu, syntetyczny steryd, który zaczęto produkować w 1987 roku w USA, aceponian metyloprednizolonu, który jest stosowany w praktyce od 1994 roku).

Efekt terapeutyczny miejscowych glikokortykosteroidów zależy również od zastosowanej postaci dawkowania. Glikokortykosteroidy do stosowania miejscowego w dermatologii dostępne są w postaci maści, kremów, żeli, emulsji, balsamów itp. Zdolność penetracji skóry (głębokość penetracji) zmniejsza się w następującej kolejności: maść tłusta > maść > krem ​​> balsam ( emulsja). W przypadku przewlekłej suchej skóry penetracja glukokortykoidów do naskórka i skóry właściwej jest utrudniona; nawilżanie warstwy rogowej naskórka na bazie maści kilkakrotnie zwiększa penetrację leków w głąb skóry. W ostrych procesach z wyraźnym płaczem bardziej celowe jest przepisywanie płynów, emulsji.

Ponieważ glikokortykosteroidy do stosowania miejscowego zmniejszają odporność skóry i błon śluzowych, co może prowadzić do rozwoju nadkażenia, w przypadku zakażenia wtórnego wskazane jest połączenie glikokortykosteroidu z antybiotykiem w jednej postaci dawkowania, np. krem ​​Diprogent i maść (betametazon + gentamycyna), aerozole Oxycort (hydrokortyzon + oksytetracyklina) i Polcortolone TS (triamcynolon + tetracyklina) itp. lub ze środkiem przeciwbakteryjnym i przeciwgrzybiczym, takim jak Akriderm GK (betametazon + klotrimazol + gentamycyna).

Miejscowe glikokortykosteroidy stosowane są w leczeniu powikłań przewlekłej niewydolności żylnej (CVI), takich jak troficzne choroby skóry, wyprysk żylakowaty, hemosyderoza, kontaktowe zapalenie skóry itp. Ich stosowanie wynika z tłumienia reakcji zapalnych i toksyczno-alergicznych w tkankach miękkich które występują w ciężkich postaciach CVI. W niektórych przypadkach stosuje się miejscowe glikokortykosteroidy w celu stłumienia reakcji naczyniowych, które występują podczas leczenia stwardnienia żył. Najczęściej stosuje się do tego maści i żele zawierające hydrokortyzon, prednizolon, betametazon, triamcynolon, acetonid fluocinolonu, furoinian mometazonu itp.

Stosowanie glikokortykosteroidów w okulistyka w oparciu o ich miejscowe działanie przeciwzapalne, przeciwalergiczne, przeciwświądowe. Wskazaniami do powołania glikokortykosteroidów są choroby zapalne oka o etiologii niezakaźnej, w tym. po urazach i operacjach - zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki, zapalenie twardówki, zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka itp. W tym celu stosuje się hydrokortyzon, betametazon, dezonid, triamcynolon itp. Najkorzystniejsze jest stosowanie form miejscowych (krople lub zawiesina do oczu, maści ), w ciężkich przypadkach - zastrzyki podspojówkowe. Przy ogólnoustrojowym (pozajelitowym, doustnym) stosowaniu glikokortykosteroidów w okulistyce należy zdawać sobie sprawę z wysokiego prawdopodobieństwa (75%) rozwoju zaćmy steroidowej przy codziennym stosowaniu przez kilka miesięcy prednizolonu w dawce większej niż 15 mg (jak również równoważnej dawek innych leków), natomiast ryzyko zwiększa się wraz z wydłużaniem czasu leczenia.

Glikokortykosteroidy są przeciwwskazane w ostrych zakaźnych chorobach oczu. W razie potrzeby np. w przypadku infekcji bakteryjnych stosuje się preparaty złożone zawierające antybiotyki, takie jak Garazon krople do oczu/uszy (betametazon + gentamycyna) lub Sofradex (deksametazon + framycetyna + gramicydyna) itp. Preparaty złożone, w skład których wchodzą HA i antybiotyki są szeroko stosowane w okulistyce i otorynolaryngologicznyćwiczyć. W okulistyce - w leczeniu zapalnych i alergicznych chorób oczu w przypadku współistniejącej lub podejrzewanej infekcji bakteryjnej, np. przy niektórych rodzajach zapalenia spojówek, w okresie pooperacyjnym. W otorynolaryngologii - z zapaleniem ucha zewnętrznego; nieżyt nosa powikłany wtórną infekcją itp. Należy pamiętać, że ta sama butelka leku nie jest zalecana do leczenia zapalenia ucha środkowego, nieżytu nosa i chorób oczu, aby uniknąć rozprzestrzeniania się infekcji.

Przygotowania

Przygotowania - 2564 ; Nazwy handlowe - 209 ; Aktywne składniki - 27

Substancja aktywna	Nazwy handlowe
Brak informacji

Glikokortykosteroidy wziewne w leczeniu astmy oskrzelowej

Obecnie najskuteczniejszymi lekami w podstawowej terapii astmy oskrzelowej (BA) są glikokortykosteroidy wziewne (IGCS). W wielu badaniach udowodniono zdolność kortykosteroidów wziewnych do zmniejszania nasilenia objawów astmy, poprawy funkcji oddychania zewnętrznego (RF), zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli, co ostatecznie prowadzi do poprawy jakości życia.

Następujące wziewne kortykosteroidy są obecnie stosowane w praktyce klinicznej w leczeniu astmy (tab. 1):

dipropionian beklometazonu (BDP);

budezonid (BUD);

acetonid triamcynolonu (TA);

Flunizolid (FLU);

propionian flutikazonu (FP).

Mechanizm działania ICS

Aby wystąpił efekt przeciwzapalny, cząsteczka glikokortykosteroidu (GCS) musi aktywować receptor wewnątrzkomórkowy. Cząsteczki kortykosteroidów, które osadziły się podczas inhalacji na powierzchni nabłonka dróg oddechowych, dzięki swojej lipofilowości dyfundują przez błonę komórkową i wnikają do cytoplazmy komórki. Tam wchodzą w interakcję z regionem wiążącym receptora steroidowego, tworząc kompleks GCS-receptor. Ten aktywny kompleks, poprzez tworzenie dimeru, penetruje błonę jądrową i wiąże się z docelowym genem w regionie zwanym elementem odpowiedzi GCS. W rezultacie GCS wpływa na transkrypcję genów poprzez hamowanie trans-

Bibliografia Wydziwianie

Zakład Farmakologii Klinicznej, RSMU

transkrypcję cząsteczek prozapalnych lub poprzez zwiększenie transkrypcji cząsteczek przeciwzapalnych. Ten proces nazywa się transaktywacją.

Pod koniec interakcji kompleks receptora odrywa się od DNA lub czynnika transkrypcyjnego, składnik GCS jest uwalniany i metabolizowany, a

Tabela 1. Preparaty IGCS

Komercyjny formularz aktywnego wydania

nazwa substancji (dawka pojedyncza, mcg)

Beclazone Eco

Beclason Eco Easy Breath

Zaplecze

Becloforte

Benacort

Pulmicort

zawieszenie

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide*

BDP DAI (100, 250)

BJP MAI, aktywowany oddechem (100, 250)

BDP DAI z dystansem (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

DPI BUD (200)

BUD Zawiesina do inhalacji przez nebulizator (250, 500 mcg/ml)

DPI BUD (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

inhalator*

Salme- DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + for-moterol

Oznaczenia: MDI - inhalator aerozolowy z odmierzaną dawką, DPI - inhalator proszkowy z odmierzaną dawką. * Preparaty złożone zawierające ICS i długo działającego β2-agonisty.

Farmakologia kliniczna

Tabela 2. Parametry farmakokinetyczne ICS (zgodnie z Raportem Zespołu Ekspertów-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmakokinetyka BDP BUD TA FLU FP

wskaźniki

Biodostępność po podaniu doustnym, % 20 11 23 20<1

Biodostępność inhalacyjna, % 25 28 22 39 16

Wolna frakcja leku w osoczu, % 13 12 29 20 10

?! § o c l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Działalność lokalna* 600 980 3 O 3 O 1200

Czas połowicznej dysocjacji z receptorem GCS, h 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5

Powinowactwo do receptora GCS** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Prześwit systemowy, l/h 230 84 37 58 69

* W teście McKenziego, gdzie aktywność deksametazonu przyjmuje się jako 1. ** W porównaniu z deksametazonem.

receptor wchodzi w nowy cykl funkcjonowania.

Farmakokinetyka IGCS

Kortykosteroidy wziewne różnią się stosunkiem działania ogólnoustrojowego i miejscowego działania przeciwzapalnego, co często ocenia się na podstawie działania leków zwężających naczynia krwionośne na skórę (test McKenziego).

Lokalna aktywność IGCS jest określona przez ich następujące właściwości:

lipofilowość;

Zdolność do pozostawania w tkankach;

Niespecyficzne (niereceptorowe) powinowactwo tkankowe;

Powinowactwo do receptorów GCS;

Stopień pierwotnej inaktywacji w wątrobie;

Czas komunikacji z komórkami docelowymi.

Parametry farmakokinetyczne IGCS przedstawiono w tabeli. 2.

Biodostępność ICS jest sumą biodostępności dawki pochłoniętej

przewodu pokarmowego (GIT) oraz biodostępność dawki wchłoniętej z płuc. Przy stosowaniu PDI (bez spejsera) około 10-20% dawki leku dostaje się do płuc, a następnie do krążenia ogólnoustrojowego, a większość (około 80%) jest połykana. Ostateczna ogólnoustrojowa biodostępność tej frakcji zależy od efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Bezpieczeństwo leku determinowane jest głównie biodostępnością z przewodu pokarmowego i jest do niej odwrotnie proporcjonalne.

Działania zmniejszające depozycję leku w jamie ustnej gardła (zastosowanie spejdera aktywowanego przez inhalację PDI, płukanie jamy ustnej i gardła po inhalacji) znacznie zmniejszają biodostępność doustną ICS. Teoretycznie możliwe jest zmniejszenie ilości GCS przedostającego się do krwioobiegu z płuc, jeśli zwiększy się jego metabolizm w płucach, ale zmniejsza to również siłę działania miejscowego.

IGCS różnią się także lipofilowością. Najbardziej lipofilowym lekiem jest FP, następnie BDP i BUD, a TA i FLU są lekami hydrofilowymi.

Skuteczność kliniczna ICS

Dużym zainteresowaniem cieszy się dobór dziennej dawki ICS, w wyniku której możliwe jest osiągnięcie szybkiego i stabilnego efektu.

Dawka ICS potrzebna do zapobiegania zaostrzeniom astmy może różnić się od dawki potrzebnej do opanowania objawów stabilnej astmy. Wykazano, że niskie dawki kortykosteroidów wziewnych skutecznie zmniejszają częstość zaostrzeń i zapotrzebowanie na P2-agonistów, poprawiają czynność oddechową, zmniejszają nasilenie zapalenia dróg oddechowych i nadreaktywność oskrzeli, ale dla lepszej kontroli stanu zapalnego i maksymalnego zmniejszenia w nadreaktywności oskrzeli wymagane są duże dawki.

zy IGKS. Ponadto kontrolę astmy można osiągnąć znacznie szybciej przy wyższych dawkach ICS (kategoria A). Jednak wraz ze wzrostem dawki ICS zwiększa się prawdopodobieństwo ogólnoustrojowych działań niepożądanych (NE). Jednak małe i umiarkowane dawki ICS rzadko powodują klinicznie istotne AE i mają dobry stosunek ryzyka do korzyści (jakość danych A).

Wszystko to wskazuje na konieczność dostosowania terapii IGCS (dawkowanie, zmiana leku lub urządzenia podającego) w zależności od stanu pacjenta i uwzględnienia profilu farmakokinetycznego IGCS. Oto główne pozycje dowodów medycznych dotyczących stosowania ICS w astmie.

Wszystkie leki ICS w równoważnych dawkach są równie skuteczne (poziom wiarygodności A).

Dane dotyczące zależności skutków AF od dawki są niejednoznaczne. Dlatego niektórzy autorzy odnotowują ich zależny od dawki wzrost, podczas gdy w innych badaniach stosowanie małych (100 µg/dobę) i wysokich (1000 µg/dobę) dawek AF jest skuteczne prawie tak samo.

Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) miało na celu odpowiedzieć na pytanie o korzyści z wczesnego podania ICS (budezonidu) pacjentom z łagodną astmą. Analizując dynamikę czynności oddechowej, potwierdzono korzystny wpływ wczesnej terapii IGCS.

Przy stosowaniu ICS 4 razy dziennie ich skuteczność jest nieco wyższa niż przy stosowaniu 2 razy dziennie (poziom dowodów A).

Gdy astma nie jest odpowiednio kontrolowana, dodanie innej grupy leków do ICS jest lepsze niż zwiększenie dawki ICS (jakość danych A). Uznany za najskuteczniejszy

połączenie ICS z długo działającymi β2-agonistami (salmeterolem lub formoterolem).

Pacjenci z bardzo ciężką astmą, którzy wymagają ciągłego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów, powinni otrzymywać razem z nimi kortykosteroidy wziewne (poziom dowodów A).

Niektóre wytyczne zalecają podwojenie dawki ICS w przypadku zaostrzenia astmy, ale zalecenie to nie jest oparte na żadnych dowodach. Przeciwnie, zalecenie przepisywania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w zaostrzeniu astmy odnosi się do poziomu wiarygodności A.

Bezpieczeństwo IGCS

Problem zbadania bezpieczeństwa stosowania glikokortykosteroidów wziewnych jest szczególnie istotny, biorąc pod uwagę liczbę pacjentów cierpiących na astmę i zmuszanych od lat do przyjmowania glikokortykosteroidów wziewnych.

Ogólnoustrojowe NE w ICS są zmienne i zależą od dawki, parametrów farmakokinetycznych i rodzaju inhalatora. Potencjalne systemowe NE obejmują:

Hamowanie układu podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPAS);

Zmniejszone liniowe tempo wzrostu u dzieci;

Wpływ na metabolizm kości;

Wpływ na metabolizm lipidów;

rozwój zaćmy i jaskry. Najczęściej poruszany temat

pozostaje wpływ na HPA i tempo wzrostu liniowego u dzieci.

Wpływ na GGN

Do najbardziej czułych testów służących do oceny funkcji HPA należą: monitorowanie poziomu kortyzolu w surowicy w ciągu dnia; pomiar kortyzolu w moczu pobranym w nocy lub w ciągu dnia; test stymulacji hormonu adrenokortykotropowego (ACTH).

Wpływ różnych ICS na HGA był przedmiotem wielu badań. Ich wyniki były często sprzeczne.

Farmakologia kliniczna

Tak więc u dorosłych ochotników zauważono, że BDP ma większy wpływ na HPAA niż BUD, co oceniono na podstawie dziennego wydalania kortyzolu z moczem. W innym badaniu BDP, BUD, TA i AF w dawce 2000 μg/dobę powodowały istotne statystycznie obniżenie stężenia kortyzolu w osoczu, przy czym AF w największym stopniu. W trzecim badaniu, porównując te same dawki AF i BDP (1500 mcg/dobę) stosowane przez 1 rok w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego AZS, nie stwierdzono różnic między grupami w stanie HPA (poziom kortyzolu w osoczu i wydalanie kortyzolu z moczem).

Tym samym wykazano zdolność hamowania HPA dla wszystkich ICS (zwłaszcza w dużych dawkach) i stwierdzono, że ważne jest stosowanie najmniejszej dawki ICS niezbędnej do utrzymania kontroli objawów astmy.

Wpływ na liniowe tempo wzrostu u dzieci

W badaniu START liniowe tempo wzrostu dzieci w wieku 5-15 lat leczonych budezonidem było istotnie mniejsze niż placebo: różnica między grupami wynosiła 0,43 cm rocznie. Warto zauważyć, że opóźnienie wzrostu nie różniło się istotnie między dziećmi leczonymi budezonidem w dawkach 200 lub 400 mcg/dobę. Opóźnienie wzrostu było bardziej wyraźne w pierwszym roku leczenia, a następnie zmniejszało się. Podobne dane uzyskano w innych długoterminowych badaniach ICS u dzieci chorych na astmę.

Lokalne NE

Do miejscowych NE IGCS zalicza się kandydozę jamy ustnej i gardła, dysfonię, kaszel w wyniku podrażnienia górnych dróg oddechowych, paradoksalny skurcz oskrzeli.

Podczas przyjmowania małych dawek ICS częstość występowania miejscowego NE jest niska. Tak więc kandydoza jamy ustnej występuje u 5% pacjentów.

entów stosujących małe dawki ICS, a przy stosowaniu dużych dawek jego częstość może dochodzić do 34%. Dysfonia występuje u 5-50% pacjentów stosujących ICS i jest również związana z dużymi dawkami.

W niektórych przypadkach możliwe jest wystąpienie odruchowego kaszlu lub nawet paradoksalnego skurczu oskrzeli w odpowiedzi na wziewne kortykosteroidy. W praktyce klinicznej przyjmowanie leków rozszerzających oskrzela często maskuje ten rodzaj skurczu oskrzeli. W przypadku stosowania PPI zawierających freon, te NE mogą być związane z niską temperaturą (efekt zimnego freonu) i dużą prędkością strumienia aerozolu na wylocie pojemnika, a także z nadreaktywnością dróg oddechowych na lek lub dodatkowe składniki aerozolu. IPP bezfreonowe (np. Beclazone Eco) charakteryzują się mniejszą szybkością i wyższą temperaturą aerozolu, co zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia odruchowego kaszlu i skurczu oskrzeli.

Aby zapobiec rozwojowi miejscowego NE, pacjenci regularnie przyjmujący ICS powinni po inhalacji przepłukać usta wodą i używać spejsera (kategoria A). W przypadku stosowania PPI z przekładką nie ma potrzeby koordynowania wdechu i nacisku na balon. Duże cząsteczki leku osadzają się na ściankach spacerera, co zmniejsza jego osadzanie się na błonie śluzowej jamy ustnej i gardła, aw efekcie minimalizuje ogólnoustrojowe wchłanianie ICS. Skuteczność połączenia PPI z przekładką jest porównywalna z tą przy stosowaniu nebulizatorów.

Wpływ nośników podawania ICS na skuteczność terapii BA

Główną zaletą wziewnej drogi podawania kortykosteroidów bezpośrednio do dróg oddechowych jest skuteczniejsze tworzenie wysokich stężeń leku w drogach oddechowych oraz minimalizacja działań ogólnoustrojowych.

ciemne NE. Skuteczność terapii inhalacyjnej BA zależy bezpośrednio od odkładania się leku w dolnych drogach oddechowych. Depozycja leków w płucach podczas stosowania różnych inhalatorów wynosi od 4 do 60% zmierzonej dawki.

Spośród wszystkich urządzeń do inhalacji konwencjonalne IPP są najmniej skuteczne. Wynika to z trudności inhalacji, a przede wszystkim z synchronizacji inhalacji i tłoczenia puszki. Tylko 20-40% pacjentów może odtworzyć prawidłową technikę inhalacji podczas stosowania konwencjonalnych IPP. Problem ten jest szczególnie dotkliwy u osób starszych, dzieci, a także w ciężkich postaciach BA.

Problemy z techniką inhalacji można rozwiązać za pomocą spejsera lub innego rodzaju inhalatorów, które nie wymagają od pacjenta precyzyjnej koordynacji ruchów podczas inhalacji. Urządzenia te obejmują DPI (turbuhaler, multidysk itp.) i PPI aktywowane oddechem (Beclazone Eco Easy Breathing).

Nowoczesne wielodawkowe inhalatory proszkowe (turbuhaler, multidisk) pozwalają na około 2-krotne zwiększenie depozycji leków w płucach w porównaniu z PDI. Należy jednak pamiętać, że część pacjentów z przyczyn subiektywnych lub obiektywnych nie może korzystać z DPI, ponadto ich dystrybucja jest ograniczona wysokimi kosztami.

PPI aktywowane oddechem są reprezentowane w Rosji przez urządzenie do inhalacji o nazwie Easy Breathing. W postaci takiego inhalatora wytwarzany jest dipropionian beklometazonu IGCS (Beclazon Eco Easy Breathing). Ten lek nie zawiera freonu, a nowy propelent hydrofluoroalkan po rozpyleniu tworzy ultradrobny aerozol BDP. Mniejsze cząsteczki aerozolu lepiej wnikają w dolne

drogi oddechowe - depozycja płucna Beclazone Eco jest 2 razy większa niż innych preparatów BDP. Znajduje to odzwierciedlenie w podejściu do dawkowania Beclazone Eco: przy zmianie na ten lek z innych preparatów BDP lub budezonidu dawka zmniejsza się 2-krotnie, a przy zmianie z propionianu flutikazonu pozostaje taka sama.

MDI Easy Breathing eliminuje trudności w inhalacji: po otwarciu nasadki inhalatora sprężyna jest napinana, automatycznie uwalniając dawkę leku w momencie inhalacji. Nie ma potrzeby dokładnego naciskania inhalatora i inhalacji, ponieważ inhalator „dopasowuje się” do oddechu (jeżeli ustnik nie jest zaciśnięty ustami i nie rozpoczyna się oddechu, nie następuje uwolnienie leku). Ponadto, dzięki nowemu propelentowi, nie ma potrzeby wstrząsania puszką przed inhalacją.

Dzieciom szczególnie trudno jest skoordynować inhalację z naciskiem na pojemnik z aerozolem. Dzięki temu Beclazone Eco Easy Breathing może być stosowany również w praktyce pediatrycznej.

Ważny szczegół: Beclazone Eco Easy Breathing jest wyposażony w optymalizator - kompaktową przekładkę, która dodatkowo działa zapobiegawczo na NE i poprawia jakość leczenia.

Globalna strategia leczenia i profilaktyki astmy oskrzelowej. Wersja 2002 / Per. z angielskiego. wyd. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov AV, Shevelev SE, Amosov VI i wsp. Możliwości terapeutyczne glikokortykosteroidów wziewnych w astmie oskrzelowej // Ter. archiwum. 1999. Nr 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Parametry farmakokinetyczne nowoczesnych glikokortykosteroidów wziewnych // Pulmonologia. 1999. nr 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Astma oskrzelowa. M., 1997. T. 2. S. 213-269.

Książęcy NP, Chuchalin A.G.

Obecnie astma oskrzelowa(BA) jest uważana za szczególną przewlekłą chorobę zapalną dróg oddechowych o postępującym przebiegu tego stanu zapalnego bez specjalnego leczenia. Istnieje wystarczająca liczba różnych leków, które mogą skutecznie radzić sobie z tym stanem zapalnym. Podstawą terapii długookresowej kontroli procesu zapalnego są WKS, które należy stosować w astmie przewlekłej o dowolnym nasileniu.

Tło

Jednym z najważniejszych osiągnięć medycyny XX wieku było wprowadzenie do praktyki klinicznej leków glikokortykosteroidowych (GKS). Ta grupa leków znalazła również szerokie zastosowanie w pulmonologii.

GCS zostały zsyntetyzowane pod koniec lat 40. ubiegłego wieku i początkowo istniały wyłącznie w postaci leków ogólnoustrojowych (formy doustne i iniekcyjne). Niemal natychmiast rozpoczęto ich stosowanie w leczeniu ciężkich postaci astmy oskrzelowej, jednak pomimo pozytywnej odpowiedzi na terapię, ich stosowanie było ograniczone przez poważne ogólnoustrojowe działania niepożądane: rozwój steroidowego zapalenia naczyń, osteoporozy układowej, cukrzycy posteroidowej, Zespół Itsenko-Cushinga itp. .d. Dlatego lekarze i pacjenci uważali powołanie GCS za środek ekstremalny, „terapię rozpaczy”. Próby zastosowania wziewnych kortykosteroidów ogólnoustrojowych nie powiodły się, ponieważ niezależnie od sposobu podawania tych leków powikłania ogólnoustrojowe utrzymywały się, a efekt terapeutyczny był minimalny. W związku z tym nie jest możliwe nawet rozważenie zastosowania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów przez nebulizator.

I choć prawie natychmiast po stworzeniu systemowych GCS pojawiła się kwestia opracowania form tematycznych, to rozwiązanie tego problemu zajęło prawie 30 lat. Pierwsza publikacja dotycząca skutecznego stosowania steroidów miejscowych pochodzi z 1971 roku i dotyczyła stosowania dipropionianu beklometazonu w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa, aw 1972 roku lek ten z powodzeniem zastosowano w leczeniu astmy oskrzelowej.

Obecnie ICS są uważane za leki pierwszego rzutu w leczeniu astmy oskrzelowej. Im większe nasilenie astmy oskrzelowej, tym większe dawki steroidów wziewnych należy stosować. W wielu badaniach wykazano, że pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie ICS w ciągu 2 lat od początku choroby, wykazywali znaczną poprawę kontroli objawów astmy w porównaniu z pacjentami, którzy rozpoczęli leczenie ICS ponad 5 lat po wystąpieniu choroby.

Kortykosteroidy wziewne są podstawowymi, czyli głównymi lekami w leczeniu wszystkich patogenetycznych postaci astmy oskrzelowej (BA) o przebiegu przewlekłym, zaczynającym się od łagodnego.

Formy miejscowe są praktycznie bezpieczne i nie powodują powikłań ogólnoustrojowych nawet przy długotrwałym stosowaniu w dużych dawkach.

Nieterminowa i nieodpowiednia terapia ICS może prowadzić nie tylko do niekontrolowanego przebiegu astmy, ale także do rozwoju stanów zagrażających życiu, które wymagają wyznaczenia znacznie poważniejszej ogólnoustrojowej terapii steroidowej. Z kolei długotrwała steroidoterapia ogólnoustrojowa, nawet w małych dawkach, może prowadzić do powstania chorób jatrogennych. Należy pamiętać, że leki kontrolujące chorobę (terapia podstawowa) powinny być stosowane codziennie i przez długi czas. Dlatego głównym wymogiem wobec nich jest to, aby były nie tylko skuteczne, ale przede wszystkim bezpieczne.

Przeciwzapalne działanie ICS wiąże się z ich hamującym działaniem na komórki zapalne i ich mediatory, w tym produkcję cytokin, ingerencję w metabolizm kwasu arachidonowego i syntezę leukotrienów i prostaglandyn, zmniejszenie przepuszczalności mikrokrążenia, zapobieganie bezpośrednim migracji i aktywacji komórek zapalnych oraz wzrost wrażliwości receptorów mięśni gładkich. ICS zwiększają syntezę białek przeciwzapalnych (lipokortyny-1), zwiększają apoptozę i zmniejszają liczbę eozynofili poprzez hamowanie interleukiny-5. Wziewne kortykosteroidy prowadzą zatem do stabilizacji błon komórkowych, zmniejszają przepuszczalność naczyń, poprawiają funkcję receptorów α zarówno poprzez syntezę nowych, jak i zwiększenie ich wrażliwości oraz stymulują komórki nabłonka.

IGCS różnią się od ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów właściwościami farmakologicznymi: lipofilowością, szybką inaktywacją, krótkim okresem półtrwania w osoczu. Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że leczenie ICS jest miejscowe (miejscowe), co zapewnia wyraźne działanie przeciwzapalne bezpośrednio w drzewie oskrzelowym przy minimalnych objawach ogólnoustrojowych. Ilość ICS dostarczanych do dróg oddechowych będzie zależała od nominalnej dawki leku, rodzaju inhalatora, obecności lub braku propelenta oraz techniki inhalacji.

Do ICS należą dipropionian beklometazonu (BDP), budezonid (BUD), propionian flutikazonu (FP), furoinian mometazonu (MF). Dostępne są w postaci odmierzanych aerozoli, suchego proszku, a także roztworów do stosowania w nebulizatorach (Pulmicort).

Cechy budezonidu jako glikokortykosteroidu wziewnego

Ze wszystkich glikokortykosteroidów wziewnych budezonid ma najkorzystniejszy indeks terapeutyczny ze względu na duże powinowactwo do receptorów glukokortykoidowych i przyspieszony metabolizm po wchłonięciu ogólnoustrojowym w płucach i jelitach. Cechami wyróżniającymi budezonid wśród innych leków z tej grupy są: pośrednia lipofilność, przedłużona retencja w tkankach dzięki sprzęganiu z kwasami tłuszczowymi oraz wysoka aktywność wobec receptora kortykosteroidowego. Połączenie tych właściwości decyduje o wyjątkowo wysokiej skuteczności i bezpieczeństwie budezonidu w szeregu innych ICS. Budezonid jest nieco mniej lipofilny w porównaniu z innymi nowoczesnymi ICS, takimi jak flutikazon i mometazon. Mniejsza lipofilowość pozwala budezonidowi szybciej i skuteczniej niż leki o większej lipofilności penetrować warstwę śluzu pokrywającą błonę śluzową. Ta bardzo ważna cecha tego leku w dużej mierze decyduje o jego skuteczności klinicznej. Przyjmuje się, że mniejsza lipofilność BUD jest podstawą większej skuteczności BUD w porównaniu z FP, stosowanego w postaci zawiesin wodnych w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa. Po wejściu do komórki budezonid tworzy estry (koniugaty) z długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi, takimi jak oleinowy i szereg innych. Lipofilowość takich koniugatów jest bardzo wysoka, dzięki czemu BUD może utrzymywać się w tkankach przez długi czas.

Budezonid to ICS, który okazał się pojedynczą dawką. Czynnikiem wpływającym na skuteczność stosowania budezonidu raz dziennie jest zatrzymywanie budezonidu w drogach oddechowych poprzez tworzenie wewnątrzkomórkowego depotu w wyniku odwracalnej estryfikacji (powstawanie estrów kwasów tłuszczowych). Budezonid ma zdolność tworzenia koniugatów wewnątrz komórek (estry w pozycji 21) z długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi (oleinowy, stearynowy, palmitynowy, palmitoleinowy). Koniugaty te charakteryzują się wyjątkowo wysoką lipofilowością, znacznie wyższą niż inne ICS. Stwierdzono, że intensywność powstawania estrów BUD nie jest taka sama w różnych tkankach. Przy domięśniowym podaniu leku szczurom około 10% leku ulega estryfikacji w tkance mięśniowej, a 30-40% w tkance płucnej. Jednocześnie po podaniu dotchawiczym co najmniej 70% BUD ulega estryfikacji, a jego estry nie są wykrywane w osoczu. Zatem BUD ma wyraźną selektywność względem tkanki płucnej. Wraz ze spadkiem stężenia wolnego budezonidu w komórce dochodzi do aktywacji lipaz wewnątrzkomórkowych, a uwolniony z estrów budezonid ponownie wiąże się z receptorem GK. Mechanizm ten nie jest charakterystyczny dla innych glikokortykosteroidów i przyczynia się do przedłużenia działania przeciwzapalnego.

Kilka badań wykazało, że magazynowanie wewnątrzkomórkowe może być ważniejsze pod względem aktywności leku niż powinowactwo do receptora. Wykazano, że BUD utrzymuje się w tkance tchawicy i oskrzeli głównych szczura znacznie dłużej niż AF. Należy zaznaczyć, że unikalną cechą BUD jest koniugacja z długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi, która tworzy wewnątrzkomórkowy depot leku i zapewnia jego długotrwałe działanie (do 24 godzin).

Ponadto BUD wykazuje duże powinowactwo do receptora kortykosteroidowego oraz miejscową aktywność kortykosteroidową, przewyższającą działanie „starych” preparatów beklometazonu (w tym jego aktywnego metabolitu B17MP), flunizolidu i triamcynolonu oraz porównywalną z działaniem AF.

Aktywność kortykosteroidowa BUD praktycznie nie różni się od AF w szerokim zakresie stężeń. BUD łączy zatem wszystkie niezbędne właściwości kortykosteroidu wziewnego, które zapewniają skuteczność kliniczną leków tej klasy: dzięki umiarkowanej lipofilowości szybko przenika do błony śluzowej; dzięki sprzęganiu z kwasami tłuszczowymi długo zatrzymuje się w tkance płucnej; podczas gdy lek ma wyjątkowo wysoką aktywność kortykosteroidową.

Podczas stosowania wziewnych kortykosteroidów istnieją pewne obawy związane z potencjalną zdolnością tych leków do działania ogólnoustrojowego. Na ogół ogólnoustrojowa aktywność ICS zależy od ich ogólnoustrojowej biodostępności, lipofilności i objętości dystrybucji, a także od stopnia wiązania leku z białkami krwi. Budezonid ma unikalną kombinację tych właściwości, które czynią go najbezpieczniejszym znanym lekiem.

Informacje dotyczące ogólnoustrojowego działania ICS są bardzo sprzeczne. Ogólnoustrojowa biodostępność obejmuje podawanie doustne i płucne. Dostępność po podaniu doustnym zależy od wchłaniania w przewodzie pokarmowym oraz od nasilenia efektu „pierwszego przejścia” przez wątrobę, w wyniku którego do krążenia ogólnoustrojowego przedostają się już nieaktywne metabolity (z wyjątkiem 17-monopropionianu beklometazonu, aktywnego metabolitu dipropionianu beklometazonu). ). Biodostępność płucna zależy od procentowej zawartości leku w płucach (co zależy od typu zastosowanego inhalatora), obecności lub braku nośnika (najlepsze wyniki osiągają inhalatory niezawierające freonu) oraz wchłaniania leku w drogach oddechowych.

Całkowita ogólnoustrojowa biodostępność ICS jest określana przez proporcję leku, która dostała się do krążenia ogólnoustrojowego z powierzchni błony śluzowej oskrzeli oraz część przyjętej porcji, która nie została zmetabolizowana podczas pierwszego przejścia przez wątrobę (biodostępność po podaniu doustnym). Średnio około 10-50% leku wywiera swoje działanie terapeutyczne w płucach, a następnie wchodzi do krążenia ogólnoustrojowego w stanie aktywnym. Frakcja ta jest całkowicie zależna od skuteczności dostarczania do płuc. 50-90% leku jest połykane, a ostateczna ogólnoustrojowa biodostępność tej frakcji zależy od intensywności późniejszego metabolizmu w wątrobie. BUD należy do leków o najniższej biodostępności po podaniu doustnym.

U większości pacjentów do uzyskania kontroli astmy oskrzelowej wystarczające jest stosowanie małych lub średnich dawek ICS, ponieważ krzywa dawka-efekt jest dość płaska dla takich wskaźników, jak objawy choroby, parametry czynnościowe układu oddechowego i nadreaktywność oskrzeli. Przejście na wysokie i bardzo wysokie dawki nie poprawia znacząco kontroli astmy, ale zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Istnieje jednak wyraźny związek między dawką ICS a zapobieganiem ciężkim zaostrzeniom astmy oskrzelowej. Dlatego u niektórych pacjentów z ciężką astmą preferowane jest długotrwałe stosowanie dużych dawek glikokortykosteroidów, co pozwala na zmniejszenie lub odstawienie dawki doustnych kortykosteroidów (lub uniknięcie ich długotrwałego stosowania). Jednocześnie profil bezpieczeństwa dużych dawek ICS jest wyraźnie korzystniejszy niż doustnych kortykosteroidów.

Kolejną właściwością decydującą o bezpieczeństwie budezonidu jest jego pośrednia lipofilność i objętość dystrybucji. Wysoce lipofilowe preparaty mają dużą objętość dystrybucji. Oznacza to, że większa część leku może mieć działanie ogólnoustrojowe, co oznacza, że ​​mniej leku znajduje się w obiegu i jest dostępne do konwersji do nieaktywnych metabolitów. BUD ma pośrednią lipofilowość i stosunkowo małą objętość dystrybucji w porównaniu z BDP i FP, co z pewnością wpływa na profil bezpieczeństwa tego wziewnego kortykosteroidu. Lipofilowość wpływa również na potencjalną zdolność leku do działania ogólnoustrojowego. Leki bardziej lipofilowe charakteryzują się znaczną objętością dystrybucji, czemu teoretycznie może towarzyszyć nieco większe ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Im większa objętość dystrybucji, tym lepiej lek przenika do tkanek i do komórek, ma dłuższy okres półtrwania. Innymi słowy, ICS o wyższej lipofilowości będą generalnie bardziej skuteczne (zwłaszcza w przypadku stosowania wziewnego), ale mogą mieć gorszy profil bezpieczeństwa.

Ze względu na powiązanie z kwasami tłuszczowymi BUD ma najniższą lipofilność spośród obecnie stosowanych ICS, a zatem ma mniejszą objętość dystrybucji pozapłucnej. Sprzyja temu również niewielka estryfikacja leku w tkance mięśniowej (od której zależy znaczna część ogólnoustrojowej dystrybucji leku w organizmie) oraz brak estrów lipofilowych w krążeniu ogólnoustrojowym. Biorąc pod uwagę, że odsetek wolnego BUD, który nie wiąże się z białkami osocza, podobnie jak wiele innych ICS, nieznacznie przekracza 10%, a okres półtrwania wynosi zaledwie 2,8 godziny, można przypuszczać, że potencjalne działanie ogólnoustrojowe tego leku będzie być bardzo mały. To prawdopodobnie wyjaśnia mniejszy wpływ BUD na syntezę kortyzolu w porównaniu z lekami o większej lipofilności (stosowanymi w dużych dawkach). Budezonid jest jedynym wziewnym kortykosteroidem, którego skuteczność i bezpieczeństwo zostało potwierdzone w znacznej liczbie badań z udziałem dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych.

Trzecim elementem zapewniającym lekowi niską aktywność ogólnoustrojową jest stopień wiązania z białkami osocza. BUD odnosi się do IGCS o najwyższym stopniu powiązania, nie różniącym się od BDP, MF i FP.

Tak więc BUD charakteryzuje się wysoką aktywnością kortykosteroidową, długotrwałym działaniem, co zapewnia jego skuteczność kliniczną, a także niską ogólnoustrojową biodostępnością i aktywnością ogólnoustrojową, co z kolei czyni ten kortykosteroid wziewny jednym z najbezpieczniejszych.

Należy również zauważyć, że BUD jest jedynym lekiem z tej grupy, który nie ma dowodów na ryzyko stosowania w czasie ciąży (poziom wiarygodności B) i zgodnie z klasyfikacją FDA (Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków).

Jak wiadomo, rejestrując każdy nowy lek, FDA przypisuje pewną kategorię ryzyka do stosowania tego leku u kobiet w ciąży. Określenie kategorii opiera się na danych z badań teratogenności na zwierzętach oraz informacjach dotyczących wcześniejszego stosowania u kobiet w ciąży.

W instrukcjach dotyczących budezonidu (formularze do inhalacji i podawania donosowego) pod różnymi nazwami handlowymi, które są oficjalnie zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych, wskazana jest ta sama kategoria stosowania w czasie ciąży. Ponadto wszystkie instrukcje odnoszą się do wyników tych samych badań u kobiet w ciąży przeprowadzonych w Szwecji, biorąc pod uwagę dane, których budezonidowi przypisano kategorię B.

W trakcie badań naukowcy ze Szwecji zbierali informacje o przebiegu ciąży i jej przebiegu u pacjentek przyjmujących budezonid wziewnie. Dane zostały wprowadzone do specjalnego szwedzkiego medycznego rejestru urodzeń, w którym rejestrowane są prawie wszystkie ciąże w Szwecji.

Zatem budezonid ma następujące właściwości:

skuteczność: kontrola objawów astmy u większości pacjentów;

dobry profil bezpieczeństwa, brak efektów ogólnoustrojowych przy dawkach terapeutycznych;

szybkie gromadzenie się w błonach śluzowych dróg oddechowych i szybki początek działania przeciwzapalnego;

czas działania do 24 godzin;

nie wpływa na końcowy wzrost przy długotrwałym stosowaniu u dzieci, mineralizacja kości, zaćma, nie powoduje angiopatii;

dozwolone jest stosowanie u kobiet w ciąży - nie powoduje wzrostu liczby wad płodu;

dobra tolerancja; zapewnia wysoką zgodność.

Niewątpliwie chorzy na astmę przewlekłą powinni stosować odpowiednie dawki glikokortykosteroidów wziewnych, aby osiągnąć efekt przeciwzapalny. Należy jednak zauważyć, że w przypadku ICS dokładne i prawidłowe wykonanie manewru oddechowego jest szczególnie ważne (jak w przypadku żadnego innego leku wziewnego), aby zapewnić niezbędne odłożenie leku w płucach.

W astmie oskrzelowej najważniejsza jest droga wziewna podania leku, która skutecznie powoduje wysokie stężenie leku w drogach oddechowych i minimalizuje ogólnoustrojowe działania niepożądane. Istnieją różne rodzaje systemów dostarczania: inhalatory aerozolowe z odmierzaną dawką, inhalatory proszkowe, nebulizatory.

Samo słowo „nebulizator” (od łacińskiego „mgławica” - mgła, chmura) zostało po raz pierwszy użyte w 1874 roku w odniesieniu do urządzenia, które „zamienia płynną substancję w aerozol do celów medycznych”. Oczywiście nowoczesne nebulizatory różnią się od swoich historycznych poprzedników konstrukcją, parametrami technicznymi, wymiarami itp., ale zasada działania pozostaje taka sama: przekształcenie płynnego leku w aerozol terapeutyczny o określonych właściwościach.

Bezwzględnymi wskazaniami do terapii nebulizatorowej (według Muersa M.F.) są: brak możliwości podania leku do dróg oddechowych innym typem inhalatora; potrzeba dostarczenia leku do pęcherzyków płucnych; stan pacjenta, który nie pozwala na zastosowanie innego rodzaju terapii wziewnej. Nebulizatory to jedyny sposób dostarczania niektórych leków: inhalatory z odmierzaną dawką po prostu nie istnieją w przypadku antybiotyków i mukolityków. Terapia inhalacyjna dzieci do 2 roku życia bez użycia nebulizatorów jest trudna do przeprowadzenia.

Tym samym możemy wyróżnić kilka kategorii pacjentów, dla których terapia nebulizatorem jest najlepszym rozwiązaniem:

osoby z niepełnosprawnością intelektualną

osoby z obniżoną reakcją

chorych w stanie zaostrzenia BA i POChP

niektórych starszych pacjentów

Miejsce zawiesiny Pulmicort do nebulizatorów w leczeniu astmy oskrzelowej

Terapia podstawowa w przypadku nieskuteczności innych form terapii glikokortykosteroidami wziewnymi lub braku możliwości zastosowania innych form porodu, w tym terapia podstawowa dzieci do lat 2.

Su Suspension of Pulmicort może być stosowany u dzieci w pierwszych latach życia. Na bezpieczeństwo stosowania Pulmicort u dzieci składa się kilka składowych: niska biodostępność płucna, retencja leku w tkankach oskrzeli w postaci zestryfikowanej itp. U dorosłych przepływ powietrza wytwarzany podczas inhalacji jest znacznie większy niż przepływ wytwarzany przez nebulizator. Młodzież ma mniejszą objętość oddechową niż dorośli, dlatego ponieważ przepływ przez nebulizator pozostaje taki sam, dzieci otrzymują bardziej skoncentrowany roztwór podczas inhalacji niż dorośli. Ale jednocześnie po podaniu w postaci inhalacji we krwi dorosłych i dzieci w różnym wieku Pulmicort występuje w tych samych stężeniach, chociaż stosunek dawki przyjętej do masy ciała u dzieci w wieku 2-3 lat jest kilkakrotnie wyższe niż u dorosłych. Ta unikalna cecha jest dostępna tylko dla Pulmicort, ponieważ niezależnie od początkowego stężenia większość leku „zatrzymuje się" w płucach i nie przedostaje się do krwioobiegu. Dzięki temu zawiesina Pulmicort jest nie tylko bezpieczna dla dzieci, ale jeszcze bezpieczniejsza u dzieci niż u dorosłych.

Skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Pulmicort Suspension zostały potwierdzone licznymi badaniami prowadzonymi w różnych grupach wiekowych, od okresu noworodkowego i najmłodszego (jest to większość badań) po okres dojrzewania i starszą młodość. Skuteczność i bezpieczeństwo zawiesiny Pulmicort do terapii nebulizatorami oceniano w grupach dzieci z przewlekłą astmą oskrzelową o różnym nasileniu oraz w zaostrzeniach choroby. Tak więc Pulmicort, zawiesina do nebulizatora, jest jednym z najlepiej przebadanych podstawowych leków terapeutycznych stosowanych w pediatrii.

Stosowaniu zawiesiny Pulmicort za pomocą nebulizatora towarzyszyło znaczne zmniejszenie zapotrzebowania na leki doraźne, pozytywny wpływ na czynność płuc i częstość zaostrzeń.

Stwierdzono również, że w przypadku leczenia zawiesiną Pulmicort, w porównaniu z placebo, znacznie mniejsza liczba dzieci wymagała dodatkowego podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Zawiesina Pulmicort do nebulizatora sprawdziła się również jako środek do rozpoczęcia terapii u dzieci z astmą oskrzelową, począwszy od 6. miesiąca życia.

Łagodzenie zaostrzeń astmy oskrzelowej jako alternatywa dla mianowania steroidów ogólnoustrojowych, aw niektórych przypadkach wspólne mianowanie zawieszenia Pulmicort i steroidów ogólnoustrojowych.

Stwierdzono, że stosowanie zawiesiny Pulmicort w dużych dawkach jest równoważne ze stosowaniem prednizolonu w zaostrzeniach astmy i POChP. Jednocześnie zaobserwowano takie same zmiany w czynności płuc zarówno po 24, jak i 48 godzinach terapii.

Badania wykazały również, że stosowaniu kortykosteroidów wziewnych, w tym zawiesiny Pulmicort, towarzyszy istotnie wyższy FEV1 w porównaniu ze stosowaniem prednizolonu już po 6 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

Ponadto wykazano, że w przypadku zaostrzeń POChP lub astmy u dorosłych pacjentów dodanie kortykosteroidu ogólnoustrojowego do terapii zawiesiną Pulmicort nie wiąże się z dodatkowym efektem. Jednocześnie monoterapia preparatem Pulmicort w zawiesinie również nie różniła się od kortykosteroidu ogólnoustrojowego. Badania wykazały, że stosowaniu zawiesiny Pulmicort w zaostrzeniach POChP towarzyszy znaczny i klinicznie istotny (ponad 100 ml) wzrost FEV1.

Porównując skuteczność zawiesiny Pulmicort z prednizolonem u pacjentów z zaostrzeniem POChP stwierdzono, że ten wziewny kortykosteroid nie ustępuje lekom ogólnoustrojowym.

Stosowaniu terapii nebulizatora zawiesiną Pulmicort u dorosłych z zaostrzeniami astmy oskrzelowej i POChP nie towarzyszyły zmiany w syntezie kortyzolu i metabolizmie wapnia. Natomiast stosowanie prednizolonu, nie będąc bardziej skutecznym klinicznie, prowadzi do wyraźnego zmniejszenia syntezy endogennych kortykosteroidów, obniżenia poziomu osteokalcyny w surowicy i zwiększenia wydalania wapnia z moczem.

Zatem zastosowaniu terapii nebulizatora zawiesiną Pulmicort w zaostrzeniach BA i POChP u dorosłych towarzyszy szybka i istotna klinicznie poprawa czynności płuc, na ogół ma ona skuteczność porównywalną do ogólnoustrojowych kortykosteroidów, w przeciwieństwie do nie prowadzi do zahamowania czynności nadnerczy i zmian w gospodarce wapniowej.

Terapia podstawowa mająca na celu zmniejszenie dawki steroidów ogólnoustrojowych.

Zastosowanie terapii wysokodawkowej nebulizatora z zawiesiną Pulmicort umożliwia skuteczne zniesienie ogólnoustrojowych kortykosteroidów u pacjentów, u których astma wymaga ich regularnego stosowania. Stwierdzono, że podczas terapii zawiesiną Pulmicort w dawce 1 mg dwa razy na dobę, możliwe jest skuteczne zmniejszenie dawki ogólnoustrojowego kortykosteroidu przy zachowaniu poziomu kontroli astmy. Wysoka skuteczność terapii nebulizatorem kortykosteroidem wziewnym pozwala już po 2 miesiącach stosowania zmniejszyć dawkę glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych bez pogorszenia czynności płuc.

Zmniejszeniu dawki ogólnoustrojowego kortykosteroidu na tle stosowania zawiesiny budezonidu towarzyszy zapobieganie zaostrzeniom. Wykazano, że w porównaniu z placebo pacjenci stosujący zawiesinę Pulmicort mieli o połowę mniejsze ryzyko wystąpienia zaostrzeń, gdy zmniejszano dawkę leku ogólnoustrojowego.

Stwierdzono również, że wraz ze zniesieniem ogólnoustrojowych kortykosteroidów podczas terapii zawiesiną Pulmicort przez 1 rok, przywracana jest nie tylko podstawowa synteza kortyzolu, ale także funkcja nadnerczy i ich zdolność do zapewniania „stresującej” ogólnoustrojowej aktywności kortykosteroidów. znormalizowane.

Tym samym zastosowanie terapii nebulizowanej zawiesiną Pulmicort u osób dorosłych może skutecznie i szybko zmniejszyć dawkę ogólnoustrojowych kortykosteroidów przy zachowaniu wyjściowej czynności płuc, złagodzeniu objawów i zmniejszeniu częstości zaostrzeń w porównaniu z placebo. Takiemu podejściu towarzyszy również zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych kortykosteroidów ogólnoustrojowych i przywrócenie funkcji nadnerczy.

Literatura
1. Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Leshchenko I.V. Nebulizowany budezonid w ciężkich zaostrzeniach astmy: porównanie ze sterydami ogólnoustrojowymi. Wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane // Pulmonologia. 2006. nr 4. S. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin VI. Terapia nebulizatorem lekami rozszerzającymi oskrzela i zawiesiną pulmicort w leczeniu ciężkiego zaostrzenia astmy oskrzelowej // Pulmonologia. 2003. Nr 6. S. 75-83.
3. Tsoi AN, Arzhakova LS, Arkhipov V.V. Farmakodynamika i skuteczność kliniczna glikokortykosteroidów wziewnych u chorych z zaostrzeniem astmy oskrzelowej. Pulmonologia 2002;- №3. - S.88.
4. Tsoi A.N. Farmakokinetyka porównawcza glikokortykosteroidów wziewnych. Alergologia 1999; 3:25-33
5. Tsoi A.N. Glikokortykosteroidy wziewne: skuteczność i bezpieczeństwo. RMJ 2001; 9:182-185
6 Barnes P.J. Wziewne glukokortykoidy na astmę. N. angielski Med. 1995; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Rola wewnątrzkomórkowej estryfikacji w dawkowaniu budezonidu raz dziennie i selektywności dróg oddechowych // Clin Ther. - 2003. - Cz. 25.-P.C28-41.
8. Boorsma M. i in. Ocena względnej ogólnoustrojowej siły działania wziewnego flutikazonu i budezonidu // Eur Respir J. - 1996. - Cz. 9(7). - str. 1427-1432. Grimfeld A. i in. Długoterminowe badanie nebulizowanego budezonidu u małych dzieci z umiarkowaną do ciężkiej astmą // Eur Respir J. - 1994. - Cz. 7.-str. 27S.
9. Kodeks przepisów federalnych – tytuł 21 – Żywność i leki 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Budezonid raz dziennie w łagodnej astmie. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. i in. Ogólnoustrojowe działanie wziewnego propionianu flutykazonu i budezonidu u dorosłych pacjentów z astmą // Am. J. Respir. Krytyk. Pielęgnacja med. - 1999. - Cz. 160. - s. 157-161.
11. Grupa zadaniowa FDA ds. znakowania ciąży http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Według danych ankietowych lekarze szacują, że około 7% Amerykanów cierpi na astmę oskrzelową, choroba ta dotyka ludzi wszystkich ras i grup etnicznych na całym świecie, od niemowlęctwa do starości, z niewielką przewagą wśród chłopców, a po okresie dojrzewania wśród kobiet. Tragiczny wzrost częstości występowania atopii i astmy, jaki nastąpił w ostatnich kilkudziesięciu latach w krajach zachodnich, a później w krajach rozwijających się, sugeruje, że na astmę choruje około 300 milionów ludzi na całym świecie.

W latach 70. i 80. XX wieku liczba ciężkich zaostrzeń astmy (odzwierciedlona zwiększoną liczbą wizyt na izbach przyjęć i hospitalizacjami z powodu astmy) oraz śmiertelności związanej z astmą dramatycznie wzrosła w Stanach Zjednoczonych. Jednak pomimo utrzymującej się wysokiej częstości występowania tej choroby, najnowsze dostępne dane wskazują na poprawę wskaźników i spadek rocznych przyjęć do szpitali z powodu ataków astmy i zgonów związanych z astmą. Jednym z możliwych wyjaśnień tych korzystnych tendencji jest zwiększone profilaktyczne stosowanie wziewnych kortykosteroidów oraz wprowadzenie w ciągu ostatnich 10 do 15 lat nowych, wysoce skutecznych leków i ulepszonych protokołów leczenia astmy.

Niedrożność dróg oddechowych w astmie i następujące po niej objawy kaszlu, duszności, ucisku w klatce piersiowej i świszczącego oddechu są spowodowane kilkoma czynnikami: skurczem mięśni gładkich dróg oddechowych i zapaleniem oskrzeli. Skurcz może być ciężki i prowadzić do zagrażającego życiu zwężenia i zamknięcia dróg oddechowych, nawet przy braku składnika śluzowego. Mogą się do tego przyczynić zarówno nieprawidłowe skurcze mięśni gładkich, jak i wzrost masy mięśni gładkich. Zapalenie dróg oddechowych w astmie obejmuje obrzęk błony śluzowej, podśluzówkowej i śródmiąższowej; naciek komórkowy, zwłaszcza przez eozynofile (aw niektórych przypadkach neutrofile) i aktywowane limfocyty T pomocnicze, jak również komórki tuczne, które (w przeciwieństwie do komórek tucznych w innych eozynofilowych chorobach dróg oddechowych) naciekają pęczki mięśni gładkich; zwiększone wydzielanie w drogach oddechowych, w tym wydzielana plwocina, złuszczony nabłonek i eozynofile w świetle; stagnacja w naczyniach włosowatych; przerost mięśni gładkich; i odkładania się nadmiaru kolagenu, zwłaszcza bezpośrednio pod błoną podstawną nabłonka,

Tradycyjnie leki stosowane w leczeniu astmy były klasyfikowane według ich dominującego działania – rozluźniania mięśni gładkich dróg oddechowych (leki rozszerzające oskrzela) i tłumienia zapalenia dróg oddechowych (leki przeciwzapalne). Nowsze leki (np. modyfikatory leukotrienów) i połączenia leków (np. wziewne kortykosteroidy w połączeniu z długo działającymi β-agonistami) mają podwójny efekt, w przeciwieństwie do tej tradycyjnej dychotomii. Teraz, gdy leki na astmę są klasyfikowane zgodnie z ich rolą w holistycznej kontroli astmy (krótko i długo działające), model ten jest szczególnie przydatny podczas dyskusji z pacjentami na temat ich leków na astmę.

Wszyscy chorzy na astmę powinni mieć przy sobie krótko działający lek rozszerzający oskrzela, który można zastosować w razie potrzeby. Ogólnie przyjmuje się, że w przypadku konieczności stosowania szybko działających leków rozszerzających oskrzela w celu złagodzenia objawów częściej niż dwa razy w tygodniu (lub częściej niż dwa razy w miesiącu w przypadku nocnych przebudzeń spowodowanych objawami astmy), należy przepisać leki kontrolne. ,

Leki krótko działające.

Krótkodziałające beta-mimetyki wziewne są najskuteczniejszą terapią szybkiego odwracania niedrożności dróg oddechowych i łagodzenia objawów astmy. Do najczęściej stosowanych leków krótkodziałających należą agoniści b2-selektywni: albuterol (powszechnie znany poza Stanami Zjednoczonymi), lewalbuterol i pirbuterol). Metaproterenol, dostarczany przez MDI (inhalator z odmierzaną dawką (MDI)), został niedawno wycofany.

Patka. 1. b - Adrenomimetyki o krótkim działaniu.

Wszyscy szybko działający agoniści receptorów beta-adrenergicznych zaczynają działać w ciągu 5 minut lub krócej, z maksymalnym efektem po 30 do 60 minutach, a czas działania wynosi od 4 do 6 godzin. Przy regularnym stosowaniu leków rozszerzających oskrzela (cztery lub więcej razy dziennie) potencjalna skuteczność (mierzona wzrostem maksymalnego przepływu wydechowego) nie zmniejsza się, ale czas działania jest nieco skrócony. Ponieważ regularny schemat dawkowania cztery razy na dobę nie poprawia wyników w porównaniu z dawkowaniem na żądanie (a u pacjentów z określonym wariantem genotypowym receptora β może mieć szkodliwy wpływ), zaleca się stosowanie krótko działających β-agonistów tylko wtedy, gdy jest to konieczne złagodzenie objawów (lub przed przewidywaną ekspozycją na znane czynniki astmatyczne). Praktyka podawania krótko działających β-agonistów przed zastosowaniem wziewnych kortykosteroidów w celu poprawy dostarczania kortykosteroidów do dolnych dróg oddechowych została odrzucona jako nie do utrzymania. Podobnie, pacjent nie musi czekać dłużej niż 10 do 15 sekund pomiędzy inhalacjami, gdy potrzebna jest dawka dwóch lub więcej inhalacji.

U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej obturacją dróg oddechowych logarytmiczno-liniowa krzywa dawka-odpowiedź może wykazać potrzebę stosowania dużych dawek w celu rozszerzenia oskrzeli za pomocą krótko działających β-agonistów (do 4000 µg albuterolu z PDI). Często spotyka się zależne od dawki działania niepożądane sympatykomimetyków, takie jak drżenie, niepokój, kołatanie serca i tachykardia (bez nadciśnienia), można również wykryć niewielki, zależny od dawki spadek stężenia potasu i magnezu w surowicy. Jednak przy zwykłej dawce (dwie inhalacje na raz) nieprzyjemne skutki uboczne występują rzadko. Jednak ich skuteczność może być zmniejszona, gdy pacjenci jednocześnie przyjmują beta-adrenolityki. ,

Decyzja o tym, który z krótkodziałających β-agonistów zastosować, opiera się głównie na kosztach oraz preferencjach pacjenta i klinicysty. Pirbuterol jest dostępny w aktywowanym oddechem inhalatorze z odmierzaną dawką (MAI-AV), urządzeniu zaprojektowanym w celu optymalizacji dostarczania leku poprzez wstrzykiwanie leku tylko w momencie wdechu. Lewalbuterol, oczyszczony izomer albuterolu z rotacją D, został stworzony w celu wyeliminowania skutków ubocznych, które są ograniczone do izomerów rotacyjnych S. Jednak przy stosowaniu lewalbuterolu w PDI profil skuteczności i skutków ubocznych jest nie do odróżnienia od profilu racemicznej mieszaniny cząsteczek w albuterolu. Albuterol jest teraz dostępny na PDI i nie zawiera chlorofluorowęglowodorów (CFC), a inhalatory albuterolu zawierające CFC zostały wycofane 31 grudnia 2008 r. Podobnie jak CFC, alternatywny propylen, hydrofluoroalkan (HFA), jest obojętny w drogach oddechowych człowieka, ale w przeciwieństwie do CFC nie przyczynia się do zubożenia warstwy ozonowej w stratosferze. Inhalatory HFA są odpowiednikami inhalatorów CFC i mogą być stosowane z przekładkami u pacjentów ze słabą techniką inhalacji. Zapewniają rozszerzenie oskrzeli porównywalne z albuterolem w nebulizatorze, jeśli wymagana liczba oddechów jest uregulowana, a technika inhalacji w miarę dobra.

Krótkodziałające doustne β-mimetyki w postaci tabletek lub płynów są niepożądane, pomimo ich pozornej wygody (zwłaszcza dla małych dzieci). Zaczynają działać później, są słabsze i częściej powodują skutki uboczne niż formy wziewne. Podobnie antycholinergiczne leki rozszerzające oskrzela, takie jak ipratropium, nie są zalecane (i nie są zatwierdzone przez Food and Drug Administration) do szybkiego łagodzenia objawów astmy. Pojawiają się później (po 20 do 30 minutach) i powodują słabsze rozszerzenie oskrzeli niż wziewne leki rozszerzające oskrzela Antycholinergiczne leki rozszerzające oskrzela należy stosować tylko w rzadkich przypadkach u pacjentów, którzy nie tolerują wszystkich beta-mimetyków lub w leczeniu ciężkiego napadu astmy lub astmy ataki wywołane przez beta-blokery.

Nowe podejście do leczenia astmy, które nie zostało jeszcze przyjęte w Stanach Zjednoczonych, polega na łączeniu b-agonistów z wziewnymi kortykosteroidami w tej samej fiolce w celu opanowania objawów w razie potrzeby. Zastosowanie tej kombinacji skutkowało korzystniejszymi wynikami u pacjentów z umiarkowaną astmą w porównaniu ze stosowaniem samego albuterolu na żądanie. Podobnie, szybko działający, długo działający β-agonista () jest stosowany w połączeniu z wziewnym kortykosteroidem w jednym inhalatorze do jednoczesnego leczenia podtrzymującego i ratunkowego, bezpieczeństwo tego podejścia w szerokiej i zróżnicowanej populacji musi zostać udowodnione.

Kontrola długoterminowa.

Osiągnięcie dobrej długoterminowej kontroli astmy (rzadkie objawy astmy, nieograniczony poziom aktywności, prawidłowa lub prawie prawidłowa czynność płuc oraz rzadkie napady astmy wymagające pomocy w nagłych wypadkach) wymaga wielopłaszczyznowego podejścia: ograniczenia czynników środowiskowych, które mogą powodować skurcz oskrzeli oraz ostre lub przewlekłe zapalenie dróg oddechowych traktat; monitorowanie zmian aktywności choroby; w niektórych przypadkach immunoterapia; i leczenia. Stosowanie leków kontrolnych należy rozszerzać do czasu uzyskania dobrej kontroli astmy, w tym zmniejszenia liczby napadów astmy wymagających ogólnoustrojowych kortykosteroidów do maksymalnie jednego na rok. Kortykosteroidy wziewne stanowią klasę najskuteczniejszych leków umożliwiających pacjentom osiągnięcie dobrego poziomu kontroli astmy.

kortykosteroidy wziewne.

Kortykosteroidy okazały się skuteczne w leczeniu astmy, ponieważ są skuteczne w wielu innych chorobach zapalnych ze względu na różnorodne działania przeciwzapalne, w tym wieloraki wpływ na transkrypcję (zarówno w górę, jak iw dół) wielu genów. W biopsjach dróg oddechowych pacjentów z astmą leczonych długotrwale kortykosteroidami wziewnymi nieprawidłowości histologiczne typowe dla astmy były mniej wyraźne. Zmiany obejmują zmniejszenie liczby komórek tucznych, eozynofili, limfocytów T i komórek dendrytycznych w warstwach błony śluzowej i podśluzówkowej; redukcja hiperplazji komórek kubkowych i uszkodzeń komórek nabłonka; zmniejszenie unaczynienia.

Wraz z zahamowaniem zapalenia dróg oddechowych zwykle zmniejsza się nieswoista nadreaktywność oskrzeli. Korzystne wyniki kliniczne obejmują zmniejszenie objawów astmy, poprawę czynności płuc, poprawę jakości życia specyficznej dla astmy oraz zmniejszenie napadów astmy, w tym ciężkich, prowadzących do hospitalizacji lub zgonu. Oprócz optymistycznych przewidywań, w dużej mierze brakuje wiarygodnych dowodów wskazujących na możliwość zapobiegania, przy długotrwałym stosowaniu wziewnych kortykosteroidów, postępującego pogarszania się czynności płuc obserwowanego u niektórych pacjentów z astmą. Steroidy wziewne hamują, ale nie leczą zapalenia astmy: w fazie stabilizacji choroby markery zapalenia dróg oddechowych (np. tlenek azotu w wydychanym powietrzu i eozynofile w plwocinie) oraz nadreaktywność oskrzeli wracają do wartości wyjściowych po około 2 tygodniach od zaprzestania stosowania wziewnych kortykosteroidów. ,

Nie wszyscy pacjenci odnoszą takie same korzyści z kortykosteroidów wziewnych. Na przykład palacze mają mniejsze szanse na uzyskanie takiego samego efektu przeciwastmatycznego jak osoby niepalące. Neutrofilowe zapalenie dróg oddechowych jest mniej podatne na leczenie w taki sam sposób jak zapalenie eozynofilowe. Różnice genetyczne u osób z astmą mogą również powodować oporność na kortykosteroidy.

Większość obecnie dostępnych kortykosteroidów wziewnych po spożyciu i wchłonięciu ogólnoustrojowym w przewodzie pokarmowym ulega rozległej pierwotnej inaktywacji metabolicznej w wątrobie przed dotarciem do krążenia ogólnoustrojowego. Ponadto, ze względu na fakt, że mniej niż 20% przyjmowanej dawki jest magazynowane w drogach oddechowych, tylko niewielka ilość może zostać wchłonięta przez błonę śluzową dróg oddechowych. Stosując zmiany w czynności podwzgórza-przysadki-nadnerczy jako test, można zaobserwować działanie ogólnoustrojowe kortykosteroidów wziewnych w dawkach takich jak 88 µg flutykozonu na dobę. Jednak praktycznie nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie, długotrwałych działań niepożądanych ogólnoustrojowych u dorosłych przyjmujących małe lub umiarkowane dawki tych leków. Przy większych dawkach (zwykle > 1000 µg beklometazonu lub jego odpowiednika na dobę) zwiększa się ryzyko wystąpienia zmian skórnych, zaćmy, podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego i przyspieszonej utraty masy kostnej. Dzieci mają opóźnienie wzrostu. Przewiduje się, że opóźnienie wzrostu wyniesie średnio około 1 cm w pierwszym roku po podaniu dziecku wziewnych kortykosteroidów, ale dane z badań przeprowadzonych na dzieciach przed okresem dojrzewania i w wieku szkolnym sugerują, że nawet jeśli dzieci te otrzymują długotrwale wziewne kortykosteroidy, ostatecznie osiągnąć swoje cele normalny oczekiwany wzrost, .

Gardło i krtań skutki uboczne wziewnych kortykosteroidów obejmują owrzodzenie krtani, wziewny kaszel, słaby lub ochrypły głos i kandydozę. Płukanie jamy ustnej po każdorazowym zastosowaniu leku oraz stosowanie spejsera ppm to metody, które pozwalają zminimalizować ryzyko rozwoju kandydozy jamy ustnej. (Używanie spejsera z PPI zmniejsza również ilość leku, który może zostać wchłonięty w jamie ustnej i gardle). Kaszel można zwykle przezwyciężyć, zmieniając kortykosteroid lub system inhalacji. Uważa się, że dysfonia, na ogół objaw przejściowy, jest spowodowana obrzękiem krtani i pogrubieniem błony śluzowej lub prawdopodobnie miopatią 57 . Zwykle ustępuje po czasowym przerwaniu leczenia lub po zmianie schematu wytwarzania i dostarczania aerozolu (np. zmiana z inhalatora proszkowego na ppm ze spejserem).

Kiedy w połowie lat 70. po raz pierwszy wprowadzono kortykosteroid wziewny do leczenia astmy, podawano go cztery razy dziennie, a każda dawka PDI sprzedawana w Stanach Zjednoczonych zawierała tylko 42 µg hormonu. Od tego czasu dostępne stały się inne kortykosteroidy, w tym silniejsze, które dostarczają większą dawkę na inhalację i są podawane raz lub dwa razy dziennie, co przyczyniło się do poprawy skuteczności i wygody).

Patka. 2. kortykosteroidy wziewne.

Każdy z wziewnych kortykosteroidów ma swoją własną charakterystykę. W większości wybór opiera się na łatwości podawania (raz do dwóch razy dziennie) i metodzie podawania (PMI, inhalator proszkowy lub roztwór do nebulizacji), dawce początkowej i elastyczności w kontroli dawki, koszcie leku i napotkanych skutkach ubocznych . Stwierdzono jednak tylko niewielkie różnice w działaniu terapeutycznym.

Stosowanie dużych dawek kortykosteroidów wziewnych okazało się skuteczne w leczeniu ciężkiej przewlekłej astmy. Jednak krzywa dawka-odpowiedź (na podstawie przepływu wydechowego) dla kortykosteroidów wziewnych jest stosunkowo płaska, podczas gdy krzywa ogólnoustrojowego wchłaniania dawki wydaje się być bardziej liniowa. W rezultacie bardziej akceptowalne okazały się strategie, w których kontrolę astmy można uzyskać bez stosowania dużych dawek wziewnych kortykosteroidów, a zmniejszenie ich dawek u pacjentów z dobrze kontrolowaną astmą (tzw. terapia „downsizing”) może często można osiągnąć bez zmniejszania kontroli astmy.

Wziewni agoniści b o przedłużonym działaniu.

Długodziałający wziewni agoniści receptora β-adrenergicznego, salmeterol i formoterol (i), w dużej mierze zastąpili wcześniejsze długo działające leki rozszerzające oskrzela, doustne, wolno uwalniające się albuterol i teofilinę. Długo działający agoniści receptora b-adrenergicznego są silnymi lekami rozszerzającymi oskrzela (z efektem rozszerzającym oskrzela podobnym do krótko działających agonistów receptora b), pozostają aktywni przez ponad 12 godzin, a ze względu na wysoką selektywność receptorów beta-2-adrenergicznych mają niewielką liczbę skutków ubocznych (głównie łagodne objawy sympatykomimetyczne, takie jak sporadyczne mioklonie i tachykardia). . Nie wchodzą w interakcje z żywnością ani innymi lekami, w przeciwieństwie do teofiliny, co utrudnia stosowanie, a toksyczność przedawkowania jest niezwykle rzadka, w przeciwieństwie do teofiliny.

Patka. 3. Wziewni agoniści b o przedłużonym działaniu.

Podobnie jak w przypadku krótko działających β-agonistów, regularne stosowanie długo działających β-agonistów - objawia się jedynie umiarkowaną tachyfilaksją i maksymalnym efektem rozszerzającym oskrzela przy dłuższym utrzymywaniu się działania tych leków. W przeciwieństwie do tego, działanie ochronne na oskrzela długo działających agonistów receptora β-adrenergicznego (tj. zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu wysiłkiem fizycznym) szybko zmniejsza się przy regularnym stosowaniu, co stanowi odwrotny efekt farmakologiczny, który nie został w pełni wyjaśniony. Z nielicznymi wyjątkami, regularne stosowanie długo działających agonistów receptorów β-adrenergicznych nie hamuje szybkiego łagodzenia napadów padaczkowych zapewnianych przez krótko działających agonistów receptorów β-adrenergicznych. Zmiany w budowie receptorów β-adrenergicznych spowodowane polimorfizmem genetycznym, które są częste w populacji amerykańskiej (15-20%), mogą zmniejszać skuteczność długo działających β-agonistów u niektórych pacjentów.

Fakt, że długo działający agoniści receptora β-adrenergicznego mogą zapewnić poprawę czynności płuc, może skłonić klinicystów do stosowania ich jako długotrwałego leczenia bez jednoczesnego podawania wziewnego kortykosteroidu o działaniu przeciwzapalnym. Jednak ta strategia skutkuje utrzymującym się zapaleniem dróg oddechowych i niedopuszczalnie wysoką częstością ataków astmy. W leczeniu astmy nie należy stosować długo działających beta-mimetyków wziewnych bez odpowiedniej terapii przeciwzapalnej.

Wykazano, że jako terapia wspomagająca lub skojarzona z wziewnymi kortykosteroidami, długo działający beta-agoniści skutecznie zmniejszają objawy dzienne, a zwłaszcza nocne, poprawiają czynność płuc, zmniejszają ryzyko drgawek i zmniejszają wymaganą dawkę wziewnych kortykosteroidów. Porównanie stosowania glikokortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającymi beta-agonistami i stosowania większych dawek samego glikokortykosteroidu wziewnego pokazuje, że terapia skojarzona daje korzystniejsze wyniki (w porównaniu z mniejszą dawką kortykosteroidów). Dane farmakologiczne dostarczają teoretycznych podstaw do korzystnej interakcji między tymi dwiema klasami leków: badania laboratoryjne wykazały, że kortykosteroidy poprawiają sygnalizację za pośrednictwem receptora β w płucach, a β-agoniści zwiększają transkrypcję genów pod wpływem kortykosteroidów. Terapia skojarzona (długo działający β-mimetyk połączony z kortykosteroidem w jednym inhalatorze) () gwarantuje współdzielenie leku przeciwzapalnego i optymalizuje przestrzeganie zaleceń ze względu na większą wygodę. Jego główną wadą jest to, że dostosowanie dawki kortykosteroidów wziewnych bez zmiany dawki β-mimetyków (np. zwiększenie dawki kortykosteroidu podczas ataku astmy) wymaga zmiany urządzenia lub posiadania oddzielnego kortykosteroidu wziewnego.

Ratujące życie korzyści, jakich doświadczyło wielu pacjentów z astmą przewlekłą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego podczas stosowania długo działającego agonisty receptora β-adrenergicznego wraz z wziewnym kortykosteroidem, należy skontrastować z wynikami wieloośrodkowego badania klinicznego Salmeterol Asthma Research Trial (SMART), które wykazało, że dodanie beta-adrenomimetyków o przedłużonym działaniu do „terapii konwencjonalnej” może powodować zwiększone ryzyko śmiertelnych lub prawie śmiertelnych napadów astmy w porównaniu z „terapią konwencjonalną”. Wykazano, że w większości przypadków SMART nie stosowano kortykosteroidów wziewnych, a wśród pacjentów przyjmujących długo działających β-agonistów i kortykosteroidy wziewne nie odnotowano żadnego wzrostu śmiertelności związanej z astmą. Jednak mechanizm, dzięki któremu salmeterol spowodował wzrost liczby zgonów związanych z astmą, zarówno u osób rasy czarnej, jak i białej, pozostaje niejasny, dlatego ostrzeżenie pojawia się wszędzie w adnotacjach i na opakowaniach wszystkich preparatów zawierających salmeterol lub formoterol. Ponadto krajowe i międzynarodowe grupy ekspertów zalecają stosowanie długo działających β-adrenergicznych agonistów tylko u pacjentów, u których same wziewne kortykosteroidy albo nie zapewniają dobrej kontroli astmy, albo w leczeniu początkowym, jeśli nie oczekuje się dobrego wyniku. . Przyszłe wytyczne dotyczące leczenia astmy powinny uwzględniać ostatnie obserwacje, że długo działający agoniści receptorów beta-adrenergicznych w połączeniu z wziewnym kortykosteroidem raz dziennie zapewniają dobrą kontrolę u pacjentów z łagodną przewlekłą astmą.

Obaj długo działający β-agoniści różnią się właściwościami, zarówno pod względem praktycznym, jak i teoretycznym, początek działania formoterolu po 5 minutach jest taki sam jak krótko działających β-agonistów, natomiast salmeterol ma wolniejszy początek działania (15 - 20 minut). Dlatego w niektórych krajach poza Stanami Zjednoczonymi zaleca się połączenie formoterolu i wziewnego kortykosteroidu w jednym inhalatorze zarówno w celu szybkiego złagodzenia napadu, jak i przy regularnym stosowaniu w celu długoterminowej kontroli. Formoterol jest pełnym agonistą receptorów β-adrenergicznych, podczas gdy salmeterol jest częściowym agonistą (i częściowym antagonistą). Znaczenie tej różnicy farmakologicznej, zwłaszcza w odniesieniu do ryzyka śmiertelnych napadów astmy, jest wątpliwe.

modyfikatory leukotrienów.

Antagoniści receptora cysteinylowego leukotrienu i pranlukast (ten ostatni, niedostępny w Stanach Zjednoczonych) blokują działanie leukotrienów C4, D4 i E4 na cysteinylowe receptory leukotrienowe typu 1. Rozszerzenie oskrzeli następuje w ciągu kilku godzin po pierwszej dawce, a maksymalne działanie objawia się w ciągu pierwszych kilku dni po rozpoczęciu stosowania. Poziom krążących eozynofili we krwi podczas leczenia antagonistami receptora leukotrienowego zmniejsza się. . Jednakże, gdy do określenia wyników użyto wskaźników zastępczych zapalenia dróg oddechowych (np. liczby eozynofili w plwocinie i tlenku azotu w wydychanym powietrzu), stwierdzono, że wpływ antagonistów receptora leukotrienowego na zapalenie dróg oddechowych w porównaniu z placebo był zmienny.

Patka. 4. modyfikatory leukotrienów.

Antagonistów receptora leukotrienowego można przyjmować w postaci tabletek raz (w przypadku montelukastu) lub dwa razy (w przypadku zafirlukastu) na dobę. Montelukast jest dostępny w postaci tabletek do żucia i granulatu doustnego (do mieszania z jedzeniem) dla małych dzieci. Zalecenie przyjmowania montelukastu raz dziennie wieczorem było oparte na czasie jego stosowania w oryginalnych badaniach przedłożonych przez FDA w momencie składania wniosku o rejestrację leku. Jednak żadne dowody nie wskazują na większe korzyści przyjmowane wieczorem niż przyjmowane o dowolnej innej porze dnia.

Zileuton hamuje wytwarzanie leukotrienów cysteinylowych (i leukotrienu B4, silnej chemokiny neutrofilowej), ponieważ jest antagonistą 5-lipoksygenazy. Obecnie powszechnie uważa się, że należy go przyjmować dwa razy dziennie. Nie przeprowadzono badań klinicznych bezpośrednio porównujących skuteczność zileutonu z antagonistami receptora leukotrienowego lub skuteczność ich łącznego stosowania. Niektórzy klinicyści uważają, że zileuton jest lepszy od antagonistów receptora leukotrienowego w triadzie astmy (astma, nietolerancja aspiryny i polipowatość nosa), zarówno pod względem kontroli astmy, jak i redukcji polipów nosa.

Zileuton powoduje odwracalne toksyczne zapalenie wątroby w 2-4% przypadków. Czynność wątroby należy kontrolować co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące terapii, co 3 miesiące do końca pierwszego roku, a następnie okresowo. Doniesienia o występowaniu zespołu Churga-Straussa (eozynofilowe zapalenie naczyń i ziarniniakowatość wikłająca astmę) u pacjentów, u których niedawno rozpoczęto leczenie antagonistami receptora leukotrienowego (często z jednoczesnym zmniejszeniem dawki doustnych kortykosteroidów), mogą odzwierciedlać zaostrzenie istniejącego wcześniej zespołu związek przyczynowy pozostaje kontrowersyjny. Ogólnie uważano, że antagoniści receptora leukotrienowego praktycznie nie mają skutków ubocznych, a jeden (montelukast) został nawet dopuszczony do stosowania w astmie u dzieci poniżej pierwszego roku życia. W ostatnich doniesieniach po wprowadzeniu leku do obrotu opisano kilka przypadków, w których montelukast powodował depresję i tendencje samobójcze u dzieci. Ale nie ma na to dowodów, a przeglądając wszystkie dostępne dane z badań klinicznych kontrolowanych placebo, FDA nie stwierdziła wzrostu ryzyka tendencji samobójczych lub samobójstwa po zastosowaniu któregokolwiek z modyfikatorów leukotrienów. Badana jest możliwość zmian nastroju i zachowania pod wpływem tych leków.

Ze względu na świadomość ich bezpieczeństwa i wygody, antagoniści receptora leukotrienowego w dużej mierze zastąpili kromoglikan (kromoglikan i nedokromil) jako niekortykosteroidowe leki z wyboru, zwłaszcza u małych dzieci, u których leczenie aerozolowe jest często trudne. Cromolyn wymaga czterech pojedynczych dawek dziennie przez PPI lub nebulizator, zapewniając ograniczoną długoterminową kontrolę astmy i, w przeciwieństwie do antagonistów receptora leukotrienowego, nie zaobserwowano żadnych dodatkowych korzyści z jego stosowania w połączeniu z wziewnymi kortykosteroidami.

Krótkoterminowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania wykazały poprawę czynności płuc, poprawę jakości życia związanej z astmą oraz zmniejszenie częstości napadów astmy u pacjentów przyjmujących modyfikatory leukotrienów. . W przyszłości identyfikacja poszczególnych cech genów kodujących enzymy szlaku metabolicznego leukotrienów może okazać się klinicznie przydatna w przewidywaniu skuteczności leczenia u konkretnego pacjenta. Obecnie często stosuje się próbę terapeutyczną; jeśli następuje poprawa objawów i obiektywnych danych, zwykle obserwuje się to w ciągu pierwszego miesiąca po rozpoczęciu terapii.

Ogólnie kortykosteroidy wziewne zapewniają lepszą kontrolę astmy niż modyfikatory leukotrienów. W rezultacie kortykosteroidy wziewne są rekomendowane jako lek pierwszego wyboru w leczeniu chorych na astmę przewlekłą, w tym dzieci w każdym wieku. Antagoniści receptora leukotrienowego stanowią alternatywę w leczeniu astmy przewlekłej łagodnej. Pacjenci w każdym wieku, którzy nie osiągają dobrej kontroli astmy po zastosowaniu modyfikatorów leukotrienów, powinni przejść na kortykosteroidy wziewne. U pacjentów z cięższą astmą dodanie antagonisty receptora leukotrienowego do kortykosteroidu wziewnego w małej dawce może poprawić kontrolę astmy, ale inne połączenia terapeutyczne (mianowicie kortykosteroidy wziewne z długo działającymi beta-agonistami) są bardziej skuteczne.

Terapia anty-IgE.

Przeciwciało monoklonalne anty-IgE, omalizumab, jest pierwszym biologicznym środkiem immunoregulacyjnym dostępnym w leczeniu astmy. Wiążą one tę część IgE, do której receptory (Fc R1) na powierzchni mastocytów i bazofilów wykazują duże powinowactwo. Po podaniu dożylnym omalizumab zmniejsza poziom krążących IgE o 95%, a poziom wolnej IgE może wynosić 10 IU na mililitr lub mniej, co ma na celu klinicznie istotne zahamowanie reakcji alergicznych w drogach oddechowych. Jego stosowanie prowadzi również do zmniejszenia ekspresji receptorów (Fc R1) na powierzchni mastocytów i innych komórek immunoregulacyjnych (bazofile, monocyty, komórki dendrytyczne). W przeciwieństwie do immunoterapii hiposensybilizującej leczenie omalizumabem nie ogranicza się do działania na określony alergen lub grupę alergenów.

Omalizumab podaje się podskórnie co 2 lub 4 tygodnie, w zależności od dawki. Dawkę oblicza się w zależności od masy ciała pacjenta i poziomu IgE we krwi. Miejscowe reakcje alergiczne (takie jak pokrzywka) są rzadkie, a ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (tj. anafilaksja) są możliwe u 1 do 2 pacjentów na 1000. Większość, ale nie wszystkie, reakcje ogólnoustrojowe występują w ciągu 2 godzin po kilku pierwszych dawkach. Pacjenci proszeni są o pozostawanie pod nadzorem lekarza przez 2 godziny po każdym z pierwszych trzech wstrzyknięć i przez 30 minut po każdym kolejnym wstrzyknięciu oraz przez następne 24 godziny, aby mieli przy sobie napełniony automatyczny wstrzykiwacz zawierający epinefrynę do samodzielnego podania, jeśli potrzebne.

Omalizumab jest wskazany w leczeniu astmy przewlekłej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, gdy kortykosteroidy wziewne, długo działający beta-agoniści i modyfikatory leukotrienów nie zapewniają odpowiedniej kontroli lub nie mogą być stosowane z powodu nietolerowanych działań niepożądanych. Obecnie zatwierdzony zakres dawkowania omalizumabu jest ograniczony do stosowania u pacjentów z poziomem IgE we krwi między 30 a 700 IU na mililitr; dodatkowym kryterium selekcji jest odnotowane uczulenie na trwały alergen wziewny (np. kurz, sierść zwierząt, pleśń, karaluchy).

Omalizumab został zarejestrowany do stosowania u dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia. W przypadku pacjentów w tym przedziale wiekowym lek nie wydaje się zmieniać choroby w tym sensie, że nie zapobiega długotrwałym zmianom czynności płuc i nie prowadzi do remisji choroby (co oznacza zawieszenie bez nawrotu objawów astmy ). Stwierdzono, że leczenie omalizumabem zmniejsza częstość napadów astmy, nawet wśród pacjentów przyjmujących już wiele innych leków. U pacjentów przyjmujących sam wziewny kortykosteroid dodanie omalizumabu w porównaniu z placebo pozwoliło na istotne zmniejszenie dawki kortykosteroidu, przy zachowaniu lub pewnej poprawie czynności płuc i zmniejszeniu konieczności stosowania doraźnego leku rozszerzającego oskrzela.

Jedną z największych wad szerszego stosowania omalizumabu jest koszt, około 10 000 do 30 000 USD rocznie, za tylko jeden lek. Markery farmakogenetyczne przewidujące korzystne działanie leku byłyby wysoce pożądane, biorąc pod uwagę wysoki koszt próby terapeutycznej trwającej od 4 do 6 miesięcy. Dotychczasowe obserwacje wskazują, że konwencjonalne wyjściowe dane kliniczne nie pozwalają wiarygodnie przewidzieć, którzy pacjenci zareagują na terapię anty-IgE.

Wniosek.

Jeśli astma oskrzelowa u pacjentów z rzadkimi, krótkotrwałymi i łagodnymi objawami dopuszczalne jest epizodyczne zastosowanie szybko działającego leku rozszerzającego oskrzela w celu złagodzenia skurczu mięśni gładkich dróg oddechowych. Jednak w miarę jak objawy stają się częstsze i bardziej nasilone, nacisk kładzie się na zapobieganie objawom (i atakom astmy). Wziewne kortykosteroidy, stosowane raz lub dwa razy dziennie, są przepisywane w celu stłumienia zapalenia dróg oddechowych i zmniejszenia częstości epizodów skurczu oskrzeli i ryzyka ataków astmy. Kortykosteroidy wziewne w małych i umiarkowanych dawkach są bezpieczne przy długotrwałym stosowaniu, nawet u małych dzieci. Alternatywą dla kortykosteroidów w leczeniu astmy łagodnej są antagoniści receptora leukotrienowego, których celem jest blokowanie swoistego dla astmy mediatora stanu zapalnego. Szczepionki przeciw grypie i ewentualnie pneumokokom są wskazane u pacjentów regularnie leczonych przeciwastmatycznie. ,

Obrazek 1. Stopniowe podejście do terapii astmy.

To uproszczone, stopniowe podejście do leczenia astmy zostało opracowane w oparciu o centralną rolę wziewnych kortykosteroidów. Dla każdego z nakładających się etapów dawkę kortykosteroidu wziewnego można dostosować do dawki potrzebnej do uzyskania dobrej kontroli astmy, jednocześnie minimalizując długoterminowe ryzyko związane z dużymi dawkami. LABA oznacza długo działającego b-agonisty, LTM oznacza modyfikator leukotrienów, LTRA oznacza antagonistę receptora leukotrienowego, a SABA oznacza krótko działającego b-agonisty.

Gdy objawy utrzymują się pomimo leczenia, przestrzegania zaleceń lekarskich i prawidłowej techniki inhalacji, najskuteczniejszym kolejnym krokiem okazuje się zastosowanie długo działających β-agonistów w połączeniu z wziewnymi kortykosteroidami, ponieważ odnosi się do obu aspektów zwężenia dróg oddechowych w astmie: skurczu oskrzeli i zapalenia dróg oddechowych . Nową opcją dla pacjentów z oporną na leczenie astmą alergiczną jest terapia przeciwciałami monoklonalnymi anty-IgE.

Kontrolę astmy można często osiągnąć poprzez zwiększenie dawki wziewnych kortykosteroidów. Jednak przy wyższych dawkach i długotrwałym narażeniu zwiększa się potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego po uzyskaniu kontroli astmy przez okres od 3 do 6 miesięcy należy podjąć wysiłki w celu zmniejszenia dawki wziewnych kortykosteroidów do średniej lub małej. Stosowanie długo działających β-agonistów, modyfikatorów leukotrienów i terapii anty-IgE może ułatwić zmniejszenie dawki wziewnych kortykosteroidów przy odpowiedniej kontroli astmy.

Bibliografia

1. Stan astmy w Ameryce: badanie astmy w Ameryce. (Dostęp 9 lutego 2009)

1. Raport panelu ekspertów 3: wytyczne dotyczące rozpoznawania i leczenia astmy. Bethesda, MD: National Heart, Lung and Blood Institute, sierpień 2007. (publikacja NIH nr 07-4051.) (dostęp 9 lutego 2009)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Tendencje w częstości występowania astmy i zmiany populacji w Australii Południowej, 1990-2003. Med J Aust 2006;184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R i in. Światowe trendy w występowaniu objawów astmy: III faza Międzynarodowego Badania Astmy i Alergii Dziecięcych (ISAAC). Klatka piersiowa 2007;62:758-766.

1. Beasley R. Raport o globalnym obciążeniu astmą. W: Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. (dostęp 9 lutego 2009)

1. Zakład Epidemiologii i Statystyki. Trendy zachorowalności i umieralności na astmę. New York: American Lung Association, sierpień 2007. (dostęp 9 lutego 2009)

1. Shore SA Mięśnie gładkie dróg oddechowych w astmie - nie tylko więcej tego samego. N Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M i in. Proliferacja komórek mięśni gładkich dróg oddechowych jest zwiększona w astmie. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK i in. Identyfikacja aktywowanych limfocytów T i eozynofili w biopsjach oskrzeli w stabilnej astmie atopowej. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Naciek komórek tucznych mięśni gładkich dróg oddechowych w astmie. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Przebudowa dróg oddechowych w astmie. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Kliniczne znaczenie przebudowy dróg oddechowych w chorobach dróg oddechowych. Eur Respir J 2007;30:134-155.

1. Globalna strategia leczenia i profilaktyki astmy. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (dostęp 9 lutego 2009)

1. Nelson HS b-adrenergiczne leki rozszerzające oskrzela. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tachyfilaksja na reakcje ogólnoustrojowe, ale nie na reakcje dróg oddechowych podczas kontynuacji leczenia salbutamolem wziewnym w dużych dawkach u astmatyków. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK i in. Ocena tachyfilaksji po kontynuacji leczenia astmy za pomocą wziewnego aerozolu albuterolu. Klatka piersiowa 1984;85:34-38.

1. Drazen JM, Israel E, Boushey HA i in. Porównanie regularnego zaplanowanego stosowania albuterolu w razie potrzeby w łagodnej astmie. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB i in. Wpływ polimorfizmów receptora beta(2)-adrenergicznego na odpowiedź na regularne stosowanie albuterolu w astmie. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG i in. Stosowanie regularnie zaplanowanego leczenia albuterolem w astmie: genotypowa, randomizowana, kontrolowana placebo próba krzyżowa. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Jak ważna jest kolejność podawania wziewnego dipropionianu beklometazonu i salbutamolu w astmie? Br J Dis Chest 1981;75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Technika inhalatora aerozolowego pod ciśnieniem: jak ważna jest inhalacja z objętości resztkowej, szybkości przepływu wdechowego i odstępu czasu między zaciągnięciami? Br J Dis Chest 1983;77:276-281.

1. Salpeter SR, OrmistonTM, Salpeter EE. Kardioselektywne beta-blokery u pacjentów z reaktywną chorobą dróg oddechowych: metaanaliza. Ann Intern Med 2002;137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol i propranolol: porównanie wpływu na płuca u pacjentów z astmą. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:Suppl 4:S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Zróżnicowane efekty (S) - i (R) -enancjomerów albuterolu w mysim modelu astmy. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP i in. Ocena inhalatora z odmierzaną dawką levalbuterolu u dzieci i młodzieży z astmą: podwójnie ślepa, randomizowana próba z kontrolą placebo i aktywną. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Wycofanie inhalatorów albuterolu zawierających propelenty chlorofluorowęglowodorowe. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Badanie odpowiedzi na dawkę skumulowaną porównujące siarczan albuterolu HFA-134a i konwencjonalny albuterol CFC u pacjentów z astmą. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599.

1. Newman Sp. Urządzenia dystansowe do inhalatorów z odmierzaną dawką. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Komory przetrzymujące (przekładki) a nebulizatory do leczenia beta-agonistą ostrej astmy. System bazy danych Cochrane Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Nathan RA Terapia agonistą beta 2: podawanie doustne i wziewne. J Astma 1992;29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R i in. Nebulizowane leki antycholinergiczne i sympatykomimetyczne w leczeniu astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby dróg oddechowych w warunkach izby przyjęć. Am J Med 1987;82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Leki przeciwcholinergiczne w leczeniu dzieci i dorosłych z ostrą astmą: przegląd systematyczny z metaanalizą. Klatka piersiowa 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P i in. Ratunkowe użycie beklometazonu i albuterolu w jednym inhalatorze na łagodną astmę. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O „Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP i in. Terapia skojarzona budesonidem/formoterolem jako lek podtrzymujący i łagodzący astmę. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Wpływ budezonidu w połączeniu z formoterolem na terapię doraźną w zaostrzeniach astmy: randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnes PJ. Jak kortykosteroidy kontrolują stany zapalne: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Veldena VH. Glikokortykosteroidy: mechanizmy działania i potencjał przeciwzapalny w astmie. Mediatorzy Inflamm 1998;7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Wpływ wziewnych kortykosteroidów na patologię astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Badania morfologiczne biopsji błony śluzowej oskrzeli u astmatyków przed i po dziesięciu latach leczenia steroidami wziewnymi. Eur Respir J 1988;1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Wpływ wziewnego flutikazonu na angiogenezę i czynnik wzrostu śródbłonka naczyń w astmie. Klatka piersiowa 2007;62:314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T i in. Porównanie agonisty b2, terbutaliny, z wziewnym kortykosteroidem, budezonidem, w nowo wykrytej astmie. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Sterydy wziewne i ryzyko hospitalizacji z powodu astmy. JAMA 1997;277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Niskie dawki wziewnych kortykosteroidów i zapobieganie śmierci z powodu astmy. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O "Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Ciężkie zaostrzenia i spadek czynności płuc w astmie. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. Grupa Badawcza Programu Zarządzania Astmą Dziecięcą. Długoterminowe skutki budezonidu lub nedokromilu u dzieci z astmą. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ i in. Trwałe zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli za pomocą wziewnego propionianu flutikazonu w ciągu trzech dni w łagodnej astmie: przebieg czasowy po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia. Klatka piersiowa 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV i in. Długo działająca monoterapia beta2-mimetykiem a kontynuacja terapii wziewnymi kortykosteroidami u pacjentów z uporczywą astmą: randomizowane badanie kontrolowane. JAMA 2001;285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ i in. Palenie wpływa na odpowiedź na wziewne kortykosteroidy lub antagonistów receptora leukotrienowego w astmie. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES i in. Farmakogenetyka kortykosteroidów: związek wariantów sekwencji w CRHR1 z poprawą czynności płuc u astmatyków leczonych wziewnymi kortykosteroidami. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.

1. Barnes PJ. Wziewne glikokortykosteroidy na astmę. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS i in. Znacząca zmienność odpowiedzi na wziewne kortykosteroidy w przypadku przewlekłej astmy. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Stosowanie wziewnych kortykosteroidów i ryzyko zaćmy. N Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Wziewne i donosowe glukokortykoidy a ryzyko nadciśnienia ocznego lub jaskry z otwartym kątem przesączania. JAMA 1997;277:722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Wpływ wziewnych glikokortykosteroidów na gęstość kości u kobiet przed menopauzą. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. Wpływ sterydów wziewnych na liniowy wzrost dzieci z astmą: metaanaliza. Pediatria 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Wpływ długotrwałego leczenia budezonidem wziewnym na wzrost dorosłego dziecka z astmą. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. Del Gaudio JM. Zapalenie krtani w inhalatorze steroidowym: dysfonia spowodowana terapią wziewnym flutikazonem. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Randomizowane badanie porównujące cyklezonid i propionian flutikazonu u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą astmą. Respir Med 2007;101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Ocena długoterminowego bezpieczeństwa wziewnego cyklezonidu na wzrost u dzieci z astmą. Pediatria 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Holandia TA. Propionian flutikazonu podawany raz dziennie jest tak samo skuteczny jak leczenie dwa razy dziennie w stabilnej, łagodnej do umiarkowanej astmie dziecięcej. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Budezonid wziewny w małej dawce raz lub dwa razy dziennie przez 27 miesięcy u dzieci z łagodną astmą. Alergia 2000;55:740-748.

1. Barnes NC. Właściwości wziewnych kortykosteroidów: podobieństwa i różnice. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Znaczenie farmakokinetyki i farmakodynamiki wziewnych kortykosteroidów na astmę. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budezonid w różnych dawkach na przewlekłą astmę. System bazy danych Cochrane Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA i in. Redukcja i eliminacja wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z uporczywą astmą otrzymujących salmeterol: randomizowane badanie kontrolowane. JAMA 2001;285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C i in. Porównanie salmeterolu z albuterolem w leczeniu astmy łagodnej do umiarkowanej. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerancja na ochronne działanie salmeterolu na oskrzela u młodzieży z astmą wysiłkową, stosujących jednocześnie wziewne glikokortykosteroidy. Pediatria 1997;99:655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowroński M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Wpływ długotrwałego leczenia salmeterolem na astmę wysiłkową. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Zagrażająca życiu astma podczas leczenia salmeterolem. N Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wiśniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interakcje i równoważność dawek salbutamolu i salmeterolu u pacjentów z astmą. BMJ 1993;306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC i in. Polimorfizm receptora b-adrenergicznego i odpowiedź na salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Zróżnicowany wpływ podtrzymującego długo działającego beta-agonisty i wziewnego kortykosteroidu na kontrolę astmy i zaostrzenia astmy. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Porównanie dodania salmeterolu do steroidów wziewnych z podwojeniem dawki steroidów wziewnych. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS i in. Wpływ wziewnego formoterolu i budezonidu na zaostrzenia astmy. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. Święty Graal leczenia astmy: w kierunku zrozumienia, w jaki sposób długo działający agoniści b2-adrenergiczny zwiększają skuteczność kliniczną wziewnych kortykosteroidów. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: porównanie zwykłej farmakoterapii astmy lub zwykłej farmakoterapii plus salmeterol. Klatka piersiowa 2006;129:15-26.

1. Nelson HS Czy jest jakiś problem z wziewnymi długo działającymi agonistami beta-adrenergicznymi? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J i in. Metaanaliza: wpływ dodania salmeterolu do wziewnych kortykosteroidów na poważne zdarzenia związane z astmą. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

1. Ośrodki Badań Klinicznych Astmy Amerykańskiego Stowarzyszenia Płuc. Randomizowane porównanie strategii zmniejszania leczenia w łagodnej uporczywej astmie. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Farmakologiczne podobieństwa i różnice między beta2-agonistami. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.

1. Drazen JM, Izrael E, O "Byrne PM. Leczenie astmy lekami modyfikującymi szlak leukotrienów. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, raz dziennie antagonista receptora leukotrienowego, w leczeniu przewlekłej astmy: wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA i in. Montelukast na przewlekłą astmę u dzieci w wieku od 6 do 14 lat: randomizowana, podwójnie ślepa próba. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF i in. Montelukast zmniejsza eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych w astmie: randomizowane, kontrolowane badanie. Eur Respir J 1999;14:12-18.

Informacje dodatkowe: Leki wpływające na drożność oskrzeli

W leczeniu astmy oskrzelowej stosuje się podstawowe leki terapeutyczne, które wpływają na mechanizm choroby, dzięki którym pacjenci kontrolują astmę, oraz leki objawowe, które działają tylko na mięśnie gładkie drzewa oskrzelowego i łagodzą atak.

Do narkotyków leczenie objawowe obejmują leki rozszerzające oskrzela:

β2-agoniści

ksantyny

Do narkotyków podstawowa terapia wspominać

• glikokortykosteroidy wziewne

  antagoniści receptora leukotrienowego

  przeciwciała monoklonalne

Jeśli podstawowe leczenie nie zostanie podjęte, z czasem wzrośnie zapotrzebowanie na wziewne leki rozszerzające oskrzela (leki objawowe). W takim przypadku oraz w przypadku niedostatecznej dawki leków podstawowych wzrost zapotrzebowania na leki rozszerzające oskrzela jest oznaką niekontrolowanego przebiegu choroby.

Cromony

Kromony obejmują kromoglikan sodu (Intal) i inedokromil sodu (Thyled). Środki te są wskazane jako podstawowa terapia astmy oskrzelowej o przebiegu przerywanym i łagodnym. Kromony są gorsze pod względem skuteczności od IGCS. Ponieważ istnieją wskazania do przepisywania ICS już przy łagodnym stopniu astmy oskrzelowej, kromony są stopniowo zastępowane wygodniejszymi w użyciu ICS. Zamiana na kromony z kortykosteroidami wziewnymi również nie jest uzasadniona, pod warunkiem całkowitej kontroli objawów za pomocą minimalnych dawek wziewnych kortykosteroidów.

glikokortykosteroidy

W astmie stosuje się glikokortykosteroidy wziewne, które nie mają większości skutków ubocznych steroidów ogólnoustrojowych. Gdy glikokortykosteroidy wziewne są nieskuteczne, dodaje się glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego.

Glikokortykosteroidy wziewne (IGCS)

IGCS to główna grupa leków stosowanych w leczeniu astmy oskrzelowej. Poniżej przedstawiono klasyfikację glikokortykosteroidów wziewnych w zależności od budowy chemicznej:

Niehalogenowane

• budezonid (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)

  cyklezonid (Alvesco)

chlorowane

• dipropionian beklometazonu (Becotide, Beclodjet, Klenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

  furoinian mometazonu (Asmanex)

Fluorowane

• flunizolid (Ingacort)

  acetonid triamcenolonu

  azmocort

  propionian flutikazonu (Flixotide)

Działanie przeciwzapalne ICS wiąże się z hamowaniem aktywności komórek zapalnych, zmniejszeniem produkcji cytokin, zaburzeniem metabolizmu kwasu arachidonowego i syntezą prostaglandyn i leukotrienów, zmniejszeniem przepuszczalności naczyń mikrokrążenia, zapobieganie bezpośredniej migracji i aktywacji komórek zapalnych oraz wzrost wrażliwości receptorów β mięśni gładkich. Kortykosteroidy wziewne zwiększają również syntezę przeciwzapalnego białka lipokortyny-1, poprzez hamowanie interleukiny-5 zwiększają apoptozę eozynofili, zmniejszając tym samym ich liczbę oraz prowadzą do stabilizacji błon komórkowych. W przeciwieństwie do ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów, ICS są lipofilne, mają krótki okres półtrwania, są szybko inaktywowane i mają działanie miejscowe (miejscowe), dzięki czemu mają minimalne objawy ogólnoustrojowe. Najważniejszą właściwością jest lipofilowość, dzięki której ICS kumulują się w drogach oddechowych, spowalnia ich uwalnianie z tkanek i wzrasta ich powinowactwo do receptora glukokortykoidowego. Biodostępność płucna ICS zależy od procentowego udziału leku w płucach (o czym decyduje rodzaj użytego inhalatora i prawidłowej techniki inhalacji), obecności lub braku nośnika (najlepsze wskaźniki mają inhalatory niezawierające freonu) ) i wchłanianie leku w drogach oddechowych.

Do niedawna dominującą koncepcją kortykosteroidów wziewnych była koncepcja podejścia stopniowego, co oznacza, że ​​w cięższych postaciach choroby przepisywane są wyższe dawki kortykosteroidów wziewnych.

Podstawą terapii długoterminowej kontroli procesu zapalnego są ICS, które stosowane są w przewlekłej astmie oskrzelowej o dowolnym nasileniu i do dziś pozostają lekami pierwszego rzutu w astmie oskrzelowej. Zgodnie z koncepcją podejścia stopniowego: „Im większe nasilenie przebiegu astmy, tym większe dawki sterydów wziewnych należy stosować”. W wielu badaniach wykazano, że pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie ICS w ciągu 2 lat od początku choroby, wykazywali znaczące korzyści w zakresie poprawy kontroli objawów astmy w porównaniu z tymi, którzy rozpoczęli taką terapię po 5 latach lub dłużej.

Istnieją stałe kombinacje wziewnych kortykosteroidów i przedłużonych agonistów β2-adrenergicznych, które łączą terapię podstawową i środek objawowy. Zgodnie ze światową strategią GINA, preparaty stałe są najskuteczniejszymi środkami podstawowej terapii astmy oskrzelowej, ponieważ pozwalają złagodzić napad, a jednocześnie są środkiem terapeutycznym. W Rosji najpopularniejsze są dwie takie stałe kombinacje:

salmeterol + flutikazon (Seretide 25/50, 25/125 i 25/250 mcg/dawkę, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 i 50/500 mcg/dawkę, Tevacomb 25/50, 25/125 i 25/250 mcg /dawka)

formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 i 4,5/160 mcg/dawkę, Seretide zawiera salmeterol w dawce 25 mcg/dawkę w inhalatorze aerozolowym z odmierzaną dawką i 50 mcg/dawkę w aparacie Multidisk. Maksymalna dopuszczalna dzienna dawka salmeterolu wynosi 100 mcg, czyli maksymalna częstotliwość stosowania Seretide to 2 wdechy 2 razy dla inhalatora z odmierzaną dawką i 1 oddech 2 razy dla urządzenia Multidisk, co daje Symbicortowi przewagę, jeśli konieczne jest zwiększenie dawki ICS. Symbicort zawiera formoterol, którego maksymalna dopuszczalna dzienna dawka wynosi 24 mcg, umożliwia inhalację Symbicort nawet 8 razy na dobę. W badaniu SMART ryzyko związane ze stosowaniem salmeterolu w porównaniu z placebo. Zaletą formoterolu jest to, że zaczyna działać natychmiast po inhalacji, a nie po 2 godzinach, jak salmeterol.