Dziedziczne zaburzenia metabolizmu lipidów. Fermentopatie (dziedziczne, nabyte)

Istnieje kilka dziedzicznych zaburzeń metabolizmu tłuszczów i lipidów, które są ze sobą powiązane. Rzadko spotykana jest hiperlipemia samoistna.

Jest to spowodowane hiperlipoproteinemią typu III, która charakteryzuje się obecnością w osoczu nieprawidłowych lipoprotein o bardzo małej gęstości, zawierających szczególnie duże ilości trójglicerydów. Przyjmuje się, że defekt genetyczny prowadzi do zablokowania późnych stadiów katabolizmu lipoprotein o bardzo małej gęstości. Jest dziedziczona jako oznaka niepełnej dominacji połączonej z otyłością.

Hiperlipoproteinemia typu IV lub rodzinna hiperbetalipoproteinemia. Zwiększona ilość trójglicerydów jest syntetyzowana w wątrobie, erytrocytach. Jednocześnie wyraźnie objawia się indukcja syntezy tłuszczu przez węglowodany i towarzyszy jej również otyłość.

Wśród dziedzicznych zaburzeń metabolizmu cholesterolu najczęstszą jest rodzinna hipercholesterolemia. Przejawia się w postaci ksantomatozy, miażdżycy i rozwoju choroby niedokrwiennej serca w młodym wieku. W osoczu krwi wzrasta stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL). Dziedziczenie choroby jest autosomalne dominujące; homozygoty są dotknięte ciężej, często zawał mięśnia sercowego występuje w dzieciństwie; defekt genetyczny - brak receptorów na błonach komórkowych dla LDL. Funkcją receptora jest wiązanie LDL i wprowadzenie ich do komórki, gdzie rozkładają się wraz z uwolnieniem wolnego cholesterolu. Ta anomalia metaboliczna predysponuje do choroby niedokrwiennej serca. Pierwsze napady dusznicy bolesnej w większości przypadków rozwijają się przed 30 rokiem życia, choroba wieńcowa - przed 50 rokiem życia, a połowa chorych na tę chorobę umiera przed 60 rokiem życia.

Lipidozy to choroby spichrzeniowe spowodowane defektami określonych hydrolaz lizosomalnych.

choroba Wolmana- rzadka choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie, która w pierwszych tygodniach życia objawia się wymiotami, biegunką ze stolcem tłuszczowym, powiększeniem wątroby i śledziony oraz obustronnym zwapnieniem nadnerczy. Dzieci umierają przed ukończeniem 6 miesięcy. Defektem genetycznym jest brak kwaśnej lipazy lizosomalnej, co powoduje gromadzenie się estrów cholesterolu w lizosomach wątroby, śledziony, nadnerczy, układu krwiotwórczego i jelita cienkiego.

Choroba Schüllera-Christiana charakteryzuje się odkładaniem się w komórkach tkanki ziarninowej, która rośnie w kościach iw większości narządów wewnętrznych, cholesterolu i jego estrów. Jednocześnie charakterystyczne są destrukcyjne zmiany w kościach.

W niektórych stanach patologicznych obserwuje się nadmierne odkładanie się fosfolipidów w tkankach. Wszystkie z nich są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Tak, o godz choroba Gauchera z powodu braku glikocerebrozydazy cerebrozydy odkładają się w komórkach makrofagów śledziony, wątroby, węzłów chłonnych i szpiku kostnego. Wiodącymi objawami choroby są splenomegalia, powiększenie wątroby oraz zmiany w kościach, objawiające się osteoporozą.

Na Choroba Niemanna-Picka w komórkach różnych narządów dochodzi do odkładania się fosfatydu sfingomieliny. Wada genetyczna to niedobór sfingomielinazy. Choroba objawia się gwałtownym wzrostem wątroby i śledziony, spowolnieniem rozwoju umysłowego dziecka, pojawieniem się ślepoty i głuchoty. Najczęściej dzieci umierają przed ukończeniem 2 lat.

Rodzinny idiotyzm Amavrotica jest wynikiem odkładania się gangliozydów w komórkach układu nerwowego, któremu towarzyszy zanik nerwów wzrokowych, a także demencja.

Wyślij swoją dobrą pracę w bazie wiedzy jest prosta. Skorzystaj z poniższego formularza

Studenci, doktoranci, młodzi naukowcy, którzy korzystają z bazy wiedzy w swoich studiach i pracy, będą Wam bardzo wdzięczni.

Wysłany dnia http://www.allbest.ru/

Wstęp

Dziedziczne zaburzenia metabolizmu lipidów lub lipoidozy (lipidozy) charakteryzują się genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu lipidów, w którym dochodzi do ich wewnątrzkomórkowego gromadzenia się, co prowadzi do otłuszczenia tkanek i narządów. Należą do nich: choroba Gauchera, choroba Niemanna-Picka, idiotyzm amaurotyczny, choroba Ganda-Schullera-Christiana W lipidozie wewnątrzkomórkowej zajęte są różne części i układy mózgu oraz nerwy obwodowe. Dlatego trudno przypisać je chorobom jednego układu. Oprócz ciężkich organicznych objawów neurologicznych u pacjentów występują znaczne zaburzenia psychiczne. Stanowią więc grupę schorzeń z pogranicza poradni neurologicznej i psychiatrycznej. Lipidozy wewnątrzkomórkowe są spowodowane defektami enzymów lizosomalnych biorących udział w rozkładzie wielkocząsteczkowych związków komórkowych, w wyniku czego pewne substancje gromadzą się wewnątrz lizosomów, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki. Pomimo rzadkości występowania tych chorób i krótkiej średniej długości życia pacjentów, wewnątrzkomórkowe lipidozy od strony biochemicznej zostały zbadane bardziej szczegółowo niż inne dziedziczne choroby układu nerwowego, dzięki badaniu hodowli tkankowej i materiału biopsyjnego. W skład tkanki mózgowej wchodzą sfingolipidy - pochodne nienasyconego aminoalkoholu sfingozyny, kwasy tłuszczowe i węglowodany. Najprostszym lipidem jest ceramid, związek sfingozyny z kwasem tłuszczowym. Przy późniejszym połączeniu ceramidu z glukozą, galaktozą i innymi substancjami powstają bardziej złożone lipidy - sfingomielina, galaktocerebrozyd, glukocerebrozyd, gangliozyd itp. Przekształcenie jednego lipidu w inny i kolejne produkty następuje za pomocą odpowiednich enzymów. Wada jednego lub drugiego enzymu prowadzi do gromadzenia się odpowiedniego lipidu wewnątrz komórek, co nazywa się lipidozą lub sfingolipidozą.

1. Choroba Gauchera

Odnosi się do sfingolipidoz - chorób gromadzenia się lipidów; z powodu defektu genu odpowiedzialnego za syntezę lizosomalnego enzymu hydrolitycznego beta-glukocerebrozydazy (beta-glikozydazy). Wada i niedobór tego enzymu prowadzi do upośledzenia wykorzystania lipidów - glukocerebrozydów i ich gromadzenia się w makrofagach, głównie w szpiku kostnym, śledzionie i wątrobie. Istnieją trzy rodzaje choroby Gauchera. Typ 1 (łagodny) Nie ma zaburzeń neurologicznych, zmiany trzewne dotyczą głównie narządów krwiotwórczych, powiększonej śledziony, hipersplenizmu i destrukcji tkanki kostnej. W pozostałych dwóch typach nie odnotowano przewagi etnicznej. Typ 2 to złośliwa postać procesu z ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi, które pojawiają się już u noworodków i prowadzą do śmierci w pierwszych 2 latach życia. Typ 3 charakteryzuje się zmiennością zaburzeń trzewnych i neurologicznych; poniżej jest mniej złośliwy niż typ 2. Różnorodność postaci choroby Gauchera wynika z heterogenności mutacji w genie beta-glikozydazy.

Etiologia. Choroba Gauchera jest dziedziczona recesywnie; dzieci chorego rodzica zwykle nie chorują. Zdarzają się jednak przypadki zachorowań siostrzeńców, ciotek i wujków. Mutacja genu prowadząca do choroby Gauchera najwyraźniej przyczyniła się do ewolucyjnej selekcji osobników z tą wadą, co doprowadziło do rozpowszechnienia się tej mutacji w jednej z grup etnicznych.

Patogeneza. Akumulacja lipidów - glukocerebrozydy w makrofagach; z powodu ich rozmnażania zwiększa się śledziona i wątroba, zaburzona jest struktura kości rurkowych.

Obraz kliniczny. Początkowo bezobjawowe powiększenie śledziony, następnie wątroby, bóle kostne. Cytopenia stopniowo wzrasta we krwi. W szpiku kostnym, wątrobie i śledzionie występuje mnóstwo komórek Gauchera.

Diagnoza ustalona przez wykrycie specyficznych komórek Gauchera (jądro limfocytopodobne, ekscentrycznie położone i bardzo szeroka jasna cytoplazma z lekko zauważalnymi okrągłymi prążkami) w punkciku śledziony (jego nakłucie można wykonać tylko w szpitalu) lub w szpik kostny.

Leczenie postać złośliwa objawowa; w postaci łagodnej w przypadku ciężkiej małopłytkowości, krwotoków podskórnych lub znacznego powiększenia śledziony - resekcja śledziony, splenektomia, przeszczep szpiku kostnego.

Prognoza postać złośliwa jest zła - dzieci umierają w ciągu 1-2 lat, w postaci łagodnej większość pacjentów dożywa starości.

Zapobieganie: w rodzinie, w której jedno dziecko jest już chore, można stwierdzić niedobór glukocerebrozydazy w komórkach płynu owodniowego i zaleca się przerwanie ciąży.

2. ??????? ?????? - ???? (???)

Grupa chorób genetycznych charakteryzujących się nagromadzeniem sfingomieliny i wtórnie cholesterolu w narządach wewnętrznych. W 1961 roku Crocker zidentyfikował 4 typy BNP na podstawie objawów klinicznych i biochemicznych:

typ A - klasyczny BNP (objawiający się w młodym wieku; typowe są zmiany w narządach wewnętrznych i ośrodkowym układzie nerwowym);

typ B - charakteryzuje się wyraźnymi zmianami w narządach wewnętrznych u niemowląt; Centralny układ nerwowy nie bierze udziału w tym procesie;

typ C - wolno postępujące uszkodzenie układu nerwowego;

typ D - bardzo podobny do typu C, ale powszechny tylko w Nowej Szkocji (Kanada).

W przypadku BNP typu A i B dominuje nagromadzenie sfingomieliny (z powodu niedoboru sfingomielinazy), w przypadku BNP typu C i D - cholesterol.

BNP typu C jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, charakteryzującą się upośledzoną wewnątrzkomórkową estryfikacją cholesterolu. Jednocześnie cierpi jego transport w komórkach, co prowadzi do gromadzenia się wolnego cholesterolu w różnych tkankach organizmu. Wada genetyczna leżąca u podstaw choroby jest obecnie nieznana. Najprawdopodobniej znajduje się na chromosomie 18q11.

BNP typu C jest najczęstszym typem choroby; jest drugą najczęstszą przyczyną genetycznych chorób wątroby u małych dzieci w Wielkiej Brytanii. Ten typ ma szeroki zakres objawów klinicznych. Choroba może objawiać się w różnych okresach wiekowych. Charakterystyczna jest przedłużająca się żółtaczka noworodków, po której ustąpieniu choroba przechodzi w fazę utajoną. Pierwszymi objawami klinicznymi są zazwyczaj zaburzenia neurologiczne – dystonia, ataksja, zaburzenia pionowego ruchu gałek ocznych, które pojawiają się najczęściej w wieku 3 lat. Spadek zdolności poznawczych ujawnia się o 6 lat i dalej postępuje. Później, około 8 roku życia, dołączają się zaburzenia połykania, prowadzące do nawracających zachłystowych zapaleń płuc. Stopniowo dochodzi do całkowitego unieruchomienia pacjentów. Choroba może objawiać się po raz pierwszy w wieku szkolnym spadkiem zdolności uczenia się lub upośledzeniem motorycznym. Ogólnie rzecz biorąc, im później choroba się objawia, tym wolniej się rozwija.

Głównym substratem morfologicznym BNP typu C są histiocyty piankowate występujące w szpiku kostnym, wątrobie, śledzionie, rzadziej w skórze, mięśniach szkieletowych. Komórki zwojowe mózgu zamieniają się w znacznie powiększone elementy komórkowe o charakterze balonika. Wolny cholesterol w komórkach jest wykrywany za pomocą mikroskopii elektronowej w postaci błonopodobnych granulek osmofilnych.

Rozpoznanie BNP typu C można ostatecznie potwierdzić, określając poziom estryfikacji cholesterolu przez hodowane fibroblasty skóry z lipoproteinami o małej gęstości. Nie ma wyraźnego związku między stopniem zaburzenia estryfikacji a nasileniem objawów klinicznych choroby. Podobne badania z wykorzystaniem hodowli kosmków kosmówkowych lub komórek owodniowych pozwalają na diagnostykę prenatalną. Istnieją dowody na zmniejszenie gromadzenia się wolnego cholesterolu na tle diety hipocholesterolowej, ale nie są one wystarczająco przekonujące. Dlatego obecnie nie można zalecić tego postępowania u pacjentów z BNP typu C.

Choroba Gauchera nieman idiotyzm

3. Amwrotyczny idiotyzm

Choroby dziedziczne z grupy lipoidozy charakteryzują się narastającą demencją, postępującą utratą wzroku, drgawkami. Ta grupa obejmuje kilka postaci chorób, które są podobne w obrazie klinicznym, ale różnią się czasem wystąpienia choroby, tempem narastania objawów i głównym defektem biochemicznym.

Niektóre postacie choroby pojawiają się w dzieciństwie (wrodzona postać Normana-Wooda, wczesna postać Tay-Sachsa, późna postać Jansky'ego-Bilshovsky'ego); inne jej formy pojawiają się później (młodzieńcza forma Spielmeyera - Vogta i późna forma Kufsa).

Głównym mechanizmem rozwoju zaburzeń neurologicznych jest uwarunkowane genetycznie zaburzenie metabolizmu lipidów w tkance mózgowej. Najbardziej szczegółowo zbadano amawrotyczny idiotyzm Tay-Sachsa. Patologia dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny, szczególnie często przejawia się w małżeństwach spokrewnionych.

Patologiczne badanie mózgu ujawnia specyficzne zmiany w komórkach nerwowych. Neurony są wypełnione drobnoziarnistą substancją przypominającą tłuszcz. Ich śmierć następuje wraz ze wzrostem tkanki łącznej. We włóknach nerwowych dochodzi do rozpadu istoty białej. Podobne zmiany występują w siatkówce, zwłaszcza w plamce żółtej. Tłuszczopodobna substancja gromadzi się również w narządach wewnętrznych i czerwonych krwinkach.

Pierwsze objawy choroby pojawiają się w wieku od czterech do sześciu miesięcy. Do tego okresu dziecko rozwija się normalnie: dobrze zna swoich bliskich, reaguje na zabawki, śmieje się, wykazuje aktywność fizyczną. Stopniowo traci zainteresowanie środowiskiem. Dzieci stają się ospałe, pozbawione emocji, przestają się bawić, uśmiechać, rozpoznawać bliskich. Zmniejszone widzenie jest zauważane wcześnie. Nie ma fiksacji wzroku i śledzenia zabawki. Występują napady konwulsyjne, głównie toniczne lub o małym napędzie. W przypadku silnych bodźców dźwiękowych mogą wystąpić drgawki (konwulsje nadsłuchowe). Postępuje niedowład centralny, w wyniku którego pacjent jest całkowicie unieruchomiony. Rozwijają się objawy porażenia rzekomobłonowego. Przebieg choroby postępuje szybko iw ciągu roku lub dwóch prowadzi do śmierci chorego.

Rozpoznanie choroby Tay-Sachsa potwierdza biochemiczne badanie krwi, zdjęcie dna oka. Na siatkówce widoczna jest charakterystyczna wiśniowo-czerwona plama („pestka wiśni”) oraz zanik główki nerwu wzrokowego.

Biorąc pod uwagę ograniczone możliwości terapii tej choroby, główny nacisk kładzie się na jej profilaktykę. Opracowano metody wykrywania heterozygotycznych nosicieli patologicznego genu oraz metody diagnozowania amaurotycznego idiotyzmu Tay-Sachsa u płodu.

Literatura

1. Davydovsky I. V., Ogólna patologia człowieka, wyd. 2, M., 2004.

2. Rosyjski Dziennik Medyczny, nr 4, 2007.

3. Anatomia patologiczna: podręcznik / A.I. Strukow, V.V. Serow. wyd. 5, st. M.: Litterra, 2011. 848 s.: zł.

4. MA Palce, N.M. Aniczkow, MG Rybakova. Przewodnik po praktycznych ćwiczeniach z anatomii patologicznej. M.: Medycyna. 2002.

5. Palce mgr, Atlas anatomii patologicznej. M.: Medycyna. 2005

Hostowane na Allbest.ru

...

Podobne dokumenty

    Etiologia i patoanatomiczny obraz choroby Picka. Objawy i różnice w stosunku do choroby Alzheimera. Etapy rozwoju choroby. Procedury diagnostyczne do oceny stanu mózgu. Objawowe leczenie farmakologiczne choroby Picka.

    prezentacja, dodano 30.03.2016

    Definicja choroby Gauchera i jej główne cechy. Badanie przyczyn tej choroby. Obraz kliniczny i objawy. Diagnostyka różnicowa. Badanie metod leczenia złośliwych i łagodnych postaci choroby Gauchera.

    streszczenie, dodano 15.09.2014

    Akumulacja lipidów w lizosomach. Mutacja genu kontrolującego syntezę enzymu 7-d-glukocerebrozydazy. Naruszenie funkcji makrofagów. Główne rodzaje choroby Gauchera. Obraz kliniczny typu nieneuronopatycznego i neuronopatycznej postaci dziecięcej.

    prezentacja, dodano 03.08.2016

    Pojęcie wodogłowia (obrzęk mózgu). Charakterystyka form wrodzonych i nabytych, główne przyczyny ich rozwoju. Patogeneza i obraz kliniczny choroby. Objawy organicznego uszkodzenia mózgu, przebieg i rokowanie choroby.

    streszczenie, dodano 29.03.2010

    Przewlekła postępująca choroba ośrodkowego układu nerwowego z destrukcją i zanikiem kory mózgowej. Przyczyny choroby Picka, patogeneza, zmiany neuromorfologiczne. Objawy kliniczne i synonimy choroby. Diagnoza, leczenie, rokowanie.

    prezentacja, dodano 27.04.2017

    Patologiczne badanie anatomiczne narządów. Podstawowe przemiany metaboliczne w chorobie Niemanna-Picka. Skutki uboczne hipersplenizmu. Pierwsze objawy kliniczne choroby, naruszenie katabolizmu sfingomieliny i jej nagromadzenie w komórkach dotkniętych narządów.

    prezentacja, dodano 08.05.2017

    Definicja pojęcia i istota zwyrodnień tłuszczowych. Rozważanie funkcji lipidów w organizmie. Badanie lipidozy, otyłości i niedożywienia. Obraz kliniczny zwyrodnienia tłuszczowego serca, wątroby i nerek. Znajomość objawów chorób Gauchera i Namana-Picka.

    prezentacja, dodano 18.05.2014

    Etiologia i patogeneza przewlekłego niedokrwienia mózgu. Rozlane obustronne uszkodzenie istoty białej. Obraz kliniczny przewlekłego niedokrwienia mózgu. Obiektywne objawy organicznego uszkodzenia mózgu, profilaktyka jako główne zadanie pracowników służby zdrowia.

    praca dyplomowa, dodano 26.01.2012

    Choroby dziedziczne związane z zaburzeniami metabolizmu lipidów: choroba Gauchera, choroba Tay-Sachsa, choroba Niemanna-Picka. Objawy, przebieg choroby, metody diagnostyki, leczenia i profilaktyki. Genetyczne aspekty chorób. Prognozy dla chorych.

    streszczenie, dodano 01.06.2015

    Ropień mózgu - ogniskowe nagromadzenie ropy w substancji mózgowej, klasyfikacja, etiopatogeneza. Mechanizm kontaktu i dystrybucji hematogennej. Obraz kliniczny i objawy choroby, metody diagnostyczne, leczenie i rokowanie.

Dziedziczne i nabyte zaburzenia metabolizmu lipidów są najczęstszymi zaburzeniami metabolicznymi w populacji krajów rozwiniętych medycznie. Według WHO 10% światowej populacji cierpi na jakiś rodzaj dyslipoproteinemii.

50% kobiet i 20% mężczyzn jest otyłych. Połowa śmiertelności z powodu chorób układu krążenia W patogenezie choroby wieńcowej, udarów nadciśnienia tętniczego leży miażdżyca naczyń krwionośnych. Miażdżyca to proces długotrwały Debiut miażdżycy dotyczy początku 2. dekady życia. Dlatego jest przedmiotem badań pediatrów, internistów i geriatrów.

Lipidy to duża grupa związków organicznych.

Charakterystyka:

nierozpuszczalność w wodzie,

Rozpuszczalność w eterze, benzenie, acetonie,

Obecność wyższych rodników aksylowych w cząsteczce.

Proste lipidy zawierają w swoim składzie C, H, O2. W wyniku hydrolizy powstają kwasy tłuszczowe i alkohole.

Złożone lipidy zawierają dodatkowo azot, fosfor i siarkę.

Przykładami prostych lipidów są kwasy tłuszczowe, glicerydy-triacyloglicerydy, cholesterol, retinol, kalcyferol.

Lipidy złożone - fosfolipidy (glicerolipidy, sfingolipidy) i glikolipidy (gangliozydy, cerebrozydy).

Funkcje lipidów:

Funkcja rezerwy energii zapewniana przez trójglicerydy,

błonotwórcze - glicerofosfolipidy,

Receptorowa – związana z metabolizmem glicerofosfolipidów,

Sygnalizacja regulatorowa – związana z alkoholami lipidowymi – ze steroidami.

Tłuszcz jest głównym źródłem energii organizmu. Glikogen jest szybko mobilizowany i to zaledwie kilkadziesiąt gramów, a tłuszcz to 23% w organizmie. .

2 kg tłuszczu to tłuszcz konstytucyjny w postaci wtrąceń, reszta znajduje się w adipocytach. Połowa w tłuszczu podskórnym, a połowa w przedziale trzewnym ciała i sieci. Na 40 dni wystarczy na zaspokojenie potrzeb energetycznych organizmu. -70-90t kcal. Mięsień sercowy wykorzystuje kwasy tłuszczowe na potrzeby energetyczne. Nagromadzenie neutralnego tłuszczu pełni również funkcję oszczędzającą ciepło, izolującą elektrycznie i mechaniczną.

U noworodków tkanka tłuszczowa rozwija się od 1,5 miesiąca, dlatego wcześniaki rodzą się bez nagromadzenia tkanki tłuszczowej, wymagają częstego karmienia, są podatne na urazy mechaniczne i wymagają ogrzewania w inkubatorach. Nagromadzenie obojętnych tłuszczów w tkance podskórnej sieci i adipocytach nazywa się otyłością. Transformacja tłuszczu-

Jest to nagromadzenie tłuszczów poza adipocytami w wątrobie, mięśniu sercowym i nerkach.

Fosfolipidy są częścią błon komórkowych.W tkance nerwowej i mielinie znajduje się wiele sfingozydów. Błona metochondrialna jest bogata w kardiolipinę, która ma właściwości antygenowe.Autoprzeciwciała przeciwko kardiolipinie występują w chorobach immunopatologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty.Kardiolipina jest lipidem chromatyny, który oddziałuje z DNA i wpływa na ekspresję genów. Skład błon zawiera cholesterol, który jest stabilizatorem błon. Zewnętrzna warstwa błony zawiera fosfoditylocholinę, przez którą obserwuje się utratę sfingolipidu podczas rozpoczęcia krzepnięcia i agregacji oraz DIC. (tromboplastyna tkankowa) Ze względu na błonę dochodzi do kompartmentalizacji komórek.

Te. jego podział na przedziały. Skład jadu węży i ​​pająków, os, obejmuje fosfolipazę, która niszczy błony komórkowe. Fosfolipidy błonowe muszą być stale aktualizowane. Jest to spowodowane LDL, VLDL.

Przy każdej zmianie błony komórkowej powstają BAS-ekozanoidy.

Rola pośrednika receptorowego pozwala lipidom uczestniczyć w rozpoznawaniu sygnałów chemicznych i dostarczaniu ich do efektorów wewnątrzkomórkowych. Funkcję tę pełnią złożone lipidy - cerebrozydy, gangliozydy. Każdy receptor komórkowy zawiera część białkową i gangliozyd.Odpowiadają one za właściwości immunologiczne błon.Istnieje cała klasa dziedzicznych chorób gangliozydów, kiedy z powodu defektu enzymów lizosomalnych zaburzona jest wymiana różnych złożonych lipidów . Rola przekaźników sygnału 11 mediatorów kinazy białkowej, fosfolipazy wraz z białkiem G

Naruszenie trawienia i wchłaniania białek.

Trawienie lipidów zachodzi w jelicie cienkim. U dzieci lipaza jest wytwarzana w żołądku (oraz u nasady języka i tylnej części gardła). Sprzyja temu niskie pH żołądka -5.

U dorosłych głównym enzymem rozkładającym tłuszcze jest lipaza trzustkowa, która przy pH 8-9 w jelicie cienkim i dwunastnicy rozkłada kwasy żółciowe i β-monogliceryl, ale nie licyrynę. Lipaza działa na powierzchnię kropelek tłuszczu eulsyjnego. Dlatego jego działanie zależy od obecności emulgatorów zawierających żółć. Kwasy żółciowe to glikocholowy, taurocholowy, glikochenodioksycholowy i taurochenodeoksycholowy. Rozluźnienie bolusa pokarmowego ułatwia dwutlenek węgla powstający podczas neutralizacji kwasu żołądkowego przez wodorowęglany jelitowe. Kwasy żółciowe na powierzchni kwasów tłuszczowych i monoglicerydów tworzą sole na powierzchni kropelek tłuszczu i zapobiegają ich łączeniu. Zwiększa się powierzchnia dostępna dla lipazy. Fosfolipaza trzustkowa rozkłada fosfolipidy, powstaje kwas tłuszczowy i lizofosfolipid, który działa również jako emulgator. Ponadto powstaje rozpuszczalna w wodzie glicerynofosfocholina i kwas tłuszczowy, który jest wchłaniany do krwi. Estry cholesterolu są rozszczepiane przez esterazę cholesterolową soków trzustkowych i jelitowych. Małe zemulgowane cząsteczki są wchłaniane do krwi bez uprzedniej hydrolizy. Większe ulegają hydrolizie i są wchłaniane przy pomocy kwasów żółciowych. Micele powstają z fosfolipidów, CN, kwasów żółciowych, a także kwasów tłuszczowych i monoglicerydów żywności. Wchłaniają dodatkowe witaminy rozpuszczalne w tłuszczach CN i są wchłaniane bez wydatku energetycznego i przez pinocytozę do enterocytu. W enterocytach kwasy żółciowe są odszczepiane, wchłaniane do krwi i wysyłane do wątroby, czyli recyrkulacja jelitowo-wątrobowa.Do 8 cykli dziennie. Krążenie jelitowo-wątrobowe odgrywa rolę zarówno w regulacji metabolizmu CN, jak i w optymalnym funkcjonowaniu hepatocytów. Kwasy żółciowe poprawiają ukrwienie wątroby, osmotycznie stymulują powstawanie żółci i zwiększają motorykę jelit. Cholestaza prowadzi nie tylko do naruszenia trawienia i wchłaniania lipidów, ale także do zmiany transportu cholesterolu, co prowadzi do hipercholesterolemii.

W enterocytach zachodzi resynteza lipidów. Z monoglicerydów i kwasów tłuszczowych powstają fosfolipidy i tłuszcze obojętne, które są charakterystyczne dla budowy człowieka. Zdolność do przekształcania lipidów w ścianie jelita jest ograniczona. Dlatego przy nadmiernym spożyciu część tłuszczów przechodzi przez barierę jelitową i odkłada się w adipocytach. W retikulum endoplazmatycznym enterocytów tworzą się kompleksy lipoproteinowe o dużych rozmiarach, chylomikrony. Zawierają trójglicerydy, fosfolipidy i cholesterol. Powierzchnia HM pokryta jest hydrofilowym białkiem apoproteiną B, syntetyzowanym w enterocytach. To nadaje osoczu krwi mleczny kolor po nasyceniu.

Wszystkie te procesy zostają zakłócone, gdy:

Ze względu na brak żółci w jelitach (acholia), niska kwasowość soku żołądkowego,

Z powodu naruszenia przepływu soku trzustkowego do jelita,

z powodu pierwotnego złego wchłaniania (wylewka, hipowitaminoza,

Podczas przyjmowania tłuszczów ogniotrwałych (tłuszcz barani,

Przy przyspieszonej perystaltyce jelit, pod wpływem antybiotyków, niedoczynności jelit, przy nadmiarze kationów metali ziem alkalicznych w pożywieniu i wodzie, mogą tworzyć się sole wapniowo-magnezowe kwasów tłuszczowych. Zatrzymanie lipidów w jelicie może wystąpić za pomocą żywic jonowymiennych, powstaje cholesterol, questrol, cholestinol. W przypadku acholii kał jest przebarwiony.

Transport lipidów w organizmie.

Zawartość lipidów w organizmie 4-8g/l. We krwi lipidy tworzą kompleksy z albuminą. Te systemy transportowe dostarczają tłuszcze do miejsca utylizacji. Pozostałe lipidy tworzą kompleksy z białkami i apoproteinami, powstają lipoproteiny. Cząsteczki lipoprotein transportują lipidy pomiędzy miejscami ich wchłaniania lub powstawania, wykorzystania i odkładania. L transportują również rozpuszczalne w tłuszczach hormony i witaminy. . LP ma hydrofilową powłokę i hydrofobowy rdzeń. Otoczka zawiera fosfolipidy, apoproteinę i cholesterol, zapewnia rozpuszczalność, warunkuje szlaki przemiany materii. Hydrofobowy rdzeń zawiera estry cholesterolu i trójglicerydy.Istnieje 5 klas LP. Ich główna różnica polega na składzie apoprotein. Niektóre z nich są bogate w TG, inne w cholesterol, a jeszcze inne w fosfolipidy. Główne triglicerydy są transportowane jako część HM i lipoprotein o bardzo małej gęstości.HN jest najliczniej obecny w LDL i LDL.HDL są bogate w fosfolipidy. EH występuje znacząco w LDL i HDL

VLDL, LPPP i LDL są bezpośrednio konwertowane na siebie. CM i HDL transportują lipidy w innych miejscach ich krążenia, głównie w wątrobie lub poprzez boczną dyfuzję z jednej cząsteczki do drugiej. Krążenie vortanizmu LP charakteryzuje się sl. Cechy. HM pojawia się w lipemii absorpcyjnej, powstaje w enterocytach apoproteiny HM. Są to A i C pochodzenia wątrobowego i jelitowego. HM przechodząc przez prawe partie serca do krwioobiegu stale traci trójglicerydy, a jego hydrofobowy pierścień stopniowo traci na wadze. Jest to spowodowane lipolizą lipoprotein. Cząsteczki resztkowe - fosfolipidy, CN i apoproteiny Z których następnie powstaje HDL Osocze staje się klarowne (po 14 godzinach od spożycia). A XM jest całkowicie usuwany za pomocą enzymu lipazy lipoproteinowej. Enzym ten powstaje ze ściany naczyń włosowatych w odpowiedzi na obciążenie tłuszczem. Największą aktywność lipolityczną wykazują naczynia włosowate tkanki tłuszczowej mięśni, płuc i serca. W płucach zachodzi proces częściowego katabolizmu HM, który jest niezbędny do syntezy fosfolipidów surfaktantów.

Aktywność lipazy lipoproteinowej (LPL) jest stymulowana przez insulinę i hormon wzrostu. Heparyna nie jest kofaktorem LPL, ale wyzwala jego wydzielanie. Plazma jest rozjaśniona. Albumina TC bierze udział w transporcie lipidów w hipoalbuminemii, opóźnieniu katabolizmu HM i innych LP oraz hiperlipoproteinemii, a LPL wpływa również na trombofelię VLDL. Albumina wiąże NEFA

W wysokim stężeniu i modyfikacji LP może być narażony na działanie fagocytów, makrofagów, zwłaszcza w warunkach aktywności cytokin podczas stanu zapalnego, a także może wchodzić w skład kompleksów immunologicznych, a wszystko to jest wychwytywane przez makrofagi, fagocyty i ksantomaty lub ksantomatozy są uformowany. Żółtaki mogą tworzyć się w dowolnej tkance, w tym w oponie twardej, kościach czaszki, powstają żółto-pomarańczowe defekty.

Hiperlipoproteinemia i dyslipoproteinemia.

Osobliwością jest to, że mogą przebiegać bezobjawowo i manifestować się jako zagrażające życiu zapalenie trzustki lub miażdżyca.

Poziom lipoprotein we krwi zależy od połączonego działania różnych genów. Na poziom lp wpływa również wiele czynników środowiskowych. Charakteryzuje się to wieloczynnikowym dziedziczeniem.

Wskaźniki LP krwi

Cholesterol we krwi 5,2 -6 mmol / l, powyżej 6 - patologia, (200 mg / dl)

Poziom triglicerydów ogółem – 1,6 mmol/l (140 mg) granica dopuszczalnych 2,2-2,8 jest wyższa – hipertriglicerydemia – duże ryzyko rozwoju miażdżycy i BP, zaburzenia,

LDL-1,3-4,3 g/l 140-4300 mg/dl.

HDL-intiaterogenne-1,3-4,3 redukcja HDL zwiększa ryzyko miażdżycy.

Hiperlipidemia pierwotna typu 1 Bürgergrutz b-n jest chorobą dziedziczną, autosomalną recesywną, z defektem LPL.ChM gromadzi się we krwi, w wyniku zablokowania ich katabolizmu, ChM wywołuje zakrzepicę i mikronekrozę niedokrwienną, zwłaszcza trzustki.

PHLP typu 5 – brak apoproteiny C, a kumulują się LPL, HM i VLDL

PGLD typu 2a rozwija się wraz ze śmiertelną chorobą dziedzicznej hipercholesterolemii - wielu żółtaków w okolicy ścięgna Achillesa, na oczach, w okolicy ud, łokci podudzia w fałdach międzypalcowych itp. Umrzeć na atak serca w młodym wieku

Abetolipoproteinemia, niski poziom apoproteiny B itp.

Miażdżyca - xp, postępująca choroba dużych i szkodliwych tętnic elastycznych i mięśniowo-sprężystych, ale nie tętniczek, charakteryzująca się odpowiedzią proliferacyjno-syntetyczną wielu komórek ściany naczynia i krwi, komórek mięśni gładkich makrofagów, płytek krwi, fibroblastów , do patologicznych lipoprotein (jakościowo pierwotnych lub ilościowo nadmiernych) lipoprotein z powstawaniem w błonie wewnętrznej miażdżycy, blaszek (fibryno-lipidowych). Postęp miażdżycy prowadzi do zajęcia ściany naczynia do owrzodzenia, zwapnień, zakrzepicy, skurczu naczyń, skurczu tętnic, upośledzenia mikrokrążenia, powstawania zakrzepów, udarów i zawałów serca, zakrzepicy naczyń krezkowych, miażdżycy nerek tętnice, naczynia kończyn.

Enzymopatie (fermentopatie) - choroby dziedziczne spowodowane brakiem jakiegokolwiek enzymu lub zmianą jego aktywności. Enzymopatie (enzymopatie) to choroby charakteryzujące się naruszeniem zawartości enzymów w organizmie. Dzielą się na:

1. Dziedziczny. Związany z naruszeniem biosyntezy enzymów.

2. Toksyczne. Dzięki selektywnemu hamowaniu aktywności poszczególnych enzymów.

3. Pokarmowy (żywność, troficzny). związane z niedoborami żywieniowymi.

4. Spowodowane naruszeniem regulacji neurohumoralnej.

Choroby dziedziczne są spowodowane mutacjami, głównie chromosomowymi lub genetycznymi, zgodnie z tym konwencjonalnie rozróżnia się choroby chromosomalne i właściwe dziedziczne (genowe). Do tych ostatnich należą np. hemofilia, daltonizm, liczne wady rozwojowe, tzw. choroby „molekularne”.

Jedną z przyczyn dziedzicznych wad metabolizmu węglowodanów, aminokwasów, białek, lipidów, kwasów nukleinowych w organizmie jest fermentopatia.

9.1. Choroby dziedziczne związane z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów

Fruktozemia- fermentopatia związana z brakiem lub niedoborem enzymu fruktokinazy, który katalizuje konwersję fruktozy do fruktozo-1-fosforanu.



Konsekwencją jest kumulacja fruktozy z powodu niemożności włączenia jej do metabolizmu.

Objawy - drgawki, utrata przytomności, uszkodzenie wątroby, nerek.

galaktozemia Spowodowane brakiem lub niedoborem jednego z trzech enzymów:

glukozo-1-fosforan UDP-galaktoza;

galaktokinaza, która przekształca galaktozę kosztem ATP w galaktozo-1-fosforan;

UDP-galaktozo-4-epimeraza.

glikogenozy- fermentopatia związana z niedoborem lub całkowitym brakiem enzymów rozkładających glikogen.

Efektem jest naruszenie mobilizacji glikogenu, w wyniku czego gromadzi się on w komórkach wątroby lub mięśni w dużych ilościach i nie może być wykorzystany do pokrycia potrzeb energetycznych organizmu.

Najczęstsze objawy to powiększenie wątroby lub mięśni, osłabienie mięśni i hipoglikemia na czczo.

Aglikogenozy-fermentopatie związane z:

Z defektem syntazy glikogenu;

Z niewydolnością enzymu pirofosforylazy UDP-glukozy. Rezultatem jest naruszenie syntezy glikogenu, zmniejszenie zawartości glikogenu w komórkach wątroby i mięśniach.

Objawy - ostra glukoza na pusty żołądek (w wyniku ciągłego głodzenia mózgu, co prowadzi do upośledzenia umysłowego, omdlenia), wymioty, drgawki, utrata przytomności.

glikozydozy - dziedziczna nieobecność w lizosomach komórek glikozydaz - enzymów do rozkładu heteropolisacharydów. Rezultatem jest nagromadzenie heteropolisacharydów w komórkach. Istnieje kilka postaci glikozydoz. Najczęstsze to:

- choroba Sly'a- defekt β-glukuronidazy, w wyniku którego siarczany chondroityny gromadzą się w komórkach organizmu;

- choroba morquio-ulricha- brak enzymu sulfatazy siarczanu chondroityny-N-acetylogalaktazamino-6-siarczanu, w wyniku czego gromadzą się w komórkach organizmu 6-siarczan keratanu i 6-siarczan chondroityny.

Objawy tych chorób są powszechne - rogowacenie nabłonka skóry, gromadzenie się siarczanów chondroityny w chrząstce krążków międzykręgowych, rogówce.

Wrodzony brak enzymu, zapewnienie szlaku pentozofosforanowego do rozkładu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej zależnej od NADP + (zespół NADP + -DG), w wyniku czego nie powstaje NADPH + + H +.

Konsekwencją jest naruszenie integralności błon erytrocytów, co prowadzi do hemolizy i niedokrwistości hemolitycznej.

9.2. Choroby dziedziczne związane z zaburzeniami metabolizmu aminokwasów i białek

Fenyloketonuria- choroba molekularna związana z defektem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny, który przekształca fenyloalaninę w tyrozynę.

Efektem jest gromadzenie się we krwi i moczu fenyloalaniny i produktów jej przemiany (fenylopirogronianu, fenylomleczanu i fenylooctanu), które są toksyczne dla komórek mózgowych. W rezultacie dzieci rozwijają ciężkie upośledzenie umysłowe (fenylopiro-grape oligophrenia).

Bielactwo- choroba molekularna związana z defektem tyrozynazy (zaburzona konwersja tyrozyny do dihydroksyfenyloalaniny (DOPA) i DOPA-chinonu), co prowadzi do zakłócenia biosyntezy barwnika melaninowego (pigment czarny). albinizm (od łac. albus-biały) - wrodzony brak pigmentacji skóry, włosów, tęczówki oka u ludzi i zwierząt; rośliny nie mają zielonego koloru.

Charakterystyczne znaki:

Słaba pigmentacja skóry i włosów;

Czerwone źrenice oczu, ponieważ w tęczówce nie ma pigmentów, a naczynia krwionośne dna oka są widoczne.

Alkaptonuria- fermentopatia związana z defektem oksydazy kwasu homogentyzynowego. W chorobie tej upośledzone jest utlenianie kwasu homogentyzynowego w tkankach, w wyniku czego zwiększa się jego zawartość w płynach ustrojowych i wydalanie z moczem. W obecności tlenu kwas homogentyzynowy polimeryzuje, tworząc czarny pigment, alkapton.

Objawy - ogólna pigmentacja tkanki łącznej (ochronoza), ciemne zabarwienie moczu, ciemne plamy na skórze.

Choroba Hartnupa- dziedziczna choroba związana z defektem enzymu tryptofandioksygenazy, który przekształca tryptofan w formylkinureninę, w wyniku czego synteza NAD+ zostaje zaburzona.

Objawy - tzw. zespół trzech D: zapalenie skóry, otępienie (otępienie), biegunka (objawy pelagry, ponieważ witamina PP nie jest syntetyzowana); zaburzenie psychiczne; ujemny bilans azotowy.

cystynuria- choroba związana z naruszeniem procesu wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych lizyny, argininy, ornityny i cystyny, podczas gdy wydalanie cystyny ​​z moczem jest 20-50 razy wyższe niż normalnie.

Objawy - powstawanie kamieni cystynowych w kanalikach nerkowych, ponieważ cystyna jest słabo rozpuszczalna.

cystynoza- dziedziczna choroba związana z całkowitym zablokowaniem wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych prawie wszystkich aminokwasów, a zwłaszcza cystyny, a także z dysfunkcją lizosomów.

Konsekwencje:

Tworzenie się kryształów cystyny ​​w wielu tkankach i narządach, szczególnie w OZE;

Zwiększenie wydalania cystyny ​​i cysteiny z moczem o 20-30 razy, inne AK - o 5-10 razy.

Objawy - ogólna aminoacyduria, zaburzenia czynności nerek.

9.3. Choroby dziedziczne związane z zaburzeniami metabolizmu lipidów

Choroby lizosomalne spowodowane brakiem lub niedoborem enzymów lizosomalnych, skutkujące gromadzeniem się glikolipidów w komórkach, najczęściej w komórkach nerwowych, obejmują następujące.

Choroba Niemanna-Picka- fermentopatia związana z defektem rozszczepienia sfingomieliny w komórkach RES, mózgu, szpiku kostnym, wątrobie i innych narządach wewnętrznych.

Objawy - demencja, stopniowa utrata słuchu i wzroku, uszkodzenie wątroby.

Choroba Taya-Sachsa- fermentopatia związana z brakiem lub niedoborem jednego lub trzech enzymów rozkładających gangliozydy.

Konsekwencją jest gromadzenie się gangliozydów w lizosomach komórek ośrodkowego układu nerwowego (zwłaszcza mózgu).

Objawy - upośledzenie umysłowe, ślepota, osłabienie mięśni, paraliż.

9.4. Choroby dziedziczne związane z zaburzeniami metabolizmu cholesterolu i lipoprotein

Jedną z głównych chorób z tej grupy jest hipercholesterolemia (HCS), której przyczyną mogą być:

- Genetyczny niedobór białek receptorowych lipoproteiny w błonach plazmatycznych komórek tkanki pozawątrobowej.

Konsekwencją jest to, że komórki tkanek pozawątrobowych nie otrzymują cholesterolu, dlatego wzmaga się w nich ich biosynteza, czyli gromadzenie się cholesterolu we krwi.

- genetyczny niedobór apoproteiny B, co prowadzi do gromadzenia się cholesterolu we krwi.

- genetyczny niedobór apoproteiny A, w rezultacie cholesterol nie jest przenoszony z komórek tkanek pozawątrobowych do wątroby.

- Wada genetyczna apoproteiny C 2 (pozawątrobowy aktywator lipazy lipoproteinowej), co również prowadzi do wzrostu poziomu cholesterolu we krwi, odkładania się cholesterolu w tkankach i odkładania się tłuszczu w tkankach (ksantomatoza).

Częstą konsekwencją hipercholesterolemii jest rozwój miażdżycy tętnic, prowadzącej do choroby niedokrwiennej serca (CHD), udarów mózgu i innych poważnych schorzeń.

9.5. Choroby dziedziczne związane z zaburzeniami metabolizmu kwasów nukleinowych

Ta grupa chorób obejmuje Zespół Lescha-Nyhana- dziedziczna choroba związana z defektem enzymu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPT), który katalizuje konwersję hipoksantyny i guaniny do monofosforanu inozyny (IMP) i monofosforanu guanozyny (GMP).

W konsekwencji hipoksantyna i guanina nie są ponownie wykorzystywane do syntezy nukleotydów, ale są przekształcane w kwas moczowy, co prowadzi do hiperurykemii i tworzenia kryształów kwasu moczowego. Objawy - agresywność, porażenie mózgowe, upośledzona inteligencja, próby zadawania sobie ran (zagryzanie warg, palców).

Metabolizm lipidów to metabolizm lipidów, jest złożonym procesem fizjologicznym i biochemicznym zachodzącym w komórkach organizmów żywych. Lipidy obojętne, takie jak cholesterol i trójglicerydy (TG), są nierozpuszczalne w osoczu. W rezultacie krążące lipidy są związane z białkami, które transportują je do różnych tkanek w celu wykorzystania energii, magazynowania w tkance tłuszczowej, produkcji hormonów steroidowych i tworzenia kwasów żółciowych.

Lipoproteina składa się z lipidu (zestryfikowanej lub niezestryfikowanej postaci cholesterolu, trójglicerydów i fosfolipidów) oraz białka. Białkowe składniki lipoprotein są znane jako apolipoproteiny i apoproteiny.

Cechy metabolizmu tłuszczów

Metabolizm lipidów dzieli się na dwa główne szlaki metaboliczne: endogenny i egzogenny. Podział ten opiera się na pochodzeniu omawianych lipidów. Jeśli źródłem pochodzenia lipidów jest pożywienie, to mówimy o egzogennym szlaku metabolicznym, a jeśli wątroba jest szlakiem endogennym.

Wyróżnia się różne klasy lipidów, z których każda charakteryzuje się odrębną funkcją. Istnieją chylomikrony (XM), (VLDL), lipoproteiny o średniej gęstości (LDL) i gęstość (HDL). Metabolizm poszczególnych klas lipoprotein nie jest niezależny, wszystkie są ze sobą ściśle powiązane. Zrozumienie metabolizmu lipidów jest istotne dla właściwego zrozumienia zagadnień patofizjologii chorób układu krążenia (CVD) oraz mechanizmów działania leków.

Cholesterol i trójglicerydy są wymagane przez tkanki obwodowe do różnych aspektów homeostazy, w tym do utrzymania błon komórkowych, syntezy hormonów steroidowych i kwasów żółciowych oraz wykorzystania energii. Ponieważ lipidy nie rozpuszczają się w osoczu, ich nośnikami są różne lipoproteiny krążące w układzie krążenia.

Podstawowa struktura lipoproteiny zazwyczaj obejmuje rdzeń zestryfikowanego cholesterolu i triglicerydu otoczony dwuwarstwą fosfolipidów, jak również niezestryfikowany cholesterol i różne białka zwane apolipoproteinami. Te lipoproteiny różnią się wielkością, gęstością i składem lipidów, apolipoprotein i innymi cechami. Znamienne jest, że lipoproteiny mają różne właściwości funkcjonalne (tab. 1).

Tabela 1. Wskaźniki metabolizmu lipidów i właściwości fizyczne lipoprotein w osoczu.

Lipoproteiny Zawartość lipidów Apolipoproteiny Gęstość (g/ml) Średnica
Chylomikron (XM) TG A-l, A-ll, A-IV, B48, C-l, C-ll, C-IIL E <0,95 800-5000
Resztkowy chylomikron TG, ester cholesterolu B48, E <1,006 >500
VLDL TG B100, C-l, C-ll, C-IIL E < 1,006 300-800
LPSP Eter cholesterolu, TG B100, C-I, C-II, C-I II, E 1,006-1,019 250-350
LDL Eter cholesterolu, TG B100 1,019-1,063 180-280
HDL Eter cholesterolu, TG A-l, A-ll, A-IV, C-l, C-ll, C-lll, D 1,063-1,21 50-120

Główne klasy lipoprotein, uporządkowane malejąco według wielkości cząstek:

  • VLDL,
  • LPSP,
  • LDL
  • HDL.

Lipidy pokarmowe dostają się do układu krążenia poprzez przyłączenie do apolipoproteiny (apo) B48, która zawiera chylomikrony syntetyzowane w jelicie. Wątroba syntetyzuje VLDL1 i VLDL2 wokół apoB100 poprzez rekrutację lipidów obecnych w układzie krążenia (wolne kwasy tłuszczowe) lub w pożywieniu (resztkowy chylomikron). VLDL1 i VLDL2 są następnie delipidowane przez lipazę lipoproteinową, która uwalnia kwasy tłuszczowe do spożycia przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową. VLDL1, uwalniając lipidy, zamienia się w VLDL2, VLDL2 jest dalej przekształcany w HDL. Resztkowy chylomikron, HDL i LDL mogą być wychwytywane przez wątrobę poprzez receptor.

Lipoproteiny o wysokiej gęstości powstają w przestrzeni międzykomórkowej, gdzie apoAI styka się z fosfolipidami, wolnym cholesterolem i tworzy dyskową cząsteczkę HDL. Ponadto cząsteczka ta oddziałuje z lecytyną i powstają estry cholesterolu, które tworzą rdzeń HDL. Cholesterol jest ostatecznie zużywany przez wątrobę, a apoAI jest wydzielany przez jelita i wątrobę.

Szlaki metaboliczne lipidów i lipoprotein są ze sobą ściśle powiązane. Pomimo tego, że w organizmie istnieje wiele skutecznych leków hipolipemizujących, mechanizm ich działania jest nadal słabo poznany. Poprawa jakości leczenia dyslipidemii wymaga dalszego wyjaśnienia molekularnych mechanizmów działania tych leków.

Wpływ leków na metabolizm lipidów

  • Statyny zwiększają szybkość wydalania VLDL, LDL i LDL, a także zmniejszają intensywność syntezy VLDL. Ostatecznie poprawia to profil lipoprotein.
  • Fibraty przyspieszają klirens cząsteczek apoB i nasilają produkcję apoAI.
  • Kwas nikotynowy obniża LDL i TG, a także zwiększa HDL.
  • Zmniejszenie masy ciała pomaga zmniejszyć wydzielanie VLDL, co poprawia metabolizm lipoprotein.
  • Regulację metabolizmu lipidów optymalizują kwasy tłuszczowe omega-3.

Zaburzenia genetyczne

Nauka zna cały zespół dziedzicznych chorób dyslipidemicznych, w których głównym defektem jest regulacja metabolizmu lipidów. Dziedziczny charakter tych chorób w niektórych przypadkach potwierdzają badania genetyczne. Choroby te są często identyfikowane poprzez wczesne badania przesiewowe lipidów.

Krótka lista genetycznych form dyslipidemii.

  • Hipercholesterolemia: rodzinna hipercholesterolemia, dziedziczna defekt apoB100, poligenowa hipercholesterolemia.
  • Hipertriglicerydemia: rodzinna hipertriglicerydemia, rodzinna hiperchylomikronemia, niedobór lipazy lipoproteinowej.
  • Zaburzenia metabolizmu HDL: rodzinna hipoalfalipoproteinemia, niedobór LCAT, mutacje punktowe apoA-1, niedobór ABCA1.
  • Połączone formy hiperlipidemii: rodzinna złożona hiperlipidemia, hiperapobetalipoproteinemia, rodzinna dysbetalipoproteinemia.

Hipercholesterolemia

Rodzinna hipercholesterolemia jest monozygotyczną, autosomalną, dominującą chorobą obejmującą nieprawidłową ekspresję i czynnościową aktywność receptora LDL. Heterozygotyczną ekspresję tej choroby wśród populacji obserwuje się w jednym przypadku na pięćset. Zidentyfikowano różne fenotypy na podstawie defektów w syntezie, transporcie i wiązaniu z receptorem. Ten typ rodzinnej hipercholesterolemii wiąże się ze znacznym wzrostem LDL, obecnością żółtaków i przedwczesnym rozwojem rozlanej miażdżycy.

Objawy kliniczne są bardziej wyraźne u pacjentów z mutacjami homozygotycznymi. Rozpoznanie zaburzeń gospodarki lipidowej często stawia się na podstawie ciężkiej hipercholesterolemii z prawidłowym TG i obecnością żółtaków ścięgien, a także obecności wczesnej CVD w wywiadzie rodzinnym. Do potwierdzenia diagnozy stosuje się metody genetyczne. Podczas leczenia oprócz leków stosuje się duże dawki statyn. W niektórych przypadkach wymagana jest afereza LDL. Dodatkowe dowody z ostatnich badań potwierdzają potrzebę intensywnej opieki nad dziećmi i młodzieżą wysokiego ryzyka. Dodatkowe opcje terapeutyczne w trudnych przypadkach obejmują przeszczep wątroby i terapię zastępczą genów.

Dziedziczna wadliwa apoB100

Dziedziczny defekt genu apoB100 jest zaburzeniem autosomalnym powodującym nieprawidłowości lipidowe przypominające rodzinną hipercholesterolemię. Ciężkość kliniczna i podejście do leczenia tej choroby są podobne jak w przypadku heterozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii. Cholesterolemia poligenowa charakteryzuje się umiarkowanie wyraźnym wzrostem LDL, prawidłowym TG, wczesną miażdżycą tętnic i brakiem żółtaków. Defekty, w tym zwiększona synteza apoB i zmniejszona ekspresja receptora, mogą prowadzić do podwyższonego poziomu LDL.

Hipertriglicerydemia

Rodzinna hipertriglicerydemia jest autosomalną dominującą chorobą charakteryzującą się podwyższonym poziomem trójglicerydów w połączeniu z opornością na insulinę i brakiem regulacji ciśnienia krwi i poziomu kwasu moczowego. Za stopień wzrostu poziomu trójglicerydów odpowiedzialne są mutacje w genie lipazy lipoproteinowej leżące u podstaw tej choroby.

Rodzinna hiperchylomikronemia jest rozległą formą mutacji lipazy lipoproteinowej, prowadzącą do bardziej złożonej postaci hipertriglicerydemii. Brak lipazy lipoproteinowej jest związany z hipertriglicerydemią i wczesną miażdżycą tętnic. Choroba ta wymaga ograniczenia spożycia tłuszczów oraz stosowania farmakoterapii w celu obniżenia TG. Konieczna jest również rezygnacja z alkoholu, walka z otyłością i intensywne leczenie cukrzycy.

Zaburzenia metabolizmu lipoprotein o dużej gęstości

Rodzinna hipoalfalipoproteinemia jest rzadką chorobą autosomalną obejmującą mutacje w genie apoA-I i prowadzącą do zmniejszenia stężenia lipoprotein o dużej gęstości i wczesnej miażdżycy. Niedobór acylotransferazy lecytynowo-cholesterolowej charakteryzuje się brakiem estryfikacji cholesterolu na powierzchni cząsteczek HDL. W efekcie obserwuje się niski poziom HDL. W wielu przypadkach opisano różne mutacje genetyczne apoA-I, obejmujące substytucję pojedynczego aminokwasu.

Analfalipoproteinemia charakteryzuje się nagromadzeniem lipidów komórkowych i obecnością komórek piankowatych w tkankach obwodowych, a także hepatosplenomegalią, neuropatią obwodową, niskim poziomem HDL i wczesną miażdżycą tętnic. Przyczyną tej choroby są mutacje w genie ABCA1, prowadzące do komórkowego gromadzenia się cholesterolu. Zwiększony klirens nerkowy apoA-I przyczynia się do redukcji lipoprotein o dużej gęstości.

Połączone formy hiperlipidemii

Częstość występowania rodzinnej złożonej hiperlipidemii może sięgać 2% populacji. Charakteryzuje się podwyższonymi poziomami apoB, LDL i trójglicerydów. Choroba ta spowodowana jest nadmierną syntezą apoB100 w wątrobie. Ciężkość choroby u konkretnego osobnika zależy od względnego braku aktywności lipazy lipoproteinowej. Hiperpobetalipoproteinemia jest rodzajem rodzinnej hiperlipidemii. Statyny są powszechnie stosowane w leczeniu tej choroby w połączeniu z innymi lekami, w tym niacyną, sekwestrantami kwasów żółciowych, ezetymibem i fibratami.

Rodzinna dysbetalipoproteinemia jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, charakteryzującą się obecnością dwóch alleli apoE2, a także podwyższonym stężeniem LDL, obecnością żółtaków i wczesnym rozwojem CVD. Niepowodzenie w wydalaniu VLDL i resztkowych chylomikronów prowadzi do powstawania cząstek VLDL (beta-VLDL). Ponieważ choroba ta jest niebezpieczna dla rozwoju CVD i ostrego zapalenia trzustki, konieczna jest intensywna terapia obniżająca poziom trójglicerydów.

Zaburzenia metabolizmu lipidów – charakterystyka ogólna

  • Dziedziczne zaburzenia homeostazy lipoprotein prowadzą do hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii i niskiego HDL.
  • W większości tych przypadków istnieje zwiększone ryzyko wczesnego wystąpienia CVD.
  • Rozpoznanie zaburzeń metabolicznych obejmuje wczesne badanie przesiewowe za pomocą lipidogramu, które jest wystarczającym środkiem do wczesnego wykrycia problemów i rozpoczęcia terapii.
  • W przypadku bliskich krewnych pacjentów zaleca się badania przesiewowe za pomocą lipidogramu, począwszy od wczesnego dzieciństwa.

Wtórne przyczyny przyczyniające się do naruszenia metabolizmu lipidów

Niewielka liczba przypadków nieprawidłowych poziomów LDL, TG i HDL jest spowodowana współistniejącymi problemami medycznymi i lekami. Leczenie tych przyczyn zazwyczaj prowadzi do normalizacji gospodarki lipidowej. W związku z tym u pacjentów z dyslipidemią wymagane jest badanie na obecność wtórnych przyczyn zaburzeń metabolizmu lipidów.

Ocena wtórnych przyczyn zaburzeń gospodarki lipidowej powinna być dokonana podczas badania wstępnego. Analiza stanu wyjściowego pacjentów z dyslipidemią powinna obejmować ocenę stanu tarczycy, a także enzymów wątrobowych, poziomu cukru we krwi oraz biochemii moczu.

Zaburzenia metabolizmu lipidów w cukrzycy

Cukrzycy towarzyszy hipertriglicerydemia, niski poziom HDL oraz obecność małych i gęstych cząstek LDL. Jednocześnie obserwuje się insulinooporność, otyłość, podwyższony poziom glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych oraz zmniejszoną aktywność lipazy lipoproteinowej. Intensywna kontrola glikemii i zmniejszenie otyłości brzusznej mogą mieć pozytywny wpływ na całkowite stężenie lipidów, zwłaszcza w obecności hipertriglicerydemii.

Zaburzeniu homeostazy glukozy, obserwowanemu w cukrzycy, towarzyszy wysokie ciśnienie krwi i dyslipidemia, co prowadzi do zjawisk miażdżycowych w organizmie. Choroba niedokrwienna serca jest najważniejszym czynnikiem śmiertelności u pacjentów z cukrzycą. Częstość występowania tej choroby jest 3-4 razy większa u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną niż u osób zdrowych. Terapia lekami obniżającymi poziom LDL, zwłaszcza statynami, jest skuteczna w zmniejszaniu ciężkości CVD u chorych na cukrzycę.

Niedrożność dróg żółciowych

Przewlekła kamica żółciowa i pierwotna marskość żółciowa wątroby są związane z hipercholesterolemią poprzez rozwój żółtaków i zwiększoną lepkość krwi. Leczenie niedrożności dróg żółciowych może przyczynić się do normalizacji gospodarki lipidowej. Chociaż standardowe leki obniżające stężenie lipidów mogą być zwykle stosowane w przypadku niedrożności dróg żółciowych, statyny są zwykle przeciwwskazane u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby lub kamicą żółciową. Plazmaforeza może być również stosowana w leczeniu objawowych żółtaków i nadmiernej lepkości.

choroba nerek

Hipertrójglicerydemia występuje często u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. W większości jest to spowodowane zmniejszoną aktywnością lipazy lipoproteinowej i lipazy wątrobowej. Nieprawidłowe poziomy trójglicerydów są powszechnie obserwowane u osób poddawanych dializie otrzewnowej.

Sugeruje się, że kluczową rolę w rozwoju tego procesu odgrywa zmniejszone tempo wydalania z organizmu potencjalnych inhibitorów lipazy. Występuje również podwyższony poziom lipoproteiny (a) i niski poziom HDL, co prowadzi do przyspieszonego rozwoju CVD. Do wtórnych przyczyn przyczyniających się do rozwoju hipertriglicerydemii należą:

  • Cukrzyca
  • Przewlekłą niewydolność nerek
  • Otyłość
  • zespół nerczycowy
  • zespół Cushinga
  • Lipodystrofia
  • Palenie tytoniu
  • Nadmierne spożycie węglowodanów

Na podstawie badań klinicznych podjęto próbę wyjaśnienia wpływu terapii hipolipemizującej na pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Badania te wykazały, że atorwastatyna nie zmniejszyła łącznego punktu końcowego obejmującego CVD, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu. Zauważono również, że rozuwastatyna nie zmniejszała częstości występowania CVD u pacjentów poddawanych regularnej hemodializie.

Zespół nerczycowy jest związany ze wzrostem TG i lipoproteiny (a), co jest spowodowane zwiększoną syntezą apoB przez wątrobę. Leczenie zespołu nerczycowego opiera się na eliminacji problemów leżących u jego podstaw, a także na normalizacji poziomu lipidów. Stosowanie standardowej terapii hipolipemizującej może być skuteczne, ale wymaga stałego monitorowania ewentualnego rozwoju działań niepożądanych.

Choroby tarczycy

Niedoczynności tarczycy towarzyszy podwyższony poziom LDL i trójglicerydów, a stopień ich odchylenia od normy zależy od stopnia problemów z tarczycą. Powodem tego jest spadek ekspresji i aktywności receptora LDL, a także spadek aktywności lipazy lipoproteinowej. Nadczynność tarczycy zwykle objawia się niskim poziomem LDL i TG.

Otyłość

Otyłości centralnej towarzyszy podwyższony poziom VLDL i trójglicerydów, a także niski poziom HDL. Utrata masy ciała, a także dostosowanie diety prowadzą do pozytywnego wpływu na poziom trójglicerydów i HDL.

Leki

Wiele jednocześnie stosowanych leków powoduje dyslipidemię. Z tego powodu wstępnej ocenie pacjentów z zaburzeniami gospodarki lipidowej powinna towarzyszyć dokładna analiza przyjmowanych leków.
Tabela 2. Leki wpływające na poziom lipidów.

Narkotyk Zwiększenie LDL Wzrost trójglicerydów Zmniejszony poziom HDL
Diuretyki tiazydowe +
Cyklosporyna +
Amiodaron +
Rozyglitazon +
Sekwestranty kwasów żółciowych +
Inhibitory proteinazy +
Retinoidy +
Glikokortykosteroidy +
Steryd anaboliczny +
Syrolimus +
beta-blokery + +
progestyny +
Androgeny +

Diuretyki tiazydowe i beta-blokery często powodują hipertriglicerydemię i niski poziom HDL, gdy są przyjmowane. Egzogenne estrogeny i progesteron, które są składnikami hormonalnej terapii zastępczej i doustnych środków antykoncepcyjnych, powodują hipertriglicerydemię i spadek HDL. Lekom przeciwretrowirusowym dla pacjentów z HIV towarzyszy hipertriglicerydemia, podwyższony poziom LDL, insulinooporność i lipodystrofia. Stosowane sterydy anaboliczne, kortykosteroidy, cyklosporyna, tamoksyfen i retinoidy również prowadzą do nieprawidłowego metabolizmu lipidów.

Leczenie zaburzeń lipidowych

Korekta metabolizmu lipidów

Rola lipidów w patogenezie miażdżycowych CVD została dobrze zbadana i potwierdzona. Doprowadziło to do aktywnych poszukiwań sposobów obniżenia poziomu aterogennych lipidów i wzmocnienia właściwości ochronnych HDL. Ostatnie pięć dekad charakteryzowało się rozwojem szerokiego zakresu dietetycznych i farmakologicznych podejść do prawidłowego metabolizmu lipidów. Szereg tych podejść zmniejszyło ryzyko CVD, co doprowadziło do powszechnego wprowadzenia tych leków w praktyce (tabela 3).
Tabela 3. Główne klasy leków stosowanych w leczeniu zaburzeń lipidowych.

Grupa farmaceutyczna LDL trójglicerydy HDL