Krivulja odmerek-odziv (oz koncentracija-učinek) opisuje spremembo vpliva določenega liganda na biološki objekt v odvisnosti od koncentracije tega liganda. Takšno krivuljo je mogoče sestaviti za posamezne celice ali organizme (kadar majhni odmerki ali koncentracije povzročijo šibek učinek, veliki pa močan: stopenjska krivulja) ali populacije (v tem primeru izračunajo odstotek posameznikov, pri katerih določena koncentracija ali odmerek liganda povzroči učinek: korpuskularna krivulja ).
Preučevanje razmerij med odmerkom in odzivom ter konstrukcija ustreznih modelov je temeljni element za določanje obsega terapevtskih in varnih odmerkov in/ali koncentracij zdravil ali drugih kemikalij, s katerimi se srečujejo ljudje ali druge biološke entitete.
Glavna parametra, ki se določita pri izdelavi modelov, sta največji možni učinek (E max) in odmerek (koncentracija), ki povzroči polovični maksimalni učinek (ED 50 oziroma EC 50).
Pri izvajanju tovrstnih raziskav je treba upoštevati, da je oblika razmerja odmerek-odziv običajno odvisna od časa izpostavljenosti biološkega objekta delovanju preizkušane snovi (vdihavanje, zaužitje s hrano, stik z koža itd.); Zato kvantitativna ocena učinka pri različnih časih izpostavljenosti in različnih poteh vstopa liganda v telo najpogosteje pripelje do različnih rezultatov. Zato je treba v eksperimentalni študiji te parametre poenotiti.
Lastnosti krivulje
Krivulja odmerek-odziv je dvodimenzionalni graf, ki prikazuje odvisnost odzivov biološkega objekta od velikosti stresnega faktorja (koncentracija toksične snovi ali onesnaževala, temperatura, intenzivnost sevanja itd.). Z odgovorom lahko raziskovalec misli na fiziološki ali biokemični proces ali celo stopnjo umrljivosti; zato so merske enote lahko števila posameznikov (v primeru umrljivosti), urejene opisne kategorije (npr. stopnja poškodbe) ali fizikalne ali kemične enote (vrednost krvnega tlaka, aktivnost encimov). Običajno klinično preskušanje preučuje več učinkov na različnih organizacijskih ravneh raziskovalnega predmeta (celični, tkivni, organizemski, populacijski).
Pri izdelavi krivulje se odmerek preučevane snovi ali njena koncentracija (običajno v miligramih ali gramih na kilogram telesne teže ali v miligramih na kubični meter zraka pri vdihavanju) običajno nariše na os x in velikost učinka je na ordinati. V nekaterih primerih (običajno z velikim odmerkom med najmanjšim učinkom, ki ga je mogoče zabeležiti, in največjim možnim učinkom) se na osi y uporablja logaritemska lestvica (ta možnost konstrukcije se imenuje tudi "koordinate log-log"). Najpogosteje ima krivulja odmerek-učinek sigmoidno obliko in je opisana z Hillovo enačbo, še posebej jasno se kaže v logaritemskih koordinatah.
Analiza statistične krivulje se običajno izvaja z metodami statistične regresije, kot so probit analiza, logit analiza ali Spearman-Kerberjeva metoda. Hkrati imajo modeli, ki uporabljajo nelinearno aproksimacijo, običajno prednost pred linearnimi ali jih je mogoče linearizirati, tudi če je empirična odvisnost videti linearna v proučevanem intervalu: to se naredi na podlagi dejstva, da je v veliki večini razmerij odmerek-odziv mehanizmi za razvoj učinka so nelinearni, vendar se lahko eksperimentalni podatki porazdelitve zdijo linearni v nekaterih posebnih okoliščinah in/ali v nekaterih intervalih odmerjanja.
Odvisnosti "odmerek-učinek" v gradientu obremenitve za večino parametrov so imele nelinearno obliko in so se od odvisnosti od doz v bližini dolgotrajnih podjetij razlikovale le v "višini koraka", tj. stopnji resnosti. spremembe vrednosti parametrov v območju visoke obremenitve. "Višina koraka" v odvisnosti od odmerka se je sčasoma spreminjala in sprememba "višine koraka", kot so pokazale naše študije, v obravnavanem časovnem intervalu je bila povezana z višjo stopnjo spremembe indikatorjev v območju srednjega in visoke obremenitve na ozadju šibke izraženosti sprememb parametrov skupnosti v območju nizke obremenitve.[...]
Razmerja med odmerkom in učinkom. Odziv telesa na izpostavljenost je odvisen od količine onesnaževala oziroma njegovega odmerka v telesu, katerega velikost je odvisna od poti vstopa v telo – z vdihavanjem (inhalacija), z vodo in hrano (oralno) ali absorbirano preko kožo ali izpostavljenost nastane zaradi zunanje izpostavljenosti. Vdihavanje in oralna pot vnosa določata biokemične načine izpostavljenosti onesnaževal telesu. Na splošno človeško telo učinkoviteje razstruplja onesnaževala iz hrane kot tiste iz vdihavanja.[...]
Krivulje odmerek-učinek (slika 5.8) označujejo razmerje med odmerkom onesnaževala in odzivom (učinkom) telesa. Razmerja med odmerkom in učinkom za ljudi in živali so pridobljena na podlagi podatkov epidemioloških študij.[...]
PRISTOP ODMEREK-UČINEK - vzpostavljanje razmerja med stopnjo vpliva na ekosistem - dozo - (npr. onesnaženost) in posledično učinkom. Analiza razmerja med odmerkom in učinkom omogoča določitev meja trajnosti ekosistema ter oceno morebitne okoljske škode zaradi izpostavljenosti.[...]
Vendar je razmerje med odmerkom in odzivom pri fototropizmu veliko bolj kompleksno, kot se zdi na prvi pogled. Tako je bilo v poskusih na etioliranih koleoptilih ugotovljeno, da se s povečanjem količine stimulacije poveča upogib proti viru svetlobe, vendar do določene mejne vrednosti (približno OD J m 2 svetlobne energije), preseganje katere vodi do do zmanjšanja odziva na določeno začetno vrednost, včasih pa se lahko »pozitivna reakcija« spremeni celo v »negativno« (tj. upogibanje [...]
Korak 3. Ocena razmerja med odmerkom in učinkom. Na tej stopnji se zbirajo kvantitativne informacije o razmerju med odmerki izpostavljenosti in učinki na zdravje.[...]
Za pogoje linearne povezave med odmerkom in učinkom so bile določene vrednosti aproksimacijskih koeficientov, ki imajo fizični pomen koeficientov tveganja.[...]
Krivulja 4 - nelinearna razmerja odmerek-učinek s konveksnostjo navzdol - je značilna tudi za odziv telesa na delovanje številnih dejavnikov. To včasih imenujemo "sublinearno" razmerje med odmerkom in odzivom. Čeprav krivulja 4 nima jasno definiranega praga, točka na osi, na kateri je mogoče zaznati učinek, določa praktično vrednost praga.[...]
Krivulja 2 - nelinearno razmerje med odmerkom in odzivom s konveksnostjo navzgor - predstavlja "supra-linearno" razmerje, ki ga opazimo, ko majhni odmerki povzročijo nesorazmerno velike učinke. Rezultati opazovanj prebivalstva, obsevanega zaradi černobilske nesreče, kažejo na prisotnost takšne odvisnosti od učinkov sevanja v območju nizkih doz.[...]
Kar zadeva obsevanje z majhnimi odmerki, se navedene odvisnosti uporabljajo tudi za oceno učinkov v teh primerih v izračunih, ki se ne pretvarjajo, da so točni. V tem primeru se daje prednost linearni obliki razmerja odmerek-učinek.
Za napovedovanje pogostosti primerov stohastičnih učinkov pri poškodbah zaradi sevanja je priporočljivo uporabiti linearno razmerje med odmerkom in učinkom. Ustrezna dozimetrična vrednost je v tem primeru ekvivalentna doza. Vendar je treba opozoriti, da je uporaba učinkovitega ekvivalentnega odmerka zaradi možnosti nestohastičnih učinkov pri velikih odmerkih neprimerna. Zlasti lahko visoka doza sevanja posameznega organa povzroči nestohastične učinke, čeprav nestohastičnih učinkov ne opazimo, če je celotno telo obsevano z enako dozo [...].
Krivulja 1 kaže, da če obstaja podobna B-oblika odvisnosti učinka od odmerka, potem ni opaziti sprememb v presnovi človeškega telesa. Krivulje 2, 3 in 4 so brez praga: predpostavlja se, da obstajajo učinki pri kateri koli koncentraciji onesnaževala ali katerem koli nekemičnem vplivu, ne glede na to, kako majhen je. Takšne krivulje odražajo vrsto stohastičnih učinkov na zdravje. Najpogosteje uporabljena je linearna brezpražna oblika razmerja odmerek-učinek 3, saj se pogosto presoja o obliki razmerja odmerek-učinek v območju nizkih vrednosti pridobi z linearno ekstrapolacijo iz območja visokih odmerki.[...]
Tako lahko največjo dovoljeno koncentracijo obravnavamo kot določeno točko na razmerju med odmerkom in učinkom, ki ločuje območje največjega neučinkovitega odmerka od območja odmerkov, ki veljajo za neugodne ali nevarne za človeka.
Preizkusiti navedeno predpostavko in določiti naravo razmerja "odmerek-učinek" z relativno kratkotrajnim izpustom onesnaževal v okolje v bližini termoelektrarne (Reftinska državna okrožna elektrarna, Srednji Ural; glavni komponente izpustov so žveplov dioksid, dušikovi oksidi in trdne primesi, ki vsebujejo kalcij) v obdobju let smo ocenili stanje zeliščno-grmičnega sloja gozdnih fitocenoz na trajnih poskusnih ploskvah s sintopsko registracijo vnosov onesnaževal. V bližini tega podjetja, ki deluje od leta 1970, je bilo znake degradacije gozdnih ekosistemov ob začetku opazovanj mogoče zaslediti predvsem po stopnji osutosti krošenj drevesnega sloja in spremembah v razmerju ekobiomorfov v zeliščno-grmovni sloj.[...]
Meriti je treba tako fizikalno-kemijsko sestavo onesnaževal kot učinke njihove izpostavljenosti na rastline. Zgolj določanje koncentracije komponent z avtomatskimi analizatorji ne omogoča predvidevanja vseh možnih učinkov izpostavljenosti onesnaženemu zraku, sama uporaba biomonitorjev pa ne omogoča ocene stopnje onesnaženosti zraka in merjenja koncentracije posameznega fitotoksikanta. Zato je treba za oceno stanja okolja te vrste monitoringa kombinirati. Merjenje koncentracije onesnaževal, določanje parametrov razmerja odmerek-učinek ob upoštevanju meteoroloških parametrov lahko da popolno sliko o stanju onesnaženosti [...].
Razvoj pristopov za celovito analizo naravnega okolja bi moral vključevati preučevanje razmerij "odmerek-učinek" in "odmerek-odziv" v različnih poskusih, preučevanje praga izpostavljenosti različnim dejavnikom in vpliv večmedijskih dejavnikov. onesnaževala, razvoj metod za oceno odziva kompleksnih ekoloških sistemov na spremembe stanja naravnega okolja.[...]
Možne metode izračuna temeljijo na identifikaciji škodljivosti, ki ji sledi vzpostavitev razmerja med odmerkom in učinkom ter nevarnostjo, ki skupaj tvorita profil tveganja. Celotna ocena tega razmerja daje kvantitativno vrednost razmerja med stopnjo nevarnosti in zdravstvenimi kazalci.[...]
Znanost je razvila več pristopov k določanju teh standardov. Glavni uporabljajo analizo razmerja "odmerek-učinek", ki povezuje antropogeno obremenitev kot vhodni parameter ekosistema z njegovim stanjem - izhodnim parametrom.[...]
Tako so študije pokazale, da imajo razmerja "odmerek-učinek" tudi pri šibko izraženih spremembah parametrov praviloma nelinearno obliko. Nelinearnost razmerja odmerek-učinek nastane kot posledica različnih hitrosti spreminjanja parametrov v gradientu obremenitve, stopnja kontaminacije pa določa čas stabilizacije parametrov v posameznem stanju. Najmanjše trajanje stabilizacijskega časa je značilno za območje visokih obremenitev, zato ima razmerje med odmerkom in učinkom v prostoru nelinearno obliko, kar se še posebej jasno kaže v bližini dolgotrajno delujočih podjetij (izrazita udarna cona in industrijska puščavsko območje). Medletna nihanja, ki se pojavljajo v skupnostih med medsebojnim delovanjem eksogenih in endogenih dejavnikov, delujejo kot preklop iz enega kvantitativnega stanja v drugo, kot posledica resnosti razlik med različnimi območji obremenitve in oblike razmerja med odmerkom in učinkom se lahko sčasoma spremeni. Pri izpostavljenosti onesnaževalom lahko obstaja več mejnih vrednosti in območij začasne stabilizacije parametrov (kaskadni učinek izpostavljenosti).[...]
Obstajajo pa nekateri pogoji, ki morajo biti izpolnjeni pri uporabi pristopa "pričakovanega" odmerka (to je navedeno v delu). Potrebno je, da so transformacijski procesi podvrženi linearni zakonitosti, prav tako pa mora biti razmerje med odmerkom in učinkom linearno, učinek pa sorazmeren z odmerkom ali integralno stopnjo onesnaževala in ni posledica sinergijskih učinkov. Predpostaviti je treba tudi, da so procesi prenosa v času stacionarni. Ta model je težje uporabiti za onesnaženje, kjer obstajajo pomembni gradienti v prostoru in času.[...]
Še enkrat je treba poudariti, da ocene dolgoročnih tveganj za zdravje ljudi zaradi škodljivih izpustov v različnih fazah gorivnega cikla žal ne temeljijo na natančnih razmerjih med odmerkom in učinkom. V tujih študijah se domneva, da je razmerje med odmerkom in učinkom med koncentracijo sproščanja in tveganjem za zdravje linearno. Za 0x in leteči pepel so takšne odvisnosti veliko manj natančne in zahtevajo nadaljnja pojasnila.[...]
Vendar pa v praksi obstajajo številne težave, povezane z določanjem zanesljivih vrednosti standardnih indikatorjev izpostavljenosti. Povzročajo jih predvsem težave pri konstruiranju razmerja »odmerek-učinek« in določanju sprejemljivih meja za spremembe v stanju ekosistema. V ekonomiji so, kot je navedeno zgoraj, velike težave pri takšni oceni posledica dvoumnosti pri izbiri parametrov, ki označujejo moč vpliva in kakovost stanja ekosistema.[...]
Ključne besede - težke kovine, kislost, gozdna stelja, industrijsko onesnaženje, biotestiranje, fitotoksičnost, regrat, prostorska variabilnost, razmerje med odmerkom in učinkom, Srednji Ural.[...]
Ker so bile vse študije v zgoraj omenjenih delih izvedene v bližini dolgotrajno (več kot 50 let) delujočih podjetij, so vrednosti parametrov v bližini takih podjetij v območju nizkih in visokih obremenitve se iz leta v leto nekoliko spreminjajo (Trubina, 1996; Trubina, Makhnev, 1997), ni jasno, ali je mogoče nelinearno naravo razmerja "odmerek-učinek" izslediti s krajšim vnosom onesnaževal v okolje in kako pojavi se nelinearni učinek, prepoznan v prostoru [...].
Znano je, da je sistem pri majhnih vrednostih motečega dejavnika sposoben dušiti notranja nihanja in zunanje vplive ter biti v stanju dinamičnega ravnovesja blizu stacionarnega stanja. Predpostavimo lahko, da nelinearnost razmerja odmerek-učinek v prostoru nastane kot posledica zelo nizke hitrosti spreminjanja parametrov v območju nizkih obremenitev in večje hitrosti spreminjanja v območju visokih obremenitev. , vlogo preklopnika (sprožilca) iz enega kvantitativnega stanja v drugega pa imajo letna nihanja, ki nastanejo kot posledica interakcije dejavnikov eksogenega in endogenega izvora.[...]
Zdi se pomembno ne le to, da obstaja več kritičnih točk v gradientu delovanja faktorja - kaskadni učinek vpliva (Trubina, 2002), temveč tudi to, da do »preklapljanja« iz enega kvantitativnega stanja v drugega pride kot posledica letnih sprememb. nihanja parametrov skupnosti. Ista dela so pokazala, da imajo letna nihanja največjo amplitudo na območju obremenitev pred močno spremembo parametrov skupnosti. Vpliv letnih nihanj na obliko razmerja odmerek-učinek za posamezne funkcionalne parametre zeliščno-grmovne plasti (biomase) se je pokazal tudi pod vplivom težkih kovin v kombinaciji z žveplovim dioksidom (Vorobeichik, 2003).
Ocene odziva na odmerek merijo kvantitativno razmerje med stopnjo izpostavljenosti in posledičnimi škodljivimi učinki na zdravje. Ocena tveganja identificira dve vrsti škodljivih učinkov: rakotvorne in nekancerogene.
Rakotvorne snovi so spojine, ki povzročajo tumorje po dolgih obdobjih kronične izpostavljenosti v oceni tveganja v življenju. Rakotvorne snovi nimajo ravni, pod katero bi bile varne za zdravje, t.j. nimajo praga ukrepanja (učinki brez praga).
Nekarogeni- to so snovi, ki povzročajo druge škodljive spremembe zdravstvenega stanja, predvsem povečano obolevnost in umrljivost, ki je lahko posledica tako kratkotrajne (akutne) kot dolgotrajne (kronične) izpostavljenosti. Nekarogeni učinki vključujejo:
· dražilni učinek na dihala;
· različni splošni toksični učinki (toksičnost za jetra, ledvice in druge vitalne organe);
· spremembe v stanju centralnega živčnega sistema;
· reproduktivna disfunkcija in smrt.
Tako kot pri rakotvornih snoveh se ocena potencialne nevarnosti in toksičnosti snovi, ki nimajo rakotvornega učinka, izvaja na podlagi rezultatov epidemioloških in eksperimentalnih študij.
Ocena tveganja upošteva, da rakotvorne snovi predstavljajo tveganje le, če so presežene mejne vrednosti ali varne ravni izpostavljenosti. Takšne mejne doze v ZDA označuje Agencija za varstvo okolja kot referenčne doze ali koncentracije - RFD ali RFC.
Izračuni referenčnih odmerkov ali koncentracij temeljijo na eksperimentalnih ali naravnih študijah z določitvijo NOAEL ali LOAEL, tj. raven nezaznavnega škodljivega učinka oziroma najmanjši zaznavni škodljivi učinek z uporabo različnih varnostnih faktorjev (faktorji negotovosti). Kvantifikacija referenčnega odmerka je odvisna od faktorjev negotovosti (varnostnih faktorjev), ki segajo od 1 do 10. RFD se izračuna tako, da se ugotovljeni NOAEL ali LOAEL deli z ustreznim varnostnim faktorjem. Najpogosteje so varnostni faktorji uvedeni zaradi upoštevanja različnih medvrstnih občutljivosti pri prehodu z živali na človeka; intraspecifična individualna občutljivost (diferenciacija občutljivosti med najbolj ranljivimi in zdravimi v populaciji); nezadostno trajanje izpostavljenosti v poskusu; prehod s praga na neučinkovito koncentracijo; nezadostnost in kakovost eksperimentalnih podatkov itd. Opis trenutne metodologije utemeljitve ali RFD (RFC) podaja Ameriška agencija za varstvo okolja (EPA US).
Potencialno rakotvornost ocenjujemo na dva načina.
Prvi način temelji na epidemioloških podatkih, po katerih je mogoče ugotoviti statistično pomembno povezavo med izpostavljenostjo kemikalijam in porastom pojavnosti raka. Čeprav je ta metoda najprimernejša in najbolj natančna, epidemiološke študije zahtevajo velike količine podatkov, znatno povečanje opaženih stopenj pojavnosti raka nad osnovnimi ravnmi in natančne informacije o izpostavljenosti. Te študije ovirajo drugi zmedeni dejavniki (slaba prehrana, kajenje in druge slabe navade), ki lahko zmedejo korelacije med kemično izpostavljenostjo proučevani snovi in pojavnostjo raka.
Zaradi pomanjkanja dolgoročnih opazovalnih podatkov pri ljudeh se za oceno rakotvornega učinka običajno uporabljajo eksperimentalne študije na živalih (najpogosteje miših, podganah) v daljšem časovnem obdobju, običajno v celotnem življenju živali. Sklep, da lahko kemična spojina predstavlja rakotvorno nevarnost za človeka, temelji na ugotovljenem povečanju števila tumorjev pri živalih poskusne skupine v primerjavi s kontrolno skupino. Na podlagi analize eksperimentalnih in razpoložljivih informacij o rakotvornosti snovi so bile razvite klasifikacije, ki delijo kemične snovi glede na stopnjo rakotvorne nevarnosti. Splošno sprejete klasifikacije so tiste, ki sta jih predlagali Mednarodna agencija za raziskave raka v Lyonu (IARC) in Ameriška agencija za varstvo okolja (EPA). Po teh razvrstitvah so kemični rakotvorni snovi razdeljeni v šest skupin: od skupine A, v katero so uvrščene snovi z dokazanim rakotvornim delovanjem na človeka, do skupine E, v katero sodijo snovi, za katere ni dokazana rakotvornost.
Nalogo opisovanja celotne raznolikosti in kompleksnosti procesov, ki se odvijajo v telesu, je mogoče rešiti na podlagi temeljnih zakonov, ki jih upoštevajo biološki sistemi. Glede na omejeno znanje, ki trenutno obstaja o mehanizmu procesov, ki potekajo v telesu, kot tudi kompleksnost matematičnega aparata, ki se uporablja za opisovanje toksičnih učinkov, je očitno, da je mogoče dobiti natančno in hkrati precej preprosto matematični izraz, ki povezuje velikost učinka z nivojem in trajanjem vpliva (razmerje odmerek-čas-učinek), je možen le znotraj določenih omejitev - tako glede mehanizma kot pogojev eksperimenta. Tako je pri razmeroma dolgotrajni izpostavljenosti strupeni snovi v stabilnih pogojih razmerje med odmerkom in učinkom izraženo z naslednjo enačbo:
kjer je E toksični učinek pri dani koncentraciji in danem času izpostavljenosti; E m - največji učinek; n je stehiometrični koeficient biološke reakcije; k konstanta hitrosti omejevalne reakcije; ttot je skupni čas izpostavljenosti ksenobiotiku; t enako - čas vzpostavitve ravnovesja med koncentracijami ksenobiotika v zunanjem okolju in v telesu; k - koeficient porazdelitve organizem/okolje; C je koncentracija strupene snovi v okolju.
Ta enačba velja za snovi s splošnimi strupenimi učinki. Za kemikalije s selektivno toksičnostjo je treba v eksponentni faktor vnesti dodaten faktor, da se upošteva ta specifičnost. Za praktično uporabo sistemov za ocenjevanje tveganja se uporabljajo enostavnejše formule. Glavne so naslednje.
1. Linearni ali linearni eksponentni model:
Tveganje = UR * C * t, (5.4)
Tveganje = 1 – exp (-UR * C * t), (5.5)
kjer je tveganje tveganje škodljivega učinka, opredeljeno kot verjetnost, da se bo ta učinek pojavil v danih pogojih; C je dejanska koncentracija (ali odmerek) snovi, ki ima učinek v času t; UR je enota tveganja, definirana kot faktor deleža povečanja tveganja glede na vrednost efektivne koncentracije (odmerka); ugotovljeno z ekspertnimi metodami med statistično analizo eksperimentalnega ali medicinsko-statističnega materiala, ki so ga pridobili različni avtorji v primerljivih situacijah.
Upoštevati je treba, da izraz (5.4) velja, če je koeficient UR majhen ali so koncentracije (odmerki) majhne.
2. Model praga predpostavlja prisotnost praga, pod katerim proučevani dejavnik praktično nima učinka:
Tveganje = H(С-С T), (5.6)
kjer je H Heavisideova funkcija (H(x)) = 0 za x £ 0 in H(x) = 1 za x > 0); C - koncentracija izpostavljenosti; C T - mejna koncentracija.
3. Model individualnih pragov delovanja (normalna verjetnostna porazdelitev pogostosti učinkov, probit analiza) je bil prvič uporabljen in uspešno uporabljen za določanje akutne toksičnosti kemikalij. Lahko pa se uporablja v številnih drugih primerih.
, (5.7)
kjer je C vplivna koncentracija; a in b sta empirična koeficienta.
Izbira modela je odvisna od konceptualnega sistema, sprejetega za oceno tveganja. V Rusiji se uporabljajo naslednje regulativne tehnologije:
Sistem higienske regulacije (sistem najvišjih dovoljenih koncentracij);
Mednarodne tehnologije, v glavnem razvite pri Agenciji za varstvo okolja ZDA;
Metode ocenjevanja tveganja, ki temeljijo na domačih načelih higienske ureditve škodljivih dejavnikov okolja, zasebnih modelih in rezultatih epidemioloških študij.
MPC sistem:
Načelo praga velja za vse škodljive učinke;
Skladnost s standardom (najvišja mejna koncentracija itd.) zmanjša verjetnost, da ne bo škodljivih učinkov na zdravje;
Preseganje norme lahko povzroči škodljive učinke na zdravje, do nedavnega pa ni bilo praktičnega mehanizma za določitev specifične oblike teh učinkov in njihovega kvantitativnega izražanja.
Kot primer bomo podali pristope k ocenjevanju onesnaženosti zraka na podlagi sanitarnih in higienskih standardov. Glavne nečistoče, dovoljene za uporabo in izpust v ozračje, so določene z ustreznimi zdravstvenimi in okoljskimi predpisi (MPC). Če vsebnost škodljivih primesi ne presega navedenih predpisov, se šteje, da ni nevarnosti škodljivih učinkov na zdravje. Ob pojavu tega tveganja se izračuna indikator skupne onesnaženosti (P) in oceni stopnja zdravstvene in okoljske prizadetosti v skladu s podatki v tabeli. 5.3.
Je pomemben farmakodinamični indikator. Običajno ta indikator ni preprosta aritmetična relacija in ga je mogoče grafično izraziti na različne načine: linearno, krivulja, ukrivljena navzgor ali navzdol, ali sigmoidna črta.
Vsako zdravilo ima vrsto zaželenih in nezaželenih lastnosti. Najpogosteje se s povečanjem odmerka zdravila do določene meje želeni učinek poveča, vendar se lahko pojavijo neželeni učinki. Zdravilo ima lahko več kot eno krivuljo odmerek-odziv za različne vidike delovanja. Razmerje med odmerki zdravila, ki povzroči neželen ali želen učinek, se uporablja za karakterizacijo varnostne meje ali terapevtskega indeksa zdravila. Terapevtski indeks zdravila se lahko izračuna z razmerjem med njegovimi koncentracijami v krvni plazmi, ki povzročajo neželene (stranske) učinke, in koncentracijami, ki imajo terapevtski učinek, kar lahko natančneje označuje razmerje med učinkovitostjo in tveganjem uporabe določenega zdravila. zdravilo.
Odmerek- količina snovi, vnesene v telo naenkrat; izraženo v masi, volumnu ali običajnih (bioloških) enotah.
Vrste odmerkov:
- A) enkratni odmerek - količina snovi na odmerek
- B) dnevni odmerek - količina predpisanega zdravila na dan v enem ali več odmerkih
- C) tečajni odmerek - skupna količina zdravila na ciklus zdravljenja
- D) terapevtski odmerki - odmerki, v katerih se zdravilo uporablja v terapevtske ali profilaktične namene (prag ali minimalni učinkoviti, srednji terapevtski in najvišji terapevtski odmerki).
- D) toksični in smrtni odmerki - odmerki zdravil, pri katerih začnejo imeti izrazite toksične učinke ali povzročijo smrt telesa.
- E) začetni (uvodni) odmerek - količina apliciranega zdravila, ki zapolni celoten volumen porazdelitve telesa v učinkoviti (terapevtski) koncentraciji: VD = (Css * Vd) / F
- G) vzdrževalni odmerek - sistematično uporabljena količina zdravil, ki kompenzira izgubo zdravil z očistkom: PD = (Css * Cl * DT) / F
Odmerne enote zdravila:
- 1) v gramih ali frakcijah grama zdravila
- 2) število zdravil na 1 Kg telesna teža (npr. 1 mg/kg) ali na enoto površine telesa (na primer 1 Mg/m2)
Cilji odmerjanja zdravila:
- 1) določite količino zdravil, potrebnih za doseganje želenega terapevtskega učinka z določenim trajanjem
- 2) izogibanje zastrupitvi in stranskim učinkom pri dajanju zdravil
Načini dajanja zdravila:
1) enteralno 2) parenteralno (glej klavzulo 5)
Možnosti za dajanje zdravila:
- A) kontinuirano (z dolgotrajnimi intravaskularnimi infuzijami zdravil s kapljičnimi ali avtomatskimi dozirniki). Pri neprekinjenem dajanju zdravila se njegova koncentracija v telesu gladko spreminja in ni podvržena bistvenim nihanjem
- B) intermitentno dajanje (injekcijska ali neinjektorska metoda) - dajanje zdravila v določenih intervalih (odmerni intervali). Pri občasnem dajanju zdravila njegova koncentracija v telesu nenehno niha. Po zaužitju določenega odmerka se najprej poveča, nato pa postopoma zmanjša in doseže minimalne vrednosti pred naslednjim dajanjem zdravila. Večji kot je odmerek apliciranega zdravila in presledek med vnosoma, večja so nihanja koncentracije.
Terapevtski učinek je odvisen od količine zaužite snovi (odmerka). Ni učinka, če je uporabljeni odmerek zelo nizek (podpražni odmerek) in ni dosežena minimalna terapevtska vrednost. Z večanjem odmerka se resnost učinka povečuje. Za oceno terapevtskega učinka zdravila se uporablja krivulja odmerek-odziv. Tako se učinek antipiretičnega zdravila ocenjuje po znižanju telesne temperature, antihipertenzivnega zdravila pa po znižanju krvnega tlaka.
Pri različnih ljudeh odvisnost učinka od odmerka ni enaka, tj. enak učinek se doseže z uporabo različnih odmerkov zdravila. To je še posebej jasno izraženo v reakcijah "obstaja učinek/ni učinka".
Primer je pojav vzgajanja repa pri miših (A). Bele miši reagirajo na dajanje morfija z vzbujanjem, kar je opazno po nenavadnem položaju repa in okončin. Študijo učinka naraščajočih odmerkov morfija so izvedli na skupini 10 miši. Samo občutljive živali se odzovejo na majhen odmerek morfija; z naraščajočim odmerkom je pri večini miši opazen pojav dvignjenega repa; pri zelo visokem odmerku se odzove celotna skupina (B). Tako obstaja povezava med pogostnostjo reakcije (število posameznikov, ki se odzovejo) in danim odmerkom: pri odmerku 2 mg/kg reagira 1 od 10 živali, pri odmerku 10 mg/kg - 5. od 10.
Razmerje med odmerkom in številom odzivnih posameznikov (hitrost reakcije) je določeno z različnimi občutljivostmi posameznikov in ima običajno krivuljo normalne porazdelitve (B, desno). Če ima razmerje med odmerkom in hitrostjo reakcije logaritemsko porazdelitev v obliki krivulje v obliki črke S (B, levo), potem prelomna točka ustreza odmerku, pri katerem se polovica skupine oseb odzove na zdravilo. Razpon odmerka, v katerem se spreminja razmerje med odmerkom in pogostnostjo reakcije, je določen z odstopanji individualne občutljivosti od povprečne vrednosti.
Določanje razmerja med odmerkom in odzivom pri ljudeh je težko, ker se učinek razlikuje od osebe do osebe. V kliničnih študijah so reprezentativni podatki izbrani in povprečeni. Zato so priporočeni terapevtski odmerki primerni za večino bolnikov, vendar obstajajo izjeme.
Različna občutljivost je lahko posledica dejavnikov (enaka koncentracija v krvi, vendar različna koncentracija v krvi) ali (enaka koncentracija v krvi, vendar različen terapevtski učinek).
Imenuje se veja klinične farmakologije, ki proučuje vzroke različnih individualnih reakcij ljudi na zdravila. Pogosto ta učinek temelji na razlikah v encimski sestavi ali encimski aktivnosti. Vplivajo lahko tudi etnične značilnosti. Preden predpiše določena zdravila, mora zdravnik ugotoviti presnovno stanje bolnika.
Razmerje med koncentracijo in učinkom
Za določitev terapevtskega ali toksičnega učinka zdravila se običajno proučuje njegov učinek na posamezne organe. Na primer, pri analizi učinka zdravila na krvni obtok se preučuje reakcija krvnih žil. Učinek zdravil preučujemo v eksperimentalnih pogojih. Tako vazokonstriktorski učinek proučujemo na izoliranih pripravkih, vzetih iz različnih delov žilnega korita: vene safene noge, portalne vene, mezenteričnih, koronarnih ali bazilarnih arterij.
Življenjska aktivnost mnogih organov se ohranja pod določenimi pogoji: temperatura, prisotnost hranilne raztopine in oskrba s kisikom. Odziv organa na fiziološko ali farmakološko aktivno snov preučujemo s posebnimi merilnimi napravami. Na primer, zožitev krvne žile se zazna s spremembo razdalje med dvema rokama, ki raztezata žilo.
Poskusi na izoliranih organih imajo številne prednosti.
- Natančno določanje koncentracije zdravila v krvnih žilah.
- Vidnost učinka.
- Odsotnost učinkov, povezanih s kompenzacijskim delovanjem v celotnem organizmu. Na primer, povečanja srčnega utripa pod vplivom norepinefrina ni mogoče zabeležiti v celotnem organizmu, saj močno zvišanje krvnega tlaka povzroči obratno regulacijo, kar vodi do bradikardije.
- Možnost študija največjega učinka. Na primer, negativnega kronotropnega učinka do srčnega zastoja ni mogoče raziskati na celotnem organizmu.
Proučevanje učinkov zdravil na izolirane organe ima slabosti.
- Poškodbe tkiva med pripravo.
- Izguba fiziološkega nadzora nad delovanjem izoliranega organa.
- Nefiziološko okolje.
Če primerjamo delovanje različnih zdravil, te pomanjkljivosti niso pomembne.
Poleg izoliranih organov se za preučevanje učinkov zdravil pogosto uporabljajo celične kulture, pa tudi izolirane znotrajcelične strukture (plazemska membrana, endoplazmatski retikulum in lizosomi). Čim »manjši« je eksperimentalni objekt, tem težje je naknadna ekstrapolacija pridobljenih eksperimentalnih podatkov na celoten organizem.
