Dónde se produce la sustancia DPP 4. Bloqueadores de DPP-4

¡Buenos días, lectores habituales e invitados del blog! Hoy habrá un artículo difícil sobre las medicinas modernas que los médicos de todo el mundo ya están usando.
¿Qué son las incretinas y los miméticos de incretina, qué fármacos del grupo de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 y los agonistas del péptido 1 similar al glucagón se utilizan en el tratamiento de la diabetes? Hoy aprenderás qué significan estas largas y complejas palabras, y lo más importante, cómo aplicar los conocimientos adquiridos.

Este artículo se centrará en medicamentos completamente nuevos: análogos del péptido similar al glucagón 1 (GLP1) y bloqueadores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4). Estos medicamentos se inventaron en la investigación de las hormonas incretinas, aquellas que están directamente involucradas en la síntesis de la insulina y la utilización de la glucosa en la sangre.

Incretinas y tratamiento de la diabetes tipo 2

Para empezar, te diré qué son las propias incretinas, como también se les llama brevemente. Las incretinas son hormonas que se producen en el tracto gastrointestinal en respuesta a la ingesta de alimentos, que aumentan el nivel de insulina en la sangre. Las incretinas incluyen dos hormonas: el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Los receptores de GIP se encuentran en las células beta pancreáticas y los receptores de GLP-1 se encuentran en varios órganos, por lo que, además de estimular la producción de insulina, la activación de los receptores de GLP-1 conduce a otros efectos de esta hormona.

Estos son los efectos que aparecen como resultado del trabajo de GSP-1:

• Estimulación de la producción de insulina por las células beta pancreáticas.
• Supresión de la producción de glucagón por las células alfa pancreáticas.
• Vaciamiento gástrico retardado.
• Disminución del apetito y aumento de la sensación de saciedad.
• Efecto positivo sobre el sistema cardiovascular y nervioso central.

El aumento de la síntesis y producción de insulina GLP-1 es un proceso dependiente de la glucosa. Esto significa que la hormona se activa y tiene su efecto solo en niveles altos de glucosa en sangre, y tan pronto como la glucosa cae a números normales (alrededor de 4,5 mmol / l), se detiene la estimulación de la secreción de insulina. Esto es muy importante, porque es este mecanismo el que protege al cuerpo de las reacciones hipoglucémicas.

Si todo está claro con el primer y principal efecto: más insulina, menos glucosa, entonces probablemente le resulte más difícil descifrar el segundo. El glucagón es una hormona pancreática producida por las células alfa. Esta hormona es exactamente lo contrario de la insulina. El glucagón eleva los niveles de glucosa en la sangre al liberarlo del hígado. No olvides que en nuestro cuerpo en el hígado y los músculos existen grandes reservas de glucosa como fuente de energía, las cuales se encuentran en forma de glucógeno. Al reducir la producción de glucagón, las incretinas no solo reducen la liberación de glucosa del hígado, sino que también aumentan de nuevo la síntesis de insulina.

¿Cuál es el beneficio de reducir el vaciado gástrico en el tratamiento de la diabetes? El hecho es que la mayor parte de la glucosa en los alimentos se absorbe en el intestino delgado. Por lo tanto, si la comida ingresa a los intestinos en pequeñas porciones, el azúcar en la sangre aumentará más lentamente y sin saltos bruscos, lo que también es una gran ventaja. Esto resuelve el problema del aumento de la glucosa después de comer (glucemia posprandial).

El valor de reducir el apetito y aumentar la saciedad en el tratamiento de la diabetes tipo 2 difícilmente puede sobreestimarse. GLP-1 afecta directamente los centros de hambre y saciedad en el hipotálamo. Así que esto también es una gran ventaja. Y los efectos positivos sobre el corazón y el sistema nervioso recién se están estudiando, y solo hay modelos experimentales, pero estoy seguro de que en un futuro cercano aprenderemos más sobre estos efectos.

Además de estos efectos, los experimentos han demostrado que el GLP-1 estimula la regeneración y el crecimiento de nuevas células pancreáticas y bloquea la destrucción de las células beta. Así, esta hormona protege al páncreas del agotamiento y promueve un aumento de la masa de células beta.

Sería, ¿qué nos impide utilizar estas hormonas como medicamento? Estos serían fármacos casi ideales, ya que serían idénticos a las hormonas humanas. Pero la dificultad radica en que el GLP-1 y el GIP son destruidos muy rápidamente (GLP-1 en 2 minutos y GIP en 6 minutos) por la enzima dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4).

Pero los científicos han encontrado una manera.

Hoy en día, existen dos grupos de fármacos en el mundo que de alguna manera están asociados con las incretinas (dado que el GLP-1 tiene más efectos positivos que el GIP, era económicamente rentable trabajar con el GLP-1).

1. Fármacos que imitan la acción del GLP-1 humano.
2. Medicamentos que bloquean la acción de la enzima DPP-4, prolongando así la acción de su hormona.

Análogos de GLP-1 en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Las desventajas incluyen:

• Solo administración subcutánea, es decir, sin tabletas.
• La concentración de GLP-1 puede aumentar 5 veces, lo que aumenta el riesgo de condiciones de hipoglucemia.
• Los efectos de solo aumentan GLP-1, el medicamento no afecta el GIP.
• En 30-40%, se pueden observar efectos secundarios en forma de náuseas, vómitos, pero son transitorios.

Byetta está disponible en plumas de jeringa desechables (similares a las plumas de jeringa de insulina) a una dosis de 250 mcg por 1 mg. Las plumas vienen en 1,2 y 2,4 ml. Un paquete contiene una pluma. Comenzar el tratamiento de la diabetes mellitus con una dosis de 5 mcg 2 veces al día durante 1 mes para mejorar la tolerancia y luego, si se requiere, se aumenta la dosis a 10 mcg 2 veces al día. Un mayor aumento de la dosis no mejora el efecto del fármaco, pero aumenta el número de efectos secundarios.

La inyección de Byetta se aplica una hora antes del desayuno y la cena, no debe aplicarse después de las comidas. Si se olvida una inyección, la siguiente se realiza a la hora señalada de acuerdo con el cronograma. La inyección se administra por vía subcutánea en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo. No se puede administrar por vía intramuscular o intravenosa.

Es necesario almacenar el medicamento en un lugar oscuro y frío, es decir, en la puerta del refrigerador, no permita que se congele. La jeringa de la pluma debe almacenarse en el refrigerador cada vez que se aplica la inyección. Después de 30 días, la pluma de la jeringa con Byetta se desecha, incluso si el medicamento permanece en él, porque después de este tiempo, el medicamento se destruye parcialmente y no tiene el efecto deseado. Es imposible almacenar el medicamento usado con una aguja adjunta, es decir, después de cada uso, la aguja debe desenroscarse y desecharse, y debe colocarse una nueva antes de una nueva inyección.

Byetta se puede combinar con otros medicamentos hipoglucemiantes. Si el medicamento se combina con medicamentos de sulfonilurea (maninil, diabetona, etc.), entonces se debe reducir su dosis para evitar el desarrollo de hipoglucemia. , por lo que te recomiendo que sigas el enlace y estudies si aún no lo has hecho. Si Byetta se usa junto con metformina, entonces las dosis de metformina no cambian, ya que la hipoglucemia en este caso es poco probable.

Victoza también está disponible en jeringas a una dosis de 6 mg por 1 ml. El volumen de la pluma de la jeringa es de 3 ml. Vendido por 1, 2 o 3 jeringas por paquete. El almacenamiento y uso de la pluma de jeringa es similar a Byeta. El tratamiento de la diabetes mellitus con Victoza se realiza 1 vez al día a la misma hora, que el propio paciente puede elegir, independientemente de la comida. El medicamento se inyecta por vía subcutánea en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo. Además, no se puede utilizar para administración intramuscular e intravenosa.

La dosis inicial de Victoza es de 0,6 mg al día. Después de 1 semana, ya puede aumentar gradualmente la dosis a 1,2 mg. La dosis máxima es de 1,8 mg, que se puede iniciar 1 semana después de aumentar la dosis a 1,2 mg. No se recomienda administrar el medicamento por encima de esta dosis. Por analogía con Byeta, Victoza se puede usar con otros medicamentos hipoglucemiantes.

Y ahora sobre lo más importante: sobre el precio y la disponibilidad de ambos medicamentos. Este grupo de medicamentos no está incluido en la lista federal ni regional de medicamentos preferenciales para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus. Por lo tanto, estos medicamentos deberán comprarse con su propio dinero. Para ser honesto, estos medicamentos no son baratos. El precio depende de la dosis del medicamento administrado y del envase. Por ejemplo, Byetta 1.2 mg contiene 60 dosis del medicamento. Esta cantidad es suficiente para 1 mes. siempre que la dosis diaria prescrita sea de 5 mcg. En este caso, el medicamento le costará un promedio de 4600 rublos por mes. Si es Victoza, entonces con una dosis diaria mínima de 6 mg, el medicamento costará 3400 rublos por mes.

Inhibidores de la DPP-4 en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Como dije anteriormente, la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) destruye las hormonas incretinas. Por lo tanto, los científicos decidieron bloquear esta enzima, por lo que prolongan la acción fisiológica de sus propias hormonas. La gran ventaja de este grupo de medicamentos es el aumento de ambas hormonas, GLP-1 y GIP, lo que mejora el efecto del medicamento. También un punto positivo es el hecho de que el aumento de estas hormonas ocurre en el rango fisiológico en no más de 2 veces, lo que elimina por completo la aparición de reacciones hipoglucémicas.

El método de administración de estos medicamentos también puede considerarse una ventaja: se trata de preparaciones en tabletas, no de inyecciones. Prácticamente no hay efectos secundarios con los inhibidores de la DPP-4, ya que las hormonas aumentan dentro de límites fisiológicos, como si se tratara de una persona sana. Cuando se usan inhibidores, el nivel de hemoglobina glicosilada disminuye en un 0,5-1,8%. Pero estos medicamentos prácticamente no tienen efecto sobre el peso corporal.

Hoy en día, hay tres medicamentos en el mercado ruso: Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliza (saxagliptin).

Januvia es la primera droga de este grupo, que comenzó a usarse primero en los Estados Unidos y luego en todo el mundo. Este fármaco se puede utilizar tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes e incluso con insulina. Januvia bloquea la enzima durante 24 horas, comienza a actuar dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión.

Disponible en tabletas en dosis de 25, 50 y 100 mg. La dosis recomendada es de 100 mg al día (1 vez al día), que se puede tomar con o sin alimentos. En insuficiencia renal, la dosis del fármaco se reduce a 25 o 50 mg.

El efecto de la aplicación se aprecia ya en el primer mes de uso, disminuyen los niveles de glucosa en sangre tanto en ayunas como posprandiales.

Para la conveniencia de la terapia combinada, Januvia se produce en forma de un medicamento combinado con metformina: Janumet. Disponible en dos dosis: 50 mg de Januvia + 500 mg de Metformina y 50 mg de Januvia + 1000 mg de Metformina. De esta forma, las tabletas se toman 2 veces al día.

Galvus también es miembro del grupo de inhibidores de DPP-4. Se toma con o sin alimentos. La dosis inicial de Galvus es de 50 mg 1 vez al día, si es necesario se aumenta la dosis a 100 mg, pero la toma se reparte en 50 mg 2 veces al día.

Galvus también se usa en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes. Por lo tanto, existe un medicamento combinado como Galvusmet, que también tiene metformina en su composición. Hay comprimidos de 500, 850 y 1000 mg de metformina, mientras que la dosis de Galvus se mantiene en 50 mg.

Como regla general, se prescribe una combinación de medicamentos cuando la monoterapia es ineficaz. En el caso de Galvusmet, el medicamento se toma 2 veces al día. En combinación con otros medicamentos, Galvus se toma solo una vez al día.

Con deterioro leve de la función renal, la dosis del medicamento no se puede cambiar. Al comparar las dos preparaciones de Januvia y Galvus, se observaron cambios idénticos en la hemoglobina glicosilada, la glucemia posprandial (azúcar después de comer) y la glucemia en ayunas.

Ongliza es el último descubrimiento de un grupo de inhibidores de la DPP-4. El medicamento se produce en tabletas de 2,5 y 5 mg. Se toma independientemente de la ingesta de alimentos 1 vez al día. También se utiliza tanto en monoterapia como en combinación con otros hipoglucemiantes. Pero hasta el momento no existe un fármaco combinado con metformina, como se hace en el caso de Januvia o Galvus.

Con insuficiencia renal leve, no se requiere ajuste de dosis, con una etapa media y grave, la dosis del medicamento se reduce 2 veces. Cuando se comparó con Januvia y Galvus, tampoco hubo diferencias obvias y significativas ni en términos de efectividad ni en la frecuencia de los efectos secundarios. Por lo tanto, la elección del medicamento depende del precio y la experiencia del médico con este medicamento.

Lamentablemente, estos medicamentos no están incluidos en la lista federal de medicamentos subsidiados, pero en algunas regiones es posible prescribir estos medicamentos a pacientes del registro regional a expensas del presupuesto local. Por lo tanto, nuevamente, estos medicamentos deben comprarse con su propio dinero.

El precio de estos medicamentos tampoco difieren mucho. Por ejemplo, para el tratamiento de la diabetes con Januvia en una dosis de 100 mg, deberá gastar un promedio de 2200-2400 rublos. Y Galvus en una dosis de 50 mg le costará entre 800 y 900 rublos por mes. Ongliza 5 mg cuesta 1.700 rublos por mes. Los precios son puramente indicativos, tomados de tiendas online.

¿A quién se prescriben estos grupos de medicamentos? Los medicamentos de estos dos grupos ya se pueden prescribir en el momento del inicio de la enfermedad, por supuesto, para aquellos que pueden permitírselo. Es especialmente importante en este momento mantener, y posiblemente incluso aumentar, el grupo de células beta pancreáticas, luego la diabetes mellitus estará bien compensada durante mucho tiempo y no requerirá la cita de insulina.

La cantidad de medicamentos que se prescriben al mismo tiempo cuando se detecta diabetes mellitus depende del nivel de hemoglobina glicosilada.

Y recuerda que, a pesar de los medicamentos más efectivos, juega un papel principal junto con la actividad física regular.

Con calidez y cuidado, la endocrinóloga Lebedeva Dilyara Ilgizovna

El objetivo principal del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM) era y sigue siendo el logro de una compensación estable y a largo plazo del metabolismo de los carbohidratos. No hay duda de que la hiperglucemia crónica subyace en el desarrollo de complicaciones tardías de la DM. Prueba de ello son los estudios clásicos de UKPDS, Kumamoto y muchos otros. Estos trabajos formaron la base de las recomendaciones modernas, según las cuales el objetivo de la terapia hipoglucémica es reducir todos los parámetros glucémicos a un nivel lo más cercano posible al normal y seguro para cada paciente individual. La seguridad de la terapia, no menos que la efectividad, determina las tácticas de prescripción de un medicamento en particular. Y al elegir la terapia hipoglucemiante, la seguridad se entiende principalmente como el riesgo de desarrollar hipoglucemia.

Acercarse a los indicadores óptimos de compensación casi siempre va acompañado de un aumento en el número de condiciones hipoglucémicas. Los números de control glucémico demasiado estrictos pueden empeorar el pronóstico de los pacientes en algunos grupos de riesgo, provocar accidentes cardiovasculares y aumentar el peso corporal. Terminó en 2008-2010 Los grandes ensayos clínicos ACCORD, ADVANCE, VADT llamaron la atención de los especialistas sobre la necesidad de alcanzar objetivos glucémicos estrictos de forma segura y la conveniencia de individualizar estos objetivos en función de la edad del paciente, duración de la diabetes, esperanza de vida, riesgos de desarrollar hipoglucemia y enfermedades cardiovasculares concomitantes . Era necesario revisar los algoritmos existentes para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. Aparentemente, uno no solo debe elegir medicamentos altamente efectivos para normalizar la glucosa, sino también tener en cuenta su "perfil de seguridad", especialmente los riesgos de hipoglucemia.

La aparición de un nuevo grupo de fármacos antihiperglucémicos en tabletas, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 (iDPP-4), ha ampliado significativamente nuestra capacidad para proporcionar un tratamiento eficaz y seguro de la DM tipo 2. Los medicamentos han demostrado su eficacia tanto en monoterapia como en combinación con otras tabletas e insulina.

Los inhibidores de DPP-4 son bien conocidos por los médicos y se utilizan cada vez más en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Por lo tanto, un representante de DPP-4, es decir, vildagliptina (Galvus) y vildagliptina + metformina (Galvus Met), se han utilizado en la práctica clínica rusa desde 2009.

La eficacia clínica y la seguridad de los inhibidores de la DPP-4 han sido probadas por los resultados de numerosos ensayos clínicos multicéntricos internacionales, algunos de los cuales involucraron a médicos y pacientes rusos. Los medicamentos tienen una enorme base de evidencia: los datos de numerosos estudios han demostrado su eficacia hipoglucemiante, alta seguridad y la capacidad de regular fisiológicamente la función no solo de las células beta, sino también de las células alfa. Al utilizar vildagliptina en combinación con los hipoglucemiantes orales (OSBP) más utilizados (metformina, sulfonilureas y tiazolidinedionas), se produjo una disminución significativa, persistente y prolongada de los niveles de glucosa en sangre, buena tolerancia en varios grupos de pacientes, incluidos los mayores de 65 años. años de edad, así como pacientes con compensación insatisfactoria por diabetes tipo 2. Así, en un estudio, se demostró que la adición de vildagliptina al tratamiento con metformina en pacientes con mal control (hemoglobina glucosilada HbA 1c superior al 7,3 %), en comparación con la adición de la sulfonilurea (PSM) glimepirida, proporciona una mejoría equivalente en control durante uno y dos años de terapia (disminución de HbA 1c en un 0,5%). Pero sin aumento de peso (la diferencia entre grupos fue -1,8 kg) y sin hipoglucemia en el grupo de vildagliptina, la incidencia de todos los episodios de hipoglucemia disminuyó 10 veces y no se registraron episodios graves en comparación con la terapia SCM. Así, numerosos estudios han demostrado la eficacia y seguridad de la terapia con Galvus en diferentes regímenes de terapia. En base a esto, se decidió realizar un programa de observación ruso para evaluar la terapia con Galvus en diferentes regímenes en Moscú y regiones de Rusia.

En octubre de 2010, se lanzó en Rusia un programa de observación de 2 años (CLAF 237 ARU01) para evaluar la eficacia y seguridad de Galvus en monoterapia y terapia combinada en pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico deficiente con la terapia previa (HbA 1c > 7,0%).

Participaron en el programa 34 centros de investigación de diferentes regiones de Rusia. Originalmente se planeó incluir en el estudio a unos 3000 pacientes, divididos en tres grupos: Galvus en monoterapia (pacientes "naive" que no habían recibido previamente ningún tratamiento hipoglucemiante), añadir Galvus a la terapia con metformina y añadir Galvus a la terapia con derivados de sulfonilureas . Durante el proceso de reclutamiento, el número de pacientes incluidos aumentó a 6000 personas y se formó otro grupo: una combinación de tres medicamentos (Galvus + metformina + PSM).

Las visitas de los pacientes a los médicos fueron consistentes con los principios de la práctica clínica habitual y ocurrieron cada 4-6 meses. Están previstas un total de 5 visitas. Actualmente, más de la mitad de los pacientes completaron la primera, segunda y tercera visita. Los resultados obtenidos se presentan en este artículo.

El análisis intermedio incluyó datos de 3739 pacientes (población A, 37 % hombres y 63 % mujeres) que cumplieron con los criterios de inclusión/exclusión para quienes se obtuvieron estimaciones de parámetros de eficacia y/o parámetros fisiológicos en la primera y segunda visita. Con base en los datos de estos pacientes, se analizó la dinámica de los indicadores de eficiencia después de seis meses de tratamiento.

En el momento del tratamiento de los datos se realizaba la 3ª visita en 2211 pacientes (población B). Para este grupo, la dinámica de los indicadores se evaluó después de un año de tratamiento en comparación con los valores iniciales. Dado que solo el 52 % de los pacientes se incluyeron en el análisis en la visita 3, las características demográficas se presentan para todos los pacientes incluidos (Población A) y por separado para la Población B.

La edad media de los pacientes fue de 56,6 ± 8,9 años (mediana de 57 años). La gran mayoría de los examinados tenían sobrepeso u obesidad: el peso corporal medio era de 89 ± 15 kg, el índice de masa corporal (IMC) medio era de 31,8 ± 4,8 kg/m 2 .

Los pacientes se dividieron en tres grupos según la duración de la DM. El primero incluyó a 544 personas (14,5%) con diabetes recién diagnosticada (diagnosticada dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el programa). El segundo grupo estaba formado por 752 pacientes (20,1%) con una duración de la diabetes de 6 meses a 1 año. Y casi 2/3 de los encuestados (2443 personas o 65,3%) tenían una larga historia (más de 1 año) de la enfermedad.

Aproximadamente la mitad de los pacientes (45,1%) tenían algún tipo de complicación tardía de la DM en el momento de la exploración. Las más comunes fueron neuropatía diabética (37,5%), retinopatía diabética (14,0%) y nefropatía diabética (2,6% de los examinados). Debe enfatizarse que en la etapa preliminar, la gravedad de las complicaciones no se evaluó de acuerdo con la clasificación adoptada en la Federación Rusa. Entre las enfermedades cardiovasculares en los pacientes examinados, se detectaron hipertensión arterial, enfermedad coronaria, enfermedad obliterante de las arterias de las extremidades inferiores.

En el momento de la inclusión en el estudio, los niveles medios de HbA 1c y glucosa en sangre en ayunas (FBG) eran 8,2 ± 1,0 % (mediana 8,0 %) y 8,6 ± 1,7 mmol/L (mediana 8,2 mmol/l), respectivamente).

Después de firmar el consentimiento informado para todos los pacientes, se agregó vildagliptina a la terapia en forma de monofármaco Galvus a una dosis de 50 mg 2 veces al día o la preparación combinada Galvus Met (vildagliptina + metformina) 1 tableta (50 mg / 500 mg, 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg) 2 veces al día. La elección del fármaco y el régimen de dosificación fue realizada por el investigador de acuerdo con la viabilidad clínica y la presencia de contraindicaciones en cada paciente individual. Por lo tanto, se formaron cuatro grupos terapéuticos: primero — monoterapia con Galvus, segundo — una combinación de Galvus y metformina, tercero — una combinación de Galvus y sulfonilureas, y cuarto — una combinación de tres medicamentos en tabletas Galvus + metformina + PSM.

Las características de los pacientes incluidos en varios grupos de tratamiento se presentan en la Tabla. 1.

La gran mayoría de los pacientes incluidos en el grupo de monoterapia tenían una duración corta de la enfermedad (43,6% - menos de 6 meses y 33,0% de 6 meses a 1 año), mientras que aquellos con una duración más larga de la enfermedad, por regla general, Requiere cita previa 2 o 3 hipoglucemiantes. Así, en el grupo Galvus + Metformina + PSM, se registró la duración de la diabetes por más de 1 año en el 92,2% de los participantes.

De acuerdo con el protocolo del estudio, la eficacia y seguridad de agregar Galvus a la terapia se evalúa una vez cada 6 meses durante 2 años de observación. Presentamos los resultados preliminares de una evaluación de la eficacia del tratamiento de 2211 pacientes que recibieron Galvus en varias combinaciones durante 1 año.

Como puede verse en la Tabla. 2, en pacientes de todos los grupos terapéuticos, hubo una disminución estadísticamente significativa en el nivel de HbA 1c y HCH en comparación con los valores basales. Al mismo tiempo, en el 63,2 % de los pacientes, el nivel de HbA 1c alcanzó menos del 7 %, lo que puede considerarse un indicador objetivo para la mayoría de los participantes, teniendo en cuenta la edad de los pacientes y la presencia de complicaciones tardías. Una representación esquemática de la dinámica de los cambios en el nivel de HbA 1c se muestra en la fig. 1.

Cabe señalar que, en el contexto de la terapia en curso en todos los grupos de tratamiento, hubo una disminución estadísticamente significativa en los valores medios del IMC en comparación con los valores iniciales. Estos cambios fueron más pronunciados en el grupo de Galvus + Metformina, lo que se explica por la sinergia de la acción de estos fármacos.

La dinámica del IMC se muestra en la fig. 2.

También se observó una disminución de la presión arterial (PA) en todos los grupos de tratamiento, pero fue estadísticamente más pronunciada en los grupos de terapia combinada (p< 0,5).

En promedio, la presión arterial sistólica (PAS) disminuyó de 4 a 8 mm Hg, y la presión arterial diastólica (PAD), de 2 a 5 mm Hg. Arte. (pag< 0,001).

La dinámica de los cambios en la presión arterial se muestra en la fig. 3.

Por lo tanto, el análisis intermedio del programa de observación nos permite confirmar el hecho de que los medicamentos del grupo de los inhibidores de la DPP-4 (y, en particular, Galvus) reducen efectivamente el nivel de HbA 1c y HCH cuando se usan tanto en monoterapia como en combinación. con otros hipoglucemiantes. El mayor efecto en cuanto a la mejora del control glucémico (HbA 1c y GKN), así como la reducción del IMC y la presión arterial, se observó con la combinación de Galvus más metformina. Los datos obtenidos son consistentes con los resultados de tales ensayos clínicos aleatorios básicos sobre la eficacia y seguridad del medicamento Galvus, como el trabajo del prof. Bosi (Bosi) et al., mostraron una disminución pronunciada de la presión arterial sistólica (-9,8 mm Hg) y diastólica (-4,0 mm Hg) en un grupo de pacientes tratados con una combinación de vildagliptina y metformina (50 mg 2 veces al día). ), así como una disminución pronunciada del nivel de hemoglobina glucosilada (-1,1 % en comparación con el placebo) en el grupo de pacientes que tomaron la combinación de vildagliptina y metformina (50 mg 2 veces al día) durante 24 semanas. También hay evidencia del beneficio clínico del uso combinado de inhibidores de la DPP-4 y metformina: potenciación y potenciación del efecto hipoglucemiante, bajo riesgo de hipoglucemia, falta de aumento de peso en el paciente, preservación de los efectos pleiotrópicos de la metformina, así como así como la supuesta capacidad de mantener y restaurar la función de las células beta.

Los resultados del estudio sobre los niveles de HbA1c y GCH están en línea con las recomendaciones de objetivos glucémicos presentadas en la edición actualizada de los algoritmos para la atención especializada de pacientes con diabetes mellitus.

El programa está actualmente en curso. Se analizarán los datos de eficacia de diferentes regímenes utilizando Galvus tras 1,5 y 2 años de tratamiento, así como el perfil de seguridad, incluido el riesgo de hipoglucemia, eventos cardiovasculares y muerte por cualquier causa.

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M. G. Pavlova,
A. V. Zilov, Candidato a Ciencias Médicas, Profesor Asociado

GBOU VPO Primera Universidad Médica Estatal de Moscú. I. M. Sechenov del Ministerio de Salud y Desarrollo Social de Rusia, Moscú

El número de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM) está aumentando constantemente y casi ha alcanzado proporciones epidémicas, y la incidencia continúa creciendo en todo el mundo. Las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes tipo 2 tienen un impacto adverso en la calidad y la esperanza de vida de los pacientes y se asocian con importantes costes sanitarios.

Actualmente, además de la modificación del estilo de vida, se utilizan varias clases de fármacos antidiabéticos para reducir los niveles de glucosa en sangre. En Estados Unidos y países europeos, la metformina se recomienda como fármaco de primera línea para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, debido a su eficacia y bajo costo. Sin embargo, la diabetes es una enfermedad progresiva y, con el tiempo, la mayoría de los pacientes requerirán múltiples medicamentos para lograr un control glucémico adecuado. Entre estos, un fallo conjunto reciente de la Asociación Estadounidense de Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes propuso lo siguiente: medicamentos de sulfonilurea, tiazolidinedionas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), péptido similar al glucagón-1 (GLP- 1) agonistas de los receptores e insulina. Es posible usar diferentes combinaciones de agentes hipoglucemiantes, mientras que se recomienda una selección individual de un régimen de terapia y la elección estará determinada en gran medida por factores como la preferencia del paciente, la tolerabilidad, la frecuencia de administración y el costo de los medicamentos. Así, el uso de una serie de agentes hipoglucemiantes está asociado con el riesgo de eventos adversos, en particular hipoglucemia, aumento de peso, molestias gastrointestinales y retención de líquidos, lo que puede limitar su uso a largo plazo. Cabe señalar que el uso de una serie de medicamentos hipoglucemiantes se limita a una disminución de la función renal.

Además, el proceso fisiopatológico subyacente al desarrollo de la diabetes mellitus no se limita a la alteración de la secreción de insulina y la resistencia a la insulina. Según DeFronzo R.D. (2009), además del tejido muscular, el hígado y las células β (“triunvirato gobernante”), los adipocitos (activación de la lipólisis), el tracto gastrointestinal (deficiencia de incretinas o resistencia a su acción) juegan un papel igualmente importante en la patogenia de diabetes tipo 2, células α del páncreas (hiperproducción de glucagón), riñones (aumento de la reabsorción de glucosa) y cerebro (aumento del apetito debido a un desequilibrio de los neurotransmisores en el contexto de la resistencia a la insulina). En general, todos estos tejidos y órganos forman un "octeto siniestro", que predetermina requisitos más estrictos para las tácticas de tratamiento de la diabetes tipo 2:

1) para la corrección de múltiples trastornos fisiopatológicos, es necesario utilizar una terapia farmacológica combinada;

2) la terapia debe estar dirigida no solo a reducir la hemoglobina glicosilada (HbA1c), sino también a todos los factores patogénicos conocidos de la diabetes tipo 2;

3) el tratamiento debe iniciarse lo antes posible para prevenir o ralentizar la progresión de la deficiencia de células β, ya observada en la etapa de IGT.

La disfunción clásica del páncreas en la diabetes tipo 2 es la ausencia de la primera fase de secreción de insulina con la administración intravenosa u oral de glucosa. Además, en pacientes con diabetes tipo 2, hay una disminución en la reacción de las células β en respuesta a otros secretogos (arginina, secretina, etc.), supresión de la naturaleza pulsátil de la secreción de insulina, una disminución en las reservas secretoras máximas e hiperproducción de proinsulina. Hasta la fecha, no se han aclarado todos los mecanismos de estas violaciones. Presumiblemente, el papel principal en el desarrollo de cambios funcionales y estructurales en las células β lo desempeñan factores de edad, predisposición hereditaria, resistencia a la insulina, toxicidad por lipo y glucosa, acumulación de amiloide, la influencia de citoquinas proinflamatorias y deterioro de los efectos de las incretinas.

En vista de todo esto, los médicos depositan grandes esperanzas en los agentes hipoglucemiantes fundamentalmente nuevos desarrollados en los últimos años, cuyo mecanismo de acción está estrechamente relacionado con los efectos de las incretinas.

Síntesis, secreción y efectos biológicos de las incretinas

Durante mucho tiempo se ha sugerido que las sustancias se sintetizan en el tracto gastrointestinal (GIT) que pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. En 1906, B. Moore demostró que las sustancias secretadas por el duodeno pueden reducir la concentración de glucosa en la orina. Estas sustancias se denominaron "incretinas" (incretina - SECRECIÓN INTESTINAL DE INsulina). El desarrollo de métodos de investigación radioinmunológica confirmó la hipótesis de la existencia de una relación enteroinsular. Resulta que los niveles de insulina son significativamente más altos con la glucosa oral que con la intravenosa (el "efecto incretina"). Hasta el 70% de la insulina producida en respuesta a una carga oral de glucosa se debe a la influencia de las incretinas, hormonas producidas en el tracto gastrointestinal durante la digestión de los alimentos. La primera incretina identificada inhibió la secreción de ácido gástrico en perros, de ahí su nombre, polipéptido inhibidor gástrico (GIP). Más tarde se descubrió que GIP es capaz de aumentar la secreción de insulina tanto en animales como en humanos. Dado que el bloqueo de la producción de ácido clorhídrico se observó solo en el contexto de dosis farmacológicas de la hormona, y el efecto de las incretinas se observó en el contexto de dosis fisiológicas, el GIP pasó a llamarse polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Ambos términos se utilizan actualmente indistintamente.

En el curso de experimentos con inmunoneutralización de GIP, se observó que el efecto de la incretina, aunque algo reducido, no desaparecía por completo. Además, a pesar de un contenido normal de HIP, se observa una disminución en la respuesta de la insulina a la administración oral de glucosa después de la resección ileal en humanos.

El descubrimiento de la segunda incretina, el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), que es un producto del gen del proglucagón, permitió obtener una comprensión más completa de los mecanismos de regulación de la secreción de insulina posprandial.

Péptido similar al glucagón-1

El gen del proglucagón se expresa en las células α del páncreas, las células L del intestino delgado, así como en las neuronas del tronco encefálico y el hipotálamo. El producto principal de este gen, el proglucagón, que incluye 160 aminoácidos, se somete a un procesamiento postraduccional específico de tejido bajo la influencia de la proconvertasa 2 y la proconvertasa 1/3 (Fig. 1). Como resultado de la descomposición del proglucagón en el páncreas, se forman glucagón, péptido pancreático relacionado con la glicentina (GSPP), péptido intermedio-1 y el fragmento principal de proglucagón. El procesamiento de proglucagón en las células L del intestino y el cerebro conduce a la formación de péptidos similares al glucagón-1 y -2, glicentina, péptido intermedio y oxintomodulina.

Arroz. 1. Procesamiento postraduccional de proglucagón en el páncreas, el intestino y el cerebro

El glucagón es la hormona contrarreguladora más importante que regula la producción de glucosa por parte del hígado activando la glucogenólisis y la gluconeogénesis y suprimiendo la glucólisis. El papel fisiológico del glucagón es asegurar la homeostasis normal de la glucosa en ayunas y es más evidente en condiciones de hipoglucemia. En los pacientes con diabetes tipo 2, el nivel de la hormona suele estar constantemente elevado.

La oxiintomodulina y el péptido 2 similar al glucagón (GLP-2) suprimen la secreción de ácido clorhídrico en el estómago y ralentizan su motilidad, aumentan la utilización de glucosa en el intestino y aumentan la sensación de saciedad. Además, la oxintomodulina aumenta la actividad de las enzimas pancreáticas, interviene en la regulación de la frecuencia cardíaca. GLP-2 estimula la proliferación de células intestinales y neuronas cerebrales, inhibe su apoptosis y también reduce la resorción ósea.

La importancia fisiológica de la glicentina no se ha determinado definitivamente; según estudios experimentales, es capaz de tener un efecto positivo sobre el trofismo del intestino delgado en roedores. Por el momento, tampoco se han esclarecido los efectos biológicos de los péptidos intermedios-1, -2, el péptido pancreático unido a glicentina y el fragmento principal del proglucagón.

El péptido-1 similar al glucagón, secretado por las células L del íleon y el intestino grueso, realiza muchas funciones en el cuerpo, la más importante de las cuales es mejorar y mantener la función secretora del páncreas. El nivel hormonal en pacientes con diabetes tipo 2 está reducido, y se encontró un defecto en la secreción de GLP-1 en pacientes con manifestaciones iniciales de diabetes tipo 2 e incluso en individuos con prediabetes (fig. 2).

Arroz. 2. Disminución de la secreción de GLP-1 en personas con alteración del metabolismo de los carbohidratos.

Los receptores GLP-1, que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G (siete dominios transmembrana), se localizan en las células α, β y δ de los islotes de Langerhans, así como en los pulmones, el corazón y los riñones. , piel, tracto gastrointestinal , el cerebro.

El período de permanencia de la hormona en la forma activa, GLP-17-36 o GLP-17-37, es de solo unos dos minutos, luego se destruye rápidamente con la formación de los metabolitos GLP-19-36 y GLP-19-37. bajo la acción de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). La DPP-4 está presente en muchos órganos y tejidos, incluidos los riñones, los pulmones, el hígado, los intestinos, el bazo, el páncreas, las glándulas suprarrenales y el sistema nervioso central. Además de su forma unida a la membrana, la DPP-4 también existe como una proteína soluble que circula en el torrente sanguíneo.

Debido a la inactivación, en promedio, solo el 25% de las moléculas activas recién secretadas del péptido-1 similar al glucagón abandonan el tracto gastrointestinal, otro 45-50% se destruye en el hígado. Por lo tanto, solo el 10-15% de las moléculas intactas están presentes en la circulación sistémica (Fig. 3) .

Arroz. 3. Secreción e inactivación del péptido-1 similar al glucagón en el tracto gastrointestinal

Los alimentos digeribles, ricos principalmente en grasas y carbohidratos, son el principal estímulo para la secreción de GLP-1. La producción de hormonas puede aumentar tanto bajo la influencia de alimentos mixtos como bajo la influencia de sus componentes individuales: glucosa y otros azúcares, ácidos grasos, aminoácidos, fibra.

Como resultado de la interacción de GLP-1 con el receptor, se produce la activación de la adenilato ciclasa y un aumento en el nivel de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (cAMP), seguido de un aumento en la actividad de la proteína quinasa. A (PKA) y proteínas metabólicas asociadas a cAMP (POAC). Esto, a su vez, conduce a una mayor secreción de insulina a través de los siguientes mecanismos moleculares:

1) bloqueo de los canales de potasio dependientes de ATP con despolarización posterior de la membrana celular;

2) un aumento en el contenido intracelular de iones de calcio debido a su entrada a través de canales de calcio dependientes de voltaje;

3) bloqueo de los canales de potasio dependientes de voltaje responsables de la repolarización de la membrana celular, lo que, en consecuencia, conduce a un aumento en la duración del potencial de acción;

4) movilización de reservas de calcio intracelular;

5) estimulación de la síntesis de ATP en las mitocondrias, que se acompaña de: a) mayor despolarización de la membrana celular mediante el bloqueo de los canales de potasio dependientes de ATP, b) estimulación de la exocitosis de gránulos que contienen insulina;

6) un aumento en el grupo de gránulos que contienen insulina, listos para la secreción inmediata, localizados muy cerca de la membrana celular, al atraer gránulos del grupo de reserva, ubicado en las secciones profundas del citoplasma (Fig. 4).

cAMP - adenosina-3',5'-monofosfato cíclico

PKA - proteína quinasa A

AC - adenilato ciclasa

POAC - proteínas metabólicas asociadas con cAMP

IP3 - inositol-3-fosfato

Arroz. 4. Mecanismo de aumento de la secreción de insulina bajo la acción del péptido-1 similar al glucagón

La actividad insulinotrópica de GLP-1 está determinada por el nivel de glucemia. El nivel umbral para el inicio de la acción es de aproximadamente 70 mg/dl, se registra un aumento clínicamente significativo en la secreción de insulina a una concentración de glucosa en el rango de 110 mg/dl, mientras que las sulfonilureas pueden causar la despolarización de la membrana celular incluso a niveles bajos. valores glucémicos.

El GLP-1 participa en la transcripción del gen de la insulina, asegura la estabilidad de su ARNm y regula el proceso de biosíntesis de la insulina. Por lo tanto, GLP-1 repone las reservas de insulina en las células β y previene su agotamiento prematuro. Además, el GLP-1 aumenta la expresión de los transportadores de glucosa tipo 2 y la hexoquinasa en las células β, restaurando así su sensibilidad a la glucosa.

La propiedad más importante de GLP-1 es la capacidad experimentalmente probada para suprimir la apoptosis de las células β, mejorar su proliferación y neogénesis a partir de células progenitoras ubicadas en los conductos pancreáticos. Presuntamente, GLP-1 afecta el crecimiento y la diferenciación de las células de los islotes, la preservación de su masa, principalmente al aumentar la expresión del dominio de origen pancreatoduodenal del gen-1. PDX-1- gen homeobox duodenal pancreático 1), que asegura el desarrollo del páncreas incluso en el período embrionario. Mutaciones PDX-1 acompañada del desarrollo de agenesia pancreática.

El GLP-1 también contribuye significativamente a la regulación del metabolismo de los carbohidratos al suprimir la secreción de glucagón, lo que reduce la producción de glucosa por parte del hígado. Lo más probable es que el efecto sobre la producción de glucagón esté mediado por un aumento en el nivel de somatostatina bajo la influencia de GLP-1, actualmente la evidencia de un efecto inhibidor directo es insuficiente.

Al actuar sobre las fibras aferentes del nervio vago, el péptido-1 similar al glucagón ralentiza la tasa de vaciado gástrico, aumenta su volumen y suprime la secreción de ácido clorhídrico. Así, la hormona actúa como un freno ileointestinal, un mecanismo inhibitorio por el cual el intestino distal regula el tránsito total de nutrientes a través del tracto gastrointestinal. Disminuir la tasa de evacuación de alimentos ayuda a reducir el nivel de glucemia posprandial.

La introducción de GLP-1 se acompaña de supresión del apetito y pérdida de peso en animales y humanos, lo que se debe a los efectos centrales y periféricos de la hormona.

En ratas, la administración central (intraventricular) de GLP-1 conduce a una disminución dependiente de la dosis en la ingesta de alimentos, este efecto es bloqueado por el antagonista del receptor de GLP-1 exendina 9-39. La acción anorexígena central se realiza al menos a dos niveles: 1) la interacción de la hormona con sus receptores en los núcleos arqueados del hipotálamo promueve la activación de neuronas productoras de proopiomelanocortina y transcrito regulado por cocaína-anfetamina; 2) Los receptores GLP-1, ubicados en la amígdala, son responsables del desarrollo de síntomas de malestar general y alteraciones del gusto.

Hasta la fecha, no está del todo claro cómo disminuye el apetito con la administración intravenosa o subcutánea de péptido-1 similar al glucagón (este efecto se observa claramente en voluntarios sanos, así como en pacientes con obesidad y diabetes tipo 2). El mecanismo más probable es una ralentización de la motilidad gástrica y un aumento de su volumen. Por otra parte, las moléculas de GLP-1 son capaces de superar la barrera hematoencefálica, por lo que no se excluye por completo el papel directo de los núcleos arqueados del hipotálamo en la ejecución de los efectos anorexigénicos de la hormona, incluso con su administración periférica. .

Cabe destacar los informes recientes sobre los efectos beneficiosos del GLP-1 en el sistema cardiovascular. Los receptores hormonales se encuentran en el miocardio. En animales bajo la influencia de GLP-1, hay una mejora en la hemodinámica sistémica y del ventrículo izquierdo, y la zona de isquemia inducida experimentalmente disminuye. La administración intravenosa de la hormona en pacientes con diabetes tipo 2 conduce a la normalización de la función endotelial; en pacientes con infarto de miocardio: para restaurar la función del ventrículo izquierdo, reducir el período de hospitalización y la mortalidad hospitalaria.

Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa

El GIP se sintetiza y secreta en las células K enteroendocrinas, predominantemente localizadas en el duodeno y el yeyuno proximal. El estimulador fisiológico de la secreción es un alimento digerible rico en grasas y carbohidratos. La forma activa de la hormona se destruye rápidamente bajo la influencia de DPP-4, la vida media es de aproximadamente siete minutos en una persona sana y cinco minutos en pacientes con diabetes tipo 2. Los mecanismos moleculares por los que el GIP estimula la secreción de insulina en las células β son similares al péptido 1 similar al glucagón e incluyen un aumento de cAMP, bloqueo de los canales de potasio dependientes de ATP, aumento de los iones de calcio y estimulación de la exocitosis. Al igual que GLP-1, el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa aumenta la proliferación de células β y suprime su apoptosis.

Al mismo tiempo, a diferencia del péptido-1 similar al glucagón, el GIP no afecta la secreción de glucagón, la motilidad gástrica ni la saciedad.

Los receptores GIP están presentes en el hipocampo y los bulbos olfatorios. Presuntamente, GIP está involucrado en la proliferación de células progenitoras en las regiones cerebrales correspondientes.

En los adipocitos, la hormona estimula la síntesis y esterificación de ácidos grasos libres, aumenta la síntesis de lipoproteína lipasa y suprime la lipólisis estimulada por glucagón.

Los receptores de GIP se encuentran en osteoblastos y osteoclastos. En roedores, se observó el efecto inhibitorio de la hormona sobre la resorción ósea. En humanos, la administración a corto plazo de la hormona no tiene un efecto significativo sobre el metabolismo óseo; aún no se ha estudiado el potencial terapéutico para el uso crónico.

Mecanismos moleculares del efecto de las incretinas

Como ya se ha señalado, la producción de insulina en respuesta a una carga de glucosa oral es significativamente mayor que a su administración intravenosa. La forma en que la glucosa en la luz intestinal mejora la secreción de incretinas se conoció recién en 2007 gracias al trabajo de Jang H.J. y Margolskee R.F. et al.

Una persona puede distinguir cinco tipos diferentes de sabores: dulce, amargo, salado, ácido y umami ("carnoso", causado por una serie de aminoácidos, en particular, el glutamato monosódico). El gusto juega un papel importante a la hora de decidir si la comida es aceptable o no. La percepción del gusto protege al cuerpo de posibles venenos y toxinas (amargo), comida en mal estado (agrio), determina la preferencia por alimentos ricos en calorías (dulce), enriquecidos con sodio (salado) y proteínas (umami).

La función del reconocimiento del gusto la realizan los receptores de las células sensoriales (receptores del gusto), células epiteliales especializadas con propiedades similares a las neuronas, ubicadas en las papilas gustativas de la superficie de la lengua y el paladar blando. Las papilas gustativas están inervadas por los nervios facial y vago. Para los componentes dulces, la cascada de señalización comienza con la activación de los receptores T1R2 T1R3 acoplados a proteína G, formando un heterodímero. Un componente clave de la transducción de señales intracelulares es la proteína G gustducina específica para el gusto que, al activarse, se descompone en tres subunidades: α-gastducina, Gβ3 y Gγ13. Las subunidades β y γ activan la fosfolipasa Cβ2 con la posterior estimulación de inositol-3-fosfato (IP3) y un aumento del calcio intracelular.

Estudios realizados en los últimos años han demostrado la similitud de la estructura de las células gustativas de la lengua y las células enteroendocrinas del intestino. Al final resultó que, es el receptor T1R2 T1R3, que reconoce el sabor dulce, que es el sensor de glucosa en el intestino, y la secreción de GLP-1 y GIP está mediada por la activación de la gastducina de la proteína G gustativa, que es contenida no sólo en células específicas de la cavidad oral, sino también en células enteroendocrinas L y K. En el experimento, en ratones que carecían del gen de la gastducina, junto con la patología del analizador de sabor, hubo una disminución pronunciada en la secreción de GLP-1 y las correspondientes alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos.

Terapia dirigida a la incretina

Dada la rápida inactivación de GLP-1 por la dipeptidil peptidasa-4, existen dos enfoques para usar la vía de la incretina para tratar la hiperglucemia en personas con diabetes tipo 2:

1) uso de miméticos de incretina o agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a la degradación de LGG-4 (p. ej., exenatida, lixisenatida y liraglutida);

2) el uso de inhibidores de DPP-4 que aumentan la vida media plasmática del GLP-1 endógeno (p. ej., sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina).

Como se muestra en un metanálisis de Amori R.E. et al. (2007), a pesar de las diferencias en las formas de administración (subcutánea u oral), así como en la concentración de GLP-1 inducida por la administración de miméticos de incretina o inhibidores de la DPP-4, ambas clases de fármacos son casi equivalentes en su efecto hipoglucemiante. efecto. Por lo tanto, es posible que un efecto tan pronunciado de los inhibidores de la DPP-4 sobre la función de las células de los islotes esté asociado no solo con la activación del péptido 1 similar al glucagón, sino también con otros sustratos de la dipeptidil-peptidasa-4, incluido el GIP. .

La inhibición de la enzima DPP-4 permite resolver una serie de problemas asociados con el uso de análogos de GLP-1. En particular, esto se aplica al modo de administración (inyección) y un efecto secundario indeseable como las náuseas.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 son una clase de fármacos hipoglucemiantes extremadamente prometedora y en desarrollo activo. El primer inhibidor de la DPP-4 de su grupo, la sitagliptina, fue aprobado en 2006; le siguieron vildagliptina (en muchos países desde 2007), saxagliptina (en 2009), alogliptina (en 2010 solo en Japón, desde 2013 en todo el mundo) y linagliptina (en 2011). Tenelagliptina, anagliptina y hemagliptina se encuentran en ensayos clínicos. El mecanismo de acción único permite el uso de este grupo de medicamentos tanto como monoterapia como en combinación con medicamentos tradicionales. Se prescriben independientemente de la ingesta de alimentos, generalmente son bien tolerados, reducen el nivel de hemoglobina glucosilada en un 0,5-1,06% como parte de la monoterapia, se caracterizan por un bajo riesgo de desarrollar cuadros hipoglucémicos y un efecto potencialmente protector sobre las células beta. Estos fármacos tienen un efecto neutro sobre el peso corporal, lo cual es importante, ya que su control en la diabetes tipo 2 es el segundo parámetro más importante (después de la HbA1c). Los inhibidores de la DPP-4 tienen una serie de ventajas sobre otros agentes hipoglucemiantes y pueden considerarse fármacos de segunda línea en caso de fracaso del tratamiento con metformina. Sin embargo, su uso en las primeras etapas de la enfermedad en presencia de contraindicaciones y/o intolerancia a la metformina aporta beneficios tangibles. Es imposible no señalar el alto potencial cardiovascular de los inhibidores de la DPP-4 como fármacos que proporcionan un control glucémico eficaz y tienen un perfil cardiovascular favorable.

A medida que aumenta el número de inhibidores de DPP-4 en el mercado farmacéutico, las posibles diferencias farmacológicas entre los diferentes miembros del grupo se vuelven importantes a la hora de elegir el fármaco más adecuado para un paciente en particular. A pesar de un mecanismo de acción común, estos fármacos exhiben una heterogeneidad estructural significativa, lo que puede dar lugar a diferentes propiedades farmacológicas. A nivel farmacocinético, los inhibidores de la DPP-4 tienen diferencias importantes, que incluyen vida media, exposición sistémica, biodisponibilidad, unión a proteínas, metabolismo, presencia de metabolitos activos y vías de eliminación. Estas diferencias pueden ser significativas, especialmente en pacientes con insuficiencia renal o hepática, y cuando se considera una terapia combinada. A nivel farmacodinámico, los datos disponibles muestran una eficacia similar de todos los fármacos en cuanto al efecto hipoglucemiante, tanto en monoterapia como en combinación con fármacos de otros grupos, un efecto neutro similar sobre el peso corporal y una seguridad y tolerabilidad comparables. perfil.

Estructura química

Los representantes de la clase de inhibidores de DPP-4 difieren en la estructura molecular, a pesar de que todos son de tamaño pequeño (Fig. 5).

Arroz. 5. Estructura química de los inhibidores de DPP-4.

Como clase terapéutica, los inhibidores de DPP-4 incluyen un grupo heterogéneo de compuestos que, sin embargo, se pueden dividir en aquellos que imitan la estructura dipeptídica de los sustratos de DPP-4 y aquellos que no son peptidomiméticos. Fármacos como la sitagliptina (creada a base de β-aminoácido), así como la vildagliptina y la saxagliptina, que son inhibidores que contienen nitrilo, pertenecen al primer grupo (inhibidores peptidomiméticos de la DPP-4), mientras que la alogliptina (un pirimidindiona modificado ) y la linagliptina (creada a base de xantina) son representantes del segundo grupo (Fig. 5, Tabla 2).

Todos los inhibidores de DPP-4 se unen de manera competitiva y reversible al sitio activo de la enzima, demostrando una alta afinidad por la enzima. Sin embargo, existen diferencias en las formas de interactuar con la enzima. La sitagliptina, la alogliptina y la linagliptina forman un enlace no covalente en el sitio catalítico de la DPP-4, mientras que la vildagliptina y la saxagliptina se unen al sitio activo de la enzima a través de un enlace covalente. El enlace covalente da lugar a la formación de un complejo enzima-inhibidor estable caracterizado por una baja tasa de disociación, lo que permite que el inhibidor permanezca activo incluso después de que se haya eliminado el fármaco. Esto explica por qué la vildagliptina y la saxagliptina ejercen sus efectos durante más tiempo de lo que sugiere su vida media.

Tabla 2. Estructura química, metabolismo y vías de eliminación de los inhibidores de DPP-4 [según C.F. Diácono, 2011].

inhibidor	química estructura	Metabolismo	Ruta de excreción
sitagliptina	Basado en β-aminoácido	no metabolizado	Renal (~80% sin cambios)
Vildagliptina	cianopirrolidina	Hidrólisis para formar metabolitos inactivos (vía independiente de P450)	Renal (22% sin cambios, 55% como metabolitos primarios)
Saxagliptina	cianopirrolidina	Metabolizado en el hígado a metabolitos activos (a través de P450 3A4/5	Renal (12-29 % sin cambios, 21-52 % como metabolitos)
alogliptina	Pirimidinediona modificada	no metabolizado	Renal (>70% sin cambios)
Linagliptina	A base de xantina	no metabolizado	Hepático (> 70% sin cambios,< 6 % через почки

Potencia y eficacia de la inhibición de DPP-4

Un estudio directo que comparó medicamentos en condiciones experimentales idénticas mostró que los cinco inhibidores mostraron una potencia similar (es decir, efecto máximo) de inhibición de DPP-4 in vitro, pero diferencias en potencia (es decir, cantidad necesaria para inhibir el compuesto IC 50 =~1 nmol para linagliptina versus 19, 62, 50 y 24 nmol para sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y alogliptina, respectivamente). También se observaron diferencias en cuanto a la vida media de los fármacos. La vildagliptina y la saxagliptina se eliminan del plasma con relativa rapidez, mientras que la sitagliptina, la alogliptina y la linagliptina tienen una vida media más larga (Tabla 3). Estas diferencias se reflejan en las dosis terapéuticas (que van desde 5 mg para saxagliptina y linagliptina hasta 100 mg para sitagliptina), así como en la frecuencia de dosificación (una vez al día para la mayoría, dos veces al día para vildagliptina, Tabla 3).

Sin embargo, a pesar de las diferencias en potencia, cuando se usan en dosis terapéuticas, el efecto de los inhibidores en términos del grado de inhibición de DPP-4 in vivo es generalmente similar. Se logra una inhibición de más del 90% dentro de los 15 minutos posteriores a la ingestión, con una supresión del 70-90% mantenida dentro de las 24 horas posteriores a la dosificación (Tabla 3). En el caso de vildagliptina, a pesar de una disminución de la inhibición de la DPP-4 plasmática a casi el 50 % después de 24 horas a una dosis de 50 mg, el régimen de dosificación terapéutica dos veces al día mantiene la inhibición de la DPP-4 plasmática en >80 % durante las 24 horas completas. -período de horas. Sin embargo, cabe señalar que la inhibición de la DPP-4 en plasma se ha evaluado ex vivo (es decir, en muestras de plasma tomadas después de la administración in vivo del fármaco) y, por lo general, no se corrige para la dilución de la muestra realizada para el análisis. Por lo tanto, el grado real de inhibición de DPP-4 in vivo es probablemente mayor que los valores medidos.

Tabla 3 Vida media, dosificación y potencia de la inhibición de la dipeptidil peptidasa (DPP-4) [según C.F. Diácono, 2011]

inhibidor	Conexión t 1/2 (h)	Dosis	inhibición DPP -4 *
sitagliptina		100 mg por día	Máx.~97%; > 80% tras 24 horas de administración
Vildagliptina		50 mg 2 veces al día	Máx. ~95 %; > 80% tras 12 horas de administración
Saxagliptina	2 - 4 (sin cambios), 3 - 7 (metabolitos)	5 mg por día
alogliptina		25 mg por día	Máx. ~90 %; ~75% después de 24 horas de administración
Linagliptina		5 mg por día	Máx. ~80 %; ~70% después de 24 horas de administración

* La actividad de DPP-4 se midió en plasma ex vivo, no se ajustó para la dilución de la muestra durante el análisis.

Selectividad

DPP-4 es miembro de una familia de proteasas, dos de las cuales (DPP-8 y 9) han demostrado tener toxicidad preclínica y supresión de la activación y proliferación de células T en varios pero no en todos los estudios. Para minimizar cualquier posible efecto secundario, los inhibidores destinados a uso terapéutico también deben evaluarse en este sentido (Tabla 4). Por lo tanto, la sitagliptina y la alogliptina pueden describirse como altamente selectivas; esencialmente no demostraron actividad inhibidora in vitro contra otros miembros de la familia de las dipeptidil peptidasas. Vildagliptina y saxagliptina son menos selectivas para la inhibición de DPP-8/9 in vitro, aunque sigue siendo discutible si esto es relevante in vivo ya que DPP-8/9 son localizado intracelularmente. La linagliptina, aunque es muy selectiva para DPP-8/9, es menos selectiva para la proteína α activadora de fibroblastos (FAP-α)/seprasa. FAP-α es una enzima intracelular que normalmente está presente en los tejidos adultos normales (aunque se expresa en los fibroblastos del estroma y se eleva durante la remodelación del tejido). Sin embargo, no se ha descrito el grado de inhibición de FAP-α in vivo por dosis terapéuticas de linagliptina en humanos.

Ninguno de los inhibidores tiene actividad inhibitoria significativa sobre el sistema enzimático CYP 450.

Tabla 4 Selectividad in vitro de los inhibidores de DPP-4 (selectividad multiplicada por DPP-4 frente a otras enzimas) [según C.F. Diácono, 2011]

inhibidor	Selectividad
sitagliptina
Vildagliptina	moderado
Saxagliptina	moderado		Sin datos
alogliptina
Linagliptina	moderado
QPP, prolina dipeptidasa celular inactiva; PEP, prolil endopeptidasa; FAP-α - proteína activadora de fibroblastos-α

Succión

Todos los inhibidores de la DPP-4 existen en forma oral y se absorben rápidamente, con una inhibición significativa de la DPP-4 plasmática dentro de los 5 minutos posteriores a la ingestión. La biodisponibilidad oral en humanos es generalmente alta (~87 % para sitagliptina, ~85 % para vildagliptina y ~67 % para saxagliptina), aunque es ligeramente menor para linagliptina (~30 %).

Distribución

Los datos muestran que el volumen de distribución de diferentes inhibidores en humanos es mayor que el líquido total (~70 l de vildagliptina, 198 l de sitagliptina, 300 l de alogliptina, 2,7 l/kg de saxagliptina y ~1100 l de linagliptina). lo que sugiere que estos compuestos están ampliamente distribuidos en los tejidos corporales. Sin embargo, aunque su estructura química sugiere una baja probabilidad de que atraviesen libremente la membrana celular, no hay suficiente información sobre sitagliptina, alogliptina y linagliptina sobre si realmente cruzan la membrana celular o no. La permeabilidad de la membrana interna a la saxagliptina es muy baja, y ni el fármaco en sí mismo ni su metabolito principal (BMS-510849) son sustratos conocidos para los transportadores celulares (incluida la glicoproteína P resistente a múltiples fármacos, Pgp). Existe evidencia indirecta de que la vildagliptina es capaz de atravesar la membrana celular. En dosis muy altas (>600 veces las humanas), se ha informado que vildagliptina inhibe la DPP-8/9 in vivo en ratas. Dado que DPP-8/9 se encuentra en el citosol, se puede suponer que la vildagliptina tiene acceso al espacio intracelular, pero no está claro si esto ocurre en humanos a dosis terapéuticas.

En el plasma, la mayoría de los inhibidores muestran una unión a proteínas reversible baja (38 % para sitagliptina, 10 % para vildagliptina e insignificante para saxagliptina). Por el contrario, la linagliptina se une activamente a las proteínas plasmáticas de forma dependiente de la concentración y se calculó que, a una dosis terapéutica (5 mg), la mayor parte del fármaco se une a proteínas (principalmente con DPP-4).

Figura 6 Concentraciones de inhibidores de DPP-4 que circulan libremente.

La baja concentración de la sustancia en forma libre, combinada con una alta selectividad por DPP-4, evita efectos fuera del objetivo. * - El valor calculado para la saxagliptina es una subestimación porque la exposición plasmática de su principal metabolito activo es de 2 a 7 veces mayor que la de la sustancia original.

Los estudios preclínicos han demostrado que las concentraciones más altas de fármacos se encontraron en los intestinos, los riñones y el hígado, que también son tejidos con la expresión más alta de DPP-4. La información disponible indica que se encuentran niveles muy bajos de inhibidores en el cerebro (saxagliptina y su principal metabolito, vildagliptina y linagliptina), lo que sugiere que estos compuestos no pueden cruzar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, resultó que atraviesan libremente la placenta (saxagliptina, vildagliptina y sitagliptina).

Metabolismo

La sitagliptina, la alogliptina y la linagliptina no se metabolizan apreciablemente in vivo en humanos; aproximadamente el 80% de la dosis se excreta sin cambios como compuesto original (Tabla 2). Para la sitagliptina, el metabolismo limitado da como resultado la formación de seis metabolitos traza (cada uno representa menos del 1 % al 7 % del material plasmático unido a la sitagliptina), con estudios in vitro que indican que CYP3A4 es la principal enzima responsable de esto, con una menor contribución de CYP2C8. Tres de estos metabolitos (M1, M2 y M5) son activos pero no afectan significativamente el perfil farmacodinámico de la sitagliptina debido a una combinación de baja concentración plasmática y baja afinidad por la DPP-4. Para la alogliptina, la molécula original representa >80 % del material plasmático unido a alogliptina, y se han identificado dos metabolitos menores, alogliptina N-desmetilada (activa) y N-acetilada (inactiva), que representan menos del 1 % y alrededor del 5%, respectivamente. En el caso de la linagliptina, el compuesto original constituye aproximadamente el 70 % del material plasmático unido al fármaco, mientras que el metabolito principal (CD 1790, S-3-hidroxipiperidinil derivado de la linagliptina) constituye aproximadamente el 18 % de la cantidad original. sustancia. La formación de CD1790, que es farmacológicamente inactivo, depende de CYP3A4. Además, se han identificado siete metabolitos menores (cada uno con un rango de 0.3 a< 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

A diferencia de los inhibidores descritos anteriormente, tanto la vildagliptina como la saxagliptina se metabolizan ampliamente en humanos (Tabla 2). La vía metabólica principal de la vildagliptina es la hidrólisis, que se produce en el hígado y otros tejidos a través de un mecanismo independiente de CYP450 para formar metabolitos de ácido carboxílico (M20.7/LAY151) y cuatro metabolitos menores. La molécula original y el metabolito principal, que es farmacológicamente inactivo, representan la mayor parte del material plasmático asociado con vildagliptina (alrededor del 22 y el 55 %, respectivamente). La saxagliptina se metaboliza en el hígado por CYP3A4/5 con la formación del metabolito principal (5-hidroxi-saxagliptina, BMS-510849), que también es un inhibidor reversible competitivo de la DPP-4 con casi un 50 % de potencia en comparación con el fármaco original. . La molécula original representa el 22 % del material plasmático asociado con la saxagliptina, mientras que BMS-510849 y otros metabolitos monohidroxilados pequeños no identificados representan el 76 %.

Excreción

Por lo general, los inhibidores de la DPP-4 se excretan predominantemente a través de los riñones, y la tasa de depuración renal excede la filtración glomerular, lo que sugiere una participación en el proceso de transporte activo. Para la sitagliptina, alrededor del 70 % de la dosis se excreta sin cambios y se ha demostrado que el transporte activo representa alrededor del 50 % de su eliminación. Se ha identificado que los siguientes transportadores de túbulos proximales están involucrados en el proceso: transportador de aniones orgánicos humanos (OAT)-3, polipéptido de transporte de aniones orgánicos (OATP)-4C1 y Pgp. La alogliptina (y sus pequeños metabolitos) se excreta por los riñones, y alrededor del 60-70% de la dosis se encuentra en la orina como compuesto original. El aclaramiento de alogliptina es mayor que la tasa de filtración glomerular normal, pero los transportadores renales involucrados no han sido identificados, aunque los estudios de interacción farmacológica sugieren una baja probabilidad de participación de Pgp. Asimismo, tanto la saxagliptina como su principal metabolito (BMS-510849) se eliminan principalmente por vía renal, representando el 24% y el 36% de la dosis, respectivamente. Nuevamente, el aclaramiento renal del compuesto original supera la tasa de filtración glomerular, lo que indica que se utiliza una secreción renal activa, cuyo mecanismo se desconoce. No se sabe que la saxagliptina sea un sustrato de OAT1, OAT3, OATPA, OATPC, OATP8, transportador de cationes orgánicos (OCT)-1, OCT-2, péptido cotransportador de taurocolato de sodio o transportadores de péptidos (PepT1 y PepT2). Por el contrario, el aclaramiento de BMS-510849 es similar a la filtración glomerular, lo que sugiere que este es el principal mecanismo de eliminación utilizado. Los datos sobre vildagliptina también indican que los riñones son la principal vía de eliminación, con un 22 % de la dosis excretada en la orina sin cambios y un 50 % como metabolito principal (M20.7). Se ha demostrado que el transporte activo, además de la filtración glomerular, está implicado en la excreción de ambos compuestos.

La linagliptina es una excepción, solo< 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

Posible interacción farmacológica

De acuerdo con los datos disponibles, en general, los inhibidores de la DPP-4 no conducen a ninguna activación o supresión significativa del sistema enzimático CYP, lo que hace que sea poco probable que participen en una interacción farmacológica clínicamente significativa que involucre este sistema enzimático. Existe evidencia de una baja probabilidad de interacciones clínicamente significativas de los inhibidores de la DPP-4 con otros medicamentos comúnmente prescritos, incluyendo metformina, pioglitazona, rosiglitazona, gliburida y simvastatina, lo que indica la posibilidad de su uso combinado sin necesidad de ajuste de dosis de cada uno de ellos. los medicamentos.

Como se mencionó anteriormente, CYP3A4/5 participa en la conversión de saxagliptina a su metabolito activo (BMS-510849) y los inhibidores potentes de CYP3A4/5, como el ketoconazol, aumentan la exposición del compuesto original. Por este motivo, se recomienda reducir la dosis de saxagliptina en un 50% (a 2,5 mg/día) cuando se coadministre con inhibidores potentes de CYP3A4/5. La linagliptina también es un sustrato para CYP3A4 y el ketoconazol previene la formación del metabolito CD1790. Sin embargo, dado que este metabolito tiene una importancia menor en el aclaramiento de linagliptina, la inhibición o inducción de CYP3A4 por fármacos concomitantes no altera significativamente el efecto general de linagliptina. Además, la linagliptina es un inhibidor competitivo débil de CYP3A4, lo que provoca una disminución de menos del doble en el aclaramiento de otros compuestos metabolizados a lo largo de esta vía; Por lo tanto, la linagliptina tiene un bajo potencial de interacciones clínicamente significativas con fármacos metabolizados a través de este sistema.

Seguridad/tolerabilidad

Algunas de las diferencias entre los inhibidores de la DPP-4 se derivan de los estudios de seguridad preclínicos y de las observaciones realizadas durante una serie de estudios clínicos.

Por lo tanto, hay informes de que la vildagliptina y la saxagliptina, pero no otros inhibidores de la DPP-4, se asocian con toxicidad cutánea indeseable en monos. Sin embargo, este hallazgo puede ser específico de los monos, ya que este efecto secundario no se ha observado en otras especies animales en ensayos preclínicos. También es importante que no haya informes de lesiones cutáneas en estudios clínicos para todos los inhibidores de la DPP-4.

En el caso de la saxagliptina, en varios estudios se observó una pequeña disminución reversible dependiente de la dosis en el número absoluto de linfocitos, pero esto no se observó con otros inhibidores de la DPP-4. El efecto fue más evidente a dosis de saxagliptina ≥ 20 mg (que es superior a la dosis terapéutica), pero los valores se mantuvieron dentro del rango normal. No hubo efecto sobre los recuentos de leucocitos o neurofílicos, y no hay evidencia de deterioro de la función inmunológica. En la actualidad, la importancia clínica de esto sigue sin estar clara.

Durante el período de registro de vildagliptina, un metanálisis de datos clínicos encontró que una dosis única de 100 mg del fármaco se asoció con un ligero aumento de las transaminasas hepáticas en comparación con el placebo y una dosis de 50 mg de vildagliptina cuando se toma dos veces. Por este motivo, se cambió la dosis terapéutica recomendada a 50 mg 2 veces al día, y se acompañó de recomendaciones sobre la necesidad de monitorizar la función hepática antes de la administración, cada 3 meses durante el primer año y periódicamente a partir de entonces. Posteriormente, se confirmó una tendencia hacia un aumento moderado (más de tres veces el límite superior de lo normal) en las enzimas hepáticas en un análisis de seguridad agrupado más grande, pero esto no se asoció con un aumento en la frecuencia de eventos hepáticos verdaderamente adversos. Sin embargo, todavía se recomienda la evaluación de las pruebas hepáticas cuando se usa vildagliptin, y el medicamento no está aprobado para su uso en pacientes con insuficiencia hepática.

A pesar de las observaciones anteriores, en general, los inhibidores de DPP-4, como clase de fármacos hipoglucemiantes, son bien tolerados y la frecuencia de los efectos secundarios observados fue baja y, en general, no difirió del placebo y los comparadores. Sin embargo, un metanálisis inicial de la terapia dirigida a la incretina (que solo incluía datos sobre sitagliptina y vildagliptina) indicó un mayor riesgo de ciertas infecciones (infecciones del tracto urinario para ambos inhibidores y nasofaringitis para la sitagliptina) y dolor de cabeza (más aún para la vildagliptina). Desde entonces, se han publicado análisis de seguridad actualizados (cada uno en > 10 000 pacientes que duraron más de 2 años) de ensayos clínicos de sitagliptina y vildagliptina y no han mostrado un mayor riesgo de infecciones del tracto urinario, infecciones respiratorias o dolor de cabeza, así como un mayor riesgo de otros efectos adversos en comparación con placebo y fármacos de comparación. La discusión reciente sobre un vínculo potencial entre los medicamentos antihiperglucémicos y el cáncer o las fracturas óseas no parece aplicarse a los inhibidores de la DPP-4, ya que no hay evidencia de esto en los análisis de seguridad. La seguridad cardiovascular de los nuevos fármacos, incluidos los fármacos antihiperglucemiantes, también está en el centro de atención, y se requiere la confirmación de la ausencia de un mayor riesgo cardiovascular para los nuevos fármacos. Un análisis retrospectivo de los datos de los ensayos clínicos no mostró un aumento en los riesgos cardiovasculares para todos los medicamentos inhibidores de la DPP-4, pero aún se están realizando grandes estudios prospectivos diseñados específicamente para evaluar los efectos de estos medicamentos en los resultados cardiovasculares. Por lo tanto, los resultados finales de Carmelina (un estudio controlado con placebo sobre seguridad cardiovascular y resultados renales durante la terapia con linagliptina) y Carolina (una comparación directa de linagliptina y glimepirida en relación con los resultados cardiovasculares) se esperan para 2017-2018. Si la terapia dirigida a la incretina, incluido el uso de inhibidores de la DPP-4, también se debate activamente se asocia con un mayor riesgo de pancreatitis. Hasta ahora, esto no ha sido confirmado por análisis de seguridad agrupados y análisis retrospectivos de grandes bases de datos de salud pública. Sin embargo, todavía se necesitan observaciones a largo plazo y vigilancia continua para confirmar estos resultados.

Aplicación en situaciones clínicas especiales

insuficiencia renal

La enfermedad renal crónica (ERC) contribuye a un mayor riesgo de condiciones hipoglucémicas debido a la disminución del aclaramiento de creatinina y algunos agentes hipoglucemiantes, así como a la alteración de la gluconeogénesis renal, lo que requiere terapia hipoglucemiante para minimizar tales riesgos.

Dado que la mayoría de los inhibidores de la DPP-4 descritos se excretan por vía renal, se espera que su perfil farmacocinético se vea afectado por una función renal alterada. En vista de esto, la concentración de inhibidores de DPP-4 en plasma aumenta proporcionalmente con el grado de insuficiencia renal. Según los estudios, sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina están aprobadas para su uso en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) sin ajustes de dosis cuando esté indicado. La sitagliptina y la saxagliptina pueden utilizarse en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min y<30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

insuficiencia hepática

Entre los trastornos concomitantes en pacientes con diabetes tipo 2, a menudo se encuentra la patología hepática, en cuya estructura la enfermedad del hígado graso no alcohólico ocupa el primer lugar (70%). Además, la diabetes tipo 2 se detecta en el 30% de los pacientes con cirrosis hepática. Esto explica los altos requisitos de seguridad para la terapia hipoglucemiante en pacientes con insuficiencia hepática.

Los inhibidores de DPP-4 generalmente son bien tolerados en pacientes con insuficiencia hepática y la insuficiencia hepática no tiene un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de estos medicamentos. La mayoría de los estudios indican que cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia hepática, no es necesario ajustar la dosis de los inhibidores de la DPP-4. En el caso de vildagliptina, es necesario controlar los niveles de transaminasas y no se recomienda el uso del fármaco en pacientes con niveles de transaminasas de más de 3 veces el límite superior normal antes del tratamiento. Además, dado que existe un aumento de las concentraciones plasmáticas de saxagliptina en pacientes con función hepática alterada, la saxagliptina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En un estudio clínico en pacientes con diabetes tipo 2 y disfunción hepática de diversa gravedad, incluida la cirrosis aguda con hipertensión portal, la linagliptina no provocó un mayor deterioro de la función hepática, no aumentó la frecuencia de los efectos secundarios y no se detectaron reacciones hipoglucémicas. Incluso con insuficiencia hepática grave, no es necesario ajustar la dosis de linagliptina (Tabla 6).

Tabla 5 Restricciones en el uso de inhibidores de DPP-4 en pacientes con insuficiencia renal [según C.F. Diácono, 2011]

	linagliptina	saxagliptina	sitagliptina	vildagliptina
	no se requiere ajuste de dosis	no se requiere ajuste de dosis	no se requiere ajuste de dosis	no se requiere ajuste de dosis
Medio/moderado	no se requiere ajuste de dosis	duplicando la dosis (2,5 mg 1r/s)	duplicando la dosis (50 mg 1 r/s)	duplicando la dosis (50 mg 1 r/s)
	no se requiere ajuste de dosis	duplicando la dosis (2,5 mg 1r/s)	reducción de la dosis en 4 veces (25 mg 1r/s)	duplicando la dosis (50 mg 1 r/s)

Tabla 6 Restricciones en el uso de inhibidores de DPP-4 en pacientes con insuficiencia hepática [según C.F. Diácono, 2011]

El grado de disminución de la función renal.	linagliptina	saxagliptina	sitagliptina	vildagliptina
grado leve	no se requiere ajuste de dosis	no se requiere ajuste de dosis	no se requiere ajuste de dosis	no se requiere ajuste de dosis
grado severo	no se requiere ajuste de dosis	no se requiere ajuste de dosis	no investigado

Pacientes de edad avanzada

En el tratamiento de la diabetes en pacientes de edad avanzada, es necesario prescribir medicamentos hipoglucemiantes con un riesgo mínimo de hipoglucemia. Además, es necesario un control cuidadoso de la función renal, ya que a menudo un nivel normal de creatinina en sangre se combina con una disminución en la depuración de creatinina (TFG baja). En este sentido, con el uso a largo plazo, los medicamentos hipoglucemiantes con excreción mínima a través de los riñones son más seguros, cuyos metabolitos se excretan principalmente con bilis a través del tracto digestivo. Los resultados de 7 ensayos clínicos de fase III controlados con placebo demostraron que la linagliptina es eficaz, bien tolerada, ayuda a lograr los objetivos de la terapia individual y también le permite controlar los riesgos de condiciones hipoglucémicas en pacientes ancianos con diabetes tipo 2.

Desde su aparición, los inhibidores de la DPP-4 han conseguido hacerse un hueco en numerosos fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El bajo riesgo de hipoglucemia, la ausencia de efectos sobre el peso corporal y la ausencia de efectos secundarios gastrointestinales distinguen a esta clase de otros hipoglucemiantes orales. Las diferencias entre las gliptinas se relacionan con su estructura química, capacidad para inhibir la DPP-4, duración de la acción, metabolismo y eliminación. Al mismo tiempo, los datos disponibles hasta la fecha indican su identidad en términos de actividad hipoglucemiante, seguridad y tolerabilidad. Las gliptinas se pueden prescribir a pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada, con mala tolerancia o contraindicaciones para el nombramiento de biguanidas, así como en combinación con otros hipoglucemiantes orales. La linagliptina es un inhibidor de la DPP-4 con eficacia demostrada y un alto perfil de seguridad. Debido a su perfil farmacológico único, la linagliptina se puede utilizar en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal o hepática sin necesidad de ajustar la dosis. Además, la buena tolerabilidad, la administración y el régimen de dosificación convenientes, el bajo riesgo de hipoglucemia y la ausencia de un efecto negativo sobre el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares hacen que la linagliptina sea el fármaco de elección en una amplia gama de pacientes con diabetes tipo 2, incluido el anciano.

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AV. Zilov, Candidato de Ciencias Médicas, Departamento de Endocrinología, SBEI HPE, Primera Universidad Médica Estatal de Moscú. A ELLOS. Sechénov

La prevalencia generalizada de la diabetes mellitus tipo 2 determina la demanda extremadamente alta de medicamentos destinados a su tratamiento. Consideremos cuáles son las direcciones principales de la influencia de varios grupos de medicamentos hipoglucemiantes en los aspectos patogénicos de la enfermedad, qué medicamentos ocupan un lugar prioritario en la práctica clínica.

El azúcar (DM) es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, que resultan de la alteración de la secreción de insulina, la acción de la insulina o una combinación de ambos factores.

En todos los países, la incidencia de DM está creciendo catastróficamente, adquiriendo la escala de una epidemia mundial. A partir del 1 de enero de 2010, se registraron más de 3 millones de pacientes con DM en la Federación Rusa, y alrededor de 2,2 millones de ellos padecen DM tipo 2. La prevalencia de la enfermedad en la Federación Rusa y en el mundo está aumentando precisamente debido a la diabetes tipo 2, que se basa tanto en la presencia de resistencia a la insulina como en la violación de su secreción. La diabetes tipo 2 (principalmente la resistencia a la insulina) es una parte integral de la llamada. síndrome metabólico, que incluye obesidad visceral, dislipidemia, hipertensión arterial y otras manifestaciones.

El síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 como una de sus manifestaciones son las principales causas de muerte en los países desarrollados. Desde la década de los 90 del siglo pasado, la mortalidad por diabetes tipo 2 ha ido en constante aumento.

Objetivos del tratamiento

El desarrollo de manifestaciones clínicas y complicaciones de la DM se basa en la resistencia a la insulina, desarrollando hiperinsulinemia compensatoria e hiperglucemia (principalmente posprandial - después de comer). El desarrollo de la diabetes tipo 2 pasa por una serie de etapas sucesivas, la última de las cuales es una disminución persistente de la secreción de insulina. En este sentido, uno de los principales objetivos del tratamiento de la diabetes tipo 2 es mantener no solo un nivel normal de glucosa en sangre, sino también mantener la capacidad de reserva de las células β pancreáticas. Dado que los trastornos del metabolismo de los carbohidratos no son las únicas manifestaciones de la DM, sino que la hiperglucemia y la resistencia a la insulina conducen a la interrupción de todos los tipos de metabolismo, la compensación de la DM se lleva a cabo en varias direcciones.

El objetivo principal en el tratamiento de la diabetes es la normalización de la glucemia. Esta circunstancia, por supuesto, también se aplica a la diabetes tipo 2. El mayor estudio clínico prospectivo, UKPDS (Inglaterra), ha demostrado de manera convincente que la reducción de la glucemia previene o retrasa el desarrollo de todas las complicaciones de la diabetes tipo 2.

Por lo tanto, una disminución en el nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c, el indicador de laboratorio más importante del curso de la diabetes) en un 0,9% conduce a una disminución de la mortalidad total en un 21%, la mortalidad cardiovascular - en un 14% y los trastornos microcirculatorios - en un 37%. Al mismo tiempo, una disminución de la HbA1c en un 2 y un 3 % reduce el riesgo de muerte en la diabetes tipo 2 en un 42 y un 63 %, respectivamente. Esta circunstancia es sumamente importante, ya que la diabetes tipo 2 es una enfermedad cardiovascular clásica. El riesgo de desarrollar accidentes cardiovasculares o morir por ellos en la diabetes tipo 2 es similar al de las personas que padecen aterosclerosis coronaria o que ya han sufrido un infarto de miocardio.

Hasta hace poco, en las etapas iniciales de la diabetes tipo 2, en ausencia de síntomas clínicos e hiperglucemia moderada (hasta 8-10 mmol / l), se recomendaba que terapia de dieta. Sin embargo, varios meses después del inicio de la enfermedad, la mayoría de los pacientes requieren medicamentos dirigidos. En este sentido, desde 2006, en la mayoría de los países del mundo, se prescribe farmacoterapia a los pacientes desde el momento en que se les diagnostica diabetes tipo 2. La indicación de intensificación del tratamiento es la no consecución de los niveles glucémicos objetivo, en particular la persistencia de glucemia en ayunas > 7 mmol/l y/o HbA1c > 7,0%. Agregamos que después de 3-4 años desde el inicio de la diabetes tipo 2, casi todos los pacientes necesitan tratamiento farmacológico del síndrome de hiperglucemia y muchos pacientes necesitan insulina exógena.

Hasta la fecha, los especialistas tienen en su arsenal una amplia gama de medicamentos hipoglucemiantes que afectan una variedad de mecanismos para el desarrollo de hiperglucemia en la diabetes tipo 2 (Fig.).

Dibujo. Vías terapéuticas para la hiperglucemia en la diabetes tipo 2

Terapia de primera línea

La primera línea de tratamiento farmacológico para la diabetes tipo 2 se ha unido firmemente a las biguanidas durante los últimos años, o mejor dicho, a metformina (glucófago) es el único representante de este grupo utilizado actualmente. La metformina se ha utilizado en el tratamiento de la diabetes tipo 2 desde 1957 y, en la actualidad, este fármaco ha acumulado una enorme experiencia clínica y científica. La metformina reduce la producción de glucosa por parte de las células hepáticas, aumenta la utilización de glucosa por los tejidos periféricos (principalmente los músculos) y reduce la glucemia posprandial al activar la glucólisis anaeróbica en el intestino delgado y ralentizar la absorción intestinal (Tabla).

Mesa. Reducir el nivel de HbA1c con el uso de varios grupos de medicamentos

Uno de los mecanismos más importantes para el desarrollo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 es un aumento de la producción de glucosa hepática durante la noche y la madrugada, lo que conduce a un aumento de la glucemia en ayunas. La base de este proceso es la resistencia a la insulina de los hepatocitos, la hipoinsulinemia relativa y la hiperglucagonemia. El nombramiento de metformina conduce al bloqueo de enzimas clave de la gluconeogénesis y la glucogenólisis y al aumento de la síntesis de glucógeno. Todo lo anterior conduce a una disminución de la glucemia en ayunas.

Antes del advenimiento de las glitazonas, las biguanidas eran los principales fármacos que afectaban la resistencia a la insulina. Glucophage actúa sobre los receptores de insulina de las células, aumentando su afinidad por la hormona, y también potencia la translocación de los transportadores de glucosa, lo que aumenta su captación por las células del hígado, los músculos y los tejidos adiposos. Una disminución de la resistencia a la insulina periférica conduce a la normalización del metabolismo y la utilización de la glucosa por los músculos, el hígado y el tejido adiposo, previene el desarrollo de hiperglucemia y complicaciones tardías de la diabetes tipo 2.

El efecto antihiperglucemiante de Glucophage también se manifiesta por su acción en la mucosa del intestino delgado, donde el fármaco activa la glucólisis anaeróbica. La glucosa ingerida con los alimentos se convierte activamente en lactato, que se envía al hígado y se incluye en otros procesos metabólicos. Hacemos hincapié en que tal conversión a lactato no tiene un efecto sistémico y aumenta el riesgo de desarrollar lactatacidosan. Otro mecanismo de acción de la metformina sobre la glucemia relacionada con los alimentos es su efecto sobre los transportadores de glucosa y la disminución de la tasa de absorción de glucosa.

El efecto beneficioso de la metformina sobre el perfil de lípidos en sangre se asocia con una disminución en el nivel de triglicéridos (hasta un 30-45%), ácidos grasos libres (en un 10-17%) y una ralentización de los procesos de lipólisis. Las acciones clínicas y metabólicas de Glucophage han sido fuertemente confirmadas en el estudio UKPDS durante casi todo el período de seguimiento de 20 años.

La metformina tiene un lugar especial en prevención del desarrollo de diabetes tipo 2. El estudio DPP (Programa de Prevención de la Diabetes) mostró una reducción del 31% en el desarrollo de la enfermedad en el grupo de personas que recibieron Glucophage a una dosis de 850 mg 2 veces al día. La eficacia de la metformina para prevenir la transición de la intolerancia a la glucosa a la diabetes tipo 2 es más evidente en pacientes con sobrepeso y en el grupo de edad más joven.

Glucophage es el fármaco de elección para normalizar la glucemia en ayunas en todos los pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del peso corporal. El tratamiento con el medicamento comienza con una dosis de 500 mg en la cena o en la noche, la dosis máxima puede ser de hasta 2,5-3 g / día. en varios pasos. Debido a la acumulación de lactato mientras se toma metformina, no se recomienda el uso del medicamento en patología cardiovascular grave, en personas con hipoxia y disfunción hepática. Sin embargo, en los últimos años, no ha habido casos de acidosis láctica fatal mientras se toma metformina. Tenga en cuenta que, junto con las formas "habituales" de metformina ( Glucofago, Siofor, Metfogamma etc.), una forma prolongada de esta droga ha aparecido recientemente en Rusia - Glucofago Largo(500 mg y 750 mg). A diferencia de las tabletas con una dinámica de liberación normal, Glucophage Long proporciona una liberación lenta y una concentración uniforme del fármaco en la sangre durante todo el día. Esto le permite usar el medicamento una vez al día.

La absorción de metformina de las tabletas de liberación prolongada no cambia con la ingesta de alimentos.

Además de las ventajas farmacocinéticas, Glucophage Long también se caracteriza por una tolerabilidad más favorable en comparación con la metformina tradicional. En los estudios, se encontró que el 30-40% de los pacientes, cuando toman metformina en la forma habitual, se quejan de fenómenos dispépticos: diarrea, flatulencia, dolor abdominal. El uso de un medicamento prolongado le permite minimizar estos efectos indeseables.

Segunda linea

Si la metformina no es efectiva, de acuerdo con las recomendaciones para el tratamiento adoptadas en la Federación Rusa, el régimen de tratamiento para la diabetes tipo 2 se complementa con "basal" insulina(económico, mejora los parámetros del espectro lipídico, pero requiere autocontrol y provoca hipoglucemia), derivados de sulfonilureas(PSM) o glinidas (baratos, pero promueven el aumento de peso y causan hipoglucemia), pioglitazona(caro, pero sin riesgo de hipoglucemia). Una alternativa a dicha terapia puede ser la cita inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 tipo (iDPP-4) o análogos péptido similar al glucagón(aGLP-1).

Detengámonos con más detalle en los grupos de drogas anteriores.

PSM dividido en 3 generaciones:

1. glibenclamida (maninil);
2. gliclazida (Diabeton MV, Glidiab MV y etc.), glipizida (Glibenez retard);
3. glimepirida (Amaril, Glemaz y etc.).

PSM estimula eficazmente la secreción de insulina, lo que conduce a un rápido efecto hipoglucemiante. Estos medicamentos simulan la liberación de insulina en cualquier nivel inicial de glucemia, por lo que con mayor frecuencia provocan el desarrollo de hipoglucemia. El lado negativo de su acción es el rápido agotamiento de la función de producción de insulina y una transición bastante rápida a la terapia con insulina. Sobre todo, esto se refiere al PSM de la primera generación. Con la DM tipo 2 recién diagnosticada, hay un rápido "escape" del efecto de SCM, lo que hace que el control glucémico a largo plazo con su ayuda en el inicio de la enfermedad sea problemático.

La primera línea de tratamiento farmacológico para la diabetes tipo 2 se une firmemente a las biguanidas y, más precisamente, a la metformina.

Cabe señalar que en la terapia combinada para la diabetes tipo 2, uno de los más preferidos es la combinación de SSM y metformina, ya que tal "tándem" mejora tanto la secreción de insulina como su acción. En este grupo, el fármaco es de interés. Glucovans, combinando en su composición glibenclamida y metformina. El primer ingrediente activo de Glucovans está contenido en forma micronizada, lo que proporciona una liberación más rápida del fármaco en comparación con las tabletas estándar de glibenclamida, una supresión más eficaz de la hiperglucemia posprandial en las primeras 3 horas después de una comida y un riesgo reducido de hipoglucemia. La presencia de dos dosis de Glucovans (2,5 mg de glibenclamida + 500 mg de metformina y 5 mg de glibenclamida + 500 mg de metformina) asegura la comodidad de la terapia y aumenta la adherencia del paciente al tratamiento.

En la terapia de combinación para la diabetes tipo 2, uno de los más preferidos es la combinación de PSM y metformina.

Hasta hace poco tiempo, PSM era la primera línea de terapia para la diabetes tipo 2, incl. y al inicio de la enfermedad. Ahora, la aparición de una nueva clase de fármacos (iDPP-4) con bajo riesgo de desarrollar hipoglucemia, sin aumento de peso y con el potencial de preservar la masa de células β del páncreas permite posponer el nombramiento de PSM en un momento posterior. tiempo.

Glinidas y TZD

Glinidas enviado repaglinida (NovoNorma) Y nateglinida (Starlix), es una clase relativamente nueva de fármacos hipoglucemiantes, cuyo mecanismo de acción tiene como objetivo estimular la secreción de insulina por las células β pancreáticas. La acción de esta clase de fármacos está dirigida principalmente a la normalización de la glucemia posprandial, sin embargo, se asocia con un riesgo bastante alto de desarrollar hipoglucemia. No se recomiendan para la disfunción hepática y no se han estudiado las interacciones farmacológicas. Uno de los factores que limitan la ingesta de esta clase de medicamentos es la necesidad de tomarlos inmediatamente antes de cada comida, lo que puede reducir el cumplimiento del paciente.

Entre tiazolidinedionas(TZD) actualmente hay 2 medicamentos registrados en Rusia - pioglitazona(Aktos, Diabnorm etc) y rosiglitazona (Avandía y etc.). Durante el período de 10 años de uso clínico, se ha acumulado una gran cantidad de datos contradictorios en relación con esta clase de fármacos. Así, en las recomendaciones de la American Diabetes Association, existe un aumento del riesgo de infarto de miocardio al tomar pioglitazona. Datos similares se obtuvieron en el estudio ADOPT, donde, a pesar de mejores parámetros glucémicos, los pacientes que tomaban rosiglitazona tenían una mayor tasa de mortalidad o infarto que los pacientes tratados con metformina o glibenclamida. Al mismo tiempo, estudios recientes, en particular RECORD, no han revelado una amenaza potencial cuando se agrega rosiglitazona a metformina en comparación con SSM u otros medicamentos.

En general, hasta la fecha, se ha formado una actitud desfavorable hacia la rosiglitazona entre los profesionales médicos, lo que condujo a la interrupción de su uso en 2010 en los países de la UE y una fuerte restricción de uso en los EE. UU. Para TZD, en general, son característicos los efectos secundarios como el aumento de peso en pacientes con diabetes tipo 2, un mayor riesgo de fracturas y el desarrollo de CHF. En este sentido, no es casualidad que TZD (principalmente pioglitazona) sea más apropiado para referirse a la línea de “terapia de reserva” para la diabetes tipo 2.

y DPP-4

En la década actual, se utilizarán cada vez más nuevas clases de fármacos en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Uno de estos grupos son Inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 (iDPP-4). El principal efecto de iDPP-4 es aumentar la actividad de las hormonas incretinas secretadas en el intestino y responsables del 60-70% de la secreción de insulina. La principal hormona incretina es el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), que tiene un efecto versátil en el páncreas y otros órganos: estimula la secreción de insulina a valores glucémicos altos (al mismo tiempo, la estimulación de la secreción de insulina se detiene con normoglucemia), reduce la secreción de glucagón por las células α pancreáticas, afecta la sensación de saciedad, limita la cantidad de alimentos consumidos, la tasa de vaciamiento gástrico y el peso corporal, tiene un efecto positivo en el sistema cardiovascular. Los estudios experimentales han demostrado que el GLP-1 es potencialmente capaz de mantener la masa de las células β.

Sin embargo, en el cuerpo humano, el GLP-1 es destruido después de 2 minutos por la enzima DPP-4. Para prolongar la acción del GLP-1 endógeno y mantener su nivel fisiológico, se sintetizaron iD de DPP-4. Actualmente, tres medicamentos de este grupo están registrados en la Federación Rusa: vildagliptina(Galvus), su combinación con metformina (Galvus conoció), sitagliptina (Januvia) Y saxagliptina (Ongliza). La acción de iDPP-4 se manifiesta solo en respuesta a un aumento del azúcar en la sangre, por lo que el riesgo de hipoglucemia al usar este grupo de medicamentos es mínimo. Debido al mecanismo de acción dependiente de la glucosa, los DPP-4i aumentan la secreción de insulina solo en respuesta a la hiperglucemia y, por lo tanto, son neutrales en relación con el peso corporal.

La facilidad de uso, la seguridad, el potencial para preservar la masa de células β y la suficiente eficacia hipoglucemiante nos permiten recomendar este grupo de fármacos como terapia de primera línea en la aparición de diabetes tipo 2 a un nivel de HbA1c de 6,5-7,5%.

AGPP-1

Se debe considerar otra clase interesante y prometedora de medicamentos análogos de GPP-1 - exenatida(Byeta) Y liraglutida (Victoza). Estos preparados se sintetizan de tal forma que son resistentes a la acción destructiva de la DPP-4. La concentración de GLP-1 en el tratamiento con estos fármacos alcanza el nivel farmacológico (es decir, significativamente mayor que en el tratamiento con inhibidores de la DPP-4), por lo que la eficacia hipoglucemiante de estos fármacos es mayor. Al igual que los inhibidores de la DPP-4, los análogos de GLP-1 estimulan la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa, por lo que el riesgo de hipoglucemia con estos fármacos es mínimo. Además, existe un efecto positivo de estos fármacos sobre la masa y función de las células β pancreáticas. La ventaja indudable de la terapia con GLP-1 es la pérdida de peso en personas obesas. Los medicamentos se administran por vía subcutánea (exenatida 2 veces al día, liraglutida 1 vez al día). Sin embargo, los medicamentos de esta clase en su conjunto no son muy bien tolerados: provocan, en primer lugar, el desarrollo de fenómenos dispépticos, que, sin embargo, son de carácter transitorio. Un efecto hipoglucemiante más pronunciado del GLP-1, asociado a la creación de concentraciones farmacológicas de GLP-1 en el organismo, sugiere el inicio de la toma de estos fármacos en una fase posterior de la enfermedad, aunque se registran como de "primera línea". .

Medicamentos de "reserva"

Esta categoría de drogas incluye hoy inhibidor de la α-glucosidasa acarbosa (Bahía de Gluko), que reduce la absorción de carbohidratos en la parte proximal del intestino delgado y ayuda a reducir la glucemia posprandial. La acarbosa es la menos efectiva en términos de efecto hipoglucemiante, causando dispepsia. Al mismo tiempo, este medicamento es neutral en relación con el peso. Además, existe evidencia de un efecto cardiovascular beneficioso de la acarbosa (estudio STOP-NIDDM). Teniendo en cuenta tres componentes básicos: eficacia, precio y efectos secundarios, esta clase de medicamentos se recomienda como grupo de reserva para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Por lo tanto, según los datos clínicos disponibles, la experiencia de prescripción, el análisis de los registros de pacientes, el régimen de tratamiento para la diabetes tipo 2 es el siguiente:

✓ para alcanzar los parámetros glucémicos objetivo (HbA1c< 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ en casos de ineficacia de la monoterapia con metformina con hiperglucemia más severa (HbA1c > 7,6%), se prescribe tratamiento combinado. Lo ideal es una combinación de fármacos que mejoren tanto la secreción de insulina como su acción. En este sentido, es comprensible el uso generalizado de combinaciones de metformina con PSM;

✓ El tercer paso de la terapia puede (y, aparentemente, debe) ser la conexión de insulinas (principalmente "basales") a una combinación de hipoglucemiantes orales. Sin embargo, también son posibles varias combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales.

La taurina es un metabolito natural de aminoácidos que contienen azufre, que es vital para el metabolismo normal.

Farmacoterapia auxiliar

Para aumentar la eficacia de los hipoglucemiantes básicos, la terapia compleja para la diabetes tipo 2 a menudo incluye fármacos que optimizan los procesos metabólicos. En la patogénesis de la DM, un papel importante pertenece a la activación de los procesos de oxidación por radicales libres, que causan daño a las membranas de las células β pancreáticas.

Esto determina la conveniencia de usar antioxidantes con el propósito de prevención secundaria de la enfermedad.

El mecanismo y grado de acción antioxidante de diversas sustancias medicinales depende del medio o estructura en el que realizan su acción. Entonces, ácido ascórbico tiene la mayor solubilidad en disolventes polares y realiza el efecto antioxidante en el plasma, líquido intercelular ya nivel extracelular. La capa de plasma de la membrana celular, que consiste en fosfolípidos, se puede proteger liposoluble vitamina A (tocoferol) Y E (retinol). En cuanto a la protección de las estructuras intracelulares, la llevan a cabo compuestos que pueden disolverse tanto en agua como en grasas, ya que primero deben penetrar en la membrana celular y solo luego disolverse en el citosol. Tales sustancias incluyen ácido tióctico (Tiogamma, Espalipon y etc.). Cabe señalar que, debido al alto efecto protector de las membranas neuronales, los preparados de ácido tióctico son muy utilizados en polineuropatía diabética. El uso de compuestos vitamínicos y minerales en la diabetes también está dictado por el hecho de que los pacientes con esta enfermedad deben seguir una dieta que conduce a un aumento en la necesidad de compuestos esenciales. Esto es especialmente cierto para las vitaminas. B 1 (tiamina) y B 6 (piridoxina), que juegan un papel importante en el metabolismo de los hidratos de carbono en el tejido nervioso, mejorando el riego sanguíneo en los órganos diana (vasos de las extremidades inferiores, cerebro, retina, corazón, etc.), zinc y cromo necesaria para la formación de la forma activa de insulina, así como a las mencionadas vitaminas antioxidantes.

Volviendo a la tiamina, destacamos que su uso es especialmente importante en el tratamiento de pacientes con “pie diabético”, en los que esta vitamina mejora el padecimiento y mejora la calidad de vida debido al efecto neuroprotector. En los últimos años, con este fin, la tiamina se ha prescrito activamente en forma liposoluble ( benfotiamina). Esta modificación de la vitamina B 1, que forma parte de preparaciones complejas Benfogamma 150 Y Milgamma compuesta, debido a una serie de ventajas farmacocinéticas, aumenta la acumulación de tiamina en las células y aumenta su eficacia. Además, debido a la activación de la transcetolasa (una enzima endógena que neutraliza los productos de la glicación final), Milgamma compositum puede usarse no solo para el tratamiento, sino también para la prevención del desarrollo de complicaciones de la diabetes mellitus.

Los compuestos esenciales enumerados pueden ser utilizados por pacientes tanto por separado como como parte de medicamentos complejos. Un ejemplo de esto último son las drogas. Complivit Diabetes, Selmevit, combinando en su composición vitaminas A, E, C, grupo B, ácido lipoico, zinc, cromo y otros componentes biológicamente activos. Un lugar especial entre las drogas metabólicas lo ocupan Dibikor, que contiene taurina- un metabolito natural de aminoácidos que contienen azufre. El propósito de usar Dibicor es eliminar la deficiencia de taurina.

A diferencia de otros fármacos, que son principalmente xenobióticos, la taurina es vital para el metabolismo normal. Su insuficiencia en la nutrición conduce a cardiopatía, retinopatía, disminución de la secreción de bilis, daño vascular y violación del sistema inmunológico. La deficiencia de consumo de taurina, que se observa en los habitantes de nuestro país, se acentúa en la DM. Durante la terapia con Dibicor, aumenta la sensibilidad de los receptores a la insulina, disminuye la resistencia a la insulina y disminuye la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo.

El medicamento normaliza no solo los carbohidratos, sino también el metabolismo de los lípidos: reduce el nivel de lípidos "malos": triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aumenta la concentración de lípidos "buenos", lipoproteínas de alta densidad (HDL). Dibicor tiene un efecto positivo en la composición de fosfolípidos de las membranas celulares, el intercambio de Ca 2+ y K + , en el contexto de su uso, la presión arterial se normaliza. Al poseer las propiedades de un neurotransmisor inhibitorio, la taurina reduce la ansiedad concomitante y los trastornos depresivos en pacientes con diabetes. Con el uso sistemático de Dibicor aumenta la eficacia de los fármacos hipoglucemiantes, hipocolesterolémicos e hipotensores básicos, mejora el estado general de los pacientes y su tolerancia a la actividad física. Por lo tanto, el medicamento actúa en diferentes lados del síndrome metabólico, del cual forma parte la diabetes tipo 2. Prácticamente sin efectos secundarios.

Farmacoterapia para la diabetes tipo 2

Hay seis tipos de medicamentos hipoglucemiantes en tabletas, así como sus combinaciones preparadas, que se usan solo para la diabetes tipo 2:

Biguanidas (metformina)

• Glitazonas (pioglitazona)

  Inhibidores de alfa-glucosidasa

  Inhibidores de DPP-4

  Sulfonamidas

  Conjunto

Biguanidas (metformina)

Las biguanidas incluyen un medicamento llamado metformina. Se ha utilizado como un fármaco hipoglucemiante desde 1994. Es uno de los dos fármacos hipoglucemiantes más comúnmente prescritos (el otro son las sulfonamidas, véase más adelante). Reduce el flujo de glucosa del hígado a la sangre y también aumenta la sensibilidad a la insulina de los tejidos insulinodependientes. Las tabletas contienen 500, 850 o 1000 mg de la droga. Dosis inicial - 1 tab. (500, 850 o 1000 mg). Después de 10 a 15 días, la dosis del medicamento aumenta en 1 tableta. si necesario. La dosis de mantenimiento suele ser de 1,7 g/día, administrada 1-2 veces al día, y la máxima es de 2,55-3,0 g/día. Por lo general, se toma 2 veces al día, pero hay medicamentos de acción prolongada que se toman 1 vez al día. Debe tomarse durante o después de una comida. Entra en la red de farmacias con varios nombres que le dan los fabricantes:

Bahometo (Bagomet ) (Argentina) - acción prolongada, 850 mg/tab.

Gliformina (Gliformina ) (Rusia, JSC "Akrikhin") - 500, 850 y 1000 mg / tab.

glucófago (glucófago) (Francia) - 500, 850 y 1000 mg / tab.

Glucofago Largo (glucófago Largo ) (Francia) - acción prolongada, 500 mg / tab.

Siofor (siofor ) (Alemania) - 500, 850 y 1000 mg/tab.

Formetina (Formetina)(Rusia, OJSC "Pharmstandard-Tomskhimfarm") -500, 850 y 1000 mg / tab.

Además del hecho de que la metformina reduce los niveles de glucosa en sangre, también tiene las siguientes cualidades positivas:

Bajo riesgo de hipoglucemia

Reduce los niveles de grasas malas en la sangre que predisponen a la aterosclerosis

Promueve la pérdida de peso

Se puede combinar con insulina y cualquier otro medicamento hipoglucemiante si no es lo suficientemente efectivo por sí solo.

La metformina también tiene efectos indeseables (secundarios) que debe discutir con su médico si le recetó metformina:

Al comienzo de la cita, puede causar diarrea, distensión abdominal, pérdida de apetito y náuseas. Estos fenómenos pasan gradualmente, pero cuando aparecen, se recomienda reducir la dosis prescrita por un tiempo hasta que estos efectos secundarios desaparezcan o disminuyan.

No debe tomarse con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca o pulmonar grave, enfermedad hepática. El medicamento debe suspenderse en caso de un fuerte deterioro del metabolismo, que requiere hospitalización. Además, no debe tomarse antes de una próxima radiografía con contraste que contenga yodo.

Se describen casos de desarrollo de coma (ácido láctico), cuando se prescribió sin tener en cuenta las contraindicaciones.

Si abusa del alcohol, toma ciertos medicamentos para el corazón o tiene más de 80 años, es posible que la metformina no sea para usted.

Con el uso a largo plazo de metformina, puede ocurrir una deficiencia de vitamina B 2, cuya manifestación debe controlarse.

Glinidas

Las glinidas incluyen dos medicamentos: repaglinida (Novonorm) y nateglinida (Starlix). Estos medicamentos estimulan la producción de insulina por parte del páncreas. Están especialmente recomendados para aquellas personas que tienen niveles elevados de glucosa en sangre después de las comidas y se toman 3 veces al día antes de cada una de las comidas principales. No tiene sentido combinarlos con sulfonamidas, ya que actúan de manera similar. En la farmacia se presentan bajo los nombres:

estrellalix (Starlix ) (Suiza/Italia, Novartis Pharma) - nateglinida 60 o 120 mg/tab. Como regla general, el medicamento se toma inmediatamente antes de las comidas. El intervalo de tiempo entre tomar el medicamento y comer no debe exceder los 30 minutos. Cuando se utiliza como único fármaco hipoglucemiante, la dosis recomendada es de 120 mg 3 veces/día. (antes del desayuno, almuerzo y cena). Si con este régimen de dosificación no es posible lograr el efecto deseado, se puede aumentar una dosis única a 180 mg. La corrección del régimen de dosificación se lleva a cabo sobre la base de indicadores determinados de HbA1c y glucemia regulares, 1 vez en 3 meses, 1-2 horas después de una comida. Se puede usar en combinación con metformina. En el caso de unir Starlix a metformina, se prescribe a una dosis de 120 mg 3 veces/día. antes de las comidas principales. Si, durante el tratamiento con metformina, el valor de HbA1c se acerca al objetivo, la dosis Starlix puede reducirse a 60 mg 3 veces al día.

• novonorm (Novonorm ) (Dinamarca, Novo-Nordisk) - repaglinida 0,5, 1,0 o 2 mg/tabla. Composición de la dosis inicial 0,5 mg si no se ha prescrito previamente tratamiento con hipoglucemiantes en comprimidos o a un nivel HbA1 C < 8%. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного приема, но при печеночной недостаточности контроль осуществляется раньше. Dosis máximas : solo - 4 mg, diariamente - 16 mg. Después del uso de otro fármaco hipoglucemiante o al nivel HbA1 C ≥8% La dosis inicial recomendada es de 1 ó 2 mg antes de cada comida principal. Tomar antes de las comidas principales, normalmente 3-4 veces al día. El momento óptimo para tomar el medicamento es 15 minutos antes de una comida, pero se puede tomar 30 minutos antes de una comida o inmediatamente antes de una comida. Si se omite una comida, tampoco se toma el medicamento y, por el contrario, con una comida adicional, el medicamento debe tomarse antes.

A diferencia de Starlix, Novonorm no solo reduce eficazmente la glucosa en sangre después de las comidas, sino que también reduce los niveles de glucosa en sangre en ayunas. Por otro lado, la nateglinida provoca reacciones hipoglucémicas en menor medida, pero su efecto sobre el nivel de HbA1c también es mínimo. Son bastante efectivos en los llamados "ingenuos" con respecto a las sulfonamidas en pacientes con diabetes mellitus, es decir. aquellos que no han recibido previamente sulfonamidas.

Además del efecto hipoglucemiante, las glinidas tienen otras cualidades positivas:

• No provoca aumento de peso.

  En menor medida que las sulfonamidas provocan hipoglucemia entre comidas y por la noche

Los efectos indeseables de las glinidas incluyen:

Puede causar hipoglucemia

No debe tomarse en ciertas afecciones hepáticas.

Las glinidas se pueden considerar como terapia inicial para la DM2, especialmente en personas con elevaciones de glucosa en sangre posprandiales aisladas y objetivos glucémicos preprandiales apoyados por dieta y actividad física adecuada. Los candidatos para el tratamiento con glinidas pueden ser aquellos que temen el desarrollo de hipoglucemia, en particular los ancianos. Son efectivos en aquellos que rara vez comen durante el día (1-2 veces), pero al mismo tiempo comen grandes porciones. Se pueden usar para alergias a las sulfonamidas, ya que no les pertenecen en términos de estructura química y el mecanismo de acción es el mismo.

El efecto hipoglucemiante de las glinidas en general, que se estima por el nivel de HbA 1c , es de 0,7 a 1,5 %. Las glinidas también se pueden prescribir en combinación con otros hipoglucemiantes, por supuesto, a excepción de las sulfonamidas, con las que actúan de forma similar. Por la misma razón, no se debe esperar que tengan efecto en aquellos en quienes las sulfonamidas han perdido su efecto o en aquellos que inicialmente son insensibles a las sulfonamidas.

En general, las desventajas de las glinidas son la necesidad de múltiples dosis a lo largo del día, un bajo potencial para reducir la HbA 1c y un precio elevado.

Las glinidas pueden administrarse en insuficiencia renal sin limitación de dosis. En personas con insuficiencia hepática leve, las glinidas se prescriben sin restricciones, pero su metabolismo puede ralentizarse, lo que potencia el efecto hipoglucemiante de las glinidas y su dosis puede reducirse o puede ser necesario administrarlas a intervalos más prolongados. En insuficiencia hepática grave, están contraindicados. No tienen restricciones de edad.

Entre los efectos indeseables observados durante la toma de glinidas, se destacan hipoglucemia, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, náuseas, diarrea, estreñimiento, artralgia, aumento de peso y dolor de cabeza.

Glitazonas (pioglitazona)

Hasta la fecha, el representante de esta clase de medicamentos es solo pioglitazona. Aumenta la sensibilidad a la insulina de los tejidos insulinodependientes y también reduce la producción de glucosa en el hígado. Además de reducir la glucosa en sangre, la pioglitazona también mejora el metabolismo de las grasas. Pero al mismo tiempo, también tiene propiedades negativas:

Provoca aumento de peso

Causa hinchazón

Aumenta el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca

Aumenta el riesgo de fracturas

En una farmacia, este medicamento se puede comprar con los nombres:

Aktos (Actos ) (Estados Unidos, Eli Lilly)

Diaglitazona (diaglitazona ) (Rusia, JSC "Akrikhin")

Los comprimidos de cualquiera de los fármacos anteriores contienen 15, 30 y 45 mg de pioglitazona . H nombrar dentro de 1 hora / día. independientemente de la ingesta de alimentos. Como único medicamento, se prescribe para aquellos cuyos valores de glucosa en sangre objetivo no se han logrado con la ayuda de la terapia de dieta y el ejercicio, y la dosis inicial en este caso es de 15 o 30 mg 1 vez / día. Si es necesario, la dosis se puede aumentar gradualmente a 45 mg / día. Si no se recetan otros medicamentos hipoglucemiantes que no sean glitazona, la dosis máxima es de 45 mg 1 vez / día. Si la glitazona se combina con otros medicamentos hipoglucemiantes (sulfonilurea o metformina), la glitazona se prescribe en una dosis de 15 mg o 30 mg 1 vez / día. Al comienzo del tratamiento con glitazona, la sulfonilurea/metformina se puede dejar sin cambios y, si se desarrolla hipoglucemia, se debe reducir la dosis de sulfanilamida/metformina. En combinación con insulina glitazona designe una dosis de 15 mg o 30 mg 1 vez / día. Al inicio del tratamiento farmacológico glitazona la dosis de insulina se puede dejar sin cambios. Con el desarrollo de hipoglucemia y una disminución de la glucosa en sangre inferior a 5,5 mmol / l, la dosis de insulina se puede reducir en un 10-25%. Cuando se combina la glitazona con otros hipoglucemiantes, su dosis máxima es de 30 mg/día. Se puede recetar glitazona para la insuficiencia renal.

Inhibidores de alfa-glucosidasa

El mecanismo de acción de estos fármacos es que interfieren en la digestión de los hidratos de carbono, es decir, no permiten que se conviertan en glucosa. Dado que solo se puede absorber glucosa, después de tomar carbohidratos con estos medicamentos, la glucosa en sangre después de las comidas no aumenta o aumenta, pero en menor medida. Por lo tanto, estos medicamentos son útiles en los casos en que después de una comida el nivel de glucosa en sangre no alcanza los valores objetivo. Obviamente, si una persona ha tomado glucosa o bebidas azucaradas (té, Coca-Cola, dulces, etc.), estos medicamentos no afectan de ninguna manera el aumento de la glucosa en sangre. ¡La glucosa no necesita ser digerida! Pero si una persona comió una papa y al mismo tiempo tomó este medicamento, entonces el nivel de glucosa en la sangre después de comer aumentará menos. Son especialmente útiles en la diabetes tipo 2 recién diagnosticada, cuando la glucosa antes de las comidas está en el rango objetivo y la glucosa después de las comidas es más alta. Se puede usar en combinación con cualquier medicamento hipoglucemiante. Su principal efecto desagradable está asociado con el efecto sobre la actividad de los intestinos: provocan una mayor formación de gases, diarrea. Por eso no deben tomarse con metformina, que también interrumpe la actividad del intestino. En esta combinación, la diarrea y otras sensaciones muy desagradables en el abdomen están garantizadas. Los inhibidores de la alfa-glucosidasa tampoco deben recetarse para la enfermedad intestinal. Sin embargo, no causan hipoglucemia. En la farmacia se venden bajo los nombres:

glucobay (glucobay ) (Alemania, Bayer) - el nombre farmacológico de la droga Acarbose, en una tableta de 50 o 100 mg. La dosis inicial es de 25-50 mg 3 veces al día con una comida que contenga carbohidratos. Con una eficacia insuficiente del tratamiento después de 4 a 8 semanas de terapia, la dosis puede aumentarse a 200 mg 3 veces al día. La dosis máxima diaria es de 600 mg. La dosis diaria promedio es de 300 mg (2 comprimidos de 50 mg o 1 comprimido de 100 mg 3 veces/día). El comprimido debe tomarse entero, sin masticar, con un poco de agua, inmediatamente antes de las comidas o masticado con la primera comida.

Diastabol (diastabol ) (Alemania, Bayer) - el nombre farmacológico del medicamento Miglitol, en una tableta de 50 o 100 mg. Dosis inicial de 25 mg 3 veces al día con las comidas; si es necesario, la dosis aumenta a 50 mg 3 veces al día con un intervalo de 4 a 8 semanas; la dosis máxima es de 100 mg 3 veces al día. Cabe señalar que aunque la droga está registrada en Rusia por BAYER AG en 1998 y está presente en los libros de referencia rusos de medicamentos (aunque sin especificar el fabricante y en forma de "Miglitol"), en realidad no se usa en la práctica clínica. En Internet ruso, se ofrece para la compra, pero los sitios generalmente no indican el fabricante y, si lo es, no la empresa. BAYER . Por lo tanto, se debe tener más precaución con respecto a su uso en Rusia.

Inhibidores de DPP-4

Los inhibidores de DPP-4 (DDP-4) son una clase completamente nueva de medicamentos antidiabéticos que se han utilizado en la diabetes tipo 2 desde 2006. De hecho, ellos, por sí mismos, no tienen ningún efecto directo sobre la insulina y su acción en el cuerpo. Estos medicamentos reducen la descomposición del cuerpo de una sustancia llamada polipéptido 1 similar al glucagón (GLP-1), que se produce en la pared intestinal en respuesta a la ingesta de alimentos. Esto se debe a que suprimen (inhiben) la acción de la enzima DPP-4, que destruye el GLP-1. De ahí su nombre: "inhibidores de DPP-4".

A su vez, GLP-1 estimula la secreción de insulina, y dado que bajo la acción de iDPP-4 hay más cantidad en la sangre, esto explica el efecto hipoglucemiante de iDPP-4. El efecto hipoglucemiante del GLP-1 se ve reforzado por el hecho de que suprime la producción de la hormona glucagón, que interfiere con la acción de la insulina. Los inhibidores de la DPP-4 no provocan hipoglucemia, ya que dejan de actuar cuando se normalizan los niveles de glucosa en sangre. No causan aumento de peso y se pueden administrar con cualquier fármaco hipoglucemiante, excepto los agonistas del receptor de GLP-1 inyectables (ver más abajo), y solo se puede recetar Galvus (vildagliptin) con insulina. De los efectos secundarios: causa molestias en el abdomen, no es deseable prescribirlos para ciertas enfermedades del hígado y los riñones. Hoy en día hay tres clases de drogas: vildagliptina, saxagliptina y sitagliptina. En la farmacia se pueden comprar bajo los nombres:

Galvus (Galvus ) , (Suiza, Novartis) – vildaglpitin, tabletas de 50 mg. Galvus se toma por vía oral, independientemente de la comida. La dosis habitual recomendada es de 50 mg o 100 mg al día. Pero en el contexto del tratamiento con insulina: 100 mg / día. La dosis de 50 mg/día debe administrarse como dosis única por la mañana. Se debe prescribir una dosis de 100 mg/día 50 mg 2 veces al día por la mañana y por la noche. Cuando se combina con otros medicamentos hipoglucemiantes en tabletas, la dosis de Galvus es de 50 mg / día por la mañana una vez. Con deterioro leve de la función renal y hepática, no se requiere corrección del régimen de dosificación del medicamento.

Onglyza (Onglyza) (Reino Unido, Bristol-Myers y Astra Zeneca) – saxagliptina 2,5 y 5 mg/tab. Se prescribe 1 vez al día, independientemente de la comida, o como único fármaco o con otros hipoglucemiantes en comprimidos. No aplicable con insulina.

Januvia (Januvia) (EE.UU., firma "MSD ») – sitagliptina 100 mg/tab., 1 vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos.

Sulfonamidas

Las sulfonamidas se han utilizado como medicamentos hipoglucemiantes durante mucho tiempo (desde la década de 1950) y son los medicamentos recetados con mayor frecuencia. Su mecanismo de acción es que estimulan la producción de insulina por parte del páncreas. Este efecto fue descubierto por accidente durante la Segunda Guerra Mundial cuando se usaban para tratar infecciones. Pueden causar hipoglucemia y también contribuir al aumento de peso. Actualmente se producen cuatro clases de sulfonamidas ( glibenclamida, gliclazida, gliquidona y glimepirida), que se pueden comprar en la farmacia bajo los nombres:

Maninil 1.75 (maninil 1,75) o Maninil 3.5 (maninil 3,5) (Alemania, empresa "Berlin Chemie") - glibenclamida en forma micronizada, 1,75 mg/tableta. o 3,5 mg/tableta. respectivamente. Maninil en forma micronizada es una forma de glibenclamida especialmente molida de alta tecnología, que permite que el medicamento se absorba más rápido.

1.75 es 1/2-1 tableta 1 vez / día. Con una eficacia insuficiente, la dosis del fármaco se aumenta gradualmente hasta alcanzar la dosis diaria, lo que mantiene el nivel objetivo de glucemia. La dosis diaria media es de 2 comprimidos (3,5 mg). La dosis diaria máxima es de 3 comprimidos (5,25 mg) y, en casos excepcionales, 4 comprimidos (7 mg). Si es necesario tomar dosis más altas, pasan a tomar el medicamento Maninil 3.5. Dosis inicial de Maninil 3.5 es 1/2-1 tableta 1 vez / día. Con una eficacia insuficiente, la dosis del fármaco se aumenta gradualmente. La dosis diaria media es de 3 comprimidos (10,5 mg). La dosis diaria máxima es de 4 comprimidos (14 mg).

El medicamento debe tomarse antes de las comidas, sin masticar y beber una pequeña cantidad de líquido. Las dosis diarias del medicamento, hasta 2 tabletas, generalmente deben tomarse 1 vez / día. - Por la mañana, antes del desayuno. Las dosis más altas se dividen en tomas matutinas y vespertinas, es decir, se toman 2 veces al día. Si olvida una dosis del medicamento, la próxima tableta debe tomarse a la hora habitual, mientras que no se permite tomar una dosis más alta.

Manínil 5 (maninil 5) (Alemania, empresa "Berlin Chemie") - glibenkleamida(¡no micronizado!) 5 mg/tab. Dosis inicial de Maninil 5 es de 2,5 mg 1 vez / día. El efecto hipoglucemiante de la droga Maninil. 5 se desarrolla después de 2 horas y dura 12 horas. Con una eficacia insuficiente bajo la supervisión de un médico, la dosis del medicamento se aumenta gradualmente en 2,5 mg / día. con un intervalo de 3-5 días hasta alcanzar la dosis diaria necesaria para estabilizar el metabolismo de los hidratos de carbono. El aumento de la dosis de más de 15 mg / día. prácticamente no se acompaña de un aumento del efecto hipoglucemiante. La frecuencia de tomar el medicamento Maninil. 5 - 1-3 veces / día El medicamento debe tomarse 20-30 minutos antes de una comida. En transicióncon otros hipoglucemiantes con un mecanismo de acción similar Maninil 5 se prescribe de acuerdo con el esquema anterior y se cancela el medicamento anterior. Cuando se cambia de metformina, la dosis diaria inicial es de 2,5 mg, si es necesario, la dosis diaria se aumenta cada 5-6 días en 2,5 mg hasta que se logra la compensación. En ausencia de compensación dentro de 4 a 6 semanas, es necesario decidir sobre la terapia de combinación con medicamentos antidiabéticos en tabletas de otra clase o insulina (consulte los algoritmos de tratamiento de T2DM a continuación). Con una disminución insuficiente de la glucemia en ayunas, la dosis se puede dividir en 2 dosis: por la mañana y por la noche con un intervalo de 12 horas (generalmente 2 tabletas por la mañana y 1 tableta por la noche).

Diabeton MV (D iabetón SEÑOR ) (Francia, firma "Servier") - droga gliclazida Liberación modificada (MB) 60 mg/tab. La empresa "Servier" cambió a la producción del medicamento a una dosis de 60 mg / tab. en lugar de la dosis producida anteriormente de 30 mg / tab., y su lanzamiento ha comenzado en Rusia (región de Moscú). Es preferible tomar el medicamento durante el desayuno: tráguelo entero, sin masticar ni triturar. El medicamento se toma 1 vez al día.

La dosis inicial recomendada para adultos (incluidos los ancianos ≥ 65 años) es de 30 mg 1 vez al día (1/2 tableta de 60 mg).En caso de control adecuado de la diabetes, el medicamento a esta dosis puede usarse como terapia de mantenimiento. . Con un control glucémico inadecuado, la dosis diaria del fármaco puede aumentarse secuencialmente a 60, 90 o 120 mg. Si olvida una o más dosis del medicamento, no debe tomar una dosis más alta en la siguiente dosis, la dosis olvidada debe tomarse al día siguiente.

Es posible aumentar la dosis no antes de 1 mes de terapia con medicamentos en la dosis prescrita anteriormente. La excepción son los casos en los que el nivel de glucosa en sangre no ha disminuido después de 2 semanas de tratamiento. En tales casos, la dosis del medicamento puede aumentarse 2 semanas después del inicio del tratamiento. La dosis diaria máxima recomendada del medicamento es de 120 mg en 1 dosis. 1 comprimido de liberación modificada de 60 mg equivale a 2 comprimidos de liberación modificada de 30 mg. La presencia de una muesca en los comprimidos de 60 mg le permite dividir el comprimido y tomar una dosis diaria de 30 mg (1/2 comprimido de 60 mg) y, si es necesario, de 90 mg (1 comprimido de 60 mg y 1/2 comprimido de 60 mg). mg). No es necesario ajustar la dosis del fármaco en caso de insuficiencia renal leve a moderada.

Glidiab MV (GRAMO lidiab SEÑOR ) (Rusia, OAO Akrikhin) – gliclazida Liberación modificada (MB) 30 mg/tab. Las reglas para tomar y dosificar el medicamento son las mismas que para Diabeton MB.

Glurenorma (GRAMO lurenorma ) (empresa "Boehringer Ingelheim") - gliquidona 30 mg/comp. Después de tomar el medicamento, el efecto hipoglucemiante se desarrolla después de 1-1,5 horas, el efecto máximo es después de 2-3 horas, la duración de la acción es de 12 horas. El medicamento se administra por vía oral a una dosis inicial de 15 mg (1/2 tableta) durante el desayuno, al comienzo de una comida.

Amaril(A maryl ) (Francia, firma Sanofi) – glimepirida 1, 2, 3 o 4 mg/tab. Las tabletas deben tomarse enteras, sin masticar, con una cantidad suficiente de líquido (alrededor de 1/2 taza). La dosis inicial del medicamento es de 1 mg 1 vez / día. Si es necesario, la dosis diaria se puede aumentar gradualmente (a intervalos de 1-2 semanas) en el siguiente orden: 1-2-3-4-6-8 mg por día. La dosis efectiva del medicamento no excede, en la mayoría de los casos, 4 mg / día. Dosis superior a 6 mg/día. raramente usado. La dosis diaria se prescribe en 1 dosis, normalmente inmediatamente antes de un desayuno completo o, si no se ha tomado la dosis de la mañana, inmediatamente antes de la primera comida principal. No existe una relación exacta entre las dosis. Amarilla y otros hipoglucemiantes orales. Al cambiar de tales medicamentos a Amaril la dosis diaria inicial recomendada de este último es de 1 mg, incluso si se transfiere a Amaril con la dosis máxima de otro fármaco hipoglucemiante oral. Con diabetes mellitus insuficientemente controlada mientras se toma glimepirida o metformina en dosis máximas diarias, se puede iniciar el tratamiento con una combinación de estos dos medicamentos. En este caso, se continúa el tratamiento previo con glimepirida o metformina a las mismas dosis, y se inicia metformina o glimepirida adicional a una dosis baja, que luego se titula. dependiendo del nivel objetivo de control metabólico, hasta la dosis máxima diaria.

Glemaz (GRAMO Lemaz ) (Argentina, firma "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirida 4 mg/comp. Instrucciones de uso, ver Amaryl.

Glimepirida (GRAMO limepiridami ) (Rusia, OJSC Pharmstandard-Leksredstva) - glimepirida 2, 3 y 4 mg/tab. Para instrucciones de uso, ver Amaryl.

diaméris (Diamérida ) (Rusia, JSC "Akrikhin") - glimepirida 1, 2, 3 o 4 mg / tab. Instrucciones de uso, ver Amaryl.

Preparaciones de tabletas combinadas

Para reducir el número de pastillas que se toman, se inventaron combinaciones de dos hipoglucemiantes en una pastilla. Existen combinaciones preferidas de fármacos hipoglucemiantes. En particular, hoy en día se recomienda prescribir metformina como fármaco hipoglucemiante inicial. Como resultado, es la metformina la que, por regla general, resulta ser un fármaco obligatorio en el tratamiento combinado. A partir de esto, está claro que los medicamentos combinados modernos son metformina + algún otro medicamento hipoglucemiante. Entonces, en una farmacia puede comprar metformina en combinación con tales medicamentos:

Metformina + Glibenclamida

Bagomet más (Bagomet más ) ( Argentina, firma "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenclamida 2,5/5,0 mg + metformina 500 mg. Por lo general, la dosis inicial es 1 comprimido de Bagomet Plus 500 mg/2,5 mg o 500 mg/5,0 mg 1 vez al día. Si es necesario, cada 1-2 semanas después del inicio del tratamiento, la dosis del medicamento se ajusta según el nivel de glucosa en la sangre. Cuando se reemplaza la terapia combinada anterior con metformina y glibenclamida, se prescriben 1-2 tabletas de Bagomet Plus 500 mg / 2.5 mg o 500 mg / 5 mg (dependiendo de la dosis anterior) 2 veces al día, por la mañana y por la noche. La dosis diaria máxima es de 4 comprimidos del fármaco (500 mg/2,5 mg o 500 mg/5 mg, que son 2 g de metformina/20 mg de glibenclamida). Los comprimidos deben tomarse con las comidas.

glibomet (GRAMO libomet ) (Alemania , empresa "Berlin-Chemie")- glibenclamida 2,5/5,0 mg + metformina 400 mg. Dosis inicial 1-3 comprimidos/día. con una selección gradual adicional de una dosis efectiva hasta que se logre una compensación estable de la enfermedad. El modo óptimo de administración es 2 veces/día. (mañana y tarde) durante las comidas. La dosis máxima es de 5 comprimidos/día.

Glucovans (Glucovance ) (Francia, MERCK SANTE) - glibenclamida 2,5 + metformina 500 mg. La dosis inicial es de 1 comprimido/día (2,5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg). Se recomienda aumentar la dosis en no más de 5 mg de glibenclamida/500 mg de metformina al día cada 2 o más semanas hasta alcanzar el objetivo de glucemia. La dosis diaria máxima es de 4 comprimidos del fármaco. Glucovans 5 mg / 500 mg o 6 tabletas de la droga Glucovans 2,5 mg/500 mg. Régimen de dosificación para dosis de 2,5 mg/500 mg y 5 mg/500 mg:

1 vez / día, por la mañana durante el desayuno, cuando se prescribe 1 tableta por día;

2 veces / día, mañana y tarde, con la cita de 2 o 4 tabletas por día.

Régimen de dosificación para una dosis de 2,5 mg / 500 mg:

3 veces / día, mañana, tarde y noche, con la cita de 3, 5 o 6 tabletas por día.

Régimen de dosificación para una dosis de 5 mg/500 mg:

3 veces / día, mañana, tarde y noche: cuando se prescriben 3 tabletas por día.

Los comprimidos deben tomarse con alimentos. Cada dosis del fármaco debe ir acompañada de una comida con un contenido de hidratos de carbono suficientemente alto para evitar la aparición de hipoglucemia. Reemplazo de la terapia combinada anterior con metformina y glibenclamida: la dosis inicial no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida (o una dosis equivalente de otra sulfonilurea) y metformina, que se tomaron previamente. En ancianos, la dosis se establece teniendo en cuenta el estado de la función renal, que se evalúa periódicamente durante el tratamiento. La dosis inicial para ellos no debe exceder 1 comprimido de Glucovans 2,5 mg/500 mg

Glukonorm (Glukonorm)(Rusia, JSC "Pharmstandard-Tomskhimfarm") - glibenclamida 2,5 mg + metformina 400 mg. La dosis inicial habitual es de 1 comprimido de Gluconorm 2,5 mg/400 mg al día. Cada 1-2 semanas después del inicio del tratamiento, la dosis del medicamento se ajusta según el nivel de glucosa en sangre. Al reemplazar la terapia combinada anterior con metformina y glibeclamida, se prescriben 1-2 tabletas de Gluconorm, según la dosis anterior de cada componente. La dosis máxima diaria es de 5 comprimidos de Gluconorm.

METROetformina + GRAMOliclazida

Glimcomine (Glimcomine ) (Rusia, JSC "Akrikhin") - gliclazida 40 mg + metformina 500 mg. toma la droga lávese el interior durante o inmediatamente después de una comida, generalmente 2 veces al día (mañana y noche). La dosis inicial suele ser de 1-3 comprimidos/día. con una selección gradual de la dosis hasta lograr una compensación estable de la enfermedad. La dosis máxima diaria - 5 tabletas

metformina+ GRAMOlimepirida

Amaril M (amarilo METRO ) (Corea, productos farmacéuticos Handok ) – metformina 500 mg + glimepirida 2 mg (la forma metformina 250 mg + glimepirida 1 mg está registrada en Rusia, pero aún no se suministra). Se recomienda comenzar con la dosis efectiva más baja y, dependiendo del nivel de glucosa en la sangre, aumentar la dosis. En este caso, se debe realizar un control adecuado de los niveles de glucosa en sangre. El medicamento debe administrarse 1 o 2 veces al día, antes o durante las comidas. En caso de cambio del tratamiento combinado con comprimidos de glimepirida y metformina tomados por separado, la dosis de Amaryl M no debe exceder las dosis de glimepirida y metformina que el paciente estaba recibiendo en ese momento.

METROetformina + ENlimodagliptina

Galvus conoció (Galvus Reunió ) (Suiza, Novartis) - comprimidos de 50/500 mg, 50/850 mg y 50/1000 mg que contienen 50 mg de vildagliptina + 500, 850 o 1000 mg de metformina. Al usar Galvus Met, no se debe exceder la dosis diaria máxima recomendada de vildagliptina (100 mg). Para reducir la gravedad de los efectos secundarios del sistema digestivo, característicos de la metformina, Galvus Met tomado con las comidas.

La dosis inicial de Galvus Met con la ineficacia del tratamiento con vildagliptina sola:El tratamiento con Galvus Met puede iniciarse con un comprimido a una dosis de 50 mg/500 mg 2 veces al día, y después de evaluar el efecto terapéutico, la dosis puede aumentarse gradualmente.

La dosis inicial de Galvus Met con la ineficacia del tratamiento con metformina sola:dependiendo de la dosis de metformina ya tomada, el tratamiento con Galvus Met puede iniciarse con un comprimido a una dosis de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg 2 veces/día

La dosis inicial de Galvus Met en pacientes que recibieron previamente una terapia combinada con vildagliptina y metformina en comprimidos separados:V Dependiendo de las dosis de vildagliptina o metformina ya tomadas, el tratamiento con Galvus Met debe iniciarse con un comprimido lo más cercano posible a la dosis del tratamiento existente 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg, y ajustarse por efecto

Galvus conocióno se debe aplicaren insuficiencia renal o alteración de la función renal . Cuando se usa el medicamento en pacientes mayores de 65 años, es necesario controlar regularmente la función renal.

METROetformina + citagliptina

Janumeto (Janumet ) (EE. UU., MSD) - comprimidos de 50/500 mg, 50/850 mg y 50/1000 mg de Sitagliptina + Metformina. Se recomienda prescribir 2 veces al día con las comidas, comenzando con una dosis mínima y aumentando gradualmente (titulando) hasta que sea efectiva, para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales de la metformina.

Si es necesario, es posible un aumento gradual de la dosis hasta 120 mg / día. Un aumento adicional de la dosis generalmente no conduce a un aumento del efecto. Si la dosis diaria de Glurenorm no supera los 60 mg (2 comprimidos), se puede administrar en 1 toma durante el desayuno. Cuando se prescribe el medicamento en una dosis más alta, el mejor efecto se logra cuando se prescribe el medicamento 2-3 veces al día. En este caso, la dosis más alta debe tomarse con el desayuno. A pesar de Glurenorma excretado en la orina ligeramente (5%) y generalmente bien tolerado en la enfermedad renal, el tratamiento de un paciente con insuficiencia renal grave debe llevarse a cabo bajo estrecha supervisión médica.