पदार्थ DPP 4 का उत्पादन कहाँ होता है DPP-4 ब्लॉकर्स

अच्छे दिन, ब्लॉग के नियमित पाठक और मेहमान! आज आधुनिक दवाओं के बारे में एक कठिन लेख होगा जो दुनिया भर के डॉक्टर पहले से ही इस्तेमाल कर रहे हैं।
मधुमेह के उपचार में डायपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़ 4 इनहिबिटर और ग्लूकागन जैसे पेप्टाइड 1 एगोनिस्ट के समूह से इन्क्रीटिन और इन्क्रीटिन मिमेटिक्स क्या हैं? आज आप जानेंगे कि इन लंबे और जटिल शब्दों का क्या अर्थ है, और सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि अर्जित ज्ञान को कैसे लागू किया जाए।

यह लेख पूरी तरह से नई दवाओं पर केंद्रित होगा - ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड 1 (जीएलपी1) और डाइपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़ 4 (डीपीपी4) ब्लॉकर्स के एनालॉग्स। इन दवाओं का आविष्कार इनक्रीटिन हार्मोन के शोध में किया गया था - वे जो सीधे इंसुलिन के संश्लेषण और रक्त में ग्लूकोज के उपयोग में शामिल होते हैं।

Incretins और टाइप 2 मधुमेह का उपचार

आरंभ करने के लिए, मैं आपको बताऊंगा कि वृद्धि स्वयं क्या है, क्योंकि उन्हें संक्षेप में भी कहा जाता है। Incretins हार्मोन हैं जो भोजन के सेवन के जवाब में जठरांत्र संबंधी मार्ग में उत्पन्न होते हैं, जो रक्त में इंसुलिन के स्तर को बढ़ाते हैं। इंक्रीटिन में दो हार्मोन शामिल हैं - ग्लूकागन जैसा पेप्टाइड-1 (जीएलपी-1) और ग्लूकोज पर निर्भर इंसुलिनोट्रोपिक पॉलीपेप्टाइड (जीआईपी)। GIP रिसेप्टर्स अग्न्याशय बीटा कोशिकाओं पर स्थित हैं, और GLP-1 रिसेप्टर्स विभिन्न अंगों में स्थित हैं, इसलिए इंसुलिन उत्पादन को उत्तेजित करने के अलावा, GLP-1 रिसेप्टर्स की सक्रियता इस हार्मोन के अन्य प्रभावों की ओर ले जाती है।

जीएसपी-1 के कार्य के परिणामस्वरूप दिखाई देने वाले प्रभाव यहां दिए गए हैं:

अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं द्वारा इंसुलिन उत्पादन का उत्तेजना।
अग्न्याशय अल्फा कोशिकाओं द्वारा ग्लूकागन उत्पादन का दमन।
विलंबित गैस्ट्रिक खाली करना।
भूख में कमी और तृप्ति की भावना में वृद्धि।
हृदय और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर सकारात्मक प्रभाव।

GLP-1 इंसुलिन के संश्लेषण और उत्पादन को बढ़ाना एक ग्लूकोज पर निर्भर प्रक्रिया है। इसका मतलब यह है कि हार्मोन सक्रिय होता है और इसका प्रभाव केवल उच्च रक्त शर्करा के स्तर पर होता है, और जैसे ही ग्लूकोज सामान्य संख्या (लगभग 4.5 mmol / l) तक गिरता है, इंसुलिन स्राव की उत्तेजना बंद हो जाती है। यह बहुत महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह तंत्र है जो शरीर को हाइपोग्लाइसेमिक प्रतिक्रियाओं से बचाता है।

यदि पहले और प्रमुख प्रभाव से सब कुछ स्पष्ट है: अधिक इंसुलिन - कम ग्लूकोज, तो शायद आपके लिए दूसरे का पता लगाना अधिक कठिन होगा। ग्लूकागन एक अग्नाशयी हार्मोन है जो अल्फा कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है। यह हार्मोन इंसुलिन के बिल्कुल विपरीत है। ग्लूकागन रक्त शर्करा के स्तर को यकृत से मुक्त करके बढ़ाता है। यह मत भूलो कि हमारे शरीर में जिगर और मांसपेशियों में ऊर्जा स्रोत के रूप में ग्लूकोज के बड़े भंडार हैं, जो ग्लाइकोजन के रूप में हैं। ग्लूकागन के उत्पादन को कम करके, वृद्धि न केवल यकृत से ग्लूकोज की रिहाई को कम करती है, बल्कि इससे इंसुलिन के संश्लेषण में भी वृद्धि होती है।

मधुमेह के उपचार में गैस्ट्रिक खाली करने से क्या लाभ होता है? तथ्य यह है कि भोजन में अधिकांश ग्लूकोज छोटी आंत से अवशोषित होता है। इसलिए, यदि भोजन आंतों में छोटे हिस्से में प्रवेश करता है, तो रक्त शर्करा अधिक धीरे-धीरे और तेज उछाल के बिना बढ़ेगा, जो एक बड़ा प्लस भी है। यह खाने के बाद ग्लूकोज बढ़ने की समस्या (पोस्टप्रैन्डियल ग्लाइसेमिया) को हल करता है।

टाइप 2 मधुमेह के उपचार में भूख कम करने और तृप्ति बढ़ाने के महत्व को शायद ही कम करके आंका जा सकता है। जीएलपी-1 सीधे हाइपोथैलेमस में भूख और तृप्ति केंद्रों को प्रभावित करता है। तो यह भी एक बड़ा और मोटा प्लस है। और हृदय और तंत्रिका तंत्र पर सकारात्मक प्रभावों का अभी अध्ययन किया जा रहा है, और केवल प्रायोगिक मॉडल हैं, लेकिन मुझे यकीन है कि निकट भविष्य में हम इन प्रभावों के बारे में और जानेंगे।

इन प्रभावों के अलावा, प्रयोगों से पता चला है कि GLP-1 नई अग्न्याशय कोशिकाओं के पुनर्जनन और विकास को उत्तेजित करता है, और बीटा कोशिकाओं के विनाश को रोकता है। इस प्रकार, यह हार्मोन अग्न्याशय को थकावट से बचाता है और बीटा कोशिकाओं के द्रव्यमान में वृद्धि को बढ़ावा देता है।

यह होगा, हमें इन हार्मोनों को दवा के रूप में उपयोग करने से क्या रोकता है? ये लगभग आदर्श दवाएं होंगी, क्योंकि ये मानव हार्मोन के समान होंगी। लेकिन कठिनाई इस तथ्य में निहित है कि एंजाइम डाइपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़ टाइप 4 (DPP-4) द्वारा GLP-1 और GIP बहुत जल्दी नष्ट हो जाते हैं (GLP-1 2 मिनट में, और GIP 6 मिनट में)।

लेकिन वैज्ञानिकों ने एक रास्ता खोज लिया है।

आज, दुनिया में दवाओं के दो समूह हैं जो किसी न किसी तरह से इंक्रीटिन से जुड़े हैं (चूंकि जीएलपी-1 का जीआईपी से अधिक सकारात्मक प्रभाव है, इसलिए जीएलपी-1 के साथ काम करना आर्थिक रूप से लाभदायक था)।

ड्रग्स जो मानव GLP-1 की क्रिया की नकल करते हैं।
ड्रग्स जो DPP-4 एंजाइम की क्रिया को अवरुद्ध करते हैं, जिससे उनके हार्मोन की क्रिया को लम्बा खींचते हैं।

टाइप 2 मधुमेह मेलिटस के उपचार में जीएलपी-1 अनुरूप

नुकसान में शामिल हैं:

केवल उपचर्म प्रशासन, यानी कोई टैबलेट नहीं बनता है।
GLP-1 की सांद्रता 5 गुना बढ़ सकती है, जिससे हाइपोग्लाइसेमिक स्थितियों का खतरा बढ़ जाता है।
केवल GLP-1 का प्रभाव बढ़ता है, दवा GIP को प्रभावित नहीं करती है।
30-40% में मतली, उल्टी के रूप में दुष्प्रभाव देखे जा सकते हैं, लेकिन वे क्षणिक होते हैं।

बाइटा डिस्पोजेबल सिरिंज पेन (इंसुलिन सिरिंज पेन के समान) में 250 एमसीजी प्रति 1 मिलीग्राम की खुराक पर उपलब्ध है। पेन 1.2 और 2.4 मिली में आते हैं। एक पैक में एक पेन होता है। सहिष्णुता में सुधार के लिए 1 महीने के लिए दिन में 2 बार 5 एमसीजी की खुराक के साथ मधुमेह मेलेटस का उपचार शुरू करें, और फिर, यदि आवश्यक हो, तो खुराक को दिन में 2 बार 10 एमसीजी तक बढ़ाया जा सकता है। खुराक में और वृद्धि से दवा के प्रभाव में वृद्धि नहीं होती है, लेकिन दुष्प्रभावों की संख्या बढ़ जाती है।

बाइटा इंजेक्शन नाश्ते और रात के खाने से एक घंटे पहले किया जाता है, इसे भोजन के बाद नहीं करना चाहिए। यदि एक इंजेक्शन छूट जाता है, तो अगला इंजेक्शन नियत समय पर शेड्यूल के अनुसार किया जाता है। इंजेक्शन जांघ, पेट, या ऊपरी बांह में चमड़े के नीचे दिया जाता है। इसे इंट्रामस्क्युलर या अंतःशिरा रूप से प्रशासित नहीं किया जा सकता है।

दवा को एक अंधेरे, ठंडे स्थान पर, यानी रेफ्रिजरेटर के दरवाजे पर स्टोर करना जरूरी है, ठंड की अनुमति न दें। इंजेक्शन के बाद हर बार पेन सिरिंज को रेफ्रिजरेटर में संग्रहित किया जाना चाहिए। 30 दिनों के बाद, बाइटा के साथ सिरिंज पेन को फेंक दिया जाता है, भले ही उसमें दवा बनी रहे, क्योंकि इस समय के बाद दवा आंशिक रूप से नष्ट हो जाती है और वांछित प्रभाव नहीं होता है। उपयोग की गई दवा को एक संलग्न सुई के साथ स्टोर करना असंभव है, अर्थात प्रत्येक उपयोग के बाद, सुई को अनस्क्रू और त्याग दिया जाना चाहिए, और एक नए इंजेक्शन से पहले एक नया लगाया जाना चाहिए।

बाइटा को अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के साथ जोड़ा जा सकता है। यदि दवा को सल्फोनीलुरिया दवाओं (मैनिनिल, डायबेटोन, आदि) के साथ जोड़ा जाता है, तो हाइपोग्लाइसीमिया के विकास से बचने के लिए उनकी खुराक कम की जानी चाहिए। , इसलिए मेरा सुझाव है कि आप लिंक का अनुसरण करें और अध्ययन करें यदि आपने पहले से ऐसा नहीं किया है। यदि बाइटा का उपयोग मेटफॉर्मिन के साथ किया जाता है, तो मेटफॉर्मिन की खुराक नहीं बदलती है, क्योंकि इस मामले में हाइपोग्लाइसीमिया की संभावना नहीं है।

विक्टोज़ा 6 मिलीग्राम प्रति 1 मिली की खुराक पर सिरिंज पेन में भी उपलब्ध है। सिरिंज पेन की मात्रा 3 मिली है। प्रति पैक 1, 2 या 3 सिरिंज पेन द्वारा बेचा जाता है। सिरिंज पेन का भंडारण और उपयोग बाइटा के समान है। विक्टोज़ा के साथ मधुमेह मेलेटस का उपचार प्रति दिन 1 बार एक ही समय में किया जाता है, जिसे रोगी स्वयं भोजन की परवाह किए बिना चुन सकता है। दवा को चमड़े के नीचे जांघ, पेट या ऊपरी बांह में इंजेक्ट किया जाता है। साथ ही, इसका उपयोग इंट्रामस्क्युलर और अंतःशिरा प्रशासन के लिए नहीं किया जा सकता है।

विक्टोज़ा की प्रारंभिक खुराक प्रति दिन 0.6 मिलीग्राम है। 1 सप्ताह के बाद, आप धीरे-धीरे खुराक को 1.2 मिलीग्राम तक बढ़ा सकते हैं। अधिकतम खुराक 1.8 मिलीग्राम है, जिसे खुराक बढ़ाकर 1.2 मिलीग्राम करने के 1 सप्ताह बाद शुरू किया जा सकता है। इस खुराक से ऊपर दवा को प्रशासित करने की अनुशंसा नहीं की जाती है। बाइटा के अनुरूप, विक्टोज़ा का उपयोग अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के साथ किया जा सकता है।

और अब सबसे महत्वपूर्ण - दोनों दवाओं की कीमत और उपलब्धता के बारे में। मधुमेह मेलेटस वाले रोगियों के उपचार के लिए दवाओं का यह समूह संघीय या क्षेत्रीय सूची में शामिल नहीं है। इसलिए इन दवाओं को अपने पैसे से खरीदना होगा। सच कहूं तो ये दवाएं सस्ती नहीं हैं। कीमत प्रशासित दवा की खुराक और पैकेजिंग पर निर्भर करती है। उदाहरण के लिए, बाइटा 1.2 मिलीग्राम में दवा की 60 खुराक होती है। यह रकम 1 महीने के लिए काफी है। बशर्ते कि निर्धारित दैनिक खुराक 5 एमसीजी हो। इस मामले में, दवा आपको प्रति माह औसतन 4,600 रूबल खर्च करेगी। यदि यह विक्टोज़ा है, तो 6 मिलीग्राम की न्यूनतम दैनिक खुराक के साथ, दवा की कीमत प्रति माह 3,400 रूबल होगी।

DPP-4 अवरोधक टाइप 2 मधुमेह के उपचार में

जैसा कि मैंने ऊपर कहा, एंजाइम डाइपेप्टिडिल पेप्टिडेज़-4 (DPP-4) इन्क्रीटिन हार्मोन को नष्ट कर देता है। इसलिए, वैज्ञानिकों ने इस एंजाइम को अवरुद्ध करने का निर्णय लिया, जिसके परिणामस्वरूप वे अपने स्वयं के हार्मोन की शारीरिक क्रिया को लम्बा खींचते हैं। दवाओं के इस समूह का बड़ा प्लस दोनों हार्मोन - जीएलपी -1 और जीआईपी में वृद्धि है, जो दवा के प्रभाव को बढ़ाता है। साथ ही एक सकारात्मक बिंदु यह तथ्य है कि इन हार्मोनों में वृद्धि शारीरिक सीमा में 2 गुना से अधिक नहीं होती है, जो हाइपोग्लाइसेमिक प्रतिक्रियाओं की घटना को पूरी तरह से समाप्त कर देती है।

इन दवाओं को प्रशासित करने की विधि को प्लस भी माना जा सकता है - ये टैबलेट की तैयारी हैं, इंजेक्शन नहीं। DPP-4 अवरोधकों के साथ व्यावहारिक रूप से कोई दुष्प्रभाव नहीं होते हैं, क्योंकि शारीरिक सीमाओं के भीतर हार्मोन बढ़ते हैं, जैसे कि यह एक स्वस्थ व्यक्ति में हो। जब अवरोधकों का उपयोग किया जाता है, तो ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन का स्तर 0.5-1.8% कम हो जाता है। लेकिन इन दवाओं का शरीर के वजन पर व्यावहारिक रूप से कोई प्रभाव नहीं पड़ता है।

आज, रूसी बाजार में तीन दवाएं हैं - गैल्वस (विल्डैग्लिप्टिन), जानुविया (सिटाग्लिप्टिन), ओन्ग्लिज़ा (सैक्सग्लिप्टिन)।

जानुविया इस समूह की पहली दवा है, जिसका उपयोग पहले संयुक्त राज्य अमेरिका और फिर पूरी दुनिया में किया जाने लगा। इस दवा का उपयोग मोनोथेरेपी और अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं और यहां तक कि इंसुलिन के संयोजन में भी किया जा सकता है। जानुविया 24 घंटे के लिए एंजाइम को ब्लॉक कर देता है, अंतर्ग्रहण के 30 मिनट के भीतर कार्य करना शुरू कर देता है।

25, 50 और 100 मिलीग्राम की खुराक में गोलियों में उपलब्ध है। अनुशंसित खुराक प्रति दिन 100 मिलीग्राम (प्रति दिन 1 बार) है, जिसे भोजन के साथ या बिना लिया जा सकता है। गुर्दे की कमी में, दवा की खुराक 25 या 50 मिलीग्राम तक कम हो जाती है।

आवेदन के प्रभाव को उपयोग के पहले महीने में ही देखा जा सकता है, उपवास और भोजन के बाद दोनों रक्त शर्करा के स्तर में कमी आती है।

संयोजन चिकित्सा की सुविधा के लिए, जानुविया का उत्पादन मेटफॉर्मिन - जनुमेट के साथ संयोजन दवा के रूप में किया जाता है। दो खुराक में उपलब्ध: 50 मिलीग्राम जानुविया + 500 मिलीग्राम मेटफॉर्मिन और 50 मिलीग्राम जानुविया + 1000 मिलीग्राम मेटफॉर्मिन। इस रूप में, गोलियाँ दिन में 2 बार ली जाती हैं।

Galvus DPP-4 इनहिबिटर ग्रुप का भी सदस्य है। इसे भोजन के साथ या भोजन के बिना लिया जाता है। गैलवस की प्रारंभिक खुराक प्रति दिन 50 मिलीग्राम 1 बार है, यदि आवश्यक हो, तो खुराक को 100 मिलीग्राम तक बढ़ाया जाता है, लेकिन सेवन दिन में 2 बार 50 मिलीग्राम में वितरित किया जाता है।

गैल्वस का उपयोग अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के संयोजन में भी किया जाता है। इसलिए, गैल्वसमेट जैसी एक संयुक्त दवा है, जिसमें इसकी संरचना में मेटफॉर्मिन भी है। 500, 850 और 1000 मिलीग्राम मेटफॉर्मिन वाली गोलियां हैं, जबकि गैल्वस की खुराक 50 मिलीग्राम है।

एक नियम के रूप में, मोनोथेरेपी अप्रभावी होने पर दवाओं का संयोजन निर्धारित किया जाता है। Galvusmet के मामले में, दवा दिन में 2 बार ली जाती है। अन्य दवाओं के संयोजन में, गैल्वस को दिन में केवल एक बार लिया जाता है।

गुर्दे के कार्य में हल्की कमी के साथ, दवा की खुराक को बदला नहीं जा सकता है। Januvia और Galvus की दो तैयारियों की तुलना करते समय, ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन, पोस्टप्रांडियल ग्लाइसेमिया (खाने के बाद चीनी) और उपवास ग्लाइसेमिया में समान परिवर्तन देखे गए।

ओन्ग्लिज़ा DPP-4 अवरोधकों के एक समूह की नवीनतम खोज है। दवा 2.5 और 5 मिलीग्राम की गोलियों में निर्मित होती है। इसे प्रति दिन 1 बार भोजन के सेवन की परवाह किए बिना लिया जाता है। इसका उपयोग मोनोथेरेपी और अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के संयोजन में भी किया जाता है। लेकिन अभी तक मेटफॉर्मिन के साथ कोई संयोजन दवा नहीं है, जैसा कि जानुविया या गैल्वस के मामले में किया गया है।

हल्के गुर्दे की कमी के साथ, खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं होती है, औसत और गंभीर चरण के साथ, दवा की खुराक 2 गुना कम हो जाती है। Januvia और Galvus के साथ तुलना करने पर, प्रभावशीलता या साइड इफेक्ट की आवृत्ति के मामले में भी कोई स्पष्ट और महत्वपूर्ण अंतर नहीं थे। इसलिए, दवा का चुनाव इस दवा के साथ डॉक्टर की कीमत और अनुभव पर निर्भर करता है।

ये दवाएं, दुर्भाग्य से, सब्सिडी वाली दवाओं की संघीय सूची में शामिल नहीं हैं, लेकिन कुछ क्षेत्रों में स्थानीय बजट की कीमत पर इन दवाओं को क्षेत्रीय रजिस्ट्री से मरीजों को लिखना संभव है। इसलिए दोबारा इन दवाओं को अपने पैसे से खरीदना पड़ता है।

इन दवाओं की कीमत भी ज्यादा अलग नहीं है। उदाहरण के लिए, 100 मिलीग्राम की खुराक पर जानुविया के साथ मधुमेह के उपचार के लिए, आपको औसतन 2,200-2,400 रूबल खर्च करने की आवश्यकता होगी। और गैल्वस की 50 मिलीग्राम की खुराक पर आपको एक महीने में 800-900 रूबल खर्च होंगे। ओन्ग्लिज़ा 5 मिलीग्राम की कीमत प्रति माह 1,700 रूबल है। कीमतें विशुद्ध रूप से सांकेतिक हैं, ऑनलाइन स्टोर से ली गई हैं।

दवाओं के ये समूह किसके लिए निर्धारित हैं? इन दो समूहों से दवाओं को बीमारी की शुरुआत के समय पहले से ही निर्धारित किया जा सकता है, जो निश्चित रूप से इसे वहन कर सकते हैं। इस समय यह विशेष रूप से महत्वपूर्ण है कि अग्नाशयी बीटा-कोशिकाओं के पूल को बनाए रखा जाए और संभवतः बढ़ाया जाए, तो मधुमेह मेलेटस की लंबे समय तक अच्छी तरह से भरपाई की जा सकेगी और इंसुलिन की नियुक्ति की आवश्यकता नहीं होगी।

मधुमेह मेलेटस का पता चलने पर एक ही समय में कितनी दवाएं निर्धारित की जाती हैं, यह ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन के स्तर पर निर्भर करता है।

और याद रखें कि सबसे प्रभावी दवाओं के बावजूद, यह नियमित शारीरिक गतिविधि के संयोजन में प्रमुख भूमिका निभाता है।

गर्मजोशी और देखभाल के साथ, एंडोक्रिनोलॉजिस्ट लेबेडेवा डिलियारा इल्गिज़ोवना

टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस (डीएम) के उपचार का मुख्य लक्ष्य कार्बोहाइड्रेट चयापचय के स्थिर और दीर्घकालिक मुआवजे की उपलब्धि थी और बनी हुई है। इसमें कोई संदेह नहीं है कि क्रोनिक हाइपरग्लेसेमिया डीएम की देर से जटिलताओं के विकास को रेखांकित करता है। इसका प्रमाण यूकेपीडीएस, कुमामोटो और कई अन्य का उत्कृष्ट अध्ययन है। इन कार्यों ने आधुनिक सिफारिशों का आधार बनाया, जिसके अनुसार हाइपोग्लाइसेमिक थेरेपी का लक्ष्य सभी ग्लाइसेमिक मापदंडों को एक स्तर तक कम करना है जो प्रत्येक व्यक्तिगत रोगी के लिए सामान्य और सुरक्षित के करीब हो। चिकित्सा की सुरक्षा, प्रभावशीलता से कम नहीं, किसी विशेष दवा को निर्धारित करने की रणनीति निर्धारित करती है। और हाइपोग्लाइसेमिक थेरेपी चुनते समय, सुरक्षा को मुख्य रूप से हाइपोग्लाइसीमिया के विकास के जोखिम के रूप में समझा जाता है।

मुआवजे के इष्टतम संकेतकों को स्वीकार करना लगभग हमेशा हाइपोग्लाइसेमिक स्थितियों की संख्या में वृद्धि के साथ होता है। बहुत तंग ग्लाइसेमिक नियंत्रण संख्या कुछ जोखिम समूहों में रोगियों के पूर्वानुमान को खराब कर सकती है, हृदय संबंधी दुर्घटनाओं का कारण बन सकती है और शरीर के वजन में वृद्धि कर सकती है। 2008-2010 में समाप्त हुआ बड़े क्लिनिकल परीक्षण एकॉर्ड, एडवांस, वीएडीटी ने सख्त ग्लाइसेमिक लक्ष्यों को सुरक्षित रूप से प्राप्त करने की आवश्यकता और रोगी की उम्र, मधुमेह की अवधि, जीवन प्रत्याशा, हाइपोग्लाइसीमिया के विकास के जोखिमों और सहवर्ती हृदय रोगों के आधार पर इन लक्ष्यों को अलग-अलग करने की सलाह पर विशेषज्ञों का ध्यान आकर्षित किया। . टाइप 2 मधुमेह के रोगियों के इलाज के लिए मौजूदा एल्गोरिदम को संशोधित करने की आवश्यकता थी। जाहिरा तौर पर, किसी को न केवल ग्लूकोज को सामान्य करने के लिए अत्यधिक प्रभावी दवाओं का चयन करना चाहिए, बल्कि उनकी "सुरक्षा प्रोफ़ाइल", विशेष रूप से हाइपोग्लाइसीमिया के जोखिमों को भी ध्यान में रखना चाहिए।

टेबलेटेड एंटीहाइपरग्लाइसेमिक दवाओं के एक नए समूह के उद्भव - टाइप 4 डाइपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़ इनहिबिटर (आईडीपीपी -4) ने टाइप 2 डीएम के प्रभावी और सुरक्षित उपचार प्रदान करने की हमारी क्षमता में काफी विस्तार किया है। दवाओं ने खुद को मोनोथेरेपी और अन्य गोलियों और इंसुलिन के संयोजन में साबित कर दिया है।

DPP-4 अवरोधक चिकित्सकों के लिए अच्छी तरह से जाने जाते हैं और टाइप 2 मधुमेह के उपचार में तेजी से उपयोग किए जा रहे हैं। इस प्रकार, DPP-4 के एक प्रतिनिधि यानी vildagliptin (Galvus) और vildagliptin + metformin (Galvus Met) का उपयोग 2009 से रूसी नैदानिक अभ्यास में किया गया है।

DPP-4 अवरोधकों की नैदानिक प्रभावकारिता और सुरक्षा कई अंतरराष्ट्रीय बहुकेंद्रीय नैदानिक परीक्षणों के परिणामों से सिद्ध हुई है, जिनमें से कुछ में रूसी चिकित्सक और रूसी रोगी शामिल थे। दवाओं का एक बड़ा साक्ष्य आधार है: कई अध्ययनों के डेटा ने उनकी हाइपोग्लाइसेमिक प्रभावकारिता, उच्च सुरक्षा और न केवल बीटा- बल्कि अल्फा-कोशिकाओं के कार्य को शारीरिक रूप से विनियमित करने की क्षमता दिखाई है। सबसे अधिक इस्तेमाल की जाने वाली ओरल हाइपोग्लाइसेमिक ड्रग्स (OSBP) (मेटफॉर्मिन, सल्फोनील्यूरिया ड्रग्स और थियाजोलिडाइनायड्स) के संयोजन में vildagliptin का उपयोग करते समय, रक्त शर्करा के स्तर में महत्वपूर्ण, लगातार और लंबे समय तक कमी देखी गई, विभिन्न रोगी समूहों में अच्छी सहनशीलता, जिनमें 65 से अधिक आयु के लोग शामिल थे। वर्ष की आयु, साथ ही टाइप 2 मधुमेह के लिए असंतोषजनक मुआवजे वाले रोगी। इस प्रकार, एक अध्ययन में, यह दिखाया गया था कि खराब नियंत्रण (7.3% से अधिक ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन एचबीए 1 सी) वाले रोगियों में मेटफॉर्मिन थेरेपी के लिए विल्डेग्लिप्टिन के अलावा, जब सल्फोनीलुरिया (पीएसएम) ग्लिमेपाइराइड के अतिरिक्त के साथ तुलना की जाती है, तो एक समान सुधार प्रदान करता है। एक और दो साल की चिकित्सा के लिए नियंत्रण में (HbA 1c में 0.5% की कमी)। लेकिन वजन बढ़ने के बिना (इंटरग्रुप अंतर -1.8 किग्रा था) और विल्डेग्लिप्टिन समूह में हाइपोग्लाइसीमिया के बिना, हाइपोग्लाइसीमिया के सभी एपिसोड की घटना 10 गुना कम हो गई और एससीएम थेरेपी की तुलना में कोई गंभीर एपिसोड दर्ज नहीं किया गया। इस प्रकार, कई अध्ययनों ने गैल्वस के साथ चिकित्सा की प्रभावकारिता और सुरक्षा को विभिन्न चिकित्सा पद्धतियों में सिद्ध किया है। इसके आधार पर, मास्को और रूस के क्षेत्रों में विभिन्न आहारों में गैल्वस के साथ चिकित्सा का मूल्यांकन करने के लिए एक रूसी अवलोकन कार्यक्रम आयोजित करने का निर्णय लिया गया।

अक्टूबर 2010 में, रूस में 2 साल का अवलोकन कार्यक्रम (CLAF 237 ARU01) शुरू किया गया था ताकि टाइप 2 मधुमेह और खराब ग्लाइसेमिक नियंत्रण वाले रोगियों में मोनो- और संयोजन चिकित्सा में गैल्वस की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन किया जा सके। 7.0%)।

कार्यक्रम में रूस के विभिन्न क्षेत्रों के 34 शोध केंद्रों ने हिस्सा लिया। मूल रूप से अध्ययन में लगभग 3000 रोगियों को शामिल करने की योजना बनाई गई थी, जिन्हें तीन समूहों में विभाजित किया गया था: गैल्वस इन मोनोथेरेपी ("भोले" रोगी जिन्हें पहले कोई हाइपोग्लाइसेमिक थेरेपी नहीं मिली थी), गैल्वस को मेटफॉर्मिन थेरेपी से जोड़ना, और गैल्वस को सल्फोनीलुरिया डेरिवेटिव के साथ चिकित्सा में जोड़ना . भर्ती प्रक्रिया के दौरान, शामिल रोगियों की संख्या बढ़कर 6,000 हो गई और एक अन्य समूह का गठन किया गया - तीन दवाओं (गैलवस + मेटफॉर्मिन + पीएसएम) का एक संयोजन।

चिकित्सकों के पास रोगी का दौरा नियमित नैदानिक अभ्यास के सिद्धांतों के अनुरूप था और हर 4-6 महीने में होता था। कुल 5 यात्राओं की योजना है। वर्तमान में, आधे से अधिक रोगियों ने पहली, दूसरी और तीसरी यात्रा पूरी की। प्राप्त परिणाम इस लेख में प्रस्तुत किए गए हैं।

अंतरिम विश्लेषण में 3739 रोगियों (आबादी ए, 37% पुरुषों और 63% महिलाओं) के डेटा शामिल थे, जो समावेशन / बहिष्करण मानदंडों को पूरा करते थे, जिनके लिए पहली और दूसरी यात्राओं में प्रभावकारिता मापदंडों और / या शारीरिक मापदंडों का अनुमान प्राप्त किया गया था। इन रोगियों के आंकड़ों के आधार पर, छह महीने के उपचार के बाद दक्षता संकेतकों की गतिशीलता का विश्लेषण किया गया।

डाटा प्रोसेसिंग के समय, 2211 रोगियों (जनसंख्या बी) में तीसरी यात्रा की गई थी। इस समूह के लिए, प्रारंभिक मूल्यों की तुलना में एक वर्ष के उपचार के बाद संकेतकों की गतिशीलता का मूल्यांकन किया गया था। चूँकि मुलाक़ात 3 में केवल 52% रोगियों को विश्लेषण में शामिल किया गया था, जनसांख्यिकीय विशेषताओं को सभी शामिल रोगियों (जनसंख्या ए) और जनसंख्या बी के लिए अलग-अलग दोनों के लिए प्रस्तुत किया गया है।

रोगियों की औसत आयु 56.6 ± 8.9 वर्ष (औसत 57 वर्ष) थी। जांच किए गए अधिकांश लोग अधिक वजन वाले या मोटे थे - शरीर का औसत वजन 89 ± 15 किग्रा था, औसत बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) 31.8 ± 4.8 किग्रा/मी 2 था।

डीएम की अवधि के अनुसार मरीजों को तीन समूहों में बांटा गया था। पहले में 544 लोगों (14.5%) को नव निदानित मधुमेह (कार्यक्रम में शामिल होने से पहले 6 महीने के भीतर निदान) शामिल किया गया था। दूसरे समूह में 752 रोगी (20.1%) शामिल थे, जिनकी अवधि 6 महीने से 1 वर्ष तक थी। और सर्वेक्षण में शामिल लगभग 2/3 लोगों (2443 लोगों या 65.3%) में बीमारी का लंबा (1 वर्ष से अधिक) इतिहास था।

लगभग आधे रोगियों (45.1%) को परीक्षा के समय डीएम की किसी न किसी प्रकार की देर से जटिलताएँ थीं। सबसे आम डायबिटिक न्यूरोपैथी (37.5%), डायबिटिक रेटिनोपैथी (14.0%) और डायबिटिक नेफ्रोपैथी (जांच किए गए लोगों में से 2.6%) थे। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि प्रारंभिक चरण में रूसी संघ में अपनाए गए वर्गीकरण के अनुसार जटिलताओं की गंभीरता का आकलन नहीं किया गया था। जांच किए गए रोगियों में हृदय रोगों में, धमनी उच्च रक्तचाप, कोरोनरी हृदय रोग, निचले छोरों की धमनियों के तिरछे रोग का पता चला था।

अध्ययन में शामिल किए जाने के समय, माध्य HbA 1c और फास्टिंग ब्लड ग्लूकोज (FBG) स्तर क्रमशः 8.2 ± 1.0% (औसत 8.0%) और 8.6 ± 1.7 mmol/L (औसत 8.2 mmol) थे। /l)।

सभी रोगियों के लिए सूचित सहमति पर हस्ताक्षर करने के बाद, vildagliptin को Galvus monodrug के रूप में दिन में 50 mg 2 बार या संयुक्त तैयारी Galvus Met (vildagliptin + metformin) 1 टैबलेट (50 mg / 500 mg) के रूप में थेरेपी में जोड़ा गया। 50 मिलीग्राम / 850 मिलीग्राम या 50 मिलीग्राम / 1000 मिलीग्राम) दिन में 2 बार। नैदानिक व्यवहार्यता और प्रत्येक व्यक्तिगत रोगी में मतभेदों की उपस्थिति के अनुसार जांचकर्ता द्वारा दवा और खुराक के आहार का चयन किया गया था। इस प्रकार, चार चिकित्सीय समूहों का गठन किया गया: पहला - गैल्वस के साथ मोनोथेरेपी, दूसरा - गैल्वस और मेटफॉर्मिन का संयोजन, तीसरा - गैल्वस और सल्फोनीलुरिया दवाओं का संयोजन, और चौथा - तीन टैबलेट वाली दवाओं गैल्वस + मेटफॉर्मिन + पीएसएम का संयोजन।

विभिन्न उपचार समूहों में शामिल रोगियों के लक्षण तालिका में प्रस्तुत किए गए हैं। 1.

मोनोथेरेपी समूह में शामिल अधिकांश रोगियों में बीमारी की अवधि कम थी (43.6% - 6 महीने से कम और 33.0% 6 महीने से 1 वर्ष तक), जबकि बीमारी की लंबी अवधि वाले, एक नियम के रूप में, एक नियुक्ति 2 या 3 हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं की आवश्यकता है। इस प्रकार, गैल्वस + मेटफॉर्मिन + पीएसएम समूह में, 1 वर्ष से अधिक के लिए मधुमेह की अवधि 92.2% प्रतिभागियों में दर्ज की गई थी।

अध्ययन प्रोटोकॉल के अनुसार, गैल्वस को चिकित्सा में शामिल करने की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन 2 साल के अवलोकन के लिए हर 6 महीने में एक बार किया जाता है। हम 1 वर्ष के लिए विभिन्न संयोजनों में गैल्वस प्राप्त करने वाले 2211 रोगियों के उपचार की प्रभावशीलता के मूल्यांकन के प्रारंभिक परिणाम प्रस्तुत करते हैं।

जैसा कि तालिका से देखा जा सकता है। 2, सभी चिकित्सीय समूहों के रोगियों में, आधारभूत मूल्यों की तुलना में एचबीए 1सी और एचसीएच के स्तर में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण कमी देखी गई। इसी समय, 63.2% रोगियों में, HbA 1c का स्तर 7% से कम तक पहुंच गया, जिसे रोगियों की आयु और देर से जटिलताओं की उपस्थिति को ध्यान में रखते हुए अधिकांश प्रतिभागियों के लिए एक लक्ष्य संकेतक माना जा सकता है। एचबीए 1सी के स्तर में परिवर्तन की गतिशीलता का एक योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व अंजीर में दिखाया गया है। 1.

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि सभी उपचार समूहों में चल रही चिकित्सा की पृष्ठभूमि के खिलाफ, आधारभूत मूल्यों की तुलना में औसत बीएमआई मूल्यों में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण कमी आई थी। ये परिवर्तन गैल्वस + मेटफॉर्मिन समूह में सबसे अधिक स्पष्ट थे, जिसे इन दवाओं की क्रिया के सहक्रियावाद द्वारा समझाया गया है।

बीएमआई की गतिशीलता को अंजीर में दिखाया गया है। 2.

सभी उपचार समूहों में रक्तचाप (बीपी) में कमी भी देखी गई थी, लेकिन यह संयोजन चिकित्सा समूहों (पी) में सांख्यिकीय रूप से अधिक स्पष्ट थी।< 0,5).

औसतन, सिस्टोलिक ब्लड प्रेशर (एसबीपी) 4 से 8 मिमी एचजी, और डायस्टोलिक ब्लड प्रेशर (डीबीपी) - 2 से 5 मिमी एचजी से कम हो गया। कला। (पी< 0,001).

रक्तचाप में परिवर्तन की गतिशीलता को अंजीर में दिखाया गया है। 3.

इस प्रकार, अवलोकन कार्यक्रम का अंतरिम विश्लेषण हमें इस तथ्य की पुष्टि करने की अनुमति देता है कि DPP-4 अवरोधकों (और, विशेष रूप से, गैल्वस) के समूह से दवाएं प्रभावी रूप से HbA 1c और HCH के स्तर को कम करती हैं, जब मोनोथेरेपी और संयोजन दोनों में उपयोग किया जाता है। अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के साथ। ग्लाइसेमिक नियंत्रण (एचबीए 1सी और जीकेएन) में सुधार के साथ-साथ बीएमआई और रक्तचाप को कम करने के संदर्भ में सबसे बड़ा प्रभाव गैल्वस प्लस मेटफॉर्मिन के संयोजन के साथ देखा गया। प्राप्त डेटा प्रोफेसर के काम के रूप में दवा गैल्वस की प्रभावकारिता और सुरक्षा पर ऐसे बुनियादी यादृच्छिक नैदानिक परीक्षणों के परिणामों के अनुरूप हैं। बोसी (बोसी) एट अल।, रोगियों के एक समूह में सिस्टोलिक (-9.8 मिमी एचजी) और डायस्टोलिक (-4.0 मिमी एचजी) रक्तचाप में स्पष्ट कमी देखी गई, जो विल्डेग्लिप्टिन और मेटफॉर्मिन (50 मिलीग्राम 2 बार एक दिन) के संयोजन के साथ इलाज किया गया था। ), साथ ही 24 सप्ताह के लिए vildagliptin और metformin (दिन में 50 मिलीग्राम 2 बार) का संयोजन लेने वाले रोगियों के समूह में ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन (प्लेसबो की तुलना में -1.1%) के स्तर में कमी आई है। DPP-4 इनहिबिटर्स और मेटफॉर्मिन के संयुक्त उपयोग के नैदानिक लाभ का भी प्रमाण है: हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव में वृद्धि और वृद्धि, हाइपोग्लाइसीमिया का कम जोखिम, रोगी में वजन बढ़ने की कमी, मेटफॉर्मिन के प्लियोट्रोपिक प्रभावों का संरक्षण, जैसे साथ ही बीटा कोशिकाओं के कार्य को बनाए रखने और पुनर्स्थापित करने की कथित क्षमता।

HbA1c स्तरों और GCH पर अध्ययन के परिणाम मधुमेह मेलेटस वाले रोगियों की विशेष देखभाल के लिए एल्गोरिदम के अद्यतन संस्करण में प्रस्तुत ग्लाइसेमिक लक्ष्यों की सिफारिशों के अनुरूप हैं।

कार्यक्रम वर्तमान में जारी है। 1.5 और 2 साल के उपचार के बाद गैल्वस का उपयोग करने वाले विभिन्न आहारों की प्रभावकारिता डेटा का विश्लेषण किया जाएगा, साथ ही हाइपोग्लाइसीमिया, हृदय संबंधी घटनाओं और किसी भी कारण से मृत्यु के जोखिम सहित सुरक्षा प्रोफ़ाइल का विश्लेषण किया जाएगा।

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एम जी पावलोवा,
ए वी ज़िलोव, चिकित्सा विज्ञान के उम्मीदवार, एसोसिएट प्रोफेसर

GBOU VPO पहला मॉस्को स्टेट मेडिकल यूनिवर्सिटी। रूस के स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय के आई एम सेचेनोव,मास्को

टाइप 2 मधुमेह मेलिटस (डीएम) के रोगियों की संख्या लगातार बढ़ रही है और लगभग महामारी के अनुपात में पहुंच गई है, और दुनिया भर में घटनाएँ लगातार बढ़ रही हैं। टाइप 2 मधुमेह की सूक्ष्म और मैक्रोवास्कुलर जटिलताओं का रोगियों की गुणवत्ता और जीवन प्रत्याशा पर प्रतिकूल प्रभाव पड़ता है और महत्वपूर्ण स्वास्थ्य देखभाल लागतों से जुड़ा होता है।

वर्तमान में, जीवन शैली में संशोधन के अलावा, रक्त शर्करा के स्तर को कम करने के लिए एंटीडायबिटिक दवाओं के विभिन्न वर्गों का उपयोग किया जाता है। संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोपीय देशों में, इसकी प्रभावशीलता और कम लागत के कारण टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों के उपचार के लिए पहली पंक्ति की दवा के रूप में मेटफॉर्मिन की सिफारिश की जाती है। हालांकि, मधुमेह एक प्रगतिशील बीमारी है और समय के साथ, अधिकांश रोगियों को पर्याप्त ग्लाइसेमिक नियंत्रण प्राप्त करने के लिए कई दवाओं की आवश्यकता होगी। इनमें से, अमेरिकन डायबिटीज़ एसोसिएशन और यूरोपियन एसोसिएशन फ़ॉर द स्टडी ऑफ़ डायबिटीज़ के हाल के एक संयुक्त फ़ैसले में निम्नलिखित का प्रस्ताव किया गया है: सल्फोनील्यूरिया ड्रग्स, थियाज़ोलिडाइनियोनेस, डाइपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़-4 (DPP-4) इनहिबिटर, ग्लूकागन-लाइक पेप्टाइड-1 (GLP--) 1) रिसेप्टर एगोनिस्ट और इंसुलिन। हाइपोग्लाइसेमिक एजेंटों के विभिन्न संयोजनों का उपयोग करना संभव है, जबकि एक चिकित्सा आहार के एक व्यक्तिगत चयन की सिफारिश की जाती है और विकल्प काफी हद तक रोगी वरीयता, सहनशीलता, प्रशासन की आवृत्ति और दवाओं की लागत जैसे कारकों द्वारा निर्धारित किया जाएगा। इस प्रकार, कई हाइपोग्लाइसेमिक एजेंटों का उपयोग प्रतिकूल घटनाओं के जोखिम से जुड़ा हुआ है, विशेष रूप से हाइपोग्लाइसीमिया, वजन बढ़ना, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल असुविधा और द्रव प्रतिधारण, जो लंबी अवधि में उनके उपयोग को सीमित कर सकता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि कई हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं का उपयोग किडनी के कार्य में कमी के साथ सीमित है।

इसके अलावा, मधुमेह मेलेटस के विकास में अंतर्निहित पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रिया बिगड़ा हुआ इंसुलिन स्राव और इंसुलिन प्रतिरोध तक सीमित नहीं है। डीफ्रोंजो आर.डी. (2009), मांसपेशियों के ऊतकों, यकृत और β-कोशिकाओं ("सत्तारूढ़ विजय") के अलावा, एडिपोसाइट्स (लिपोलिसिस की सक्रियता), जठरांत्र संबंधी मार्ग (इनक्रिटिन की कमी या उनकी कार्रवाई का प्रतिरोध) रोगजनन में समान रूप से महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। टाइप 2 मधुमेह, अग्न्याशय की α- कोशिकाएं (ग्लूकागन का अतिउत्पादन), गुर्दे (ग्लूकोज पुन: अवशोषण में वृद्धि) और मस्तिष्क (इंसुलिन प्रतिरोध की पृष्ठभूमि के खिलाफ न्यूरोट्रांसमीटर के असंतुलन के कारण भूख में वृद्धि)। सामान्य तौर पर, ये सभी ऊतक और अंग एक "अशुभ ऑक्टेट" बनाते हैं, जो टाइप 2 मधुमेह के इलाज की रणनीति के लिए अधिक कठोर आवश्यकताओं को पूर्वनिर्धारित करता है:

1) कई पैथोफिज़ियोलॉजिकल विकारों के सुधार के लिए, संयुक्त ड्रग थेरेपी का उपयोग करना आवश्यक है;

2) थेरेपी का उद्देश्य न केवल ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन (HbA1c) को कम करना चाहिए, बल्कि टाइप 2 मधुमेह के सभी ज्ञात रोगजनक कारकों पर भी होना चाहिए;

3) आईजीटी के चरण में पहले से ही देखे गए β-कोशिका की कमी की प्रगति को रोकने या धीमा करने के लिए उपचार जल्द से जल्द शुरू किया जाना चाहिए।

टाइप 2 मधुमेह में अग्न्याशय की क्लासिक शिथिलता ग्लूकोज के अंतःशिरा या मौखिक प्रशासन के साथ इंसुलिन स्राव के पहले चरण की अनुपस्थिति है। इसके अलावा, टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में, अन्य स्रावों (आर्जिनिन, सेक्रेटिन, आदि) की प्रतिक्रिया में β-कोशिकाओं की प्रतिक्रिया में कमी होती है, इंसुलिन स्राव की स्पंदनात्मक प्रकृति का दमन, अधिकतम स्रावी भंडार में कमी , और प्रोइंसुलिन का हाइपरप्रोडक्शन। आज तक, इन उल्लंघनों के सभी तंत्रों को स्पष्ट नहीं किया गया है। संभवतः, β-कोशिकाओं में कार्यात्मक और संरचनात्मक परिवर्तनों के विकास में अग्रणी भूमिका उम्र के कारकों, वंशानुगत प्रवृत्ति, इंसुलिन प्रतिरोध, लाइपो- और ग्लूकोज विषाक्तता, एमाइलॉयड के संचय, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के प्रभाव और हानि द्वारा निभाई जाती है। इन्क्रीटिन के प्रभाव

इस सब को ध्यान में रखते हुए, चिकित्सक हाल के वर्षों में विकसित मौलिक रूप से नए हाइपोग्लाइसेमिक एजेंटों पर बहुत उम्मीदें रखते हैं, जिनकी क्रिया का तंत्र इंक्रीटिन के प्रभाव से निकटता से संबंधित है।

इन्क्रीटिन का संश्लेषण, स्राव और जैविक प्रभाव

यह लंबे समय से सुझाव दिया गया है कि पदार्थ गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (जीआईटी) में संश्लेषित होते हैं जो रक्त ग्लूकोज के स्तर को कम कर सकते हैं। 1906 में, बी मूर ने प्रदर्शित किया कि ग्रहणी से स्रावित पदार्थ मूत्र में ग्लूकोज की एकाग्रता को कम कर सकते हैं। इन पदार्थों को "incretins" कहा जाता था (incretin - INsulin का आंतों का स्राव)। रेडियोइम्यूनोलॉजिकल अनुसंधान विधियों के विकास ने एक एंटरोइन्सुलर संबंध के अस्तित्व की परिकल्पना की पुष्टि की। जैसा कि यह पता चला है, अंतःशिरा ("इंक्रीटिन प्रभाव") की तुलना में मौखिक ग्लूकोज के साथ इंसुलिन का स्तर काफी अधिक है। मौखिक ग्लूकोज लोड के जवाब में उत्पादित इंसुलिन का 70% तक इन्क्रीटिन के प्रभाव के कारण होता है, भोजन के पाचन के दौरान गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में उत्पादित हार्मोन। कुत्तों में गैस्ट्रिक एसिड स्राव को रोकने वाले पहले इंक्रीटिन की पहचान की गई, इसलिए इसका नाम गैस्ट्रिक इनहिबिटरी पॉलीपेप्टाइड (GIP) है। बाद में यह पाया गया कि जीआईपी जानवरों और मनुष्यों दोनों में इंसुलिन के स्राव को बढ़ाने में सक्षम है। चूंकि हाइड्रोक्लोरिक एसिड उत्पादन की नाकाबंदी केवल हार्मोन की औषधीय खुराक की पृष्ठभूमि के खिलाफ देखी गई थी, और शारीरिक खुराक की पृष्ठभूमि के खिलाफ incretins का प्रभाव देखा गया था, GIP का नाम बदलकर ग्लूकोज-निर्भर इंसुलिनोट्रोपिक पॉलीपेप्टाइड (GIP) कर दिया गया था। वर्तमान में दोनों शब्दों का परस्पर उपयोग किया जाता है।

जीआईपी इम्यूनोन्यूट्रलाइजेशन के साथ प्रयोगों के दौरान, यह देखा गया कि इंक्रीटिन प्रभाव, हालांकि कुछ हद तक कम हो गया, पूरी तरह से गायब नहीं हुआ। इसके अलावा, एक सामान्य एचआईपी सामग्री के बावजूद, मनुष्यों में इलियल लकीर के बाद मौखिक ग्लूकोज प्रशासन के लिए इंसुलिन प्रतिक्रिया में कमी देखी गई है।

दूसरे इंक्रीटिन, ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड-1 (जीएलपी-1) की खोज, जो प्रोग्लुकागन जीन का एक उत्पाद है, ने भोजन के बाद इंसुलिन स्राव के नियमन के तंत्र की अधिक संपूर्ण समझ हासिल करना संभव बना दिया।

ग्लूकागन जैसा पेप्टाइड -1

प्रोग्लुकागन जीन अग्न्याशय की α- कोशिकाओं, छोटी आंत की एल-कोशिकाओं, साथ ही मस्तिष्क तंत्र और हाइपोथैलेमस के न्यूरॉन्स द्वारा व्यक्त किया जाता है। इस जीन का मुख्य उत्पाद, प्रोग्लुकागन, जिसमें 160 अमीनो एसिड शामिल हैं, प्रोकोनवर्टेज़ 2 और प्रोकोनवर्टेज़ 1/3 (छवि 1) के प्रभाव के तहत पोस्ट-ट्रांसलेशनल ऊतक-विशिष्ट प्रसंस्करण से गुजरता है। अग्न्याशय में प्रोग्लुकैगन के टूटने के परिणामस्वरूप, ग्लूकागन, ग्लाइसेंटिन से संबंधित अग्नाशयी पेप्टाइड (जीएसपीपी), मध्यवर्ती पेप्टाइड -1 और प्रोग्लुकागन का मुख्य टुकड़ा बनता है। आंत और मस्तिष्क की एल-कोशिकाओं में प्रोग्लुकागन के प्रसंस्करण से ग्लूकागन जैसे पेप्टाइड्स -1 और -2, ग्लाइसेंटिन, मध्यवर्ती पेप्टाइड और ऑक्सींटोमोडुलिन का निर्माण होता है।

चावल। 1.अग्न्याशय, आंत और मस्तिष्क में प्रोग्लुकैगन का पोस्ट-ट्रांसलेशनल प्रसंस्करण

ग्लूकागन सबसे महत्वपूर्ण काउंटर-रेगुलेटरी हार्मोन है जो ग्लाइकोजेनोलिसिस और ग्लूकोनोजेनेसिस को सक्रिय करके और ग्लाइकोलाइसिस को दबाकर लीवर द्वारा ग्लूकोज के उत्पादन को नियंत्रित करता है। ग्लूकागन की शारीरिक भूमिका सामान्य उपवास ग्लूकोज होमियोस्टेसिस सुनिश्चित करना है और हाइपोग्लाइसीमिया की स्थितियों में सबसे स्पष्ट है। टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में, हार्मोन का स्तर आमतौर पर लगातार ऊंचा होता है।

ऑक्सींटोमॉडुलिन और ग्लूकागन-जैसे पेपिड-2 (जीएलपी-2) पेट में हाइड्रोक्लोरिक एसिड के स्राव को दबाते हैं और इसकी गतिशीलता को धीमा करते हैं, आंत में ग्लूकोज के उपयोग को बढ़ाते हैं और तृप्ति की भावना को बढ़ाते हैं। इसके अलावा, ऑक्सींटोमॉडुलिन अग्नाशयी एंजाइमों की गतिविधि को बढ़ाता है, हृदय गति के नियमन में शामिल होता है। GLP-2 आंतों की कोशिकाओं और मस्तिष्क के न्यूरॉन्स के प्रसार को उत्तेजित करता है, उनके एपोप्टोसिस को रोकता है, और हड्डियों के पुनर्जीवन को भी कम करता है।

ग्लाइसेंटिन का शारीरिक महत्व निश्चित रूप से निर्धारित नहीं किया गया है; प्रायोगिक अध्ययनों के अनुसार, यह कृन्तकों में छोटी आंत के ट्राफिज्म पर सकारात्मक प्रभाव डालने में सक्षम है। फिलहाल, मध्यवर्ती पेप्टाइड्स -1, -2, ग्लाइसेंटिन-बाध्य अग्नाशयी पेप्टाइड और प्रोग्लुकैगन के मुख्य टुकड़े के जैविक प्रभाव को भी स्पष्ट नहीं किया गया है।

इलियम और बड़ी आंत की एल-कोशिकाओं द्वारा स्रावित ग्लूकागन जैसा पेप्टाइड-1, शरीर में कई कार्य करता है, जिनमें से सबसे महत्वपूर्ण अग्न्याशय के स्रावी कार्य को बढ़ाना और बनाए रखना है। टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में हार्मोन का स्तर कम हो जाता है, और जीएलपी -1 स्राव में एक दोष टाइप 2 मधुमेह के प्रारंभिक अभिव्यक्तियों वाले रोगियों में और यहां तक कि प्रीडायबिटीज वाले व्यक्तियों में पाया गया (चित्र 2)।

चावल। 2.बिगड़ा हुआ कार्बोहाइड्रेट चयापचय वाले व्यक्तियों में GLP-1 के स्राव में कमी।

G-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स (सात ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन) के परिवार से संबंधित GLP-1 रिसेप्टर्स, लैंगरहैंस के आइलेट्स के α-, β- और δ-कोशिकाओं के साथ-साथ फेफड़े, हृदय, गुर्दे में स्थानीयकृत हैं। , त्वचा, जठरांत्र संबंधी मार्ग, मस्तिष्क।

सक्रिय रूप में हार्मोन के रहने की अवधि - GLP-17-36 या GLP-17-37 केवल दो मिनट है, फिर यह मेटाबोलाइट्स GLP-19-36 और GLP-19-37 के गठन के साथ तेजी से विनाश से गुजरता है। डाइपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़ -4 एंजाइम (DPP-4) की क्रिया के तहत। DPP-4 गुर्दे, फेफड़े, यकृत, आंतों, प्लीहा, अग्न्याशय, अधिवृक्क ग्रंथियों और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र सहित कई अंगों और ऊतकों में मौजूद है। इसके झिल्ली-बद्ध रूप के अलावा, DPP-4 घुलनशील प्रोटीन के रूप में भी मौजूद होता है जो रक्तप्रवाह में फैलता है।

निष्क्रियता के कारण, ग्लूकागन जैसे पेप्टाइड-1 के नव स्रावित सक्रिय अणुओं का औसतन केवल 25% जठरांत्र संबंधी मार्ग छोड़ता है, अन्य 45-50% यकृत में नष्ट हो जाता है। इस प्रकार, केवल 10-15% अक्षुण्ण अणु प्रणालीगत संचलन (चित्र 3) में मौजूद हैं।

चावल। 3.जठरांत्र संबंधी मार्ग में ग्लूकागन जैसे पेप्टाइड -1 का स्राव और निष्क्रियता

सुपाच्य भोजन, मुख्य रूप से वसा और कार्बोहाइड्रेट से भरपूर, GLP-1 स्राव के लिए मुख्य उत्तेजना है। मिश्रित भोजन के प्रभाव में और इसके व्यक्तिगत घटकों - ग्लूकोज और अन्य शर्करा, फैटी एसिड, अमीनो एसिड, फाइबर के प्रभाव में हार्मोन का उत्पादन बढ़ सकता है।

रिसेप्टर के साथ जीएलपी -1 की बातचीत के परिणामस्वरूप, एडिनाइलेट साइक्लेज की सक्रियता और चक्रीय एडेनोसिन -3', 5'-मोनोफॉस्फेट (सीएमपी) के स्तर में वृद्धि होती है, इसके बाद प्रोटीन किनेज की गतिविधि में वृद्धि होती है। ए (पीकेए) और सीएमपी (पीओएसी) से जुड़े चयापचय प्रोटीन। यह, बदले में, निम्नलिखित आणविक तंत्रों के माध्यम से इंसुलिन स्राव को बढ़ाता है:

1) कोशिका झिल्ली के बाद के विध्रुवण के साथ एटीपी-निर्भर पोटेशियम चैनलों की नाकाबंदी;

2) वोल्टेज-निर्भर कैल्शियम चैनलों के माध्यम से इसके प्रवाह के कारण कैल्शियम आयनों की इंट्रासेल्युलर सामग्री में वृद्धि;

3) कोशिका झिल्ली के पुनर्ध्रुवीकरण के लिए जिम्मेदार वोल्टेज-निर्भर पोटेशियम चैनलों की नाकाबंदी, जो तदनुसार, क्रिया क्षमता की अवधि में वृद्धि की ओर ले जाती है;

4) इंट्रासेल्युलर कैल्शियम स्टोर का जुटाव;

5) माइटोकॉन्ड्रिया में एटीपी संश्लेषण की उत्तेजना, जो इसके साथ है: ए) एटीपी पर निर्भर पोटेशियम चैनलों को अवरुद्ध करके कोशिका झिल्ली का और विध्रुवण, बी) इंसुलिन युक्त कणिकाओं के एक्सोसाइटोसिस की उत्तेजना;

6) इंसुलिन युक्त कणिकाओं के पूल में वृद्धि, तत्काल स्राव के लिए तैयार, कोशिका झिल्ली के करीब निकटता में स्थानीयकृत, आरक्षित पूल से कणिकाओं को आकर्षित करके, साइटोप्लाज्म (चित्र 4) के गहरे खंडों में स्थित है।

सीएमपी - चक्रीय एडेनोसिन-3', 5'-मोनोफॉस्फेट

पीकेए - प्रोटीन किनेज ए

एसी - एडिनाइलेट साइक्लेज

POAC - CAMP से जुड़े मेटाबॉलिक प्रोटीन

IP3 - इनोसिटोल-3-फॉस्फेट

चावल। 4.ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड-1 की क्रिया के तहत इंसुलिन के स्राव में वृद्धि का तंत्र

GLP-1 की इंसुलिनोट्रोपिक गतिविधि ग्लाइसेमिया के स्तर से निर्धारित होती है। कार्रवाई की शुरुआत के लिए दहलीज स्तर लगभग 70 मिलीग्राम / डीएल है, इंसुलिन स्राव में नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण वृद्धि 110 मिलीग्राम / डीएल की सीमा में ग्लूकोज एकाग्रता में दर्ज की जाती है, जबकि सल्फोनीलुरिया दवाएं कोशिका झिल्ली के विध्रुवण का कारण बन सकती हैं, यहां तक कि कम ग्लाइसेमिक मान।

GLP-1 इंसुलिन जीन के प्रतिलेखन में शामिल है, इसके mRNA की स्थिरता सुनिश्चित करता है, और इंसुलिन जैवसंश्लेषण की प्रक्रिया को नियंत्रित करता है। इस प्रकार, GLP-1 β-कोशिकाओं में इंसुलिन स्टोर की भरपाई करता है और उनकी समय से पहले कमी को रोकता है। इसके अलावा, GLP-1 β-कोशिकाओं में टाइप 2 ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर्स और हेक्सोकाइनेज की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जिससे ग्लूकोज के प्रति उनकी संवेदनशीलता बहाल हो जाती है।

GLP-1 की सबसे महत्वपूर्ण संपत्ति β-कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को दबाने, अग्न्याशय नलिकाओं में स्थित पूर्वज कोशिकाओं से उनके प्रसार और नवजनन को बढ़ाने की प्रायोगिक रूप से सिद्ध क्षमता है। संभवतः, GLP-1 आइलेट कोशिकाओं के विकास और विभेदन को प्रभावित करता है, मुख्य रूप से जीन-1 (पैनक्रिएटोडुओडेनल होम डोमेन) की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर, उनके द्रव्यमान का संरक्षण करता है। पीडीएक्स-1- अग्नाशयी ग्रहणी होमोबॉक्स जीन 1), जो भ्रूण की अवधि में भी अग्न्याशय के विकास को सुनिश्चित करता है। उत्परिवर्तन पीडीएक्स-1अग्नाशयी पीड़ा के विकास के साथ।

GLP-1 ग्लूकागन के स्राव को दबाकर कार्बोहाइड्रेट चयापचय के नियमन में भी महत्वपूर्ण योगदान देता है, जो यकृत द्वारा ग्लूकोज के उत्पादन को कम करता है। यह सबसे अधिक संभावना है कि जीएलपी -1 के प्रभाव में सोमैटोस्टैटिन के स्तर में वृद्धि से ग्लूकागन उत्पादन पर प्रभाव की मध्यस्थता होती है, प्रत्यक्ष निरोधात्मक प्रभाव का प्रमाण वर्तमान में अपर्याप्त है।

वेगस तंत्रिका के अभिवाही तंतुओं पर कार्य करके, ग्लूकागन जैसा पेप्टाइड -1 गैस्ट्रिक खाली करने की दर को धीमा कर देता है, इसकी मात्रा बढ़ा देता है और हाइड्रोक्लोरिक एसिड के स्राव को दबा देता है। इस प्रकार, हार्मोन एक इलियो-आंत्र ब्रेक के रूप में कार्य करता है, एक निरोधात्मक तंत्र जिसके द्वारा डिस्टल आंत जठरांत्र संबंधी मार्ग के माध्यम से पोषक तत्वों के कुल पारगमन को नियंत्रित करता है। भोजन निकासी की दर को धीमा करने से खाने के बाद के ग्लाइसेमिया के स्तर को कम करने में मदद मिलती है।

GLP-1 की शुरुआत जानवरों और मनुष्यों में भूख और वजन घटाने के दमन के साथ होती है, जो हार्मोन के केंद्रीय और परिधीय प्रभावों के कारण होती है।

चूहों में, GLP-1 का केंद्रीय (इंट्रावेंट्रिकुलर) प्रशासन भोजन के सेवन में खुराक पर निर्भर कमी की ओर जाता है, यह प्रभाव GLP-1 रिसेप्टर प्रतिपक्षी एक्सेंडिन 9-39 द्वारा अवरुद्ध होता है। केंद्रीय एनोरेक्सजेनिक क्रिया को कम से कम दो स्तरों पर महसूस किया जाता है: 1) हाइपोथैलेमस के धनुषाकार नाभिक में इसके रिसेप्टर्स के साथ हार्मोन की बातचीत न्यूरॉन्स की सक्रियता को बढ़ावा देती है जो प्रोओपियोमेलेनोकोर्टिन और कोकीन-एम्फ़ैटेमिन-विनियमित प्रतिलेख का उत्पादन करती है; 2) एमिग्डाला में स्थित जीएलपी-1 रिसेप्टर्स, सामान्य अस्वस्थता और खराब स्वाद संवेदना के लक्षणों के विकास के लिए जिम्मेदार हैं।

आज तक, यह पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है कि ग्लूकागन जैसे पेप्टाइड -1 के अंतःशिरा या उपचर्म प्रशासन के साथ भूख कैसे कम हो जाती है (यह प्रभाव स्वस्थ स्वयंसेवकों के साथ-साथ मोटापे और टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में स्पष्ट रूप से देखा जाता है)। सबसे संभावित तंत्र गैस्ट्रिक गतिशीलता में मंदी और इसकी मात्रा में वृद्धि है। दूसरी ओर, जीएलपी -1 अणु रक्त-मस्तिष्क की बाधा को दूर करने में सक्षम हैं, इस प्रकार, हार्मोन के एनोरेक्सजेनिक प्रभाव के कार्यान्वयन में हाइपोथैलेमिक आर्कुएट नाभिक की प्रत्यक्ष भूमिका, यहां तक कि इसके परिधीय प्रशासन के साथ भी पूरी तरह से बाहर नहीं है। .

हृदय प्रणाली पर GLP-1 के लाभकारी प्रभावों पर हाल की रिपोर्टें उल्लेखनीय हैं। मायोकार्डियम में हार्मोन रिसेप्टर्स पाए जाते हैं। जीएलपी -1 के प्रभाव में जानवरों में, बाएं वेंट्रिकुलर और प्रणालीगत हेमोडायनामिक्स में सुधार होता है, और प्रायोगिक रूप से प्रेरित इस्किमिया का क्षेत्र कम हो जाता है। टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में हार्मोन का अंतःशिरा प्रशासन एंडोथेलियल फ़ंक्शन के सामान्यीकरण की ओर जाता है; म्योकार्डिअल रोधगलन वाले रोगियों में - बाएं वेंट्रिकल के कार्य को बहाल करने के लिए, अस्पताल में भर्ती होने और अस्पताल में मृत्यु दर को कम करने के लिए।

ग्लूकोज पर निर्भर इंसुलिनोट्रोपिक पॉलीपेप्टाइड

GIP को एंटरोएंडोक्राइन K कोशिकाओं में संश्लेषित और स्रावित किया जाता है, जो मुख्य रूप से ग्रहणी और समीपस्थ जेजुनम में स्थानीयकृत होता है। स्राव का शारीरिक उत्तेजक वसा और कार्बोहाइड्रेट से भरपूर सुपाच्य भोजन है। DPP-4 के प्रभाव में हार्मोन का सक्रिय रूप तेजी से नष्ट हो जाता है, एक स्वस्थ व्यक्ति में आधा जीवन लगभग सात मिनट और टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में पांच मिनट होता है। आणविक तंत्र जिसके द्वारा जीआईपी β-कोशिकाओं में इंसुलिन स्राव को उत्तेजित करता है, ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड -1 के समान होता है और इसमें सीएमपी में वृद्धि, एटीपी-निर्भर पोटेशियम चैनलों की नाकाबंदी, कैल्शियम आयनों में वृद्धि और एक्सोसाइटोसिस की उत्तेजना शामिल होती है। GLP-1 की तरह, ग्लूकोज पर निर्भर इंसुलिनोट्रोपिक पॉलीपेप्टाइड β-कोशिका प्रसार को बढ़ाता है और उनके एपोप्टोसिस को दबा देता है।

इसी समय, ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड -1 के विपरीत, जीआईपी ग्लूकागन स्राव, गैस्ट्रिक गतिशीलता और तृप्ति को प्रभावित नहीं करता है।

GIP रिसेप्टर्स हिप्पोकैम्पस और घ्राण बल्ब में मौजूद होते हैं। संभवतः, GIP संबंधित मस्तिष्क क्षेत्रों में पूर्वज कोशिकाओं के प्रसार में शामिल है।

एडिपोसाइट्स में, हार्मोन मुक्त फैटी एसिड के संश्लेषण और एस्टरीफिकेशन को उत्तेजित करता है, लिपोप्रोटीन लाइपेस के संश्लेषण को बढ़ाता है, और ग्लूकागन-उत्तेजित लिपोलिसिस को दबा देता है।

जीआईपी रिसेप्टर्स ओस्टियोब्लास्ट्स और ओस्टियोक्लास्ट्स पर पाए जाते हैं। कृन्तकों में, हड्डियों के पुनर्जीवन पर हार्मोन का निरोधात्मक प्रभाव नोट किया गया था। मनुष्यों में, हार्मोन के अल्पकालिक प्रशासन का हड्डी के चयापचय पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ता है, पुराने उपयोग के लिए चिकित्सीय क्षमता का अभी तक अध्ययन नहीं किया गया है।

वृद्धि के प्रभाव के आणविक तंत्र

जैसा कि पहले ही उल्लेख किया गया है, मौखिक ग्लूकोज लोड के जवाब में इंसुलिन का उत्पादन इसके अंतःशिरा प्रशासन की तुलना में काफी अधिक है। आंतों के लुमेन में ग्लूकोज कैसे इन्क्रीटिन के स्राव को बढ़ाता है, यह केवल 2007 में जांग एचजे के काम के लिए जाना जाता है। और मार्गोलस्की आर.एफ. और अन्य।

एक व्यक्ति पांच अलग-अलग प्रकार के स्वादों में अंतर करने में सक्षम होता है: मीठा, कड़वा, नमकीन, खट्टा और उमामी ("भावपूर्ण", कई अमीनो एसिड के कारण होता है, विशेष रूप से, मोनोसोडियम ग्लूटामेट)। भोजन स्वीकार्य है या नहीं यह तय करने में स्वाद एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। स्वाद की धारणा शरीर को संभावित जहर और विषाक्त पदार्थों (कड़वा), खराब भोजन (खट्टा) से बचाती है, उच्च कैलोरी (मीठा), सोडियम-समृद्ध (नमकीन) और प्रोटीन (उमामी) खाद्य पदार्थों की प्राथमिकता निर्धारित करती है।

स्वाद पहचान का कार्य संवेदी कोशिकाओं (स्वाद रिसेप्टर्स) के रिसेप्टर्स द्वारा किया जाता है - न्यूरॉन जैसी गुणों वाली विशेष उपकला कोशिकाएं, जीभ की सतह और नरम तालू की स्वाद कलियों पर स्थित होती हैं। स्वाद कलिकाएँ चेहरे और वेगस तंत्रिकाओं द्वारा संक्रमित होती हैं। मीठे घटकों के लिए, सिग्नलिंग कैस्केड जी प्रोटीन-युग्मित T1R2 T1R3 रिसेप्टर्स की सक्रियता के साथ शुरू होता है, जिससे एक हेटेरोडिमर बनता है। इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसडक्शन का एक प्रमुख घटक स्वाद-विशिष्ट जी प्रोटीन गस्टड्यूसिन है, जो सक्रियण पर, तीन सबयूनिट्स में विघटित हो जाता है: α-गैस्टड्यूसिन, Gβ3, और Gγ13। सबयूनिट्स β- और γ- फॉस्फोलिपेज़ Cβ2 को बाद में इनोसिटोल-3-फॉस्फेट (IP3) की उत्तेजना और इंट्रासेल्युलर कैल्शियम में वृद्धि के साथ सक्रिय करते हैं।

हाल के वर्षों में किए गए अध्ययनों ने जीभ की स्वाद कोशिकाओं और आंत की एंटरोएंडोक्राइन कोशिकाओं की संरचना की समानता दिखाई है। जैसा कि यह निकला, यह T1R2 T1R3 रिसेप्टर है, जो मीठे स्वाद को पहचानता है, जो कि आंत में ग्लूकोज सेंसर है, और GLP-1 और GIP का स्राव स्वाद जी-प्रोटीन गैस्टड्यूसिन की सक्रियता से होता है, जो है न केवल मौखिक गुहा की विशिष्ट कोशिकाओं में, बल्कि एंटरोएंडोक्राइन एल- और के-कोशिकाओं में भी निहित है। प्रयोग में, स्वाद विश्लेषक की विकृति के साथ-साथ गैस्टड्यूसिन जीन की कमी वाले चूहों में, GLP-1 के स्राव में स्पष्ट कमी और कार्बोहाइड्रेट चयापचय में इसी गड़बड़ी थी।

इन्क्रीटिन-लक्षित थेरेपी

डाइपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़-4 द्वारा जीएलपी-1 की तेजी से निष्क्रियता को देखते हुए, टाइप 2 मधुमेह वाले लोगों में हाइपरग्लेसेमिया के इलाज के लिए इनक्रीटिन मार्ग का उपयोग करने के दो दृष्टिकोण हैं:

1) एलजीजी-4 डिग्रेडेशन (उदाहरण के लिए एक्सैनाटाइड, लिक्सिसेनाटाइड और लिराग्लूटाइड) के लिए प्रतिरोधी इंक्रीटिन मिमेटिक्स या जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट का उपयोग;

2) DPP-4 अवरोधकों का उपयोग जो अंतर्जात GLP-1 (जैसे, साइटैग्लिप्टिन, विल्डैग्लिप्टिन, सैक्सैग्लिप्टिन और लिनाग्लिप्टिन) के प्लाज्मा अर्ध-जीवन को बढ़ाते हैं।

जैसा कि अमोरी आर.ई. द्वारा मेटा-विश्लेषण में दिखाया गया है। और अन्य। (2007), प्रशासन के तरीकों (चमड़े के नीचे या मौखिक) में अंतर के बावजूद, साथ ही जीएलपी -1 की एकाग्रता में इंक्रीटिन मिमेटिक्स या डीपीपी -4 अवरोधकों के प्रशासन से प्रेरित होने के बावजूद, दवाओं के दोनों वर्ग उनके हाइपोग्लाइसेमिक में लगभग बराबर हैं। प्रभाव। इस प्रकार, यह संभव है कि आइलेट कोशिकाओं के कार्य पर DPP-4 अवरोधकों का ऐसा स्पष्ट प्रभाव न केवल ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड-1 की सक्रियता से जुड़ा हो, बल्कि डाइपेप्टिडाइल-पेप्टिडेज़-4 के अन्य सबस्ट्रेट्स के साथ भी हो, जिसमें GIP भी शामिल है। .

DPP-4 एंजाइम का निषेध GLP-1 एनालॉग्स के उपयोग से जुड़ी कई समस्याओं को हल करने की अनुमति देता है। विशेष रूप से, यह प्रशासन के तरीके (इंजेक्शन) और मतली जैसे अवांछनीय दुष्प्रभाव पर लागू होता है।

डाइपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़-4 अवरोधक हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं का एक अत्यंत आशाजनक, सक्रिय रूप से विकासशील वर्ग है। इसके समूह में पहले DPP-4 अवरोधक, सिटाग्लिप्टिन को 2006 में अनुमोदित किया गया था; इसके बाद vildagliptin (2007 के बाद से कई देशों में), saxagliptin (2009 में), alogliptin (2010 में केवल जापान में, 2013 से दुनिया भर में) और linagliptin (2011 में)। टेनेलग्लिप्टिन, एनाग्लिप्टिन और हेमाग्लिप्टिन नैदानिक परीक्षणों में हैं। कार्रवाई का अनूठा तंत्र दवाओं के इस समूह को मोनोथेरेपी और पारंपरिक दवाओं के संयोजन के रूप में उपयोग करने की अनुमति देता है। वे भोजन के सेवन की परवाह किए बिना निर्धारित किए जाते हैं, आमतौर पर अच्छी तरह से सहन किए जाते हैं, मोनोथेरेपी के हिस्से के रूप में ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन के स्तर को 0.5-1.06% तक कम कर देते हैं, हाइपोग्लाइसेमिक स्थितियों के विकास के कम जोखिम और बीटा कोशिकाओं पर संभावित सुरक्षात्मक प्रभाव की विशेषता होती है। इन दवाओं का शरीर के वजन पर तटस्थ प्रभाव पड़ता है, जो महत्वपूर्ण है, क्योंकि टाइप 2 मधुमेह में इसका नियंत्रण दूसरा सबसे महत्वपूर्ण पैरामीटर (HbA1c के बाद) है। DPP-4 अवरोधकों के अन्य हाइपोग्लाइसेमिक एजेंटों पर कई फायदे हैं और मेटफॉर्मिन थेरेपी की विफलता के मामले में इसे दूसरी पंक्ति की दवाएं माना जा सकता है। हालांकि, मतभेद और / या मेटफॉर्मिन असहिष्णुता की उपस्थिति में बीमारी के शुरुआती चरणों में उनका उपयोग ठोस लाभ लाता है। DPP-4 अवरोधकों की उच्च हृदय क्षमता को दवाओं के रूप में नोट करना असंभव नहीं है जो प्रभावी ग्लाइसेमिक नियंत्रण प्रदान करते हैं और एक अनुकूल हृदय प्रोफ़ाइल है।

जैसे-जैसे फार्मास्युटिकल मार्केट में DPP-4 इनहिबिटर्स की संख्या बढ़ती है, समूह के विभिन्न सदस्यों के बीच संभावित औषधीय अंतर उस दवा को चुनने में महत्वपूर्ण हो जाते हैं जो किसी विशेष रोगी के लिए सबसे उपयुक्त होती है। कार्रवाई के एक सामान्य तंत्र के बावजूद, ये दवाएं महत्वपूर्ण संरचनात्मक विषमता प्रदर्शित करती हैं, जिससे विभिन्न औषधीय गुण हो सकते हैं। फार्माकोकाइनेटिक स्तर पर, DPP-4 अवरोधकों में आधे जीवन, प्रणालीगत जोखिम, जैवउपलब्धता, प्रोटीन बंधन, चयापचय, सक्रिय चयापचयों की उपस्थिति और उन्मूलन मार्गों सहित महत्वपूर्ण अंतर हैं। ये अंतर महत्वपूर्ण हो सकते हैं, विशेष रूप से गुर्दे या यकृत अपर्याप्तता वाले रोगियों में, और जब संयोजन चिकित्सा पर विचार किया जाता है। फार्माकोडायनामिक स्तर पर, उपलब्ध डेटा मोनोथेरेपी के रूप में और अन्य समूहों की दवाओं के संयोजन में, हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव के संदर्भ में सभी दवाओं की समान प्रभावकारिता दिखाते हैं, शरीर के वजन पर एक समान तटस्थ प्रभाव, और एक तुलनीय सुरक्षा और सहनशीलता प्रोफ़ाइल।

रासायनिक संरचना

DPP-4 अवरोधकों के वर्ग के प्रतिनिधि आणविक संरचना में भिन्न होते हैं, इस तथ्य के बावजूद कि सभी आकार में छोटे हैं (चित्र 5)।

चावल। 5. DPP-4 अवरोधकों की रासायनिक संरचना।

एक चिकित्सीय वर्ग के रूप में, DPP-4 अवरोधकों में यौगिकों का एक विषम समूह शामिल होता है, जिसे फिर भी उन लोगों में विभाजित किया जा सकता है जो DPP-4 सबस्ट्रेट्स की डाइपेप्टाइड संरचना की नकल करते हैं और जो पेप्टिडोमिमेटिक नहीं हैं। साइटाग्लिप्टिन (β-एमिनो एसिड के आधार पर बनाई गई), साथ ही विल्डैग्लिप्टिन और सैक्सैग्लिप्टिन जैसी दवाएं, जो नाइट्राइल युक्त अवरोधक हैं, पहले समूह (डीपीपी-4 के पेप्टिडोमिमेटिक अवरोधक) से संबंधित हैं, जबकि एलोग्लिप्टिन (एक संशोधित पाइरीमिडीनियोन) ) और लिनाग्लिप्टिन (xanthine पर आधारित) दूसरे समूह (चित्र 5, तालिका 2) के प्रतिनिधि हैं।

सभी DPP-4 अवरोधक एंजाइम के लिए उच्च आत्मीयता का प्रदर्शन करते हुए, एंजाइम की सक्रिय साइट पर प्रतिस्पर्धी और विपरीत रूप से बांधते हैं। हालांकि, एंजाइम के साथ बातचीत करने के तरीकों में अंतर हैं। सीताग्लिप्टिन, एलोग्लिप्टिन और लिनाग्लिप्टिन DPP-4 उत्प्रेरक साइट पर एक गैर-सहसंयोजक बंधन बनाते हैं, जबकि विल्डेग्लिप्टिन और सैक्सैग्लिप्टिन एक सहसंयोजक बंधन के माध्यम से एंजाइम की सक्रिय साइट से जुड़ते हैं। सहसंयोजक बंधन एक स्थिर एंजाइम-अवरोधक परिसर के गठन की ओर जाता है, जो कम पृथक्करण दर की विशेषता है, जो अवरोधक को दवा के समाप्त होने के बाद भी सक्रिय रहने की अनुमति देता है। यह बताता है कि क्यों vildagliptin और saxagliptin अपने आधे जीवन की तुलना में लंबे समय तक अपना प्रभाव दिखाते हैं।

तालिका 2। DPP-4 अवरोधकों की रासायनिक संरचना, चयापचय और उन्मूलन के रास्ते [सी.एफ. डीकन, 2011]।

अवरोधक	रसायन। संरचना	उपापचय	उत्सर्जन पथ
सीताग्लिप्टिन	β-अमीनो अम्ल पर आधारित है	मेटाबोलाइज़्ड नहीं	रेनल (~80% अपरिवर्तित)
Vildagliptin	सायनोपाइरोलिडाइन	निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स बनाने के लिए हाइड्रोलिसिस (P450 स्वतंत्र मार्ग)	रेनल (22% अपरिवर्तित, प्राथमिक मेटाबोलाइट्स के रूप में 55%)
सक्सैग्लिप्टिन	सायनोपाइरोलिडाइन	सक्रिय चयापचयों के लिए यकृत में चयापचय (P450 3A4/5	रेनल (12-29% अपरिवर्तित, मेटाबोलाइट्स के रूप में 21-52%)
एलोग्लिप्टिन	संशोधित पाइरीमिडाइनिओन	मेटाबोलाइज़्ड नहीं	गुर्दे (>70% अपरिवर्तित)
लिनाग्लिप्टिन	ज़ैंथिन पर आधारित	मेटाबोलाइज़्ड नहीं	हेपेटिक (> 70% अपरिवर्तित,< 6 % через почки

DPP-4 निषेध की शक्ति और दक्षता

समान प्रयोगात्मक स्थितियों के तहत दवाओं की तुलना करने वाले एक सिर से सिर के अध्ययन से पता चला है कि सभी पांच अवरोधकों ने विट्रो में डीपीपी -4 को बाधित करने की समान शक्ति (यानी, अधिकतम प्रभाव) दिखाया है, लेकिन शक्ति में अंतर (यानी, यौगिक आईसी को बाधित करने के लिए आवश्यक मात्रा) लिनाग्लिप्टिन बनाम 19, 62, 50 और 24 एनएमओएल साइटाग्लिप्टिन, विल्डेग्लिप्टिन, सैक्सैग्लिप्टिन और एलोग्लिप्टिन के लिए क्रमशः 50 = ~ 1 एनएमओएल)। दवाओं के आधे जीवन के बारे में मतभेद भी नोट किए गए थे। विल्डेग्लिप्टिन और सैक्सैग्लिप्टिन अपेक्षाकृत जल्दी प्लाज्मा से साफ हो जाते हैं, जबकि साइटैग्लिप्टिन, एलोग्लिप्टिन और लिनाग्लिप्टिन का आधा जीवन लंबा होता है (तालिका 3)। ये अंतर चिकित्सीय खुराक में परिलक्षित होते हैं (जो सैक्सैग्लिप्टिन और लिनाग्लिप्टिन के लिए 5 मिलीग्राम से लेकर साइटैग्लिप्टिन के लिए 100 मिलीग्राम तक होते हैं) साथ ही खुराक की आवृत्ति (एक बार दैनिक रूप से, दिन में दो बार vildagliptin के लिए, तालिका 3)।

हालांकि, शक्ति में अंतर के बावजूद, जब चिकित्सीय खुराक में उपयोग किया जाता है, विवो में DPP-4 के निषेध की डिग्री के संदर्भ में अवरोधकों का प्रभाव आम तौर पर समान होता है। अंतर्ग्रहण के बाद 15 मिनट के भीतर 90% से अधिक निषेध प्राप्त किया जाता है, खुराक के बाद 24 घंटे के भीतर 70-90% दमन बनाए रखा जाता है (तालिका 3)। विल्डेग्लिप्टिन के मामले में, 50 मिलीग्राम की खुराक पर 24 घंटे के बाद प्लाज्मा डीपीपी-4 निषेध में लगभग 50% की कमी के बावजूद, दो बार दैनिक चिकित्सीय खुराक आहार प्लाज्मा डीपीपी-4 निषेध को पूरे 24 में 80% से अधिक बनाए रखता है। -घंटे की अवधि। हालांकि, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि प्लाज्मा डीपीपी-4 निषेध का पूर्व विवो (यानी, दवा के विवो प्रशासन के बाद लिए गए प्लाज्मा नमूनों में) का मूल्यांकन किया गया है और आमतौर पर विश्लेषण के लिए किए गए नमूना कमजोर पड़ने के लिए इसे ठीक नहीं किया जाता है। इसलिए, विवो में DPP-4 के निषेध की वास्तविक डिग्री शायद मापा मूल्यों से अधिक है।

टेबल तीनडाईपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़ (DPP-4) निषेध का आधा जीवन, खुराक और शक्ति [सी.एफ. डीकन, 2011]

अवरोधक	कनेक्शन टी 1/2 (एच)	मात्रा बनाने की विधि	निषेध डीपीपी -4 *
सीताग्लिप्टिन		प्रति दिन 100 मिलीग्राम	अधिकतम ~ 97%; > प्रशासन के 24 घंटों के बाद 80%
Vildagliptin		50 मिलीग्राम दिन में 2 बार	अधिकतम ~ 95%; > प्रशासन के 12 घंटे बाद 80%
सक्सैग्लिप्टिन	2 - 4 (अपरिवर्तित), 3 - 7 (मेटाबोलाइट्स)	5 मिलीग्राम प्रति दिन
एलोग्लिप्टिन		प्रति दिन 25 मिलीग्राम	अधिकतम ~ 90%; प्रशासन के 24 घंटों के बाद ~ 75%
लिनाग्लिप्टिन		5 मिलीग्राम प्रति दिन	अधिकतम ~ 80%; प्रशासन के 24 घंटों के बाद ~ 70%

* DPP-4 गतिविधि को प्लाज्मा पूर्व विवो में मापा गया था, विश्लेषण के दौरान नमूना कमजोर पड़ने के लिए समायोजित नहीं किया गया था।

चयनात्मकता

DPP-4 प्रोटीज के एक परिवार का सदस्य है, जिनमें से दो (DPP-8 और 9) को प्रीक्लिनिकल विषाक्तता और टी-सेल सक्रियण के दमन और कई में नहीं बल्कि सभी अध्ययनों में दिखाया गया है। किसी भी संभावित दुष्प्रभावों को कम करने के लिए, चिकित्सीय उपयोग के लिए लक्षित अवरोधकों का इस संबंध में भी मूल्यांकन किया जाना चाहिए (तालिका 4)। इस प्रकार, सीताग्लिप्टिन और एलोग्लिप्टिन को अत्यधिक चयनात्मक के रूप में वर्णित किया जा सकता है; वे अनिवार्य रूप से डायपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़ परिवार के अन्य सदस्यों के खिलाफ इन विट्रो निरोधात्मक गतिविधि का प्रदर्शन नहीं करते थे। विल्डेग्लिप्टिन और सैक्सैग्लिप्टिन इन विट्रो में डीपीपी-8/9 निषेध के लिए कम चयनात्मक हैं, हालांकि डीपीपी-8/9 के बाद से विवो में यह प्रासंगिक है या नहीं यह बहस का विषय है। इंट्रासेल्युलर रूप से स्थित। लिनाग्लिप्टिन, जबकि DPP-8/9 के लिए अत्यधिक चयनात्मक है, फ़ाइब्रोब्लास्ट-सक्रिय करने वाले प्रोटीन-α (FAP-α) / सेप्रेज़ के लिए कम चयनात्मक है। FAP-α एक इंट्रासेल्युलर एंजाइम है जो सामान्य रूप से सामान्य वयस्क ऊतकों में मौजूद होता है (हालांकि यह स्ट्रोमल फाइब्रोब्लास्ट में व्यक्त किया जाता है और ऊतक रीमॉडेलिंग के दौरान ऊंचा हो जाता है)। हालांकि, मनुष्यों में लिनाग्लिप्टिन की चिकित्सीय खुराक द्वारा विवो में FAP-α के किसी भी निषेध की सीमा का वर्णन नहीं किया गया है।

CYP 450 एंजाइम सिस्टम पर किसी भी अवरोधक की कोई महत्वपूर्ण निरोधात्मक गतिविधि नहीं है।

तालिका 4 DPP-4 अवरोधकों की इन विट्रो चयनात्मकता (DPP-4 बनाम अन्य एंजाइमों के लिए गुना चयनात्मकता) [सी.एफ. डीकन, 2011]

अवरोधक	चयनात्मकता
सीताग्लिप्टिन
Vildagliptin	उदारवादी
सक्सैग्लिप्टिन	उदारवादी	कोई डेटा नहीं
एलोग्लिप्टिन
लिनाग्लिप्टिन	उदारवादी
QPP, निष्क्रिय सेलुलर प्रोलाइन डाइपेप्टिडेज़; पीईपी, प्रोलिल एंडोपेप्टिडेज़; FAP-α - फाइब्रोब्लास्ट-एक्टिवेटिंग प्रोटीन-α

चूषण

सभी DPP-4 अवरोधक मौखिक रूप में मौजूद होते हैं और तेजी से अवशोषित होते हैं, प्लाज्मा DPP-4 के अंतर्ग्रहण के 5 मिनट के भीतर होने वाले महत्वपूर्ण निषेध के साथ। मनुष्यों में मौखिक जैवउपलब्धता आम तौर पर उच्च होती है (सीटाग्लिप्टिन के लिए ~87%, विल्डेग्लिप्टिन के लिए ~85%, और सैक्सैग्लिप्टिन के लिए ~67%), हालांकि यह लिनाग्लिप्टिन के लिए थोड़ा कम है (~30%)।

वितरण

आंकड़े बताते हैं कि मनुष्यों में विभिन्न अवरोधकों के वितरण की मात्रा कुल तरल पदार्थ से अधिक है (~70 लीटर विल्डाग्लिप्टिन के लिए, 198 लीटर साइटैग्लिप्टिन के लिए, 300 लीटर एलोग्लिप्टिन के लिए, 2.7 लीटर/किग्रा सैक्सैग्लिप्टिन के लिए, और ~1100 लीटर लिनाग्लिप्टिन के लिए)। सुझाव है कि इन यौगिकों को शरीर के ऊतकों में व्यापक रूप से वितरित किया जाता है। हालांकि, हालांकि उनकी रासायनिक संरचना एक कम संभावना का सुझाव देती है कि वे कोशिका झिल्ली को स्वतंत्र रूप से पार कर लेंगे, सीताग्लिप्टिन, एलोग्लिप्टिन और लिनाग्लिप्टिन के बारे में पर्याप्त जानकारी नहीं है कि वे वास्तव में कोशिका झिल्ली को पार करते हैं या नहीं। सैक्सैग्लिप्टिन के लिए आंतरिक झिल्ली पारगम्यता बहुत कम है, और न तो स्वयं दवा और न ही इसका प्रमुख मेटाबोलाइट (बीएमएस-510849) सेलुलर ट्रांसपोर्टर्स (मल्टीड्रग-प्रतिरोधी पी-ग्लाइकोप्रोटीन, पीजीपी सहित) के लिए ज्ञात सबस्ट्रेट्स हैं। इस बात के अप्रत्यक्ष प्रमाण हैं कि विल्डेग्लिप्टिन कोशिका झिल्ली को पार करने में सक्षम है। बहुत अधिक मात्रा में (>600 गुना मानव), vildagliptin को चूहों में विवो में DPP-8/9 को बाधित करने की सूचना मिली है। चूंकि DPP-8/9 साइटोसोल में स्थित है, इसलिए यह माना जा सकता है कि vildagliptin की इंट्रासेल्युलर स्पेस तक पहुंच है, लेकिन यह स्पष्ट नहीं है कि यह चिकित्सीय खुराक में मनुष्यों में होता है या नहीं।

प्लाज्मा में, अधिकांश अवरोधक कम प्रतिवर्ती प्रोटीन बंधन (सिटाग्लिप्टिन के लिए 38%, विल्डेग्लिप्टिन के लिए 10%, और सैक्सैग्लिप्टिन के लिए नगण्य) प्रदर्शित करते हैं। इसके विपरीत, लिनाग्लिप्टिन सक्रिय रूप से प्लाज्मा प्रोटीन को एक एकाग्रता-निर्भर तरीके से बांधता है, और यह गणना की गई थी कि चिकित्सीय खुराक (5 मिलीग्राम) पर, अधिकांश दवा प्रोटीन-बाध्य रूप में है (मुख्य रूप से डीपीपी -4 के साथ)।

चित्रा 6 DPP-4 अवरोधकों को स्वतंत्र रूप से प्रसारित करने की सांद्रता।

मुक्त रूप में पदार्थ की कम सांद्रता, DPP-4 के लिए उच्च चयनात्मकता के साथ संयुक्त, ऑफ-टारगेट प्रभावों से बचाती है। * - सक्सैग्लिप्टिन के लिए परिकलित मूल्य को कम करके आंका गया है क्योंकि इसके मुख्य सक्रिय मेटाबोलाइट का प्लाज्मा एक्सपोजर मूल पदार्थ की तुलना में 2-7 गुना अधिक है।

प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि दवाओं की उच्चतम सांद्रता आंतों, गुर्दे और यकृत में पाई गई, जो DPP-4 की उच्चतम अभिव्यक्ति वाले ऊतक भी हैं। उपलब्ध जानकारी इंगित करती है कि मस्तिष्क में बहुत कम स्तर के अवरोधक पाए जाते हैं (सैक्सैग्लिप्टिन और इसके प्रमुख मेटाबोलाइट, विल्डेग्लिप्टिन और लिनाग्लिप्टिन), यह सुझाव देते हैं कि ये यौगिक रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार नहीं कर सकते हैं। हालांकि, यह पता चला कि वे स्वतंत्र रूप से नाल (सैक्सैग्लिप्टिन, विल्डेग्लिप्टिन और सीताग्लिप्टिन) को पार करते हैं।

उपापचय

सीताग्लिप्टिन, एलोग्लिप्टिन और लिनाग्लिप्टिन मनुष्यों में विवो में सराहनीय रूप से मेटाबोलाइज़ नहीं होते हैं; लगभग 80% खुराक को मूल यौगिक (तालिका 2) के रूप में अपरिवर्तित किया जाता है। साइटैग्लिप्टिन के लिए, सीमित चयापचय के परिणामस्वरूप छह ट्रेस मेटाबोलाइट्स बनते हैं (प्रत्येक साइटाग्लिप्टिन-बाध्य प्लाज्मा सामग्री के 1% से 7% से कम के लिए लेखांकन), इन विट्रो अध्ययनों से संकेत मिलता है कि CYP3A4 इसके लिए जिम्मेदार मुख्य एंजाइम है, एक छोटे से CYP2C8 से योगदान। इनमें से तीन मेटाबोलाइट्स (M1, M2 और M5) सक्रिय हैं, लेकिन कम प्लाज्मा सांद्रता और DPP-4 के लिए कम आत्मीयता के संयोजन के कारण सीताग्लिप्टिन के फार्माकोडायनामिक प्रोफाइल को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं करते हैं। एलोग्लिप्टिन के लिए, पैरेंट अणु में एलोग्लिप्टिन-बाउंड प्लाज्मा सामग्री का 80% हिस्सा होता है, और दो छोटे मेटाबोलाइट्स, एन-डीमेथिलेटेड (सक्रिय) और एन-एसिटिलेटेड (निष्क्रिय) एलोग्लिप्टिन की पहचान की गई है, जो 1% से कम के लिए लेखांकन है। लगभग 5%, क्रमशः। लिनाग्लिप्टिन के मामले में, मूल यौगिक दवा-बद्ध प्लाज्मा सामग्री का लगभग 70% बनाता है, जबकि मुख्य मेटाबोलाइट (CD 1790, S-3-hydroxypiperidinyl व्युत्पन्न लिनग्लिप्टिन) मूल की मात्रा का लगभग 18% बनाता है। पदार्थ। CD1790 का गठन, जो औषधीय रूप से निष्क्रिय है, CYP3A4 पर निर्भर है। इसके अलावा, सात छोटे मेटाबोलाइट्स की पहचान की गई है (प्रत्येक 0.3 से< 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

ऊपर वर्णित अवरोधकों के विपरीत, vildagliptin और saxagliptin दोनों मनुष्यों में बड़े पैमाने पर चयापचय होते हैं (तालिका 2)। vildagliptin के लिए मुख्य चयापचय मार्ग हाइड्रोलिसिस है, जो कार्बोक्जिलिक एसिड मेटाबोलाइट्स (M20.7 / LAY151) और चार छोटे मेटाबोलाइट्स बनाने के लिए CYP450-स्वतंत्र तंत्र के माध्यम से यकृत और अन्य ऊतकों में होता है। मूल अणु और मुख्य मेटाबोलाइट, जो औषधीय रूप से निष्क्रिय है, विल्डेग्लिप्टिन (लगभग 22 और 55%, क्रमशः) से जुड़े प्लाज्मा सामग्री के थोक का प्रतिनिधित्व करते हैं। मुख्य मेटाबोलाइट (5-हाइड्रॉक्सी-सैक्सैग्लिप्टिन, बीएमएस-510849) के गठन के साथ सक्सैग्लिप्टिन को CYP3A4/5 द्वारा लीवर में मेटाबोलाइज़ किया जाता है, जो मूल दवा की तुलना में लगभग 50% शक्ति के साथ DPP-4 का प्रतिस्पर्धी प्रतिवर्ती अवरोधक भी है। . सैक्सैग्लिप्टिन से जुड़े प्लाज्मा सामग्री का 22% मूल अणु का है, जबकि BMS-510849 और अन्य अज्ञात छोटे मोनोहाइड्रॉक्सिलेटेड मेटाबोलाइट्स का 76% हिस्सा है।

मलत्याग

आमतौर पर, DPP-4 अवरोधक मुख्य रूप से गुर्दे के माध्यम से उत्सर्जित होते हैं, गुर्दे की निकासी की दर ग्लोमेर्युलर निस्पंदन से अधिक होती है, जो सक्रिय परिवहन की प्रक्रिया में शामिल होने का सुझाव देती है। साइटाग्लिप्टिन के लिए, खुराक का लगभग 70% अपरिवर्तित उत्सर्जित होता है, और सक्रिय परिवहन को इसकी निकासी के लगभग 50% के लिए खाते में दिखाया गया है। प्रक्रिया में शामिल होने के रूप में निम्नलिखित समीपस्थ नलिका ट्रांसपोर्टरों की पहचान की गई है: मानव जैविक आयनों ट्रांसपोर्टर (ओएटी) -3, कार्बनिक आयनों परिवहन पॉलीपेप्टाइड (ओएटीपी) -4 सी 1, और पीजीपी। एलोग्लिप्टिन (और इसके छोटे चयापचयों) को गुर्दे द्वारा उत्सर्जित किया जाता है, जिसमें लगभग 60-70% खुराक मूत्र में मूल यौगिक के रूप में पाई जाती है। एलोग्लिप्टिन की निकासी सामान्य ग्लोमेर्युलर निस्पंदन दर से अधिक है, लेकिन शामिल गुर्दे के ट्रांसपोर्टरों की पहचान नहीं की गई है, हालांकि ड्रग इंटरेक्शन अध्ययन पीजीपी की भागीदारी की कम संभावना का सुझाव देते हैं। इसी तरह, सैक्सैग्लिप्टिन और इसके मुख्य मेटाबोलाइट (BMS-510849) दोनों मुख्य रूप से गुर्दे द्वारा समाप्त हो जाते हैं, क्रमशः 24% और 36% खुराक के लिए जिम्मेदार होते हैं। फिर से, मूल यौगिक की गुर्दे की निकासी ग्लोमेर्युलर निस्पंदन दर से अधिक है, यह दर्शाता है कि एक सक्रिय गुर्दे स्राव का उपयोग किया जाता है, जिसका तंत्र ज्ञात नहीं है। Saxagliptin को OAT1, OAT3, OATPA, OATPC, OATP8, ऑर्गेनिक केशन ट्रांसपोर्टर (OCT)-1, OCT-2, सोडियम टॉरोकोलेट को-ट्रांसपोर्टिंग पेप्टाइड, या पेप्टाइड ट्रांसपोर्टर्स (PepT1 और PepT2) का सब्सट्रेट नहीं माना जाता है। इसके विपरीत, BMS-510849 की निकासी ग्लोमेरुलर निस्पंदन के समान है, यह सुझाव देता है कि यह मुख्य उन्मूलन तंत्र है जिसका उपयोग किया जाता है। vildagliptin पर डेटा यह भी इंगित करता है कि गुर्दे उन्मूलन का मुख्य मार्ग हैं, मूत्र में उत्सर्जित खुराक का 22% अपरिवर्तित और 50% मुख्य मेटाबोलाइट (एम 20.7) के रूप में होता है। यह दिखाया गया है कि सक्रिय परिवहन, ग्लोमेरुलर निस्पंदन के अलावा, दोनों यौगिकों के उत्सर्जन में शामिल है।

लिनाग्लिप्टिन केवल एक अपवाद है< 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

संभावित दवा बातचीत

उपलब्ध आंकड़ों के अनुसार, सामान्य तौर पर, DPP-4 अवरोधक CYP एंजाइम प्रणाली के किसी भी महत्वपूर्ण सक्रियण या दमन की ओर नहीं ले जाते हैं, जिससे उन्हें इस एंजाइम प्रणाली से जुड़े नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण दवा बातचीत में शामिल होने की संभावना नहीं होती है। मेटफोर्मिन, पियोग्लिटाज़ोन, रोसिग्लिटाज़ोन, ग्लायबेराइड और सिमावास्टेटिन सहित अन्य सामान्य रूप से निर्धारित दवाओं के साथ डीपीपी-4 इनहिबिटर की नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण बातचीत की कम संभावना का प्रमाण है, जो प्रत्येक के खुराक समायोजन की आवश्यकता के बिना उनके संयुक्त उपयोग की संभावना को इंगित करता है। औषधियां।

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, CYP3A4/5 सैक्सग्लिप्टिन को उसके सक्रिय मेटाबोलाइट (BMS-510849) में बदलने में शामिल है, और मजबूत CYP3A4/5 अवरोधक जैसे कि केटोकोनाज़ोल मूल यौगिक के जोखिम को बढ़ाता है। इस कारण से, CYP3A4 / 5 के मजबूत अवरोधकों के साथ सह-प्रशासित होने पर सैक्सैग्लिप्टिन की खुराक को 50% (2.5 मिलीग्राम / दिन) तक कम करने की सिफारिश की जाती है। लिनाग्लिप्टिन CYP3A4 के लिए भी एक सब्सट्रेट है, और केटोकोनाज़ोल CD1790 मेटाबोलाइट के गठन को रोकता है। हालांकि, चूंकि यह मेटाबोलाइट केवल लिनाग्लिप्टिन की निकासी में मामूली महत्व रखता है, सहवर्ती दवाओं द्वारा CYP3A4 का निषेध या प्रेरण लिनाग्लिप्टिन के समग्र प्रभाव को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं करता है। इसके अलावा, लिनाग्लिप्टिन CYP3A4 का एक कमजोर प्रतिस्पर्धी अवरोधक है, जिससे इस मार्ग के साथ मेटाबोलाइज़ किए गए अन्य यौगिकों की निकासी में 2 गुना से भी कम कमी आती है; इस प्रकार लिनाग्लिप्टिन में इस प्रणाली के माध्यम से मेटाबोलाइज़ किए गए दवाओं के साथ चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतःक्रियाओं की कम संभावना है।

सुरक्षा / सहनशीलता

DPP-4 इनहिबिटर्स के बीच कुछ अंतर प्रीक्लिनिकल सेफ्टी स्टडीज और कई क्लिनिकल स्टडीज के दौरान की गई टिप्पणियों से उपजा है।

इस प्रकार, ऐसी रिपोर्टें हैं कि vildagliptin और saxagliptin, लेकिन अन्य DPP-4 अवरोधक नहीं, बंदरों में अवांछनीय त्वचा विषाक्तता से जुड़े हैं। हालाँकि, यह खोज बंदरों के लिए विशिष्ट हो सकती है, क्योंकि प्रीक्लिनिकल परीक्षणों में अन्य जानवरों की प्रजातियों में यह दुष्प्रभाव नहीं देखा गया है। यह भी महत्वपूर्ण है कि सभी DPP-4 अवरोधकों के लिए नैदानिक अध्ययनों में त्वचा के घावों की कोई रिपोर्ट नहीं है।

सैक्सैग्लिप्टिन के मामले में, लिम्फोसाइटों की पूर्ण संख्या में एक छोटी प्रतिवर्ती खुराक पर निर्भर कमी को कई अध्ययनों में नोट किया गया था, लेकिन यह अन्य DPP-4 अवरोधकों के लिए नहीं देखा गया था। प्रभाव सैक्सग्लिप्टिन ≥ 20 मिलीग्राम (जो चिकित्सीय खुराक से अधिक है) की खुराक पर अधिक स्पष्ट था, लेकिन मान सामान्य सीमा के भीतर बने रहे। ल्यूकोसाइट्स या न्यूरोफिलिक काउंट्स पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा, और बिगड़ा हुआ प्रतिरक्षा समारोह का कोई सबूत नहीं है। वर्तमान में, इसका नैदानिक महत्व स्पष्ट नहीं है।

vildagliptin के लिए पंजीकरण अवधि के दौरान, क्लिनिकल डेटा के एक मेटा-विश्लेषण में पाया गया कि दवा की 100 मिलीग्राम की एक खुराक प्लेसबो की तुलना में लीवर ट्रांसएमिनेस में मामूली वृद्धि के साथ जुड़ी थी और vildagliptin 50 mg की एक खुराक दो बार लेने पर। इस कारण से, अनुशंसित चिकित्सीय खुराक को दिन में 2 बार 50 मिलीग्राम में बदल दिया गया था, और इसके साथ पहले वर्ष के दौरान हर 3 महीने में, और समय-समय पर प्रशासन से पहले यकृत समारोह की निगरानी करने की आवश्यकता के लिए सिफारिशों के साथ किया गया था। इसके बाद, एक बड़े पूल किए गए सुरक्षा विश्लेषण में लीवर एंजाइमों में मध्यम वृद्धि (सामान्य की ऊपरी सीमा से तीन गुना से अधिक) की प्रवृत्ति की पुष्टि की गई, लेकिन यह वास्तव में प्रतिकूल लीवर घटनाओं की आवृत्ति में वृद्धि से जुड़ा नहीं था। हालांकि, vildagliptin का उपयोग करते समय यकृत परीक्षणों के मूल्यांकन की अभी भी सिफारिश की जाती है, और दवा को हेपेटिक हानि वाले मरीजों में उपयोग के लिए अनुमोदित नहीं किया जाता है।

उपरोक्त टिप्पणियों के बावजूद, सामान्य तौर पर, डीपीपी-4 अवरोधक, हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के एक वर्ग के रूप में, अच्छी तरह से सहन किए जाते हैं और मनाए गए दुष्प्रभावों की आवृत्ति कम थी और सामान्य तौर पर, प्लेसीबो और तुलनित्रों से अलग नहीं थी। इनक्रीटिन-टारगेटेड थेरेपी का प्रारंभिक मेटा-विश्लेषण (जिसमें केवल साइटाग्लिप्टिन और विल्डेग्लिप्टिन पर डेटा शामिल था) ने फिर भी कुछ संक्रमणों (सिटाग्लिप्टिन के लिए अवरोधकों और नासॉफिरिन्जाइटिस दोनों के लिए मूत्र पथ के संक्रमण) और सिरदर्द (विल्डैग्लिप्टिन के लिए और अधिक) के बढ़ते जोखिम का संकेत दिया। तब से, साइटैग्लिप्टिन और विल्डैग्लिप्टिन के नैदानिक परीक्षणों के अद्यतन सुरक्षा विश्लेषण (2 वर्ष से अधिक समय तक चलने वाले प्रत्येक> 10,000 रोगियों में) प्रकाशित किए गए हैं और मूत्र पथ के संक्रमण, श्वसन संक्रमण, या सिरदर्द के साथ-साथ बढ़े हुए जोखिम को नहीं दिखाया है। अन्य प्रतिकूल प्रभावों का जोखिम। प्लेसीबो और तुलनित्र दवाओं की तुलना में। एंटीहाइपरग्लाइसेमिक दवाओं और कैंसर या हड्डी के फ्रैक्चर के बीच एक संभावित लिंक के बारे में हालिया चर्चा डीपीपी-4 अवरोधकों पर लागू नहीं होती है, क्योंकि सुरक्षा विश्लेषणों में इसके लिए कोई सबूत नहीं है। एंटीहाइपरग्लाइसेमिक दवाओं सहित नई दवाओं की हृदय सुरक्षा भी ध्यान के केंद्र में है, और नई दवाओं के लिए बढ़े हुए हृदय संबंधी जोखिम की अनुपस्थिति की पुष्टि आवश्यक है। नैदानिक परीक्षणों से डेटा के पूर्वव्यापी विश्लेषण ने सभी DPP-4 अवरोधक दवाओं के लिए हृदय संबंधी जोखिमों में वृद्धि नहीं दिखाई है, लेकिन हृदय संबंधी परिणामों पर इन दवाओं के प्रभावों का मूल्यांकन करने के लिए विशेष रूप से तैयार किए गए बड़े संभावित अध्ययन अभी भी जारी हैं। इस प्रकार, कार्मेलिना (हृदय सुरक्षा पर एक प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन और लिनाग्लिप्टिन थेरेपी के दौरान गुर्दे के परिणाम) और कैरोलिना (हृदय संबंधी परिणामों के संबंध में लिनाग्लिप्टिन और ग्लिम्पिराइड की प्रत्यक्ष तुलना) के अंतिम परिणाम 2017-2018 तक अपेक्षित हैं। क्या डीपीपी-4 इनहिबिटर्स के उपयोग सहित इन्क्रीटिन-लक्षित थेरेपी पर भी सक्रिय रूप से बहस की जाती है, यह अग्नाशयशोथ के बढ़ते जोखिम से जुड़ा है। अब तक, बड़े सार्वजनिक स्वास्थ्य डेटाबेस के पूल किए गए सुरक्षा विश्लेषणों और पूर्वव्यापी विश्लेषणों द्वारा इसकी पुष्टि नहीं की गई है। हालांकि, इन परिणामों की पुष्टि करने के लिए अभी भी लंबी अवधि के अवलोकन और निरंतर सतर्कता की आवश्यकता है।

विशेष नैदानिक स्थितियों में आवेदन

किडनी खराब

क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) क्रिएटिनिन और कुछ हाइपोग्लाइसेमिक एजेंटों के साथ-साथ बिगड़ा गुर्दे ग्लूकोनोजेनेसिस की कम निकासी के कारण हाइपोग्लाइसेमिक स्थितियों के बढ़ते जोखिम में योगदान देता है, जिसके लिए ऐसे जोखिमों को कम करने के लिए हाइपोग्लाइसेमिक थेरेपी की आवश्यकता होती है।

चूँकि अधिकांश वर्णित DPP-4 अवरोधक गुर्दे के माध्यम से उत्सर्जित होते हैं, यह उम्मीद की जाती है कि उनकी फार्माकोकाइनेटिक प्रोफ़ाइल बिगड़ा गुर्दे समारोह से प्रभावित हो सकती है। इसके आलोक में, प्लाज्मा में DPP-4 अवरोधकों की सांद्रता गुर्दे की कमी की डिग्री के अनुपात में बढ़ जाती है। अध्ययनों के आधार पर, सीटाग्लिप्टिन, विल्डेग्लिप्टिन और सैक्सैग्लिप्टिन हल्के गुर्दे की हानि (क्रिएटिनिन क्लीयरेंस 50-80 मिली / मिनट) वाले रोगियों में बिना खुराक समायोजन के उपयोग के लिए अनुमोदित हैं। सीताग्लिप्टिन और सैक्सैग्लिप्टिन का उपयोग मध्यम से गंभीर गुर्दे की कमी वाले रोगियों में किया जा सकता है (क्रिएटिनिन क्लीयरेंस 30-50 मिली / मिनट और<30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

यकृत का काम करना बंद कर देना

टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में सहवर्ती विकारों में, यकृत विकृति अक्सर पाई जाती है, जिसकी संरचना में गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग पहले स्थान (70%) पर कब्जा कर लेता है। इसके अलावा, लिवर के सिरोसिस वाले 30% रोगियों में टाइप 2 मधुमेह का पता चला है। यह बिगड़ा हुआ यकृत समारोह वाले रोगियों में हाइपोग्लाइसेमिक चिकित्सा के लिए उच्च सुरक्षा आवश्यकताओं की व्याख्या करता है।

DPP-4 अवरोधक आमतौर पर यकृत हानि वाले रोगियों में अच्छी तरह से सहन किए जाते हैं, और यकृत की कमी का इन दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स पर नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं होता है। अधिकांश अध्ययनों से संकेत मिलता है कि बिगड़ा हुआ यकृत समारोह वाले रोगियों में उपयोग किए जाने पर, DPP-4 अवरोधकों के खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं होती है। विल्डैग्लिप्टिन के मामले में, ट्रांसएमिनेस स्तरों का नियंत्रण आवश्यक है, और उपचार से पहले सामान्य की ऊपरी सीमा से 3 गुना अधिक ट्रांसएमिनेस स्तर वाले रोगियों में उपयोग के लिए दवा की सिफारिश नहीं की जाती है। इसके अलावा, बिगड़ा हुआ यकृत समारोह वाले रोगियों में सैक्सैग्लिप्टिन के प्लाज्मा सांद्रता में वृद्धि के कारण, सैक्सैग्लिप्टिन को मध्यम यकृत अपर्याप्तता वाले रोगियों को सावधानी के साथ प्रशासित किया जाना चाहिए। पोर्टल उच्च रक्तचाप के साथ तीव्र सिरोसिस सहित टाइप 2 मधुमेह और अलग-अलग गंभीरता के जिगर की शिथिलता वाले रोगियों में एक नैदानिक अध्ययन में, लिनाग्लिप्टिन ने यकृत के कार्य में और गिरावट नहीं की, साइड इफेक्ट की आवृत्ति में वृद्धि नहीं हुई, और हाइपोग्लाइसेमिक प्रतिक्रियाओं का पता नहीं चला। यहां तक कि गंभीर यकृत हानि के साथ, लिनाग्लिप्टिन के खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है (तालिका 6)।

तालिका 5खराब गुर्दे समारोह वाले मरीजों में डीपीपी -4 अवरोधकों के उपयोग पर प्रतिबंध [सी.एफ. डीकन, 2011]

	लिनाग्लिप्टिन	सैक्सैग्लिप्टिन	सीताग्लिप्टिन	Vildagliptin
	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है
मध्यम/मध्यम	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है	खुराक को दोगुना करना (2.5 मिलीग्राम 1 आर / एस)	खुराक को दोगुना करना (50 मिलीग्राम 1 आर / एस)	खुराक को दोगुना करना (50 मिलीग्राम 1 आर / एस)
	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है	खुराक को दोगुना करना (2.5 मिलीग्राम 1 आर / एस)	खुराक में 4 गुना की कमी (25 मिलीग्राम 1 आर / एस)	खुराक को दोगुना करना (50 मिलीग्राम 1 आर / एस)

तालिका 6खराब यकृत समारोह वाले मरीजों में डीपीपी -4 अवरोधकों के उपयोग पर प्रतिबंध [सी.एफ. डीकन, 2011]

गुर्दे के कार्य में गिरावट की डिग्री	लिनाग्लिप्टिन	सैक्सैग्लिप्टिन	सीताग्लिप्टिन	Vildagliptin
हल्की डिग्री	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है
गंभीर डिग्री	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है	खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है	जांच नहीं की

बुजुर्ग रोगी

बुजुर्ग रोगियों में मधुमेह के उपचार में, हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं को हाइपोग्लाइसीमिया के न्यूनतम जोखिम के साथ निर्धारित करना आवश्यक है। इसके अलावा, किडनी के कार्य की सावधानीपूर्वक निगरानी आवश्यक है, क्योंकि अक्सर एक सामान्य रक्त क्रिएटिनिन स्तर क्रिएटिनिन क्लीयरेंस (कम जीएफआर) में कमी के साथ जोड़ा जाता है। इस संबंध में, लंबे समय तक उपयोग के साथ, गुर्दे के माध्यम से न्यूनतम उत्सर्जन वाली हाइपोग्लाइसेमिक दवाएं सुरक्षित होती हैं, जिनमें से चयापचयों को मुख्य रूप से पाचन तंत्र के माध्यम से पित्त के साथ उत्सर्जित किया जाता है। 7 प्लेसबो-नियंत्रित चरण III क्लिनिकल परीक्षणों के परिणामों ने प्रदर्शित किया कि लिनाग्लिप्टिन प्रभावी है, अच्छी तरह से सहन किया जाता है, व्यक्तिगत चिकित्सा लक्ष्यों को प्राप्त करने में मदद करता है, और आपको टाइप 2 मधुमेह वाले बुजुर्ग रोगियों में हाइपोग्लाइसेमिक स्थितियों के जोखिमों को नियंत्रित करने की भी अनुमति देता है।

उनकी उपस्थिति के बाद से, DPP-4 अवरोधक टाइप 2 मधुमेह के उपचार के लिए कई दवाओं में एक मजबूत स्थान लेने में कामयाब रहे हैं। हाइपोग्लाइकेमिया का कम जोखिम, शरीर के वजन पर कोई प्रभाव नहीं, और कोई गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट इस वर्ग को अन्य मौखिक हाइपोग्लाइसेमिक एजेंटों से अलग नहीं करता है। Gliptins के बीच अंतर उनकी रासायनिक संरचना, DPP-4 को बाधित करने की क्षमता, क्रिया की अवधि, चयापचय और उन्मूलन से संबंधित है। साथ ही, आज तक उपलब्ध डेटा चीनी कम करने वाली गतिविधि, सुरक्षा और सहनशीलता के संदर्भ में उनकी पहचान दर्शाता है। ग्लिप्टिन्स को हाल ही में निदान किए गए टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों के लिए निर्धारित किया जा सकता है, बिगुआनाइड्स की नियुक्ति के साथ-साथ अन्य मौखिक हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के संयोजन में खराब सहनशीलता या मतभेद के साथ। Linagliptin सिद्ध प्रभावकारिता और एक उच्च सुरक्षा प्रोफ़ाइल के साथ एक DPP-4 अवरोधक है। अपने अनूठे फार्माकोलॉजिकल प्रोफाइल के कारण, लिनाग्लिप्टिन का उपयोग अलग-अलग डिग्री के गुर्दे या यकृत हानि वाले रोगियों में खुराक समायोजन की आवश्यकता के बिना किया जा सकता है। इसके अलावा, अच्छी सहनशीलता, सुविधाजनक प्रशासन और खुराक आहार, हाइपोग्लाइसीमिया का कम जोखिम, और कार्डियोवैस्कुलर बीमारियों के विकास के जोखिम पर नकारात्मक प्रभाव की अनुपस्थिति लिनाग्लिप्टिन को टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों की एक विस्तृत श्रृंखला में पसंद की दवा बनाती है, जिसमें शामिल हैं बुज़ुर्ग।

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टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस का व्यापक प्रसार इसके उपचार के लिए दवाओं की अत्यधिक उच्च मांग को निर्धारित करता है। आइए विचार करें कि रोग के रोगजनक पहलुओं पर हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के विभिन्न समूहों के प्रभाव की मुख्य दिशाएँ क्या हैं, जो दवाएं नैदानिक अभ्यास में प्राथमिकता स्थान पर हैं।

शुगर (डीएम) हाइपरग्लेसेमिया द्वारा विशेषता चयापचय संबंधी बीमारियों का एक समूह है, जो बिगड़ा हुआ इंसुलिन स्राव, इंसुलिन क्रिया या दोनों कारकों के संयोजन से उत्पन्न होता है।

सभी देशों में, डीएम की घटना भयावह रूप से बढ़ रही है, जो विश्वव्यापी महामारी के पैमाने को प्राप्त कर रही है। 1 जनवरी, 2010 तक, रूसी संघ में डीएम के साथ 3 मिलियन से अधिक रोगी पंजीकृत थे, और उनमें से लगभग 2.2 मिलियन टाइप 2 डीएम से पीड़ित थे। रूसी संघ और दुनिया में बीमारी का प्रसार टाइप 2 मधुमेह के कारण ठीक से बढ़ रहा है, जो इंसुलिन प्रतिरोध की उपस्थिति और इसके स्राव के उल्लंघन दोनों पर आधारित है। टाइप 2 मधुमेह (मुख्य रूप से इंसुलिन प्रतिरोध) तथाकथित का एक अभिन्न अंग है। चयापचय सिंड्रोम, आंत का मोटापा, डिस्लिपिडेमिया, धमनी उच्च रक्तचाप और कई अन्य अभिव्यक्तियों सहित।

मेटाबोलिक सिंड्रोम और टाइप 2 मधुमेह इसकी अभिव्यक्तियों में से एक के रूप में विकसित देशों में मृत्यु के प्रमुख कारण हैं। पिछली शताब्दी के 90 के दशक से, टाइप 2 मधुमेह से मृत्यु दर लगातार बढ़ रही है।

उपचार के लक्ष्य

डीएम की नैदानिक अभिव्यक्तियों और जटिलताओं का विकास इंसुलिन प्रतिरोध पर आधारित है, प्रतिपूरक हाइपरिन्सुलिनमिया और हाइपरग्लाइसेमिया (मुख्य रूप से भोजन के बाद - खाने के बाद) का विकास। टाइप 2 मधुमेह का विकास क्रमिक चरणों की एक श्रृंखला से गुजरता है, जिनमें से अंतिम इंसुलिन स्राव में लगातार कमी है। इस संबंध में, टाइप 2 मधुमेह चिकित्सा का एक मुख्य लक्ष्य न केवल रक्त में ग्लूकोज के सामान्य स्तर को बनाए रखना है, बल्कि अग्न्याशय की β-कोशिकाओं की आरक्षित क्षमता को भी बनाए रखना है। चूंकि कार्बोहाइड्रेट चयापचय संबंधी विकार केवल डीएम की अभिव्यक्तियाँ नहीं हैं, बल्कि हाइपरग्लाइसेमिया और इंसुलिन प्रतिरोध सभी प्रकार के चयापचय में व्यवधान पैदा करते हैं, डीएम क्षतिपूर्ति कई दिशाओं में की जाती है।

मधुमेह के उपचार में प्राथमिक लक्ष्य ग्लाइसेमिया का सामान्यीकरण है। यह परिस्थिति, निश्चित रूप से टाइप 2 मधुमेह पर भी लागू होती है। यूकेपीडीएस (इंग्लैंड) के सबसे बड़े भावी नैदानिक अध्ययन ने दृढ़ता से दिखाया है कि ग्लाइसेमिया को कम करना टाइप 2 मधुमेह की सभी जटिलताओं के विकास को रोकता है या देरी करता है।

इस प्रकार, ग्लाइकोसिलेटेड हीमोग्लोबिन (HbA1c - मधुमेह के पाठ्यक्रम का सबसे महत्वपूर्ण प्रयोगशाला संकेतक) के स्तर में 0.9% की कमी से कुल मृत्यु दर में 21% की कमी, हृदय मृत्यु दर - 14% और माइक्रोकिर्यूलेटरी विकारों में कमी आती है - द्वारा 37%। इसी समय, HbA1c में 2 और 3% की कमी से टाइप 2 मधुमेह में मृत्यु का जोखिम क्रमशः 42 और 63% कम हो जाता है। यह परिस्थिति अत्यंत महत्वपूर्ण है, क्योंकि टाइप 2 मधुमेह एक क्लासिक हृदय रोग है। टाइप 2 मधुमेह में कार्डियोवैस्कुलर दुर्घटनाओं या उससे मृत्यु के विकास का जोखिम कोरोनरी एथेरोस्क्लेरोसिस से पीड़ित लोगों के समान है या जिनके पास पहले से ही मायोकार्डियल इंफार्क्शन हो चुका है।

हाल तक तक, टाइप 2 मधुमेह के प्रारंभिक चरणों में, नैदानिक लक्षणों और मध्यम (8-10 mmol / l तक) हाइपरग्लाइसेमिया की अनुपस्थिति में, यह सिफारिश की गई थी कि आहार चिकित्सा. हालांकि, रोग की शुरुआत के कई महीनों बाद, अधिकांश रोगियों को लक्षित दवाओं की आवश्यकता होती है। इस संबंध में, 2006 के बाद से, दुनिया के अधिकांश देशों में, रोगियों को टाइप 2 मधुमेह का पता चलने के बाद से फार्माकोथेरेपी निर्धारित की गई है। उपचार की गहनता के लिए संकेत लक्ष्य ग्लाइसेमिक स्तरों को प्राप्त करने में विफलता है, विशेष रूप से फास्टिंग ग्लाइसेमिया > 7 mmol/l और/या HbA1c > 7.0% की दृढ़ता। हम कहते हैं कि टाइप 2 मधुमेह की शुरुआत से 3-4 साल बाद, लगभग सभी रोगियों को हाइपरग्लेसेमिया सिंड्रोम के दवा उपचार की आवश्यकता होती है, और कई रोगियों को बहिर्जात इंसुलिन की आवश्यकता होती है।

आज तक, विशेषज्ञों के शस्त्रागार में हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं की एक विस्तृत श्रृंखला है जो टाइप 2 मधुमेह (चित्र।) में हाइपरग्लाइसेमिया के विकास के लिए विभिन्न तंत्रों को प्रभावित करती है।

चित्रकला।टाइप 2 मधुमेह में हाइपरग्लेसेमिया के लिए चिकित्सीय रास्ते

पहली पंक्ति चिकित्सा

टाइप 2 मधुमेह के लिए दवा उपचार की पहली पंक्ति पिछले कुछ वर्षों से बिगुआनाइड्स से मजबूती से जुड़ी हुई है, या यूँ कहें कि मेटफार्मिन (Glucophage) वर्तमान में उपयोग किए जाने वाले इस समूह का एकमात्र प्रतिनिधि है। 1957 से टाइप 2 मधुमेह के उपचार में मेटफोर्मिन का उपयोग किया जाता रहा है और आज इस दवा ने जबरदस्त नैदानिक और वैज्ञानिक अनुभव अर्जित किया है। मेटफोर्मिन यकृत कोशिकाओं द्वारा ग्लूकोज उत्पादन को कम करता है, परिधीय ऊतकों (मुख्य रूप से मांसपेशियों) द्वारा ग्लूकोज उपयोग को बढ़ाता है, और छोटी आंत में अवायवीय ग्लाइकोलाइसिस को सक्रिय करके और आंतों के अवशोषण को धीमा करके खाने के बाद के ग्लाइसेमिया को कम करता है (तालिका)।

मेज़।दवाओं के विभिन्न समूहों के उपयोग के साथ HbA1c के स्तर को कम करना

टाइप 2 मधुमेह में हाइपरग्लेसेमिया के विकास के लिए सबसे महत्वपूर्ण तंत्रों में से एक रात और सुबह में यकृत ग्लूकोज उत्पादन में वृद्धि है, जिससे उपवास ग्लाइसेमिया में वृद्धि होती है। इस प्रक्रिया का आधार हेपेटोसाइट्स, सापेक्ष हाइपोइंसुलिनमिया और हाइपरग्लुकागोनीमिया का इंसुलिन प्रतिरोध है। मेटफोर्मिन की नियुक्ति ग्लूकोनोजेनेसिस और ग्लाइकोजेनोलिसिस के प्रमुख एंजाइमों की नाकाबंदी और ग्लाइकोजन संश्लेषण में वृद्धि की ओर ले जाती है। उपरोक्त सभी उपवास ग्लाइसेमिया में कमी की ओर ले जाते हैं।

ग्लिटाज़ोन के आगमन से पहले, इंसुलिन प्रतिरोध को प्रभावित करने वाली मुख्य दवाएं बिगुआनाइड्स थीं। ग्लूकोफेज कोशिकाओं के इंसुलिन रिसेप्टर्स पर कार्य करता है, हार्मोन के लिए उनकी आत्मीयता बढ़ाता है, और ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों के स्थानांतरण को भी बढ़ाता है, जो यकृत कोशिकाओं, मांसपेशियों और वसा ऊतकों द्वारा इसके उत्थान को बढ़ाता है। परिधीय इंसुलिन प्रतिरोध में कमी चयापचय के सामान्यीकरण और मांसपेशियों, यकृत और वसा ऊतक द्वारा ग्लूकोज के उपयोग की ओर जाता है, हाइपरग्लेसेमिया के विकास और टाइप 2 मधुमेह की देर से जटिलताओं को रोकता है।

ग्लूकोफेज का एंटीहाइपरग्लाइसेमिक प्रभाव छोटी आंत के म्यूकोसा में इसकी क्रिया के कारण भी प्रकट होता है, जहां दवा अवायवीय ग्लाइकोलाइसिस को सक्रिय करती है। भोजन के साथ ग्रहण किया गया ग्लूकोज सक्रिय रूप से लैक्टेट में परिवर्तित हो जाता है, जिसे यकृत में भेजा जाता है और आगे की चयापचय प्रक्रियाओं में शामिल किया जाता है। हम इस बात पर जोर देते हैं कि लैक्टेट में इस तरह के रूपांतरण का प्रणालीगत प्रभाव नहीं होता है, और लैक्टेटासिडोसन विकसित होने का जोखिम बढ़ जाता है। भोजन से संबंधित ग्लाइसेमिया पर मेटफॉर्मिन की क्रिया का एक अन्य तंत्र ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों पर इसका प्रभाव है और ग्लूकोज अवशोषण की दर को धीमा कर देता है।

रक्त लिपिड प्रोफाइल पर मेटफॉर्मिन का लाभकारी प्रभाव ट्राइग्लिसराइड्स के स्तर में कमी (30-45% तक), मुक्त फैटी एसिड (10-17% तक) और लिपोलिसिस प्रक्रियाओं में मंदी से जुड़ा है। लगभग पूरे 20 साल की अनुवर्ती अवधि के लिए यूकेपीडीएस अध्ययन में ग्लूकोफेज की नैदानिक और चयापचय क्रियाओं की दृढ़ता से पुष्टि की गई है।

में मेटफोर्मिन का विशेष स्थान है टाइप 2 मधुमेह के विकास की रोकथाम।डीपीपी अध्ययन (डायबिटीज प्रिवेंशन प्रोग्राम) ने उन लोगों के समूह में बीमारी के विकास में 31% की कमी देखी, जिन्हें दिन में 2 बार 850 मिलीग्राम की खुराक पर ग्लूकोफेज मिला था। टाइप 2 मधुमेह के लिए ग्लूकोज असहिष्णुता के संक्रमण को रोकने में मेटफॉर्मिन की प्रभावशीलता अधिक वजन वाले रोगियों और कम आयु वर्ग में सबसे अधिक स्पष्ट है।

ग्लूकोफेज शरीर के वजन की परवाह किए बिना टाइप 2 मधुमेह वाले सभी रोगियों में उपवास ग्लाइसेमिया को सामान्य करने के लिए पसंद की दवा है। दवा के साथ उपचार रात के खाने या रात में 500 मिलीग्राम की खुराक से शुरू होता है, अधिकतम खुराक 2.5-3 ग्राम / दिन तक हो सकती है। कई चरणों में। मेटफॉर्मिन लेते समय लैक्टेट के संचय के कारण, हाइपोक्सिया और यकृत की शिथिलता वाले लोगों में गंभीर हृदय विकृति में उपयोग के लिए दवा की सिफारिश नहीं की जाती है। हालांकि, हाल के वर्षों में, मेटफॉर्मिन लेते समय घातक लैक्टिक एसिडोसिस का कोई मामला सामने नहीं आया है। ध्यान दें कि, मेटफ़ॉर्मिन के "सामान्य" रूपों के साथ ( ग्लूकोफेज, सिओफोर, मेटफोगामाआदि), इस दवा का एक लंबा रूप हाल ही में रूस में सामने आया है - ग्लूकोफेज लंबा(500 मिलीग्राम और 750 मिलीग्राम)। सामान्य रिलीज़ डायनेमिक्स वाली गोलियों के विपरीत, ग्लूकोफेज लॉन्ग धीमी गति से रिलीज और पूरे दिन रक्त में दवा की एक समान एकाग्रता प्रदान करता है। यह आपको दिन में एक बार दवा का उपयोग करने की अनुमति देता है।

विस्तारित रिलीज़ टैबलेट से मेटफॉर्मिन का अवशोषण भोजन के सेवन से नहीं बदलता है।

फार्माकोकाइनेटिक लाभों के अलावा, ग्लूकोफेज लॉन्ग को पारंपरिक मेटफॉर्मिन की तुलना में अधिक अनुकूल सहनशीलता की विशेषता है। अध्ययनों में, यह पाया गया कि 30-40% रोगी, सामान्य रूप में मेटफॉर्मिन लेते समय, डिस्पेप्टिक घटना की शिकायत करते हैं: दस्त, पेट फूलना, पेट में दर्द। लंबे समय तक दवा का उपयोग आपको इन अवांछनीय प्रभावों को कम करने की अनुमति देता है।

दूसरी पंक्ति

यदि मेटफॉर्मिन अप्रभावी है, तो रूसी संघ में उपचार के लिए अपनाई गई सिफारिशों के अनुसार, टाइप 2 मधुमेह के उपचार के लिए पूरक आहार है "बेसल" इंसुलिन(सस्ता, लिपिड स्पेक्ट्रम मापदंडों में सुधार करता है, लेकिन स्व-निगरानी की आवश्यकता होती है और हाइपोग्लाइसीमिया का कारण बनता है), सल्फोनीलुरिया डेरिवेटिव(पीएसएम) या ग्लाइनाइड्स (सस्ता, लेकिन वजन बढ़ाने को बढ़ावा देते हैं और हाइपोग्लाइसीमिया का कारण बनते हैं), पियोग्लिटाजोन(महंगा, लेकिन हाइपोग्लाइसीमिया का कोई खतरा नहीं)। ऐसी चिकित्सा का एक विकल्प नियुक्ति हो सकता है डाइपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़ 4 अवरोधकप्रकार (iDPP-4) या अनुरूप ग्लूकागन जैसा पेप्टाइड(एजीएलपी-1)।

आइए हम दवाओं के उपरोक्त समूहों पर अधिक विस्तार से ध्यान दें।

पीएसएम 3 पीढ़ियों में विभाजित:

ग्लिबेंक्लामाइड (मनिनिल);
ग्लिक्लाजाइड (डायबेटन एमवी, ग्लिडिएब एमवीऔर आदि।), ग्लिपीजाइड (ग्लिबेनेज़ मंदबुद्धि);
ग्लिमेपाइराइड (अमरिल, ग्लेमाजऔर आदि।)।

पीएसएम प्रभावी रूप से इंसुलिन स्राव को उत्तेजित करता है, जिससे तेजी से हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव होता है। ये दवाएं ग्लाइसेमिया के किसी भी प्रारंभिक स्तर पर इंसुलिन की रिहाई का अनुकरण करती हैं, इसलिए वे अक्सर हाइपोग्लाइसीमिया के विकास का कारण बनती हैं। उनकी कार्रवाई का नकारात्मक पक्ष इंसुलिन-उत्पादक कार्य का तेजी से ह्रास और इंसुलिन थेरेपी के लिए काफी तेजी से संक्रमण है। सबसे बढ़कर, यह पहली पीढ़ी के PSM की चिंता करता है। नव निदान प्रकार 2 डीएम के साथ, एससीएम से प्रभाव का तेजी से "पलायन" होता है, जो रोग की शुरुआत में उनकी मदद से दीर्घकालिक ग्लाइसेमिक नियंत्रण बनाता है।

टाइप 2 मधुमेह के लिए दवा उपचार की पहली पंक्ति बिगुआनाइड्स से मजबूती से जुड़ी हुई है, और अधिक सटीक रूप से मेटफॉर्मिन से जुड़ी हुई है।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि टाइप 2 मधुमेह के लिए संयोजन चिकित्सा में, सबसे पसंदीदा में से एक एसएसएम और मेटफॉर्मिन का संयोजन है, क्योंकि इस तरह के "अग्रानुक्रम" से इंसुलिन स्राव और इसकी क्रिया दोनों में सुधार होता है। इस समूह में, दवा रुचि का है ग्लूकोवांस, इसकी संरचना में ग्लिबेन्क्लामाइड और मेटफॉर्मिन का संयोजन। ग्लूकोवन्स में पहला सक्रिय संघटक एक सूक्ष्म रूप में निहित है, जो मानक ग्लिबेंक्लामाइड गोलियों की तुलना में दवा से तेजी से रिलीज प्रदान करता है, भोजन के बाद पहले 3 घंटों में भोजन के बाद के हाइपरग्लाइसेमिया का अधिक प्रभावी दमन और हाइपोग्लाइसीमिया का जोखिम कम होता है। ग्लूकोवन्स की दो खुराक (2.5 मिलीग्राम ग्लिबेंक्लामाइड + 500 मिलीग्राम मेटफॉर्मिन और 5 मिलीग्राम ग्लिसेनक्लामाइड + 500 मिलीग्राम मेटफॉर्मिन) की उपस्थिति चिकित्सा की सुविधा सुनिश्चित करती है और उपचार के लिए रोगी के पालन को बढ़ाती है।

टाइप 2 मधुमेह के लिए संयोजन चिकित्सा में, सबसे पसंदीदा में से एक पीएसएम और मेटफॉर्मिन का संयोजन है।

कुछ समय पहले तक, PSM टाइप 2 मधुमेह के लिए चिकित्सा की पहली पंक्ति थी, जिसमें शामिल हैं। और रोग की शुरुआत में। अब, हाइपोग्लाइसीमिया के विकास के कम जोखिम के साथ दवाओं के एक नए वर्ग (iDPP-4) का उद्भव, कोई वजन नहीं बढ़ना और अग्न्याशय के β-कोशिकाओं के द्रव्यमान को संरक्षित करने की क्षमता बाद में PSM की नियुक्ति को स्थगित करने की अनुमति देती है। समय।

ग्लिनाइड्स और TZD

ग्लिनाइड्सप्रस्तुत repaglinide (नोवो नॉर्म) और Nateglinide (स्टारलिक्स), हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं का एक अपेक्षाकृत नया वर्ग है, जिसकी क्रिया का उद्देश्य अग्नाशयी β-कोशिकाओं द्वारा इंसुलिन स्राव को उत्तेजित करना है। दवाओं के इस वर्ग की कार्रवाई मुख्य रूप से भोजन के बाद के ग्लाइसेमिया के सामान्यीकरण के उद्देश्य से है, हालांकि, यह हाइपोग्लाइसीमिया के विकास के उच्च जोखिम से जुड़ा हुआ है। उन्हें यकृत रोग के लिए अनुशंसित नहीं किया जाता है और दवाओं के अंतःक्रियाओं के लिए अध्ययन नहीं किया गया है। इस वर्ग की दवाओं के सेवन को सीमित करने वाले कारकों में से एक है प्रत्येक भोजन से तुरंत पहले ड्रग्स लेने की आवश्यकता, जो रोगी के अनुपालन को कम कर सकता है।

के बीच थियाजोलिडाइनायड्स(TZD) वर्तमान में 2 दवाएं रूस में पंजीकृत हैं - पियोग्लिटाजोन(एक्टोस, डायब्नॉर्मआदि) और रोसिग्लिटाज़ोन (अवंदियाऔर आदि।)। नैदानिक उपयोग की 10-वर्ष की अवधि में, दवाओं के इस वर्ग के संबंध में बहुत अधिक परस्पर विरोधी डेटा जमा हो गया है। तो, अमेरिकन डायबिटीज एसोसिएशन की सिफारिशों में, पियोग्लिटाज़ोन लेने पर मायोकार्डियल इंफार्क्शन के जोखिम में वृद्धि हुई है। एडीओपीटी अध्ययन में इसी तरह के डेटा प्राप्त किए गए थे, जहां, बेहतर ग्लाइसेमिक मापदंडों के बावजूद, रोसिग्लिटाज़ोन लेने वाले रोगियों में मेटफॉर्मिन या ग्लिबेंक्लामाइड के साथ इलाज किए गए रोगियों की तुलना में अधिक मृत्यु दर या इंफार्क्शन दर थी। इसी समय, हाल के अध्ययनों, विशेष रूप से रिकॉर्ड में, जब SSM या अन्य दवाओं की तुलना में मेटफॉर्मिन में rosiglitazone जोड़ा जाता है, तो कोई संभावित खतरा सामने नहीं आया है।

सामान्य तौर पर, आज तक, चिकित्सा पेशेवरों के बीच रोसिग्लिटाज़ोन के प्रति एक प्रतिकूल रवैया बना है, जिसके कारण यूरोपीय संघ के देशों में 2010 में इसके उपयोग को बंद कर दिया गया और संयुक्त राज्य अमेरिका में इसके उपयोग पर तीव्र प्रतिबंध लगा दिया गया। TZD के लिए, सामान्य रूप से, टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में वजन बढ़ने, फ्रैक्चर का एक बढ़ा जोखिम और CHF के विकास जैसे दुष्प्रभाव विशेषता हैं। इस संबंध में, यह कोई संयोग नहीं है कि TZD (मुख्य रूप से पियोग्लिटाज़ोन) टाइप 2 मधुमेह के लिए "रिजर्व थेरेपी" की पंक्ति को संदर्भित करने के लिए अधिक उपयुक्त है।

और डीपीपी-4

वर्तमान दशक में, टाइप 2 मधुमेह के उपचार में दवाओं के नए वर्गों का तेजी से उपयोग किया जाएगा।

इनमें से एक समूह हैं डाइपेप्टिडाइल पेप्टिडेज़ टाइप 4 इनहिबिटर (आईडीपीपी -4)। IDPP-4 का मुख्य प्रभाव आंत में स्रावित इन्क्रीटिन हार्मोन की गतिविधि को बढ़ाना है और 60-70% इंसुलिन स्राव के लिए जिम्मेदार है। मुख्य इंक्रीटिन हार्मोन ग्लूकागन जैसा पेप्टाइड-1 (जीएलपी-1) है, जिसका अग्न्याशय और अन्य अंगों पर बहुमुखी प्रभाव पड़ता है: यह उच्च ग्लाइसेमिक मूल्यों पर इंसुलिन स्राव को उत्तेजित करता है (उसी समय, इंसुलिन स्राव की उत्तेजना बंद हो जाती है) नॉर्मोग्लाइसीमिया के साथ), अग्न्याशय α- कोशिकाओं द्वारा ग्लूकागन के स्राव को कम करता है, परिपूर्णता की भावना को प्रभावित करता है, खपत किए गए भोजन की मात्रा को सीमित करता है, गैस्ट्रिक खाली करने की दर और शरीर के वजन का हृदय प्रणाली पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि GLP-1 संभावित रूप से β-कोशिकाओं के द्रव्यमान को बनाए रखने में सक्षम है।

हालांकि, मानव शरीर में, GLP-1 एंजाइम DPP-4 द्वारा 2 मिनट के बाद नष्ट हो जाता है। अंतर्जात GLP-1 की कार्रवाई को लम्बा करने और इसके शारीरिक स्तर को बनाए रखने के लिए, DPP-4 iDs को संश्लेषित किया गया। वर्तमान में, इस समूह की तीन दवाएं रूसी संघ में पंजीकृत हैं: Vildagliptin(गैल्वस), इसके साथ संयोजन मेटफार्मिन (गैल्वस मेट), सीताग्लिप्टिन (जानूविया) और सैक्सैग्लिप्टिन (ओन्ग्लिज़ा). IDPP-4 की क्रिया रक्त शर्करा में वृद्धि के जवाब में ही प्रकट होती है, इसलिए दवाओं के इस समूह का उपयोग करते समय हाइपोग्लाइसीमिया का जोखिम न्यूनतम होता है। कार्रवाई के ग्लूकोज-निर्भर तंत्र के कारण, DPP-4i केवल हाइपरग्लाइसेमिया की प्रतिक्रिया में इंसुलिन स्राव को बढ़ाता है, और इसलिए शरीर के वजन के संबंध में तटस्थ है।

उपयोग में आसानी, सुरक्षा, β-कोशिकाओं के द्रव्यमान को संरक्षित करने की क्षमता और पर्याप्त हाइपोग्लाइसेमिक प्रभावकारिता हमें 6.5-7.5% के HbA1c स्तर पर टाइप 2 मधुमेह की शुरुआत में दवाओं के इस समूह को प्रथम-पंक्ति चिकित्सा के रूप में सुझाने की अनुमति देती है।

एजीपीपी-1

दवाओं के एक और रोचक और आशाजनक वर्ग पर विचार किया जाना चाहिए GPP-1 के अनुरूप - एक्सैनाटाइड(बाइटा) और लिराग्लूटाइड (विक्टोज़ा). इन तैयारियों को इस तरह से संश्लेषित किया जाता है कि वे DPP-4 की विनाशकारी क्रिया के प्रतिरोधी हैं। इन दवाओं के साथ उपचार में GLP-1 की सांद्रता फार्माकोलॉजिकल स्तर तक पहुंच जाती है (यानी, DPP-4 अवरोधकों के साथ उपचार की तुलना में काफी अधिक), इसलिए, इन दवाओं की हाइपोग्लाइसेमिक प्रभावकारिता अधिक होती है। DPP-4 अवरोधकों की तरह, GLP-1 एनालॉग ग्लूकोज-निर्भर तरीके से इंसुलिन स्राव को उत्तेजित करते हैं, और इसलिए इन दवाओं के साथ हाइपोग्लाइसीमिया का जोखिम न्यूनतम होता है। इसके अलावा, इन दवाओं का अग्न्याशय की β-कोशिकाओं के द्रव्यमान और कार्य पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है। जीएलपी-1 थेरेपी का निस्संदेह लाभ मोटे व्यक्तियों में वजन कम करना है। दवाओं को चमड़े के नीचे प्रशासित किया जाता है (दिन में 2 बार एक्सैनाटाइड, दिन में 1 बार लिराग्लूटाइड)। हालांकि, एक पूरे के रूप में इस वर्ग की दवाओं को बहुत अच्छी तरह से सहन नहीं किया जाता है: वे सबसे पहले, अपच संबंधी घटनाओं के विकास का कारण बनते हैं, जो कि एक क्षणिक प्रकृति के होते हैं। GLP-1 का एक अधिक स्पष्ट हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव, शरीर में GLP-1 के औषधीय सांद्रता के निर्माण से जुड़ा हुआ है, इन दवाओं को रोग के बाद के चरण में लेने की शुरुआत का सुझाव देता है, हालांकि वे "पहली पंक्ति" के रूप में पंजीकृत हैं। .

"रिजर्व" दवाएं

दवाओं की इस श्रेणी में आज शामिल हैं α-glucosidase अवरोध करनेवाला एकरबोस (ग्लूकोबे), जो छोटी आंत के समीपस्थ भाग में कार्बोहाइड्रेट के अवशोषण को कम करता है और खाने के बाद के ग्लाइसेमिया को कम करने में मदद करता है। Acarbose हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव के मामले में सबसे कम प्रभावी है, जिससे अपच होता है। साथ ही यह दवा वजन के मामले में तटस्थ है। इसके अलावा, एकरबोस (STOP-NIDDM अध्ययन) के एक लाभकारी कार्डियोवैस्कुलर प्रभाव का प्रमाण है। तीन बुनियादी घटकों - प्रभावशीलता, कीमत और दुष्प्रभावों को ध्यान में रखते हुए, दवाओं के इस वर्ग को टाइप 2 मधुमेह के उपचार के लिए आरक्षित समूह के रूप में अनुशंसित किया जाता है।

इस प्रकार, उपलब्ध क्लिनिकल डेटा के आधार पर, प्रिस्क्राइबिंग का अनुभव, रोगी रजिस्ट्रियों का विश्लेषण, टाइप 2 मधुमेह के लिए उपचार आहार इस प्रकार है:

✓ लक्ष्य ग्लाइसेमिक पैरामीटर प्राप्त करने के लिए (HbA1c< 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ अधिक गंभीर हाइपरग्लेसेमिया (HbA1c> 7.6%) के साथ मेटफॉर्मिन मोनोथेरेपी की अप्रभावीता के मामलों में, संयुक्त उपचार निर्धारित किया जाता है। आदर्श दवाओं का एक संयोजन है जो इंसुलिन के स्राव और इसकी क्रिया दोनों में सुधार करता है। इस संबंध में, पीएसएम के साथ मेटफॉर्मिन के संयोजन का व्यापक उपयोग समझ में आता है;

✓ चिकित्सा का तीसरा चरण मौखिक हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के संयोजन के लिए इंसुलिन (मुख्य रूप से "बेसल") का कनेक्शन (और, जाहिरा तौर पर, होना चाहिए) हो सकता है। हालांकि, मौखिक हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के विभिन्न संयोजन भी संभव हैं।

टॉरिन सल्फर युक्त अमीनो एसिड का एक प्राकृतिक मेटाबोलाइट है, जो सामान्य चयापचय के लिए महत्वपूर्ण है।

सहायक फार्माकोथेरेपी

बुनियादी हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं की प्रभावशीलता बढ़ाने के लिए, टाइप 2 मधुमेह के लिए जटिल चिकित्सा में अक्सर ऐसी दवाएं शामिल होती हैं जो चयापचय प्रक्रियाओं को अनुकूलित करती हैं। डीएम के रोगजनन में, एक महत्वपूर्ण भूमिका मुक्त-कट्टरपंथी ऑक्सीकरण प्रक्रियाओं की सक्रियता से संबंधित है, जो अग्नाशयी β-कोशिकाओं की झिल्लियों को नुकसान पहुंचाती है।

यह रोग की माध्यमिक रोकथाम के उद्देश्य से एंटीऑक्सिडेंट के उपयोग की समीचीनता को निर्धारित करता है।

विभिन्न औषधीय पदार्थों की एंटीऑक्सीडेंट क्रिया का तंत्र और डिग्री उस माध्यम या संरचना पर निर्भर करती है जिसमें वे अपनी क्रिया का एहसास करते हैं। इसलिए, एस्कॉर्बिक अम्लध्रुवीय सॉल्वैंट्स में उच्चतम घुलनशीलता है और प्लाज्मा, इंटरसेलुलर तरल पदार्थ और बाह्य स्तर पर एंटीऑक्सीडेंट प्रभाव का एहसास करता है। कोशिका झिल्ली की प्लाज्मा परत, जिसमें फास्फोलिपिड्स होते हैं, को संरक्षित किया जा सकता है वसा में घुलनशील विटामिन ए (टोकोफेरोल)और ई (रेटिनॉल). इंट्रासेल्युलर संरचनाओं के संरक्षण के लिए, यह यौगिकों द्वारा किया जाता है जो पानी और वसा दोनों में घुल सकते हैं, क्योंकि उन्हें पहले कोशिका झिल्ली में प्रवेश करना चाहिए और उसके बाद ही साइटोसोल में घुलना चाहिए। ऐसे पदार्थ शामिल हैं थियोक्टिक एसिड (थियोगम्मा, एस्पा-लिपोनऔर आदि।)। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि, न्यूरोनल झिल्लियों पर उच्च सुरक्षात्मक प्रभाव के कारण, थियोक्टिक एसिड की तैयारी का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है मधुमेह बहुपद. मधुमेह में विटामिन और खनिज यौगिकों का उपयोग इस तथ्य से भी तय होता है कि इस रोग के रोगियों को ऐसे आहार का पालन करना चाहिए जिससे आवश्यक यौगिकों की आवश्यकता में वृद्धि हो। यह विटामिन के लिए विशेष रूप से सच है। बी 1 (थियामिन) और बी 6 (पाइरीडॉक्सिन), जो तंत्रिका ऊतक में कार्बोहाइड्रेट के चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, लक्ष्य अंगों (निचले छोरों, मस्तिष्क, रेटिना, हृदय, आदि के जहाजों) में रक्त के प्रवाह में सुधार करते हैं। जस्ता और क्रोमियमइंसुलिन के सक्रिय रूप के निर्माण के साथ-साथ उल्लिखित विटामिन एंटीऑक्सिडेंट के लिए आवश्यक है।

थायमिन पर लौटते हुए, हम इस बात पर जोर देते हैं कि इसका उपयोग "डायबिटिक फुट" वाले रोगियों के उपचार में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, जिसमें यह विटामिन स्थिति में सुधार करता है और न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव के कारण जीवन की गुणवत्ता में सुधार करता है। हाल के वर्षों में, इस उद्देश्य के लिए, थायमिन को वसा में घुलनशील रूप में सक्रिय रूप से निर्धारित किया गया है ( benfotiamine). विटामिन बी 1 का यह संशोधन, जो जटिल तैयारियों का हिस्सा है बेनफोगामा 150और मिलगामा कंपोजिटम, कई फार्माकोकाइनेटिक लाभों के कारण, कोशिकाओं में थायमिन के संचय को बढ़ाता है और इसकी प्रभावशीलता को बढ़ाता है। इसके अलावा, ट्रांसकेटोलेज़ (एक अंतर्जात एंजाइम जो अंत-ग्लाइकेशन उत्पादों को बेअसर करता है) की सक्रियता के कारण, मिलगामा कंपोजिटम का उपयोग न केवल उपचार के लिए किया जा सकता है, बल्कि मधुमेह मेलेटस की जटिलताओं के विकास की रोकथाम के लिए भी किया जा सकता है।

सूचीबद्ध आवश्यक यौगिकों का उपयोग रोगियों द्वारा अलग-अलग और जटिल दवाओं के हिस्से के रूप में किया जा सकता है। उत्तरार्द्ध का एक उदाहरण ड्रग्स हैं जटिल मधुमेह, सेलमेविट,उनकी रचना में संयोजन विटामिन ए, ई, सी, ग्रुप बी, लिपोइक एसिड, जिंक, क्रोमियमऔर अन्य जैविक रूप से सक्रिय घटक। चयापचय दवाओं के बीच एक विशेष स्थान पर कब्जा कर लिया गया है दिबिकोर, जिसमें है बैल की तरह- सल्फर युक्त अमीनो एसिड का एक प्राकृतिक मेटाबोलाइट। डाइबिकोर के इस्तेमाल का मकसद टॉरिन की कमी को दूर करना है।

अन्य दवाओं के विपरीत, जो मुख्य रूप से ज़ेनोबायोटिक्स हैं, सामान्य चयापचय के लिए टॉरिन महत्वपूर्ण है। पोषण में इसकी कमी से कार्डियोपैथी, रेटिनोपैथी, पित्त स्राव में कमी, संवहनी क्षति और प्रतिरक्षा प्रणाली का उल्लंघन होता है। टॉरिन की खपत की कमी, जो हमारे देश के निवासियों में देखी जाती है, डीएम में अधिक स्पष्ट हो जाती है। डिबिकोर के साथ चिकित्सा के दौरान, इंसुलिन के लिए रिसेप्टर्स की संवेदनशीलता बढ़ जाती है, इंसुलिन प्रतिरोध कम हो जाता है, और रक्त प्लाज्मा में ग्लूकोज की एकाग्रता कम हो जाती है।

दवा न केवल कार्बोहाइड्रेट, बल्कि लिपिड चयापचय को भी सामान्य करती है: यह "खराब" लिपिड - ट्राइग्लिसराइड्स, कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) के स्तर को कम करती है और "अच्छे" लिपिड - उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एचडीएल) की एकाग्रता को बढ़ाती है। Dibicor का कोशिका झिल्लियों के फॉस्फोलिपिड रचना पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है, Ca 2+ और K + का आदान-प्रदान होता है, इसके उपयोग की पृष्ठभूमि के खिलाफ, रक्तचाप सामान्य हो जाता है। एक निरोधात्मक न्यूरोट्रांसमीटर के गुणों के साथ, टॉरिन मधुमेह के रोगियों में सहवर्ती चिंता और अवसादग्रस्तता विकारों को कम करता है। डिबिकोर के व्यवस्थित उपयोग से बुनियादी हाइपोग्लाइसेमिक, हाइपोकोलेस्टेरोलेमिक और हाइपोटेंशन दवाओं की प्रभावशीलता बढ़ जाती है, रोगियों की सामान्य स्थिति और शारीरिक गतिविधि के प्रति उनकी सहनशीलता में सुधार होता है। इस प्रकार, दवा उपापचयी सिंड्रोम के विभिन्न पक्षों पर कार्य करती है, जिसमें से टाइप 2 मधुमेह एक हिस्सा है। वस्तुतः कोई साइड इफेक्ट नहीं।

टाइप 2 मधुमेह के लिए फार्माकोथेरेपी

छह प्रकार की टैबलेट वाली हाइपोग्लाइसेमिक दवाएं हैं, साथ ही उनके तैयार संयोजन भी हैं, जिनका उपयोग केवल टाइप 2 मधुमेह के लिए किया जाता है:

बिगुआनाइड्स (मेटफॉर्मिन)

ग्लिटाज़ोन (पियोग्लिटाज़ोन)

अल्फा-ग्लूकोसिडेस अवरोधक

डीपीपी -4 अवरोधक

sulfonamides

संयुक्त

बिगुआनाइड्स (मेटफॉर्मिन)

बिगुआनाइड्स में मेटफॉर्मिन नामक एक दवा शामिल है। यह 1994 से एक हाइपोग्लाइसेमिक दवा के रूप में इस्तेमाल किया गया है। यह दो सबसे अधिक निर्धारित हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं में से एक है (दूसरा सल्फोनामाइड्स है, नीचे देखें)। यह लिवर से रक्त में ग्लूकोज के प्रवाह को कम करता है और इंसुलिन पर निर्भर ऊतकों की इंसुलिन संवेदनशीलता को भी बढ़ाता है। गोलियों में 500, 850 या 1000 मिलीग्राम दवा होती है। प्रारंभिक खुराक - 1 टैब। (500, 850 या 1000 मिलीग्राम)। 10-15 दिनों के बाद, दवा की खुराक 1 टेबल बढ़ा दी जाती है। यदि आवश्यक है। रखरखाव की खुराक आमतौर पर 1.7 ग्राम / दिन होती है, दिन में 1-2 बार प्रशासित होती है, और अधिकतम 2.55-3.0 ग्राम / दिन होती है। इसे आमतौर पर दिन में 2 बार लिया जाता है, लेकिन लंबे समय तक काम करने वाली दवाएं हैं जो प्रति दिन 1 बार ली जाती हैं। इसे भोजन के दौरान या बाद में लेना चाहिए। यह निर्माताओं द्वारा दिए गए विभिन्न नामों के तहत फार्मेसी नेटवर्क में प्रवेश करती है:

बहोमेट (बगोमेट ) (अर्जेंटीना) - लंबे समय तक कार्रवाई, 850 मिलीग्राम / टैब।

ग्लिफ़ॉर्मिन (ग्लिफ़ॉर्मिन ) (रूस, जेएससी "अक्रिखिन") - 500, 850 और 1000 मिलीग्राम / टैब।

Glucophage (Glucophage) (फ्रांस) - 500, 850 और 1000 मिलीग्राम/टैब।

ग्लूकोफेज लॉन्ग (Glucophage लंबा ) (फ्रांस) - लंबे समय तक कार्रवाई, 500 मिलीग्राम / टैब।

सिओफ़ोर (सिओफोर ) (जर्मनी) - 500, 850 और 1000 मिलीग्राम / टैब।

फ़ॉर्मेटिन (फ़ॉर्मेटिन)(रूस, OJSC "Pharmstandard-Tomskhimfarm") -500, 850 और 1000 मिलीग्राम / टैब।

इस तथ्य के अलावा कि मेटफॉर्मिन रक्त शर्करा के स्तर को कम करता है, इसके निम्नलिखित सकारात्मक गुण भी हैं:

हाइपोग्लाइसीमिया का कम जोखिम

एथेरोस्क्लेरोसिस के लिए खराब रक्त वसा के स्तर को कम करता है

वजन घटाने को बढ़ावा देता है

इंसुलिन और किसी भी अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के साथ जोड़ा जा सकता है यदि यह अपने आप में पर्याप्त प्रभावी नहीं है

मेटफॉर्मिन के अवांछनीय (दुष्प्रभाव) प्रभाव भी हैं जिनके बारे में आपके डॉक्टर से चर्चा की जानी चाहिए यदि उन्होंने आपके लिए मेटफॉर्मिन निर्धारित किया है:

नियुक्ति की शुरुआत में, यह दस्त, सूजन, भूख न लगना और मतली का कारण बन सकता है। ये घटनाएं धीरे-धीरे गुजरती हैं, लेकिन जब वे दिखाई देते हैं, तो निर्धारित खुराक को थोड़ी देर के लिए कम करने की सिफारिश की जाती है जब तक कि ये दुष्प्रभाव गायब या कम नहीं हो जाते।

इसे गुर्दे की विफलता, गंभीर हृदय या फेफड़ों की विफलता, यकृत रोग के साथ नहीं लिया जाना चाहिए। चयापचय में तेज गिरावट के मामले में दवा बंद कर दी जानी चाहिए, जिसके लिए अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता होती है। इसके अलावा, इसे आयोडीन युक्त कंट्रास्ट वाले आगामी एक्स-रे से पहले नहीं लिया जाना चाहिए।

कोमा (लैक्टिक एसिड) के विकास के मामलों का वर्णन किया गया है, जब इसे मतभेदों को ध्यान में रखे बिना निर्धारित किया गया था

यदि आप शराब का दुरुपयोग करते हैं, दिल की कुछ दवाएं लेते हैं, या 80 से अधिक हैं, तो मेटफॉर्मिन आपके लिए नहीं हो सकता है।

मेटफॉर्मिन के लंबे समय तक उपयोग के साथ, विटामिन बी 2 की कमी हो सकती है, जिसकी अभिव्यक्ति की निगरानी की जानी चाहिए।

ग्लिनाइड्स

ग्लिनाइड्स में दो दवाएं शामिल हैं - रेपैग्लिनाइड (नोवोनॉर्म) और नैटग्लिनाइड (स्टारलिक्स)। ये दवाएं अग्न्याशय द्वारा इंसुलिन के उत्पादन को उत्तेजित करती हैं। उन्हें विशेष रूप से उन लोगों के लिए अनुशंसित किया जाता है जिनके रक्त शर्करा का स्तर भोजन के बाद बढ़ा हुआ है और प्रत्येक मुख्य भोजन से पहले दिन में 3 बार लिया जाता है। उन्हें सल्फोनामाइड्स के साथ मिलाने का कोई मतलब नहीं है, क्योंकि वे समान रूप से कार्य करते हैं। फार्मेसी में उन्हें नामों के तहत प्रस्तुत किया जाता है:

स्टारलिक्स (स्टारलिक्स ) (स्विट्जरलैंड / इटली, नोवार्टिस फार्मा) - नैटग्लिनाइड 60 या 120 मिलीग्राम / टैब। एक नियम के रूप में, दवा भोजन से ठीक पहले ली जाती है। दवा लेने और खाने के बीच का समय अंतराल 30 मिनट से अधिक नहीं होना चाहिए। जब इसे एकमात्र हाइपोग्लाइसेमिक दवा के रूप में उपयोग किया जाता है, तो अनुशंसित खुराक 120 मिलीग्राम 3 बार / दिन है। (नाश्ते, दोपहर और रात के खाने से पहले)। यदि इस खुराक के साथ वांछित प्रभाव प्राप्त करना संभव नहीं है, तो एकल खुराक को 180 मिलीग्राम तक बढ़ाया जा सकता है। खुराक आहार का सुधार नियमित रूप से, 3 महीने में 1 बार, भोजन के 1-2 घंटे बाद HbA1c और ग्लाइसेमिया के निर्धारित संकेतकों के आधार पर किया जाता है। मेटफॉर्मिन के साथ संयोजन में इस्तेमाल किया जा सकता है। स्टारलिक्स को मेटफॉर्मिन से जोड़ने के मामले में, इसे 120 मिलीग्राम की खुराक में 3 बार / दिन निर्धारित किया जाता है। मुख्य भोजन से पहले। यदि, मेटफॉर्मिन के साथ उपचार के दौरान, HbA1c मान लक्ष्य के करीब पहुंच जाता है, तो खुराक स्टारलिक्स 60 मिलीग्राम 3 बार / दिन तक कम किया जा सकता है।

नोवोनोर्म (नोवोनॉर्म ) (डेनमार्क, नोवो-नॉर्डिस्क) - रेपैग्लिनाइड 0.5, 1.0 या 2 मिलीग्राम/टेबल। खुराक रचना शुरू करना 0.5 मिलीग्राम यदि पहले टैबलेटेड हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के साथ या एक स्तर पर उपचार निर्धारित नहीं किया गया था एचबीए 1 सी < 8%. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного приема, но при печеночной недостаточности контроль осуществляется раньше. अधिकतम खुराक : एकल - 4 मिलीग्राम, दैनिक - 16 मिलीग्राम। किसी अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवा के उपयोग के बाद या स्तर पर एचबीए 1 सी ≥8% प्रत्येक मुख्य भोजन से पहले अनुशंसित शुरुआती खुराक 1 या 2 मिलीग्राम है। मुख्य भोजन से पहले लें, आमतौर पर दिन में 3-4 बार। दवा लेने का इष्टतम समय भोजन से 15 मिनट पहले है, लेकिन भोजन से 30 मिनट पहले या भोजन से ठीक पहले लिया जा सकता है। यदि एक भोजन छोड़ दिया जाता है, तो दवा भी नहीं ली जाती है और इसके विपरीत, अतिरिक्त भोजन के साथ, इससे पहले दवा लेनी चाहिए।

स्टारलिक्स के विपरीत, नोवोनॉर्म न केवल भोजन के बाद प्रभावी रूप से रक्त शर्करा को कम करता है, बल्कि उपवास रक्त शर्करा के स्तर को भी कम करता है। दूसरी ओर, Nateglinide कुछ हद तक हाइपोग्लाइसेमिक प्रतिक्रियाओं का कारण बनता है, लेकिन HbA1c के स्तर पर इसका प्रभाव भी न्यूनतम होता है। वे मधुमेह मेलेटस वाले रोगियों में सल्फोनामाइड्स के संबंध में तथाकथित "भोले" में काफी प्रभावी हैं, अर्थात। जिन लोगों ने पहले सल्फा ड्रग नहीं लिया है।

हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव के अलावा, ग्लिनाइड्स में अन्य सकारात्मक गुण होते हैं:

वजन बढ़ने का कारण नहीं बनता है।

सल्फोनामाइड्स की तुलना में कुछ हद तक भोजन और रात के बीच हाइपोग्लाइसीमिया का कारण बनता है

ग्लिनाइड्स के अवांछनीय प्रभावों में शामिल हैं:

हाइपोग्लाइसीमिया का कारण हो सकता है

लीवर की कुछ स्थितियों में नहीं लेना चाहिए

Glinides को T2DM के लिए प्रारंभिक चिकित्सा के रूप में माना जा सकता है, विशेष रूप से पृथक भोजन के बाद के रक्त ग्लूकोज उन्नयन और आहार और पर्याप्त शारीरिक गतिविधि द्वारा समर्थित प्रीप्रैन्डियल ग्लाइसेमिक लक्ष्यों वाले व्यक्तियों में। ग्लाइनाइड्स के साथ उपचार के लिए उम्मीदवार वे हो सकते हैं जो हाइपोग्लाइसीमिया के विकास से डरते हैं, विशेष रूप से बुजुर्ग। वे उन लोगों में प्रभावी हैं जो दिन के दौरान शायद ही कभी (1-2 बार) खाते हैं, लेकिन एक ही समय में बड़े हिस्से खाते हैं। उनका उपयोग एलर्जी के लिए सल्फोनामाइड्स के लिए किया जा सकता है, क्योंकि वे रासायनिक संरचना के मामले में उनसे संबंधित नहीं हैं, और क्रिया का तंत्र समान है।

सामान्य तौर पर ग्लिनाइड्स का हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव, जिसका अनुमान एचबीए 1सी के स्तर से लगाया जाता है, 0.7-1.5% है। सल्फोनामाइड्स के अपवाद के साथ, ग्लिनाइड्स को अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के संयोजन में भी निर्धारित किया जा सकता है, जिसके साथ वे समान रूप से कार्य करते हैं। इसी कारण से, उन्हें उन लोगों में असर होने की उम्मीद नहीं की जानी चाहिए जिनमें सल्फोनामाइड्स ने अपना प्रभाव खो दिया है या जो शुरू में सल्फोनामाइड्स के प्रति असंवेदनशील हैं।

सामान्य तौर पर, ग्लिनाइड्स के नुकसान पूरे दिन में कई खुराक की आवश्यकता होती है, एचबीए 1 सी को कम करने की कम क्षमता और उच्च कीमत।

Glinides को बिना किसी खुराक सीमा के गुर्दे की विफलता में प्रशासित किया जा सकता है। हल्के यकृत अपर्याप्तता वाले व्यक्तियों में, ग्लाइनाइड्स को प्रतिबंधों के बिना निर्धारित किया जाता है, लेकिन उनका चयापचय धीमा हो सकता है, जो ग्लाइनाइड्स के हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव को बढ़ाता है और उनकी खुराक कम हो सकती है या उन्हें लंबे अंतराल पर प्रशासित करने की आवश्यकता हो सकती है। गंभीर जिगर की विफलता में, वे contraindicated हैं। उनके पास उम्र का कोई बंधन नहीं है।

ग्लिनाइड्स लेते समय देखे गए अवांछनीय प्रभावों में हाइपोग्लाइसीमिया, ऊपरी श्वसन पथ के संक्रमण, साइनसाइटिस, मतली, दस्त, कब्ज, गठिया, वजन बढ़ना और सिरदर्द शामिल हैं।

ग्लिटाज़ोन (पियोग्लिटाज़ोन)

आज तक, दवाओं के इस वर्ग का प्रतिनिधि केवल है पियोग्लिटाजोन. यह इंसुलिन पर निर्भर ऊतकों की इंसुलिन संवेदनशीलता को बढ़ाता है, और यकृत द्वारा ग्लूकोज उत्पादन को भी कम करता है। रक्त शर्करा को कम करने के अलावा, पियोग्लिटाज़ोन वसा के चयापचय में भी सुधार करता है। लेकिन साथ ही इसके नकारात्मक गुण भी हैं:

वजन बढ़ने का कारण बनता है

सूजन का कारण बनता है

दिल की विफलता के विकास के जोखिम को बढ़ाता है

फ्रैक्चर के खतरे को बढ़ाता है

किसी फार्मेसी में, इस दवा को नामों से खरीदा जा सकता है:

अक्टोस (एक्टोस ) (यूएसए, एली लिली)

डायग्लिटाज़ोन (डायग्लिटाज़ोन ) (रूस, जेएससी "अक्रिखिन")

उपरोक्त किसी भी दवा की गोलियों में 15, 30 और 45 मिलीग्राम पियोग्लिटाज़ोन होता है . एच 1 बार / दिन के अंदर नियुक्त करें। भोजन सेवन की परवाह किए बिना। एकमात्र दवा के रूप में, यह उन लोगों के लिए निर्धारित है जिनके लक्षित रक्त ग्लूकोज मूल्यों को आहार चिकित्सा और व्यायाम की मदद से हासिल नहीं किया गया है, और इस मामले में प्रारंभिक खुराक 15 या 30 मिलीग्राम 1 बार / दिन है। यदि आवश्यक हो, तो खुराक को धीरे-धीरे 45 मिलीग्राम / दिन तक बढ़ाया जा सकता है। यदि ग्लिटाज़ोन के अलावा अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाएं निर्धारित नहीं हैं, तो अधिकतम खुराक 45 मिलीग्राम 1 बार / दिन है। यदि ग्लिटाज़ोन को अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं (सल्फोनीलुरिया या मेटफॉर्मिन) के साथ जोड़ा जाता है, तो ग्लिटाज़ोन को 15 मिलीग्राम या 30 मिलीग्राम 1 बार / दिन की खुराक पर निर्धारित किया जाता है। ग्लिटाज़ोन के साथ उपचार की शुरुआत में, सल्फोनीलुरिया / मेटफॉर्मिन दवा को अपरिवर्तित छोड़ा जा सकता है, और यदि हाइपोग्लाइसीमिया विकसित होता है, तो सल्फानिलमाइड / मेटफॉर्मिन की खुराक कम कर दी जानी चाहिए। इंसुलिन के संयोजन में ग्लिटाज़ोन 15 मिलीग्राम या 30 मिलीग्राम 1 बार / दिन की खुराक नियुक्त करें। दवा उपचार की शुरुआत में ग्लिटाज़ोन इंसुलिन की खुराक को अपरिवर्तित छोड़ा जा सकता है। हाइपोग्लाइसीमिया के विकास और 5.5 mmol / l से कम रक्त शर्करा में कमी के साथ, इंसुलिन की खुराक को 10-25% तक कम किया जा सकता है। अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के साथ ग्लिटाज़ोन का संयोजन करते समय, इसकी अधिकतम खुराक 30 मिलीग्राम / दिन होती है। गुर्दे की विफलता के लिए ग्लिटाज़ोन निर्धारित किया जा सकता है।

अल्फा-ग्लूकोसिडेस अवरोधक

इन दवाओं की कार्रवाई का तंत्र यह है कि वे कार्बोहाइड्रेट के पाचन में बाधा डालते हैं, अर्थात वे उन्हें ग्लूकोज में बदलने की अनुमति नहीं देते हैं। चूंकि केवल ग्लूकोज को अवशोषित किया जा सकता है, इन दवाओं के साथ कार्बोहाइड्रेट लेने के बाद, भोजन के बाद रक्त ग्लूकोज नहीं बढ़ता या बढ़ता है, लेकिन कुछ हद तक। इस प्रकार, ये दवाएं उन मामलों में उपयोगी होती हैं जहां भोजन के बाद रक्त शर्करा का स्तर लक्ष्य मूल्यों तक नहीं पहुंचता है। जाहिर है, अगर किसी व्यक्ति ने ग्लूकोज या मीठा पेय (चाय, कोका-कोला, मिठाई इत्यादि) लिया है, तो ये दवाएं किसी भी तरह से रक्त ग्लूकोज में वृद्धि को प्रभावित नहीं करती हैं। ग्लूकोज को पचाने की जरूरत नहीं है! लेकिन अगर किसी व्यक्ति ने एक आलू खाया और उसी समय यह दवा ली, तो खाने के बाद रक्त शर्करा का स्तर कम हो जाएगा। वे नए निदान किए गए टाइप 2 मधुमेह में विशेष रूप से सहायक होते हैं, जब भोजन पूर्व ग्लूकोज लक्ष्य सीमा में होता है और भोजन के बाद का ग्लूकोज अधिक होता है। किसी भी हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के संयोजन में इस्तेमाल किया जा सकता है। उनका मुख्य अप्रिय प्रभाव आंतों की गतिविधि पर प्रभाव से जुड़ा हुआ है - वे गैसों, दस्त के बढ़ते गठन का कारण बनते हैं। इसीलिए उन्हें मेटफ़ॉर्मिन के साथ नहीं लिया जाना चाहिए, जो आंत की गतिविधि को भी बाधित करता है। इस संयोजन में, पेट में दस्त और अन्य बहुत अप्रिय उत्तेजना की गारंटी है। आंत्र रोग के लिए अल्फा-ग्लूकोसिडेज़ अवरोधक भी निर्धारित नहीं किए जाने चाहिए। हालांकि, वे हाइपोग्लाइसीमिया का कारण नहीं बनते हैं। फार्मेसी में उन्हें नामों से बेचा जाता है:

ग्लूकोबे (ग्लूकोबे ) (जर्मनी, बायर) - 50 या 100 मिलीग्राम की गोली में एकरबोस दवा का औषधीय नाम। कार्बोहाइड्रेट युक्त भोजन के साथ प्रारंभिक खुराक 25-50 मिलीग्राम 3 बार / दिन है। उपचार के 4-8 सप्ताह के बाद उपचार की अपर्याप्त प्रभावशीलता के साथ, खुराक को 200 मिलीग्राम 3 बार / दिन तक बढ़ाया जा सकता है। अधिकतम दैनिक खुराक 600 मिलीग्राम है। औसत दैनिक खुराक 300 मिलीग्राम (50 मिलीग्राम की 2 गोलियां या 100 मिलीग्राम की 1 गोली 3 बार / दिन) है। गोली को बिना चबाए, थोड़े से पानी के साथ, भोजन से तुरंत पहले या पहले भोजन के साथ चबाकर पूरी ली जानी चाहिए।

डायस्टाबोल (डायस्टाबोल ) (जर्मनी, बायर) - 50 या 100 मिलीग्राम की गोली में मिग्लिटोल दवा का औषधीय नाम। भोजन के साथ दिन में 3 बार 25 मिलीग्राम की प्रारंभिक खुराक; यदि आवश्यक हो, तो खुराक को 4-8 सप्ताह के अंतराल के साथ दिन में 3 बार 50 मिलीग्राम तक बढ़ाया जाता है; अधिकतम खुराक दिन में 3 बार 100 मिलीग्राम है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि हालांकि दवा रूस में बायर एजी द्वारा पंजीकृत है 1998 में और दवाओं की रूसी संदर्भ पुस्तकों में मौजूद है (यद्यपि निर्माता को निर्दिष्ट किए बिना और "मिग्लिटोल" के रूप में), यह वास्तव में नैदानिक अभ्यास में उपयोग नहीं किया जाता है। रूसी इंटरनेट पर, इसे खरीदने की पेशकश की जाती है, लेकिन साइट्स आमतौर पर निर्माता को इंगित नहीं करती हैं, और यदि यह है, तो कंपनी नहीं बायर . इसलिए, रूस में इसके उपयोग के संबंध में कुछ सावधानी बरती जानी चाहिए।

डीपीपी -4 अवरोधक

DPP-4 इनहिबिटर (DDP-4) एंटीडायबिटिक दवाओं का एक पूरी तरह से नया वर्ग है जिसका उपयोग 2006 से टाइप 2 मधुमेह में किया जाता रहा है। वास्तव में, वे स्वयं, इंसुलिन और शरीर में इसकी क्रिया पर कोई सीधा प्रभाव नहीं डालते हैं। ये दवाएं शरीर में ग्लूकागन-जैसे पॉलीपेप्टाइड 1 (जीएलपी-1) नामक पदार्थ के टूटने को कम करती हैं, जो भोजन के सेवन के जवाब में आंतों की दीवार में उत्पन्न होता है। ऐसा इसलिए है क्योंकि वे DPP-4 एंजाइम की क्रिया को दबा देते हैं, जो GLP-1 को नष्ट कर देता है। इसलिए उनका नाम - "DPP-4 अवरोधक"।

बदले में, GLP-1 इंसुलिन के स्राव को उत्तेजित करता है, और चूंकि iDPP-4 की क्रिया के तहत रक्त में इसकी मात्रा अधिक होती है, यह iDPP-4 के हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव की व्याख्या करता है। GLP-1 का हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव इस तथ्य से और बढ़ जाता है कि यह हार्मोन ग्लूकागन के उत्पादन को दबा देता है, जो इंसुलिन की क्रिया में हस्तक्षेप करता है। DPP-4 अवरोधक हाइपोग्लाइसीमिया का कारण नहीं बनते हैं, क्योंकि जब रक्त शर्करा का स्तर सामान्य हो जाता है तो वे कार्य करना बंद कर देते हैं। वे वजन नहीं बढ़ाते हैं और इंजेक्शन योग्य GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट (नीचे देखें) को छोड़कर किसी भी हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के साथ प्रशासित किया जा सकता है, और केवल गैल्वस (विल्डैग्लिप्टिन) को इंसुलिन के साथ निर्धारित किया जा सकता है। साइड इफेक्ट्स में से - पेट में बेचैनी पैदा करना, यकृत और गुर्दे की कुछ बीमारियों के लिए उन्हें निर्धारित करना अवांछनीय है। आज औषधियों के तीन वर्ग हैं - vildagliptin, saxagliptin और sitagliptin. फार्मेसी में उन्हें नामों से खरीदा जा सकता है:

गलवस (गैल्वस ) , (स्विट्जरलैंड, नोवार्टिस) – vildaglpitin, गोलियाँ 50 मिलीग्राम। भोजन की परवाह किए बिना गैल्वस को मौखिक रूप से लिया जाता है। सामान्य अनुशंसित खुराक प्रति दिन 50 मिलीग्राम या 100 मिलीग्राम है। लेकिन इंसुलिन उपचार की पृष्ठभूमि के खिलाफ - 100 मिलीग्राम / दिन। 50 मिलीग्राम / दिन की खुराक सुबह में एकल खुराक के रूप में दी जानी चाहिए। 100 मिलीग्राम / दिन की एक खुराक को सुबह और शाम को दिन में 2 बार 50 मिलीग्राम निर्धारित किया जाना चाहिए। जब अन्य टैबलेट वाली हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के साथ मिलाया जाता है, तो गैल्वस की खुराक सुबह एक बार 50 मिलीग्राम / दिन होती है। गुर्दा और यकृत समारोह की हल्की हानि के साथ, दवा के खुराक के नियम में कोई सुधार की आवश्यकता नहीं है।

ओन्ग्लिज़ा (ओन्ग्लिज़ा) (यूके, ब्रिस्टल-मायर्स और एस्ट्रा जेनेका) – सैक्सैग्लिप्टिन 2.5 और 5 मिलीग्राम / टैब। यह प्रति दिन 1 बार निर्धारित किया जाता है, भोजन की परवाह किए बिना, या केवल दवा के रूप में या अन्य टैबलेट वाली हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के साथ। इंसुलिन के साथ लागू नहीं।

जानुविया (जानुविया) (यूएसए, फर्म "एमएसडी ») – सीताग्लिप्टिन भोजन के सेवन की परवाह किए बिना, प्रति दिन 1 बार 100 मिलीग्राम / टैब।

sulfonamides

सल्फोनामाइड्स का उपयोग बहुत लंबे समय से (1950 के दशक से) हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के रूप में किया जाता रहा है और ये सबसे अधिक निर्धारित दवाएं हैं। उनकी क्रिया का तंत्र यह है कि वे अग्न्याशय द्वारा इंसुलिन के उत्पादन को उत्तेजित करते हैं। यह प्रभाव द्वितीय विश्व युद्ध के दौरान दुर्घटना से खोजा गया था जब उनका उपयोग संक्रमणों के इलाज के लिए किया गया था। वे हाइपोग्लाइसीमिया पैदा कर सकते हैं और वजन बढ़ाने में भी योगदान दे सकते हैं। सल्फोनामाइड्स के चार वर्ग वर्तमान में उत्पादित होते हैं ( ग्लिबेंक्लामाइड, ग्लिक्लाज़ाइड, ग्लिक्विडोन और ग्लिमेपाइराइड), जिसे फार्मेसी में नामों से खरीदा जा सकता है:

मनिनिल 1.75 (मनिनिल 1,75) या मनिनिल 3.5 (मनिनिल 3,5) (जर्मनी, फर्म "बर्लिन चेमी") - ग्लिबेंक्लामाइड micronized रूप में, 1.75 मिलीग्राम / टेबल। या 3.5 मिलीग्राम / टेबल। क्रमश। माइक्रोनाइज़्ड फॉर्म में मैनिनिल एक हाई-टेक, विशेष रूप से ग्लिबेन्क्लामाइड का मिल्ड रूप है, जो दवा को तेजी से अवशोषित करने की अनुमति देता है।

1.75 1/2-1 टैबलेट 1 बार / दिन है। अपर्याप्त प्रभावशीलता के साथ, दैनिक खुराक तक पहुंचने तक दवा की खुराक धीरे-धीरे बढ़ जाती है, जो ग्लाइसेमिया के लक्षित स्तर को बनाए रखती है। औसत दैनिक खुराक 2 गोलियाँ (3.5 मिलीग्राम) है। अधिकतम दैनिक खुराक 3 गोलियाँ (5.25 मिलीग्राम) और असाधारण मामलों में - 4 गोलियाँ (7 मिलीग्राम) है। यदि उच्च खुराक लेना आवश्यक है, तो वे मैनिनिल दवा लेने के लिए स्विच करते हैं 3.5। मैनिनिल की प्रारंभिक खुराक 3.5 1/2-1 टैबलेट 1 बार / दिन है। अपर्याप्त प्रभावशीलता के साथ, दवा की खुराक धीरे-धीरे बढ़ जाती है। औसत दैनिक खुराक 3 गोलियाँ (10.5 मिलीग्राम) है। अधिकतम दैनिक खुराक 4 गोलियाँ (14 मिलीग्राम) है।

दवा को भोजन से पहले, बिना चबाए और थोड़ी मात्रा में तरल पीना चाहिए। दवा की दैनिक खुराक, 2 गोलियों तक, आमतौर पर 1 बार / दिन ली जानी चाहिए। - सुबह नाश्ते से पहले। उच्च खुराक को सुबह और शाम के सेवन में विभाजित किया जाता है, अर्थात इसे दिन में 2 बार लिया जाता है। यदि आप दवा की एक खुराक लेना भूल जाते हैं, तो अगली गोली सामान्य समय पर ली जानी चाहिए, जबकि अधिक खुराक लेने की अनुमति नहीं है।

मनिनिल 5 (मनिनिल 5) (जर्मनी, फर्म "बर्लिन चेमी") - glibenkleएमाइड(माइक्रोनाइज्ड नहीं!) 5 मिलीग्राम/टैब। मैनिनिल की प्रारंभिक खुराक 5 2.5 मिलीग्राम 1 बार / दिन है। मैनिनिल दवा का हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव 5 2 घंटे के बाद विकसित होता है और 12 घंटे तक रहता है। एक चिकित्सक की देखरेख में अपर्याप्त प्रभावशीलता के साथ, दवा की खुराक धीरे-धीरे 2.5 मिलीग्राम / दिन बढ़ जाती है। कार्बोहाइड्रेट चयापचय को स्थिर करने के लिए आवश्यक दैनिक खुराक तक पहुंचने तक 3-5 दिनों के अंतराल के साथ। 15 मिलीग्राम / दिन से अधिक की खुराक बढ़ाना। वास्तव में हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव में वृद्धि के साथ नहीं। मैनिनिल दवा लेने की आवृत्ति 5 - 1-3 बार / दिन भोजन से 20-30 मिनट पहले दवा लेनी चाहिए। पर संक्रमणअन्य हाइपोग्लाइसेमिक एजेंटों के साथ कार्रवाई के एक समान तंत्र के साथ मनिनिल 5 उपरोक्त योजना के अनुसार निर्धारित है, और पिछली दवा रद्द कर दी गई है। मेटफोर्मिन से स्विच करते समय, प्रारंभिक दैनिक खुराक 2.5 मिलीग्राम है, यदि आवश्यक हो, तो मुआवजा प्राप्त होने तक दैनिक खुराक को हर 5-6 दिनों में 2.5 मिलीग्राम तक बढ़ाया जाता है। 4-6 सप्ताह के भीतर मुआवजे के अभाव में, अन्य वर्ग या इंसुलिन की टैबलेट एंटीडायबिटिक दवाओं के साथ संयोजन चिकित्सा पर निर्णय लेना आवश्यक है (नीचे T2DM उपचार एल्गोरिदम देखें)। उपवास ग्लाइसेमिया में अपर्याप्त कमी के साथ, खुराक को 2 खुराक में विभाजित किया जा सकता है - सुबह और शाम को 12 घंटे के अंतराल के साथ (आमतौर पर सुबह 2 गोलियां और शाम को 1 टेबल)।

मधुमेह एमवी (डी iabeton श्री ) (फ्रांस, फर्म "सर्वियर") - दवा ग्लिक्लाजाइडसंशोधित रिलीज (एमबी) 60 मिलीग्राम / टैब। फर्म "सर्वर" ने 60 मिलीग्राम / टैब की खुराक पर दवा के उत्पादन पर स्विच किया। 30 मिलीग्राम / टैब की पहले से उत्पादित खुराक के बजाय। रूस (मॉस्को क्षेत्र) में इसकी रिहाई शुरू हो गई है। नाश्ते के दौरान दवा लेना बेहतर होता है - इसे बिना चबाए या कुचले पूरा निगल लें। दवा प्रति दिन 1 बार ली जाती है।

वयस्कों के लिए प्रारंभिक अनुशंसित खुराक (बुजुर्गों के लिए ≥ 65 वर्ष सहित) प्रति दिन 30 मिलीग्राम 1 बार (1/2 टैबलेट 60 मिलीग्राम) है। मधुमेह के पर्याप्त नियंत्रण के मामले में, इस खुराक पर दवा का उपयोग रखरखाव चिकित्सा के लिए किया जा सकता है . अपर्याप्त ग्लाइसेमिक नियंत्रण के साथ, दवा की दैनिक खुराक क्रमिक रूप से 60, 90 या 120 मिलीग्राम तक बढ़ाई जा सकती है। यदि आप दवा की एक या अधिक खुराक लेना भूल जाते हैं, तो आपको अगली खुराक पर अधिक खुराक नहीं लेनी चाहिए, छूटी हुई खुराक अगले दिन लेनी चाहिए।

पहले से निर्धारित खुराक पर ड्रग थेरेपी के 1 महीने बाद से पहले खुराक बढ़ाना संभव नहीं है। अपवाद ऐसे मामले हैं जहां 2 सप्ताह की चिकित्सा के बाद रक्त शर्करा का स्तर कम नहीं हुआ है। ऐसे मामलों में, उपचार शुरू होने के 2 सप्ताह बाद दवा की खुराक बढ़ाई जा सकती है। दवा की अधिकतम अनुशंसित दैनिक खुराक 1 खुराक में 120 मिलीग्राम है। 1 संशोधित रिलीज टैबलेट 60 मिलीग्राम 2 संशोधित रिलीज टैबलेट 30 मिलीग्राम के बराबर है। 60 मिलीग्राम की गोलियों पर एक पायदान की उपस्थिति आपको टैबलेट को विभाजित करने और 30 मिलीग्राम (1/2 टैबलेट 60 मिलीग्राम) दोनों की दैनिक खुराक लेने की अनुमति देती है, और यदि आवश्यक हो, तो 90 मिलीग्राम (1 टैबलेट 60 मिलीग्राम और 1/2 टैबलेट 60) मिलीग्राम)। हल्के से मध्यम गुर्दे की विफलता में दवा के खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं होती है।

ग्लिडिएब एमवी (जी lydiab श्री ) (रूस, ओएओ अक्रिखिन) – ग्लिक्लाजाइडसंशोधित रिलीज (एमबी) 30 मिलीग्राम / टैब। दवा लेने और खुराक देने के नियम डायबेटोन एमबी के समान ही हैं।

ग्लुरेनॉर्म (जी lunorm ) (फर्म "बोहरिंगर इंगेलहेम") - gliquidone 30 मिलीग्राम / टैब। दवा लेने के बाद, हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव 1-1.5 घंटे के बाद विकसित होता है, अधिकतम प्रभाव 2-3 घंटे के बाद होता है, कार्रवाई की अवधि 12 घंटे होती है। भोजन की शुरुआत में दवा को नाश्ते के दौरान 15 मिलीग्राम (1/2 टैबलेट) की प्रारंभिक खुराक पर मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है।

अमरिल(ए मेरिल ) (फ्रांस, सनोफी फर्म) – ग्लिमेपाइराइड 1, 2, 3 या 4 मिलीग्राम / टैब। पर्याप्त मात्रा में तरल (लगभग 1/2 कप) के साथ, बिना चबाए पूरी गोलियां लेनी चाहिए। दवा की प्रारंभिक खुराक 1 मिलीग्राम 1 बार / दिन है। यदि आवश्यक हो, तो दैनिक खुराक को धीरे-धीरे (1-2 सप्ताह के अंतराल पर) निम्नलिखित क्रम में बढ़ाया जा सकता है: प्रति दिन 1-2-3-4-6-8 मिलीग्राम। दवा की प्रभावी खुराक अधिक नहीं होती है, सबसे अधिक बार, 4 मिलीग्राम / दिन। 6 मिलीग्राम / दिन से अधिक खुराक। बहुत कम प्रयुक्त। दैनिक खुराक 1 खुराक में निर्धारित की जाती है, आमतौर पर पूर्ण नाश्ते से ठीक पहले या, यदि सुबह की खुराक नहीं ली जाती है, तो पहले मुख्य भोजन से ठीक पहले। खुराक के बीच कोई सटीक संबंध नहीं है अमरिला और अन्य मौखिक हाइपोग्लाइसेमिक दवाएं। ऐसी दवाओं से स्विच करने पर अमरिल उत्तरार्द्ध की अनुशंसित प्रारंभिक दैनिक खुराक 1 मिलीग्राम है, भले ही इसे स्थानांतरित किया गया हो अमरिल एक और मौखिक हाइपोग्लाइसेमिक दवा की अधिकतम खुराक के साथ। अधिकतम दैनिक खुराक पर ग्लिमेपाइराइड या मेटफॉर्मिन लेते समय अपर्याप्त रूप से नियंत्रित मधुमेह मेलिटस के साथ, इन दो दवाओं के संयोजन के साथ उपचार शुरू किया जा सकता है। इस मामले में, ग्लिम्पीराइड या मेटफॉर्मिन के साथ पिछले उपचार को उसी खुराक पर जारी रखा जाता है, और अतिरिक्त मेटफॉर्मिन या ग्लिमेपाइराइड को कम खुराक पर शुरू किया जाता है, जिसे बाद में शीर्षक दिया जाता है। अधिकतम दैनिक खुराक तक, चयापचय नियंत्रण के लक्ष्य स्तर पर निर्भर करता है।

ग्लेमाज (जी लेमाज़ ) (अर्जेंटीना, फर्म "क्विमिका मोंटपेलियर") - ग्लिमेपाइराइड 4 मिलीग्राम/टैब। उपयोग के लिए निर्देश, Amaryl देखें।

ग्लिमेपाइराइड (जी लाइमपिरिडइ ) (रूस, OJSC Pharmstandard-Leksredstva) - ग्लिमेपाइराइड 2, 3 और 4 मिलीग्राम/टैब। उपयोग के लिए निर्देशों के लिए, एमरिल देखें।

diameris (डायमेरिड ) (रूस, जेएससी "अक्रिखिन") - ग्लिम्पिराइड 1, 2, 3 या 4 मिलीग्राम / टैब। उपयोग के लिए निर्देश, Amaryl देखें।

संयुक्त गोली की तैयारी

ली गई गोलियों की संख्या को कम करने के लिए, एक गोली में दो हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के संयोजन का आविष्कार किया गया। हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के पसंदीदा संयोजन हैं। विशेष रूप से, आज मेटफॉर्मिन को शुरुआती हाइपोग्लाइसेमिक दवा के रूप में निर्धारित करने की सिफारिश की जाती है। नतीजतन, यह मेटफॉर्मिन है, जो एक नियम के रूप में, संयुक्त उपचार में एक अनिवार्य दवा बन जाता है। इससे यह स्पष्ट है कि आधुनिक संयोजन दवाएं मेटफॉर्मिन + कुछ अन्य हाइपोग्लाइसेमिक दवा हैं। तो, फार्मेसी में आप ऐसी दवाओं के संयोजन में मेटफॉर्मिन खरीद सकते हैं:

मेटफोर्मिन + ग्लिबेंक्लामाइड

बगोमेट प्लस (बगोमेट प्लस ) (अर्जेंटीना, फर्म "क्विमिका मॉन्टपेलियर") - ग्लिबेंक्लामाइड 2.5 / 5.0 मिलीग्राम + मेटफॉर्मिन 500 मिलीग्राम। आमतौर पर प्रारंभिक खुराक Bagomet Plus की 1 गोली 500 mg / 2.5 mg या 500 mg / 5.0 mg 1 बार / दिन है। यदि आवश्यक हो, तो उपचार शुरू होने के 1-2 सप्ताह बाद, रक्त में ग्लूकोज के स्तर के आधार पर दवा की खुराक को समायोजित किया जाता है। मेटफॉर्मिन और ग्लिबेंक्लामाइड के साथ पिछली संयोजन चिकित्सा को प्रतिस्थापित करते समय, बैगोमेट प्लस 500 मिलीग्राम / 2.5 मिलीग्राम या 500 मिलीग्राम / 5 मिलीग्राम (पिछली खुराक के आधार पर) की 1-2 गोलियां दिन में 2 बार - सुबह और शाम को निर्धारित की जाती हैं। अधिकतम दैनिक खुराक दवा की 4 गोलियां (500 मिलीग्राम / 2.5 मिलीग्राम या 500 मिलीग्राम / 5 मिलीग्राम, जो कि 2 ग्राम मेटफॉर्मिन / 20 मिलीग्राम ग्लिबेंक्लामाइड है) है। गोलियों को भोजन के साथ लेना चाहिए।

ग्लिबोमेट (जी लिबोमेट ) (जर्मनी , फर्म "बर्लिन-केमी")- ग्लिबेंक्लामाइड 2.5 / 5.0 मिलीग्राम + मेटफॉर्मिन 400 मिलीग्राम। प्रारंभिक खुराक 1-3 गोलियाँ / दिन। एक प्रभावी खुराक के आगे क्रमिक चयन के साथ जब तक कि रोग की एक स्थिर क्षतिपूर्ति प्राप्त नहीं हो जाती। प्रशासन का इष्टतम तरीका 2 बार / दिन है। (सुबह और शाम) भोजन के दौरान। अधिकतम खुराक 5 टैबलेट / दिन है।

ग्लूकोवेंस (ग्लूकोवेंस ) (फ्रांस, मर्क सैंटे) - ग्लिबेंक्लामाइड 2.5 + मेटफॉर्मिन 500 मिलीग्राम। प्रारंभिक खुराक 1 टैबलेट / दिन (2.5 मिलीग्राम / 500 मिलीग्राम या 5 मिलीग्राम / 500 मिलीग्राम) है। लक्ष्य ग्लाइसेमिया तक पहुंचने तक हर 2 या अधिक सप्ताह में खुराक को 5 मिलीग्राम ग्लिबेंक्लामाइड / 500 मिलीग्राम मेटफॉर्मिन से अधिक नहीं बढ़ाने की सिफारिश की जाती है। अधिकतम दैनिक खुराक दवा की 4 गोलियां हैं ग्लूकोवांस दवा की 5 मिलीग्राम / 500 मिलीग्राम या 6 गोलियां ग्लूकोवांस 2.5 मिलीग्राम / 500 मिलीग्राम। 2.5 मिलीग्राम / 500 मिलीग्राम और 5 मिलीग्राम / 500 मिलीग्राम की खुराक के लिए खुराक आहार:

1 बार / दिन, सुबह नाश्ते के दौरान - प्रति दिन 1 टैबलेट निर्धारित करते समय;

2 बार / दिन, सुबह और शाम - प्रति दिन 2 या 4 गोलियों की नियुक्ति के साथ।

2.5 मिलीग्राम / 500 मिलीग्राम की खुराक के लिए खुराक आहार:

3 बार / दिन, सुबह, दोपहर और शाम - प्रति दिन 3, 5 या 6 गोलियों की नियुक्ति के साथ।

5 मिलीग्राम / 500 मिलीग्राम की खुराक के लिए खुराक आहार:

3 बार / दिन, सुबह, दोपहर और शाम - जब प्रति दिन 3 गोलियां निर्धारित की जाती हैं।

गोलियों को भोजन के साथ लेना चाहिए। हाइपोग्लाइसीमिया की घटना को रोकने के लिए दवा की प्रत्येक खुराक पर्याप्त उच्च कार्बोहाइड्रेट सामग्री वाले भोजन के साथ होनी चाहिए। मेटफ़ॉर्मिन और ग्लिबेंक्लामाइड के साथ पिछली संयोजन चिकित्सा का प्रतिस्थापन: प्रारंभिक खुराक ग्लिबेंक्लामाइड (या किसी अन्य सल्फोनीलुरिया दवा की समकक्ष खुराक) और मेटफॉर्मिन की दैनिक खुराक से अधिक नहीं होनी चाहिए, जो पहले ली गई थी। बुजुर्गों में, गुर्दे के कार्य की स्थिति को ध्यान में रखते हुए खुराक निर्धारित की जाती है, जिसका उपचार के दौरान नियमित रूप से मूल्यांकन किया जाता है। उनके लिए प्रारंभिक खुराक ग्लूकोवन्स 2.5 मिलीग्राम / 500 मिलीग्राम के 1 टैबलेट से अधिक नहीं होनी चाहिए

ग्लूकोनॉर्म (ग्लूकोनॉर्म)(रूस, JSC "Pharmstandard-Tomskhimfarm") - ग्लिबेंक्लामाइड 2.5 मिलीग्राम + मेटफॉर्मिन 400 मिलीग्राम। सामान्य शुरुआती खुराक प्रति दिन ग्लूकोनॉर्म 2.5 मिलीग्राम / 400 मिलीग्राम की 1 गोली है। उपचार की शुरुआत के 1-2 सप्ताह बाद, रक्त शर्करा के स्तर के आधार पर दवा की खुराक को समायोजित किया जाता है। मेटफ़ॉर्मिन और ग्लिबेक्लामाइड के साथ पिछली संयुक्त चिकित्सा को प्रतिस्थापित करते समय, प्रत्येक घटक की पिछली खुराक के आधार पर ग्लूकोनॉर्म की 1-2 गोलियां निर्धारित की जाती हैं। ग्लूकोनॉर्म की अधिकतम दैनिक खुराक 5 गोलियां हैं।

एममेटफोर्मिन + जीलाइक्लाज़ाइड

ग्लिमेकॉम्ब (ग्लिमेकोम्ब ) (रूस, जेएससी "अक्रिखिन") - ग्लिसलाजाइड 40 मिलीग्राम + मेटफॉर्मिन 500 मिलीग्राम। दवा लो भोजन के दौरान या तुरंत बाद अंदर धोएं, आमतौर पर दिन में 2 बार (सुबह और शाम)। प्रारंभिक खुराक आमतौर पर 1-3 टैबलेट / दिन होती है। खुराक के क्रमिक चयन के साथ जब तक रोग की एक स्थिर क्षतिपूर्ति प्राप्त नहीं हो जाती। अधिकतम दैनिक खुराक - 5 गोलियाँ

मेटफोर्मिन+ जीलाइमपाइराइड

अमरिल एम (अमरिल एम ) (कोरिया, Handok फार्मास्यूटिकल्स ) – मेटफॉर्मिन 500 मिलीग्राम + ग्लिमेपाइराइड 2 मिलीग्राम (मेटफॉर्मिन 250 मिलीग्राम + ग्लिमेपाइराइड 1 मिलीग्राम रूस में पंजीकृत है, लेकिन अभी तक आपूर्ति नहीं की गई है)। सबसे कम प्रभावी खुराक के साथ शुरू करने और रक्त में ग्लूकोज के स्तर के आधार पर खुराक बढ़ाने की सिफारिश की जाती है। इस मामले में, रक्त शर्करा के स्तर की उचित निगरानी की जानी चाहिए। दवा को भोजन से पहले या उसके दौरान दिन में 1 या 2 बार दिया जाना चाहिए। ग्लिम्पीराइड और मेटफॉर्मिन की अलग-अलग ली गई गोलियों के साथ संयुक्त उपचार से स्विच करने की स्थिति में, एमरिल की खुराक एम ग्लिमेपाइराइड और मेटफॉर्मिन की खुराक से अधिक नहीं होनी चाहिए जो रोगी इस समय प्राप्त कर रहा था।

एममेटफोर्मिन + मेंगादडीएग्लिप्टिन

गैल्वस मेट (गैल्वस मुलाकात की ) (स्विट्जरलैंड, नोवार्टिस) - गोलियाँ 50/500 मिलीग्राम, 50/850 मिलीग्राम और 50/1000 मिलीग्राम जिसमें विल्डेग्लिप्टिन 50 मिलीग्राम + मेटफॉर्मिन 500, 850 या 1000 मिलीग्राम होता है। Galvus Met का उपयोग करते समय, vildagliptin (100 mg) की अनुशंसित अधिकतम दैनिक खुराक से अधिक नहीं होनी चाहिए। पाचन तंत्र से साइड इफेक्ट की गंभीरता को कम करने के लिए, मेटफॉर्मिन की विशेषता, गैल्वस मेट भोजन के साथ लिया।

अकेले vildagliptin के साथ उपचार की अप्रभावीता के साथ Galvus Met की प्रारंभिक खुराक:Galvus Met उपचार 50 mg / 500 mg 2 बार / दिन की खुराक पर एक गोली के साथ शुरू किया जा सकता है, और चिकित्सीय प्रभाव का मूल्यांकन करने के बाद, खुराक को धीरे-धीरे बढ़ाया जा सकता है।

अकेले मेटफॉर्मिन के साथ उपचार की अप्रभावीता के साथ गैल्वस मेट की प्रारंभिक खुराक:पहले से ली गई मेटफॉर्मिन की खुराक के आधार पर, गैल्वस मेट के साथ उपचार 50 मिलीग्राम / 500 मिलीग्राम, 50 मिलीग्राम / 850 मिलीग्राम या 50 मिलीग्राम / 1000 मिलीग्राम की खुराक पर एक टैबलेट के साथ दिन में दो बार शुरू किया जा सकता है।

गैल्वस मेट की प्रारंभिक खुराक उन रोगियों में दी गई जिन्हें पहले अलग-अलग गोलियों के रूप में विल्डेग्लिप्टिन और मेटफॉर्मिन के साथ संयोजन चिकित्सा प्राप्त हुई थी:वी vildagliptin या metformin की पहले से ली गई खुराक के आधार पर, Galvus Met उपचार को मौजूदा उपचार 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg या 50 mg/1000 mg, और अनुमापन की खुराक के जितना करीब हो सके टैबलेट के साथ शुरू किया जाना चाहिए। प्रभाव से।

गैल्वस मेटलागू नहीं किया जाना चाहिएपर गुर्दे की कमी या बिगड़ा गुर्दे समारोह . 65 वर्ष से अधिक आयु के रोगियों में दवा का उपयोग करते समय, गुर्दे के कार्य की नियमित निगरानी करना आवश्यक है।

एममेटफोर्मिन + सिटाग्लिप्टिन

जनुमेट (जानूमेट ) (यूएसए, एमएसडी) - टैबलेट 50/500 मिलीग्राम, 50/850 मिलीग्राम और 50/1000 मिलीग्राम सीताग्लिप्टिन + मेटफॉर्मिन। मेटफॉर्मिन के गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट को कम करने के लिए, भोजन के साथ दिन में 2 बार न्यूनतम खुराक से शुरू करने और धीरे-धीरे प्रभावी करने के लिए (टाइट्रेटिंग) बढ़ाने की सलाह दी जाती है।

यदि आवश्यक हो, तो खुराक में धीरे-धीरे 120 मिलीग्राम / दिन तक वृद्धि संभव है। खुराक में और वृद्धि से आमतौर पर प्रभाव में वृद्धि नहीं होती है। यदि ग्लुरेनॉर्म की दैनिक खुराक 60 मिलीग्राम (2 गोलियां) से अधिक नहीं है, तो इसे नाश्ते के दौरान 1 खुराक में दिया जा सकता है। दवा को अधिक मात्रा में निर्धारित करते समय, दवा को 2-3 बार / दिन निर्धारित करने पर सबसे अच्छा प्रभाव प्राप्त होता है। ऐसे में सबसे ज्यादा खुराक नाश्ते के साथ लेनी चाहिए। यद्यपि ग्लुरेनॉर्म मूत्र में थोड़ा सा (5%) उत्सर्जित होता है और आमतौर पर गुर्दे की बीमारी में अच्छी तरह से सहन किया जाता है, गंभीर गुर्दे की विफलता वाले रोगी का इलाज करीबी चिकित्सा पर्यवेक्षण के तहत किया जाना चाहिए।

पदार्थ DPP 4 का उत्पादन कहाँ होता है DPP-4 ब्लॉकर्स

Incretins और टाइप 2 मधुमेह का उपचार

टाइप 2 मधुमेह मेलिटस के उपचार में जीएलपी-1 अनुरूप

DPP-4 अवरोधक टाइप 2 मधुमेह के उपचार में

ग्रंथ सूची:

बिगुआनाइड्स (मेटफॉर्मिन)

ग्लिनाइड्स

ग्लिटाज़ोन (पियोग्लिटाज़ोन)

अल्फा-ग्लूकोसिडेस अवरोधक

डीपीपी -4 अवरोधक

sulfonamides

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