-- [ 4 puslapis ] --

Žmogaus plazma, skirta frakcionuoti, skirstoma į 3 kategorijas. 1 ir 2 kategorijų plazma naudojama VIII ir IX faktoriaus gamybai, 3 kategorijos plazma – albuminui ir imunoglobulinams (3 lentelė). Šios plazmos kategorijos skiriasi plazmos gavimo specifika ir užšaldymo terminais donorams paaukojus kraują, taikoma šaldymo ir laikymo temperatūra, jos laikymo ir galiojimo terminu bei plazmos pristatymo perdirbti laiku. 3 kategorijos plazma gali apimti ne tik plazmą, atskirtą nuo viso kraujo, bet ir plazmą, kurios laikymo ir transportavimo metu buvo pažeistas temperatūros režimas. Todėl ji vadinama regeneruota (atkurta) plazma ir tinka tik stabilių baltymų komponentų – imunoglobulinų ir albumino – gamybai.

Plazmos kokybę, standartizavimą ir saugumą vaistams gaminti nustato farmakopėjos standartas. Dauguma Europos šalių turi nacionalines farmakopėjas. Europos farmakopėja yra skirta sukurti bendrą farmakopėjos erdvę žemyno šalims, siekiant abipusės ekonomikos, sveikatos apsaugos ir pramonės integracijos Europos Sąjungoje. 2002 m. pirmą kartą buvo paskelbtas Rusijos farmakopėjos straipsnis 42-0091-02 „Plazma frakcionavimui“, kuris yra nacionalinis standartas, privalomas visiems Rusijos plazmos preparatų gamintojams. Palyginus atitinkamą Farmakopėjos straipsnį (FS 42-0091-02) „Plazma frakcionuoti“ su Europos farmakopėja paaiškėjo, kad patartina atlikti atitinkamo dokumento pakeitimus.

Pirma, plazmos gavimo būdai yra nepagrįstai riboti. Reikia atsižvelgti į tai, kad Kraujo tarnyboje nemaža dalis plazmos (apie 10 proc.) išsiskiria po savaiminio ląstelių nusėdimo. Be to, plazmos tūriai, likę po krioprecipitato išsiskyrimo, yra labai reikšmingi. Labai svarbu laikytis tokio reikalavimo, kaip nedelsiant užšaldyti plazmą po atskyrimo nuo viso kraujo, gauto plazmaferezės būdu, atskyrus kriokonservavimą. Plazmos užšaldymo ir laikymo būdas turėtų būti nurodytas atskiruose FS skyriuose, nes jie priklauso nuo plazmos paskirties - gauti stabilias ar labilias plazmos frakcijas.

Svarbi sąlyga yra nurodymas, kad plazma frakcionuoti turėtų būti tiekiama tik atskirame pirminiame stikliniame arba plastikiniame inde iš vieno donoro, kurio vientisumas ir etiketė turi būti patikrinta. Kiekvienos atskiros plazmos talpyklos identifikavimas galimas tik pagal etiketę ir lydimąjį dokumentą, tinkamai įformintą ir pasirašytą už plazmos sertifikavimą teisiškai atsakingo asmens. Etiketėje nurodytų duomenų turėtų pakakti, kad plazmą būtų galima gaminti arba siųsti į gydymo įstaigas.

Surinktos plazmos kokybė ir standartizavimas nustatomas atliekant atitinkamą tyrimų rinkinį, tačiau FS 42-0091-02 numatytų tyrimų komplekso nepatartina atlikti iki galo kiekvienai plazmos daliai, ne tik techniniu, bet ir ekonominiu požiūriu labai neprotinga, nes tai reikalauja nepagrįstų ir didelių ekonominių investicijų. Po plazmos sujungimo galima atlikti daugybę tyrimų (skaidrumo, spalvos, pH, baltymų tyrimų), ypač todėl, kad virusų saugumo tyrimai turėtų būti atliekami tik po plazmos telkimo. Dėl to sutrumpėja ir tyrimams skirtas laikas, nes gaminant aukštos kokybės plazmos preparatus būtina kuo labiau sutrumpinti laiką nuo plazmos atšildymo iki technologinio proceso pradžios.

Užšaldytos plazmos galiojimo laikas, egzistuojantis mūsų šalyje 1 metus, yra 2 kartus trumpesnis nei užsienyje, kur plazmos galiojimo laikas yra 2 metai. Pailginus plazmos galiojimo laiką, sumažėja plazmos preparatų gamybos sąnaudos.

Europos standartas ir kiti tarptautiniai dokumentai nurodo, kad temperatūra, kurioje plazma turi būti laikoma, yra 10 laipsnių žemesnė ir -20 ° C arba žemesnė. Tai reiškia, kad reikia įsigyti brangesnę įrangą, sunaudoti daugiau energijos. Todėl padidinus laikymo temperatūrą 10 gr. taip pat padės sumažinti šviežios šaldytos plazmos surinkimo ir laikymo išlaidas bei sumažinti plazmos darinių kainą.

Gauti duomenys ir išvardintos rekomendacijos leido parengti informacinio laiško, sutarties, kokybės specifikacijos ir priedų dokumentų formas, kurios yra sutarties dalis, kuri yra teisinis dokumentas, apibrėžiantis tiekėjo atsakomybę už plazmos ir recipiento kokybę ir saugą aukštos kokybės vaistinių preparatų gamybai.

šeštas skyrius„Donoro plazmos virusinės saugos užtikrinimas“ atskleidė veiklos, skirtos šviežiai šaldytos plazmos dezinfekcijai, vaidmenį. Pacientams perpilami kraujo produktai gali būti įvairių gyvybei pavojingų infekcijų šaltinis, tarp kurių rimčiausios yra ŽIV infekcija, hepatito B (HBV), hepatito C (HCV) ir hepatito A virusai.

Siekiant užtikrinti donorų kraujo, jo komponentų ir preparatų virusinį saugumą, buvo parengti pasiūlymai, įskaitant donorų ir kraujo tyrimo priemonių rinkinį, įtrauktą į Maskvos sveikatos departamento įsakymą Nr. infekcinės komplikacijos“, kuris yra privalomas, kai darbas su donorais Kraujo perpylimo stotyse.

Nepaisant to, kad renkant plazmą privaloma sąlyga yra donoro ir surinktos medžiagos ištyrimas, nėra visiško pasitikėjimo viruso saugumu, todėl būtina sąlyga tolesniam surinktos plazmos panaudojimui frakcionuoti yra jos saugojimas. mažiausiai 3 mėnesius. –30°C temperatūroje, o tai suteikia galimybę paimti plazmos mėginius gavus informaciją apie donorų, kurie donorystės metu buvo virusinės infekcijos seronegatyviame periode, ligą.

Tačiau pakartotiniam tyrimui iškviesti donorai ne visada atvyksta pasitikrinti. Gauti duomenys rodo, kad kasmet dėl ​​donorų neatvykimo pakartotiniam tyrimui sunaikinama vidutiniškai 1605 litrai plazmos, gautos iš vidutiniškai 3500-3600 donorų ir esančių karantine. Atsižvelgiant į tai, kad šis litrų skaičius prilygsta 12 485 plazmos dozėms, tuomet, jei 1 pacientui vidutiniškai reikia 3-5 plazmos dozių, maždaug 2 497 - 4 162 pacientai negauna jiems reikalingos plazmos ir jos preparatų gydymo tikslais.

Surinktos plazmos užšaldymas ir saugojimas kainuoja brangiai. Atsižvelgiant į šią aplinkybę, donorų, kurie neatvyko pakartotinei apžiūrai virusų inaktyvacijai ir pašalinimui kokiu nors iš leistinų būdų, siųsti karantinuotą plazmą yra tikslinga ir pagrįsta. Šiuo metu yra žinoma nemažai virusų inaktyvavimo metodų, tačiau tik keli iš jų yra leidžiami naudoti. Šiems tikslams naudojamas terminis apdorojimas, apdorojimas tirpikliu ir plovikliais bei fotocheminis metodas. Tinkamiausias šviežiai užšaldytos plazmos inaktyvavimo būdas yra S/D metodas (plazmos apdorojimas tirpikliu-detergentu). Sukaupta didelė praktinė jo naudojimo didelių kiekių plazmos apdorojimui patirtis ir patikimi duomenys apie poveikio ŽIV infekcijai bei hepatito B ir C virusams veiksmingumą. Plazmos inaktyvavimo poreikis perpylimui akivaizdus, ​​nes šviežiai užšaldyta plazma ir toliau plinta. užimti reikšmingą vietą medicinos praktikoje.

Reikia atsiminti, kad virusų inaktyvavimas yra atsakinga procedūra, kurios veiksmingumas ir saugumas plazmai turi būti pakankamai įtikinamai įrodytas. Virusų šalinimo arba inaktyvavimo veiksmingumas turi savo apribojimų ir bet kuriuo atveju šios procedūros yra kompromisas tarp galimybės sunaikinti virusą ir būtinybės išvengti neigiamų pasekmių. Todėl visi šie metodai papildo donorų atrankos ir atrankos procesą, bet jų nepakeičia.

Donoro plazmos kokybę, standartizavimą ir saugumą galima pasiekti besąlygiškai laikantis norminių dokumentų ją paimant iš donoro ir saugant.

IN septintas skyrius„Plazmos preparatų vidaus gamybos reformavimo koncepcija“ atspindėjo tokius klausimus kaip struktūriniai ir valdymo metodai organizuojant preparatų gamybą iš šviežiai šaldytos plazmos, šviežiai šaldytos plazmos surinkimo frakcionavimui algoritmo optimizavimas ir ekonominis šiuolaikinės gamybos pagrindimas. plazmos preparatų.

Išanalizavus paskelbtą medžiagą matyti, kad donorų kraujo produktų gamyba mūsų šalyje gerokai atsilieka nuo pasaulinio lygio, kraujo produktų gamyba technologiškai ir ekonomiškai neefektyvi. Donorų kraujo plazma panaudojama 30-40% terapinių pajėgumų apdorojimui, nes įmonėse trūksta modernių technologijų ir įrangos. Viena vertus, iš kiekvieno apdorotos plazmos litro prarandama apie 6000 rublių dėl jos nepilno naudojimo ir per mažai gaunamų produktų. kita vertus, šalis kasmet išleidžia šimtus milijonų dolerių gyvybiškai svarbių kraujo produktų importui, kurių nepakanka veiksmingam gydymui.

Rusijos Federacijoje šiuo metu yra mažų įstaigų, kurių plazmos apdorojimo pajėgumas yra 200 litrų ar daugiau. iki 30 000 l. metais. Jos yra Kraujo perpylimo stočių dalis arba veikia kaip nepriklausomos įmonės. Jų veiklai reikia didelių lėšų. Tuo pačiu metu tokių pramonės šakų pelningumo pasiekti neįmanoma, nes jos negali užtikrinti technologinio proceso standartine įranga ir įranga, neturi modernių technologijų, kvalifikuoto personalo.

Visame pasaulyje stebima vaistų gamybos koncentracija, kuri leidžia pasiekti aukštą ekonominį efektyvumą su minimaliais technologiniais nuostoliais ir aukšta produktų kokybe bei virusine sauga. Norint moksliškai pagrįsti investicijas ir organizuoti atitinkamo pajėgumo įmonę, reikėjo atlikti tyrimą, kuris įrodytų, kad norint, kad šalis būtų apsirūpinusi plazma ir kraujo produktais, pasiektų tinkamą kokybės lygį, aukštą plazmos apdorojimo efektyvumas, terapinių medžiagų gamybos ir pardavimo pelningumas, būtina kurti dideles pramonės įmones, kurios turėtų modernią plazmos baltymų frakcionavimo technologiją.

Disertaciniame tyrime naudota UNIDO (UNIDO – United Nations Industrial Development Organization – specializuota Jungtinių Tautų agentūra, kurios tikslas – skatinti besivystančių šalių pramonės plėtrą) „Investicinių projektų komercinio vertinimo metodika“. Ši metodika tapo pirmuoju sisteminiu pasaulinėje praktikoje susiklosčiusių investicinių projektų vertinimo koncepcijų ir priemonių pristatymu Rusijoje, taip pat esminių jų taikymo Rusijos makroekonominėje situacijoje klausimų.

Norint priimti sprendimą dėl ilgalaikės kapitalo investicijos (investicijos), būtina turėti informaciją, kuri vienaip ar kitaip patvirtintų dvi esmines prielaidas:

• investuotos lėšos turi būti visiškai kompensuotos;
• pelnas turi būti pakankamai didelis, kad kompensuotų laikiną atsisakymą naudoti lėšas, taip pat riziką, kylančią dėl galutinio rezultato neapibrėžtumo.

Norint priimti investicinį sprendimą, numatomas renginių plėtros planas turi būti įvertintas pagal tai, kaip projekto turinys ir tikėtinos jo įgyvendinimo pasekmės atitinka laukiamą rezultatą.

Pagal metodiką investicijų efektyvumas buvo vertinamas pagal šiuos kriterijus:

• projekto investicinis patrauklumas,
• paprasti veiklos vertinimo metodai,
• nuolaidų metodai,
• projekto grynoji dabartinė vertė,
• vidinė grąžos norma,
• neapibrėžtumo faktoriaus ir rizikos įvertinimo apskaitą

Atlikta investicijų galimybių studija leido nustatyti sveikatos priežiūros poreikį Rusijos Federacijoje ir Maskvoje vaistams ir nustatyti plazmos apdorojimo apimtis jiems gauti. Nustatyta, kad per metus būtina pastatyti 4-5 modernias gamybos patalpas, kurių kiekvienos talpa būtų ne mažesnė kaip 200 000 litrų plazmos frakcionavimo (4 lentelė).

Verslo plano rengimo metu gauti rezultatai rodo, kad pradinio apyvartinio kapitalo sukūrimo sąnaudos gali būti neatšaukiamai padengiamos iš biudžeto finansavimo. Bendrai bendra valstybės paramos suma projektui sieks 62% visos projekto kainos.

4 lentelė. Maskvos, Maskvos srities ir Rusijos Federacijos gyventojų plazmos preparatų poreikis ir numatoma gatavų produktų išeiga apdorojant 200 000 litrų. plazmos per metus

Reikia	Šviežiai sušaldyti plazmos preparatai
	Albumenas	Imunoglobulinas	VIII faktorius		IX faktorius
			maks	min	maks		min
	kilogramas	kilogramas	milijono TV		milijono TV
Maskvai – 10 milijonų gyventojų	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
Maskvos regionui 7 milijonai gyventojų	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
Rusijos Federacijai be Maskvos ir Maskvos srities – 126 mln	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Visas reikalavimas Rusijos Federacijai	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Gatavo produkto išeiga apdorojant 200 000 plazmos per metus	5 500	740	40			60

FARMAKOPIJAS

Įvestas vietoj FS 42-0091-02

Ši Farmakopėjos monografija taikoma frakcionuojamai plazmai, kuri yra skystoji žmogaus kraujo dalis, likusi po kraujo ląstelinių elementų atskyrimo, paruošto naudojant antikoaguliantą. Frakcijai skirta plazma gaunama iš viso žmogaus kraujo centrifuguojant, taikant aferezę ir pan. Žmogaus plazmoje frakcionavimui neturi būti antibakterinių ir priešgrybelinių medžiagų.

Žmogaus plazma frakcionavimui naudojama kaip medžiaga žmogaus kraujo produktams gaminti.

Donorai

Žmogaus kraujo plazmai gaminti gali būti naudojama sveikų donorų plazma, parenkama pagal medicininės apžiūros, ligos istorijos tyrimo ir laboratorinių kraujo tyrimų rezultatus pagal galiojančių norminių teisės aktų reikalavimus.

Užregistruoti duomenys turi užtikrinti donoro, kiekvieno plazmos vieneto, įtraukto į telkinį, ir susijusių mėginių laboratoriniams tyrimams identifikavimą ir atsekamumą.

Atskiras plazmos blokas

Atskiras plazmos vienetas privalomai tiriamas, ar nėra hepatito B viruso paviršiaus antigeno, hepatito C viruso antikūnų, ŽIV p24 antigenų, antikūnų prieš ŽIV-1, ŽIV-2, sifilio sukėlėją. Plazmos mėginiai su neigiamais fermentų imunologinio tyrimo rezultatais sujungiami į mini baseinus ir atliekami žmogaus imunodeficito virusų, hepatito B ir C virusų nukleorūgščių buvimo tyrimai.Jei tyrimo rezultatai yra teigiami, tokių donorų plazma atmetama ir sunaikinama.

Plazma, skirta labilių baltymų (kraujo krešėjimo faktorių) išskyrimui, turi būti užšaldyta iki minus 25°C ir žemesnės temperatūros ne vėliau kaip per 24 valandas po donorystės.

Aferezės būdu gautų stabilių baltymų (albumino, imunoglobulinų) išskyrimui skirta plazma turi būti užšaldyta iki minus 20°C ir žemesnės temperatūros ne vėliau kaip per 24 valandas po donorystės, o gauta kitais metodais iki minus 20°C temperatūros. ir žemiau ne vėliau kaip per 72 valandas po donorystės .

Kraujui ir jo komponentams ruošti naudojamos nustatytus reikalavimus atitinkančios vienkartinės polimerinės talpyklos. Pakuotė turi būti sandari, kad būtų išvengta užteršimo mikroorganizmais.

Karantinas

Atskiri plazmos vienetai yra karantinuojami pagal galiojančius norminius teisės aktus. Jei karantino laikotarpiu donorui nustatomos per kraują plintančios infekcijos arba pasibaigus karantino laikotarpiui donoro kraujyje yra specifinių ir nespecifinių krauju plintančių infekcijų žymenų, iš donoro gauta šaldyta plazma turi būti izoliuota, dezinfekuota ir sunaikinta. su privaloma šios procedūros registracija.

Prieš formuojant gamybinį telkinį (apkrovą), atskiri plazmos vienetai sujungiami, kad būtų galima išbandyti. Gaminant kraujo produktus, plazmos gamybos telkinys (apkrova) turi būti ištirtas dėl ŽIV p24 antigeno ir antikūnų prieš ŽIV-1, ŽIV-2, antikūnų prieš hepatito C virusą, hepatito B paviršinį antigeną, sifilio sukėlėją, naudojant fermentinį imuninį tyrimą. metodus ir nukleorūgščių buvimą žmogaus imunodeficito virusams, hepatito B ir C virusams polimerazės grandininės reakcijos būdu.

Gamybos fondo tyrimo dėl plazmos virusinės saugos rezultatai turi būti neigiami.

Vieningų atskirų plazmos vienetų skaičius nurodytas monografijoje.

BANDYMAI

apibūdinimas

Sušalusioje būsenoje – tanki sukietėjusi gelsvos spalvos masė. Prieš užšaldant ir po atšildymo (atšildymo) - skaidrus arba šiek tiek opalinis skystis nuo šviesiai geltonos iki žalsvos spalvos. Drumstumas ir dribsniai neleidžiami.

Pastaba

Atskirų plazmos vienetų atšildymas atliekamas (35-37)°C temperatūroje 15 minučių.

Autentiškumas (rūšies specifiškumas)

Plazmos, skirtos frakcionuoti, autentiškumą patvirtina tik žmogaus serumo baltymai. Tyrimas atliekamas naudojant serumus prieš žmogaus, galvijų, arklių ir kiaulių serumo baltymus gelio imunoelektroforezės metodu pagal arba gelio imunodifuzijos metodu pagal .

Gemigmentai

Bandomojo tirpalo optinis tankis neturi viršyti 0,25. Nustatymas atliekamas pagal OFS „Spektrofotometrija ultravioletiniuose ir matomuose regionuose“ kiuvetėse, kurių sluoksnio storis yra 10 mm, esant 403 nm bangos ilgiui vandens atžvilgiu.

Pastaba

Mėginio paruošimas. Ištirtas plazmos mėginys frakcionavimui skiedžiamas 0,9% natrio chlorido tirpalu santykiu 1:4.

pH

Nuo 6,5 iki 7,5. Bandymas atliekamas potenciometriniu metodu pagal , naudojant atšildytą plazmą.

Sterilumas

Plazma turi būti sterili. Bandymas atliekamas pagal. Nustatymo metodas nurodytas farmakopėjos monografijoje.

Baltymų kiekis

Ne mažiau kaip 5 proc. Nustatymas atliekamas atitinkamu metodu pagal.

Konkreti veikla

Žmogaus plazmoje, skirtoje frakcionuoti, naudojamoje normalių žmogaus imunoglobulino preparatų gamybai, nurodomas kiekybinis antibakterinių antikūnų (bent prieš vieną patogeną) ir antivirusinių antikūnų (bent prieš vieną patogeną) kiekis, pavyzdžiui, anti-alfastafilolizino kiekis. turi būti ne mažesnis kaip 0,5 TV / ml; antikūnų nuo tymų kiekis turi būti ne mažesnis kaip 1:80. Nustatymas atliekamas pagal norminiuose dokumentuose nurodytus metodus (pavyzdžiui, antikūnų nuo tymų kiekis - pasyvioje hemagliutinacijos reakcijoje, anti-alfastafilolizino kiekis - hemolizinės medžiagos neutralizavimo reakcijoje stafilokokinio alfa toksino savybės) naudojant standartinius mėginius.

Frakcijai skirtoje plazmoje, naudojamoje žmogaus imunoglobulino preparatams specifiniams ir specialiems tikslams gaminti, nurodomas kiekybinis specifinių antikūnų kiekis. Pavyzdžiui, plazmoje, skirtoje frakcionuoti, naudojamoje žmogaus antistafilokokiniam imunoglobulinui gaminti, anti-alfastafilolizino kiekis turi būti ne mažesnis kaip 3 TV/ml plazmoje, skirtoje frakcionuoti, kuri naudojama žmogaus imunoglobulino nuo erkinio encefalito gamybai. antikūnų prieš erkinio encefalito virusą kiekis turi būti ne mažesnis kaip 1:10; žmogaus plazmoje, skirtoje frakcionuoti, naudojamoje žmogaus imunoglobulino nuo hepatito B gamybai, antikūnų prieš hepatito B viruso paviršinį antigeną (HBsAg) turi būti ne mažiau kaip 5 TV/ml ir tt. Nustatymas atliekamas pagal norminiuose dokumentuose nurodytu metodu (-ais), naudojant standartinius pavyzdžius.

Frakcijai skirtoje plazmoje, naudojamoje kraujo krešėjimo faktoriaus preparatams gaminti, VIII faktoriaus aktyvumas nustatomas pagal. VIII faktoriaus aktyvumas turi būti ne mažesnis kaip 0,7 TV/ml. Bandymas atliekamas su jungtiniu mėginiu, kuriame yra mažiausiai 10 atskirų plazmos vienetų.

Viruso sauga

paviršiaus antigenas (HBsAg) ir hepatito B nukleorūgštis

Antikūnai prieš žmogaus imunodeficito virusą (ŽIV-1, ŽIV-2) ir žmogaus imunodeficito viruso nukleorūgštis

Turėtų nebūti. Nustatymas atliekamas naudojant fermentų imunologinį tyrimą ir polimerazės grandininę reakciją su komercinėmis tyrimų sistemomis, patvirtintomis naudoti Rusijos Federacijoje, pagal prie jų pridėtas instrukcijas.

Antikūnai prieš virusąhepatito C ir hepatito C viruso nukleino rūgšties

Turėtų nebūti. Nustatymas atliekamas naudojant fermentų imunologinį tyrimą ir polimerazės grandininę reakciją su komercinėmis tyrimų sistemomis, patvirtintomis naudoti Rusijos Federacijoje, pagal prie jų pridėtas instrukcijas.

Antikūnai prieš sifilio sukėlėją

Plazmoje neturi būti antikūnų prieš sifilio sukėlėją. Nustatymas atliekamas imunologiniu metodu, reaguojant į mikroprecipitaciją su komerciniais diagnostikos rinkiniais arba fermentų imunologinio tyrimo metodu su komercinėmis tyrimų sistemomis, patvirtintomis naudoti Rusijos Federacijoje, pagal prie jų pridėtas instrukcijas.

Paketasir ženklinimas

Pirminė pakuotė (vienkartinės polimerinės talpyklos) turi būti sandari, užtikrinti deklaruotų plazmos savybių išsaugojimą per reglamentuotą galiojimo laiką ir patvirtinta naudoti pakuojant vaistus.

Pakuotės etiketėje nurodytas kraujo ir jo komponentų donorystės organizacijos pavadinimas ir adresas, donorystės identifikavimo numeris, ABO kraujo grupė ir Rh faktorius, donorystės data, plazmos vieneto pagaminimo data. (jei nesutampa su donorystės data), laikymo terminas, antikoagulianto ir (ar) papildomo tirpalo pavadinimas ir tūris, kraujo komponento pavadinimas, kraujo ar kraujo komponentų tūris ar masė, laikymo sąlygos, nuoroda apie papildomą apdorojimą (švitinimas, filtravimas, inaktyvavimas), užrašas: „Nėra antikūnų prieš ŽIV-1, ŽIV-2, hepatito C virusą ir hepatito B viruso paviršinio antigeno.

X žaizda

Laikyti minus 30°C ir žemesnėje temperatūroje.

Transportas

Jis atliekamas esant minus 25 ° C ir žemesnei temperatūrai specialiuose šaldytuvuose (kamerose, moduliuose), kuriuose yra jutikliai ir temperatūros registravimo įrenginiai.

5. Jeigu šio straipsnio 3 dalyje nurodytas atsakingas asmuo ar asmenys pakeičiami nuolat arba laikinai, kraujo paėmimo/tyrimo įstaiga privalo nedelsdama pranešti įgaliotai institucijai naujo atsakingo asmens pavardę (vardą, patronimą). ir jo paskyrimo data.

Plazma frakcionavimui(frakcionavimo plazma): skysta paaukoto kraujo dalis, kuri lieka atskyrus kraujo ląsteles, surenkama į indą su antikoaguliantu arba kuri lieka atskyrus nuolat filtruojant ar centrifuguojant kraują antikoaguliantu aferezės procedūros metu. Jis skirtas iš plazmos gautų vaistų, aprašytų Rusijos Federacijos valstybinėje farmakopėjoje, gamybai, ypač albuminui, kraujo krešėjimo faktoriams ir žmogaus imunoglobulinui.

Kraujo produktai(kraujo produktai): terapiniai produktai, gauti iš paaukoto kraujo arba plazmos.

Sutarčių skaidymo programa trečiosioms šalims(trečiųjų šalių kontraktinė frakcionavimo programa): Frakcija pagal sutartį frakcionuojant arba gaminant vaistus iš donoro plazmos, esančios Rusijos Federacijoje, naudojant žaliavas iš kitų šalių; tuo pačiu metu pagaminti produktai nėra skirti naudoti Rusijos Federacijoje.

Įgaliotas asmuo(Kvalifikuotas asmuo): Tai vaistų gamintojo paskirtas asmuo, kuris patvirtina vaistų atitiktį jų valstybinės registracijos metu nustatytiems reikalavimams ir garantuoja, kad vaistai pagaminti pagal šių Taisyklių reikalavimus. Įgalioto asmens pareigos detalizuojamos šių Taisyklių I dalies 2 skirsnyje ir 16 priede.

Kraujo paėmimo/tyrimo įstaiga(kraujo įstaiga): institucija, atsakinga už visus paaukoto kraujo ar jo komponentų surinkimo ir tikrinimo aspektus, neatsižvelgiant į jų paskirtį, taip pat už jų tvarkymą, laikymą ir pristatymą, kai jie skirti perpylimui. Šis terminas netaikomas ligoninių kraujo bankams, tačiau galioja įstaigoms, kurios atlieka plazmaferezę.

Frakcija, Frakcionavimo įmonė(frakcionavimas, frakcionavimo įrenginys): Frakcionavimas – tai technologinis procesas gamykloje (frakcionavimo gamykloje), kurio metu plazmos komponentai atskiriami/išgryninami įvairiais fiziniais ir cheminiais metodais, pavyzdžiui, nusodinimu, chromatografija.

1 naudojimo sritis

1.1. Šio priedo nuostatos taikomos vaistams, gautiems iš paaukoto kraujo ar plazmos, frakcionuoto Rusijos Federacijoje arba importuotiems į Rusijos Federaciją. Priedas taip pat taikomas tokių vaistinių preparatų žaliavoms (pavyzdžiui, paaukotai plazmai). Šie reikalavimai taip pat taikomi stabilioms donoro kraujo ar plazmos frakcijoms (pvz., albuminui), kurios yra medicinos prietaisuose.

1.2. Šiame priede nustatyti konkretūs šių taisyklių reikalavimai, keliami duotos plazmos, naudojamos frakcionavimui, gamybai, laikymui ir transportavimui bei vaistinių preparatų, gautų iš donoro kraujo ar plazmos, gamybai.

1.3. Šiame priede nustatytos specialios nuostatos tais atvejais, kai žaliavos importuojamos iš trečiųjų šalių, taip pat trečiosioms šalims skirtų sutarčių dalinimo programoms atveju.

1.4. Šis priedas netaikomas kraujo komponentams, skirtiems perpylimui.

2. Principas

2.1. Vaistiniai preparatai, gauti iš donoro kraujo ar plazmos (taip pat jų veikliosios (farmacinės) medžiagos, naudojamos kaip žaliava), turi atitikti šių Taisyklių reikalavimus, taip pat vaistinio preparato registracijos dokumentaciją. Jie laikomi biologiniais vaistais ir žaliavomis, turinčiomis biologinių medžiagų, tokių kaip žmogaus ląstelės arba skysčiai (įskaitant kraują ar plazmą). Dėl žaliavų šaltinių biologinės prigimties pastarosios turi tam tikrų būdingų bruožų. Pavyzdžiui, žaliavos gali būti užterštos infekcijos sukėlėjais, ypač virusais. Todėl tokių vaistinių preparatų kokybė ir saugumas priklauso nuo pradinės medžiagos ir jos kilmės šaltinio kontrolės, taip pat nuo tolesnių technologinių procedūrų, įskaitant infekcinių žymenų tyrimą, virusų pašalinimą ir inaktyvavimą.

2.2. Visos veikliosios (farmacinės) medžiagos, naudojamos kaip vaistinių preparatų žaliavos, turi atitikti šių Taisyklių reikalavimus (žr. šio priedo 2.1 punktą). Renkant ir tikrinant žaliavas, gautas iš donoro kraujo ar plazmos, reikia laikytis šių nustatytų reikalavimų. Mėginių ėmimas ir bandymai turėtų būti atliekami laikantis atitinkamos kokybės sistemos, atitinkamų standartų ir specifikacijų. Be to, turi būti laikomasi dabartinių reikalavimų dėl atsekamumo nuo donoro iki recipiento ir pranešimo apie nepageidaujamus reiškinius bei nepageidaujamas reakcijas. Be to, reikėtų vadovautis Rusijos Federacijos valstybine farmakopėja.

2.3. Iš trečiųjų šalių importuojamos žaliavos, skirtos vaistams, gautiems iš paaukoto kraujo ar plazmos, gaminti, jei šie vaistai yra skirti naudoti ar platinti Rusijos Federacijoje, turi atitikti Rusijos Federacijoje galiojančius standartus. į kraujo paėmimo/tyrimo įstaigų kokybės sistemas. Taip pat turi būti laikomasi nustatytų atsekamumo nuo donoro iki recipiento ir pranešimo apie nepageidaujamus reiškinius bei nepageidaujamas reakcijas reikalavimų, kraujui ir jo komponentams taikomų reikalavimų.

2.4. Vykdant frakcionavimo programas pagal sutartį su trečiosiomis šalimis, iš kitų šalių importuojamos žaliavos turi atitikti Rusijos Federacijoje galiojančius reikalavimus. Rusijos Federacijoje atliekami darbai turi visiškai atitikti šias taisykles. Reikėtų laikytis Rusijos Federacijoje galiojančių reikalavimų kraujo paėmimo/tyrimo įstaigų kokybės sistemoms. Taip pat turi būti laikomasi nustatytų atsekamumo nuo donoro iki recipiento ir pranešimo apie nepageidaujamus reiškinius bei nepageidaujamas reakcijas reikalavimų, kraujui ir jo komponentams taikomų reikalavimų.

2.5. Šios Taisyklės taikomos visiems etapams po kraujo paėmimo ir tyrimo (pvz., apdorojimas (įskaitant atskyrimą), užšaldymas, saugojimas ir transportavimas gamintojui). Paprastai už šią veiklą turėtų atsakyti įmonės, turinčios licenciją, įgaliotas asmuo. vaistiniams preparatams gaminti.lėšos. Jei konkretūs plazmos frakcionavimo apdorojimo etapai atliekami kraujo paėmimo/patikrinimo įstaigoje, joje gali būti paskirtas paskirtas įgaliotas asmuo, tačiau jo buvimas ir atsakomybė gali skirtis nuo atsakingo asmens atliekamų. Siekdama išspręsti šią specifinę situaciją ir užtikrinti, kad įgalioto asmens pareigos pagal įstatymus būtų atliekamos tinkamai, frakcionavimo įmonė (vaistų gamintoja) turi turėti sutartį su kraujo paėmimo/perdirbimo įstaiga. Sutartis turi atitikti šių Taisyklių I dalies 7 punkte nurodytus reikalavimus, joje nustatomi atitinkami įsipareigojimai ir detalūs kokybės užtikrinimo reikalavimai. Rengiant tokią sutartį turi dalyvauti kraujo paėmimo/tyrimo įstaigos atsakingas asmuo ir frakcionavimo įmonės įgaliotas asmuo (vaistų gamintojas). Siekdamas patvirtinti, kad kraujo paėmimo/tyrimo įstaiga atitinka tokios sutarties sąlygas, įgaliotas asmuo turi užtikrinti, kad būtų atlikti atitinkami auditai.

2.6. Pagrindiniame plazmos dokumentacijoje nurodyti specialūs dokumentacijos reikalavimai ir kitos priemonės, taikomos iš plazmos pagamintų vaistinių preparatų pradinėms medžiagoms.

3. Kokybės vadyba

3.1. Kokybės valdymas turėtų apimti visus etapus nuo donorų atrankos iki gatavų produktų pristatymo. Reikėtų laikytis galiojančių atsekamumo reikalavimų prieš plazmos pristatymą į frakcionavimo įrenginį ir pačiame pristatymo etape, taip pat visuose etapuose, susijusiuose su paaukoto kraujo arba plazmos, skirtos vaistams gaminti, surinkimu ir patikrinimu.

3.2. Kraujo ar plazmos, naudojamos kaip žaliava vaistams gaminti, paėmimas turėtų būti atliekamas kraujo paėmimo/tyrimo įstaigose, o tyrimai turi būti atliekami laboratorijose, kuriose taikomos galiojančius reikalavimus atitinkančios kokybės sistemos, turėti atitinkamą kompetentingos institucijos išduotą leidimą ir reguliariai tikrinami pagal taikomus teisės aktus. Jei gamintojas pagal sutartis trečiosioms šalims turi frakcionavimo programas, jis privalo apie tai pranešti įgaliotai institucijai.

3.3. Jei plazma importuojama iš trečiųjų šalių, ją turėtų tiekti tik patvirtinti tiekėjai (pvz., kraujo paėmimo/tyrimo patalpos, įskaitant išorinius sandėlius). Šie tiekėjai turi būti išvardyti žaliavų specifikacijose, kurias nustato frakcionavimo/gamybos įmonė ir patvirtino kompetentinga institucija (pvz., po patikrinimo), taip pat Rusijos Federacijos frakcionavimo įmonės įgaliotas asmuo. Šio priedo 6.8 punkte aprašomas plazmos (frakcionavimo plazmos) kaip žaliavos įvertinimas ir leidimų išdavimas.

3.4. Gatavų vaistinių preparatų dalintojas/gamintojas tiekėjų kvalifikaciją, įskaitant jų auditą, atlieka rašytinėmis procedūromis. Tiekėjai turėtų būti reguliariai perkvalifikuojami, atsižvelgiant į rizika pagrįstą požiūrį.

3.5. Frakcionuojanti įmonė / gatavų vaistinių preparatų gamintojas turi sudaryti rašytines sutartis su kraujo paėmimo/tyrimo įstaigomis, kurios yra tiekėjai.

Kiekviena tokia sutartis turėtų atspindėti bent šiuos aspektus:

Pareigų ir atsakomybės apibrėžimas;

Reikalavimai kokybės sistemai ir dokumentacijai;

Donorų atrankos kriterijai ir testavimas;

Reikalavimai kraujo atskyrimui į kraujo komponentus ir plazmą;

Plazmos užšaldymas;

Plazmos saugojimas ir transportavimas;

Atsekamumas ir bendravimas po kraujo donorystės/paėmimo (įskaitant šalutinį poveikį).

Frakcionavimo įmonė/vaistų gamintojas turi turėti visų kraujo paėmimo/tyrimo įmonės tiekiamų žaliavų tyrimų rezultatus. Be to, bet kuris etapas, atliekamas subrangos sutartimi, turi būti numatytas rašytinėje sutartyje.

3.6. Turi būti sukurta tinkama pakeitimų kontrolės sistema, skirta planuoti, įvertinti ir dokumentuoti visus pakeitimus, kurie gali turėti įtakos gaminio kokybei, saugai ar atsekamumui. Reikėtų įvertinti galimą siūlomų pakeitimų poveikį. Reikėtų nustatyti papildomų tyrimų arba patvirtinimo poreikį, ypač virusų inaktyvavimo ir pašalinimo stadijose.

3.7. Siekiant sumažinti riziką, susijusią su infekcijų sukėlėjais ir naujais infekcijos sukėlėjais, turėtų būti įdiegta tinkama saugumo priemonių sistema. Tokia sistema turėtų apimti rizikos vertinimą, siekiant:

Prieš apdorojant plazmą, nustatykite atsargų laikymo laiką (vidinį karantino laiką), kad būtų pašalintos dozės, dėl kurių kyla abejonių (dozės, paimtos įstatymų nurodytu laikotarpiu, kol nustatoma, kad dozės, paimtos iš didelės rizikos donorų, neturėjo būti apdorojamos, pvz. ryšys su teigiamu testo rezultatu);

Atsižvelgti į visus aspektus, susijusius su virusų skaičiaus mažinimu ir (arba) infekcinių agentų ar jų analogų tyrimais;

Nustatykite virusų mažinimo galimybes, žaliavų partijos dydį ir kitus svarbius gamybos proceso aspektus.

4. Patsekamumasir veikla po kraujo paėmimo

4.1. Turėtų būti įdiegta sistema, leidžianti atsekti nuo donoro iki kraujo paėmimo/tyrimo įstaigoje paimtos dozės ir iki vaistinio preparato partijos ir atgal.

4.2. Turi būti apibrėžta atsakomybė už produkto atsekamumą (neleidžiama atlikti jokių veiksmų):

Nuo donoro ir kraujo paėmimo/patikrinimo įstaigoje paimtos dozės iki frakcionavimo įstaigos (už tai atsakingas kraujo mėginių ėmimo/patikrinimo įstaigoje atsakingas asmuo);

Nuo frakcionavimo įmonės iki vaistinio preparato gamintojo ir bet kurio subrangovo, neatsižvelgiant į tai, ar tai vaistinio preparato ar medicinos prietaiso gamintojas (už tai atsakingas įgaliotas asmuo).

4.3. Duomenys, reikalingi visiškam atsekamumui, turi būti saugomi ne trumpiau kaip 30 metų, jeigu įstatymai nenustato kitaip.

4.4. Šio priedo 3.5 punkte nurodyti susitarimai tarp kraujo paėmimo/tyrimo įstaigų (įskaitant etalonines laboratorijas) ir frakcionavimo įmonės/gamintojo užtikrina, kad atsekamumas ir veikla po paėmimo apimtų visą grandinę nuo plazmos surinkimo iki visų gamintojų, atsakingų už leidimas išleisti gatavą produkciją.

4.5. Kraujo paėmimo/tyrimo įstaigos turėtų informuoti frakcionavimo įstaigą/gamintoją apie bet kokį incidentą, galintį turėti įtakos preparato kokybei ar saugai, taip pat kitą svarbią informaciją, gautą po donoro priėmimo arba išleidus plazmą, pvz., grįžtamąjį ryšį (informacija, gauta po kraujo mėginių ėmimas). Jei frakcionavimo įmonė / gamintojas yra kitoje šalyje, informacija turėtų būti pateikta Rusijos Federacijoje esančiam gamintojui, atsakingam už leidimo išleisti vaistus išdavimą. Abiem atvejais į tokią informaciją, jei ji yra svarbi gatavo produkto kokybei ir saugai, turėtų būti pranešta įgaliotajai institucijai, atsakingai už frakcionavimo įmonę / vaistų gamintoją.

4.6. Tuo atveju, jei kraujo paėmimo/tyrimo įstaigos įgaliotos institucijos patikrinimo rezultatas yra esamos licencijos/pažymos/leidimo panaikinimas, taip pat turi būti pranešta, kaip nurodyta šio priedo 4.5 punkte.

4.7. Standartinėse veiklos procedūrose turėtų būti aprašytas po kraujo paėmimo gautos informacijos valdymas, atsižvelgiant į licencijavimo reikalavimus ir kompetentingų institucijų informavimo procedūras. Po kraujo paėmimo būtina numatyti atitinkamas priemones, kurias nustato teisės aktų reikalavimai.

5. Patalpos ir įranga

5.1. Siekiant kuo labiau sumažinti mikrobinį užterštumą ar pašalinių medžiagų patekimą į plazmos seriją, plazmos vienetų atšildymas ir sujungimas turėtų būti atliekamas vietose, kurios atitinka ne žemesnės kaip D švaros klasės reikalavimus, nurodytus šių taisyklių 1 priede. Tinkama apranga, įskaitant reikia dėvėti veido kaukes ir pirštines. Visos kitos operacijos su atvirais gaminiais technologinio proceso metu turi būti atliekamos tokiomis sąlygomis, kurios atitinka atitinkamus šių Taisyklių 1 priedo reikalavimus.

5.2. Vadovaujantis šių taisyklių 1 priedo reikalavimais, turėtų būti vykdomas nuolatinis darbo aplinkos stebėjimas, ypač atidarant plazmos talpyklas, taip pat atšildymo ir kaupimo procesų metu. Turėtų būti nustatyti priėmimo kriterijai.

5.3. Gaminant vaistinius preparatus, gautus iš dovanotos plazmos, turi būti naudojami atitinkami virusų inaktyvavimo arba pašalinimo metodai ir reikia imtis atitinkamų priemonių, kad būtų išvengta perdirbtų produktų užteršimo neperdirbtais produktais. Proceso etapams, kurie atliekami po viruso inaktyvavimo, turėtų būti naudojamos atskiros patalpos ir įranga.

5.4. Siekiant nesukelti rizikos užkrėsti esamą produkciją virusais, kurie naudojami tikrinimo testų metu, virusų skaičiaus mažinimo metodų patvirtinimas neturėtų būti atliekamas naudojant gamybos įrenginius. Patvirtinimas šiuo atveju turėtų būti atliekamas pagal atitinkamus norminius teisės aktus.

6. Gamyba

Žaliavos

6.1. Pradinė medžiaga turi atitikti Rusijos Federacijos valstybinės farmakopėjos reikalavimus, taip pat atitikti sąlygas, nurodytas atitinkamoje registracijos dokumentacijoje, įskaitant pagrindinę plazmos dokumentaciją. Šie reikalavimai turi būti nustatyti rašytiniame susitarime (žr. šio priedo 3.5 punktą) tarp kraujo paėmimo/tyrimo įstaigos ir frakcionavimo įmonės/gamintojo. Juos turėtų kontroliuoti kokybės sistema.

6.2. Trečiųjų šalių sutartinių frakcionavimo programų žaliavos turi atitikti šio priedo 2.4 punkte nurodytus reikalavimus.

6.3. Atsižvelgiant į paėmimo tipą (pvz., viso kraujo paėmimas arba automatinė aferezė), gali prireikti skirtingų apdorojimo etapų. Visi apdorojimo etapai (pvz., centrifugavimas ir (arba) atskyrimas, mėginių ėmimas, ženklinimas, užšaldymas) turi būti apibrėžti rašytinėse instrukcijose.

6.4. Reikėtų vengti bet kokio vienetų ir mėginių maišymo, ypač ženklinimo metu, ir bet kokio užteršimo, pavyzdžiui, pjaunant vamzdžių segmentus/sandarinus konteinerius.

6.5. Užšaldymas yra labai svarbus veiksnys išskiriant baltymus, kurie yra labilūs plazmoje, pavyzdžiui, krešėjimo faktorius. Todėl užšaldymas turėtų būti atliekamas patvirtintais metodais kuo greičiau po kraujo paėmimo. Tokiu atveju būtina laikytis Rusijos Federacijos valstybinės farmakopėjos reikalavimų.

6.6. Kraujo arba plazmos laikymo ir transportavimo į frakcionavimo įrenginį sąlygos turėtų būti apibrėžtos ir dokumentuotos visuose tiekimo grandinės etapuose. Apie visus nukrypimus nuo nustatytos temperatūros reikia pranešti frakcionatoriui. Naudokite kvalifikuotą įrangą ir patvirtintas procedūras.

Plazmos, naudojamos kaip žaliava, frakcionavimui įvertinimas / leidimas

6.7. Leidimas išleisti plazmą frakcionuoti (iš karantino) gali būti išduotas tik naudojant sistemas ir procedūras, kurios užtikrina gatavų produktų gamybai reikalingą kokybę. Plazma gali būti tiekiama frakcionavimo įmonei / gamintojui tik po to, kai atsakingas asmuo (arba, jei kraujas / plazma imama trečiosiose šalyse, asmuo, turintis lygiavertes pareigas ir kvalifikaciją), dokumentais patvirtina, kad frakcionavimo plazma atitinka atitinkamose rašytinėse sutartyse nustatytus reikalavimus ir specifikacijas, taip pat tai, kad visi etapai buvo atlikti pagal šias Taisykles.

6.8. Naudoti visas plazmos talpyklas frakcionavimui, patekus į frakcionavimo įrenginį, turi gauti įgaliotas asmuo. Įgaliotas asmuo turi patvirtinti, kad plazma atitinka visus Rusijos Federacijos valstybinės farmakopėjos farmakopėjos straipsnių reikalavimus, taip pat atitinka atitinkamos registracijos dokumentacijos, įskaitant pagrindinę plazmos dokumentaciją, sąlygas arba, jei naudojant plazmą frakcionavimo programoms pagal sutartį trečiosioms šalims, atitinka visus šio priedo 2.4 punkte nurodytus reikalavimus.

Plazmos apdorojimas frakcionavimui

6.9. Frakcionavimo proceso etapai skiriasi priklausomai nuo produkto ir gamintojo. Paprastai jie apima įvairias frakcionavimo / gryninimo operacijas, o kai kurios iš jų gali padėti inaktyvuoti ir (arba) pašalinti galimą užterštumą.

6.10. Reikėtų nustatyti ir griežtai laikytis telkimo, plazmos mėginių ėmimo, frakcionavimo/gryninimo ir viruso inaktyvavimo/pašalinimo reikalavimai.

6.11. Viruso inaktyvavimo procese naudojami metodai turėtų būti taikomi griežtai laikantis patvirtintų procedūrų. Šie metodai turėtų atitikti tuos, kurie buvo naudojami virusų inaktyvavimo procedūroms patvirtinti. Turėtų būti atliktas išsamus visų nesėkmingų virusų inaktyvavimo procedūrų tyrimas. Patvirtintos darbo eigos laikymasis ypač svarbus atliekant virusų mažinimo procedūras, nes bet kokie nukrypimai gali kelti pavojų gatavo produkto saugai. Turėtų būti nustatytos procedūros, kuriose būtų atsižvelgta į šią riziką.

6.12. Bet koks pakartotinis apdorojimas arba apdorojimas gali būti atliekamas tik ėmusis kokybės rizikos valdymo priemonių ir tik tam tikrais technologinio proceso etapais, kaip nurodyta atitinkamoje registracijos dokumentacijoje.

6.13. Turėtų būti sukurta sistema, leidžianti aiškiai atskirti vaistus ar tarpinius produktus, kuriems buvo atlikta viruso inaktyvavimo/pašalinimo procedūra, nuo tų, kuriems nebuvo atlikta.

6.14. Atsižvelgiant į kruopščiai atlikto rizikos valdymo proceso rezultatą (atsižvelgiant į galimus epidemiologinių duomenų skirtumus), gamyba pagal gamybos ciklų principą gali būti leidžiama, jei toje pačioje gamykloje apdorojama skirtingos kilmės plazma/tarpiniai produktai, įskaitant būtinas procedūras. kad būtų aiškus atskyrimas ir nustatytos patvirtintos valymo procedūros. Tokiems renginiams keliami reikalavimai turėtų būti pagrįsti atitinkamomis taisyklėmis. Vykdant rizikos valdymo procesą turėtų būti nuspręsta, ar būtina naudoti specialią įrangą frakcionavimo programoms pagal sutartis su trečiosiomis šalimis.

6.15. Laikymui skirtų tarpinių produktų tinkamumo laikas turėtų būti nustatytas remiantis stabilumo duomenimis.

6.16. Reikėtų nustatyti ir dokumentuoti tarpinių ir gatavų vaistų laikymo ir transportavimo reikalavimai visuose tiekimo grandinės etapuose. Turėtų būti naudojama kvalifikuota įranga ir patvirtintos procedūros.

7. Kokybės kontrolė

7.1. Virusų ar kitų infekcinių ligų sukėlėjų tyrimų reikalavimai turėtų būti nustatyti atsižvelgiant į naujas žinias apie infekcinius sukėlėjus ir įteisintus tyrimo metodus.

7.2. Pirmasis homogeninis plazmos telkinys (pavyzdžiui, atskyrus krionuosėdas nuo plazmos telkinio) turėtų būti stebimas naudojant patvirtintus metodus, turinčius atitinkamą jautrumą ir specifiškumą pagal atitinkamus Rusijos Federacijos valstybinės farmakopėjos farmakopėjos straipsnius.

8. Leidimo išduoti tarpininką išdavimas

ir gatavi gaminiai

8.1. Tik tos partijos, pagamintos iš plazmos telkinių, kurios, atlikus kontrolę, buvo neigiamos viruso žymenims/antikūnams ir kurios taip pat atitinka Rusijos Federacijos valstybinės farmakopėjos farmakopėjos straipsnių reikalavimus (įskaitant visas specialias ribas, ribojančias virusai) ir patvirtintos specifikacijos (pvz., pagrindinė plazmos dokumentacija).

8.2. Leidimą išleisti tarpinius produktus, skirtus tolimesniam perdirbimui įmonėje arba pristatyti į kitą įmonę, taip pat leidimo išleisti gatavus vaistus išdavimą turi atlikti įgaliotas asmuo, laikydamasis reikalavimų. patvirtintos registracijos dokumentacijos.

8.3. Įgaliotas asmuo, remdamasis su užsakovu suderintais standartais, taip pat pagal šių Taisyklių reikalavimus, išduoda leidimą išleisti tarpinius ar gatavus produktus, naudojamus sutartinėms frakcionavimo programoms, trečiosioms šalims. Jeigu tokie vaistiniai preparatai nėra skirti naudoti Rusijos Federacijoje, jiems gali būti netaikomi Rusijos Federacijos valstybinės farmakopėjos farmakopėjos straipsnių reikalavimai.

9. Plazmos telkinio mėginių saugojimas

9.1. Vienas plazmos telkinys gali būti naudojamas kelių partijų ir (arba) vaistų gamybai. Kiekvieno plazmos fondo kontroliniai mėginiai ir atitinkami įrašai turėtų būti saugomi trumpiau nei vienerius metus pasibaigus vaistinio preparato, gauto iš šio fondo, tinkamumo laikui, kurio galiojimo laikas yra ilgiausias iš visų iš jo gautų vaistinių preparatų. plazminis baseinas.

10. Atliekų išvežimas

10.1. Turėtų būti nustatytos rašytinės procedūros, skirtos saugaus atliekų, vienkartinių ir atmestų medžiagų (pvz., užterštų vienetų, užkrėstų donorų vienetų ir pasibaigusio galiojimo kraujo, plazmos, tarpinių produktų ar gatavų produktų) saugojimui ir šalinimui, ir jos turi būti dokumentuojamos.

15 priedas

KVALIFIKACIJA IR PATVIRTINIMAS

Principas

1. Šiame priede aprašomi vaistų gamybai taikomi kvalifikavimo ir patvirtinimo principai. Pagal šį reglamentą gamintojai turi nustatyti, kokių patvirtinimo darbų reikia atlikti, kad būtų įrodyta, kad jų konkrečių operacijų svarbūs aspektai yra kontroliuojami. Reikšmingi patalpų, įrangos ir procesų pakeitimai, galintys turėti įtakos gaminio kokybei, turėtų būti patvirtinti. Patvirtinimo apimčiai ir mastui nustatyti turėtų būti taikomas rizika pagrįstas metodas.

Patvirtinimo planavimas

2. Visa patvirtinimo veikla turi būti suplanuota. Pagrindiniai patvirtinimo programos elementai turėtų būti aiškiai apibrėžti ir dokumentuoti pagrindiniame patvirtinimo plane arba lygiaverčiuose dokumentuose.

3. Pagrindinis patvirtinimo planas turėtų būti apibendrintas dokumentas, parašytas glaustai, tiksliai ir aiškiai.

4. Pagrindiniame patvirtinimo plane turėtų būti bent ši informacija:

a) patvirtinimo tikslas;

b) patvirtinimo veiklos organizacinė schema;

c) visų įrenginių, sistemų, įrangos ir procesų, kuriuos reikia patvirtinti, sąrašas;

d) dokumentų forma: protokolų ir ataskaitų forma;

5. Didelių projektų atveju gali prireikti parengti atskirus pagrindinius patvirtinimo planus.

Dokumentacija

6. Turėtų būti sudarytas rašytinis protokolas, kuriame būtų nurodyta, kaip bus atlikta kvalifikacija ir patvirtinimas. Toks protokolas turi būti patikrintas ir patvirtintas. Protokole turėtų būti nurodyti kritiniai žingsniai ir priėmimo kriterijai.

7. Turėtų būti parengta ataskaita su kryžmine nuoroda į kvalifikacijos ir (arba) patvirtinimo protokolą, apibendrinant gautus rezultatus, komentuojant visus pastebėtus nukrypimus ir išvadas, įskaitant rekomenduojamus pakeitimus, reikalingus nukrypimams ištaisyti. Bet kokie plano pakeitimai, pateikti protokole, turi būti dokumentuojami ir tinkamai pagrįsti.

8. Sėkmingai baigus kvalifikaciją, turėtų būti išduotas oficialus rašytinis leidimas pereiti į kitą kvalifikacijos ir patvirtinimo etapą.

Kvalifikacija

Projekto kvalifikacija

9. Pirmasis elementas, atliekant naujų patalpų, sistemų ar įrangos įteisinimą, yra projektavimo kvalifikacija.

10. Projekto atitikimas šių Taisyklių reikalavimams turi būti įrodytas ir dokumentuotas.

Montuotojo kvalifikacija

11. Įrengimo kvalifikacija turi būti atlikta naujoms ar modifikuotoms patalpoms, sistemoms ir įrangai.

12. Įrengimo kvalifikacija turėtų apimti (bet tuo neapsiribojant):

a) įrangos, vamzdynų, pagalbinių sistemų ir prietaisų įrengimo patikrinimas, ar jie atitinka galiojančius techninius brėžinius ir specifikacijas;

b) tiekėjo naudojimo ir eksploatavimo instrukcijų bei priežiūros reikalavimų išsamumo įvertinimas ir palyginimas;

c) kalibravimo reikalavimų įvertinimas;

d) konstrukcijose naudojamų medžiagų patikra.

Funkcinė kvalifikacija

13. Eksploatacinių savybių kvalifikacija turi atitikti įrengimo kvalifikaciją.

14. Veiklos kvalifikacija turėtų apimti šiuos elementus, bet jais neapsiribojant:

a) bandymai, pagrįsti žiniomis apie procesus, sistemas ir įrangą;

b) tikrinti įrangos veikimą, kai veikimo parametrai yra lygūs viršutinei ir apatinei ribai, t. y. „blogiausiu atveju“.

15. Sėkmingai baigus eksploatacinių savybių kvalifikaciją, turėtų būti lengviau užbaigti kalibravimo, naudojimo ir valymo instrukcijas, apmokyti operatorių ir nustatyti prevencinės priežiūros reikalavimus. Tai leis oficialiai priimti patalpas, sistemas ir įrangą.

Atlikimo kvalifikacija

16. Veiklos kvalifikacija atliekama sėkmingai baigus Montuotojo kvalifikaciją ir Eksploatavimo kvalifikaciją.

17. Veiklos kvalifikacija turėtų apimti (bet tuo neapsiribojant):

a) bandymai naudojant tikras žaliavas ir gamyboje naudojamas medžiagas, pasirinktus panašių savybių pakaitalus arba treniruoklį, sukurtą remiantis žiniomis apie procesą, taip pat technines priemones, sistemas ar įrangą;

b) bandymas, kai veikimo parametrai yra lygūs viršutinei ir apatinei riboms.

18. Nors atlikimo kvalifikacija yra laikoma atskira veikla, kai kuriais atvejais gali būti tikslinga ją vykdyti kartu su veiklos kvalifikacija.

Įrengtų (naudojamų) techninių priemonių, patalpų ir įrangos kvalifikavimas

19. Būtina turėti duomenis, pagrindžiančius ir patvirtinančius darbinių kritinių parametrų atitiktį nurodytiems reikalavimams. Be to, turėtų būti dokumentuojamos kalibravimo, valymo, prevencinės priežiūros ir naudojimo instrukcijos, taip pat operatoriaus mokymas ir ataskaitų teikimas.

Proceso patvirtinimas

Bendrieji reikalavimai

20. Vaisto formų gamybai taikomi šiame priede apibendrinti reikalavimai ir principai. Jie apima pirminį naujų procesų patvirtinimą, vėlesnį modifikuotų procesų patvirtinimą ir pakartotinį patvirtinimą.

21. Proceso patvirtinimas, kaip taisyklė, turėtų būti baigtas prieš parduodant ir parduodant vaistą (perspektyvus patvirtinimas). Išimtiniais atvejais, kai toks patvirtinimas neįmanomas, gali prireikti patvirtinti procesus vykstančios gamybos metu (bendras patvirtinimas). Jau kurį laiką vykdomiems procesams taip pat taikomas patvirtinimas (retrospektyvus patvirtinimas).

22. Naudojami įrenginiai, sistemos ir įranga turėtų būti kvalifikuoti, o analitinio tyrimo procedūros – patvirtintos. Patvirtinime dalyvaujantys darbuotojai turėtų būti tinkamai apmokyti.

23. Periodiškai turėtų būti vertinami įrenginiai, sistemos, įranga ir procesai, siekiant patvirtinti jų veikimą pagal nurodytus reikalavimus.

būsimas patvirtinimas

24. Būsimas patvirtinimas turėtų apimti (bet tuo neapsiribojant):

a) trumpas proceso aprašymas;

b) svarbiausių proceso etapų, kuriuos reikia ištirti, sąrašas;

c) naudojamų patalpų/įrangos (įskaitant matavimo/stebėjimo/registravimo įrangą) sąrašas su išsamia jų kalibravimo informacija;

d) gatavų gaminių specifikacijos išleidžiant;

e) jei reikia, analizės metodų sąrašas;

f) siūlomi proceso kontrolės punktai ir priėmimo kriterijai;

g) prireikus atlikti papildomus bandymus kartu su priėmimo kriterijais ir analizės metodų patvirtinimu;

h) mėginių ėmimo planas;

i) rezultatų registravimo ir vertinimo metodai;

j) vaidmenys ir pareigos;

k) numatomas darbo grafikas.

25. Taikant nusistovėjusį procesą (naudojant specifikacijas atitinkančius komponentus), įprastomis sąlygomis galima pagaminti daugybę gatavų gaminių partijų. Teoriškai atliktų gamybos ciklų ir atliktų stebėjimų skaičius turėtų būti pakankamas, kad būtų galima nustatyti įprastą kintamumo laipsnį ir tendencijas, taip pat gauti reikiamą duomenų kiekį vertinimui. Proceso patvirtinimui manoma, kad pakanka atlikti tris iš eilės serijas / ciklus, kurių parametrai yra nurodytose ribose.

26. Patvirtinimo partijos dydis turi būti lygus komercinės gamybos partijos dydžiui.

27. Jeigu ketinama parduoti ar tiekti patvirtinimo metu pagamintas partijas, jų gamybos sąlygos turi visiškai atitikti registracijos dokumentaciją ir šių Taisyklių reikalavimus, įskaitant patenkinamą patvirtinimo rezultatą.

Lygiagretusis patvirtinimas

28. Išimtiniais atvejais leidžiama pradėti masinę gamybą dar nebaigus patvirtinimo programos.

29. Sprendimas atlikti kartu patvirtinimą turėtų būti pagrįstas, patvirtintas dokumentais ir patvirtintas tam teisę turinčių asmenų.

30. Lygiagrečiojo patvirtinimo dokumentacijos reikalavimai yra tokie patys kaip ir būsimam patvirtinimui.

Retrospektyvus patvirtinimas

31. Retrospektyvus patvirtinimas gali būti atliekamas tik gerai nusistovėjusiems procesams. Neleidžiama, jei neseniai buvo pakeista gaminio, proceso ar įrangos sudėtis.

32. Retrospektyvus tokių procesų patvirtinimas grindžiamas ankstesniais duomenimis. Tam reikia parengti specialų protokolą ir ataskaitą bei peržiūrėti ankstesnės operacijos duomenis, išduodant išvadą ir rekomendacijas.

33. Duomenų šaltiniai tokiam patvirtinimui turėtų apimti, bet tuo neapsiribojant: partijų gamybos ir pakavimo įrašus, gamybos kontrolinius sąrašus, techninės priežiūros žurnalus, personalo pasikeitimų duomenis, proceso pajėgumų tyrimus, gatavo produkto duomenis, įskaitant tendencijų žemėlapį, taip pat jo laikymo stabilumo tyrimo rezultatai.

37. (6.6) Kraujo arba plazmos laikymo ir transportavimo į frakcionavimo įrenginį sąlygos turėtų būti apibrėžtos ir dokumentuotos visuose tiekimo grandinės etapuose. Frakcionavimo įmonė turi būti informuota apie bet kokį nukrypimą nuo nustatytos temperatūros. Naudokite kvalifikuotą įrangą ir patvirtintas procedūras.

Įvertinimas ir leidimo išleisti plazmą frakcionuoti, naudojamą kaip žaliava, išdavimas

38. (6.7) Leidimas išleisti plazmą frakcionuoti (iš karantino) gali būti išduotas tik naudojant sistemas ir procedūras, kurios užtikrina gatavo produkto gamybai reikalingą kokybę. Plazma gali būti tiekiama frakcionavimo įmonei arba gamintojui tik po to, kai atsakingas asmuo (arba, kai kraujas ar plazma imama trečiosiose šalyse, asmuo, turintis panašias pareigas ir kvalifikaciją), dokumentais patvirtina, kad frakcionuoti skirta plazma atitinka atitinkamose sutartyse nustatytus reikalavimus ir specifikacijas, taip pat kad visi etapai buvo atlikti pagal šias Taisykles.

39. (6.8) Naudoti visas plazmos talpyklas frakcionavimui, patekus į frakcionavimo įrenginį, turėtų gauti įgaliotas asmuo. Įgaliotas asmuo turi patvirtinti, kad plazma atitinka visus Rusijos Federacijos valstybinės farmakopėjos farmakopėjos straipsnių reikalavimus, taip pat atitinka atitinkamos registracijos dokumentacijos, įskaitant pagrindinę plazmos dokumentaciją, arba plazmos naudojimo atveju. frakcionavimo programoms pagal susitarimą trečiosioms šalims – visus šio priedėlio 9 punkte numatytus reikalavimus.

Plazmos apdorojimas frakcionavimui

40. (6.9) Frakcionavimo proceso etapai skiriasi priklausomai nuo produkto ir gamintojo. Paprastai jie apima įvairius frakcionavimo etapus, kai kurie iš jų gali padėti inaktyvuoti arba pašalinti galimą užteršimą.

41. (6.10) Turėtų būti nustatyti reikalavimai dėl kaupimo, jungtinio plazmos mėginių ėmimo, frakcionavimo ir viruso inaktyvavimo arba pašalinimo procesų.

42. (6.11) Virusų inaktyvavimo procese naudojami metodai turėtų būti taikomi griežtai laikantis patvirtintų procedūrų. Tokie metodai turėtų atitikti tuos metodus, kurie buvo naudojami virusų inaktyvavimo procedūroms patvirtinti. Visos nesėkmingos viruso inaktyvavimo procedūros turi būti kruopščiai ištirtos. Patvirtintos darbo eigos laikymasis ypač svarbus atliekant virusų mažinimo procedūras, nes bet kokie nukrypimai gali kelti pavojų gatavo produkto saugai. Turėtų būti nustatytos procedūros, skirtos šiai rizikai pašalinti.

43. (6.12) Bet koks perdirbimas ar perdirbimas gali būti atliekamas tik ėmusis kokybės rizikos valdymo priemonių ir tik tam tikrais technologinio proceso etapais, kaip nurodyta atitinkamame pramonės reglamente.

44. (6.13) Turėtų būti sukurta sistema, leidžianti aiškiai atskirti ir (arba) atskirti vaistus ar tarpinius produktus, kurių viruso kiekis sumažėjo ir kurių nebuvo.

45. (6.14) Atsižvelgiant į kruopščiai atlikto rizikos valdymo proceso rezultatą (atsižvelgiant į galimus epidemiologinių duomenų skirtumus), gali būti leidžiama gaminti pagal gamybos ciklų principą, jei toje pačioje gamyboje apdorojama skirtingos kilmės plazma arba tarpiniai produktai. vietą, įskaitant būtinas aiškaus atskyrimo procedūras ir nustatytas patvirtintas valymo procedūras. Tokiems renginiams keliami reikalavimai turėtų būti pagrįsti atitinkamais Rusijos Federacijos norminiais teisės aktais. Rizikos valdymo procese turėtų būti išspręstas poreikis naudoti specialią įrangą frakcionavimo programoms pagal sutartis su trečiosiomis šalimis.

46. ​​(6.15) Tarpinių laikymo produktų tinkamumo laikas turėtų būti nustatytas remiantis stabilumo duomenimis.

47. (6.16) Reikalavimai dėl tarpinių ir gatavų vaistų laikymo ir transportavimo visuose tiekimo grandinės etapuose turėtų būti nustatyti ir dokumentuoti. Naudokite kvalifikuotą įrangą ir patvirtintas procedūras.

VIII.KOKYBĖS KONTROLĖ (7)

48. (7.1) Virusų ar kitų infekcinių ligų sukėlėjų tyrimų reikalavimai turėtų būti nustatyti atsižvelgiant į naujas žinias apie infekcijos sukėlėjus ir įteisintus tyrimo metodus.

49. (7.2) Pirmasis homogeninis plazmos telkinys (pavyzdžiui, atskyrus krioprecipitą nuo plazmos) turėtų būti stebimas naudojant patvirtintus metodus, kurių jautrumas ir specifiškumas atitinka atitinkamas Rusijos Federacijos valstybinės farmakopėjos farmakopėjos monografijas.

IX. IŠLEIDIMO LEIDIMAS

TARPINISIR GAMINTI PRODUKTAI (8)

50. (8.1) Tik partijos, pagamintos iš plazmos telkinių, kurie yra neigiami per kraują plintančių virusinių infekcijų žymenims, taip pat atitinkantys Rusijos Federacijos valstybinės farmakopėjos farmakopėjos monografijų reikalavimus (įskaitant visas specialias virusų ribas) ir patvirtintas specifikacijas (ypač plazmos pagrindinę bylą).

51. (8.2) Leidimą išleisti tarpinius produktus, skirtus tolesniam perdirbimui gamybos vietoje arba pristatyti į kitą gamybos vietą, taip pat leidimo išleisti gatavus vaistus išdavimą turi atlikti įgaliotas asmuo. laikantis nustatytų reikalavimų.

52. (8.3) Įgaliotas asmuo pagal su užsakovu suderintus standartus ir pagal šių Taisyklių reikalavimus leidžia išleisti tarpinius ar gatavus produktus, naudojamus sutartinėse frakcionavimo programose, trečiosioms šalims. Jeigu tokie vaistiniai preparatai nėra skirti naudoti Rusijos Federacijoje, jiems gali būti netaikomi Rusijos Federacijos valstybinės farmakopėjos farmakopėjos straipsnių reikalavimai.

X. PLAZMOS MĖGINIŲ LAIKYMAS (9)

53. (9.1) Vienas plazmos telkinys gali būti naudojamas kelių partijų ir (arba) vaistinių preparatų gamybai. Kiekvienos plazmos fondo kontroliniai mėginiai ir atitinkami įrašai turėtų būti saugomi mažiausiai vienerius metus pasibaigus vaistinio preparato, gauto iš šio fondo, tinkamumo laikui, kurio galiojimo laikas yra ilgiausias iš visų iš jo gautų vaistinių preparatų. plazminis baseinas.

XI.ATLIEKŲ ŠALINIMAS (10)

54. (10.1) Atliekų, vienkartinių ir atmestų medžiagų (pvz., užkrėstų vienetų, infekuotų donorų vienetų ir pasibaigusio galiojimo kraujo, plazmos, tarpinių produktų ar gatavų vaistinių preparatų) saugaus laikymo ir šalinimo procedūros turėtų būti patvirtintos. būti dokumentuotas.dokumentuotas.

15 priedas

prie Gamybos organizavimo taisyklių

ir vaistų kokybės kontrolė

KVALIFIKACIJA IR PATVIRTINIMAS

I. PRINCIPAS

1. Šiame priede nustatyti kvalifikaciniai ir patvirtinimo reikalavimai, taikomi vaistų gamybai. Siekdami įrodyti kritinių procesų (įrangos) parametrų atitiktį nurodytiems reikalavimams, gamintojai turi įteisinti vaistų gamyboje naudojamus procesus ir įrangą. Patvirtinimas taip pat atliekamas esant reikšmingiems patalpų, įrangos ir procesų pakeitimams, kurie gali turėti įtakos gaminio kokybei. Norint nustatyti patvirtinimo darbų apimtį ir apimtį, reikėtų taikyti rizika pagrįstą metodą.

II. PATVIRTINIMO PLANAVIMAS

2. Turi būti suplanuota visa patvirtinimo veikla. Pagrindiniai patvirtinimo programos elementai turėtų būti aiškiai apibrėžti ir dokumentuoti pagrindiniame patvirtinimo plane arba panašiuose dokumentuose.

3. Pagrindinis patvirtinimo planas turėtų būti apibendrintas dokumentas, parašytas glaustai, tiksliai ir aiškiai.

4. Pagrindiniame patvirtinimo plane visų pirma turėtų būti ši informacija:

a) patvirtinimo tikslas;

b) patvirtinimo veiklos organizacinė schema;

c) visų patalpų, sistemų, įrangos ir procesų, kuriuos reikia patvirtinti, sąrašas;

d) protokolams ir ataskaitoms naudotinos dokumentų forma;

e) darbo planavimas ir planavimas;

5. Dideliems projektams gali prireikti parengti atskirus pagrindinius patvirtinimo planus.

III.DOKUMENTACIJA

6. Turėtų būti parengtas rašytinis protokolas, kuriame būtų nurodyta, kaip bus atliekama kvalifikacija ir patvirtinimas. Toks protokolas turi būti patikrintas ir patvirtintas. Protokole turėtų būti nurodyti kritiniai žingsniai ir priėmimo kriterijai.

7. Turėtų būti parengta ataskaita su kryžmine nuoroda į kvalifikacijos ir (arba) patvirtinimo protokolą, apibendrinant gautus rezultatus, komentuojant visus pastebėtus nukrypimus ir išvadas, įskaitant rekomenduojamus pakeitimus, reikalingus nukrypimams ištaisyti. Bet kokie plano pakeitimai, pateikti protokole, turi būti dokumentuojami ir tinkamai pagrįsti.

8. Sėkmingai įgijus kvalifikaciją, turi būti išduotas oficialus rašytinis įgaliojimas pereiti į kitą kvalifikacijos ir patvirtinimo etapą.

IV.KVALIFIKACIJA

Projekto kvalifikacija

9. Pirmasis elementas, atliekant naujų patalpų, sistemų ar įrangos įteisinimą, yra projektavimo kvalifikacija.

10. Būtina parodyti ir dokumentuoti projekto atitiktį šių Taisyklių reikalavimams.

Montuotojo kvalifikacija

11. Įrengimo kvalifikacija turi būti atlikta naujoms ar modifikuotoms patalpoms, sistemoms ir įrangai.

12. Įrengimo kvalifikacija turėtų apimti (bet tuo neapsiribojant):

a) įrangos, vamzdynų, pagalbinių sistemų ir prietaisų įrengimo patikrinimas, ar jie atitinka patvirtintą projektą, įskaitant techninius dokumentus, brėžinius ir specifikacijas;

b) tiekėjo naudojimo ir eksploatavimo instrukcijų bei priežiūros reikalavimų išsamumo ir palyginimo įvertinimas;

c) kalibravimo reikalavimų įvertinimas;

d) konstrukcijose naudojamų medžiagų patikrinimas.

Funkcinė kvalifikacija

13. Eksploatacinių savybių kvalifikacija turi atitikti įrengimo kvalifikaciją.

14. Veiklos kvalifikacija turėtų apimti šiuos elementus, bet jais neapsiribojant:

a) bandymai, pagrįsti žiniomis apie procesus, sistemas ir įrangą;

b) įrangos veikimo bandymas, kai veikimo parametrai yra lygūs viršutinei ir apatinei riboms, t. y. „blogiausiu atveju“.

15. Sėkmingai baigus eksploatacinių savybių kvalifikaciją, turėtų būti lengviau užbaigti kalibravimo, naudojimo ir valymo instrukcijas, apmokyti operatorių ir nustatyti prevencinės priežiūros reikalavimus. Tik po to klientas gali priimti patalpas, sistemas ir įrangą.

Operacinė kvalifikacija

16. Eksploatacinių savybių kvalifikacija atliekama sėkmingai užbaigus įrengimo kvalifikaciją ir eksploatacinę kvalifikaciją.

17. Veiklos kvalifikacija turėtų apimti (bet tuo neapsiribojant):

a) bandymai naudojant gamyboje naudojamas medžiagas, pasirinktus panašių savybių pakaitalus arba treniruoklį, sukurtą remiantis žiniomis apie procesą, taip pat technines priemones, sistemas ar įrangą;

b) bandymai, kai veikimo parametrai yra lygūs viršutinei ir apatinei ribinėms vertėms.

18. Nors atlikimo kvalifikacija yra laikoma atskiru darbo etapu, kai kuriais atvejais naudinga ją atlikti kartu su atlikimo kvalifikacija.

Įdiegto (naudoto) kvalifikacija

techninės patalpos, patalpos ir įranga

19. Būtina turėti duomenis, pagrindžiančius ir patvirtinančius darbinių kritinių parametrų atitiktį nurodytiems reikalavimams. Kalibravimo, valymo, prevencinės priežiūros ir eksploatavimo, operatoriaus mokymo ir ataskaitų teikimo instrukcijos turi būti dokumentuojamos.

v.PROCESAS PATVIRTINIMAS

Bendrieji reikalavimai

20. Vaisto formų gamybai taikomi šiame priede nustatyti reikalavimai ir principai. Jie apima pirminį naujų procesų patvirtinimą, vėlesnį modifikuotų procesų patvirtinimą ir pakartotinį patvirtinimą.

21. Proceso patvirtinimas, kaip taisyklė, turėtų būti baigtas prieš parduodant ir parduodant vaistą (perspektyvus patvirtinimas). Išimtiniais atvejais, kai toks patvirtinimas neįmanomas, gali prireikti patvirtinti procesus vykstančios gamybos metu (bendras patvirtinimas). Jau kurį laiką vykdomiems procesams taip pat taikomas patvirtinimas (retrospektyvus patvirtinimas).

22. Naudojami įrenginiai, sistemos ir įranga turėtų būti kvalifikuoti, o analitinio tyrimo procedūros – patvirtintos. Patvirtinime dalyvaujantys darbuotojai turėtų būti tinkamai apmokyti.

23. Periodiškai turėtų būti vertinami įrenginiai, sistemos, įranga ir procesai, siekiant patvirtinti jų veikimą pagal nurodytus reikalavimus.

būsimas patvirtinimas

24. Būsimas patvirtinimas turėtų apimti (bet tuo neapsiribojant):

a) trumpas proceso aprašymas;

b) svarbiausių proceso etapų, kuriuos reikia ištirti, sąrašas;

c) naudojamų patalpų ir įrangos (įskaitant matavimo, valdymo, registravimo įrangą) sąrašas su informacija apie jų kalibravimą;

d) gatavų gaminių specifikacijos išleidžiant;

e) kai taikoma, analizės procedūrų sąrašas;

f) siūlomi proceso kontrolės punktai ir priėmimo kriterijai;

g) jei reikia, atliktini papildomi bandymai kartu su priėmimo kriterijais ir analizės metodų patvirtinimu;

h) mėginių ėmimo planas;

i) rezultatų registravimo ir vertinimo metodai;

j) vaidmenys ir pareigos;

k) siūlomas darbo grafikas.

25. Taikant nusistovėjusį procesą (naudojant specifikacijas atitinkančius komponentus), įprastomis sąlygomis galima pagaminti daugybę gatavų gaminių partijų. Teoriškai atliktų gamybos ciklų ir atliktų stebėjimų skaičius turėtų būti pakankamas, kad būtų galima nustatyti įprastą kintamumo laipsnį ir tendencijas, taip pat gauti reikiamą duomenų kiekį vertinimui. Proceso patvirtinimui manoma, kad pakanka atlikti tris iš eilės eilutes arba ciklus, kurių parametrai yra nurodytose ribose.

26. Patvirtinimo partijos dydis turi būti lygus komercinės gamybos partijos dydžiui.

27. Jeigu ketinama parduoti ar tiekti patvirtinimo metu pagamintas partijas, jų gamybos sąlygos turi visiškai atitikti registracijos dokumentaciją ir šių Taisyklių reikalavimus, įskaitant patenkinamą patvirtinimo rezultatą.

Lygiagretusis patvirtinimas

28. Išimtiniais atvejais leidžiama pradėti masinę gamybą dar nebaigus patvirtinimo programos.

29. Sprendimas atlikti kartu patvirtinimą turėtų būti pagrįstas, patvirtintas dokumentais ir patvirtintas atitinkamus įgaliojimus turintys asmenys.

30. Lygiagrečiojo patvirtinimo dokumentacijos reikalavimai yra tokie patys kaip ir būsimam patvirtinimui.

Retrospektyvus patvirtinimas

31. Retrospektyvus patvirtinimas gali būti atliekamas tik gerai nusistovėjusiems procesams. Retrospektyvinis patvirtinimas neleidžiamas, jei produktas, procesas ar įranga neseniai pasikeitė.

32. Retrospektyvus šių procesų patvirtinimas grindžiamas ankstesniais duomenimis. Tam reikia parengti specialų protokolą ir ataskaitą, taip pat peržiūrėti ankstesnės veiklos duomenis, išduodant išvadas ir rekomendacijas.

33. Duomenų šaltiniai tokiam patvirtinimui turėtų apimti (bet tuo neapsiribojant) partijų gamybos ir pakavimo įrašus, gamybos kontrolinius sąrašus, techninės priežiūros žurnalus, personalo pokyčių duomenis, proceso pajėgumų tyrimus, gatavo produkto duomenis, įskaitant tendencijų žemėlapius, taip pat rezultatus. jo laikymo stabilumo tyrimas.

34. Produktų partijos, atrinktos retrospektyviam patvirtinimui, turėtų būti reprezentatyvios visoms per nagrinėjamą laikotarpį pagamintoms partijoms, įskaitant visas partijas, kurios neatitinka specifikacijų. Produktų partijų skaičius turi būti pakankamas proceso stabilumui įrodyti. Atliekant retrospektyvų proceso patvirtinimą, norint gauti reikiamą duomenų kiekį ar tipą, gali prireikti papildomai išbandyti archyvinius pavyzdžius.

35. Norint įvertinti proceso stabilumą retrospektyvaus patvirtinimo metu, būtina išanalizuoti 10-30 iš eilės pagamintų partijų duomenis, tačiau, esant tinkamam pagrindimui, tirtų partijų skaičių galima sumažinti.

VI. VALYMO PATVIRTINIMAS

36. Siekiant patvirtinti valymo procedūros veiksmingumą, turi būti atliktas valymo patvirtinimas. Pasirinktų produktų likučių pernešimo, ploviklių ir mikrobinio užterštumo ribų pagrindimas turėtų būti pagrįstas naudojamų medžiagų savybėmis. Šios ribinės vertės turėtų būti realiai pasiekiamos ir patikrinamos.

37. Likučiams ar teršalams aptikti turėtų būti naudojami patvirtinti analizės metodai. Kiekvienos analizės procedūros aptikimo riba turėtų būti pakankama, kad būtų galima aptikti nurodytą priimtiną likučio ar teršalo lygį.

38. Paprastai turi būti patvirtintos tik su gaminiais besiliečiančių įrangos paviršių valymo procedūros. Tačiau būtina atkreipti dėmesį į įrangos detales, kurios nesiliečia su gaminiu. Būtina patvirtinti laiko intervalų trukmę nuo proceso pabaigos iki valymo, taip pat nuo valymo iki kito proceso pradžios. Turi būti nurodyti valymo būdai ir laiko intervalai tarp valymų.

39. Valymo procedūroms, kuriose naudojami labai panašūs produktai ir procesai, galima pasirinkti tipišką panašių produktų ir procesų asortimentą. Tokiais atvejais galima atlikti vieną patvirtinimo tyrimą, taikant „blogiausio atvejo“ metodą, kuriame atsižvelgiama į visus svarbius veiksnius.

40. Norint patvirtinti valymo procedūrą, pakanka sėkmingai užbaigti tris iš eilės valymo ciklus.

41. Metodas „bandyti iki švaros“ nepakeičia valymo procedūros patvirtinimo.

42. Jei šalinamos medžiagos yra toksiškos arba pavojingos, vietoj jos išimties tvarka gali būti naudojami preparatai, imituojantys tokių medžiagų fizikines ir chemines savybes.

VII.PAKEISTI VALDYMĄ

43. Gamintojas turi nustatyti procedūras, aprašančias veiksmus, kurių reikia imtis, pasikeitus žaliavoms, gaminio komponentams, perdirbimo įrangai, gamybos aplinkos (ar aikštelės) aplinkos sąlygoms, gamybos būdui ar kontrolės metodui ar bet kokiems kitiems pakeitimams, kurie gali turėti įtakos. tikimasi kokybės.produkto ar proceso atkuriamumas. Pakeitimų kontrolės procedūros turėtų užtikrinti, kad būtų gauta pakankamai duomenų, patvirtinančių, kad pakeistas procesas sukuria reikiamos kokybės ir patvirtintas specifikacijas atitinkantį produktą.

44. Visi pakeitimai, galintys turėti įtakos produkto kokybei ar proceso atkuriamumui, turi būti pateikti farmacinės kokybės sistemoje. Tokie pakeitimai turi būti dokumentuojami ir patvirtinti. Turėtų būti įvertintas galimas įrenginių, sistemų ir įrangos pakeitimų poveikis gaminiams, įskaitant rizikos analizę. Turėtų būti nustatytas perkvalifikavimo ir galiojimo pratęsimo poreikis ir mastas.

VIII.PAKARTOTIS PATVIRTINIMAS

45. Siekiant patvirtinti, kad jie atitinka nurodytus reikalavimus, turėtų būti atliekamas periodinis patalpų, sistemų, įrangos ir procesų, įskaitant valymo procedūras, įvertinimas. Jei esminių pakeitimų nėra, vietoj pakartotinio patvirtinimo pakanka parengti ataskaitą, kurioje būtų nurodyta, kad patalpos, sistemos, įranga ir procesai atitinka nurodytus reikalavimus.

IX.TERMINAI IR APIBRĖŽIMAI

Šiame priede, be terminų ir apibrėžimų, pateiktų šių taisyklių II skyriuje, taip pat vartojamos šios pagrindinės sąvokos:

rizikos analizė- kritinių įrangos, sistemų ar procesų veikimo parametrų įvertinimo ir apibūdinimo metodas, susijęs su nustatytu pavojumi;

valymo patvirtinimas- dokumentais pagrįstus įrodymus, kad patvirtinta valymo tvarka užtikrina, kad įranga yra tokia švari, kiek būtina vaistiniams preparatams gaminti;

proceso patvirtinimas- dokumentais pagrįstą patvirtinimą, kad procesas, atliktas laikantis nustatytų parametrų, yra atliktas efektyviai, atkuriamai ir leidžia pagaminti iš anksto nustatytas specifikacijas ir kokybės charakteristikas atitinkantį vaistą;

montavimo kvalifikacija- dokumentais pagrįstą patvirtinimą, kad patalpų, sistemų ir įrangos įrengimas (įrengiamas ar modifikuotas) atliekamas pagal patvirtintą projektą ir jų gamintojo rekomendacijas;

projekto kvalifikacija- dokumentais pagrįstą patvirtinimą, kad siūlomas gamybos patalpų, įrangos ar sistemų projektas yra tinkamas pagal paskirtį;

atlikimo kvalifikacija– dokumentais pagrįstą patvirtinimą, kad patalpos, sistemos ir įranga (įrengta ar modifikuota) veikia pagal reikalavimus visais numatytais darbo režimais;

veiklos kvalifikacija— dokumentais pagrįsti įrodymai, kad įrenginiai, sistemos ir įranga, naudojami kartu, veikia efektyviai ir atkuriamai pagal patvirtintus reikalavimus ir proceso charakteristikas;

keisti valdymą— dokumentais pagrįstas procesas, kurio metu kvalifikuoti įvairių disciplinų atstovai peržiūri siūlomus arba esamus pakeitimus, kurie gali turėti įtakos patvirtintai patalpų, įrangos, sistemų ar procesų būklei. Tokios kontrolės tikslas – nustatyti priemonių, kurios turėtų užtikrinti ir dokumentuoti patvirtintos sistemos palaikymą, poreikį;

modeliavimo agentas— medžiaga, kuri fiziškai ir, jei įmanoma, chemiškai (pvz., klampa, dalelių dydis, pH) yra panaši į tvirtinamą gaminį. Daugeliu atvejų daugelis placebo (produkto, kuriame nėra farmacinės medžiagos) gali turėti šias savybes;

blogiausiu atveju- sąlygos arba sąlygų rinkinys, apibrėžtas standartinėmis darbo procedūromis, susijusiomis su proceso veikimo parametrų viršutinėmis ir apatinėmis ribomis ir susijusiais veiksniais, dėl kurių proceso arba gaminio gedimo tikimybė yra didesnė nei idealios sąlygos. Tokios sąlygos nebūtinai sukelia proceso gedimą ar gaminio defektų atsiradimą;

būsimas patvirtinimas- patvirtinimas, atliktas prieš pradedant masinę parduoti skirtų produktų gamybą;

pakartotinis patvirtinimas— pakartotinis proceso patvirtinimas, siekiant užtikrinti, kad proceso ir (arba) įrangos pakeitimai, atlikti pagal pakeitimų kontrolės procedūrą, nepablogintų proceso našumo ir produkto kokybės;

retrospektyvus patvirtinimas– parduodamos prekės serijinės gamybos proceso įteisinimas, remiantis surinktais gaminių partijų gamybos ir kontrolės duomenimis;

vienu metu atliekamas patvirtinimas- patvirtinimas, atliktas einamosios (serijinės) pardavimui skirtų gaminių gamybos metu.