Do leczenia chorób stosuje się substancje różniące się zarówno charakterem, jak i siłą działania. Obok silnie trujących substancji (strychniny, arsenu, sublimatu) stosowanych w terapii, zwanych potocznie truciznami, stosuje się również inne, mniej szkodliwe środki. Jednak bardzo trudno jest rozróżnić substancje lecznicze na toksyczne i nietoksyczne. I tak na przykład sól kuchenna, której używamy codziennie z jedzeniem, przyjmowana w dużych ilościach (200,0-300,0), może spowodować zatrucie, kończące się śmiercią.
Ta sama substancja lecznicza, w zależności od zastosowanej dawki, stanu organizmu i innych uwarunkowań, może mieć działanie lecznicze, to znaczy służyć jako lek, lub być trucizną powodującą poważne szkody w organizmie, a nawet powoduje śmierć tego ostatniego. Farmakologia, która bada wpływ substancji na organizm przede wszystkim w celach terapeutycznych, jest ściśle związana z toksykologią, nauką o toksycznym działaniu różnych substancji.
Substancje lecznicze mogą mieć różny wpływ na organizm, co zależy od charakterystyki działania tej substancji, sposobu jej stosowania, dawki oraz stanu organizmu. W zależności od charakterystyki działania każdej substancji różne leki są stosowane do różnych celów:
niektóre jako środki nasenne, inne jako środki nasercowe, inne jako środki miejscowo znieczulające itp. W zależności od drogi podania często zmienia się charakter działania leku. Na przykład siarczan magnezu przyjmowany doustnie ma działanie przeczyszczające, a podawany dożylnie lub podskórnie ma działanie narkotyczne.
Efekt może się również różnić w zależności od dawki. Rabarbar w proszku w dawkach 0,3-0,5 lub więcej ma działanie przeczyszczające, oraz c. mniejsze dawki powodują efekt odwrotny - efekt utrwalania. Stan organizmu jest szczególnie ważny dla działania substancji, które zostaną omówione bardziej szczegółowo poniżej.
Działanie leków może być ekscytujący Lub uciążliwy. Początkowe etapy działania ekscytującego nazywane są zwykle działaniem tonizującym lub pobudzającym. Na przykład strychnina, substancja pobudzająca ośrodkowy układ nerwowy, w małych dawkach zwiększa jego napięcie, a tym samym przyczynia się do wyraźniejszej pracy całego organizmu i pracy poszczególnych narządów. W dużych dawkach strychnina powoduje silne pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego, objawiające się najsilniejszymi konwulsyjnymi skurczami wszystkich mięśni ciała.
Hamujące działanie substancji leczniczych stosowanych w małych dawkach przejawia się w tłumieniu, hamowaniu funkcji poszczególnych narządów lub układów organizmu. Te same substancje w dużych dawkach powodują efekt paraliżujący lub całkowity paraliż. Na przykład tabletki nasenne w dawkach terapeutycznych działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i powodują jego stan, aw dużych, toksycznych dawkach mogą spowodować paraliż ośrodkowego układu nerwowego i śmierć.
Pobudzenie wynikające z narażenia na duże dawki (toksycznych lub śmiercionośnych) stymulantów również może przejść w stan paraliżu.
W różnych celach terapeutycznych substancje lecznicze stosuje się zwykle w takich dawkach, które powodują efekt odwracalny. Takie działanie nazywa się odwracalnym, gdy po zaprzestaniu stosowania substancji leczniczych organizm, a także narządy narażone na działanie tych substancji, wracają do normalnego stanu. Na przykład źrenica oka rozszerza się pod wpływem siarczanu atropiny, ale potem, po usunięciu tej substancji z organizmu, ponownie uzyskuje swoje dawne wymiary.
Rzadziej używany nieodwracalny działanie substancji leczniczych, czego przykładem jest przyżeganie brodawek lub innych narośli wszelkiego rodzaju azotanem srebra (lapis) lub kwasami. W tym przypadku następuje przede wszystkim śmierć komórek tych narośli, a tym samym ich zniszczenie. W takim przypadku obserwuje się nieodwracalną reakcję.
Istnieją następujące rodzaje działania substancji leczniczych.
Akcja ogólna, czyli działanie na cały organizm, a to może nastąpić po wchłonięciu substancji i jej wejściu do krwioobiegu lub odruchowo. W atakach paniki cały organizm doświadcza stresu i potrzebne jest kompleksowe leczenie, które wpływa na organizm jako całość. Oprócz leczenia napadów paniki ważna jest również psychoterapia.
lokalna akcja, który jest rodzajem ogólnego działania i objawia się głównie w miejscu podania substancji leczniczej, aż do jej wchłonięcia. W takim przypadku należy wziąć pod uwagę szereg odruchów, które występują w miejscu podania leku i mają odpowiedni efekt.
odruch. Opierając się na zasadzie nerwizmu Pawłowa, główną formę nerwowej regulacji fizjologicznych funkcji naszego organizmu należy uznać za odruch. Odruch odbywa się poprzez przekazanie pobudzenia z obwodu nerwami czuciowymi do ośrodkowego układu nerwowego, a stamtąd wzdłuż nerwów ruchowych do różnych narządów i ośrodków ciała, na przykład ekscytujący efekt w wyniku wdychania amoniaku podczas półomdlały. W tym przypadku dochodzi do podrażnienia wrażliwych zakończeń nerwowych błony śluzowej jamy nosowo-gardłowej, które z odpowiednią reakcją odruchową – pobudzeniem ośrodków życiowych, przekazywane jest do ośrodkowego układu nerwowego. IP Pavlov przywiązywał wyjątkowo dużą wagę do mechanizmów odruchowych pod działaniem różnych substancji. Jednocześnie szczególnie podkreślał znaczenie interocepcji (pojawienie się odruchu z interoreceptorów różnych tkanek i narządów) wraz z ekstrarecepcją (pojawienie się odruchu ze skóry i błon śluzowych).
Akcja wyborcza. I. II. Pavlov uważał, że wszystkie substancje lecznicze mają określone działanie farmakologiczne właściwe dla każdej z nich. Jednocześnie zwrócił również uwagę na selektywność działania tych substancji. .Jeśli jakakolwiek substancja ma szczególnie wyraźny wpływ na jakiś narząd lub układ, podczas gdy wpływ na inne narządy i na cały organizm nie jest tak wyraźny, wówczas taki efekt nazywa się selektywnym.
Efekt uboczny. Czasami wraz z działaniem terapeutycznym substancji występuje tzw. efekt uboczny (niepożądany z punktu widzenia klinicysty) (np. wysypki skórne przy podawaniu bromków, jodków).
Opierając się na głównych przepisach Pawłowa dotyczących integralności ciała, wiodącej roli ośrodkowego układu nerwowego i korygującego działania kory mózgowej, działanie substancji leczniczych należy uznać za oddziaływanie na całe ciało jako całość i tylko w zależności od najbardziej wyraźnego wpływu na poszczególne układy lub narządy. , możemy mówić o ich przeważnie lokalnym lub selektywnym działaniu itp. Leczenie różnymi lekami jest najczęściej etiotropowe i objawowe.
Leczenie etiotropowe. Leczenie etiotropowe (od greckich słów aethia – przyczyna i tropo – bezpośrednie), czyli przyczynowe, to oddziaływanie substancji leczniczych na przyczynę tej choroby. Na przykład płukanie żołądka w przypadku zatrucia lub powołanie środków przeczyszczających z solą fizjologiczną, które zapobiegają wchłanianiu trucizny i przyczyniają się do jej szybszego usuwania z organizmu. Ten sam rodzaj działania obejmuje wpływ substancji leczniczych na czynnik sprawczy choroby, na przykład leczenie chininą na malarię, syfilis novarsenol, sulfonamidy zapalenia płuc, salicylany ostrego reumatyzmu stawowego itp.
Leczenie objawowe. Leczenie objawowe to działanie substancji leczniczych mające na celu wyeliminowanie lub nasilenie niektórych objawów choroby, np. zastosowanie substancji przeciwgorączkowych u bardzo gorączkującego pacjenta w celu obniżenia temperatury i poprawy złego stanu zdrowia związanego z silnym przegrzaniem organizmu; powołanie piramidonu z bólem głowy, aby go wyeliminować; podawanie środków wykrztuśnych w celu lepszego wydalania plwociny itp.
Działanie substancji, które występuje w miejscu jej zastosowania, nazywa się lokalnym. Na przykład czynniki otulające pokrywają błonę śluzową, zapobiegając podrażnieniu zakończeń nerwów doprowadzających. W przypadku znieczulenia powierzchniowego podanie miejscowego środka znieczulającego na błonę śluzową prowadzi do zablokowania zakończeń nerwów czuciowych tylko w miejscu podania leku. Jednak prawdziwie lokalny efekt jest niezwykle rzadki, ponieważ substancje mogą być częściowo wchłaniane lub działać odruchowo.
Działanie substancji, które rozwija się po jej wchłonięciu, wejściu do krążenia ogólnego, a następnie do tkanek, nazywa się resorpcyjnym. Efekt resorpcyjny zależy od dróg podania leków i ich zdolności do przenikania barier biologicznych.
Dzięki działaniu miejscowemu i resorpcyjnemu leki działają bezpośrednio lub odruchowo. Pierwszy realizowany jest w miejscu bezpośredniego kontaktu substancji z tkanką. Pod działaniem odruchowym substancje oddziałują na zewnętrzne lub interoceptory, a efekt objawia się zmianą stanu odpowiednich ośrodków nerwowych lub narządów wykonawczych. Tym samym zastosowanie plastrów gorczycowych w patologii narządów oddechowych odruchowo poprawia ich trofizm (olejek eteryczny z gorczycy pobudza eksteroceptory skóry). Lobelina lekowa podawana dożylnie działa pobudzająco na chemoreceptory kłębuszków szyjnych i odruchowo pobudzając ośrodek oddechowy, zwiększa objętość i częstotliwość oddechów.
Głównym zadaniem farmakodynamiki jest ustalenie, gdzie i jak działają leki, wywołując określone skutki. Dzięki doskonaleniu technik metodologicznych problemy te rozwiązywane są nie tylko na poziomie ogólnoustrojowym i narządowym, ale także komórkowym, subkomórkowym, molekularnym i submolekularnym. Tak więc w przypadku środków neurotropowych ustalone są te struktury układu nerwowego, których formacje synaptyczne mają najwyższą wrażliwość na te związki. W przypadku substancji wpływających na metabolizm określa się lokalizację enzymów w różnych tkankach, komórkach i formacjach subkomórkowych, których aktywność zmienia się szczególnie znacząco. We wszystkich przypadkach mówimy o tych biologicznych substratach - "celach", z którymi oddziałuje substancja lecznicza.
Receptory, kanały jonowe, enzymy, systemy transportowe i geny służą jako „cele” dla leków.
Receptory nazywane są aktywnymi grupami makrocząsteczek substratów, z którymi substancja oddziałuje. Receptory, które zapewniają manifestację działania substancji, nazywane są specyficznymi.
Zasady działania agonistów na procesy kontrolowane przez receptory. I - bezpośredni wpływ na przepuszczalność kanałów jonowych (receptory H-cholinergiczne, receptory GABA); II - pośredni wpływ (poprzez białka G) na przepuszczalność kanałów jonowych lub na aktywność enzymów regulujących powstawanie przekaźników wtórnych (receptory M-cholinergiczne, receptory adrenergiczne); III - bezpośredni wpływ na aktywność efektorowego enzymu kinazy tyrozynowej (receptory insuliny, receptory dla wielu czynników wzrostu); IV - wpływ na transkrypcję DNA (hormony steroidowe, hormony tarczycy).
Są następujące 4 rodzaje receptorów
I. Receptory, które bezpośrednio sterują funkcją kanałów jonowych. Ten typ receptorów, bezpośrednio sprzężonych z kanałami jonowymi, obejmuje receptory H-cholinergiczne, receptory GABA A i receptory glutaminianu.
II. Receptory sprzężone z efektorem poprzez system „białka G – wtórne przekaźniki” lub „białka G – kanały jonowe”. Receptory takie są dostępne dla wielu hormonów i mediatorów (receptory M-cholinergiczne, adrenoreceptory).
III. Receptory, które bezpośrednio kontrolują funkcję enzymu efektorowego. Są bezpośrednio związane z kinazą tyrozynową i regulują fosforylację białek. Zgodnie z tą zasadą ułożone są receptory insuliny i szereg czynników wzrostu.
IV. Receptory kontrolujące transkrypcję DNA. W przeciwieństwie do receptorów błonowych typu I-III, są to receptory wewnątrzkomórkowe (rozpuszczalne białka cytozolowe lub jądrowe). Receptory te wchodzą w interakcje z hormonami steroidowymi i tarczycowymi.
Badanie podtypów receptorów (tab. II.1) i efektów z nimi związanych okazało się bardzo owocne. Do pierwszych tego typu badań należą prace nad syntezą wielu β-adrenolityków szeroko stosowanych w różnych chorobach układu sercowo-naczyniowego. Następnie pojawiły się blokery receptorów histaminowych H 2 - skuteczne leki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy. Następnie zsyntetyzowano wiele innych leków, które działają na różne podtypy receptorów a-adrenergicznych, dopaminy, receptorów opioidowych itp. Badania te odegrały dużą rolę w tworzeniu nowych grup leków selektywnie aktywnych, które są szeroko stosowane w praktyce medycznej.
Biorąc pod uwagę wpływ substancji na receptory postsynaptyczne, należy zwrócić uwagę na możliwość allosterycznego wiązania substancji zarówno pochodzenia endogennego (np. glicyna), jak i egzogennego (np. benzodiazepinowe anksjolityki). Oddziaływanie allosteryczne z receptorem nie powoduje „sygnału”. Istnieje jednak modulacja efektu głównego mediatora, który może zarówno rosnąć, jak i maleć. Powstanie substancji tego typu otwiera nowe możliwości regulacji funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Cechą neuromodulatorów allosterycznych jest to, że nie wpływają one bezpośrednio na transmisję głównego mediatora, a jedynie modyfikują ją w pożądanym kierunku.
Ważną rolę w zrozumieniu mechanizmów regulacji transmisji synaptycznej odegrało odkrycie receptorów presynaptycznych (tab. II.2). Zbadano szlaki autoregulacji homotropowej (działanie mediatora uwalniającego na receptory presynaptyczne tego samego zakończenia nerwowego) i heterotropowej (regulacja presynaptyczna za sprawą innego mediatora) uwalniania mediatorów, co umożliwiło ponowną ocenę cechy działania wielu substancji. Informacje te posłużyły również jako podstawa do ukierunkowanego wyszukiwania szeregu leków (np. prazosyny).
Tabela II.1 Przykłady niektórych receptorów i ich podtypów
| Receptory | Podtypy |
| Receptory adenozynowe | A 1, A 2A, A 2B, A 3 |
| α 1 -Adrenoreceptory | α 1A , α 1B , α 1C |
| α 2 -Adrenoreceptory | α 2A , α 2B , α 2C |
| β-adrenoreceptory | β 1 , β 2 , β 3 |
| Receptory angiotensyny | W 1, W 2 |
| Receptory bradykininy | B1, B2 |
| Receptory GABA | GABA A, GABA B, GABA C |
| Receptory histaminowe | H1, H2, H3, H4 |
| receptory dopaminy | D1, D2, D3, D4, D5 |
| Receptory leukotrienowe | LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 |
| Receptory M-cholinergiczne | M 1, M 2, M 3, M 4 |
| Receptory N-cholinergiczne | Typ mięśniowy, typ neuronalny |
| Receptory opioidowe | µ, δ, κ |
| Receptory prostanoidów | DP, FP, IP, TP, EP 1 , EP 2 , EP 3 |
| Receptory purynowe P | P 2X , P 2Y , P 2Z , P 2T , P 2U |
| Receptory aminokwasów pobudzających (jonotropowe) | NMDA, AMPA, kainian |
| Receptory neuropeptydu Y | Y 1 , Y 2 |
| Przedsionkowe receptory peptydów natriuretycznych | ANPA, ANPB |
| Receptory serotoniny | 5-HT 1(A-F) , 5-HT 2(A-C) , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5(A-B) , 5-HT 6 , 5-HT 7 |
| receptory cholecystokininowe | CCK A , CCK B |
Tabela II.2 Przykłady presynaptycznej regulacji uwalniania mediatorów przez zakończenia cholinergiczne i adrenergiczne
Powinowactwo substancji do receptora, prowadzące do powstania z nią kompleksu „substancja-receptor”, określa się terminem „powinowactwo”. Zdolność substancji podczas interakcji z receptorem do stymulowania go i wywoływania takiego lub innego efektu nazywa się aktywnością wewnętrzną.
Substancje, które wchodząc w interakcję z określonymi receptorami, powodują w nich zmiany prowadzące do efektu biologicznego, nazywane są agonistami (mają aktywność wewnętrzną). Pobudzający wpływ agonisty na receptory może prowadzić do aktywacji lub zahamowania funkcji komórki. Jeśli agonista, oddziałując z receptorami, powoduje maksymalny efekt, nazywa się go pełnym agonistą. W przeciwieństwie do tych ostatnich, częściowi agoniści, wchodząc w interakcje z tymi samymi receptorami, nie powodują maksymalnego efektu. Substancje, które wiążą się z receptorami, ale ich nie stymulują, nazywane są antagonistami. Nie mają aktywności wewnętrznej (równej 0). Ich działanie farmakologiczne wynika z antagonizmu z ligandami endogennymi (mediatorami, hormonami), jak również z egzogennymi substancjami agonistycznymi.
Jeśli zajmują te same receptory, z którymi oddziałują agoniści, to mówimy konkurencyjni antagoniści, jeśli - inne części makrocząsteczki, które nie są związane z określonym receptorem, ale są z nim połączone, to - o niekonkurencyjni antagoniści. Kiedy substancja działa jako agonista na jeden podtyp receptora i jako antagonista na inny, nazywana jest agonistą-antagonistą. Na przykład przeciwbólowa pentazocyna jest antagonistą receptorów opioidowych µ, δ i κ.
Są też tzw receptory niespecyficzne które nie są funkcjonalnie powiązane z określonymi. Należą do nich białka osocza krwi, mukopolisacharydy tkanki łącznej itp., z którymi substancje wiążą się nie powodując żadnych skutków. Takie receptory są czasami określane jako „ciche” lub określane jako „utracone miejsca” substancji. Jednak rozsądne jest nazywanie tylko określonych receptorów receptorami; niespecyficzne receptory są bardziej poprawnie określane jako niespecyficzne miejsca wiązania.
Interakcja „substancja-receptor” odbywa się dzięki wiązaniom międzycząsteczkowym. Jedno z najsilniejszych wiązań jest kowalencyjne. Znany jest z niewielkiej liczby leków (α-bloker fenoksybenzaminy, niektóre środki przeciwnowotworowe). Mniej stabilne jest szeroko rozpowszechnione wiązanie jonowe, realizowane w wyniku elektrostatycznego oddziaływania substancji z receptorami. To ostatnie jest typowe dla ganglioblokerów, leków podobnych do kurary, acetylocholiny. Ważną rolę odgrywają siły van der Waalsa, które stanowią podstawę oddziaływań hydrofobowych, a także wiązania wodorowe (Tabela II.3).
Tabela II.3 Rodzaje interakcji substancji z receptorem
1 Odnosi się to do interakcji cząsteczek niepolarnych w środowisku wodnym
* 0,7 kcal (3 kJ) na grupę CH2
W zależności od siły wiązania „substancja-receptor” wyróżnia się działanie odwracalne (charakterystyczne dla większości substancji) i nieodwracalne (z reguły w przypadku wiązania kowalencyjnego).
Jeśli substancja oddziałuje tylko z funkcjonalnie jednoznacznymi receptorami o określonej lokalizacji i nie wpływa na inne receptory, wówczas działanie takiej substancji uważa się za selektywne. Tak więc niektóre leki podobne do kurary dość selektywnie blokują receptory cholinergiczne płytek końcowych, powodując rozluźnienie mięśni szkieletowych. W dawkach, które mają działanie mioparalityczne, mają niewielki wpływ na inne receptory.
Podstawą selektywności działania jest powinowactwo (powinowactwo) substancji do receptora. Wynika to z obecności pewnych grup funkcyjnych, a także z ogólnej organizacji strukturalnej substancji, która jest najbardziej odpowiednia do interakcji z tym receptorem, tj. ich komplementarność. Często termin „działanie selektywne” jest słusznie zastępowany terminem „działanie dominujące”, ponieważ praktycznie nie ma absolutnej selektywności działania substancji.
Oceniając oddziaływanie substancji z receptorami błonowymi, które przekazują sygnał z zewnętrznej powierzchni błony do wewnętrznej, należy wziąć pod uwagę te ogniwa pośrednie, które wiążą receptor z efektorem. Najważniejszymi składnikami tego układu są białka G, grupa enzymów (cyklaza adenylanowa, cyklaza guanylanowa, fosfolipaza C) oraz wtórne przekaźniki (cAMP, cGMP, IP 3 , DAG, Ca 2+). Wzrost powstawania wtórnych przekaźników prowadzi do aktywacji kinaz białkowych, które zapewniają wewnątrzkomórkową fosforylację ważnych białek regulatorowych i rozwój różnych efektów.
Punktem zastosowania działania substancji farmakologicznych może być większość ogniw tej złożonej kaskady. Jednak takie przykłady są nadal dość ograniczone. Tak więc w odniesieniu do białek G znane są tylko toksyny, które się z nimi wiążą. Toksyna Vibrio cholerae oddziałuje z białkiem Gs, a toksyna krztuśca oddziałuje z białkiem Gi.
Istnieją pewne substancje, które mają bezpośredni wpływ na enzymy biorące udział w regulacji biosyntezy przekaźników wtórnych. Zatem forskolina pochodzenia roślinnego, stosowana w badaniach eksperymentalnych, stymuluje cyklazę adenylanową (działanie bezpośrednie). Fosfodiesteraza jest hamowana przez metyloksantyny. W obu przypadkach stężenie cAMP wewnątrz komórki wzrasta.
Jednym z ważnych „celów” działania substancji są kanały jonowe. Postęp w tej dziedzinie związany jest w dużej mierze z rozwojem metod rejestracji funkcji poszczególnych kanałów jonowych. Stymulowało to nie tylko badania podstawowe poświęcone badaniu kinetyki procesów jonowych, ale także przyczyniło się do powstania nowych leków regulujących prądy jonowe (Tabela II.4).
Już pod koniec lat 50. stwierdzono, że miejscowe środki znieczulające blokują zależne od napięcia kanały Na+. Wiele leków antyarytmicznych również należy do liczby blokerów kanałów Na +. Ponadto wykazano, że wiele leków przeciwpadaczkowych (difenina, karbamazepina) również blokuje zależne od napięcia kanały Na +, z czym najwyraźniej wiąże się ich działanie przeciwdrgawkowe.
W ciągu ostatnich 30 lat wiele uwagi poświęcono blokerom kanałów Ca 2+, które zakłócają wejście jonów Ca 2+ do komórki przez bramkowane napięciem kanały Ca 2+. Wzrost zainteresowania tą grupą substancji wynika w dużej mierze z faktu, że jony Ca 2+ biorą udział w wielu procesach fizjologicznych: skurcz mięśni, aktywność wydzielnicza komórek, przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, czynność płytek krwi itp.
Wiele leków z tej grupy okazało się bardzo skutecznych w leczeniu tak powszechnych chorób, jak dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze. Szerokie uznanie zyskały takie leki jak werapamil, diltiazem, fenigidyna i wiele innych.
Tabela II.4. Czynniki wpływające na kanały jonowe
| LIGANDY Na + -KANAŁY Blokery kanałów Na+ Miejscowe środki znieczulające (lidokaina, nowokaina) Leki antyarytmiczne (chinidyna, nowokainamid, etmozyna) Aktywatory kanałów Na+ Weratrydyna (alkaloid, działanie hipotensyjne) |
LIGANDY Ca 2+ -KANAŁY Blokery kanałów Ca 2+ Leki przeciwdławicowe, przeciwarytmiczne i przeciwnadciśnieniowe (werapamil, fenigidyna, diltiazem) Aktywatory kanałów Ca 2+ Wow K 8644 (dihydropirydyna, działanie kardiotoniczne i zwężające naczynia krwionośne) |
LIGANDY KANAŁÓW K+ Blokery kanałów K + Facylitator nerwowo-mięśniowy (pimadyna) Leki przeciwcukrzycowe (butamid, glibenklamid) Aktywatory kanału K+ Leki przeciwnadciśnieniowe (minoksydyl, diazoksyd) |
Uwagę zwracają również aktywatory kanałów Ca 2+, takie jak pochodne dihydropirydyny. Substancje takie mogą znaleźć zastosowanie jako środki kardiotoniczne, zwężające naczynia krwionośne, substancje stymulujące uwalnianie hormonów i mediatorów, a także stymulanty ośrodkowego układu nerwowego. Jak dotąd nie ma takich leków do użytku medycznego, ale perspektywy ich powstania są całkiem realne.
Szczególnie interesujące jest poszukiwanie blokerów i aktywatorów kanałów Ca 2+ o dominującym wpływie na serce, naczynia krwionośne w różnych obszarach (mózg, serce itp.) oraz ośrodkowy układ nerwowy. Istnieją ku temu pewne warunki wstępne, ponieważ kanały Ca 2+ są heterogeniczne.
W ostatnich latach wiele uwagi poświęcono substancjom regulującym działanie kanałów K+. Wykazano, że kanały potasowe są bardzo zróżnicowane pod względem cech funkcjonalnych. Z jednej strony znacznie komplikuje to badania farmakologiczne, z drugiej stwarza realne przesłanki do poszukiwania substancji aktywnych selektywnie. Znane są zarówno aktywatory, jak i blokery kanałów potasowych.
Aktywatory kanałów potasowych sprzyjają ich otwieraniu i uwalnianiu jonów K+ z komórki. Jeśli dzieje się to w mięśniach gładkich, rozwija się hiperpolaryzacja błony i zmniejsza się napięcie mięśni. Minoksydyl i diazoksyd, stosowane jako leki przeciwnadciśnieniowe, działają poprzez ten mechanizm.
Blokery kanałów potasowych bramkowane napięciem są interesujące jako leki antyarytmiczne. Podobno amiodaron, ornid, sotalol działają blokująco na kanały potasowe.
Blokery zależnych od ATP kanałów potasowych w trzustce zwiększają wydzielanie insuliny. Zgodnie z tą zasadą działają leki przeciwcukrzycowe z grupy sulfonylomocznika (chloropropamid, butamid itp.).
Pobudzający wpływ aminopirydyn na ośrodkowy układ nerwowy i przewodnictwo nerwowo-mięśniowe jest również związany z ich blokującym działaniem na kanały potasowe.
Tak więc wpływ na kanały jonowe leży u podstaw działania różnych leków.
Ważnym „celem” działania substancji są enzymy. Możliwość oddziaływania na enzymy regulujące powstawanie przekaźników wtórnych (np. cAMP) została już wcześniej zauważona. Ustalono, że mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych polega na hamowaniu cyklooksygenazy i zmniejszeniu biosyntezy prostaglandyn. Inhibitory konwertazy angiotensyny (kaptopril itp.) Są stosowane jako leki przeciwnadciśnieniowe. Dobrze znane są środki antycholinesterazy, które blokują acetylocholinoesterazę i stabilizują acetylocholinę.
Metotreksat, lek przeciwnowotworowy (antagonista kwasu foliowego), blokuje reduktazę dihydrofolianową, zapobiegając powstawaniu tetrahydrofolianu, który jest niezbędny do syntezy tymidylanu nukleotydu purynowego. Lek przeciwopryszczkowy acyklowir, przekształcając się w trifosforan acyklowiru, hamuje wirusową polimerazę DNA.
Innym możliwym „celem” działania leków są układy transportowe dla cząsteczek polarnych, jonów, małych cząsteczek hydrofilowych. Należą do nich tak zwane białka transportowe, które przenoszą substancje przez błonę komórkową. Mają miejsca rozpoznawania substancji endogennych, które mogą wchodzić w interakcje z lekami. Tak więc trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne blokują neuronalny wychwyt noradrenaliny. Rezerpina blokuje odkładanie się noradrenaliny w pęcherzykach. Jednym z znaczących osiągnięć jest stworzenie inhibitorów pompy protonowej w błonie śluzowej żołądka (omeprazol itp.), które wykazały wysoką skuteczność w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz nadkwaśnego zapalenia błony śluzowej żołądka.
W ostatnim czasie w związku z rozszyfrowaniem ludzkiego genomu prowadzone są intensywne badania związane z wykorzystaniem geny. Niewątpliwie Terapia genowa jest jedną z najważniejszych dziedzin współczesnej i przyszłej farmakologii. Ideą takiej terapii jest regulacja funkcji genów, których etiopatogenetyczna rola została udowodniona. Podstawowymi zasadami terapii genowej jest zwiększanie, zmniejszanie lub wyłączanie ekspresji genów, a także zastępowanie zmutowanego genu.
Rozwiązanie tych problemów stało się realne dzięki możliwości klonowania łańcuchów o zadanej sekwencji nukleotydów. Wprowadzenie takich zmodyfikowanych łańcuchów ma na celu normalizację syntezy białek, które determinują tę patologię, a tym samym przywrócenie upośledzonej funkcji komórki.
Centralny problem w pomyślnym rozwoju terapii genowej jest dostarczanie kwasów nukleinowych do komórek docelowych. Kwasy nukleinowe muszą przedostać się z przestrzeni pozakomórkowych do osocza, a następnie po przejściu przez błony komórkowe wniknąć do jądra i włączyć się do chromosomów. Jako transportery lub wektory proponuje się stosowanie niektórych wirusów (na przykład retrowirusów, adenowirusów). Jednocześnie przy pomocy inżynierii genetycznej wirusy-wektory tracą zdolność do replikacji, tj. nie tworzą nowych wirionów. Zaproponowano również inne systemy transportowe - kompleksy DNA z liposomami, białkami, plazmidowym DNA oraz innymi mikrocząstkami i mikrosferami.
Naturalnie, włączony gen musi funkcjonować przez wystarczająco długi czas; ekspresja genów musi być trwała.
Potencjał terapii genowej związane z wieloma chorobami dziedzicznymi. Należą do nich stany niedoboru odporności, niektóre rodzaje patologii wątroby (w tym hemofilia), hemoglobinopatie, choroby płuc (na przykład mukowiscydoza), choroby tkanki mięśniowej (dystrofia mięśniowa Duchenne'a) itp.
Badania rozszerzają się na szeroki front, aby wyjaśnić potencjalne sposoby wykorzystania terapii genowej w leczeniu chorób nowotworowych. Możliwości te polegają na blokowaniu ekspresji białek onkogennych; w aktywacji genów, które mogą hamować wzrost guzów; w stymulowaniu powstawania w nowotworach specjalnych enzymów, które przekształcają proleki w związki toksyczne tylko dla komórek nowotworowych; zwiększenie odporności komórek szpiku kostnego na hamujące działanie leków przeciwnowotworowych; zwiększona odporność na komórki rakowe itp.
W przypadkach, gdy konieczne staje się zablokowanie ekspresji niektórych genów, stosuje się specjalną technologię tzw. antysensownych (antysensownych) oligonukleotydów. Te ostatnie to stosunkowo krótkie łańcuchy nukleotydów (od 15-25 zasad), które są komplementarne do strefy kwasów nukleinowych, w której zlokalizowany jest docelowy gen. W wyniku interakcji z antysensownym oligonukleotydem dochodzi do zahamowania ekspresji tego genu. Ta zasada działania jest interesująca w leczeniu chorób wirusowych, nowotworowych i innych. Powstał pierwszy lek z grupy antysensownych nukleotydów, vitraven (fomivirzen), stosowany miejscowo w zapaleniu siatkówki wywołanym zakażeniem wirusem cytomegalii. Istnieją leki tego typu do leczenia białaczki szpikowej i innych chorób krwi. Przechodzą badania kliniczne.
Obecnie problem wykorzystania genów jako celów działań farmakologicznych jest głównie na etapie badań podstawowych. Tylko kilka obiecujących substancji tego typu przechodzi przedkliniczne i wstępne badania kliniczne. Nie ulega jednak wątpliwości, że w tym stuleciu będzie wiele skutecznych środków terapii genowej nie tylko chorób dziedzicznych, ale także nabytych. Będą to zasadniczo nowe leki do leczenia nowotworów, chorób wirusowych, stanów niedoboru odporności, zaburzeń hematopoezy i krzepnięcia krwi, miażdżycy itp.
Możliwości ukierunkowanego działania leków są więc bardzo zróżnicowane.
W farmakologii wyróżnia się następujące rodzaje działania leków:
· lokalna akcja. Jest to działanie leku w miejscu jego podania przed wchłonięciem do krwi. Na przykład działanie środków otulających, miejscowe działanie znieczulające (przeciwbólowe) po nałożeniu miejscowych roztworów znieczulających na błony śluzowe. W celu działania miejscowego stosuje się różne postacie dawkowania: proszki, opatrunki, maści, roztwory itp. Lokalne działanie w czystej postaci występuje, ale rzadko, ponieważ część substancji jest nadal wchłaniana do krwi lub powoduje reakcje odruchowe.
· działanie resorpcyjne. Jest to działanie leków po wchłonięciu do krwi i wniknięciu do tkanek, niezależnie od drogi jego wprowadzenia do organizmu. Tak działa większość leków.
· Ogólne działanie komórkowe. Jest to działanie substancji leczniczych skierowane na wszystkie komórki organizmu.
· Akcja wyborcza związane ze zdolnością do gromadzenia się leków w poszczególnych tkankach lub z nierówną wrażliwością receptorów komórkowych na różne leki. Na przykład glikozydy nasercowe działają selektywnie na serce, a leki przeciwpsychotyczne na ośrodkowy układ nerwowy, niektóre substancje podobne do kurary powodują selektywną blokadę receptorów cholinergicznych nerwów ruchowych i rozluźnienie mięśni szkieletowych, a w dawkach terapeutycznych inne receptory prawie nie działają ( na przykład ditylina).
· Akcja ogólna- wtedy substancje lecznicze nie mają wyraźnego efektu selektywnego (antybiotyki).
· Bezpośrednie działanie leku objawia się w tkankach, z którymi ma bezpośredni kontakt. To działanie jest czasami określane jako podstawowa odpowiedź farmakologiczna.
· działanie pośrednie jest odpowiedzią na pierwotną reakcję farmakologiczną innych narządów. Na przykład glikozydy nasercowe, zwiększając skurcze serca (działanie bezpośrednie), poprawiają krążenie krwi i pracę innych narządów, takich jak nerki i wątroba (działanie pośrednie).
· odruch jest rodzajem działania pośredniego, w które zaangażowany jest układ nerwowy (łuk odruchowy). Może wystąpić przy resorpcyjnym i miejscowym działaniu leków. Na przykład dożylne podanie cytitonu odruchowo pobudza oddychanie; Musztarda nałożona na skórę odruchowo poprawia pracę narządów wewnętrznych.
· Efekty główne i uboczne. Pod głównym zrozum główny, pożądany efekt leku, na który liczy lekarz. Efekt uboczny jest z reguły niepożądany, powodując powikłania. Na przykład dla morfiny najważniejsze jest działanie przeciwbólowe, a jej zdolność do wywoływania euforii i uzależnienia od narkotyków jest uważana za istotną wadę. Skutki uboczne mogą być pozytywne. Na przykład kofeina działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy, a także usprawnia pracę serca. Skutki uboczne mogą być również niepożądane (negatywne). Niektóre środki przeczyszczające w swoim działaniu powodują ból w jelitach. W przypadku niektórych leków, które mają wiele właściwości farmakologicznych, główne i uboczne skutki mogą zmieniać się w zależności od konkretnego celu stosowania takiego leku.
· działanie odwracalne- Jest to tymczasowe działanie farmakologiczne, które ustaje po usunięciu leku z organizmu lub po jego zniszczeniu. Na przykład po znieczuleniu funkcja ośrodkowego układu nerwowego zostaje całkowicie przywrócona.
· nieodwracalne działanie wyraża się w głębokich zaburzeniach strukturalnych komórek i ich obumieraniu, spowodowanych np. przyżeganiem brodawek azotanem srebra, czy nieodwracalnym hamowaniem enzymu acetylocholinoesterazy przez związki fosforoorganiczne.
Pytania do samokontroli
2. Komunikacja farmakologii z innymi naukami.
3. Historia rozwoju nauki.
4. Naukowe kierunki farmakologii.
5. Źródła i sposoby pozyskiwania substancji leczniczych.
6. Ogólne wzorce interakcji substancji leczniczych z organizmem.
7. Reaktywność organizmu, jego rola w rozwoju choroby.
8. Dojelitowe drogi podawania leków i ich charakterystyka porównawcza.
9. Pozajelitowe drogi podawania leków i ich charakterystyka porównawcza.
10. Zalety i wady dojelitowych i pozajelitowych dróg podania.
11. Jakimi zagadnieniami zajmuje się sekcja farmakokinetyki ogólnej farmakologii.
12. Mechanizmy wchłaniania substancji leczniczych z żołądka i jelit.
13. Co jest typowe dla biernej dyfuzji leków przez błony komórkowe.
14. Co jest charakterystyczne dla aktywnego transportu leków przez błony komórkowe.
15. Dystrybucja substancji leczniczych w organizmie.
16. Pojęcie biotransformacji.
17. Mechanizmy biotransformacji substancji leczniczych w wątrobie.
18. Drogi wydalania substancji leczniczych z organizmu.
19. Co to jest biodostępność i jak się ją określa.
20. Jakimi zagadnieniami zajmuje się sekcja farmakodynamiki ogólnej farmakologii.
21. Główne cele działania substancji leczniczych.
22. Rodzaje działania substancji leczniczych.
Spis wykorzystanej literatury
1. Rabinowicz M.I. Farmakologia ogólna: Podręcznik. wyd. 2, wyd. i dodatkowe / MI Rabinowicz, GA Nozdrin, I.M. Samorodova, A.G. Nozdrin - St. Petersburg: Wydawnictwo Lan, 2006. - 272 s.
2. Sedow Yu.D. Technika podawania substancji leczniczych zwierzętom / Yu.D. Siedow. - Rostów n / D: Phoenix, 2014. - 93 s.
3. Subbotin VM Farmakologia weterynaryjna / VM Subbotin, ID Aleksandrov - M.: KolosS, 2004. - 720 s.
4. Sokołow V.D. Farmakologia / V.D. Sokolov - St. Petersburg: Wydawnictwo Lan, 2010. - 560 s.
5. Tolkach, NG Farmakologia weterynaryjna / N.G. Tolkach, I.A. Jatusiewicz, A.I. Jatusiewicz, V.V. Pietrow. - Mińsk: Centrum Informacyjne Ministerstwa Finansów, 2008 r. - 685 s.
6. Farmakologia. - M.: VINITI, 2000 - 2009.
7. Charkiewicz DA Farmakologia: Podręcznik / DA Charkiewicz. - wyd. 9, ks., dodaj. i poprawne. - M.: GEOTAR - Media, 2006. - 736 s.
1. Wprowadzenie 3
2. Historia rozwoju farmakologii 5
3. Naukowe kierunki farmakologii 10
4. Źródła i sposoby pozyskiwania substancji leczniczych 12
5. Ogólne wzorce interakcji lekowych
substancje z ciałem 15
6. Reaktywność organizmu, jego rola w rozwoju choroby i
reakcje na leki 17
7. Sposoby wprowadzania leków do organizmu 17
8. Farmakokinetyka 22
8.1. Wchłanianie substancji leczniczych 23
8.2. Dystrybucja leków w organizmie 27
8.3. Biotransformacja leków w organizmie 29
8.4. Wydalanie leków z organizmu
8.5. Pojęcie biodostępności leków 37
9. Farmakodynamika 39
9.1. Główne cele działań narkotykowych 40
9.2. Rodzaje działania substancji leczniczych 53
10. Pytania do samokontroli 55
11. Spis wykorzystanej literatury 56
- 1) DZIAŁANIE LOKALNE - działanie substancji występujące w miejscu jej zastosowania. Przykład: zastosowanie środków miejscowo znieczulających – wprowadzenie roztworu dikainy do jamy spojówkowej. Zastosowanie 1% roztworu nowokainy do ekstrakcji zęba. Ten termin (działanie lokalne) jest nieco arbitralny, ponieważ prawdziwe działanie lokalne jest niezwykle rzadkie, ponieważ substancje mogą być częściowo wchłaniane lub działać odruchowo.
- 2) DZIAŁANIE ODBLASKOWE - to działanie substancji leczniczej na drogi odruchowe, czyli na zewnętrzne lub wewnętrzne receptory, a efekt objawia się zmianą stanu odpowiednich ośrodków nerwowych lub narządów wykonawczych. Tym samym stosowanie plastrów gorczycowych w patologii narządów oddechowych odruchowo poprawia ich trofizm (olejek eteryczny z gorczycy pobudza eksteroreceptory skóry). Cytyton leku (analeptyk oddechowy) działa pobudzająco na chemoreceptory kłębuszków szyjnych i odruchowo stymulując ośrodek oddechowy, zwiększa objętość i częstotliwość oddychania. Innym przykładem jest zastosowanie amoniaku przy omdleniach (amoniak), który odruchowo poprawia krążenie mózgowe i tonizuje ośrodki życiowe.
- 3) DZIAŁANIE RESORPCYJNE - to wtedy działanie substancji rozwija się po jej wchłonięciu (resorpcja – wchłanianie; łac. Efekt resorpcyjny zależy od drogi podania leku i jego zdolności do przenikania barier biologicznych. Jeśli substancja oddziałuje tylko z funkcjonalnie jednoznacznymi receptorami o określonej lokalizacji i nie oddziałuje na inne receptory, działanie takiej substancji nazywamy SELEKTYWNYM. Tak więc niektóre substancje podobne do kurary (zwiotczające mięśnie) dość selektywnie blokują receptory cholinergiczne płytek końcowych, powodując rozluźnienie mięśni szkieletowych. Działanie leku prazosyny wiąże się z selektywnym, blokującym działanie postsynaptycznych receptorów adrenergicznych alfa-1, co ostatecznie prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi. Podstawą selektywności działania leków (selektywności) jest powinowactwo (powinowactwo) substancji do receptora, które jest określone przez obecność w cząsteczce tych substancji pewnych grup funkcyjnych i ogólną organizację strukturalną substancji , najbardziej odpowiedni do interakcji z tymi receptorami, czyli KOMPLEMENTARNY.
OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA DZIAŁANIA LEKÓW NA ORGANIZM
Pomimo obfitości leków, wszystkie skutki, jakie wywołują w organizmie, mają pewną powszechność i jednolitość. W oparciu o koncepcję szybkości reakcji wyróżnia się 5 rodzajów zmian powodowanych przez środki farmakologiczne (N. V. Vershinin):
- 1) tonowanie (zwiększenie funkcji do normy);
- 2) pobudzenie (zwiększona funkcja powyżej normy);
- 3) działanie uspokajające (uspokajające), czyli zmniejszenie wzmożonej funkcji do normy;
- 4) depresja (obniżona funkcja poniżej normy);
- 5) paraliż (zaprzestanie funkcji). Suma efektów tonizujących i stymulujących nazywana jest efektem ryku.
GŁÓWNE DZIAŁANIA NARKOTYKÓW
Przede wszystkim są:
- 1) skutki fizjologiczne, gdy leki powodują zmiany, takie jak wzrost lub spadek ciśnienia krwi, częstości akcji serca itp.;
- 2) biochemiczne (podwyższony poziom enzymów we krwi, glukozy itp.). Ponadto istnieją BASIC (lub główny) i
NIEWIELKIE (niewielkie) działanie leków. GŁÓWNY EFEKT - to jest ten, na którym lekarz opiera swoje obliczenia w leczeniu tego (!) Pacjenta (leki przeciwbólowe - dla efektu przeciwbólowego, leki przeciwnadciśnieniowe - na obniżenie ciśnienia krwi itp.).
NIEWIELKIE lub inne niż główne efekty, inaczej dodatkowe, te, które są nieodłącznie związane z tym środkiem, ale których rozwój u tego pacjenta nie jest konieczny (nienarkotyczne środki przeciwbólowe - oprócz działania przeciwbólowego powodują działanie przeciwgorączkowe itp. .). Efekty inne niż podstawowe mogą obejmować efekty POŻĄDANE i NIEPOŻĄDANE (lub UBOCZNE).
Przykład. Atropina - rozluźnia mięśnie gładkie narządów wewnętrznych. Jednocześnie jednak poprawia przewodnictwo w węźle AV serca (przy bloku serca), zwiększa średnicę źrenicy itp. Wszystkie te efekty należy rozpatrywać indywidualnie w każdym konkretnym przypadku.
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA WARTOŚĆ DZIAŁANIA LEKÓW
- 1) Przede wszystkim należy pamiętać o czynnikach farmakokinetycznych właściwych dla każdego leku. Zostało to już omówione powyżej, przypomnę tylko, że mówimy o twoim tempie wchłaniania lub wchłaniania, biotransformacji, wydalaniu (lek, lek).
- 2) Druga grupa czynników ma charakter fizjologiczny.
- a) Wiek. Rzeczywiście wszyscy doskonale wiedzą, że wraz z wiekiem zmienia się wrażliwość pacjenta na leki. Wyróżnij się nawet pod tym względem:
- - farmakologia okołoporodowa;
- - farmakologia dziecięca;
- - farmakologia geriatryczna;
- - farmakologia rozrodu;
- b) Waga pacjenta. Wiadomo, że im większa masa, tym większa dawka. Dlatego leki podaje się w (mg / kg).
- c) Płeć. U mężczyzn i kobiet ujawnia się różna wrażliwość na niektóre substancje, na przykład nikotynę, alkohol itp., Co tłumaczy się różnicą w metabolizmie, różnicą ciężaru właściwego warstwy tłuszczu itp.
- c) stan ciała. Wpływ leków na organizm po znacznej aktywności fizycznej będzie inny niż bez niej.
- e) Rytmy biologiczne (dobowy, miesięczny, sezonowy, roczny, a obecnie nawet populacyjny) mają najpoważniejszy wpływ na działanie leków w organizmie. 3) Czynniki patologiczne (np. poziom aktywności hormonalnej). Tak więc w przypadku choroby Gravesa-Basedowa toksyczne dawki morfiny są łatwiej tolerowane, ale zwiększa się wrażliwość mięśnia sercowego na adrenalinę. 10 Wpływ glikozydów nasercowych na krążenie krwi objawia się tylko na tle niewydolności serca. Działanie leków zmienia się znacząco wraz z hipo- i hipertermią, chorobami zakaźnymi, zmianą stanu funkcjonalnego ośrodkowego układu nerwowego itp.).
- 4) Czynniki genetyczne. Wiadomo, że brak enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PDH) w talasenii uniemożliwia przepisywanie leków przeciwmalarycznych, takich jak prymachina. Niedobór enzymu butyrylocholinoesterazy we krwi, występujący u jednej na 2500 osób, jest przyczyną przedłużonego zwiotczenia mięśni po podaniu dityliny.
- 5) Sugestywność pacjentów lub efekt placebo. Pod tym względem działanie przeciwdławicowe leków placebo osiąga na przykład 40%, a do 81% efektu placebo występuje z drogi podania leku w postaci iniekcji. Prawdopodobnie dlatego stosowanie preparatów witaminowych, toników i środków uspokajających jest w dużej mierze spowodowane tym efektem.
- 6) Dawka leku. Działanie leków w dużej mierze zależy od ich dawki. Dawka to ilość substancji leczniczej przeznaczona na jedną dawkę (zwykle określaną jako dawka pojedyncza). Od dawki leku zależy nie tylko skuteczność leczenia, ale także bezpieczeństwo pacjenta. Już pod koniec XVIII wieku William Withering napisał: „Trucizna w małych dawkach jest najlepszym lekarstwem; użytecznym lekarstwem w zbyt dużej dawce jest trucizna”. Jest to tym bardziej poprawne w naszych czasach, kiedy do praktyki medycznej wprowadzono niezwykle aktywne leki, których dawki mierzone są w ułamkach miligrama.
Dawkę podaje się w gramach lub w ułamkach grama. Aby uzyskać dokładniejsze dawkowanie leków, ich liczbę oblicza się na 1 kg masy ciała (lub na 1 m2 powierzchni ciała), na przykład 1 mg / kg; 1 mcg/kg itp. Lekarz musi orientować się nie tylko w dawce obliczonej dla pojedynczej dawki (pro dosi), ale również w dawce dziennej (pro die).
Minimalne dawki, przy których leki wywołują początkowy efekt biologiczny (terapeutyczny), nazywane są dawkami progowymi lub minimalnie skutecznymi (terapeutycznymi). W medycynie praktycznej najczęściej stosuje się średnie dawki terapeutyczne, w których leki mają niezbędny optymalny efekt farmakoterapeutyczny. Jeśli po podaniu pacjentowi efekt nie jest wystarczająco wyraźny, dawkę zwiększa się do najwyższej dawki terapeutycznej. Wyższe dawki terapeutyczne mogą być pojedyncze i dzienne. Najwyższa pojedyncza dawka to maksymalna ilość leku, którą można podać jednorazowo bez szkody dla pacjenta. Dawki te stosuje się rzadko, w skrajnych przypadkach (w nagłej, nagłej sytuacji). Średnie dawki terapeutyczne wynoszą zwykle 1/3-1/2 najwyższej pojedynczej dawki.
Najwyższe dawki terapeutyczne trujących i silnych substancji podane są w Farmakopei Państwowej ZSRR. W niektórych przypadkach, na przykład przy stosowaniu środków chemioterapeutycznych, wskazana jest dawka leku na przebieg leczenia (dawka kursu). Jeśli istnieje potrzeba szybkiego wytworzenia wysokiego stężenia leku w organizmie (posocznica, niewydolność krążenia), należy zastosować pierwszą dawkę, tzw. dawkę uderzeniową, która przewyższa wszystkie kolejne. Istnieją również dawki toksyczne (mające niebezpieczne skutki) i śmiertelne.
Ważne jest, aby lekarz znał jeszcze jedną cechę - a mianowicie pojęcie zakresu działania terapeutycznego leku. Przez szerokość działania terapeutycznego rozumie się odległość, zakres od minimalnej dawki terapeutycznej do minimalnej dawki toksycznej. Oczywiście im większa odległość, tym bezpieczniejszy jest ten lek.
1/20 dawki x liczba lat dziecka.
Aby określić ilościowo i ocenić skuteczność nowego środka farmakologicznego, z reguły stosuje się dwa standardowe porównania - albo z placebo, albo z lekiem analogowym.
logiczny rodzaj działania, który jest jednym z najskuteczniejszych środków w tej grupie.
Placebo (manekin) to obojętna substancja w postaci dawkowania, która naśladuje określony środek farmakologiczny lub lek. Stosowanie placebo jest konieczne w przypadku wystąpienia: a) efektu domniemania, wpływu osobowości, oczekiwań i uprzedzeń ze strony pacjenta lub badacza; b) samoistne zmiany w przebiegu choroby, objawy, a także zdarzenia niezwiązane z leczeniem.
Placebo to łaciński termin oznaczający „mogę cię zadowolić”.
Efekt placebo to efekt wywołany nie przez specyficzne właściwości farmakodynamiczne leku w danej patologii, ale przez FAKT stosowania leku, który wpływa na psychikę. Preparaty placebo są zazwyczaj obojętne farmakologicznie i zawierają substancje nieaktywne, takie jak skrobia czy laktoza. Placebo stosuje się w badaniach klinicznych w celu ustalenia wpływu sugestii zarówno ze strony pacjenta, jak i lekarza, zwłaszcza jeśli badane mają być leki przeznaczone do leczenia astmy oskrzelowej, nadciśnienia tętniczego, dusznicy bolesnej, choroby wieńcowej. W takich przypadkach lek placebo nie powinien różnić się kolorem i innymi właściwościami fizycznymi (zapach, smak, kształt) od leku czynnego. Placebo jest skuteczniejsze, gdy zarówno lekarz, jak i pacjent są o nim mało poinformowani.
PRZYKŁAD. W chorobie niedokrwiennej serca (CHD), jeśli jednej grupie pacjentów z chorobą wieńcową przepisano aktywny lek, a drugiej placebo, to u 40% pacjentów z drugiej grupy ataki dusznicy bolesnej ustępują.
Najbardziej wyraźny efekt placebo (do 81%) obserwuje się w przypadku drogi wstrzyknięcia jego podania. Mikstury i pigułki są mniej skuteczne.
W literaturze poświęconej działaniu leków na pacjenta często używa się terminu FARMAKOTERAPIA (FT). Farmakoterapia jest działem farmakologii zajmującym się leczeniem pacjenta za pomocą leków.
Istnieją następujące rodzaje farmakoterapii:
- 1) ETIOTROPIC - idealny rodzaj farmakoterapii. Ten rodzaj PT ma na celu wyeliminowanie przyczyny choroby. Przykładami etiotropowego PT może być leczenie pacjentów zakaźnych środkami przeciwbakteryjnymi (penicylina benzylowa na paciorkowcowe zapalenie płuc), stosowanie odtrutek w leczeniu pacjentów z zatruciem substancjami toksycznymi.
- 2) FARMAKOTERAPIA PATOGENETYCZNA - ma na celu eliminację lub zahamowanie mechanizmów rozwoju choroby. Większość obecnie stosowanych leków należy do grupy leków patogenetycznych PT. Leki przeciwnadciśnieniowe, glikozydy nasercowe, leki przeciwarytmiczne, przeciwzapalne, psychotropowe i wiele innych mają działanie terapeutyczne poprzez hamowanie odpowiednich mechanizmów rozwoju choroby.
- 3) TERAPIA OBJAWOWA – mająca na celu wyeliminowanie lub ograniczenie poszczególnych objawów choroby. Leki objawowe obejmują środki przeciwbólowe, które nie wpływają na przyczynę ani mechanizm choroby. Leki przeciwkaszlowe są również dobrym przykładem środków objawowych. Niekiedy leki te (likwidacja bólu w zawale mięśnia sercowego) mogą mieć istotny wpływ na przebieg leżącego u jego podstaw procesu patologicznego i jednocześnie pełnić rolę terapii patogenetycznej.
- 4) FARMAKOTERAPIA ZASTĘPCZA stosowana jest w przypadku niedoboru naturalnych składników odżywczych. Terapia substytucyjna obejmuje preparaty enzymatyczne (pankreatyna, panzinorm itp.), Leki hormonalne (insulina na cukrzycę, tarczyca na obrzęk śluzowaty), preparaty witaminowe (witamina D, na przykład na krzywicę). Leki terapii substytucyjnej, nie eliminując przyczyn choroby, mogą zapewnić normalne funkcjonowanie organizmu przez wiele lat. To nie przypadek, że tak ciężka patologia, jak cukrzyca, jest uważana za szczególny styl życia wśród Amerykanów.
- 5) TERAPIA ZAPOBIEGAWCZA jest prowadzona w celu zapobiegania chorobom. Niektóre środki przeciwwirusowe są profilaktyczne (na przykład podczas epidemii grypy - rymantadyna), dezynfekujące i wiele innych. Stosowanie leków przeciwgruźliczych, takich jak izonizyd, można również uznać za zapobiegawcze PT. Dobrym przykładem terapii zapobiegawczej jest stosowanie szczepionek.
CHEMIOTERAPIE należy odróżnić od farmakoterapii. Jeśli PT dotyczy dwóch uczestników procesu patologicznego, a mianowicie leku i makroorganizmu, to w chemioterapii jest już 3 uczestników: lek, makroorganizm (pacjent) i czynnik sprawczy choroby.
Mówiąc o dawkach, wskazaliśmy przede wszystkim na dawki alopatyczne, w przeciwieństwie do homeopatycznych. Dlatego kilka słów o HOMEOPATII. Termin „homeopatia” pochodzi od dwóch greckich słów: homois – podobny i pathos – cierpienie, choroba. Dosłownie homeopatia jest tłumaczona jako podobna, podobna choroba. Założyciel homeopatii, niemiecki naukowiec Samuel Hahnemann, w swojej słynnej książce „Organon sztuki medycznej, czyli podstawowa teoria leczenia homeopatycznego” na początku XIX wieku (1810) nakreślił podstawowe zasady tej nauki. Istnieje kilka takich zasad, ale 2 z nich są najważniejsze:
- 1) Jest to prawo podobieństwa, które mówi, że leczenie chorób musi być przeprowadzane za pomocą podobnego, podobnego środka. Zgodnie z tą zasadą Hahnemann radzi „naśladować naturę, która czasami leczy przewlekłą chorobę za pomocą innej choroby towarzyszącej”. Dlatego „przeciw chorobie, która ma być wyleczona (głównie przewlekłą), należy zastosować taki środek leczniczy, który jest w stanie wywołać inną, jak najbardziej podobną, sztuczną chorobę, a pierwsza zostanie wyleczona”. Similia similibus (podobne). Na przykład żółtaczkę należy leczyć żółtym itp.
- 2) Drugą zasadą jest leczenie superniskimi dawkami. Rozcieńczenia leków stosowanych przez homeopatów są obliczane w kilku rzędach, czasem sięgając kilkudziesięciu z nich: 10 w piątym; 10 w dziesiątym; 10 do osiemnastej potęgi lub więcej (czyli milionowych lub więcej grama). Aby wyjaśnić efekt stosowania substancji leczniczych w wysokich rozcieńczeniach, Hahnemann przedstawił spekulatywną koncepcję: „Małe dawki wyróżniają się szczególną mocą duchową, większą aktywnością, zdolnością penetracji dotkniętych narządów i tkanek”.
Nie wiadomo, co z jakąś szczególną siłą duchową, ale życie naukowe ostatniej dekady dostarczyło bardzo mocnych dowodów na słuszność stwierdzenia Hahnemanna. Na przykład przeprowadzone przez niego eksperymenty Francuza Jacquesa Bekveniste z rozcieńczeniem substancji o 10 do potęgi osiemdziesiątej wykazały, że cząsteczki wody mają „pamięć” obecności danej substancji, powodując pewne fizjologiczne efekt. Jeśli fakt ten potwierdzi się w niedalekiej przyszłości, czyli jeśli zostanie ustalone, czy cząsteczki wody są źródłem informacji, z pewnością staniemy u podstaw największego odkrycia, które może wyjaśnić skuteczność terapeutyczną leków homeopatycznych.
Następnie rozważ sekcję dotyczącą FARMAKOLOGICZNYCH ASPEKTÓW TOKSYCZNEGO DZIAŁANIA LEKÓW, a mianowicie TOKSYKOLOGIA LEKÓW. Toksykologia leków to dział farmakologii zajmujący się badaniem toksycznego działania tych leków. Jednak teraz bardziej poprawne jest mówienie o niepożądanych reakcjach organizmu ludzkiego na leki. Fakt ten jest znany od dawna, zgromadzono bogactwo materiału faktograficznego wskazującego, że przy przyjmowaniu prawie wszystkich leków mogą wystąpić działania niepożądane o różnym nasileniu.
Istnieje wiele klasyfikacji skutków ubocznych leków i powikłań farmakoterapii, choć żadna z nich nie jest doskonała. Jednak w oparciu o zasadę patogenetyczną wszystkie działania niepożądane lub reakcje można podzielić na 2 typy:
- 1) działania niepożądane związane z
- a) przedawkowanie narkotyków
- b) zatrucie;
- 2) reakcje toksyczne związane z właściwościami farmakologicznymi leków.
Przedawkowanie zwykle występuje przy stosowaniu dużych dawek leków. Szczególnie często dochodzi do przedawkowania podczas przyjmowania leków o niewielkim zakresie działania terapeutycznego. Na przykład objawy toksyczności są trudne do uniknięcia przy stosowaniu antybiotyków aminoglikozydowych (streptomycyna, kanamycyna, neomycyna). Leki te powodują zaburzenia przedsionkowe i głuchotę, gdy są leczone w dawkach niewiele większych od terapeutycznych. W przypadku niektórych leków po prostu nie da się uniknąć toksycznych powikłań (leki przeciwnowotworowe, cytotoksyczne), które uszkadzają wszystkie szybko dzielące się komórki i powodują depresję szpiku kostnego, jednocześnie skutecznie wpływając na wzrost komórek nowotworowych.
Ponadto przedawkowanie może wiązać się nie tylko ze stosowaniem dużych dawek, ale również ze zjawiskiem kumulacji (glikozydy nasercowe).
Zatrucie może być przypadkowe lub celowe. Celowe zatrucia zwykle występują z zamiarem samobójczym (w celu samobójstwa). W obwodzie omskim w ogólnej strukturze zatruć najczęściej występują zatrucia płynami żrącymi, na drugim miejscu są zatrucia lekami. Są to przede wszystkim zatrucia środkami nasennymi, uspokajającymi, FOS, alkoholami, tlenkiem węgla.
Pomimo różnicy czynników etiologicznych, środki pomocy na etapach udzielania pomocy medycznej są zasadniczo podobne.
Te zasady to:
1) WALCZ Z NIESUSZONĄ TRUCIZNĄ Z GIT. Najczęściej jest to wymagane w przypadku zatrucia doustnego. Najczęstsze ostre zatrucia są spowodowane spożyciem substancji. Obowiązkowym i awaryjnym środkiem w tym zakresie jest płukanie żołądka przez sondę nawet 10-12 godzin po zatruciu. Jeśli pacjent jest przytomny, przeprowadza się płukanie żołądka dużą ilością wody, a następnie wywołuje wymioty. Wymioty są spowodowane mechanicznie. W stanie nieprzytomności żołądek pacjenta jest przemywany przez rurkę. Konieczne jest ukierunkowanie wysiłków na adsorbcję trucizny w żołądku, do czego stosuje się węgiel aktywowany (1 łyżka stołowa doustnie lub 20-30 tabletek jednocześnie, przed i po płukaniu żołądka). Żołądek przemywa się kilka razy po 3-4 godzinach, aż substancja zostanie całkowicie oczyszczona.
Wymioty są przeciwwskazane w następujących przypadkach:
- - w śpiączce;
- - w przypadku zatrucia żrącymi płynami;
- - w przypadku zatrucia naftą, benzyną (możliwość wodorowęglanowego zapalenia płuc z martwicą tkanki płuc itp.).
Jeśli ofiarą jest małe dziecko, do mycia lepiej jest używać roztworów soli w małych objętościach (100-150 ml).
Truciznę najlepiej usuwać z jelit środkami przeczyszczającymi z solą fizjologiczną. Dlatego po umyciu można wprowadzić do żołądka 100-150 ml 30% roztworu siarczanu sodu, a jeszcze lepiej siarczanu magnezu. Sól przeczyszczająca jest najsilniejsza, szybko działająca w całym jelicie. Ich działanie podlega prawom osmozy, więc w krótkim czasie zatrzymują działanie trucizny.
Dobrze jest podawać środki ściągające (roztwory garbników, herbata, czeremcha), a także otulające (mleko, białko jajka, olej roślinny).
W przypadku kontaktu skóry z trucizną należy dokładnie spłukać skórę, najlepiej wodą z kranu. Jeśli substancje toksyczne dostaną się przez płuca, należy przerwać ich wdychanie, usuwając ofiarę z zatrutej atmosfery.
Przy podskórnym podaniu substancji toksycznej jej wchłanianie z miejsca wstrzyknięcia można spowolnić poprzez wstrzyknięcie roztworu adrenaliny w okolice miejsca wstrzyknięcia, a także schłodzenie tego miejsca (lód na skórze w miejscu wstrzyknięcia).
2) Drugą zasadą pomocy w przypadku ostrego zatrucia jest DZIAŁANIE NA ZAPISANĄ TRUCIZNĘ, USUNIĘCIE JEJ Z ORGANIZMU.
Aby szybko usunąć toksyczną substancję z organizmu, stosuje się przede wszystkim wymuszoną diurezę. Istotą tej metody jest połączenie zwiększonego obciążenia wodą z wprowadzeniem aktywnych, silnych diuretyków. Zalanie organizmu odbywa się poprzez picie pacjentowi dużej ilości wody lub wstrzykiwanie różnych roztworów (roztwory zastępujące krew, glukozę itp.). Najczęściej stosowanymi lekami moczopędnymi są FUROSEMIDE (Lasix) lub MANNIT. Metodą wymuszonej diurezy niejako „myjemy” tkanki pacjenta, uwalniając je od toksycznych substancji. Ta metoda pozwala usunąć tylko wolne substancje, które nie są związane z białkami i lipidami krwi. Należy mieć na uwadze równowagę elektrolitową, która przy stosowaniu tej metody może być zaburzona na skutek usunięcia znacznej ilości jonów z organizmu.
W ostrej niewydolności krążenia, ciężkich zaburzeniach czynności nerek i ryzyku wystąpienia obrzęku mózgu lub płuc wymuszona diureza jest przeciwwskazana.
Oprócz wymuszonej diurezy stosuje się hemodializę i dializę otrzewnową, gdy krew (hemodializa lub sztuczna nerka) przechodzi przez półprzepuszczalną błonę, uwalniając się z substancji toksycznych lub jama otrzewnej jest „przemywana” roztworem elektrolitów.
POZAUstrojowe metody detoksykacji. Skuteczną metodą detoksykacji, która stała się powszechna, jest metoda HEMOSORPCJI (limfosorpcji). W tym przypadku toksyczne substancje we krwi są adsorbowane na specjalnych sorbentach (granulowany węgiel pokryty białkami krwi, allospleen). Metoda ta pozwala skutecznie odtruć organizm w przypadku zatrucia neuroleptykami, środkami uspokajającymi, FOS itp. Metoda hemosorpcyjna usuwa substancje, które są słabo usuwane przez hemodializę i dializę otrzewnową.
PODSTAWY KRWI stosuje się, gdy upuszczanie krwi jest połączone z transfuzją oddanej krwi.
3) Trzecią zasadą walki z ostrymi zatruciami jest NEUTRALIZACJA ZACIŚNIĘTEJ TRUCIZNY poprzez wprowadzenie ANTAGONISTÓW i ANTIDOTÓW.
Antagoniści są szeroko stosowani w ostrych zatruciach. Na przykład atropina w przypadku zatrucia środkami antycholinesterazy, FOS; nalorfina - w przypadku zatrucia morfiną itp. Zwykle antagoniści farmakologiczni oddziałują kompetycyjnie z tymi samymi receptorami, co substancje, które spowodowały zatrucie. Pod tym względem bardzo ciekawie wygląda tworzenie PRZECIWCIAŁ SPECYFICZNYCH (monoklonalnych) przeciwko substancjom, które są szczególnie często przyczyną ostrych zatruć (przeciwciała monoklonalne przeciwko glikozydom nasercowym).
W specyficznym leczeniu pacjentów z zatruciem chemicznym skuteczna jest TERAPIA ANTYDOTA. ANTIDOTES to środki stosowane do specyficznego wiązania trucizny, neutralizacji, inaktywacji trucizn lub poprzez interakcje chemiczne lub fizyczne.
Tak więc w przypadku zatrucia metalami ciężkimi stosuje się związki, które tworzą z nimi nietoksyczne kompleksy (na przykład unitiol do zatrucia arszenikiem, D-penicylamina, desferal do zatrucia preparatami żelaza itp.).
4) Czwartą zasadą jest prowadzenie TERAPII OBJAWOWEJ. Leczenie objawowe ma szczególne znaczenie w przypadku zatruć substancjami, które nie mają specjalnych odtrutek.
Terapia objawowa wspomaga funkcje życiowe: KRĄŻENIE KRWI i ODDYCHANIE. Stosują glikozydy nasercowe, wazotoniki, środki poprawiające mikrokrążenie, tlenoterapię, środki pobudzające oddychanie. Napady są eliminowane przez wstrzyknięcia sibazonu. W przypadku obrzęku mózgu przeprowadza się terapię odwodnieniową (furosemid, mannitol). stosuje się środki przeciwbólowe, koryguje się stan kwasowo-zasadowy krwi. Gdy oddech ustaje, pacjent zostaje przeniesiony do sztucznej wentylacji płuc z zestawem środków resuscytacyjnych.
Następnie skupimy się na DRUGIM RODZAJU DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH, czyli działaniach niepożądanych związanych z właściwościami farmakologicznymi leków. Działania niepożądane leków występują u 10-20% pacjentów leczonych ambulatoryjnie, a 0,5-5% pacjentów wymaga hospitalizacji w celu skorygowania zaburzeń lekowych. Te niepożądane z punktu widzenia patogenezy reakcje mogą być: a) BEZPOŚREDNIE oraz b) związane ze ZMIANĄ WRAŻLIWOŚCI organizmu pacjenta.
Przeanalizujmy BEZPOŚREDNIE REAKCJE TOKSYCZNE. Nazywa się je bezpośrednimi, ponieważ leki mają bezpośredni, bezpośredni toksyczny wpływ na układ funkcjonalny. Np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów (streptomycyna, kanamycyna, gentamycyna) wykazują neurotoksyczność, działając toksycznie na narząd słuchu (ototoksyczność) i aparat przedsionkowy. Ponadto ta klasa antybiotyków wykazuje toksyczność w stosunku do reakcji behawioralnych, objawiających się letargiem, apatią, letargiem i sennością.
Leki mogą powodować BEZPOŚREDNIE REAKCJE ŻELATOTOKSYCZNE. Na przykład halotan (środek znieczulający) przy wielokrotnym stosowaniu w krótkim czasie może mieć wyraźny efekt toksyczny aż do ostrej żółtej dystrofii wątroby.
Bezpośrednie skutki toksyczne mogą być realizowane przez NEFROTOKSYCZNOŚĆ. Takie działanie mają antybiotyki mycyny - aminoglikozydy. Przepisując leki z tej serii, pacjent potrzebuje stałego monitorowania stanu badań moczu (białko, krew w moczu itp.).
Kolejnym bezpośrednim działaniem toksycznym jest WRZUCENIE (wrzodziejące). Na przykład powołanie salicylanów, glikokortykosteroidów, leków przeciwnadciśnieniowych rezerpiny prowadzi do owrzodzenia błony śluzowej żołądka, co należy wziąć pod uwagę przy przepisywaniu tych klas leków, zwłaszcza pacjentom już cierpiącym na wrzód trawienny.
Bezpośrednie skutki toksyczne można wyrazić w EMBRYOTOKSYCZNOŚCI. Przypomnę, że niekorzystne działanie leków, które nie jest związane z naruszeniem organogenezy, które występuje przed 12 tygodniem ciąży, nazywa się embriotoksyczne. A toksyczne działanie leków w późniejszym okresie ciąży nazywa się FETOTOKSYCZNYM. Należy pamiętać o tym efekcie przepisując leki kobietom w ciąży, prowadząc z nimi farmakoterapię tylko według ścisłych wskazań.
Przykłady: 1) powołanie streptomycyny kobietom w ciąży może prowadzić do głuchoty u płodu (uszkodzenie VIII pary nerwów czaszkowych); 2) tetracykliny niekorzystnie wpływają na rozwój kości u płodu; 3) u matki uzależnionej od morfiny noworodek może być również uzależniony fizycznie od morfiny.
Leki mogą być TERATOGENNE, czyli tak uszkadzające wpływ na różnicowanie tkanek i komórek, co prowadzi do narodzin dzieci z różnymi anomaliami. Na przykład stosowanie THALIDOMIDU jako leku uspokajającego i nasennego, który ma wyraźne działanie teratogenne, doprowadziło do narodzin w Europie Zachodniej kilku tysięcy dzieci z różnymi deformacjami (fokomelia – kończyny przypominające płetwy; amelia – brak kończyn; naczyniaki krwionośne, anomalie przewodu pokarmowego).
Aby zbadać teratogenne działanie substancji, bada się wpływ leków na zwierzęta, chociaż nie ma bezpośredniej korelacji dotyczącej wpływu leków na zwierzęta i ludzi. Na przykład w tym samym talidomidzie wykryto teratogenność w eksperymencie na myszach przy dawce 250-500 mg / kg masy ciała, a u ludzi okazało się, że wynosi ona 1-2 mg / kg.
Najbardziej niebezpieczny pod względem działania teratogennego jest pierwszy trymestr (zwłaszcza okres 3-8 tygodnia ciąży), czyli okres organogenezy. W tych okresach szczególnie łatwo jest spowodować poważną anomalię w rozwoju zarodka.
Tworząc nowe leki, należy również pamiętać o możliwości wystąpienia tak poważnych negatywnych skutków, jak MUTAGENNOŚĆ CHEMICZNA i RAKOTWÓRCZOŚĆ. MUTAGENNOŚĆ to zdolność substancji do spowodowania trwałego uszkodzenia komórki rozrodczej, aw szczególności jej aparatu genetycznego, co objawia się zmianą genotypu potomstwa. RAKOTWÓRCZOŚĆ to zdolność substancji do powodowania rozwoju nowotworów złośliwych. Estrogeny przyczyniają się do rozwoju raka piersi u kobiet w wieku rozrodczym.
Efekty mutagenne i teratogenne mogą pojawić się po miesiącach, a nawet latach, co utrudnia identyfikację ich prawdziwego działania. Teratogenność jest nieodłącznym elementem leków przeciwnowotworowych, kortykosteroidów, androgenów i alkoholu. Cyklofosfamid, niektóre środki hormonalne mają działanie rakotwórcze.
Działania niepożądane podczas stosowania leków mogą wyrażać się rozwojem UZALEŻNIENIA od NARKOTYKÓW lub, bardziej globalnie, UZALEŻNIENIA OD NARKOTYKÓW. Istnieje kilka głównych objawów uzależnienia od narkotyków.
- 1) Jest to obecność ZALEŻNOŚCI PSYCHICZNEJ, czyli takiego stanu, w którym u pacjenta rozwija się nieodparty pociąg psychiczny do wielokrotnego podawania substancji leczniczej, na przykład leku.
- 2) ZALEŻNOŚĆ FIZYCZNA – termin ten odnosi się do występowania u pacjenta ciężkiej dolegliwości fizycznej bez powtórnego wstrzykiwania substancji leczniczej, w szczególności leku. Wraz z ostrym zaprzestaniem podawania leku, który spowodował uzależnienie od narkotyków, rozwija się zjawisko DEPARTAMENTU lub WYCOFANIA. Pojawiają się lęki, niepokój, melancholia, bezsenność. Być może pojawia się niepokój ruchowy, agresywność. Wiele funkcji fizjologicznych jest upośledzonych. W ciężkich przypadkach odstawienie może być śmiertelne.
- 3) Rozwój TOLERANCJI, czyli uzależnienia. Innym rodzajem działań niepożądanych wynikających z właściwości samych leków są zaburzenia związane ze zmianami w układzie immunologicznym pacjenta podczas przyjmowania leków o dużej aktywności. Na przykład stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum może objawiać się zmianą prawidłowej flory bakteryjnej organizmu (jelita), realizowaną przez rozwój nadkażenia, dysbakteriozy, kandydozy. Najczęściej w procesy te zaangażowane są płuca i jelita.
Terapia kortykosteroidami oraz terapia immunosupresyjna osłabiają układ odpornościowy, co skutkuje zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób zakaźnych, przede wszystkim o charakterze oportunistycznym (pneumocystoza, wirus cytomegalii itp.).
Ta podgrupa reakcji jest dwojakiego rodzaju:
- 1) REAKCJE ALERGICZNE;
- 2) IDIOSYNKRACJA. Należy powiedzieć, że negatywne skutki związane z reakcjami alergicznymi są bardzo częste w praktyce lekarskiej. Ich częstotliwość cały czas wzrasta. Występują one niezależnie od dawki podanego leku, a w ich powstawaniu biorą udział mechanizmy immunologiczne. Reakcje alergiczne mogą być dwojakiego rodzaju: NADWRAŻLIWOŚĆ NATYCHMIASTOWA, GNT - związana z powstawaniem przeciwciał klasy IgE i IgG4) oraz typu SLOW (nagromadzenie uczulonych limfocytów T i makrofagów).
Obraz kliniczny jest bardzo zróżnicowany: pokrzywka, wysypki skórne, obrzęk naczynioruchowy, choroba posurowicza, astma oskrzelowa, gorączka, zapalenie wątroby itp. Ale najważniejsze jest możliwość wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego. Jeżeli rozwój reakcji alergicznych wymaga co najmniej dwukrotnego kontaktu pacjenta z substancją leczniczą, to rozwój IDIOSYNKRACJI - nietolerancji substancji leczniczych podczas pierwszego kontaktu z ksenobiotykiem, zawsze wiąże się z jakimś WADEM GENETYCZNYM, wyrażającym się zwykle poprzez brak lub wyjątkowo niska aktywność enzymu. Na przykład stosowanie leku przeciwmalarycznego prymachiny u osób z genetyczną enzymopatią (niedobór aktu g-6-PD) powoduje powstawanie chinonu, który ma działanie hemolityczne. W przypadku tej fermentopatii przepisywanie leków utleniających jest niebezpieczne, ponieważ może to prowadzić do hemolizy erytrocytów, do anemii hemolitycznej wywołanej lekami (aspiryna, chloramfenikol, chinidyna, prymachina, furadonina).
KILKA SŁÓW O TWORZENIU NOWYCH LEKÓW, OCENIE LEKÓW ORAZ ICH NAZEWNICTWIE. Postęp farmakologii charakteryzuje się ciągłym poszukiwaniem i tworzeniem nowych leków. Tworzenie leków rozpoczyna się od badań chemików i farmakologów, których twórcza współpraca jest absolutnie niezbędna w odkrywaniu nowych leków. Jednocześnie poszukiwanie nowych funduszy rozwija się w kilku kierunkach.
Główną drogą jest CHEMICZNA synteza leków, która może być realizowana w formie syntezy KIERUNKOWEJ lub mieć ścieżkę EMPIRYCZNĄ. Jeśli synteza ukierunkowana wiąże się z reprodukcją substancji biogennych (insuliny, adrenaliny, noradrenaliny), tworzeniem antymetabolitów (PABA-sulfonamidy), modyfikacją cząsteczek związków o znanej aktywności biologicznej (zmiany w budowie acetylocholiny - hygronium gonglioblec) itd., to ścieżka empiryczna polega albo na losowych znaleziskach, albo na przeszukiwaniu metodą screeningu, czyli przesiewaniu różnych związków chemicznych pod kątem aktywności farmakologicznej.
Jednym z przykładów ustaleń empirycznych jest przypadek odkrycia hipoglikemicznego efektu przy stosowaniu sulfonamidów, który następnie doprowadził do powstania sulfonamidowych syntetycznych perforacyjnych leków przeciwcukrzycowych (butamid, chlorpropamid).
Inny wariant empirycznego sposobu tworzenia leków jest również bardzo pracochłonny - METODA PRZESIEWOWA. Jest to jednak nieuniknione, zwłaszcza jeśli bada się nową klasę związków chemicznych, których właściwości na podstawie ich struktury są trudne do przewidzenia (sposób nieefektywny). I tutaj ogromną rolę odgrywa obecnie komputeryzacja badań naukowych.
Obecnie leki otrzymuje się głównie w drodze ukierunkowanej syntezy chemicznej, która może być prowadzona a) przez podobieństwo (wprowadzenie dodatkowych łańcuchów, rodników) b) przez komplementarność, czyli dopasowanie do dowolnych receptorów tkanek i narządów.
W arsenale leków, oprócz leków syntetycznych, znaczące miejsce zajmują leki i pojedyncze substancje z SUROWCÓW LECZNICZYCH pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, a także z różnych minerałów. Są to przede wszystkim preparaty galenowe, nowogalenowe, alkaloidy, glikozydy. Tak więc morfinę, kodeinę, papawerynę otrzymuje się z opium, rezerpinę z rauflphia serpentine, a glikozydy nasercowe - digitoksynę, digoksynę - z naparstnicy; z wielu gruczołów dokrewnych bydła - hormony, leki immunoaktywne (insulina, tarczyca, taktiwina itp.).
Niektóre leki są produktami odpadowymi grzybów i mikroorganizmów. Przykładem są antybiotyki. Substancje lecznicze pochodzenia roślinnego, zwierzęcego, mikrobiologicznego, grzybowego często służą jako podstawa do ich syntezy, a także późniejszych przemian chemicznych oraz produkcji leków półsyntetycznych i syntetycznych.
Nabierają rozpędu w tworzeniu leków poprzez zastosowanie metod inżynierii genetycznej (insulina itp.).
Nowy lek, który przeszedł przez wszystkie te „sita” (badanie farmakoaktywności, farmakodynamiki, farmakokinetyki, badanie skutków ubocznych, toksyczności itp.), jest dopuszczony do badań klinicznych. Wykorzystuje metodę „ślepej kontroli”, efekt placebo, metodę podwójnej „ślepej kontroli”, kiedy ani lekarz, ani pacjent nie wiedzą, kiedy stosuje się placebo. To wie tylko specjalna komisja. Prowadzone są badania kliniczne na ludziach, aw wielu krajach na ochotnikach. Tu oczywiście pojawia się masa prawnych, deontologicznych, moralnych aspektów problemu, które wymagają jasnego rozwinięcia, uregulowania i zatwierdzenia ustaw w tym zakresie.
Preferanskaja Nina Germanowna
Profesor nadzwyczajny Katedry Farmakologii Wydziału Farmaceutycznego Pierwszego Moskiewskiego Państwowego Uniwersytetu Medycznego. ICH. Sieczenow, Ph.D.
Pojawienie się niepożądanych reakcji ubocznych podczas stosowania leku ułatwia:
- Nieprawidłowo dobrana dawka terapeutyczna, bez uwzględnienia indywidualnych cech pacjenta, jego współistniejących chorób, wieku, masy ciała i wzrostu.
- Przedawkowanie leku z powodu naruszenia schematu dawkowania, kumulacji lub chorób narządów wydalniczych.
- Długotrwałe nieuzasadnione leczenie.
- Nagłe (nagłe) odstawienie leku z zaostrzeniem choroby podstawowej lub współistniejącej.
- Przyjmowanie leku bez uwzględnienia jego interakcji z innymi powszechnie stosowanymi lekami.
- Niedożywienie, niezdrowy tryb życia; zażywanie narkotyków, alkohol i palenie.
Główna (główna) akcja- jest to aktywność farmakologiczna leku, dla którego jest on stosowany w praktyce klinicznej w celach profilaktycznych lub terapeutycznych w określonej chorobie. Na przykład główne działanie Clonidine jest hipotensyjne, Morfina charakteryzuje się działaniem przeciwbólowym, No-shpa ma działanie przeciwskurczowe. Kwas acetylosalicylowy, w zależności od wskazania do stosowania i dawkowania, wykazuje dwa główne działania – przeciwzapalne i przeciwpłytkowe.
W zależności od drogi podania i lokalizacji działania farmakologicznego pojawiają się inne rodzaje działania farmakologicznego leków.
Działanie resorpcyjne(łac. resorbere - wchłanianie, wchłanianie) rozwija się po wchłonięciu leku do krwi, jego dystrybucji i wejściu do tkanek organizmu. Po wchłonięciu leki są rozprowadzane w tkankach organizmu i oddziałują z celem molekularnym (receptorem, enzymem, kanałem jonowym) lub innym substratem. W wyniku tej interakcji występuje efekt/efekty farmakologiczne. Tak działa wiele leków - „Nasenne”, „Opioidowe i nieopioidowe środki przeciwbólowe”, „Leki przeciwnadciśnieniowe” itp.
lokalna akcja rozwija się przy bezpośrednim kontakcie leku z tkankami ciała, na przykład ze skórą, błonami śluzowymi, z powierzchnią rany. Działanie miejscowe obejmuje również reakcję tkanek (tkanki podskórnej, mięśni itp.) na wstrzyknięcie leków. Działanie miejscowe rozwija się najczęściej przy użyciu środków drażniących, miejscowo znieczulających, ściągających, kauteryzujących i innych. Mają lokalną akcję leki zobojętniające- Almagel, Gaviscon forte, Maalox, które neutralizują kwas solny, podwyższają pH żołądka i zmniejszają aktywność pepsyny. Gastroprotektory- De-nol, Venter, działając chelatująco, tworzą ochronny film na powierzchni błony śluzowej i chronią wewnętrzną warstwę jamy żołądka przed agresywnymi czynnikami uszkadzającymi.
Wiele leków, w zależności od zastosowanej postaci dawkowania (tabletki, kapsułki, drażetki, roztwory i zawiesiny do użytku wewnętrznego) oraz drogi podania, ma działanie resorpcyjne, natomiast przy stosowaniu tego samego leku w innej postaci dawkowania (maść, żel, mazidło) , krople do oczu) występuje efekt miejscowy. Na przykład, Niesteroidowe leki przeciwzapalne: Diklofenak jest dostępny nie tylko w postaci tabletek, roztworu do wstrzykiwań domięśniowych, które powodują efekt resorpcyjny, ale także do stosowania zewnętrznego w postaci 1% żelu Dicloran, 2% Ortofenu lub maści Diclofenac, w kroplach do oczu 0,1% roztworu „Diclo-F”, które mają miejscowe działanie przeciwzapalne. Podczas stosowania czopków pod TN „Naklofen”, „Diklovit” występują zarówno efekty miejscowe, jak i resorpcyjne. Inny lek - "Nimesulide" - jest dostępny w postaci tabletek (działanie resorpcyjne) i żelu do użytku zewnętrznego pod marką "Nise" (działanie lokalne).
Drażniące leki wywoływać efekty zarówno w miejscu wstrzyknięcia, jak i na odległość. Efekty te wynikają z reakcji odruchowych i wykazują odruch. Wrażliwe zakończenia nerwowe (interoreceptory) błon śluzowych, skóry i tworów podskórnych ulegają pobudzeniu, impulsy poprzez doprowadzające włókna nerwowe docierają do ośrodkowego układu nerwowego, pobudzają komórki nerwowe, a następnie poprzez nerwy odprowadzające działanie rozciąga się na narząd/narządy lub całe ciało. Na przykład przy składaniu wniosku miejscowe czynniki drażniące, rozpraszające uwagę- "Musztarda", żel "Musztarda forte" lub "Pepper plaster" itp. Odruch może rozwijać się w pewnej odległości od miejsca początkowego kontaktu substancji leczniczej z tkankami organizmu, przy udziale wszystkich ogniw łuk odruchowy. Tak działają opary amoniaku (alkohol amoniakalny 10%) podczas omdlenia. Podczas wdychania wrażliwe receptory błony nosowej są podrażnione, pobudzenie rozprzestrzenia się wzdłuż nerwów dośrodkowych i jest przekazywane do ośrodkowego układu nerwowego, pobudzane są ośrodki naczynioruchowe i oddechowe rdzenia przedłużonego. Ponadto impulsy przez nerwy odśrodkowe docierają do płuc i naczyń krwionośnych, zwiększa się wentylacja płuc, wzrasta ciśnienie krwi i przywracana jest świadomość. Należy pamiętać, że duże ilości roztworu amoniaku mogą powodować niepożądane reakcje - gwałtowny spadek skurczów serca i zatrzymanie oddechu.
W zależności od mechanizmu wiązania substancji czynnych, aktywnych metabolitów z receptorami lub innymi „celami”, działanie leku może być bezpośrednie, pośrednie (wtórne), pośredniczące, selektywne (selektywne), dominujące lub nieselektywne (nieselektywne). ).
Akcja bezpośrednia (pierwotna). dostarczać leki, które bezpośrednio wpływają na receptory. Na przykład: leki adrenergiczne(Adrenalina, Salbutamol) bezpośrednio stymulują receptory adrenergiczne, antyadrenergiczne (Propranolol, Atenolol, Doxazosin) blokują te receptory i zapobiegają działaniu na nie mediatora norepinefryny i innych katecholamin krążących we krwi. Środki cholinergiczne (Pilokarpina, Aceclidin) stymulują obwodowe receptory M-cholinergiczne błon komórek efektorowych i powodują takie same efekty jak przy stymulacji autonomicznych nerwów cholinergicznych. Leki antycholinergiczne (atropina, pirenzepina, buscopan) blokują receptory M-cholinergiczne i zapobiegają interakcji z nimi mediatora acetylocholiny.
Pośrednie (wtórne) Działanie ma miejsce, gdy lek, zmieniając funkcje jednego narządu, oddziałuje na inny narząd. Pacjenci cierpiący na niewydolność serca często doświadczają obrzęku tkanek. Leki kardiotoniczne, glikozydy naparstnicy nasercowej (digoksyna, celanid) mają podstawowe działanie, zwiększając siłę skurczów serca i zwiększając pojemność minutową serca. Poprawiając ukrwienie we wszystkich narządach i tkankach, glikozydy nasercowe zwiększają wydalanie płynów z organizmu przez nerki, co prowadzi do zmniejszenia przekrwienia żylnego i usunięcia obrzęków – efekty te są drugorzędne.
Działanie pośrednie (zapośredniczone). powstaje w wyniku działania leku na „cel” za pośrednictwem wtórnych przekaźników (posłańców), które pośrednio tworzą określony efekt farmakologiczny. Na przykład sympatykolityczna „rezerpina” blokuje pęcherzykowy wychwyt dopaminy i noradrenaliny. Zmniejsza się wnikanie dopaminy do pęcherzyków (łac. vesicular - bańka), morfologicznego elementu synapsy wypełnionej mediatorem. Zmniejszona synteza neuroprzekaźnika noradrenaliny i jej uwalnianie z błony presynaptycznej. W zazwojowych zakończeniach nerwów współczulnych magazyn noradrenaliny jest wyczerpany, a przekazywanie pobudzenia z nerwów adrenergicznych do komórek efektorowych jest zakłócone; występuje stały spadek ciśnienia krwi. Środki antycholinesterazy(Metylosiarczan neostygminy, Bromek distigminy) hamują enzym acetylocholinoesterazy, zapobiegając enzymatycznej hydrolizie mediatora acetylocholiny. W synapsach cholinergicznych dochodzi do kumulacji endogennej acetylocholiny, co znacznie nasila i wydłuża działanie mediatora na receptory cholinergiczne muskarynowe (M-), wrażliwe na nikotynę (N-).