Gdzie jest produkowana substancja DPP 4. Blokery DPP-4

Dzień dobry, stali czytelnicy i goście bloga! Dziś pojawi się trudny artykuł o nowoczesnych lekach, z których już korzystają lekarze na całym świecie.
Czym są inkretyny i mimetyki inkretyn, jakie leki z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 i agonistów glukagonopodobnego peptydu 1 stosuje się w leczeniu cukrzycy? Dziś dowiesz się, co oznaczają te długie i skomplikowane słowa, a co najważniejsze, jak zastosować zdobytą wiedzę.

W artykule skupimy się na zupełnie nowych lekach - analogach blokerów glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP1) i dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4). Leki te zostały wynalezione w badaniach nad hormonami inkretynowymi - tymi, które bezpośrednio biorą udział w syntezie insuliny i wykorzystaniu glukozy we krwi.

Inkretyny i leczenie cukrzycy typu 2

Na początek powiem ci, czym są same inkretyny, ponieważ są one również krótko nazywane. Inkretyny to hormony wytwarzane w przewodzie pokarmowym w odpowiedzi na przyjmowany pokarm, które zwiększają poziom insuliny we krwi. Inkretyny obejmują dwa hormony - glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) i glukozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP). Receptory GIP zlokalizowane są na komórkach beta trzustki, a receptory GLP-1 zlokalizowane są w różnych narządach, więc oprócz stymulacji produkcji insuliny, aktywacja receptorów GLP-1 prowadzi do innych działań tego hormonu.

Oto efekty jakie pojawiają się w wyniku pracy GSP-1:

• Stymulacja produkcji insuliny przez komórki beta trzustki.
• Tłumienie produkcji glukagonu przez komórki alfa trzustki.
• Opóźnione opróżnianie żołądka.
• Zmniejszony apetyt i zwiększone uczucie sytości.
• Pozytywnie wpływa na układ sercowo-naczyniowy i ośrodkowy układ nerwowy.

Zwiększenie syntezy i produkcji insuliny GLP-1 jest procesem zależnym od glukozy. Oznacza to, że hormon jest aktywowany i działa tylko przy wysokim poziomie glukozy we krwi, a gdy tylko poziom glukozy spadnie do prawidłowych wartości (około 4,5 mmol/l), stymulacja wydzielania insuliny ustaje. Jest to bardzo ważne, ponieważ to właśnie ten mechanizm chroni organizm przed reakcjami hipoglikemicznymi.

Jeśli wszystko jest jasne przy pierwszym i wiodącym efekcie: więcej insuliny - mniej glukozy, to prawdopodobnie trudniej będzie ci rozgryźć drugi. Glukagon jest hormonem trzustkowym wytwarzanym przez komórki alfa. Ten hormon jest dokładnym przeciwieństwem insuliny. Glukagon podnosi poziom glukozy we krwi, uwalniając ją z wątroby. Nie zapominajmy, że w naszym organizmie w wątrobie i mięśniach znajdują się duże rezerwy glukozy jako źródła energii, które występują w postaci glikogenu. Zmniejszając produkcję glukagonu, inkretyny nie tylko zmniejszają uwalnianie glukozy z wątroby, ale także ponownie zwiększają syntezę insuliny.

Jakie są korzyści ze zmniejszenia opróżniania żołądka w leczeniu cukrzycy? Faktem jest, że większość glukozy w pożywieniu jest wchłaniana z jelita cienkiego. Dlatego jeśli pokarm dostanie się do jelit w małych porcjach, poziom cukru we krwi będzie rósł wolniej i bez ostrych skoków, co również jest dużym plusem. Rozwiązuje to problem wzrostu glukozy po jedzeniu (glikemia poposiłkowa).

Wartość zmniejszenia apetytu i zwiększenia uczucia sytości w leczeniu cukrzycy typu 2 jest trudna do przecenienia. GLP-1 wpływa bezpośrednio na ośrodki głodu i sytości w podwzgórzu. Więc to też duży i odważny plus. A pozytywny wpływ na serce i układ nerwowy jest dopiero badany i istnieją tylko modele eksperymentalne, ale jestem pewien, że w niedalekiej przyszłości dowiemy się więcej o tych efektach.

Oprócz tych efektów eksperymenty wykazały, że GLP-1 stymuluje regenerację i wzrost nowych komórek trzustki oraz blokuje niszczenie komórek beta. Tym samym hormon ten chroni trzustkę przed wyczerpaniem i sprzyja wzrostowi masy komórek beta.

Byłoby, co powstrzymuje nas przed stosowaniem tych hormonów jako leku? Byłyby to niemal idealne leki, ponieważ byłyby identyczne z ludzkimi hormonami. Trudność polega jednak na tym, że GLP-1 i GIP są bardzo szybko niszczone (GLP-1 w 2 minuty, a GIP w 6 minut) przez enzym dipeptydylopeptydazę typu 4 (DPP-4).

Ale naukowcy znaleźli sposób.

Obecnie na świecie istnieją dwie grupy leków, które w jakiś sposób kojarzą się z inkretynami (ponieważ GLP-1 ma bardziej pozytywne działanie niż GIP, praca z GLP-1 była ekonomicznie opłacalna).

1. Leki naśladujące działanie ludzkiego GLP-1.
2. Leki, które blokują działanie enzymu DPP-4, przedłużając w ten sposób działanie ich hormonu.

Analogi GLP-1 w leczeniu cukrzycy typu 2

Wady obejmują:

• Tylko podanie podskórne, tj. bez postaci tabletek.
• Stężenie GLP-1 może wzrosnąć 5-krotnie, co zwiększa ryzyko wystąpienia stanów hipoglikemicznych.
• Efekty tylko GLP-1 wzrastają, lek nie wpływa na GIP.
• U 30-40% można zaobserwować działania niepożądane w postaci nudności, wymiotów, jednak są one przejściowe.

Byetta jest dostępna w jednorazowych strzykawkach (podobnych do strzykawek z insuliną) w dawce 250 mcg na 1 mg. Długopisy występują w pojemnościach 1,2 i 2,4 ml. Jedno opakowanie zawiera jeden wstrzykiwacz. Leczenie cukrzycy należy rozpocząć od dawki 5 mcg 2 razy dziennie przez 1 miesiąc w celu poprawy tolerancji, a następnie w razie potrzeby dawkę zwiększać do 10 mcg 2 razy dziennie. Dalsze zwiększanie dawki nie wzmacnia działania leku, ale zwiększa liczbę działań niepożądanych.

Zastrzyk Byetta wykonuje się na godzinę przed śniadaniem i kolacją, nie należy go wykonywać po posiłkach. W przypadku pominięcia iniekcji, następna jest wykonywana o wyznaczonej godzinie zgodnie z harmonogramem. Wstrzyknięcie podaje się podskórnie w udo, brzuch lub ramię. Nie można go podawać domięśniowo ani dożylnie.

Konieczne jest przechowywanie leku w ciemnym, zimnym miejscu, tj. na drzwiach lodówki, nie dopuszczać do zamrożenia. Każdorazowo po wykonaniu wstrzyknięcia ampułko-strzykawkę należy przechowywać w lodówce. Po 30 dniach strzykawkę z Byettą wyrzuca się, nawet jeśli lek w niej pozostanie, ponieważ po tym czasie lek ulega częściowemu zniszczeniu i nie daje pożądanego efektu. Nie ma możliwości przechowywania zużytego leku z dołączoną igłą, tzn. po każdym użyciu igłę należy odkręcić i wyrzucić, a przed wykonaniem kolejnego wstrzyknięcia należy założyć nową.

Byetta można łączyć z innymi lekami hipoglikemizującymi. Jeśli lek jest łączony z lekami pochodnymi sulfonylomocznika (maninil, diabeton itp.), Należy zmniejszyć ich dawkę, aby uniknąć rozwoju hipoglikemii. , więc polecam skorzystanie z linku i przestudiowanie, jeśli jeszcze tego nie zrobiłeś. Jeśli Byetta jest stosowana w połączeniu z metforminą, wówczas dawki metforminy nie zmieniają się, ponieważ hipoglikemia w tym przypadku jest mało prawdopodobna.

Victoza jest również dostępna we wstrzykiwaczach w dawce 6 mg na 1 ml. Objętość wstrzykiwacza wynosi 3 ml. Sprzedawane po 1, 2 lub 3 wstrzykiwaczach w opakowaniu. Przechowywanie i stosowanie wstrzykiwacza jest podobne do leku Byeta. Leczenie cukrzycy lekiem Victoza odbywa się 1 raz dziennie w tym samym czasie, który sam pacjent może wybrać, niezależnie od posiłku. Lek wstrzykuje się podskórnie w udo, brzuch lub ramię. Nie można go również stosować do podawania domięśniowego i dożylnego.

Dawka początkowa leku Victoza wynosi 0,6 mg na dobę. Po 1 tygodniu można już stopniowo zwiększać dawkę do 1,2 mg. Maksymalna dawka to 1,8 mg, którą można rozpocząć po 1 tygodniu od zwiększenia dawki do 1,2 mg. Nie zaleca się podawania leku powyżej tej dawki. Analogicznie do Byety, Victoza może być stosowany z innymi lekami hipoglikemizującymi.

A teraz o najważniejszym - o cenie i dostępności obu leków. Ta grupa leków nie znajduje się ani na federalnej, ani regionalnej liście preferencyjnych leków do leczenia pacjentów z cukrzycą. Dlatego leki te będą musiały być kupowane za własne pieniądze. Szczerze mówiąc, te leki nie są tanie. Cena uzależniona jest od dawki podanego leku oraz opakowania. Na przykład Byetta 1,2 mg zawiera 60 dawek leku. Ta ilość wystarcza na 1 miesiąc. pod warunkiem, że przepisana dzienna dawka wynosi 5 mcg. W takim przypadku lek będzie kosztować średnio 4600 rubli miesięcznie. Jeśli jest to Victoza, to przy minimalnej dziennej dawce 6 mg lek będzie kosztował 3400 rubli miesięcznie.

Inhibitory DPP-4 w leczeniu cukrzycy typu 2

Jak powiedziałem powyżej, enzym dipeptydylopeptydaza-4 (DPP-4) niszczy hormony inkretynowe. Dlatego naukowcy postanowili zablokować ten enzym, w wyniku czego przedłużają fizjologiczne działanie własnych hormonów. Dużym plusem tej grupy leków jest wzrost obu hormonów - GLP-1 i GIP, co potęguje działanie leku. Pozytywnym punktem jest również fakt, że wzrost tych hormonów następuje w zakresie fizjologicznym nie więcej niż 2-krotnie, co całkowicie eliminuje występowanie reakcji hipoglikemicznych.

Na plus można też zaliczyć sposób podawania tych leków – są to preparaty w postaci tabletek, a nie zastrzyki. Praktycznie nie ma skutków ubocznych z inhibitorami DPP-4, ponieważ hormony wzrastają w granicach fizjologicznych, tak jak u zdrowej osoby. W przypadku stosowania inhibitorów poziom hemoglobiny glikowanej spada o 0,5-1,8%. Ale te leki praktycznie nie mają wpływu na masę ciała.

Obecnie na rynku rosyjskim są trzy leki - Galvus (wildagliptyna), Januvia (sitagliptyna), Ongliza (saksagliptyna).

Januvia to pierwszy lek z tej grupy, który zaczął być stosowany najpierw w Stanach Zjednoczonych, a następnie na całym świecie. Lek ten można stosować zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi, a nawet insuliną. Januvia blokuje enzym na 24 godziny, zaczyna działać w ciągu 30 minut po spożyciu.

Dostępny w tabletkach w dawkach 25, 50 i 100 mg. Zalecana dawka to 100 mg na dobę (1 raz dziennie), którą można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W niewydolności nerek dawkę leku zmniejsza się do 25 lub 50 mg.

Efekt stosowania widać już w pierwszym miesiącu stosowania, zarówno na czczo, jak i po posiłku poziom glukozy we krwi spada.

Dla wygody terapii skojarzonej Januvia jest produkowana w postaci leku złożonego z metforminą - Janumet. Dostępny w dwóch dawkach: 50 mg Januvia + 500 mg metforminy i 50 mg Januvia + 1000 mg metforminy. W tej postaci tabletki przyjmuje się 2 razy dziennie.

Galvus jest również członkiem grupy inhibitorów DPP-4. Jest przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia. Początkowa dawka Galvus wynosi 50 mg 1 raz dziennie, w razie potrzeby dawkę zwiększa się do 100 mg, ale spożycie rozkłada się na 50 mg 2 razy dziennie.

Galvus jest również stosowany w połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi. Dlatego istnieje taki złożony lek jak Galvusmet, który ma również w swoim składzie metforminę. Istnieją tabletki zawierające 500, 850 i 1000 mg metforminy, podczas gdy dawka Galvus pozostaje 50 mg.

Z reguły kombinacja leków jest przepisywana, gdy monoterapia jest nieskuteczna. W przypadku Galvusmetu lek przyjmuje się 2 razy dziennie. W połączeniu z innymi lekami Galvus przyjmuje się tylko raz dziennie.

Przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek nie można zmienić dawki leku. Porównując dwa preparaty Januvia i Galvus zaobserwowano identyczne zmiany w hemoglobinie glikowanej, glikemii poposiłkowej (cukier po jedzeniu) oraz glikemii na czczo.

Ongliza to najnowsze odkrycie grupy inhibitorów DPP-4. Lek jest produkowany w tabletkach 2,5 i 5 mg. Jest przyjmowany niezależnie od przyjmowania pokarmu 1 raz dziennie. Jest również stosowany zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi. Ale jak dotąd nie ma leku skojarzonego z metforminą, jak to ma miejsce w przypadku Januvii czy Galvusa.

Przy łagodnej niewydolności nerek dostosowanie dawki nie jest wymagane, przy średnim i ciężkim etapie dawka leku jest zmniejszana 2 razy. W porównaniu z Januvią i Galvusem również nie było oczywistych i znaczących różnic ani pod względem skuteczności, ani częstotliwości występowania skutków ubocznych. Dlatego wybór leku zależy od ceny i doświadczenia lekarza z tym lekiem.

Leki te niestety nie znajdują się na federalnej liście leków subsydiowanych, ale w niektórych regionach możliwe jest przepisywanie tych leków pacjentom z regionalnego rejestru na koszt lokalnego budżetu. Dlatego znowu te leki muszą być kupowane za własne pieniądze.

Cena tych leków również nie różni się zbytnio. Na przykład w leczeniu cukrzycy Januvia w dawce 100 mg trzeba będzie wydać średnio 2200-2400 rubli. A Galvus w dawce 50 mg będzie cię kosztował 800-900 rubli miesięcznie. Ongliza 5 mg kosztuje 1700 rubli miesięcznie. Ceny są wyłącznie orientacyjne, zaczerpnięte ze sklepów internetowych.

Komu przepisuje się te grupy leków? Leki z tych dwóch grup można przepisywać już w momencie wystąpienia choroby, oczywiście tym, których na to stać. Szczególnie ważne jest w tym czasie utrzymanie, a być może nawet zwiększenie puli komórek beta trzustki, wtedy cukrzyca będzie dobrze wyrównana przez długi czas i nie będzie wymagała podawania insuliny.

Ile leków jest przepisywanych w tym samym czasie, gdy wykryta jest cukrzyca, zależy od poziomu hemoglobiny glikowanej.

I pamiętaj, że pomimo najskuteczniejszych leków, odgrywa ona wiodącą rolę w połączeniu z regularną aktywnością fizyczną.

Z ciepłem i troską endokrynolog Lebedeva Dilyara Ilgizovna

Głównym celem leczenia cukrzycy typu 2 (DM) było i pozostaje osiągnięcie stabilnej i długotrwałej kompensacji gospodarki węglowodanowej. Nie ma wątpliwości, że przewlekła hiperglikemia leży u podstaw rozwoju późnych powikłań DM. Dowodem na to są klasyczne badania UKPDS, Kumamoto i wielu innych. Prace te stały się podstawą współczesnych zaleceń, zgodnie z którymi celem leczenia hipoglikemii jest obniżenie wszystkich parametrów glikemii do poziomu jak najbardziej zbliżonego do prawidłowego i bezpiecznego dla każdego indywidualnego pacjenta. Bezpieczeństwo terapii, nie mniej niż skuteczność, determinuje taktykę przepisywania konkretnego leku. A przy wyborze terapii hipoglikemicznej bezpieczeństwo rozumiane jest przede wszystkim jako ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Zbliżaniu się do optymalnych wskaźników kompensacji prawie zawsze towarzyszy wzrost liczby stanów hipoglikemicznych. Zbyt ścisłe kontrole glikemii mogą pogorszyć rokowanie pacjentów z niektórych grup ryzyka, prowadzić do incydentów sercowo-naczyniowych i wzrostu masy ciała. Zakończony w latach 2008-2010 duże badania kliniczne ACCORD, ADVANCE, VADT zwróciły uwagę specjalistów na konieczność bezpiecznego osiągania ścisłych docelowych wartości glikemii oraz celowość indywidualizacji tych celów w zależności od wieku pacjenta, czasu trwania cukrzycy, przewidywanej długości życia, ryzyka wystąpienia hipoglikemii i współistniejących chorób sercowo-naczyniowych . Zaistniała potrzeba rewizji dotychczasowych algorytmów leczenia chorych na cukrzycę typu 2. Wydaje się, że należy nie tylko wybierać wysoce skuteczne leki normalizujące glikemię, ale także brać pod uwagę ich „profil bezpieczeństwa”, zwłaszcza ryzyko hipoglikemii.

Pojawienie się nowej grupy leków przeciwhiperglikemicznych w tabletkach – inhibitorów dipeptydylopeptydazy typu 4 (iDPP-4) znacznie poszerzyło nasze możliwości skutecznego i bezpiecznego leczenia cukrzycy typu 2. Leki sprawdziły się zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi tabletkami i insuliną.

Inhibitory DPP-4 są dobrze znane praktykom i są coraz częściej stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2. I tak przedstawiciel DPP-4, czyli wildagliptyna (Galvus) i wildagliptyna + metformina (Galvus Met) jest stosowany w rosyjskiej praktyce klinicznej od 2009 roku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania inhibitorów DPP-4 zostały potwierdzone wynikami licznych międzynarodowych, wieloośrodkowych badań klinicznych, z których część obejmowała rosyjskich lekarzy i rosyjskich pacjentów. Leki mają ogromną bazę dowodową: dane z licznych badań wykazały ich skuteczność hipoglikemiczną, wysokie bezpieczeństwo i zdolność do fizjologicznej regulacji funkcji nie tylko komórek beta, ale także alfa. Podczas stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z najczęściej stosowanymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi (OSBP) (metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika i tiazolidynodionami) obserwowano znaczny, trwały i długotrwały spadek stężenia glukozy we krwi, dobrą tolerancję w różnych grupach pacjentów, w tym powyżej 65. roku życia, a także u pacjentów z niezadowalającą kompensacją cukrzycy typu 2. Tak więc w jednym badaniu wykazano, że dodanie wildagliptyny do leczenia metforminą u pacjentów ze słabą kontrolą (hemoglobina glikowana HbA1c powyżej 7,3%), w porównaniu z dodaniem glimepirydu będącego pochodną sulfonylomocznika (PSM), zapewnia taką samą poprawę w kontroli przez rok i dwa lata terapii (spadek HbA1c o 0,5%). Jednak bez przyrostu masy ciała (różnica międzygrupowa wynosiła -1,8 kg) i bez hipoglikemii w grupie wildagliptyny, częstość wszystkich epizodów hipoglikemii zmniejszyła się 10-krotnie i nie odnotowano epizodów ciężkich w porównaniu z terapią SCM. Liczne badania dowiodły zatem skuteczności i bezpieczeństwa terapii preparatem Galvus w różnych schematach terapeutycznych. Na tej podstawie postanowiono przeprowadzić rosyjski program obserwacyjny w celu oceny terapii Galvusem w różnych schematach w Moskwie i regionach Rosji.

W październiku 2010 roku w Rosji rozpoczęto 2-letni program obserwacyjny (CLAF 237 ARU01) mający na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu Galvus w mono- i terapii skojarzonej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i słabą kontrolą glikemii po wcześniejszej terapii (HbA1c > 7,0%).

W programie wzięły udział 34 ośrodki badawcze z różnych regionów Rosji. Pierwotnie planowano objąć badaniem około 3000 pacjentów, podzielonych na trzy grupy: Galvus w monoterapii („nieleczeni” pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej żadnej terapii hipoglikemizującej), dodanie Galvus do terapii metforminą oraz dodanie Galvus do terapii pochodnymi sulfonylomocznika . W trakcie procesu rekrutacji liczba włączonych pacjentów wzrosła do 6000 osób i powstała kolejna grupa – kombinacja trzech leków (Galvus + metformina + PSM).

Wizyty pacjentów u lekarzy były zgodne z zasadami rutynowej praktyki klinicznej i odbywały się co 4-6 miesięcy. Łącznie zaplanowano 5 wizyt. Obecnie ponad połowa pacjentów ukończyła 1., 2. i 3. wizytę. Uzyskane wyniki przedstawiono w niniejszym artykule.

Analiza tymczasowa obejmowała dane od 3739 pacjentów (populacja A, 37% mężczyzn i 63% kobiet), którzy spełnili kryteria włączenia/wyłączenia, dla których oszacowano parametry skuteczności i (lub) parametry fizjologiczne podczas pierwszej i drugiej wizyty. Na podstawie danych tych pacjentów przeanalizowano dynamikę wskaźników wydolności po sześciu miesiącach leczenia.

W momencie opracowywania danych III wizyta odbyła się u 2211 pacjentów (populacja B). Dla tej grupy oceniono dynamikę wskaźników po roku leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Ponieważ tylko 52% pacjentów zostało włączonych do analizy podczas wizyty 3, charakterystykę demograficzną przedstawiono zarówno dla wszystkich włączonych pacjentów (populacja A), jak i osobno dla populacji B.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,6 ± 8,9 lat (mediana 57 lat). Zdecydowana większość badanych miała nadwagę lub otyłość – średnia masa ciała wynosiła 89 ± 15 kg, średni wskaźnik masy ciała (BMI) 31,8 ± 4,8 kg/m 2 .

Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od czasu trwania DM. Pierwsza obejmowała 544 osoby (14,5%) ze świeżo rozpoznaną cukrzycą (rozpoznaną w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do programu). Drugą grupę stanowiło 752 pacjentów (20,1%) z czasem trwania cukrzycy od 6 miesięcy do 1 roku. A prawie 2/3 badanych (2443 osoby, czyli 65,3%) miało długą (ponad 1 rok) historię choroby.

Około połowa pacjentów (45,1%) miała w momencie badania jakieś późne powikłania DM. Najczęściej występowała neuropatia cukrzycowa (37,5%), retinopatia cukrzycowa (14,0%) i nefropatia cukrzycowa (2,6% badanych). Należy podkreślić, że na wstępnym etapie ciężkości powikłań nie oceniano zgodnie z klasyfikacją przyjętą w Federacji Rosyjskiej. Wśród chorób układu krążenia u badanych pacjentów stwierdzono nadciśnienie tętnicze, chorobę niedokrwienną serca, chorobę zarostową tętnic kończyn dolnych.

W momencie włączenia do badania średnie stężenie HbA1c i stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) wynosiły odpowiednio 8,2 ± 1,0% (mediana 8,0%) i 8,6 ± 1,7 mmol/l (mediana 8,2 mmol).

Po podpisaniu świadomej zgody u wszystkich pacjentów do terapii dodano wildagliptynę w postaci leku Galvus monodrug w dawce 50 mg 2 razy dziennie lub preparatu złożonego Galvus Met (wildagliptyna + metformina) 1 tabletka (50 mg/500 mg, 50 mg / 850 mg lub 50 mg / 1000 mg) 2 razy dziennie. Wybór leku i schematu dawkowania został przeprowadzony przez badacza zgodnie z kliniczną wykonalnością i obecnością przeciwwskazań u każdego indywidualnego pacjenta. W ten sposób powstały cztery grupy terapeutyczne: 1. — monoterapia preparatem Galvus, 2. — połączenie Galvus z metforminą, 3. — połączenie Galvus i sulfonylomocznika oraz 4. — połączenie trzech leków w tabletkach Galvus + metformina + PSM.

Charakterystykę pacjentów włączonych do różnych grup terapeutycznych przedstawiono w tabeli. 1.

Zdecydowana większość pacjentów włączonych do grupy monoterapii charakteryzowała się krótkim czasem trwania choroby (43,6% – poniżej 6 miesięcy i 33,0% od 6 miesięcy do 1 roku), natomiast u pacjentów z dłuższym czasem trwania choroby z reguły wymagane spotkanie 2 lub 3 leki hipoglikemiczne. Tak więc w grupie Galvus + Metformin + PSM czas trwania cukrzycy powyżej 1 roku zarejestrowano u 92,2% uczestników.

Zgodnie z protokołem badania skuteczność i bezpieczeństwo dodania preparatu Galvus do terapii ocenia się raz na 6 miesięcy przez 2 lata obserwacji. Przedstawiamy wstępne wyniki oceny skuteczności leczenia 2211 pacjentów otrzymujących Galvus w różnych kombinacjach przez 1 rok.

Jak widać z tabeli. 2, u pacjentów ze wszystkich grup terapeutycznych wystąpił statystycznie istotny spadek poziomu HbA 1c i HCH w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Jednocześnie u 63,2% pacjentów poziom HbA1c osiągnął mniej niż 7%, co dla większości uczestników można uznać za wskaźnik docelowy, biorąc pod uwagę wiek pacjentów i obecność późnych powikłań. Schematyczne przedstawienie dynamiki zmian poziomu HbA 1c przedstawiono na ryc. 1.

Należy zaznaczyć, że na tle trwającej terapii we wszystkich grupach terapeutycznych nastąpił istotny statystycznie spadek średnich wartości BMI w stosunku do wartości wyjściowych. Zmiany te były najbardziej widoczne w grupie Galvus + Metformina, co tłumaczy się synergizmem działania tych leków.

Dynamikę BMI przedstawiono na ryc. 2.

Spadek ciśnienia krwi (BP) odnotowano również we wszystkich grupach leczenia, ale był on statystycznie bardziej wyraźny w grupach terapii skojarzonej (p< 0,5).

Średnio ciśnienie skurczowe (SBP) obniżyło się z 4 do 8 mm Hg, a rozkurczowe (DBP) z 2 do 5 mm Hg. Sztuka. (P< 0,001).

Dynamikę zmian ciśnienia krwi przedstawiono na ryc. 3.

Tym samym doraźna analiza programu obserwacyjnego pozwala potwierdzić fakt, że leki z grupy inhibitorów DPP-4 (a w szczególności Galvus) skutecznie obniżają poziom HbA 1c i HCH zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi. Największy efekt w zakresie poprawy kontroli glikemii (HbA 1c i GKN), a także obniżenia BMI i ciśnienia krwi odnotowano w przypadku połączenia Galvus z metforminą. Uzyskane dane są zgodne z wynikami takich podstawowych randomizowanych badań klinicznych nad skutecznością i bezpieczeństwem leku Galvus, jak praca prof. Bosi (Bosi) i wsp. wykazali wyraźny spadek skurczowego (-9,8 mm Hg) i rozkurczowego (-4,0 mm Hg) ciśnienia krwi w grupie pacjentów leczonych kombinacją wildagliptyny i metforminy (50 mg 2 razy dziennie ), a także wyraźny spadek poziomu hemoglobiny glikowanej (-1,1% w porównaniu z placebo) w grupie pacjentów, którzy przyjmowali kombinację wildagliptyny i metforminy (50 mg 2 razy dziennie) przez 24 tygodnie. Istnieją również dowody na korzyści kliniczne łącznego stosowania inhibitorów DPP-4 i metforminy: nasilenie i nasilenie działania hipoglikemizującego, niskie ryzyko hipoglikemii, brak przyrostu masy ciała pacjenta, zachowanie plejotropowego działania metforminy, jak również a także rzekomą zdolność do utrzymania i przywracania funkcji komórek beta.

Wyniki badań dotyczące wartości HbA1c i GCH są zgodne z zaleceniami dotyczącymi docelowych wartości glikemii przedstawionymi w zaktualizowanej edycji algorytmów opieki specjalistycznej nad chorymi na cukrzycę.

Program jest obecnie w toku. Przeanalizowane zostaną dane dotyczące skuteczności różnych schematów stosowania Galvus po 1,5 i 2 latach leczenia, a także profil bezpieczeństwa, w tym ryzyko hipoglikemii, incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu z dowolnej przyczyny.

Literatura

1. Shestakova M.V., Zilov A.V. Wybór optymalnej terapii hipoglikemizującej u pacjentów z cukrzycą na początku choroby // Consilium medicum. 2010. T. 12. nr 12, s. 5-10.
2. Brytyjskie badanie prospektywne dotyczące cukrzycy (UKPDS). Grupa Intensywna kontrola glikemii za pomocą pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym a ryzyko powikłań u chorych na cukrzycę typu 2. (UKPDS 33) // Lanset. 1998 Cz. 352 (9131), s. 837-853.
3. Turner RC i in. The UK Prospective Diabetes Study Group: kontrola glikemii za pomocą diety, sulfonylomocznika, metforminy lub insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2: progresywne wymaganie wielu terapii (UKPDS 49) // JAMA. 1999; 281: 2005-2012.
4. Stratton IM, Adler A.L. i in. Związek glikemii z powikłaniami makronaczyniowymi i mikronaczyniowymi z cukrzycą typu 2 (UKPDS 35): prospektywne badanie obserwacyjne // BMI. 2000 Cz. 321, s. 405-412.
5. Grupa badawcza Accord: Wpływ intensywnego obniżania poziomu glukozy w cukrzycy typu 2 // N. Engl. J Med. 2008, 358: 2445-2559.
6. Abraria C. i in. Separacja glikemii i kontrola czynników ryzyka w VADT // Diab. otyły. Metab. 2008, 29 lipca
7. Rodbard HW, Jillinger PS, Davidson JA, Einhorn D. Garber AJ, Granberger G., Handelsman I., Horton ES, Lebovizt H., Levy P., Moghissi ES, Schwartz SS Oświadczenie panelu konsensusu Amerykańskiego Stowarzyszenia Endokrynologów Klinicznych / Amerykańskiego Kolegium Endokrynologii w sprawie cukrzycy typu 2: algorytm kontroli glikemii // Endocr. ćwiczyć. 2009. nr 6, cz. 15, str. 540-559.
8. Dedov I.I., Shestakova M.V. Incretins: nowy kamień milowy w leczeniu cukrzycy typu 2. M.: Deepak, 2010. 91 s.
9. Dedov I.I., Shestakova M.V. Projekt konsensusu Rady Ekspertów Rosyjskiego Stowarzyszenia Endokrynologów (RAE) w sprawie rozpoczęcia i intensyfikacji terapii hipoglikemicznej w cukrzycy typu 2 // Cukrzyca. 2011, nr 1, 3-13.
10. Bosi E. i in. Wpływ wildagliptyny na kontrolę glukozy w ciągu 24 tygodni u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą metforminy // Diabetes Care. 2007; 30:890-895.
11. Dedov I.I., Shestakova M.V. Algorytmy specjalistycznej opieki medycznej nad chorymi na cukrzycę. wyd. piąte. M., 2011, s. 11-12.
12. Drucker DJ Biologia inkretyn // Cell Metab. 2006; 3:153-165.
13. Matthews DR i in. Wildagliptyna dodana do metforminy zapewnia podobną skuteczność i mniejsze ryzyko hipoglikemii w porównaniu z glimepirydem, bez przyrostu masy ciała: wyniki 2-letniego badania // Diab Obes Metab. 2010; 12:780-789.
14. Pavlova M.G., Zilov A.V. Jak uniknąć niebezpieczeństwa hipoglikemii – jednego z najważniejszych powikłań leczenia cukrzycy typu 2? Rola inhibitorów DPP-4 // Problemy endokrynologii. 2011, 3, 56-60.

M. G. Pavlova,
AV Ziłow, Kandydat nauk medycznych, profesor nadzwyczajny

GBOU VPO Pierwszy Moskiewski Państwowy Uniwersytet Medyczny. I. M. Sechenov z Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Rosji, Moskwa

Liczba pacjentów z cukrzycą typu 2 (DM) stale rośnie i osiągnęła niemal rozmiary epidemii, a zapadalność na całym świecie stale rośnie. Powikłania mikro- i makronaczyniowe cukrzycy typu 2 mają niekorzystny wpływ na jakość i długość życia pacjentów oraz wiążą się ze znacznymi kosztami opieki zdrowotnej.

Obecnie oprócz modyfikacji stylu życia stosuje się różne klasy leków przeciwcukrzycowych w celu obniżenia poziomu glukozy we krwi. W Stanach Zjednoczonych i krajach europejskich metformina jest zalecana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 ze względu na jej skuteczność i niski koszt. Jednak cukrzyca jest chorobą postępującą i z biegiem czasu większość pacjentów będzie wymagać wielu leków, aby uzyskać odpowiednią kontrolę glikemii. Wśród nich we wspólnym orzeczeniu wydanym niedawno przez American Diabetes Association i European Association for the Study of Diabetes zaproponowano następujące leki: pochodne sulfonylomocznika, tiazolidynodiony, inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), glukagonopodobny peptyd-1 (GLP- 1) agoniści receptorów i insulina. Możliwe jest stosowanie różnych kombinacji leków hipoglikemizujących, przy czym zalecany jest indywidualny dobór schematu leczenia, który w dużej mierze będzie zależał od takich czynników, jak preferencje chorego, tolerancja, częstość podawania i koszt leków. Tym samym stosowanie wielu leków hipoglikemizujących wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności hipoglikemii, przyrostu masy ciała, dyskomfortu żołądkowo-jelitowego oraz zatrzymania płynów, co może ograniczać ich stosowanie w dłuższej perspektywie czasowej. Należy zauważyć, że stosowanie wielu leków hipoglikemizujących jest ograniczone wraz ze spadkiem czynności nerek.

Ponadto proces patofizjologiczny leżący u podstaw rozwoju cukrzycy nie ogranicza się do upośledzonego wydzielania insuliny i insulinooporności. Według DeFronzo R.D. (2009), obok tkanki mięśniowej, wątroba i komórki β („rządzący triumwirat”), adipocyty (aktywacja lipolizy), przewód pokarmowy (niedobór inkretyn lub oporność na ich działanie) odgrywają równie ważną rolę w patogenezie cukrzycy typu 2, komórek α trzustki (nadprodukcja glukagonu), nerek (zwiększona reabsorpcja glukozy) i mózgu (zwiększony apetyt z powodu braku równowagi neuroprzekaźników na tle insulinooporności). Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie te tkanki i narządy tworzą „złowieszczy oktet”, który z góry określa bardziej rygorystyczne wymagania dotyczące taktyki leczenia cukrzycy typu 2:

1) w celu korekcji wielu zaburzeń patofizjologicznych konieczne jest stosowanie złożonej terapii lekowej;

2) terapia powinna być ukierunkowana nie tylko na redukcję hemoglobiny glikowanej (HbA1c), ale także na wszystkie znane czynniki patogenetyczne cukrzycy typu 2;

3) leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej, aby zapobiec lub spowolnić postęp niedoboru komórek β, obserwowanego już na etapie IGT.

Klasyczną dysfunkcją trzustki w cukrzycy typu 2 jest brak pierwszej fazy wydzielania insuliny przy dożylnym lub doustnym podaniu glukozy. Ponadto u pacjentów z cukrzycą typu 2 następuje zmniejszenie reakcji komórek β w odpowiedzi na inne substancje wydzielające (arginina, sekretyna itp.), tłumienie pulsacyjnego charakteru wydzielania insuliny, zmniejszenie maksymalnych rezerw wydzielniczych i hiperprodukcja proinsuliny. Do tej pory nie wszystkie mechanizmy tych naruszeń zostały wyjaśnione. Przypuszczalnie wiodącą rolę w rozwoju zmian czynnościowych i strukturalnych komórek β odgrywają czynniki wieku, predyspozycje dziedziczne, insulinooporność, toksyczność lipo- i glukozy, nagromadzenie amyloidu, wpływ cytokin prozapalnych oraz upośledzenie działanie inkretyn.

W związku z tym duże nadzieje klinicyści pokładają w opracowanych w ostatnich latach zasadniczo nowych lekach hipoglikemizujących, których mechanizm działania jest ściśle powiązany z działaniem inkretyn.

Synteza, wydzielanie i działanie biologiczne inkretyn

Od dawna sugerowano, że w przewodzie pokarmowym syntetyzowane są substancje, które mogą obniżać poziom glukozy we krwi. W 1906 roku B. Moore wykazał, że substancje wydzielane z dwunastnicy mogą obniżać stężenie glukozy w moczu. Substancje te nazwano „inkretynami” (incretin – INTestinal sekCREtion of INsulina). Rozwój metod badań radioimmunologicznych potwierdził hipotezę o istnieniu związku enteroinsularnego. Jak się okazuje, poziom insuliny jest znacznie wyższy przy doustnej glukozie niż przy podawaniu dożylnym („efekt inkretynowy”). Do 70% insuliny wytwarzanej w odpowiedzi na doustne obciążenie glukozą jest spowodowane wpływem inkretyn, hormonów wytwarzanych w przewodzie pokarmowym podczas trawienia pokarmu. Pierwszy zidentyfikowany inkretyna hamował wydzielanie kwasu żołądkowego u psów, stąd jego nazwa, polipeptyd hamujący żołądek (GIP). Później odkryto, że GIP może zwiększać wydzielanie insuliny zarówno u zwierząt, jak iu ludzi. Ponieważ blokadę produkcji kwasu solnego obserwowano tylko na tle dawek farmakologicznych hormonu, a działanie inkretyn obserwowano na tle dawek fizjologicznych, zmieniono nazwę GIP na zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP). Oba terminy są obecnie używane zamiennie.

W trakcie eksperymentów z neutralizacją immunologiczną GIP zauważono, że efekt inkretynowy, choć nieco osłabiony, nie zanika całkowicie. Ponadto, pomimo prawidłowej zawartości HIP, po resekcji jelita krętego u ludzi obserwuje się spadek odpowiedzi insuliny na doustne podanie glukozy.

Odkrycie drugiej inkretyny, glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), będącego produktem genu proglukagonu, umożliwiło pełniejsze poznanie mechanizmów regulacji poposiłkowego wydzielania insuliny.

Peptyd podobny do glukagonu-1

Gen proglukagonu jest eksprymowany przez komórki α trzustki, komórki L jelita cienkiego, a także neurony pnia mózgu i podwzgórza. Główny produkt tego genu, proglukagon, składający się ze 160 aminokwasów, podlega potranslacyjnej tkankowo specyficznej obróbce pod wpływem prokonwertazy 2 i prokonwertazy 1/3 (ryc. 1). W wyniku rozpadu proglukagonu w trzustce powstaje glukagon, peptyd trzustkowy spokrewniony z glicyną (GSPP), pośredni peptyd-1 i główny fragment proglukagonu. Przetwarzanie proglukagonu w komórkach L jelita i mózgu prowadzi do powstania glukagonopodobnych peptydów-1 i -2, glicyny, peptydu pośredniego i oksyntomoduliny.

Ryż. 1. Posttranslacyjne przetwarzanie proglukagonu w trzustce, jelicie i mózgu

Glukagon jest najważniejszym hormonem kontrregulacyjnym, który reguluje wytwarzanie glukozy przez wątrobę poprzez aktywację glikogenolizy i glukoneogenezy oraz hamowanie glikolizy. Fizjologiczna rola glukagonu polega na zapewnieniu prawidłowej homeostazy glukozy na czczo i jest najbardziej widoczna w stanach hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom tego hormonu jest zwykle stale podwyższony.

Oksyntomodulina i glukagonopodobny pepid-2 (GLP-2) hamują wydzielanie kwasu solnego w żołądku i spowalniają jego perystaltykę, zwiększają wykorzystanie glukozy w jelicie i zwiększają uczucie sytości. Ponadto oksyntomodulina zwiększa aktywność enzymów trzustkowych, bierze udział w regulacji pracy serca. GLP-2 stymuluje proliferację komórek jelitowych i neuronów mózgowych, hamuje ich apoptozę, a także ogranicza resorpcję kości.

Fizjologiczne znaczenie glicyny nie zostało ostatecznie określone; według badań eksperymentalnych może pozytywnie wpływać na trofizm jelita cienkiego u gryzoni. W chwili obecnej nie wyjaśniono również biologicznego działania peptydów pośrednich-1, -2, peptydu trzustkowego związanego z gliceryną oraz głównego fragmentu proglukagonu.

Glukagonopodobny peptyd-1, wydzielany przez komórki L jelita krętego i jelita grubego, spełnia wiele funkcji w organizmie, z których najważniejszą jest wzmocnienie i utrzymanie funkcji wydzielniczej trzustki. Poziom hormonów u chorych na cukrzycę typu 2 jest obniżony, a defekt wydzielania GLP-1 stwierdzono u pacjentów z początkowymi objawami cukrzycy typu 2, a nawet u osób ze stanem przedcukrzycowym (ryc. 2).

Ryż. 2. Zmniejszone wydzielanie GLP-1 u osób z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej.

Receptory GLP-1, należące do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (siedem domen transbłonowych), są zlokalizowane na komórkach α, β i δ wysp Langerhansa, a także w płucach, sercu, nerkach , skóra, przewód pokarmowy, mózg.

Okres przebywania hormonu w postaci aktywnej - GLP-17-36 lub GLP-17-37 wynosi tylko około dwóch minut, następnie ulega on gwałtownemu zniszczeniu z utworzeniem metabolitów GLP-19-36 i GLP-19-37 pod działaniem enzymu peptydazy dipeptydylowej-4 ( DPP-4). DPP-4 jest obecny w wielu narządach i tkankach, w tym w nerkach, płucach, wątrobie, jelitach, śledzionie, trzustce, nadnerczach i ośrodkowym układzie nerwowym. Oprócz postaci związanej z błoną, DPP-4 istnieje również jako rozpuszczalne białko, które krąży w krwioobiegu.

Z powodu inaktywacji średnio tylko 25% nowo wydzielanych aktywnych cząsteczek glukagonopodobnego peptydu-1 opuszcza przewód pokarmowy, kolejne 45-50% ulega zniszczeniu w wątrobie. Zatem tylko 10–15% nienaruszonych cząsteczek znajduje się w krążeniu ogólnoustrojowym (ryc. 3).

Ryż. 3. Wydzielanie i inaktywacja glukagonopodobnego peptydu-1 w przewodzie pokarmowym

Pokarm strawny, bogaty głównie w tłuszcze i węglowodany, jest głównym bodźcem do wydzielania GLP-1. Produkcja hormonów może wzrastać zarówno pod wpływem mieszanej żywności, jak i pod wpływem poszczególnych jej składników - glukozy i innych cukrów, kwasów tłuszczowych, aminokwasów, błonnika.

W wyniku interakcji GLP-1 z receptorem następuje aktywacja cyklazy adenylanowej i wzrost poziomu cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cAMP), a następnie wzrost aktywności kinazy białkowej A (PKA) i białek metabolicznych związanych z cAMP (POAC). To z kolei prowadzi do zwiększonego wydzielania insuliny poprzez następujące mechanizmy molekularne:

1) blokada kanałów potasowych zależnych od ATP z późniejszą depolaryzacją błony komórkowej;

2) wzrost wewnątrzkomórkowej zawartości jonów wapnia w wyniku jego napływu przez zależne od napięcia kanały wapniowe;

3) blokada zależnych od napięcia kanałów potasowych odpowiedzialnych za repolaryzację błony komórkowej, co odpowiednio prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego;

4) mobilizacja wewnątrzkomórkowych zapasów wapnia;

5) stymulacja syntezy ATP w mitochondriach, której towarzyszy: a) dalsza depolaryzacja błony komórkowej poprzez blokowanie ATP-zależnych kanałów potasowych, b) stymulacja egzocytozy ziarnistości zawierających insulinę;

6) zwiększenie puli ziarnistości zawierających insulinę, gotowych do natychmiastowego wydzielania, zlokalizowanych w bliskiej odległości od błony komórkowej, poprzez przyciąganie ziarnistości z puli rezerwowej, zlokalizowanej w głębokich partiach cytoplazmy (ryc. 4).

cAMP - cykliczny adenozyno-3',5'-monofosforan

PKA – kinaza białkowa A

AC - cyklaza adenylanowa

POAC – białka metaboliczne związane z cAMP

IP3 - inozytolo-3-fosforan

Ryż. 4. Mechanizm zwiększonego wydzielania insuliny pod wpływem glukagonopodobnego peptydu-1

Aktywność insulinotropowa GLP-1 zależy od poziomu glikemii. Poziom progowy początku działania wynosi około 70 mg/dl, klinicznie istotny wzrost wydzielania insuliny notuje się przy stężeniu glukozy w zakresie 110 mg/dl, podczas gdy leki z grupy sulfonylomoczników mogą powodować depolaryzację błony komórkowej nawet przy niskim stężeniu wartości glikemii.

GLP-1 bierze udział w transkrypcji genu insuliny, zapewnia stabilność jego mRNA oraz reguluje proces biosyntezy insuliny. W ten sposób GLP-1 uzupełnia zapasy insuliny w komórkach β i zapobiega ich przedwczesnemu wyczerpaniu. Ponadto GLP-1 zwiększa ekspresję transporterów glukozy typu 2 i heksokinazy w komórkach β, przywracając w ten sposób ich wrażliwość na glukozę.

Najważniejszą właściwością GLP-1 jest udowodniona eksperymentalnie zdolność do hamowania apoptozy komórek β, nasilenia ich proliferacji i neogenezy z komórek progenitorowych zlokalizowanych w przewodach trzustkowych. Przypuszczalnie GLP-1 wpływa na wzrost i różnicowanie komórek wysp trzustkowych, zachowanie ich masy, przede wszystkim poprzez zwiększenie ekspresji domeny domowej genu 1 trzustkowo-dwunastniczej ( PDX-1- gen homeoboksu trzustki dwunastnicy 1), który zapewnia rozwój trzustki nawet w okresie embrionalnym. Mutacje PDX-1 towarzyszy rozwój agenezji trzustki.

GLP-1 wnosi również istotny wkład w regulację gospodarki węglowodanowej poprzez hamowanie wydzielania glukagonu, co zmniejsza produkcję glukozy przez wątrobę. Najprawdopodobniej wpływ na produkcję glukagonu pośredniczy wzrost poziomu somatostatyny pod wpływem GLP-1, dowody na bezpośredni efekt hamujący są obecnie niewystarczające.

Działając na doprowadzające włókna nerwu błędnego, glukagonopodobny peptyd-1 spowalnia tempo opróżniania żołądka, zwiększa jego objętość i hamuje wydzielanie kwasu solnego. Tak więc hormon działa jak hamulec krętniczo-jelitowy, mechanizm hamujący, za pomocą którego dystalne jelito reguluje całkowity transport składników odżywczych przez przewód pokarmowy. Spowolnienie tempa wydalania pokarmu pomaga obniżyć poziom glikemii poposiłkowej.

Wprowadzenie GLP-1 towarzyszy zahamowaniu apetytu i utracie masy ciała u zwierząt i ludzi, co wynika z ośrodkowego i obwodowego działania hormonu.

U szczurów centralne (dokomorowe) podanie GLP-1 prowadzi do zależnego od dawki zmniejszenia przyjmowania pokarmu, efekt ten jest blokowany przez eksendynę 9-39, antagonistę receptora GLP-1. Ośrodkowe działanie anoreksogenne realizowane jest co najmniej na dwóch poziomach: 1) interakcja hormonu z jego receptorami w jądrach łukowatych podwzgórza sprzyja aktywacji neuronów wytwarzających proopiomelanokortynę i transkrypt regulowany kokainą-amfetaminą; 2) Receptory GLP-1 zlokalizowane w jądrze migdałowatym odpowiadają za rozwój objawów ogólnego złego samopoczucia i zaburzeń odczuwania smaku.

Do tej pory nie jest do końca jasne, w jaki sposób zmniejsza się apetyt po dożylnym lub podskórnym podaniu glukagonopodobnego peptydu-1 (efekt ten jest wyraźnie widoczny u zdrowych ochotników, a także u pacjentów z otyłością i cukrzycą typu 2). Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem jest spowolnienie motoryki żołądka i zwiększenie jego objętości. Z drugiej strony cząsteczki GLP-1 są zdolne do pokonywania bariery krew-mózg, stąd bezpośrednia rola jąder łukowatych podwzgórza w realizacji anoreksogennego działania hormonu, nawet przy jego obwodowym podaniu, nie jest całkowicie wykluczona .

Na uwagę zasługują ostatnie doniesienia o korzystnym wpływie GLP-1 na układ sercowo-naczyniowy. Receptory hormonów znajdują się w mięśniu sercowym. U zwierząt pod wpływem GLP-1 następuje poprawa hemodynamiki lewej komory i układu, zmniejsza się strefa niedokrwienia indukowanego eksperymentalnie. Dożylne podanie hormonu u chorych na cukrzycę typu 2 prowadzi do normalizacji funkcji śródbłonka; u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego – w celu przywrócenia funkcji lewej komory, skrócenia czasu hospitalizacji i śmiertelności wewnątrzszpitalnej.

Polipeptyd insulinotropowy zależny od glukozy

GIP jest syntetyzowany i wydzielany w enteroendokrynnych komórkach K, zlokalizowanych głównie w dwunastnicy i proksymalnej części jelita czczego. Fizjologicznym stymulatorem wydzielania jest strawny pokarm bogaty w tłuszcze i węglowodany. Aktywna forma hormonu jest szybko niszczona pod wpływem DPP-4, okres półtrwania wynosi około siedmiu minut u zdrowej osoby i pięciu minut u pacjentów z cukrzycą typu 2. Mechanizmy molekularne, dzięki którym GIP stymuluje wydzielanie insuliny w komórkach β, są podobne do glukagonopodobnego peptydu-1 i obejmują wzrost cAMP, blokadę zależnych od ATP kanałów potasowych, wzrost jonów wapnia i stymulację egzocytozy. Podobnie jak GLP-1, zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy wzmaga proliferację komórek β i hamuje ich apoptozę.

Jednocześnie, w przeciwieństwie do glukagonopodobnego peptydu-1, GIP nie wpływa na wydzielanie glukagonu, motorykę żołądka i uczucie sytości.

Receptory GIP są obecne w hipokampie i opuszkach węchowych. Przypuszczalnie GIP bierze udział w proliferacji komórek progenitorowych w odpowiednich obszarach mózgu.

W adipocytach hormon stymuluje syntezę i estryfikację wolnych kwasów tłuszczowych, zwiększa syntezę lipazy lipoproteinowej oraz hamuje lipolizę stymulowaną glukagonem.

Receptory GIP znajdują się na osteoblastach i osteoklastach. U gryzoni zaobserwowano hamujący wpływ hormonu na resorpcję kości. U ludzi krótkotrwałe podawanie hormonu nie ma istotnego wpływu na metabolizm kostny; potencjał terapeutyczny długotrwałego stosowania nie został jeszcze zbadany.

Molekularne mechanizmy działania inkretyn

Jak już wspomniano, produkcja insuliny w odpowiedzi na doustne obciążenie glukozą jest znacznie wyższa niż po jej podaniu dożylnym. Jak glukoza w świetle jelita wzmaga wydzielanie inkretyn stało się znane dopiero w 2007 roku dzięki pracy Janga H.J. i Margolskee R.F. i in.

Człowiek jest w stanie rozróżnić pięć rodzajów smaków: słodki, gorzki, słony, kwaśny i umami („mięsny”, spowodowany przez szereg aminokwasów, w szczególności glutaminian sodu). Smak odgrywa ważną rolę w podejmowaniu decyzji, czy żywność jest do zaakceptowania, czy nie. Percepcja smaku chroni organizm przed potencjalnymi truciznami i toksynami (gorzki), zepsutym jedzeniem (kwaśny), determinuje preferencje dla pokarmów wysokokalorycznych (słodkich), wzbogaconych w sód (słony) i białkowych (umami).

Funkcję rozpoznawania smaku pełnią receptory komórek czuciowych (receptory smaku) - wyspecjalizowane komórki nabłonkowe o właściwościach podobnych do neuronów, zlokalizowane na kubkach smakowych powierzchni języka i podniebienia miękkiego. Kubki smakowe są unerwione przez nerwy twarzowy i błędny. W przypadku słodkich składników kaskada sygnalizacyjna rozpoczyna się od aktywacji sprzężonych z białkiem G receptorów T1R2 T1R3, tworząc heterodimer. Kluczowym składnikiem transdukcji sygnału wewnątrzkomórkowego jest specyficzne dla smaku białko G gustducyna, które po aktywacji rozkłada się na trzy podjednostki: α-gastducynę, Gβ3 i Gγ13. Podjednostki β- i γ- aktywują fosfolipazę Cβ2 z późniejszą stymulacją 3-fosforanu inozytolu (IP3) i wzrostem wewnątrzkomórkowego wapnia.

Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały podobieństwo budowy komórek smakowych języka i komórek enteroendokrynnych jelita. Jak się okazało, to receptor T1R2 T1R3, który rozpoznaje słodki smak, czyli czujnik glukozy w jelicie, a wydzielanie GLP-1 i GIP odbywa się za pośrednictwem aktywacji smakowej gastducyny białka G, która jest zawarte nie tylko w określonych komórkach jamy ustnej, ale także w enteroendokrynnych komórkach L i K. W eksperymencie u myszy pozbawionych genu gastducyny, wraz z patologią analizatora smaku, wystąpił wyraźny spadek wydzielania GLP-1 i związane z tym zaburzenia gospodarki węglowodanowej.

Terapia celowana na inkretyny

Biorąc pod uwagę szybką inaktywację GLP-1 przez dipeptydylopeptydazę-4, istnieją dwa podejścia do wykorzystania szlaku inkretynowego do leczenia hiperglikemii u osób z cukrzycą typu 2:

1) stosowanie mimetyków inkretyn lub agonistów receptora GLP-1 opornych na degradację LGG-4 (np. eksenatyd, liksysenatyd i liraglutyd);

2) stosowanie inhibitorów DPP-4, które wydłużają okres półtrwania endogennego GLP-1 w osoczu (np. sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna i linagliptyna).

Jak pokazano w metaanalizie przeprowadzonej przez Amori R.E. i in. (2007), pomimo różnic w sposobie podawania (podskórnie lub doustnie), a także w stężeniu GLP-1 indukowanym przez podanie mimetyków inkretyn czy inhibitorów DPP-4, obie klasy leków są niemal równoważne pod względem działania hipoglikemizującego efekt. Możliwe zatem, że tak wyraźny wpływ inhibitorów DPP-4 na funkcję komórek wysp trzustkowych jest związany nie tylko z aktywacją glukagonopodobnego peptydu-1, ale także z innymi substratami dipeptydylo-peptydazy-4, w tym GIP .

Hamowanie enzymu DPP-4 pozwala rozwiązać szereg problemów związanych z zastosowaniem analogów GLP-1. W szczególności dotyczy to sposobu podawania (wstrzyknięcie) i takiego niepożądanego efektu ubocznego, jak nudności.

Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 są niezwykle obiecującą, aktywnie rozwijającą się klasą leków hipoglikemizujących. Pierwszy inhibitor DPP-4 w swojej grupie, sitagliptyna, został zatwierdzony w 2006 roku; następnie wildagliptyna (w wielu krajach od 2007 r.), saksagliptyna (w 2009 r.), alogliptyna (w 2010 r. tylko w Japonii, od 2013 r. na całym świecie) i linagliptyna (w 2011 r.). Tenelagliptyna, anagliptyna i hemagliptyna znajdują się w badaniach klinicznych. Unikalny mechanizm działania pozwala na stosowanie tej grupy leków zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z tradycyjnymi lekami. Są przepisywane niezależnie od przyjmowania pokarmu, na ogół dobrze tolerowane, w ramach monoterapii obniżają poziom hemoglobiny glikowanej o 0,5–1,06%, charakteryzują się niskim ryzykiem rozwoju stanów hipoglikemicznych i potencjalnie ochronnym działaniem na komórki beta. Leki te mają neutralny wpływ na masę ciała, co jest ważne, ponieważ jej kontrola w cukrzycy typu 2 jest drugim najważniejszym parametrem (po HbA1c). Inhibitory DPP-4 mają szereg zalet w porównaniu z innymi lekami hipoglikemizującymi i mogą być traktowane jako leki drugiego rzutu w przypadku niepowodzenia terapii metforminą. Jednak ich stosowanie we wczesnych stadiach choroby przy obecności przeciwwskazań i/lub nietolerancji metforminy przynosi wymierne korzyści. Nie sposób nie zauważyć dużego potencjału sercowo-naczyniowego inhibitorów DPP-4 jako leków zapewniających skuteczną kontrolę glikemii i mających korzystny profil sercowo-naczyniowy.

Wraz ze wzrostem liczby inhibitorów DPP-4 na rynku farmaceutycznym potencjalne różnice farmakologiczne między różnymi członkami grupy stają się istotne przy wyborze leku najlepiej dopasowanego do konkretnego pacjenta. Pomimo wspólnego mechanizmu działania, leki te wykazują znaczną niejednorodność strukturalną, co może prowadzić do różnych właściwości farmakologicznych. Na poziomie farmakokinetycznym inhibitory DPP-4 mają istotne różnice, w tym okres półtrwania, ekspozycję ogólnoustrojową, biodostępność, wiązanie z białkami, metabolizm, obecność aktywnych metabolitów i drogi eliminacji. Różnice te mogą być istotne, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby oraz gdy rozważana jest terapia skojarzona. Na poziomie farmakodynamicznym dostępne dane wskazują na podobną skuteczność wszystkich leków pod względem działania hipoglikemizującego zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z lekami z innych grup, podobny neutralny wpływ na masę ciała oraz porównywalne bezpieczeństwo i tolerancję profil.

Struktura chemiczna

Przedstawiciele klasy inhibitorów DPP-4 różnią się budową molekularną, mimo że wszystkie są niewielkich rozmiarów (ryc. 5).

Ryż. 5. Budowa chemiczna inhibitorów DPP-4.

Jako klasa terapeutyczna, inhibitory DPP-4 obejmują heterogenną grupę związków, które jednak można podzielić na te, które naśladują strukturę dipeptydową substratów DPP-4 i te, które nie są peptydomimetykami. Leki takie jak sitagliptyna (stworzona na bazie β-aminokwasu), a także wildagliptyna i saksagliptyna, które są inhibitorami zawierającymi nitryl, należą do pierwszej grupy (peptydomimetyczne inhibitory DPP-4), natomiast alogliptyna (zmodyfikowany pirymidynedion ) oraz linagliptyna (stworzona na bazie ksantyny) są przedstawicielami drugiej grupy (ryc. 5, tab. 2).

Wszystkie inhibitory DPP-4 wiążą się kompetycyjnie i odwracalnie z miejscem aktywnym enzymu, wykazując wysokie powinowactwo do enzymu. Istnieją jednak różnice w sposobach interakcji z enzymem. Sitagliptyna, alogliptyna i linagliptyna tworzą wiązanie niekowalencyjne w miejscu katalitycznym DPP-4, podczas gdy wildagliptyna i saksagliptyna wiążą się z miejscem aktywnym enzymu poprzez wiązanie kowalencyjne. Wiązanie kowalencyjne prowadzi do powstania stabilnego kompleksu enzym-inhibitor charakteryzującego się niską szybkością dysocjacji, co pozwala na zachowanie aktywności inhibitora nawet po wyeliminowaniu leku. To wyjaśnia, dlaczego wildagliptyna i saksagliptyna wywierają swoje działanie przez dłuższy czas, niż sugerowałby ich okres półtrwania.

Tabela 2. Budowa chemiczna, metabolizm i drogi eliminacji inhibitorów DPP-4 [wg C.F. Diakon, 2011].

Inhibitor	chemia Struktura	Metabolizm	Droga wydalania
Sitagliptyna	Na bazie β-aminokwasu	Nie metabolizowany	Nerki (~80% niezmienione)
Wildagliptyna	Cyjanopirolidyna	Hydroliza z wytworzeniem nieaktywnych metabolitów (szlak niezależny od P450)	Nerki (22% w postaci niezmienionej, 55% w postaci głównych metabolitów)
Saksagliptyna	Cyjanopirolidyna	Metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów (przez P450 3A4/5	Nerki (12-29% niezmienione, 21-52% jako metabolity)
alogliptyna	Zmodyfikowany pirymidynodion	Nie metabolizowany	Nerki (>70% niezmienione)
Linagliptyna	Na bazie ksantyny	Nie metabolizowany	Wątroba (> 70% bez zmian,< 6 % через почки

Siła i skuteczność hamowania DPP-4

Bezpośrednie badanie porównujące leki w identycznych warunkach eksperymentalnych wykazało, że wszystkie pięć inhibitorów wykazywało podobną siłę (tj. maksymalny efekt) hamowania DPP-4 in vitro, ale różnice w sile (tj. ilości wymaganej do hamowania związku IC 50 =~1 nmol dla linagliptyny w porównaniu z 19, 62, 50 i 24 nmol odpowiednio dla sitagliptyny, wildagliptyny, saksagliptyny i alogliptyny). Odnotowano również różnice dotyczące okresu półtrwania leków. Wildagliptyna i saksagliptyna są stosunkowo szybko usuwane z osocza, podczas gdy sitagliptyna, alogliptyna i linagliptyna mają dłuższy okres półtrwania (Tabela 3). Różnice te znajdują odzwierciedlenie w dawkach terapeutycznych (które wahają się od 5 mg dla saksagliptyny i linagliptyny do 100 mg dla sitagliptyny), jak również częstości dawkowania (w przypadku większości raz na dobę, w przypadku wildagliptyny dwa razy na dobę, Tabela 3).

Jednak pomimo różnic w sile działania, przy zastosowaniu w dawkach terapeutycznych, działanie inhibitorów pod względem stopnia hamowania DPP-4 in vivo jest na ogół zbliżone. Ponad 90% zahamowanie osiągane jest w ciągu 15 minut po spożyciu, przy czym 70-90% zahamowanie utrzymuje się w ciągu 24 godzin po podaniu (Tabela 3). W przypadku wildagliptyny, pomimo zmniejszenia hamowania DPP-4 w osoczu do prawie 50% po 24 godzinach przy dawce 50 mg, terapeutyczny schemat dawkowania dwa razy na dobę utrzymuje hamowanie DPP-4 w osoczu na poziomie >80% przez całe 24 godziny. -godzinny okres. Należy jednak zauważyć, że hamowanie DPP-4 w osoczu zostało ocenione ex vivo (tj. w próbkach osocza pobranych po podaniu leku in vivo) i zwykle nie jest korygowane o rozcieńczenie próbki wykonane do analizy. Dlatego rzeczywisty stopień hamowania DPP-4 in vivo jest prawdopodobnie wyższy niż zmierzone wartości.

Tabela 3 Okres półtrwania, dawkowanie i siła hamowania peptydazy dipeptydylowej (DPP-4) [wg C.F. Diakon, 2011]

Inhibitor	Przyłącze t 1/2 (h)	Dawkowanie	zahamowanie DPP -4 *
Sitagliptyna		100 mg dziennie	Maks. ~ 97%; > 80% po 24 godzinach od podania
Wildagliptyna		50 mg 2 razy dziennie	Maks. ~95%; > 80% po 12 godzinach podawania
Saksagliptyna	2 - 4 (bez zmian), 3 - 7 (metabolity)	5 mg dziennie
alogliptyna		25 mg dziennie	maks. ~90%; ~75% po 24 godzinach od podania
Linagliptyna		5 mg dziennie	Maks. ~80%; ~70% po 24 godzinach od podania

* Aktywność DPP-4 mierzono w osoczu ex vivo, bez dostosowania do rozcieńczenia próbki podczas analizy.

Selektywność

DPP-4 należy do rodziny proteaz, z których dwie (DPP-8 i 9) wykazały przedkliniczną toksyczność i hamowanie aktywacji i proliferacji komórek T w kilku, ale nie we wszystkich badaniach. Aby zminimalizować potencjalne skutki uboczne, należy również pod tym kątem ocenić inhibitory przeznaczone do stosowania terapeutycznego (tab. 4). Tak więc sitagliptynę i alogliptynę można określić jako wysoce selektywne; zasadniczo nie wykazywały one aktywności hamującej in vitro w stosunku do innych członków rodziny peptydaz dipeptydylowych Wildagliptyna i saksagliptyna są mniej selektywne w hamowaniu DPP-8/9 in vitro, chociaż kwestia, czy jest to istotne in vivo, pozostaje dyskusyjna, ponieważ DPP-8/9 są zlokalizowane wewnątrzkomórkowo. Linagliptyna, choć wysoce selektywna w stosunku do DPP-8/9, jest mniej selektywna w stosunku do białka aktywującego fibroblasty-α (FAP-α)/seprazy. FAP-α jest enzymem wewnątrzkomórkowym, który normalnie występuje w normalnych tkankach dorosłych (chociaż jest wyrażany w fibroblastach zrębu i jest podwyższony podczas przebudowy tkanki). Jednak nie opisano stopnia hamowania FAP-α in vivo przez terapeutyczne dawki linagliptyny u ludzi.

Żaden z inhibitorów nie wykazuje znaczącej aktywności hamującej układ enzymatyczny CYP 450.

Tabela 4 Selektywność in vitro inhibitorów DPP-4 (krotność selektywności dla DPP-4 vs innych enzymów) [wg C.F. Diakon, 2011]

Inhibitor	Selektywność
Sitagliptyna
Wildagliptyna	umiarkowany
Saksagliptyna	umiarkowany		Brak danych
alogliptyna
Linagliptyna	umiarkowany
QPP, nieaktywna komórkowa dipeptydaza prolinowa; PEP, endopeptydaza prolilowa; FAP-α – białko aktywujące fibroblasty-α

Ssanie

Wszystkie inhibitory DPP-4 występują w postaci doustnej i są szybko wchłaniane, przy czym znaczne hamowanie DPP-4 w osoczu następuje w ciągu 5 minut od przyjęcia. Biodostępność po podaniu doustnym u ludzi jest na ogół wysoka (~87% dla sitagliptyny, ~85% dla wildagliptyny i ~67% dla saksagliptyny), chociaż jest nieco niższa dla linagliptyny (~30%).

Dystrybucja

Dane pokazują, że objętość dystrybucji różnych inhibitorów u ludzi jest większa niż całkowita objętość płynu (~70 l dla wildagliptyny, 198 l dla sitagliptyny, 300 l dla alogliptyny, 2,7 l/kg dla saksagliptyny i ~1100 l dla linagliptyny), co sugeruje, że związki te są szeroko rozpowszechnione w tkankach organizmu. Jednak chociaż ich budowa chemiczna wskazuje na małe prawdopodobieństwo swobodnego przenikania przez błonę komórkową, nie ma wystarczających informacji na temat sitagliptyny, alogliptyny i linagliptyny, czy rzeczywiście przenikają przez błonę komórkową, czy nie. Przepuszczalność błony wewnętrznej saksagliptyny jest bardzo mała, a sam lek ani jego główny metabolit (BMS-510849) nie są znanymi substratami dla transporterów komórkowych (w tym wielolekoopornej glikoproteiny P, Pgp). Istnieją pośrednie dowody na to, że wildagliptyna może przenikać przez błonę komórkową. Zgłaszano, że wildagliptyna w bardzo dużych dawkach (>600 razy większych niż ludzkie) hamuje DPP-8/9 in vivo u szczurów. Ponieważ DPP-8/9 znajduje się w cytosolu, można przypuszczać, że wildagliptyna ma dostęp do przestrzeni wewnątrzkomórkowej, ale nie jest jasne, czy zachodzi to u ludzi w dawkach terapeutycznych.

W osoczu większość inhibitorów wykazuje niewielkie odwracalne wiązanie z białkami (38% dla sitagliptyny, 10% dla wildagliptyny i nieistotne dla saksagliptyny). Natomiast linagliptyna aktywnie wiąże się z białkami osocza w sposób zależny od stężenia i obliczono, że w dawce terapeutycznej (5 mg) większość leku występuje w postaci związanej z białkami (głównie z DPP-4).

Rysunek 6 Stężenia swobodnie krążących inhibitorów DPP-4.

Niskie stężenie substancji w postaci wolnej w połączeniu z wysoką selektywnością względem DPP-4 pozwala uniknąć nieoczekiwanych efektów. * - Obliczona wartość dla saksagliptyny jest niedoszacowana, ponieważ ekspozycja osoczowa na jej główny aktywny metabolit jest 2-7 razy większa niż na substancję macierzystą.

Badania przedkliniczne wykazały, że najwyższe stężenia leków stwierdzono w jelitach, nerkach i wątrobie, które również są tkankami o największej ekspresji DPP-4. Z dostępnych informacji wynika, że ​​w mózgu występują bardzo niskie stężenia inhibitorów (saksagliptyny i jej głównych metabolitów, wildagliptyny i linagliptyny), co sugeruje, że związki te nie mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Okazało się jednak, że swobodnie przenikają przez łożysko (saksagliptyna, wildagliptyna i sitagliptyna).

Metabolizm

Sitagliptyna, alogliptyna i linagliptyna nie są w znacznym stopniu metabolizowane in vivo u ludzi; około 80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej jako związek macierzysty (Tabela 2). W przypadku sitagliptyny ograniczony metabolizm prowadzi do powstania sześciu śladowych metabolitów (każdy stanowi mniej niż 1% do 7% materiału osocza związanego z sitagliptyną), a badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za to jest CYP3A4, z mniejszą wkład z CYP2C8 . Trzy z tych metabolitów (M1, M2 i M5) są aktywne, ale nie wpływają znacząco na profil farmakodynamiczny sitagliptyny ze względu na połączenie niskiego stężenia w osoczu i niskiego powinowactwa do DPP-4. W przypadku alogliptyny cząsteczka macierzysta stanowi > 80% materiału osocza związanego z alogliptyną i zidentyfikowano dwa mniejsze metabolity, N-demetylowaną (aktywną) i N-acetylowaną (nieaktywną) alogliptynę, stanowiące mniej niż 1% i odpowiednio około 5%. W przypadku linagliptyny związek macierzysty stanowi około 70% związanego z lekiem materiału osocza, podczas gdy główny metabolit (CD 1790, S-3-hydroksypiperydynylowa pochodna linagliptyny) stanowi około 18% ilości pierwotnej substancja. Tworzenie CD1790, który jest farmakologicznie nieaktywny, zależy od CYP3A4. Ponadto zidentyfikowano siedem pomniejszych metabolitów (każdy w zakresie od 0,3 do 0,3).< 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

W przeciwieństwie do opisanych powyżej inhibitorów, zarówno wildagliptyna, jak i saksagliptyna są intensywnie metabolizowane u ludzi (Tabela 2). Głównym szlakiem metabolicznym wildagliptyny jest hydroliza, która zachodzi w wątrobie i innych tkankach poprzez mechanizm niezależny od CYP450, prowadząc do powstania metabolitów kwasu karboksylowego (M20.7/LAY151) i czterech drugorzędnych metabolitów. Cząsteczka macierzysta i główny metabolit, który jest nieaktywny farmakologicznie, stanowią większość materiału osocza związanego z wildagliptyną (odpowiednio około 22 i 55%). Saksagliptyna jest metabolizowana w wątrobie przez CYP3A4/5 z utworzeniem głównego metabolitu (5-hydroksy-saksagliptyny, BMS-510849), który jest również kompetycyjnym odwracalnym inhibitorem DPP-4 o prawie 50% sile działania w porównaniu z lekiem macierzystym . Cząsteczka macierzysta stanowi 22% materiału osocza związanego z saksagliptyną, podczas gdy BMS-510849 i inne niezidentyfikowane małe monohydroksylowane metabolity stanowią 76%.

Wydalanie

Zazwyczaj inhibitory DPP-4 są wydalane głównie przez nerki, a szybkość klirensu nerkowego przekracza filtrację kłębuszkową, co sugeruje udział w procesie aktywnego transportu. W przypadku sitagliptyny około 70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a wykazano, że aktywny transport odpowiada za około 50% jej klirensu. Następujące transportery kanalików bliższych zostały zidentyfikowane jako zaangażowane w ten proces: ludzki transporter anionów organicznych (OAT)-3, polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP)-4C1 i Pgp. Alogliptyna (i jej małe metabolity) jest wydalana przez nerki, przy czym około 60-70% dawki znajduje się w moczu jako związek macierzysty. Klirens alogliptyny jest większy niż normalny wskaźnik przesączania kłębuszkowego, ale zaangażowane transportery nerkowe nie zostały zidentyfikowane, chociaż badania interakcji lekowych wskazują na niskie prawdopodobieństwo zajęcia Pgp. Podobnie saksagliptyna i jej główny metabolit (BMS-510849) są wydalane głównie przez nerki, stanowiąc odpowiednio 24% i 36% dawki. Ponownie, klirens nerkowy związku macierzystego przekracza szybkość przesączania kłębuszkowego, co wskazuje, że stosuje się aktywne wydzielanie nerkowe, którego mechanizm nie jest znany. Nie wiadomo, czy saksagliptyna jest substratem OAT1, OAT3, OATPA, OATPC, OATP8, transportera kationów organicznych (OCT)-1, OCT-2, peptydu współtransportującego taurocholan sodu lub transporterów peptydów (PepT1 i PepT2). Natomiast klirens BMS-510849 jest podobny do przesączania kłębuszkowego, co sugeruje, że jest to główny zastosowany mechanizm eliminacji. Dane dotyczące wildagliptyny wskazują również, że nerki są główną drogą eliminacji, przy czym 22% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, a 50% jako główny metabolit (M20.7). Wykazano, że transport aktywny, oprócz filtracji kłębuszkowej, bierze udział w wydalaniu obu związków.

Linagliptyna jest tylko wyjątkiem< 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

Potencjalne interakcje z lekami

Według dostępnych danych inhibitory DPP-4 na ogół nie prowadzą do istotnej aktywacji lub supresji układu enzymatycznego CYP, co sprawia, że ​​jest mało prawdopodobne, aby brały udział w klinicznie istotnych interakcjach lekowych z udziałem tego układu enzymatycznego. Istnieją dowody na małe prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji inhibitorów DPP-4 z innymi powszechnie przepisywanymi lekami, w tym metforminą, pioglitazonem, rozyglitazonem, gliburydem i symwastatyną, co wskazuje na możliwość ich łącznego stosowania bez konieczności dostosowania dawki każdego z narkotyki.

Jak wspomniano powyżej, CYP3A4/5 bierze udział w przekształcaniu saksagliptyny w jej aktywny metabolit (BMS-510849), a silne inhibitory CYP3A4/5, takie jak ketokonazol, zwiększają ekspozycję związku macierzystego. Z tego powodu zaleca się zmniejszenie dawki saksagliptyny o 50% (do 2,5 mg/dobę) w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4/5. Linagliptyna jest również substratem dla CYP3A4, a ketokonazol zapobiega powstawaniu metabolitu CD1790. Jednakże, ponieważ ten metabolit ma jedynie niewielkie znaczenie w klirensie linagliptyny, hamowanie lub indukowanie CYP3A4 przez jednocześnie stosowane leki nie wpływa znacząco na ogólne działanie linagliptyny. Ponadto linagliptyna jest słabym kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4, co prowadzi do mniej niż 2-krotnego zmniejszenia klirensu innych związków metabolizowanych tym szlakiem; linagliptyna ma zatem niski potencjał klinicznie istotnych interakcji z lekami metabolizowanymi przez ten układ.

Bezpieczeństwo/tolerancja

Niektóre różnice między inhibitorami DPP-4 wynikają z przedklinicznych badań bezpieczeństwa i obserwacji poczynionych podczas wielu badań klinicznych.

Istnieją doniesienia, że ​​wildagliptyna i saksagliptyna, ale nie inne inhibitory DPP-4, są związane z niepożądanym działaniem toksycznym na skórę u małp. Jednak to odkrycie może być specyficzne dla małp, ponieważ tego działania niepożądanego nie obserwowano u innych gatunków zwierząt w badaniach przedklinicznych. Istotny jest również brak doniesień o zmianach skórnych w badaniach klinicznych dla wszystkich inhibitorów DPP-4.

W przypadku saksagliptyny w kilku badaniach odnotowano niewielkie, odwracalne i zależne od dawki zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów, ale nie zaobserwowano tego w przypadku innych inhibitorów DPP-4. Efekt był bardziej widoczny przy dawkach saksagliptyny ≥ 20 mg (czyli większych niż dawka terapeutyczna), ale wartości pozostawały w granicach normy. Nie stwierdzono wpływu na liczbę leukocytów ani liczbę neurofilów i nie ma dowodów na upośledzenie funkcji odpornościowej. Obecnie znaczenie kliniczne tego pozostaje niejasne.

Podczas okresu rejestracji wildagliptyny metaanaliza danych klinicznych wykazała, że ​​pojedyncza dawka 100 mg leku wiązała się z niewielkim zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych w porównaniu z placebo i dawką 50 mg wildagliptyny przy dwukrotnym podaniu. Z tego powodu zmieniono zalecaną dawkę terapeutyczną na 50 mg 2 razy na dobę, a także zalecenia dotyczące konieczności monitorowania czynności wątroby przed podaniem, co 3 miesiące przez pierwszy rok, a następnie okresowo. Następnie w większej zbiorczej analizie bezpieczeństwa potwierdzono tendencję do umiarkowanego wzrostu (ponad trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy) aktywności enzymów wątrobowych, ale nie wiązało się to ze wzrostem częstości rzeczywiście niepożądanych zdarzeń dotyczących wątroby. Jednak nadal zaleca się ocenę prób wątrobowych podczas stosowania wildagliptyny, a lek nie jest dopuszczony do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Mimo powyższych obserwacji inhibitory DPP-4, jako klasa leków hipoglikemizujących, są na ogół dobrze tolerowane, a częstość obserwowanych działań niepożądanych była niska i generalnie nie różniła się od placebo i komparatorów. Wczesna metaanaliza terapii ukierunkowanej na inkretyny (która obejmowała jedynie dane dotyczące sitagliptyny i wildagliptyny) wykazała jednak zwiększone ryzyko niektórych zakażeń (zakażenia dróg moczowych zarówno w przypadku inhibitorów, jak i zapalenia błony śluzowej nosa i gardła w przypadku sitagliptyny) oraz bólu głowy (bardziej w przypadku wildagliptyny). Od tego czasu opublikowano zaktualizowane analizy bezpieczeństwa (każda u > 10 000 pacjentów trwająca ponad 2 lata) badań klinicznych sitagliptyny i wildagliptyny, które nie wykazały zwiększonego ryzyka zakażeń dróg moczowych, infekcji dróg oddechowych lub bólu głowy, a także zwiększonego ryzyko wystąpienia innych działań niepożądanych w porównaniu z placebo i lekami porównawczymi. Wydaje się, że niedawna dyskusja na temat potencjalnego związku między lekami przeciwhiperglikemicznymi a rakiem lub złamaniami kości nie dotyczy inhibitorów DPP-4, ponieważ nie ma na to dowodów w analizach bezpieczeństwa. W centrum uwagi znajduje się również bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe nowych leków, w tym leków hipoglikemizujących, i konieczne jest potwierdzenie braku zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego w przypadku nowych leków. Retrospektywna analiza danych z badań klinicznych nie wykazała wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego dla wszystkich leków z grupy inhibitorów DPP-4, ale wciąż trwają duże badania prospektywne zaprojektowane specjalnie w celu oceny wpływu tych leków na wyniki sercowo-naczyniowe. Tym samym ostateczne wyniki badań Carmelina (badanie kontrolowane placebo dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i wyników leczenia linagliptyną) i Carolina (bezpośrednie porównanie linagliptyny i glimepirydu w odniesieniu do wyników sercowo-naczyniowych) spodziewane są w latach 2017-2018. To, czy terapia ukierunkowana na inkretyny, w tym stosowanie inhibitorów DPP-4, jest również aktywnie dyskutowana, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia trzustki. Jak dotąd nie zostało to potwierdzone przez zbiorcze analizy bezpieczeństwa i retrospektywne analizy dużych baz danych dotyczących zdrowia publicznego. Jednak nadal potrzebne są długoterminowe obserwacje i ciągła czujność, aby potwierdzić te wyniki.

Zastosowanie w szczególnych sytuacjach klinicznych

niewydolność nerek

Przewlekła choroba nerek (PChN) przyczynia się do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipoglikemii ze względu na zmniejszony klirens kreatyniny i niektórych leków hipoglikemizujących, a także zaburzoną glukoneogenezę nerkową, co wymaga leczenia hipoglikemizującego w celu zminimalizowania tego ryzyka.

Ponieważ większość opisanych inhibitorów DPP-4 jest wydalana przez nerki, można się spodziewać, że zaburzenia czynności nerek mogą wpływać na ich profil farmakokinetyczny. W związku z tym stężenie inhibitorów DPP-4 w osoczu wzrasta proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek. Na podstawie badań sitagliptyna, wildagliptyna i saksagliptyna są dopuszczone do stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) bez modyfikacji dawki, jeśli jest to wskazane. Sitagliptyna i saksagliptyna mogą być stosowane u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min i<30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

Niewydolność wątroby

Wśród zaburzeń współistniejących u pacjentów z cukrzycą typu 2 często stwierdza się patologię wątroby, w której strukturze pierwsze miejsce zajmuje niealkoholowe stłuszczenie wątroby (70%). Ponadto cukrzycę typu 2 wykrywa się u 30% pacjentów z marskością wątroby. Wyjaśnia to wysokie wymagania dotyczące bezpieczeństwa leczenia hipoglikemii u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Inhibitory DPP-4 są na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a niewydolność wątroby nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tych leków. Większość badań wskazuje, że w przypadku stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawki inhibitorów DPP-4. W przypadku wildagliptyny konieczna jest kontrola aktywności aminotransferaz, a lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z aktywnością transaminaz ponad 3-krotnie przekraczającą górną granicę normy przed rozpoczęciem leczenia. Ponieważ u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększenia stężenia saksagliptyny w osoczu, należy zachować ostrożność podczas podawania saksagliptyny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby. W badaniu klinicznym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, w tym z ostrą marskością wątroby z nadciśnieniem wrotnym, linagliptyna nie powodowała dalszego pogorszenia czynności wątroby, nie zwiększyła się częstość działań niepożądanych i nie wykryto reakcji hipoglikemicznych. Nawet w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki linagliptyny (Tabela 6).

Tabela 5 Ograniczenia w stosowaniu inhibitorów DPP-4 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek [wg C.F. Diakon, 2011]

	linagliptyna	saksagliptyna	sitagliptyna	wildagliptyna
	dostosowanie dawki nie jest wymagane	dostosowanie dawki nie jest wymagane	dostosowanie dawki nie jest wymagane	dostosowanie dawki nie jest wymagane
Średnie/umiarkowane	dostosowanie dawki nie jest wymagane	podwojenie dawki (2,5 mg 1 r / s)	podwojenie dawki (50 mg 1 r / s)	podwojenie dawki (50 mg 1 r / s)
	dostosowanie dawki nie jest wymagane	podwojenie dawki (2,5 mg 1 r / s)	zmniejszenie dawki o 4 razy (25 mg 1 r / s)	podwojenie dawki (50 mg 1 r / s)

Tabela 6 Ograniczenia w stosowaniu inhibitorów DPP-4 u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby [wg C.F. Diakon, 2011]

Stopień pogorszenia czynności nerek	linagliptyna	saksagliptyna	sitagliptyna	wildagliptyna
Łagodny stopień	dostosowanie dawki nie jest wymagane	dostosowanie dawki nie jest wymagane	dostosowanie dawki nie jest wymagane	dostosowanie dawki nie jest wymagane
Ciężki stopień	dostosowanie dawki nie jest wymagane	dostosowanie dawki nie jest wymagane	nie studiował

Starsi pacjenci

W leczeniu cukrzycy u pacjentów w podeszłym wieku konieczne jest przepisywanie leków hipoglikemizujących przy minimalnym ryzyku hipoglikemii. Ponadto konieczne jest uważne monitorowanie czynności nerek, ponieważ często prawidłowemu stężeniu kreatyniny we krwi towarzyszy zmniejszenie klirensu kreatyniny (niski GFR). Pod tym względem przy długotrwałym stosowaniu bezpieczniejsze są leki hipoglikemizujące o minimalnym wydalaniu przez nerki, których metabolity są wydalane głównie z żółcią przez przewód pokarmowy. Wyniki 7 kontrolowanych placebo badań klinicznych III fazy wykazały, że linagliptyna jest skuteczna, dobrze tolerowana, pomaga w osiąganiu indywidualnych celów terapeutycznych, a także pozwala kontrolować ryzyko wystąpienia stanów hipoglikemicznych u pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2.

Od czasu ich pojawienia się, inhibitory DPP-4 zdołały zająć trwałe miejsce w wielu lekach stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2. Niskie ryzyko hipoglikemii, brak wpływu na masę ciała i brak działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego wyróżnia tę klasę spośród innych doustnych leków hipoglikemizujących. Różnice między gliptynami dotyczą ich budowy chemicznej, zdolności do hamowania DPP-4, czasu działania, metabolizmu i eliminacji. Jednocześnie dostępne do tej pory dane wskazują na ich tożsamość pod względem działania obniżającego poziom cukru, bezpieczeństwa i tolerancji. Gliptyny można przepisać pacjentom z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2, ze słabą tolerancją lub przeciwwskazaniami do powołania biguanidów, a także w połączeniu z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Linagliptyna jest inhibitorem DPP-4 o udowodnionej skuteczności i wysokim profilu bezpieczeństwa. Ze względu na swój unikalny profil farmakologiczny linagliptyna może być stosowana u pacjentów z różnego stopnia zaburzeniami czynności nerek lub wątroby bez konieczności dostosowania dawki. Ponadto dobra tolerancja, dogodny sposób podawania i dawkowania, niskie ryzyko hipoglikemii oraz brak negatywnego wpływu na ryzyko rozwoju chorób układu krążenia sprawiają, że linagliptyna jest lekiem z wyboru u szerokiego grona chorych na cukrzycę typu 2, w tym osoby starsze.

Bibliografia:

1. Shestakova EA, Galstyan G.R. Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4: analiza porównawcza przedstawicieli grupy // Problemy endokrynologii. 2012; 1:61-66.

2. Amori RE, Lau J., Pittas A.G. Skuteczność i bezpieczeństwo terapii inkretyną w cukrzycy typu 2: przegląd systematyczny i metaanaliza // JAMA 2007; 298:194-206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J i in. Skuteczność agonistów receptora GLP-1 i inhibitorów DPP-4: metaanaliza i przegląd systematyczny // Clin Ther 2012; 34(6): 1247-1258.

4. Baggio LL, Drucker DJ Biologia inkretyn: GLP-1 i GIP // Gastroenterologia 2007; 132:2131–57.

5. Bailey T. Opcje terapii skojarzonej w cukrzycy typu 2 Porównanie stanowiska ADA/EASD i algorytmu AACE/ACE// Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 w leczeniu cukrzycy typu 2: bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność // Drug Health Patient Saf 2010; 2:7-19

7. Diakon CF. Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 w leczeniu cukrzycy typu 2: przegląd porównawczy // Diabetes Obes Metab 2012: 13(1): 7-18.

8. DeFronzo RA Od triumwiratu do złowrogiego oktetu: nowy paradygmat leczenia cukrzycy typu 2 // Cukrzyca 2009; 58(4): 773-95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Porównawcza farmakokinetyka kliniczna inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 // Clin Pharmacokinet. 2012; 51(8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A i in. Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę linagliptyny, inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 // Cukrzyca Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Farmakokinetyka linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1):75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Rola hormonów inkretynowych w regulacji wydzielania insuliny u ludzi z cukrzycą i bez cukrzycy // Am. Fizjol J. Endokrynol. Metab. 2004; 287:199-206.

13. Holst J.J. Fizjologia glukagonopodobnego peptydu-1 // Physiol. Obrót silnika. 2007; 87:1409–39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J i in. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek: roczne, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo // Diabetes Care 2013; 36(2): 237-244/

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Bezpieczeństwo i skuteczność linagliptyny, inhibitora dipeptydylopeptydazy-4, u starszych pacjentów z cukrzycą typu 2: kompleksowa analiza danych 1331 osób w wieku ≥ 65 lat // Diabetes Obes Metab 2014;16(11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP i GLP-1, dwa hormony inkretynowe: podobieństwa i różnice // J Diabetes Investig 2010; 1:8-23.

17. Toft-Niesen MB, Damholt MB, Madsbad S. et al. Determinanty upośledzonego wydzielania glukagonopodobnego peptydu-1 u chorych na cukrzycę typu 2 // J. Clin. Endokrynol. Metab. 2001; 86:3717-3723.

AV Ziłow, kandydat nauk medycznych, Wydział Endokrynologii, SBEI HPE, Pierwszy Moskiewski Państwowy Uniwersytet Medyczny. ICH. Sieczenow

Powszechne rozpowszechnienie cukrzycy typu 2 determinuje niezwykle duże zapotrzebowanie na leki przeznaczone do jej leczenia. Zastanówmy się, jakie są główne kierunki wpływu różnych grup leków hipoglikemizujących na aspekty patogenetyczne choroby, które to leki zajmują priorytetowe miejsce w praktyce klinicznej.

Cukier (DM) to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią, która wynika z upośledzenia wydzielania, działania insuliny lub połączenia obu tych czynników.

We wszystkich krajach zapadalność na DM rośnie katastrofalnie, przybierając skalę światowej epidemii. Na dzień 1 stycznia 2010 roku w Federacji Rosyjskiej zarejestrowanych było ponad 3 miliony pacjentów z cukrzycą, z czego około 2,2 miliona cierpi na cukrzycę typu 2. Częstość występowania choroby w Federacji Rosyjskiej i na świecie wzrasta właśnie z powodu cukrzycy typu 2, która opiera się zarówno na obecności insulinooporności, jak i naruszeniu jej wydzielania. Cukrzyca typu 2 (przede wszystkim insulinooporność) jest nieodłącznym elementem tzw. zespół metaboliczny, w tym otyłość trzewna, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze i szereg innych objawów.

Zespół metaboliczny i cukrzyca typu 2 jako jedna z jego manifestacji są głównymi przyczynami zgonów w krajach rozwiniętych. Od lat 90. ubiegłego wieku umieralność z powodu cukrzycy typu 2 systematycznie wzrasta.

Cele leczenia

Rozwój objawów klinicznych i powikłań DM opiera się na insulinooporności, rozwoju wyrównawczej hiperinsulinemii i hiperglikemii (głównie poposiłkowej – po jedzeniu). Rozwój cukrzycy typu 2 przebiega przez szereg następujących po sobie stadiów, których zwieńczeniem jest utrzymujący się spadek wydzielania insuliny. W związku z tym jednym z głównych celów terapii cukrzycy typu 2 jest utrzymanie nie tylko prawidłowego poziomu glukozy we krwi, ale także zachowanie pojemności rezerwowej komórek β trzustki. Ponieważ zaburzenia gospodarki węglowodanowej nie są jedynymi objawami DM, a hiperglikemia i insulinooporność prowadzą do zaburzeń wszystkich rodzajów metabolizmu, kompensacja DM przebiega wielokierunkowo.

Podstawowym celem w leczeniu cukrzycy jest normalizacja glikemii. Ta okoliczność dotyczy oczywiście również cukrzycy typu 2. Największe prospektywne badanie kliniczne UKPDS (Anglia) w przekonujący sposób wykazało, że obniżenie glikemii zapobiega lub opóźnia rozwój wszystkich powikłań cukrzycy typu 2.

Tak więc spadek poziomu hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c – najważniejszego laboratoryjnego wskaźnika przebiegu cukrzycy) o 0,9% prowadzi do zmniejszenia śmiertelności całkowitej o 21%, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych – o 14%, a zaburzeń mikrokrążenia – o 37%. Jednocześnie spadek HbA1c o 2 i 3% zmniejsza ryzyko zgonu w cukrzycy typu 2 odpowiednio o 42 i 63%. Ta okoliczność jest niezwykle ważna, ponieważ cukrzyca typu 2 jest klasyczną chorobą układu krążenia. Ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych lub zgonu z ich powodu w cukrzycy typu 2 jest podobne jak u osób cierpiących na miażdżycę tętnic wieńcowych lub po przebytym zawale mięśnia sercowego.

Do niedawna w początkowych stadiach cukrzycy typu 2, przy braku objawów klinicznych i umiarkowanej (do 8-10 mmol/l) hiperglikemii, zalecano terapia dietetyczna. Jednak kilka miesięcy po wystąpieniu choroby większość pacjentów wymaga leków celowanych. W tym zakresie od 2006 roku w większości krajów świata farmakoterapia jest przepisywana pacjentom od momentu rozpoznania u nich cukrzycy typu 2. Wskazaniem do intensyfikacji leczenia jest nieosiągnięcie docelowej glikemii, w szczególności utrzymywanie się glikemii na czczo > 7 mmol/l i/lub HbA1c > 7,0%. Dodajmy, że po 3-4 latach od zachorowania na cukrzycę typu 2 prawie wszyscy chorzy wymagają leczenia farmakologicznego zespołu hiperglikemii, a wielu chorych insuliny egzogennej.

Obecnie specjaliści mają w swoim arsenale szeroką gamę leków hipoglikemizujących, które wpływają na różnorodne mechanizmy rozwoju hiperglikemii w cukrzycy typu 2 (ryc.).

Rysunek.Ścieżki terapeutyczne hiperglikemii w cukrzycy typu 2

Terapia pierwszego rzutu

Pierwsza linia leczenia farmakologicznego cukrzycy typu 2 jest od kilku lat mocno związana z biguanidami, a raczej z metformina (Glukofag) jest jedynym obecnie używanym przedstawicielem tej grupy. Metformina jest stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2 od 1957 roku, a dziś lek ten zgromadził ogromne doświadczenie kliniczne i naukowe. Metformina zmniejsza wytwarzanie glukozy przez komórki wątroby, zwiększa wykorzystanie glukozy przez tkanki obwodowe (głównie mięśnie) oraz zmniejsza glikemię poposiłkową poprzez aktywację glikolizy beztlenowej w jelicie cienkim i spowolnienie wchłaniania jelitowego (tab.).

Tabela. Obniżenie poziomu HbA1c za pomocą różnych grup leków

Jednym z najważniejszych mechanizmów rozwoju hiperglikemii w cukrzycy typu 2 jest wzrost produkcji glukozy w wątrobie w nocy i wczesnym rankiem, co prowadzi do wzrostu glikemii na czczo. Podstawą tego procesu jest insulinooporność hepatocytów, względna hipoinsulinemia i hiperglukagonemia. Powołanie metforminy prowadzi do zablokowania kluczowych enzymów glukoneogenezy i glikogenolizy oraz zwiększenia syntezy glikogenu. Wszystko to prowadzi do obniżenia glikemii na czczo.

Przed pojawieniem się glitazonów biguanidy były głównymi lekami wpływającymi na insulinooporność. Glucophage działa na receptory insulinowe komórek, zwiększając ich powinowactwo do hormonu, a także nasila translokację transporterów glukozy, co zwiększa jej wychwyt przez komórki wątroby, mięśnie i tkankę tłuszczową. Zmniejszenie obwodowej insulinooporności prowadzi do normalizacji metabolizmu i wykorzystania glukozy przez mięśnie, wątrobę i tkankę tłuszczową, zapobiega rozwojowi hiperglikemii i późnych powikłań cukrzycy typu 2.

Przeciwhiperglikemiczne działanie Glucophage przejawia się również poprzez jego działanie na błonę śluzową jelita cienkiego, gdzie lek aktywuje beztlenową glikolizę. Glukoza przyjmowana z pożywieniem jest aktywnie przekształcana w mleczan, który przesyłany jest do wątroby i włączany w dalsze procesy metaboliczne. Podkreślamy, że taka konwersja do mleczanu nie ma efektu ogólnoustrojowego, a ryzyko rozwoju kwasu mlekowego wzrasta. Innym mechanizmem działania metforminy na glikemię związaną z pożywieniem jest jej wpływ na transportery glukozy i spowolnienie tempa wchłaniania glukozy.

Korzystny wpływ metforminy na profil lipidowy krwi wiąże się z obniżeniem poziomu trójglicerydów (do 30-45%), wolnych kwasów tłuszczowych (o 10-17%) oraz spowolnieniem procesów lipolizy. Kliniczne i metaboliczne działanie Glucophage zostało silnie potwierdzone w badaniu UKPDS przez prawie cały 20-letni okres obserwacji.

Szczególne miejsce zajmuje metformina zapobieganie rozwojowi cukrzycy typu 2. Badanie DPP (Program Profilaktyki Cukrzycy) wykazało 31% redukcję rozwoju choroby w grupie osób, które otrzymywały Glucophage w dawce 850 mg 2 razy dziennie. Skuteczność metforminy w zapobieganiu przejścia nietolerancji glukozy w cukrzycę typu 2 jest najbardziej widoczna u pacjentów z nadwagą iw młodszej grupie wiekowej.

Glucophage jest lekiem z wyboru w normalizacji glikemii na czczo u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2, niezależnie od masy ciała. Leczenie lekiem rozpoczyna się od dawki 500 mg w porze kolacji lub na noc, dawka maksymalna może wynosić do 2,5-3 g/dobę. w kilku krokach. Ze względu na gromadzenie się mleczanu podczas przyjmowania metforminy, lek nie jest zalecany do stosowania w ciężkich patologiach sercowo-naczyniowych, u osób z niedotlenieniem i zaburzeniami czynności wątroby. Jednak w ostatnich latach nie odnotowano przypadków śmiertelnej kwasicy mleczanowej podczas przyjmowania metforminy. Należy zauważyć, że wraz z „zwykłymi” formami metforminy ( Glucophage, Siofor, Metfogamma itp.), ostatnio w Rosji pojawiła się przedłużona forma tego leku - Glucophage Long(500 mg i 750 mg). W przeciwieństwie do tabletek o normalnej dynamice uwalniania, Glucophage Long zapewnia powolne uwalnianie i równomierne stężenie leku we krwi przez cały dzień. Pozwala to na stosowanie leku raz dziennie.

Wchłanianie metforminy z tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie zmienia się wraz z przyjmowaniem pokarmu.

Poza zaletami farmakokinetycznymi, Glucophage Long charakteryzuje się również korzystniejszą tolerancją w porównaniu z tradycyjną metforminą. W badaniach stwierdzono, że 30-40% pacjentów przyjmujących metforminę w zwykłej postaci skarży się na objawy dyspeptyczne: biegunkę, wzdęcia, bóle brzucha. Stosowanie leku o przedłużonym działaniu pozwala zminimalizować te działania niepożądane.

Druga linia

W przypadku nieskuteczności metforminy, zgodnie z zaleceniami leczenia przyjętymi w Federacji Rosyjskiej, schemat leczenia cukrzycy typu 2 uzupełnia się "podstawowy" insulina(niedroga, poprawia parametry lipidowe, ale wymaga samokontroli i powoduje hipoglikemię), pochodne sulfonylomocznika(PSM) lub glinidy (tanie, ale sprzyjają przybieraniu na wadze i powodują hipoglikemię), pioglitazon(drogie, ale bez ryzyka hipoglikemii). Alternatywą dla takiej terapii może być wizyta inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 typ (iDPP-4) lub analogi peptyd podobny do glukagonu(aGLP-1).

Zatrzymajmy się bardziej szczegółowo na powyższych grupach leków.

PSM podzielony na 3 pokolenia:

1. glibenklamid (manil);
2. gliklazyd (Diabeton MV, Glidiab MV itd.), glipizyd (Opóźnienie Glibeneza);
3. glimepiryd (Amaril, Glemaz itd.).

PSM skutecznie stymuluje wydzielanie insuliny, co prowadzi do szybkiego efektu hipoglikemii. Leki te symulują uwalnianie insuliny na dowolnym początkowym poziomie glikemii, dlatego najczęściej powodują rozwój hipoglikemii. Negatywną stroną ich działania jest szybkie wyczerpywanie się funkcji produkującej insulinę i dość szybkie przejście na insulinoterapię. Przede wszystkim dotyczy to PSM pierwszej generacji. Przy nowo rozpoznanej cukrzycy typu 2 następuje szybka „ucieczka” efektu SCM, co sprawia, że ​​długotrwała kontrola glikemii przy ich pomocy w początku choroby staje się problematyczna.

Pierwsza linia leczenia farmakologicznego cukrzycy typu 2 jest mocno związana z biguanidami, a dokładniej z metforminą.

Należy zaznaczyć, że w terapii skojarzonej cukrzycy typu 2 jedną z najbardziej preferowanych jest kombinacja SSM i metforminy, gdyż taki „tandem” poprawia zarówno wydzielanie insuliny, jak i jej działanie. W tej grupie lek jest interesujący glukovany, łącząc w swoim składzie glibenklamid i metforminę. Pierwszy składnik aktywny w Glucovans zawarty jest w formie mikronizowanej, co zapewnia szybsze uwalnianie z leku w porównaniu ze standardowymi tabletkami glibenklamidu, skuteczniejsze hamowanie hiperglikemii poposiłkowej w ciągu pierwszych 3 godzin po posiłku oraz mniejsze ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Obecność dwóch dawek Glucovans (2,5 mg glibenklamidu + 500 mg metforminy i 5 mg glibenklamidu + 500 mg metforminy) zapewnia wygodę terapii i zwiększa przestrzeganie zaleceń przez pacjenta.

W terapii skojarzonej cukrzycy typu 2 jedną z najbardziej korzystnych jest kombinacja PSM i metforminy.

Do niedawna PSM był pierwszą linią terapii cukrzycy typu 2, m.in. i na początku choroby. Obecnie pojawienie się nowej klasy leków (iDPP-4) charakteryzujących się niskim ryzykiem wystąpienia hipoglikemii, brakiem przyrostu masy ciała i możliwością zachowania masy komórek β trzustki pozwala na odłożenie wizyty PSM na późniejszy termin czas.

Glinidy i TZD

Glinidy złożony repaglinid (NovoNorm) I nateglinid (Starlix), to stosunkowo nowa klasa leków hipoglikemizujących, których mechanizm działania ma na celu stymulację wydzielania insuliny przez komórki β trzustki. Działanie tej klasy leków ma na celu przede wszystkim normalizację glikemii poposiłkowej, jednak wiąże się z dość dużym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Nie są zalecane w zaburzeniach czynności wątroby i nie były badane pod kątem interakcji lekowych. Jednym z czynników ograniczających przyjmowanie tej klasy leków jest konieczność przyjmowania leków bezpośrednio przed każdym posiłkiem, co może zmniejszać współpracę pacjentów.

Wśród tiazolidynodiony(TZD) obecnie w Rosji zarejestrowane są 2 leki - pioglitazon(Aktos, Diabnorm itp.) i rozyglitazon (Avandia itd.). W ciągu 10-letniego okresu stosowania klinicznego zgromadzono wiele sprzecznych danych dotyczących tej klasy leków. Tak więc w zaleceniach American Diabetes Association występuje wzrost ryzyka zawału mięśnia sercowego podczas przyjmowania pioglitazonu. Podobne dane uzyskano w badaniu ADOPT, w którym pomimo lepszych parametrów glikemii chorzy przyjmujący rozyglitazon mieli większą śmiertelność lub częstość zawałów niż chorzy leczeni metforminą lub glibenklamidem. Jednocześnie ostatnie badania, w szczególności RECORD, nie wykazały potencjalnego zagrożenia w przypadku dodania rozyglitazonu do metforminy w porównaniu z SSM lub innymi lekami.

Ogólnie rzecz biorąc, do tej pory wśród lekarzy wykształcił się niechętny stosunek do rozyglitazonu, co doprowadziło do zaprzestania jego stosowania w 2010 roku w krajach UE i ostrego ograniczenia jego stosowania w USA. Ogólnie rzecz biorąc, dla TZD charakterystyczne są działania niepożądane, takie jak zwiększenie masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu 2, zwiększone ryzyko złamań i rozwoju CHF. W związku z tym nie jest przypadkiem, że określenie TZD (głównie pioglitazon) właściwsze jest w odniesieniu do linii „leczenia rezerwowego” cukrzycy typu 2.

i DPP-4

W obecnej dekadzie w leczeniu cukrzycy typu 2 coraz częściej będą stosowane nowe klasy leków.

Jedną z tych grup są inhibitory peptydazy dipeptydylowej typu 4 (iDPP-4). Głównym działaniem iDPP-4 jest zwiększenie aktywności hormonów inkretynowych wydzielanych w jelitach i odpowiedzialnych za 60-70% wydzielania insuliny. Głównym hormonem inkretynowym jest glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), który ma wszechstronne działanie na trzustkę i inne narządy: stymuluje wydzielanie insuliny przy wysokich wartościach glikemicznych (jednocześnie stymulacja wydzielania insuliny ustaje z normoglikemią), zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki α trzustki, wpływa na uczucie sytości, ogranicza ilość spożywanych pokarmów, tempo opróżniania żołądka i masę ciała, korzystnie wpływa na układ sercowo-naczyniowy. Badania eksperymentalne wykazały, że GLP-1 jest potencjalnie zdolny do utrzymania masy komórek β.

Jednak w organizmie ludzkim GLP-1 jest niszczony po 2 minutach przez enzym DPP-4. Aby przedłużyć działanie endogennego GLP-1 i utrzymać jego fizjologiczny poziom, zsyntetyzowano DPP-4 iD. Obecnie w Federacji Rosyjskiej zarejestrowane są trzy leki z tej grupy: wildagliptyna(Galvus), jego połączenie z metformina (Galvus spotkał), sitagliptyna (Januwia) I saksagliptyna (Ongliza). Działanie iDPP-4 objawia się tylko w odpowiedzi na wzrost poziomu cukru we krwi, więc ryzyko hipoglikemii podczas stosowania tej grupy leków jest minimalne. Ze względu na glukozozależny mechanizm działania, DPP-4i zwiększają wydzielanie insuliny tylko w odpowiedzi na hiperglikemię, a zatem są neutralne w stosunku do masy ciała.

Łatwość stosowania, bezpieczeństwo, możliwość zachowania masy komórek β oraz wystarczająca skuteczność hipoglikemiczna pozwalają rekomendować tę grupę leków jako terapię pierwszego rzutu w zachorowaniu na cukrzycę typu 2 przy poziomie HbA1c 6,5-7,5%.

AGPP-1

Należy rozważyć inną interesującą i obiecującą klasę leków analogi GPP-1 - eksenatyd(Byeta) I liraglutyd (Victoza). Preparaty te są syntetyzowane w taki sposób, że są odporne na destrukcyjne działanie DPP-4. Stężenie GLP-1 w leczeniu tymi lekami osiąga poziom farmakologiczny (tj. znacznie wyższy niż w leczeniu inhibitorami DPP-4), dlatego też skuteczność hipoglikemiczna tych leków jest większa. Podobnie jak inhibitory DPP-4, analogi GLP-1 stymulują wydzielanie insuliny w sposób zależny od glukozy, dlatego ryzyko hipoglikemii przy stosowaniu tych leków jest minimalne. Ponadto istnieje pozytywny wpływ tych leków na masę i funkcję komórek β trzustki. Niewątpliwą zaletą terapii GLP-1 jest utrata masy ciała u osób otyłych. Leki podaje się podskórnie (eksenatyd 2 razy dziennie, liraglutyd 1 raz dziennie). Jednak leki tej klasy jako całości nie są zbyt dobrze tolerowane: powodują przede wszystkim rozwój zjawisk dyspeptycznych, które jednak mają charakter przejściowy. Bardziej wyraźny efekt hipoglikemiczny GLP-1, związany z tworzeniem farmakologicznych stężeń GLP-1 w organizmie, sugeruje rozpoczęcie przyjmowania tych leków w późniejszym stadium choroby, mimo że są one zarejestrowane jako „pierwsza linia” .

Leki „rezerwowe”.

Ta kategoria leków obejmuje dziś inhibitor α-glukozydazy akarboza (Glukobaj), co zmniejsza wchłanianie węglowodanów w proksymalnej części jelita cienkiego i pomaga obniżyć glikemię poposiłkową. Akarboza jest najmniej skuteczna pod względem działania hipoglikemizującego, powodując niestrawność. Jednocześnie lek ten jest neutralny w stosunku do wagi. Ponadto istnieją dowody na korzystny wpływ akarbozy na układ sercowo-naczyniowy (badanie STOP-NIDDM). Biorąc pod uwagę trzy podstawowe składowe – skuteczność, cenę i skutki uboczne, ta klasa leków jest rekomendowana jako grupa rezerwowa w leczeniu cukrzycy typu 2.

Tak więc, na podstawie dostępnych danych klinicznych, doświadczenia w przepisywaniu, analizie rejestrów pacjentów, schemat leczenia cukrzycy typu 2 jest następujący:

✓ osiągnięcie docelowych parametrów glikemii (HbA1c< 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ w przypadku nieskuteczności monoterapii metforminą przy cięższej hiperglikemii (HbA1c > 7,6%) wskazane jest leczenie skojarzone. Ideałem jest połączenie leków poprawiających zarówno wydzielanie insuliny, jak i jej działanie. W związku z tym zrozumiałe jest powszechne stosowanie kombinacji metforminy z PSM;

✓ Trzecim krokiem terapii może (i najwyraźniej powinno) być połączenie insulin (przede wszystkim „bazowych”) z kombinacją doustnych leków hipoglikemizujących. Jednak możliwe są również różne kombinacje doustnych leków hipoglikemizujących.

Tauryna jest naturalnym metabolitem aminokwasów zawierających siarkę, która jest niezbędna do prawidłowego metabolizmu.

Farmakoterapia pomocnicza

Aby zwiększyć skuteczność podstawowych leków hipoglikemizujących, kompleksowa terapia cukrzycy typu 2 często obejmuje leki optymalizujące procesy metaboliczne. W patogenezie DM ważną rolę odgrywa aktywacja procesów utleniania wolnorodnikowego, które powodują uszkodzenie błon komórek β trzustki.

Decyduje to o celowości stosowania przeciwutleniaczy w celu wtórnej profilaktyki choroby.

Mechanizm i stopień działania przeciwutleniającego różnych substancji leczniczych zależy od ośrodka lub struktury, w której realizują swoje działanie. Więc, kwas askorbinowy wykazuje najwyższą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych i realizuje działanie antyoksydacyjne w osoczu, płynie międzykomórkowym oraz na poziomie zewnątrzkomórkowym. Warstwa osocza błony komórkowej, składająca się z fosfolipidów, może być chroniona rozpuszczalny w tłuszczach witamina A (tokoferol) I E (retinol). Jeśli chodzi o ochronę struktur wewnątrzkomórkowych, jest to realizowane przez związki, które mogą rozpuszczać się zarówno w wodzie, jak iw tłuszczach, ponieważ muszą najpierw przeniknąć przez błonę komórkową, a dopiero potem rozpuścić się w cytosolu. Takie substancje obejmują kwas tioktowy (Thiogamma, Espa-lipon itd.). Należy zaznaczyć, że ze względu na silne działanie ochronne na błony neuronów preparaty kwasu tioktowego są szeroko stosowane w polineuropatia cukrzycowa. Stosowanie związków witaminowo-mineralnych w cukrzycy jest również podyktowane faktem, że pacjenci z tą chorobą muszą przestrzegać diety, która prowadzi do wzrostu zapotrzebowania na niezbędne związki. Dotyczy to zwłaszcza witamin. B 1 (tiamina) i B 6 (pirydoksyna), które odgrywają ważną rolę w metabolizmie węglowodanów w tkance nerwowej, poprawiając przepływ krwi w narządach docelowych (naczyniach kończyn dolnych, mózgu, siatkówce, sercu itp.), cynk i chrom niezbędnych do tworzenia aktywnej formy insuliny, a także do wspomnianych witamin przeciwutleniaczy.

Wracając do tiaminy, podkreślamy, że jej stosowanie jest szczególnie ważne w leczeniu pacjentów ze „stopą cukrzycową”, u których witamina ta poprawia stan i poprawia jakość życia dzięki działaniu neuroprotekcyjnemu. W ostatnich latach w tym celu aktywnie przepisywano tiaminę w postaci rozpuszczalnej w tłuszczach ( benfotiamina). Ta modyfikacja witaminy B 1, która jest częścią złożonych preparatów Benfogamma 150 I Milgamma compositum, ze względu na szereg zalet farmakokinetycznych, zwiększa gromadzenie tiaminy w komórkach i zwiększa jej efektywność. Ponadto dzięki aktywacji transketolazy (endogennego enzymu neutralizującego produkty końcowej glikacji) Milgamma compositum może być stosowana nie tylko w leczeniu, ale także w profilaktyce rozwoju powikłań cukrzycy.

Wymienione podstawowe związki mogą być stosowane przez pacjentów zarówno osobno, jak i jako część złożonych leków. Przykładem tych ostatnich są narkotyki Cukrzyca Complivit, Selmevit,łącząc w swoim składzie witaminy A, E, C, grupa B, kwas liponowy, cynk, chrom i inne biologicznie aktywne składniki. Szczególne miejsce wśród leków metabolicznych zajmuje Dibikor, który zawiera byczy- naturalny metabolit aminokwasów zawierających siarkę. Celem stosowania Dibicoru jest likwidacja niedoboru tauryny.

W przeciwieństwie do innych leków, które są głównie ksenobiotykami, tauryna jest niezbędna do prawidłowego metabolizmu. Jego niedobór w żywieniu prowadzi do kardiopatii, retinopatii, zmniejszenia wydzielania żółci, uszkodzenia naczyń i naruszenia układu odpornościowego. Obserwowany u mieszkańców naszego kraju niedobór spożycia tauryny uwidacznia się w DM. Podczas leczenia lekiem Dibicor zwiększa się wrażliwość receptorów na insulinę, zmniejsza się insulinooporność, zmniejsza się stężenie glukozy w osoczu krwi.

Lek normalizuje nie tylko metabolizm węglowodanów, ale także lipidów: obniża poziom „złych” lipidów - trójglicerydów, lipoprotein o małej gęstości (LDL) i zwiększa stężenie „dobrych” lipidów - lipoprotein o dużej gęstości (HDL). Dibicor ma pozytywny wpływ na skład fosfolipidów błon komórkowych, wymianę Ca 2+ i K + , na tle jego stosowania normalizuje się ciśnienie krwi. Posiadając właściwości neuroprzekaźnika hamującego, tauryna zmniejsza współistniejące zaburzenia lękowe i depresyjne u pacjentów z cukrzycą. Przy systematycznym stosowaniu Dibicoru zwiększa się skuteczność podstawowych leków hipoglikemizujących, hipocholesterolemicznych i hipotensyjnych, poprawia się stan ogólny pacjentów i ich tolerancja na wysiłek fizyczny. Tak więc lek działa na różne strony zespołu metabolicznego, którego częścią jest cukrzyca typu 2. Praktycznie brak skutków ubocznych.

Farmakoterapia cukrzycy typu 2

Istnieje sześć rodzajów tabletek hipoglikemizujących, a także ich gotowe kombinacje, które są stosowane tylko w przypadku cukrzycy typu 2:

Biguanidy (metformina)

• Glitazony (pioglitazon)

  Inhibitory alfa-glukozydazy

  Inhibitory DPP-4

  Sulfonamidy

  Łączny

Biguanidy (metformina)

Biguanidy obejmują jeden lek zwany metforminą. Jest stosowany jako lek hipoglikemizujący od 1994 roku. Jest to jeden z dwóch najczęściej przepisywanych leków hipoglikemizujących (drugi to sulfonamidy, patrz poniżej). Zmniejsza przepływ glukozy z wątroby do krwi, a także zwiększa wrażliwość insulinową tkanek insulinozależnych. Tabletki zawierają 500, 850 lub 1000 mg leku. Dawka początkowa - 1 tabl. (500, 850 lub 1000 mg). Po 10-15 dniach dawkę leku zwiększa się o 1 stół. Jeśli to konieczne. Dawka podtrzymująca to zwykle 1,7 g/dobę, podawana 1-2 razy na dobę, a maksymalna to 2,55-3,0 g/dobę. Zwykle przyjmuje się go 2 razy dziennie, ale istnieją długo działające leki, które przyjmuje się 1 raz dziennie. Należy przyjmować w trakcie lub po posiłku. Wchodzi do sieci aptecznej pod różnymi nazwami nadawanymi jej przez producentów:

Bahomet (Bagomet ) (Argentyna) - działanie przedłużone, 850 mg/tab.

gliformina (Gliformina ) (Rosja, JSC „Akrikhin”) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Glukofag (Glukofag) (Francja) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Długi Glucophage (Glukofag Długi ) (Francja) - działanie przedłużone, 500 mg/tab.

Siofor (Siofor ) (Niemcy) - 500, 850 i 1000 mg/tab.

Formetin (Formetin)(Rosja, OJSC „Pharmstandard-Tomskhimfarm”) -500, 850 i 1000 mg / tab.

Oprócz tego, że metformina obniża poziom glukozy we krwi, ma również następujące pozytywne właściwości:

Niskie ryzyko hipoglikemii

Zmniejsza poziom złych tłuszczów we krwi predysponujących do miażdżycy

Wspomaga utratę wagi

Może być łączony z insuliną i innymi lekami hipoglikemizującymi, jeśli sam nie jest wystarczająco skuteczny

Metformina ma również działania niepożądane (uboczne), które należy omówić z lekarzem, jeśli przepisał ci metforminę:

Na początku wizyty może powodować biegunkę, wzdęcia, utratę apetytu i nudności. Zjawiska te stopniowo mijają, jednak gdy już się pojawią, zaleca się chwilowe zmniejszenie przepisanej dawki do czasu ustąpienia lub zmniejszenia tych działań niepożądanych.

Nie należy go przyjmować z niewydolnością nerek, ciężką niewydolnością serca lub płuc, chorobą wątroby. Lek należy odstawić w przypadku gwałtownego pogorszenia metabolizmu, które wymaga hospitalizacji. Nie należy go również przyjmować przed zbliżającym się prześwietleniem z kontrastem zawierającym jod.

Opisano przypadki rozwoju śpiączki (kwas mlekowy), gdy został przepisany bez uwzględnienia przeciwwskazań

Jeśli nadużywasz alkoholu, przyjmujesz pewne leki nasercowe lub masz ponad 80 lat, metformina może nie być dla ciebie.

Przy długotrwałym stosowaniu metforminy może wystąpić niedobór witaminy B2, którego objawy należy monitorować.

Glinidy

Glinidy obejmują dwa leki - repaglinid (Novonorm) i nateglinid (Starlix). Leki te stymulują produkcję insuliny przez trzustkę. Są szczególnie polecane osobom, które mają podwyższony poziom glukozy we krwi po posiłkach i są przyjmowane 3 razy dziennie przed każdym z głównych posiłków. Nie ma sensu łączyć ich z sulfonamidami, ponieważ działają podobnie. W aptece są prezentowane pod nazwami:

Starlix (Starlix ) (Szwajcaria/Włochy, Novartis Pharma) - nateglinid 60 lub 120 mg/tab. Z reguły lek przyjmuje się bezpośrednio przed posiłkami. Odstęp czasu między przyjęciem leku a jedzeniem nie powinien przekraczać 30 minut. Gdy jest stosowany jako jedyny lek hipoglikemizujący, zalecana dawka wynosi 120 mg 3 razy/dobę. (przed śniadaniem, obiadem i kolacją). Jeśli przy takim schemacie dawkowania nie jest możliwe osiągnięcie pożądanego efektu, pojedynczą dawkę można zwiększyć do 180 mg. Korektę schematu dawkowania przeprowadza się na podstawie regularnie, 1 raz na 3 miesiące, oznaczonych wskaźników HbA1c i glikemii 1-2 godziny po posiłku. Może być stosowany w połączeniu z metforminą. W przypadku łączenia Starlix z metforminą przepisywany jest w dawce 120 mg 3 razy/dobę. przed głównymi posiłkami. Jeśli podczas leczenia metforminą wartość HbA1c zbliży się do docelowej dawki Starlix można zmniejszyć do 60 mg 3 razy dziennie.

• nowa norma (Novonorm ) (Dania, Novo-Nordisk) - repaglinid 0,5, 1,0 lub 2 mg/tabelę. Skład dawki początkowej 0,5 mg, jeśli wcześniej nie przepisano leczenia tabletkowanymi lekami hipoglikemizującymi lub na poziomie HbA 1 C < 8%. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного приема, но при печеночной недостаточности контроль осуществляется раньше. Maksymalne dawki : pojedynczy - 4 mg, codziennie - 16 mg. Po zastosowaniu innego leku hipoglikemizującego lub na poziomie HbA 1 C ≥8% Zalecana dawka początkowa to 1 lub 2 mg przed każdym głównym posiłkiem. Przyjmować przed głównymi posiłkami, zwykle 3-4 razy dziennie. Optymalny czas przyjmowania leku to 15 minut przed posiłkiem, ale można go przyjąć 30 minut przed posiłkiem lub bezpośrednio przed posiłkiem. Jeśli posiłek zostanie pominięty, lek również nie jest przyjmowany i odwrotnie, z dodatkowym posiłkiem, lek należy przyjąć przed nim.

W przeciwieństwie do Starlix, Novonorm nie tylko skutecznie obniża poziom glukozy we krwi po posiłkach, ale także obniża poziom glukozy we krwi na czczo. Z drugiej strony Nateglinid w mniejszym stopniu powoduje reakcje hipoglikemiczne, ale jego wpływ na poziom HbA1c jest również minimalny. Są dość skuteczne w tak zwanych „naiwnych” w odniesieniu do sulfonamidów u pacjentów z cukrzycą, tj. tych, którzy wcześniej nie otrzymywali leków sulfonamidowych.

Oprócz działania hipoglikemizującego, glinidy mają inne pozytywne właściwości:

• Nie powoduje przyrostu masy ciała.

  W mniejszym stopniu niż sulfonamidy powodują hipoglikemię między posiłkami iw nocy

Do niepożądanych skutków glinidów należą:

Może powodować hipoglikemię

Nie należy przyjmować w niektórych chorobach wątroby

Glinidy można rozważyć jako początkową terapię cukrzycy typu 2, zwłaszcza u osób z izolowanym poposiłkowym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi i docelowymi wartościami glikemii przedposiłkowej, wspieranymi dietą i odpowiednią aktywnością fizyczną. Kandydatami do leczenia glinidami mogą być osoby obawiające się rozwoju hipoglikemii, w szczególności osoby starsze. Są skuteczne u tych, którzy rzadko jedzą w ciągu dnia (1-2 razy), ale jednocześnie jedzą duże porcje. Mogą być stosowane w przypadku alergii na sulfonamidy, ponieważ nie należą do nich pod względem budowy chemicznej, a mechanizm działania jest taki sam.

Hipoglikemiczne działanie glinidów na ogół, które ocenia się na podstawie poziomu HbA1c, wynosi 0,7-1,5%. Glinidy można również przepisywać w połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi, oczywiście z wyjątkiem sulfonamidów, z którymi działają podobnie. Z tego samego powodu nie należy oczekiwać, że będą one działać u osób, u których sulfonamidy utraciły swoje działanie lub u osób, które początkowo są niewrażliwe na sulfonamidy.

Ogólnie rzecz biorąc, wadami glinidów są konieczność stosowania wielu dawek w ciągu dnia, niski potencjał obniżenia HbA 1c oraz wysoka cena.

Glinidy można podawać w niewydolności nerek bez ograniczeń dawki. U osób z łagodną niewydolnością wątroby glinidy są przepisywane bez ograniczeń, ale ich metabolizm może ulec spowolnieniu, co nasila działanie hipoglikemizujące glinidów i może być konieczne zmniejszenie dawki lub konieczność ich podawania w dłuższych odstępach czasu. W ciężkiej niewydolności wątroby są przeciwwskazane. Nie mają ograniczeń wiekowych.

Wśród działań niepożądanych obserwowanych podczas przyjmowania glinidów odnotowano hipoglikemię, infekcję górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, nudności, biegunkę, zaparcia, bóle stawów, przyrost masy ciała i ból głowy.

Glitazony (pioglitazon)

Do tej pory przedstawiciel tej klasy leków jest tylko pioglitazon. Zwiększa insulinowrażliwość tkanek insulinozależnych, a także zmniejsza produkcję glukozy przez wątrobę. Oprócz obniżania poziomu glukozy we krwi, pioglitazon poprawia również metabolizm tłuszczów. Ale jednocześnie ma również negatywne właściwości:

Powoduje przyrost masy ciała

Powoduje obrzęk

Zwiększa ryzyko rozwoju niewydolności serca

Zwiększa ryzyko złamań

W aptece lek ten można kupić pod nazwami:

Aktos (Aktos ) (USA, Eli Lilly)

diaglitazon (Diaglitazon ) (Rosja, JSC „Akrikhin”)

Tabletki któregokolwiek z powyższych leków zawierają 15, 30 i 45 mg pioglitazonu . H wyznaczyć wewnątrz 1 raz / dzień. niezależnie od spożycia pokarmu. Jako jedyny lek przepisywany jest osobom, u których nie osiągnięto docelowych wartości glukozy we krwi za pomocą terapii dietetycznej i ćwiczeń fizycznych, a dawka początkowa w tym przypadku wynosi 15 lub 30 mg 1 raz/dobę. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać do 45 mg/dobę. Jeśli inne leki hipoglikemiczne inne niż glitazon nie są przepisywane, maksymalna dawka wynosi 45 mg 1 raz dziennie. Jeśli glitazon jest łączony z innymi lekami hipoglikemizującymi (pochodną sulfonylomocznika lub metforminą), wówczas glitazon jest przepisywany w dawce 15 mg lub 30 mg 1 raz dziennie. Na początku leczenia glitazonem lek sulfonylomocznik/metformina można pozostawić bez zmian, aw przypadku wystąpienia hipoglikemii należy zmniejszyć dawkę sulfanilamidu/metforminy. W połączeniu z insuliną glitazon wyznaczyć dawkę 15 mg lub 30 mg 1 raz dziennie. Na początku leczenia farmakologicznego glitazon dawkę insuliny można pozostawić bez zmian. Wraz z rozwojem hipoglikemii i spadkiem glukozy we krwi poniżej 5,5 mmol / l dawkę insuliny można zmniejszyć o 10-25%. W przypadku łączenia glitazonu z innymi lekami hipoglikemizującymi jego maksymalna dawka wynosi 30 mg / dobę. Glitazon może być przepisywany na niewydolność nerek.

Inhibitory alfa-glukozydazy

Mechanizm działania tych leków polega na tym, że zakłócają one trawienie węglowodanów, to znaczy nie pozwalają im przekształcić się w glukozę. Ponieważ tylko glukoza może być wchłaniana, po zażyciu węglowodanów z tymi lekami, poziom glukozy we krwi po posiłkach nie wzrasta ani nie wzrasta, ale w mniejszym stopniu. Leki te są zatem przydatne w przypadkach, gdy po posiłku poziom glukozy we krwi nie osiąga wartości docelowych. Oczywiście, jeśli dana osoba przyjmowała glukozę lub słodkie napoje (herbata, coca-cola, słodycze itp.), to leki te nie wpływają w żaden sposób na wzrost poziomu glukozy we krwi. Glukoza nie musi być trawiona! Ale jeśli osoba zjadła ziemniaka i jednocześnie zażyła ten lek, poziom glukozy we krwi po jedzeniu wzrośnie mniej. Są szczególnie pomocne w przypadku świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2, gdy glikemia przed posiłkiem mieści się w docelowym zakresie, a glukoza po posiłku jest wyższa. Może być stosowany w połączeniu z dowolnymi lekami hipoglikemizującymi. Ich główne nieprzyjemne działanie wiąże się z wpływem na czynność jelit - powodują zwiększone tworzenie się gazów, biegunki. Dlatego nie należy ich przyjmować z metforminą, która również zaburza pracę jelit. W takim połączeniu gwarantowana jest biegunka i inne bardzo nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej. Inhibitorów alfa-glukozydazy nie należy również przepisywać w przypadku chorób jelit. Nie powodują jednak hipoglikemii. W aptece są sprzedawane pod nazwami:

Glucobay (Glucobay ) (Niemcy, Bayer) - nazwa farmakologiczna leku Akarboza w tabletce 50 lub 100 mg. Dawka początkowa to 25-50 mg 3 razy/dobę z posiłkiem zawierającym węglowodany. Przy niewystarczającej skuteczności leczenia po 4-8 tygodniach terapii dawkę można zwiększyć do 200 mg 3 razy/dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 600 mg. Średnia dzienna dawka wynosi 300 mg (2 tabletki po 50 mg lub 1 tabletka po 100 mg 3 razy/dobę). Tabletkę należy przyjmować w całości, bez żucia, popijając niewielką ilością wody, bezpośrednio przed posiłkiem lub żuć podczas pierwszego posiłku.

Diastabol (Diastabol ) (Niemcy, Bayer) - nazwa farmakologiczna leku Miglitol, w tabletce 50 lub 100 mg. Dawka początkowa 25 mg 3 razy dziennie z posiłkami; w razie potrzeby dawkę zwiększa się do 50 mg 3 razy dziennie w odstępie 4-8 tygodni; maksymalna dawka wynosi 100 mg 3 razy na dobę. Należy zauważyć, że chociaż lek jest zarejestrowany w Rosji przez BAYER AG w 1998 r. i jest obecny w rosyjskich księgach referencyjnych leków (choć bez określenia producenta iw postaci "Miglitol"), w rzeczywistości nie jest stosowany w praktyce klinicznej. W rosyjskim Internecie jest oferowany do zakupu, ale Witryny zwykle nie wskazują producenta, a jeśli tak, to nie firmy BAYER . Dlatego należy zachować pewną ostrożność w odniesieniu do jego używania w Rosji.

Inhibitory DPP-4

Inhibitory DPP-4 (DDP-4) to całkowicie nowa klasa leków przeciwcukrzycowych, które są stosowane w cukrzycy typu 2 od 2006 roku. W rzeczywistości same w sobie nie mają bezpośredniego wpływu na insulinę i jej działanie w organizmie. Leki te zmniejszają rozkład w organizmie substancji zwanej polipeptydem glukagonopodobnym 1 (GLP-1), która jest wytwarzana w ścianie jelita w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. To dlatego, że tłumią (hamują) działanie enzymu DPP-4, który niszczy GLP-1. Stąd ich nazwa – „inhibitory DPP-4”.

Z kolei GLP-1 stymuluje wydzielanie insuliny, a ponieważ pod działaniem iDPP-4 jest jej więcej we krwi, to tłumaczy hipoglikemiczne działanie iDPP-4. Hipoglikemiczne działanie GLP-1 jest dodatkowo wzmacniane przez fakt, że hamuje on produkcję hormonu glukagonu, który zakłóca działanie insuliny. Inhibitory DPP-4 nie powodują hipoglikemii, gdyż przestają działać, gdy poziom glukozy we krwi normalizuje się. Nie powodują przyrostu masy ciała i można je podawać z dowolnymi lekami hipoglikemizującymi, z wyjątkiem agonistów receptora GLP-1 do wstrzykiwań (patrz poniżej), a tylko Galvus (wildagliptyna) może być przepisywany z insuliną. Ze skutków ubocznych - powodują dyskomfort w jamie brzusznej, niepożądane jest przepisywanie ich na niektóre choroby wątroby i nerek. Obecnie istnieją trzy klasy leków - wildagliptyna, saksagliptyna i sitagliptyna. W aptece można je kupić pod nazwami:

Galwus (Galvus ) , (Szwajcaria, Novartis) – wildaglpityna, tabletki 50 mg. Galvus przyjmuje się doustnie, niezależnie od posiłku. Zwykle zalecana dawka to 50 mg lub 100 mg na dobę. Ale na tle leczenia insuliną - 100 mg / dzień. Dawkę 50 mg/dobę należy podawać w pojedynczej dawce rano. Dawkę 100 mg / dobę należy przepisać 50 mg 2 razy dziennie rano i wieczorem. W połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi w tabletkach dawka Galvus wynosi 50 mg / dobę rano raz. W przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek i wątroby nie jest wymagana korekta schematu dawkowania leku.

Onglyza (Onglyza) (Wielka Brytania, Bristol-Myers i Astra Zeneca) – saksagliptyna 2,5 i 5 mg/tab. Jest przepisywany 1 raz dziennie, niezależnie od posiłku lub jako jedyny lek lub z innymi lekami hipoglikemizującymi w tabletkach. Nie dotyczy insuliny.

Januwia (Januwia) (USA, firma "MSD ») – sitagliptyna 100 mg / tab., 1 raz dziennie, niezależnie od przyjmowanego pokarmu.

Sulfonamidy

Sulfonamidy są stosowane jako leki hipoglikemizujące od bardzo dawna (od lat 50. XX wieku) i są najczęściej przepisywanymi lekami. Mechanizm ich działania polega na tym, że stymulują produkcję insuliny przez trzustkę. Efekt ten został odkryty przypadkowo podczas II wojny światowej, kiedy stosowano je w leczeniu infekcji. Mogą powodować hipoglikemię, a także przyczyniać się do przyrostu masy ciała. Obecnie produkowane są cztery klasy sulfonamidów ( glibenklamid, gliklazyd, glikwidon i glimepiryd), które można kupić w aptece pod nazwami:

Manil 1,75 (manil 1,75) Lub Manil 3,5 (manil 3,5) (Niemcy, firma „Berlin Chemie”) - glibenklamid w postaci mikronizowanej, 1,75 mg/tabelę. lub 3,5 mg/tabelę. odpowiednio. Maninil w postaci mikronizowanej to zaawansowana technologicznie, specjalnie zmielona forma glibenklamidu, która pozwala na szybsze wchłanianie leku.

1,75 to 1/2-1 tabletki 1 raz dziennie. Przy niewystarczającej skuteczności dawkę leku stopniowo zwiększa się aż do osiągnięcia dawki dziennej, która pozwala na utrzymanie docelowego poziomu glikemii. Średnia dzienna dawka to 2 tabletki (3,5 mg). Maksymalna dawka dobowa to 3 tabletki (5,25 mg), aw wyjątkowych przypadkach 4 tabletki (7 mg). Jeśli konieczne jest przyjmowanie większych dawek, przechodzą na przyjmowanie leku Maninil 3.5. Początkowa dawka Maninilu 3,5 to 1/2-1 tabletki 1 raz dziennie. Przy niewystarczającej skuteczności dawka leku jest stopniowo zwiększana. Średnia dzienna dawka to 3 tabletki (10,5 mg). Maksymalna dawka dobowa to 4 tabletki (14 mg).

Lek należy przyjmować przed posiłkami, bez rozgryzania i popijania niewielką ilością płynu. Dawki dzienne leku, do 2 tabletek, należy przyjmować zazwyczaj 1 raz/dobę. - Rano, przed śniadaniem. Wyższe dawki dzielą się na poranne i wieczorne, czyli przyjmuje się 2 razy dziennie. W przypadku pominięcia jednej dawki leku następną tabletkę należy przyjąć o zwykłej porze, natomiast przyjęcie większej dawki jest niedozwolone.

Manil 5 (manil 5) (Niemcy, firma „Berlin Chemie”) - śliwkaamid(nie mikronizowany!) 5 mg/tab. Początkowa dawka Maninilu 5 to 2,5 mg 1 raz dziennie. Hipoglikemiczny efekt leku Maninil 5 rozwija się po 2 godzinach i trwa 12 godzin. Przy niewystarczającej skuteczności pod nadzorem lekarza dawkę leku stopniowo zwiększa się o 2,5 mg / dobę. z przerwą 3-5 dni, aż do osiągnięcia dziennej dawki niezbędnej do ustabilizowania gospodarki węglowodanowej. Zwiększenie dawki o więcej niż 15 mg / dobę. praktycznie nie towarzyszy wzrost efektu hipoglikemii. Częstotliwość przyjmowania leku Maninil 5 - 1-3 razy dziennie Lek należy przyjmować 20-30 minut przed posiłkiem. Na przemianaz innymi lekami hipoglikemizującymi o podobnym mechanizmie działania Maninil 5 jest przepisywany zgodnie z powyższym schematem, a poprzedni lek jest anulowany. Przy zmianie z metforminy początkowa dawka dobowa wynosi 2,5 mg, w razie potrzeby dawkę dobową zwiększa się co 5-6 dni o 2,5 mg, aż do uzyskania wyrównania. W przypadku braku wyrównania w ciągu 4-6 tygodni należy zdecydować się na terapię skojarzoną z tabletkowanymi lekami przeciwcukrzycowymi innej klasy lub insuliną (patrz algorytmy leczenia T2DM poniżej). Przy niewystarczającym spadku glikemii na czczo dawkę można podzielić na 2 dawki – rano i wieczorem w odstępie 12 godzin (zwykle 2 tabletki rano i 1 tabletka wieczorem).

Diabeton MV (D jabeton PAN ) (Francja, firma „Servier”) - lek gliklazyd Zmodyfikowane uwalnianie (MB) 60 mg/tab. Firma "Servier" przeszła na produkcję leku w dawce 60 mg / tab. zamiast wcześniej produkowanej dawki 30 mg/tab., a jej uwalnianie rozpoczęło się w Rosji (obwód moskiewski). Lek najlepiej przyjmować podczas śniadania – połykać w całości, bez żucia i kruszenia. Lek przyjmuje się 1 raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa dla osób dorosłych (w tym dla osób w podeszłym wieku ≥ 65 lat) wynosi 30 mg 1 raz na dobę (1/2 tabletki 60 mg).W przypadku odpowiedniej kontroli cukrzycy lek w tej dawce może być stosowany w leczeniu podtrzymującym . Przy niedostatecznej kontroli glikemii dzienną dawkę leku można kolejno zwiększać do 60, 90 lub 120 mg. W przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek leku, nie należy przyjmować większej dawki w następnej dawce, pominiętą dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Zwiększenie dawki jest możliwe nie wcześniej niż po 1 miesiącu stosowania leku w dawce przepisanej wcześniej. Wyjątkiem są przypadki, gdy poziom glukozy we krwi nie obniżył się po 2 tygodniach terapii. W takich przypadkach dawkę leku można zwiększyć po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Maksymalna zalecana dzienna dawka leku to 120 mg w 1 dawce. 1 tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu 60 mg odpowiada 2 tabletkom o zmodyfikowanym uwalnianiu 30 mg. Obecność nacięcia na tabletkach 60 mg pozwala podzielić tabletkę i przyjąć dzienną dawkę zarówno 30 mg (1/2 tabletki 60 mg), jak i w razie potrzeby 90 mg (1 tabletka 60 mg i 1/2 tabletki 60 mg) mg). Nie jest wymagana modyfikacja dawki leku w przypadku łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek.

Glidiab MV (G Lidiab PAN ) (Rosja, OAO Akrikhin) – gliklazyd Zmodyfikowane uwalnianie (MB) 30 mg/tab. Zasady przyjmowania i dawkowania leku są takie same jak w przypadku Diabeton MB.

Glurenorm (G lurenorm ) (firma "Boehringer Ingelheim") - gliquidon 30 mg/tab. Po zażyciu leku efekt hipoglikemiczny rozwija się po 1-1,5 godziny, maksymalny efekt występuje po 2-3 godzinach, czas działania wynosi 12 godzin. Lek podaje się doustnie w dawce początkowej 15 mg (1/2 tabletki) podczas śniadania, na początku posiłku.

Amaril(A Maryl ) (Francja, firma Sanofi) – glimepiryd 1, 2, 3 lub 4 mg/tab. Tabletki należy przyjmować w całości, bez żucia, popijając odpowiednią ilością płynu (około 1/2 szklanki). Początkowa dawka leku wynosi 1 mg 1 raz dziennie. W razie potrzeby dawkę dobową można stopniowo zwiększać (w odstępach 1-2 tygodniowych) w następującej kolejności: 1-2-3-4-6-8 mg na dobę. Skuteczna dawka leku nie przekracza najczęściej 4 mg/dobę. Dawka większa niż 6 mg/dobę. rzadko używane. Dawkę dzienną podaje się w 1 dawce, zwykle bezpośrednio przed pełnym śniadaniem lub, jeśli nie przyjmowano dawki porannej, bezpośrednio przed pierwszym głównym posiłkiem. Nie ma dokładnego związku między dawkami Amarila i inne doustne leki hipoglikemizujące. Po przejściu z takich leków na Amaril zalecana początkowa dzienna dawka tego ostatniego wynosi 1 mg, nawet po przeniesieniu do Amaril z maksymalną dawką innego doustnego leku hipoglikemizującego. Przy niedostatecznie kontrolowanej cukrzycy podczas przyjmowania glimepirydu lub metforminy w maksymalnych dawkach dobowych można rozpocząć leczenie skojarzone tymi dwoma lekami. W takim przypadku kontynuuje się poprzednie leczenie glimepirydem lub metforminą w tych samych dawkach i rozpoczyna się dodatkowe podawanie metforminy lub glimepirydu w małej dawce, którą następnie zwiększa się w zależności od docelowego poziomu wyrównania metabolicznego, aż do maksymalnej dawki dobowej.

Glemaz (G Lemaz ) (Argentyna, firma "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepiryd 4 mg/tab. Instrukcje użytkowania, patrz Amaryl.

glimepiryd (G limepirydmi ) (Rosja, OJSC Pharmstandard- Leksredstva) - glimepiryd 2, 3 i 4 mg/tab. Instrukcje użycia, patrz Amaryl.

diameris (Diamerid ) (Rosja, JSC „Akrikhin”) - glimepiryd 1, 2, 3 lub 4 mg / tab. Instrukcje użytkowania, patrz Amaryl.

Połączone preparaty w tabletkach

Aby zmniejszyć liczbę przyjmowanych tabletek, wymyślono kombinacje dwóch leków hipoglikemizujących w jednej tabletce. Istnieją korzystne kombinacje leków hipoglikemizujących. W szczególności dzisiaj zaleca się przepisywanie metforminy jako początkowego leku hipoglikemizującego. W rezultacie to właśnie metformina okazuje się z reguły lekiem obowiązkowym w leczeniu skojarzonym. Z tego jasno wynika, że ​​nowoczesne leki złożone to metformina + jakiś inny lek hipoglikemizujący. Tak więc w aptece można kupić metforminę w połączeniu z takimi lekami:

Metformina + Glibenklamid

Bagomet plus (Bagomet plus ) ( Argentyna, firma „QUIMICA MONTPELLIER”) - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformina 500 mg. Zazwyczaj dawka początkowa to 1 tabletka Bagomet Plus 500 mg/2,5 mg lub 500 mg/5,0 mg 1 raz/dobę. Jeśli to konieczne, co 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia dawkę leku dostosowuje się w zależności od poziomu glukozy we krwi. W przypadku zastąpienia dotychczasowego leczenia skojarzonego metforminą i glibenklamidem przepisuje się 1-2 tabletki Bagomet Plus 500 mg/2,5 mg lub 500 mg/5 mg (w zależności od poprzedniej dawki) 2 razy dziennie – rano i wieczorem. Maksymalna dawka dobowa to 4 tabletki leku (500 mg/2,5 mg lub 500 mg/5 mg, co odpowiada 2 g metforminy/20 mg glibenklamidu). Tabletki należy przyjmować z jedzeniem.

Glibomet (G libomet ) (Niemcy , firma "Berlin-Chemie")- glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformina 400 mg. Dawka początkowa 1-3 tabletki/dzień. z dalszym stopniowym doborem skutecznej dawki, aż do uzyskania stabilnej kompensacji choroby. Optymalny tryb podawania to 2 razy dziennie. (rano i wieczorem) podczas posiłków. Maksymalna dawka to 5 tabletek dziennie.

Glukowany (Glukowancja ) (Francja, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformina 500 mg. Dawka początkowa to 1 tabletka na dobę (2,5 mg/500 mg lub 5 mg/500 mg). Zaleca się zwiększanie dawki o nie więcej niż 5 mg glibenklamidu/500 mg metforminy na dobę co 2 lub więcej tygodni, aż do osiągnięcia docelowej glikemii. Maksymalna dawka dobowa to 4 tabletki leku glukovany 5 mg / 500 mg lub 6 tabletek leku glukovany 2,5 mg/500 mg. Schemat dawkowania dla dawek 2,5 mg/500 mg i 5 mg/500 mg:

1 raz dziennie, rano podczas śniadania - przy przepisywaniu 1 tabletki dziennie;

2 razy dziennie, rano i wieczorem - z powołaniem 2 lub 4 tabletek dziennie.

Schemat dawkowania dla dawki 2,5 mg / 500 mg:

3 razy dziennie, rano, po południu i wieczorem - z powołaniem 3, 5 lub 6 tabletek dziennie.

Schemat dawkowania dla dawki 5 mg/500 mg:

3 razy dziennie, rano, po południu i wieczorem - przy przepisywaniu 3 tabletek dziennie.

Tabletki należy przyjmować z posiłkami. Każdej dawce leku powinien towarzyszyć posiłek o wystarczająco dużej zawartości węglowodanów, aby zapobiec wystąpieniu hipoglikemii. Zastąpienie wcześniejszej terapii skojarzonej metforminą i glibenklamidem: dawka początkowa nie powinna przekraczać dawki dobowej glibenklamidu (lub równoważnej dawki innego leku z grupy pochodnych sulfonylomocznika) i metforminy, które były wcześniej przyjmowane. U osób w podeszłym wieku dawkę ustala się biorąc pod uwagę stan czynności nerek, który jest regularnie oceniany w trakcie leczenia. Dawka początkowa dla nich nie powinna przekraczać 1 tabletki Glucovans 2,5 mg/500 mg

Glukonorm (Glukonorm)(Rosja, JSC „Pharmstandard-Tomskhimfarm”) - glibenklamid 2,5 mg + metformina 400 mg. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 1 tabletka leku Gluconorm 2,5 mg + 400 mg na dobę. Co 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia dawkę leku dostosowuje się w zależności od poziomu glukozy we krwi. Zastępując poprzednią terapię skojarzoną metforminą i glibeclamidem, przepisuje się 1-2 tabletki Gluconormu, w zależności od poprzedniej dawki każdego składnika. Maksymalna dawka dobowa to 5 tabletek Gluconormu.

Metformina + Gliklazyd

błyszczyk (Glimecomb ) (Rosja, JSC „Akrikhin”) - gliklazyd 40 mg + metformina 500 mg. Weź lek myć wewnątrz w trakcie lub bezpośrednio po posiłku, zwykle 2 razy dziennie (rano i wieczorem). Dawka początkowa to zazwyczaj 1-3 tabletki/dobę. ze stopniowym doborem dawki, aż do uzyskania stabilnej kompensacji choroby. Maksymalna dzienna porcja - 5 tabletek

Metformina+ Glimepiryd

Amaryl M (Amaryl M ) (Korea, Handok Pharmaceuticals ) – metformina 500 mg + glimepiryd 2 mg (postać metformina 250 mg + glimepiryd 1 mg jest zarejestrowana w Rosji, ale jeszcze nie dostarczona). Zaleca się rozpocząć od najmniejszej skutecznej dawki iw zależności od poziomu glukozy we krwi zwiększać dawkę. W takim przypadku należy przeprowadzić odpowiednią kontrolę stężenia glukozy we krwi. Lek należy podawać 1 lub 2 razy/dobę, przed lub w trakcie posiłków. W przypadku zmiany leczenia skojarzonego z przyjmowanymi oddzielnie tabletkami glimepirydu i metforminy, dawka leku Amaryl Nie należy przekraczać dawek glimepirydu i metforminy, które pacjent otrzymywał w tym czasie.

Metformina + WmułDagliptyna

Galvus spotkał (Galvus Spotkał ) (Szwajcaria, Novartis) - tabletki 50/500 mg, 50/850 mg i 50/1000 mg zawierające wildagliptynę 50 mg + metforminę 500, 850 lub 1000 mg. Podczas stosowania leku Galvus Met nie należy przekraczać zalecanej maksymalnej dawki dobowej wildagliptyny (100 mg). Aby zmniejszyć nasilenie działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, charakterystycznych dla metforminy, Galvus Met przyjmowane z posiłkami.

Dawka początkowa Galvus Met przy nieskuteczności leczenia samą wildagliptyną:Kurację Galvus Met można rozpocząć od jednej tabletki w dawce 50 mg/500 mg 2 razy/dobę, a po ocenie efektu terapeutycznego dawkę można stopniowo zwiększać.

Dawka początkowa Galvus Met przy nieskuteczności leczenia samą metforminą:w zależności od przyjętej dawki metforminy kurację Galvus Met można rozpocząć od jednej tabletki w dawce 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg 2 razy/dobę

Dawka początkowa preparatu Galvus Met u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię skojarzoną z wildagliptyną i metforminą w postaci oddzielnych tabletek:V W zależności od już przyjętych dawek wildagliptyny lub metforminy, leczenie produktem Galvus Met należy rozpocząć od tabletki możliwie zbliżonej do stosowanej dawki 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg i stopniowo zwiększać przez efekt.

Galvus spotkałnie należy stosowaćNa niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek . W przypadku stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia konieczna jest regularna kontrola czynności nerek.

Metformina + Cytagliptyna

Janumet (Janumet ) (USA, MSD) - tabletki 50/500 mg, 50/850 mg i 50/1000 mg Sitagliptyny + Metforminy. Zaleca się przepisywanie 2 razy dziennie z posiłkami, zaczynając od dawki minimalnej i stopniowo zwiększając (miareczkowanie) do skutecznej, aby zminimalizować żołądkowo-jelitowe skutki uboczne metforminy.

W razie potrzeby możliwe jest stopniowe zwiększanie dawki do 120 mg/dobę. Dalsze zwiększanie dawki zwykle nie prowadzi do zwiększenia efektu. Jeśli dzienna dawka Glurenormu nie przekracza 60 mg (2 tabletki), można go podać w 1 dawce podczas śniadania. Przepisując lek w większej dawce, najlepszy efekt uzyskuje się przy przepisywaniu leku 2-3 razy dziennie. W takim przypadku największą dawkę należy przyjąć ze śniadaniem. Chociaż Glurenorm wydalany z moczem w niewielkim stopniu (5%) i zwykle dobrze tolerowany w chorobach nerek, leczenie pacjenta z ciężką niewydolnością nerek powinno być prowadzone pod ścisłą kontrolą lekarską.