Układ odpornościowy spełnia swoją funkcję biologiczną poprzez złożony zestaw powiązanych ze sobą reakcji. Zaangażowane są w nie wszystkie jego elementy konstrukcyjne i funkcjonalne. Konkretne przejawy odpowiedzi immunologicznej można podzielić na odrębne formy: wytwarzanie przeciwciał, fagocytoza immunologiczna, zabijanie komórkowe, reakcje nadwrażliwości, tworzenie pamięci immunologicznej lub tolerancji.

Wszystkie elementy układu odpornościowego mają jedną zasadę kontrolną i są aktywowane prawie jednocześnie, jednak w zależności od charakteru efektu antygenowego dominuje jedna lub więcej form. Na przykład podczas zakażenia toksynem wytwarzanie przeciwciał zdolnych do neutralizacji cząsteczek toksyny jest głównie aktywowane, podczas gdy w zakażeniu gruźlicą główny ładunek czynnościowy jest wykonywany przez komórkowe czynniki odporności.

11.1. Przeciwciała i tworzenie przeciwciał

11.1.1. Natura przeciwciał

Jedną z najstarszych filogenetycznie form obrony immunologicznej jest biosynteza przeciwciał - białek, które specyficznie reagują z antygenami. Przeciwciała należą głównie do frakcji γ-globulin białek osocza krwi, które stanowią 15-25% zawartości białka, czyli około 10-20 g/l. Dlatego nazywane są przeciwciała immunoglobuliny, i są one oznaczone symbolem Ig. Dlatego przeciwciała są γ-globulinami osocza, które mogą specyficznie wiązać się z antygenem i uczestniczyć w wielu reakcjach immunologicznych.

Przeciwciała są syntetyzowane przez limfocyty B i ich potomków - komórki plazmatyczne zarówno w postaci krążącej, jak iw postaci cząsteczek receptorowych na komórkach immunokompetentnych. Krążące przeciwciała dzielą się na surowicze i wydzielnicze. Przeciwciała mogą być również określane jako Wiewiórki Bence'a Jonesa, które są fragmentami cząsteczki Ig (jej łańcucha lekkiego) i są syntetyzowane w nadmiarze w szpiczaku mnogim.

Wielu wybitnych naukowców badało strukturę i funkcję przeciwciał: P. Ehrlich (1885) zaproponował pierwszą teorię odporności humoralnej, E. Bering i S. Kitazato (1887) uzyskali pierwsze antytoksyczne surowice na toksyny błonicy i tężca, A. Bezredka ( 1923) opracowali metodę bezpiecznego podawania pacjentom terapeutycznych surowic immunologicznych. Wielkie zasługi w rozszyfrowaniu struktury molekularnej Ig mają D. Edelman i R. Porter (1959), a klucz do różnorodności przeciwciał - F. Burnet

(1953) i S. Tonegawa (1983).

11.1.2. Struktura molekularna przeciwciał

Immunoglobuliny to białka w surowicy krwi. Są wydzielane przez komórki plazmatyczne w odpowiedzi na antygen. Cząsteczki Ig mają uniwersalną budowę (ryc. 11.1). Składają się z 2 par łańcuchów polipeptydowych: dwóch ciężkich (550-660 reszt aminokwasowych, masa cząsteczkowa - 50 kD) i dwóch lekkich (220 reszt aminokwasowych, masa cząsteczkowa - 20-25 kD). Są one oznaczone jako H- (z ang. ciężki- ciężki) i L- (z ang. światło- lekkie) łańcuchy. Łańcuchy ciężkie i lekkie są połączone parami wiązaniami dwusiarczkowymi (-S-S-). Pomiędzy łańcuchami ciężkimi znajduje się również wiązanie dwusiarczkowe - jest to tak zwana sekcja zawiasowa. Ten rodzaj połączenia interpeptydowego umożliwia cząsteczce Ig łatwą zmianę konformacji w zależności od warunków środowiskowych i warunków. Obszar zawiasowy odpowiada za interakcję z pierwszym składnikiem dopełniacza (C1) i jego aktywację wzdłuż szlaku klasycznego.

Istnieją warianty strukturalne lekkich i ciężkich łańcuchów polipeptydowych cząsteczki Ig. Łańcuchy lekkie występują w 2 typach: κ i λ (kappa i lambda). Istnieje 5 rodzajów łańcuchów ciężkich: α, γ, μ, ε i δ (alfa, gamma, mu, epsilon i delta). Wśród różnych łańcuchów typu α wyróżnia się podtypy α 1 - i a 2, łańcuchy μ - μ 1 i μ 2, łańcuchy γ - podtypy γ 1 -, γ 2 -, γ 3 - i γ 4 .

Ryż. 11.1. Schemat budowy cząsteczki immunoglobuliny klasy G: V - domena zmienna; C - domena stała; S - zawiasowe wiązanie dwusiarczkowe

Drugorzędowa struktura łańcuchów polipeptydowych cząsteczki Ig ma strukturę domenową – jej poszczególne odcinki są sfałdowane w globulki (domeny) stabilizowane wewnętrznym wiązaniem dwusiarczkowym. W łańcuchu ciężkim Ig znajduje się 4-5 takich domen, a w łańcuchu lekkim 2. Każda domena składa się z około 110 reszt aminokwasowych.

Domeny różnią się stałością składu aminokwasowego. Przeznaczyć domeny C(z angielskiego. stały- trwałe) o stosunkowo stałej strukturze i domeny V(z angielskiego. zmienne- zmienny) o zmiennej strukturze. Łańcuch lekki zawiera po jednej domenie V i C, a łańcuch ciężki zawiera jedną domenę V i 3-4 domeny C. Warto zauważyć, że nie cała domena zmienna jest zmienna w swoim składzie aminokwasowym, ale tylko niewielka jej część - region hiperzmienny, co stanowi około 25%.

Domeny zmienne łańcuchów lekkich i ciężkich razem tworzą miejsce, które specyficznie wiąże się z antygenem, - ośrodek wiążący antygen Lub paratop. Regiony hiperzmienne łańcuchów ciężkich i lekkich determinują indywidualne cechy strukturalne centrum wiążącego antygen dla każdego klonu Ig i różnorodność ich specyficzności.

Obróbka enzymatyczna cząsteczki Ig prowadzi do jej hydrolizy na określone fragmenty. W ten sposób papaina rozbija cząsteczkę powyżej obszaru zawiasowego i prowadzi do powstania trzech fragmentów (patrz ryc. 11.1). Dwa z nich są zdolne do swoistego wiązania się z antygenem. Składają się z pojedynczego łańcucha lekkiego i ciężkiego (V-

i domena C), a ich struktura obejmuje miejsca wiązania antygenu. Te fragmenty to tzw super(z angielskiego - fragment, który wiąże się z antygenem). Trzeci fragment zdolny do tworzenia kryształów to tzw Fk(z angielskiego - fragment krystalizujący). Odpowiada za wiązanie się z receptorami błony komórkowej gospodarza (receptorami Fc) i niektórymi superantygenami drobnoustrojów (np. białkiem Staphylococcus A). Pepsyna rozszczepia cząsteczkę Ig poniżej regionu zawiasowego i prowadzi do powstania 2 fragmentów: Fc i dwóch przegubowych super, lub F(ab)2.

Dodatkowe łańcuchy polipeptydowe znajdują się w strukturze cząsteczek Ig. Tak więc cząsteczki polimeru IgM, IgA zawierają J-peptyd(z angielskiego. dołączyć- connect), który łączy poszczególne monomery w jedną jednostkę makrocząsteczkową (patrz sekcja 11.1.3). Wydzielnicze cząsteczki Ig mają S-peptyd(z angielskiego. sekret- tajemnica). Ten tzw składnik wydzielniczy. Jego masa cząsteczkowa wynosi 71 kD, jest β-globuliną i chroni cząsteczkę Ig w wydzielinie błony śluzowej przed rozkładem enzymatycznym. Receptor Ig zlokalizowany na błonie cytoplazmatycznej komórek wytwarzających przeciwciała ma dodatkową hydrofobową transbłonową peptyd M(z angielskiego. membrana- membrana). Mocno utrzymuje cząsteczkę Ig w dwuwarstwie lipidowej błony cytoplazmatycznej i przewodzi sygnał receptora przez błonę cytoplazmatyczną do komórki. Peptydy J i M są przyłączane do cząsteczki Ig podczas jej biosyntezy. Peptyd S jest produktem komórki nabłonka - przyłącza się do peptydu J cząsteczki polimeru Ig podczas jego translokacji przez komórkę nabłonka.

11.1.3. Cechy strukturalne i funkcjonalne immunoglobulin różnych klas

W zależności od cech struktury molekularnej łańcucha ciężkiego, a zatem obecności izotypowych lub grupowych determinant antygenowych, wyróżnia się 5 klas lub izotypów Ig (ryc. 11.2). Cząsteczki łańcucha ciężkiego typu α są określane jako izotyp lub klasa A (w skrócie IgA), IgD typu δ, IgE typu ε, IgG typu γ i IgM typu μ. Istnieją również podklasy Ig.

Ryż. 11.2. Schemat budowy immunoglobulin różnych klas (wyjaśnienie w tekście)

Każdy izotyp Ig ma swoje własne cechy. W szczególności Ig D, E i G mają strukturę monomeryczną, IgM prawie zawsze jest pentamerem, a cząsteczka IgA może być mono-, di- i trimerem. Najbardziej charakterystyczne cechy różnych izotypów Ig podano w tabeli. 11.1.

Tabela 11.1. Główne cechy ludzkich immunoglobulin

Koniec stołu. 11.1

Immunoglobulina klasy G stanowi większość Ig w surowicy krwi, stanowi 70-80% wszystkich krążących Ig, podczas gdy 50% znajduje się w płynie tkankowym. Średnia zawartość IgG w surowicy krwi zdrowej osoby dorosłej wynosi 12 g/l, co osiąga do 7-10 roku życia. Okres półtrwania IgG wynosi 21 dni.

IgG jest monomerem, ma 2 centra wiążące antygen, może wiązać 2 cząsteczki antygenu z rzędu. Masa cząsteczkowa ok. 160 kD, stała sedymentacji 7S. Syntetyzowany przez dojrzałe limfocyty B (Βγ) i komórki plazmatyczne. Jest dobrze zdefiniowany w surowicy krwi w szczycie pierwotnej i wtórnej odpowiedzi immunologicznej. Ma wysoki podobieństwo(patrz sekcja 11.1.5).

Istnieją podtypy G1-G4. IgG1 i G3 wiążą dopełniacz, przy czym G3 jest bardziej aktywny. IgG4, podobnie jak IgE, wykazuje cytofilowość (tropizm lub powinowactwo do komórek tucznych i bazofilów) i bierze udział w rozwoju reakcji alergicznej typu I (patrz punkt 11.4).

Łatwo przechodzi przez barierę łożyskową i zapewnia humoralną odporność noworodka w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy po urodzeniu, w tym w mleku. IgG zapewnia neutralizację i znakowanie antygenu, wyzwala cytolizę zależną od dopełniacza i ADCC.

Immunoglobulina klasy M- największa cząsteczka ze wszystkich Ig. Jest to pentamer, który ma 10 miejsc wiążących antygen. Jego masa cząsteczkowa wynosi około 900 kDa, stała sedymentacyjna

wzmianki 19S. Istnieją podtypy M1 i M2. Łańcuchy ciężkie cząsteczki IgM, w przeciwieństwie do innych izotypów, zbudowane są z 5 domen. Będąc cząsteczką polimerową, zawiera łańcuch J. Okres półtrwania wynosi 5 dni.

Stanowi 5-10% wszystkich krążących Ig. Średnia zawartość IgM w surowicy krwi zdrowej osoby dorosłej wynosi około 1 g/l. Osoba osiąga ten poziom już w wieku 2-4 lat. IgM jest filogenetycznie najstarszą immunoglobuliną. Powstaje na początku pierwotnej odpowiedzi immunologicznej.

Ma wysoką awidność i jest najskuteczniejszym aktywatorem dopełniacza w szlaku klasycznym. Większość normalnych przeciwciał i izoaglutynin to IgM. Nie przechodzi przez łożysko. Wykrycie wysokiego miana swoistych przeciwciał izotypu M w surowicy krwi noworodka wskazuje na przebytą infekcję wewnątrzmaciczną lub wadę łożyska. IgM zapewnia neutralizację i znakowanie antygenu, wyzwala cytolizę zależną od dopełniacza i ADCC. Jest markerem ostrego procesu zakaźnego.

Immunoglobulina klasy A występuje w postaci surowiczej i wydzielniczej. Około 60% wszystkich IgA jest zawartych w wydzielinach błon śluzowych.

Serwatka IgA. Stanowi około 10-15% wszystkich krążących Ig. Surowica krwi zdrowej osoby dorosłej zawiera około 2,5 g/l IgA, maksimum osiągane jest w wieku 10 lat. Okres półtrwania wynosi 6 dni.

IgA jest monomerem, ma 2 centra wiążące antygen, masę cząsteczkową około 170 kD i stałą sedymentacji 7S. Istnieją podtypy A1 i A2. Syntetyzowany przez dojrzałe limfocyty B odpornościowe (Β α) i komórki plazmatyczne. Jest dobrze zdefiniowany w surowicy krwi w szczycie pierwotnej i wtórnej odpowiedzi immunologicznej. Ma wysokie powinowactwo. Nie wiąże dopełniacza. Nie przechodzi przez barierę łożyskową. IgA zapewnia neutralizację i znakowanie antygenu, wyzwala ADCC.

Wydzielniczy IgA (S IgA) występuje w postaci polimeru jako di- lub trimer (4- lub 6-walentny), zawiera 4 lub 6 paratopów i zawiera peptydy J i S. Masa cząsteczkowa 350 kDa i więcej, stała sedymentacji 13S i więcej.

Syntetyzowany przez limfocyty B1, komórki plazmatyczne i prawdopodobnie limfocyty B1 w błonach śluzowych i wydalany

dzielili się swoimi sekretami. Wielkość produkcji może osiągnąć 5 g dziennie. Pula sIgA jest uważana za najliczniejszą w organizmie – jej ilość przekracza całkowitą zawartość IgM i IgG. W surowicy krwi S IgA nie jest wykrywana.

Tworzenie czwartorzędowej struktury cząsteczki sIgA następuje podczas jej translokacji przez komórkę nabłonkową. Na powierzchni podstawowej i bocznej komórka nabłonkowa zawiera receptor dla łańcucha J polimerycznej cząsteczki Ig (JR). Po przyłączeniu do receptora, IgA jest endocytoza przez komórkę w postaci pęcherzyka i transportowana do wierzchołkowej powierzchni komórki nabłonka, gdzie JR ulega rozkładowi enzymatycznemu. W rezultacie IgA jest uwalniana do wydzieliny śluzówkowej światła narządu już w postaci wydzielniczej, ponieważ fragment JR pozostający przyłączony do cząsteczki Ig staje się łańcuchem S.

Postać wydzielnicza IgA jest głównym czynnikiem swoistej humoralnej odporności miejscowej błon śluzowych przewodu pokarmowego i oddechowego oraz układu moczowo-płciowego. Dzięki łańcuchowi S jest odporny na działanie proteaz. sIgA nie aktywuje dopełniacza, ale skutecznie wiąże się z antygenami, neutralizuje je i zapobiega adhezji drobnoustrojów do komórek nabłonka.

Immunoglobulina klasy E nazywane również ponownie. Zawartość w surowicy krwi jest wyjątkowo niska - około 0,00025 g / l. Masa cząsteczkowa około 190 kD, stała sedymentacji około 8S, monomer. Stanowi około 0,002% wszystkich krążących Ig. Poziom ten osiągany jest w wieku 10-15 lat.

Jest syntetyzowana przez dojrzałe limfocyty B (Β ε) i komórki plazmatyczne głównie w tkance limfatycznej drzewa oskrzelowo-płucnego i przewodu pokarmowego. Nie wiąże dopełniacza. Nie przechodzi przez barierę łożyskową. Ma wyraźną cytofilowość - tropizm dla komórek tucznych i bazofilów. Udział w rozwoju nadwrażliwości typu natychmiastowego – reakcja typu I (patrz punkt 11.4).

Immunoglobulina klasy D prawie całkowicie zawarta w surowicy krwi w stężeniu około 0,03 g/l (około 0,2% całkowitego krążącego Ig). IgD ma masę cząsteczkową 160 kD i stałą sedymentacji 7S, monomer. Nie wiąże dopełniacza. Nie przechodzi przez barierę łożyskową. Wyrażany na prekursorach limfocytów B.

immunoglobuliny receptorowe, lub błona, zlokalizowana na błonie cytoplazmatycznej limfocytów B i wykonać

funkcje ich receptorów specyficznych dla antygenu. Mają ten sam izotyp i specyficzność, co przeciwciała syntetyzowane w środowisku międzykomórkowym. Zawierają specjalny dodatkowy peptyd M, dzięki któremu cząsteczka receptora Ig jest utrwalana w błonie cytoplazmatycznej komórki immunokompetentnej.

normalne przeciwciała, lub naturalne, - zestaw ludzkiej surowicy Ig o różnej specyficzności, tworzący ich poziom podstawowy. Należą do nich izohemaglutyniny - przeciwciała przeciwko antygenom grup krwi erytrocytów (na przykład system AB0), antygeny bakterii jelitowych, ziarniaków i niektórych wirusów. Te przeciwciała są stale tworzone w organizmie bez widocznej stymulacji antygenowej. Odzwierciedlają one gotowość makroorganizmu do odpowiedzi immunologicznej, a także wskazują na daleki kontakt z antygenem.

przeciwciała monoklonalne. Każdy limfocyt B i jego potomkowie powstały w wyniku podziału komórki (czyli klon) są zdolne do syntezy przeciwciał z paratopem o ściśle określonej specyficzności. Te przeciwciała to tzw monoklonalny. W naturalnych warunkach makroorganizmu uzyskanie przeciwciał monoklonalnych jest praktycznie niemożliwe, ponieważ do 100 różnych klonów limfocytów B, nieznacznie różniących się specyficznością antygenową, reaguje jednocześnie na tę samą determinantę antygenową. Dlatego w wyniku immunizacji, nawet antygenem monodeterminantnym, zawsze dostajemy poliklonalny przeciwciała.

W zasadzie uzyskanie przeciwciał monoklonalnych jest możliwe, jeżeli zostanie przeprowadzona wstępna selekcja komórek wytwarzających przeciwciała i ich klonowanie, tj. uzyskanie niezbędnych klonów. Zadanie komplikuje jednak fakt, że liczba pokoleń limfocytów B, podobnie jak innych komórek eukariotycznych, jest ograniczona. Niemniej problem ten został pomyślnie rozwiązany przez D. Kellera i C. Milsteina (1975). Naukowcy uzyskali hybrydy immunologicznych limfocytów B i komórek szpiczaka (guza), które miały właściwości producenta przeciwciał i „nieśmiertelność” komórki przekształconej rakiem. Ten typ komórki nazywa się hybrydoma. W toku dalszej selekcji wybrano klony o najwyższej produktywności i powinowactwie swoistych przeciwciał. Przeciwciała monoklonalne hybrydoma znalazły szerokie zastosowanie w opracowywaniu diagnostycznych i terapeutycznych preparatów immunobiologicznych.

Kompletne i niekompletne przeciwciała. Taki podział opiera się na zdolności do tworzenia się w reakcji aglutynacji lub wytrącania (in vitro) dobrze widoczny wynik. Ta nieruchomość ma pełne przeciwciała. Należą do nich IgM, a także niektóre IgA i G.

Niekompletne przeciwciała pozbawione tej zdolności, pomimo tego, że specyficznie wiążą się z antygenem – nazywane są też przeciwciałami nieaglutynującymi, nie strącającymi lub blokującymi (patrz rozdział 13).

11.1.4. Antygenowość przeciwciał

Immunoglobulina, jak każde białko, ma antygenowość i wyraźną immunogenność. W cząsteczce Ig występują 4 rodzaje determinant antygenowych: gatunkowe, izotypowe, allotypowe i idiotypowe. Gatunek determinanty antygenowe są charakterystyczne dla Ig wszystkich osobników danego gatunku (np. królika, psa, człowieka). Są one określone przez budowę łańcuchów lekkich i ciężkich. Te determinanty można stosować do identyfikacji gatunków przeciwciał.

izotypowy determinanty antygenowe są grupowe. Znajdują się one w łańcuchu ciężkim i służą do różnicowania Ig na 5 izotypów (klas) i wiele podklas (patrz rozdział 11.1.3).

Allotypowe determinanty antygenowe są indywidualne, tj. specyficzne dla konkretnego organizmu. Znajdują się one w lekkich i ciężkich łańcuchach polipeptydowych. Na podstawie struktury determinant allotypowych można wyróżnić osobniki w obrębie tego samego gatunku.

Idiotypowe determinanty antygenowe odzwierciedlają cechy strukturalne centrum wiążącego antygen samej cząsteczki Ig. Tworzą je domeny V łańcucha lekkiego i ciężkiego cząsteczki Ig. Odkrycie idiotypowych determinant antygenowych posłużyło za podstawę do stworzenia teorii idiotypowo-antyidiotypowej regulacji biosyntezy przeciwciał.

11.1.5. Mechanizm interakcji przeciwciała z antygenem

W procesie interakcji z antygenem bierze udział ośrodek wiążący antygen Cząsteczki Ig lub paratop, który jest w stanie związać się ze ściśle określoną determinantą antygenową

nantoy. Połączenie to realizowane jest dzięki oddziaływaniom słabym (siły van der Waalsa, wiązania wodorowe, oddziaływania elektrostatyczne) i jest niestabilne - powstały kompleks immunologiczny (IC) może łatwo dysocjować: AG + AT ↔ IC.

Czas istnienia kompleksu immunologicznego zależy od wielu czynników. W tym przypadku istotna jest charakterystyka przeciwciała, antygenu oraz warunki, w jakich zachodzi ich interakcja. Specyficzne cechy przeciwciała obejmują jego powinowactwo i zachłanność.

podobieństwo- siła specyficznego oddziaływania przeciwciała z antygenem (lub energia ich połączenia). Powinowactwo jest określane przez stopień sterycznej (przestrzennej) zgodności między epitopem a paratopem. Im więcej połączeń zostanie utworzonych między epitopem a paratopem, tym większa będzie stabilność i żywotność powstałego kompleksu immunologicznego. Kompleks immunologiczny utworzony przez przeciwciała o niskim powinowactwie jest wyjątkowo niestabilny i ma krótką żywotność.

Ustalono, że w warunkach makroorganizmu z tą samą determinantą antygenową około 100 różnych klonów przeciwciał jest zdolnych do jednoczesnej reakcji i utworzenia kompleksu immunologicznego. Wszystkie będą się różnić strukturą centrum wiążącego antygen, specyficznością i powinowactwem. Powinowactwo przeciwciał zmienia się znacząco podczas odpowiedzi immunologicznej w wyniku selekcji najbardziej specyficznych klonów limfocytów B. Normalne przeciwciała są uważane za najmniejsze powinowactwo. Według obliczeń, całkowita liczba różnych antygenowo specyficznych klonów limfocytów B sięga 106-107.

Inną cechą Ig jest chciwość. Termin ten odnosi się do siły wiązania przeciwciała i antygenu. Ta cecha jest określona przez powinowactwo Ig i liczbę centrów wiążących antygen. Przeciwciała klasy M mają najwyższą awidność, ponieważ mają 10 centrów wiążących antygen.

Skuteczność oddziaływania przeciwciała z antygenem w istotny sposób zależy od warunków, w jakich zachodzi reakcja, przede wszystkim od pH pożywki, gęstości osmotycznej, składu soli oraz temperatury pożywki. Optymalne dla przebiegu reakcji antygen-przeciwciało są warunki fizjologiczne środowiska wewnętrznego makroorganizmu: odczyn zbliżony do obojętnego, obecność fosforanów

jony tłuszczowe, węglanowe, chlorkowe i octanowe, osmolarność roztworu soli (stężenie roztworu 0,15 M) oraz temperatura 36-37 °C.

11.1.6. Właściwości przeciwciał

Ze względu na unikalną zdolność do swoistego wiązania się z determinantami antygenowymi, przeciwciała pełnią szereg ważnych funkcji w organizmie.

Bezpośrednie skutki przeciwciał obejmują neutralizacja- wiązanie i blokowanie centrum aktywnego cząsteczki aktywnej biologicznie, takiej jak toksyna, receptor, lek itp. przez immunoglobulinę paratopową Efekt jest odwracalny w przypadku rozpadu kompleksu immunologicznego. Na tej zasadzie opiera się mechanizm działania antytoksycznych, przeciwwirusowych i wielu innych leczniczych surowic immunologicznych.

Innym bezpośrednim skutkiem jest enzymatyczne działanie przeciwciał. Ze względu na swoją reliktową aktywność proteazy lub nukleazy (patrz punkt 11.1.3), immunoglobuliny mogą powodować zniszczenie cząsteczki antygenu (na przykład rozszczepienie poszczególnych peptydów lub DNA). Pobudzenie układu dopełniacza wzdłuż szlaku klasycznego jest również wynikiem lizy enzymatycznej.

W większości przypadków interakcja przeciwciał z antygenem w organizmie nie pociąga za sobą jego strukturalnej ani funkcjonalnej modyfikacji. Silnie wiążąc się z epitopem, przeciwciała znakują cząsteczkę antygenu – wyznaczają ją jako cel dla innych czynników odpornościowych (fagocytoza, liza).

Efekty pośrednie obejmują:

Indukcja zależnej od dopełniacza lizy obcych komórek (patrz rozdział 9.2.3.3), IgM ma najlepsze właściwości (IgM > IgG3 > IgG1);

Wyzwolenie zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej ADCC (patrz punkt 11.3.);

Wywołanie nadwrażliwości natychmiastowej lub typu I (patrz punkt 11.4);

Pośredniczenie w fagocytozie immunologicznej (patrz punkt 11.2).

Komórkowe działanie immunoglobulin jest realizowane dzięki ekspresji na błonie komórek immunokompetentnych receptorów dla fragmentu Fc cząsteczki immunoglobuliny. (FCR). Te receptory to białka transbłonowe

cząsteczek i różnią się specyficznością dla określonego izotypu łańcucha ciężkiego cząsteczki Ig. Istnieje również wysokie powinowactwo i niskie powinowactwo FcR. Te pierwsze mogą wchodzić w interakcje z nienaruszoną cząsteczką immunoglobuliny. W niektórych przypadkach jest stosowany jako czynnik koreceptorowy (bazofile, mastocyty). Niskie powinowactwo FcR już wiążą się z kompleksem immunologicznym, nazywane są immunoreceptorami pośrednimi.

Oprócz właściwości efektorowych, przeciwciała są aktywnymi regulatorami immunoreaktywności. Zatem Ig są swoistymi dla antygenu receptorami limfocytów B.

Specyficzne wiązanie epitopów przez specyficzne przeciwciała może blokować rozwój zarówno humoralnej, jak i komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Efekt ten jest wykorzystywany w praktyce klinicznej, na przykład w profilaktyce choroby hemolitycznej noworodków w wyniku konfliktu Rh. Przeciwciała specyficzne dla idiotypowych antygenów Ig mogą kontrolować siłę odpowiedzi przeciwciał.

11.1.7. Genetyka immunoglobulin

Struktura cząsteczek Ig charakteryzuje się unikalnym kodowaniem genetycznym. Za pomocą metod genetyki molekularnej udowodniono, że struktura cząsteczki Ig jest kontrolowana przez dużą liczbę genów, które mają pofragmentowaną organizację, tworzą trzy grupy, znajdują się na trzech różnych chromosomach i są dziedziczone niezależnie.

Pierwsza grupa genów koduje pierwotną strukturę łańcucha lekkiego typu λ, druga - łańcuch lekki typu κ, a trzecia - wszystkie typy łańcuchów ciężkich (α, δ, ε, γ i μ). Geny należące do każdej grupy znajdują się na odpowiednim chromosomie w bliskiej odległości od siebie, są ułożone sekwencyjnie (ryc. 11.3) i rozdzielone introny.

Region DNA kodujący strukturę łańcucha lekkiego typu λ zawiera 2 segment V(kontrolować strukturę V-domen) i 4 segment C(kontrolować strukturę domen C). Znajduje się pomiędzy segmentami C i V Segment J(z angielskiego. dołączyć- łączenie). Łańcuch lekki typu κ jest kodowany przez kilkaset segmentów V DNA, 4 segmenty J i jeden segment C. Grupa genów kontrolujących strukturę łańcuchów ciężkich jest jeszcze bardziej złożona. Wraz z segmentami V, C i J DNA

Ryż. 11.3. Schemat budowy genów immunoglobulin (wyjaśnienie w tekście)

obejmują 20 Segmenty D(z angielskiego. różnorodność- różnorodność). Ponadto istnieje segment M, który koduje biosyntezę regionu związanego z błoną cząsteczki receptora Ig.

Dojrzewaniu limfocytów pre-B towarzyszą zmiany w ich aparacie genetycznym. Następuje dowolna zbieżność poszczególnych fragmentów DNA i montaż w obrębie odpowiednich chromosomów pojedynczych funkcjonalnych genów. Proces ten nazywa się splatanie(z angielskiego. splatanie- łączenie, dokowanie). Brakujące segmenty DNA są wykluczone z dalszego czytania. Pro-mRNA jest następnie transkrybowany z funkcjonalnych genów, a następnie końcowy mRNA kodujący pierwszorzędową sekwencję aminokwasową łańcuchów L i H cząsteczki Ig. Równolegle ze splicingiem w pewnych regionach segmentów V genów immunoglobulin mogą wystąpić mutacje punktowe i uzupełnianie oligonukleotydów bez matrycy. Te odcinki DNA to tzw regiony hipermutowalne.

Splicing i mutacje w genach Ig są przypadkowe. Występują w każdym limfocytach niezależnie od siebie i są unikalne, co nieskończoną ilość razy zwiększa zróżnicowanie domen V, a ostatecznie struktury paratopów i idiotypowych determinantów antygenowych cząsteczki Ig. Dlatego limfocyty B specyficzne dla prawie każdego antygenu zawsze istnieją w organizmie lub mogą pojawić się w dowolnym momencie. Teza ta stanowi podstawę teorii genetyki molekularnej

pochodzenie różnorodności specyficzności przeciwciał opracowane przez S. Tonegawę (1983).

Podczas pierwotnej odpowiedzi immunologicznej reprodukcji limfocytów B towarzyszą również przegrupowania rekombinacyjne w obrębie genów immunoglobulin, ale już w segmentach C. Przejawia się to sekwencyjną zmianą klasy Ig: we wczesnych stadiach różnicowania limfocyty B syntetyzują Ig klas M i D, w późniejszych stadiach - klasy G, A lub E (rzadko).

11.1.8. Dynamika produkcji przeciwciał

Układ odpornościowy reaguje na pojawienie się antygenu w środowisku wewnętrznym makroorganizmu poprzez zwiększenie biosyntezy swoistych przeciwciał. Osiąga się to przez namnażanie klonów komórek wytwarzających przeciwciała swoiste dla antygenu. W tym przypadku antygen działa zarówno jako wyzwalacz, jak i czynnik selekcyjny: aktywowane są głównie klony o najwyższej specyficzności, tj. najwyższe powinowactwo do cząsteczek receptora Ig. Równolegle z rozmnażaniem zachodzi proces różnicowania limfocytów B. Obserwuje się restrukturyzację w genomie komórkowym i zmianę ich biosyntezy z dużej, wysoce zachłannej cząsteczki IgM na lżejszą i bardziej ekonomiczną IgG lub IgA o wysokim powinowactwie.

Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na bodziec antygenowy ma charakterystyczną dynamikę. Można to prześledzić na przykładzie surowicy Ig (ryc. 11.4). Przydziel utajoną (indukcyjną), logarytmiczną, stacjonarną fazę i fazę spadku. W faza utajona produkcja przeciwciał praktycznie się nie zmienia i pozostaje na poziomie podstawowym. W tym okresie następuje obróbka i prezentacja antygenu komórkom immunokompetentnym oraz uruchomienie proliferacji swoistych dla antygenu klonów komórek wytwarzających przeciwciała. Ze względu na fakt, że komórki dzielą się dychotomicznie (tj. na dwie), wzrost ich liczby następuje w relacji logarytmicznej, a zatem po pierwszych cyklach podziału nieznacznie się zmienia. Równolegle następuje różnicowanie limfocytów pre-B w dojrzałe formy i komórki plazmatyczne oraz zamiana zsyntetyzowanych izotypów Ig. Podczas faza logarytmiczna następuje znaczny wzrost liczby

Ryż. 11.4. Dynamika produkcji przeciwciał podczas pierwotnej (I) i wtórnej (II) odpowiedzi immunologicznej. Fazy ​​powstawania przeciwciał: a - utajone; b - wzrost logarytmiczny; c - stacjonarny; d - spadek

swoistych antygenowo limfocytów B, co znajduje odzwierciedlenie w znacznym wzroście mian swoistych przeciwciał. W faza stacjonarna liczba swoistych przeciwciał i syntetyzujących je komórek osiąga maksimum i stabilizuje się. Uwolnienie makroorganizmu z antygenu eliminuje bodziec antygenowy, a zatem w faza opadania następuje stopniowy spadek liczby klonów określonych producentów przeciwciał i mian odpowiednich przeciwciał.

Dynamika powstawania przeciwciał istotnie zależy od pierwotnego lub wtórnego kontaktu z antygenem. Po pierwszym kontakcie z antygenem rozwija się pierwotna odpowiedź immunologiczna. Charakteryzuje się długimi fazami latentnymi i logarytmicznymi (7-15 dni). Pierwsze diagnostycznie istotne miana swoistych przeciwciał są rejestrowane w 10-14 dniu od momentu immunizacji. Faza stacjonarna trwa 15-30 dni, a faza schyłkowa 1-6 miesięcy.

Podczas pierwotnej odpowiedzi immunologicznej dochodzi do dojrzewania, rozmnażania się klonów i różnicowania swoistych antygenowo limfocytów B, a także przełączenia biosyntezy Ig z izotypu M na izotopy G, A lub E. W wyniku pierwotnej odpowiedzi immunologicznej , powstają liczne klony komórek wytwarzających przeciwciała swoiste dla antygenu i komórki immunologiczne.

pamięci logicznej, aw środowisku wewnętrznym makroorganizmu swoiste IgG i/lub IgA gromadzą się w wysokim mianie. W ten sposób zapewniona jest aktywna odporność układu odpornościowego na wprowadzenie antygenu do makroorganizmu i wysoka gotowość do drugiego spotkania z nim.

Z biegiem czasu odpowiedź przeciwciał zanika. Eliminacja antygenu wyklucza nową stymulację do klonowania, a komórki plazmatyczne, które pojawiły się wcześniej, mają krótką żywotność. Jednocześnie limfocyty B pamięci immunologicznej długo krążą w organizmie.

Wielokrotny kontakt układu odpornościowego z tym samym antygenem prowadzi do powstania wtórna odpowiedź immunologiczna(patrz rys. 11.4). Jego faza utajona jest znacznie skrócona, a faza logarytmiczna charakteryzuje się intensywniejszą dynamiką wzrostu i wyższymi mianami swoistych przeciwciał. Faza stacjonarna i faza spadkowa charakteryzują się długotrwałą dynamiką (kilka miesięcy, a nawet lat). W wtórnej odpowiedzi immunologicznej organizm natychmiast syntetyzuje IgG w przytłaczającej większości. Wynika to z gotowości układu odpornościowego do ponownego spotkania z antygenem w wyniku tworzenia się pamięci immunologicznej (patrz punkt 11.5): liczne klony swoistych dla antygenu limfocytów B, które pozostają po pierwotnej odpowiedzi immunologicznej, szybko się namnażają i są intensywnie zaangażowany w proces genezy przeciwciał.

Dla rozwoju humoralnej odporności błon śluzowych charakterystyczne są te same procesy i dynamika tworzenia przeciwciał. Jednak w tym przypadku zdecydowana większość limfocytów B, które wytwarzają polimeryczne cząsteczki IgA, dojrzewa i namnaża się w błonach śluzowych.

Zjawisko intensywnego tworzenia się przeciwciał po wielokrotnym kontakcie z antygenem jest szeroko stosowane na przykład w celach praktycznych szczepionka. Aby wytworzyć i utrzymać odporność na wysokim poziomie ochronnym, schematy szczepień obejmują wielokrotne podawanie antygenu w celu wytworzenia i utrzymania pamięci immunologicznej (patrz rozdział 14).

To samo zjawisko jest wykorzystywane do otrzymywania wysoce aktywnych leczniczych i diagnostycznych surowic immunologicznych. (hiperimmunizacja). W tym celu zwierzętom lub dawcom podaje się wielokrotne wstrzyknięcia preparatów antygenowych według specjalnego schematu.

Dynamika i intensywność powstawania przeciwciał w dużej mierze zależy od immunogenności antygenu: dawki, sposobu i częstości jego podawania, a także od stanu makroorganizmu. Próba ponownego wprowadzenia antygenu w fazie utajonej może doprowadzić do paraliżu immunologicznego - braku odpowiedzi immunologicznej na antygen przez określony czas.

11.1.9. Teorie różnorodności przeciwciał

Zaproponowano wiele hipotez i teorii wyjaśniających mechanizmy wytwarzania przeciwciał i różnorodność specyficzności przeciwciał. Tylko kilka z nich otrzymało praktyczne potwierdzenie, większość z nich ma znaczenie historyczne.

Pierwsza podstawowa koncepcja łańcuchy boczne przedstawiony przez P. Ehrlicha (1898). Zgodnie z tą koncepcją komórki narządów i tkanek posiadają na swojej powierzchni receptory zdolne do wiązania antygenu i inaktywacji go dzięki powinowactwu chemicznemu. Następnie są one oddzielane od powierzchni komórki i zastępowane nowo zsyntetyzowanymi. Teoria ta przedstawiła podstawowe idee dotyczące odporności humoralnej i receptorów komórek immunokompetentnych.

godny uwagi pouczający Lub matryca teorie. Zgodnie z koncepcjami zaproponowanymi przez F. Brainla i F. Gaurowitza (1930), L. Paulinga (1940), antygen jest matrycą, z której odbita jest cząsteczka przeciwciała. Teorie te okazały się ślepą uliczką w związku z odkryciem przez D. Watsona i F. Cricka (1953) mechanizmu kodowania informacji genetycznej w DNA.

Szereg teorii opierało się na założeniu, że w organizmie istniały przeciwciała przeciwko prawie wszystkim możliwym antygenom (Erne N., 1955; Burnet F., 1959). Obecnie teoria F. Burneta, czyli tzw selekcja klonalna. Zgodnie z tą teorią tkanka limfatyczna składa się z ogromnej liczby klonów limfocytów reagujących na antygen, które specjalizują się w wytwarzaniu przeciwciał przeciwko określonym antygenom. Klony już istnieją w nowo narodzonym organizmie. Antygen, który dostaje się do organizmu selektywnie (selektywnie) aktywuje swoisty dla niego klon limfocytów, który namnaża się i zaczyna wytwarzać przeciwciała specyficzne dla tego antygenu. Jeśli dawka antygenu jest zbyt wysoka,

następnie klon reagujących na niego limfocytów jest eliminowany (eliminowany) z organizmu – tak kształtuje się tolerancja immunologiczna (niewrażliwość) na własne antygeny w okresie embrionalnym.

Teoria Burneta wyjaśnia wiele reakcji immunologicznych (powstawanie przeciwciał, niejednorodność przeciwciał, pamięć immunologiczna, tolerancja), ale nie jest w stanie wyjaśnić pochodzenia całej różnorodności swoistości przeciwciał. Burnet zasugerował, że w organizmie jest około 10 000 klonów komórek wytwarzających specyficzne przeciwciała. Jednak świat antygenów okazał się o 2-3 rzędy wielkości większy, a organizm reaguje na prawie każdy z nich, w tym sztucznie pozyskane, które nie istnieją w naturze.

S. Tonegawa (1983), który dał temu zjawisku uzasadnienie genetyczne, wniósł znaczną jasność do idei różnorodności specyficzności przeciwciał. Teoria genetyki molekularnej S. Tonegawy opiera się na fakcie, że w genach immunoglobulin stale zachodzą silne procesy rekombinacji i mutacji. Rezultatem jest ogromna liczba wariantów i kombinacji genów, które kodują różne swoistości immunoglobulin. Każdy klon limfocytów wytwarzających przeciwciała ma swój własny, niepowtarzalny wariant genu immunoglobuliny (patrz rozdział 11.1.7).

Należy również wspomnieć o teorii sieciowej regulacji układu odpornościowego. Jej podstawą jest koncepcja N. Jerne'a (1974) dotycząca interakcji idiotyp-antyidiotyp. Zgodnie z tą teorią układ odpornościowy jest niekończącym się łańcuchem oddziałujących na siebie idiotypów antygenowych immunoglobulin i skierowanych przeciwko nim przeciwciał antyidiotypowych. Wprowadzenie antygenu powoduje kaskadową reakcję tworzenia przeciwciał I rzędu. Przeciwciało to, działając jako antygen, powoduje powstawanie przeciwciał drugiego rzędu do jego idiotypu. Przeciwciała trzeciego rzędu są syntetyzowane do idiotypu przeciwciał drugiego rzędu itp. W tym przypadku przeciwciało każdego rzędu niejako przenosi wewnętrzny obraz antygenu, który jest przekazywany w łańcuchu tworzenia przeciwciał antyidiotypowych. Dowodem tej teorii jest odkrycie przeciwciał antyidiotypowych, które mogą indukować odporność na odpowiedni antygen w organizmie, a także istnienie limfocytów uczulonych na przeciwciała antyidiotypowe.

ciała. Za pomocą teorii Jerne'a można zrozumieć powstawanie pamięci immunologicznej i występowanie reakcji autoimmunologicznych. Nie jest jednak w stanie wyjaśnić wielu innych zjawisk odporności: mechanizmu immunologicznego rozpoznawania „przyjaciela lub wroga”, sterowania kaskadą reakcji idiotypowo-antyidiotypowych itp. Teoria ta nie została dalej rozwinięta.

Wybitny domowy immunolog P.F. Zdrodovsky w latach 60. XX wieku sformułował fizjologiczną koncepcję immunogenezy - podwzgórzowo-nadnerczową teorię regulacji odporności. Główną ideą jego teorii było to, że produkcja przeciwciał podlega ogólnym prawom fizjologicznym. Wiodącą rolę w tym procesie odgrywają hormony i układ nerwowy.

11.2. fagocytoza immunologiczna

Zjawisko fagocytoza immunologiczna opiera się na absorpcji przez fagocyty (patrz sekcja 9.2.2) antygenów wchodzących w skład kompleksów immunologicznych. W tym przypadku antygenami mogą być zarówno pojedyncze cząsteczki lub ich agregaty, jak i całe komórki lub ich fragmenty. Fagocytoza immunologiczna wymaga udziału cząsteczek immunoglobuliny i/lub dopełniacza, a także receptorów dla regionu Fc cząsteczki immunoglobuliny i składników dopełniacza na błonie komórkowej komórki fagocytującej. Receptory zapewniają rozpoznawanie i wychwytywanie przez fagocyty kompleksów immunologicznych lub opsonizowanych antygenów, które następnie poddawane są endocytozie. Tym samym fagocyty biorą udział w eliminacji (usuwaniu) antygenów z organizmu i przywracaniu jego homeostazy.

11.3. zabijanie za pośrednictwem komórek

Układ odpornościowy ma niezależny od dopełniacza sposób niszczenia obcych komórek. Ta forma odpowiedzi immunologicznej jest przeprowadzana bezpośrednio przez komórki zabójcze i nazywa się zabijanie za pośrednictwem komórek. Zabijanie może być przeprowadzane przez aktywowane fagocyty, zabójców T, naturalnych zabójców i niektóre inne komórki. Komórki zabójcze przeprowadzają sanitację organizmu z komórek obcych, transformowanych lub zakażonych.

Mechanizm zabijania za pośrednictwem komórek jest raczej uniwersalny. Zabójcy wytwarzają szereg substancji, które zakłócają integralność błony komórkowej (lub ściany) lub indukują apoptozę. Pełnią swoją funkcję zdalnie (na odległość) lub w kontakcie bezpośrednim. Celują w transformowane nowotworowo, zmutowane lub zainfekowane wirusami komórki, grzyby, pierwotniaki, robaki, niektóre bakterie i inne obce komórki.

Sposób, w jaki zabójca rozpoznaje genetyczną obcość komórek docelowych, zależy od typu jego receptora wiążącego antygen. Rozróżnij cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał i niezależną od przeciwciał.

11.3.1. Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał

ADCC jest realizowany dzięki ekspresji na błonie komórek immunokompetentnych receptorów dla fragmentu Fc cząsteczki immunoglobuliny (FCR). Receptory te są cząsteczkami białek transbłonowych i są specyficzne dla pewnego izotypu łańcucha ciężkiego cząsteczki Ig związanego z kompleksem immunologicznym. Dlatego rozpoznawanie obcych komórek odbywa się za pomocą FcR przez przeciwciała, które wcześniej związały się z antygenami powierzchniowymi komórek docelowych. ADCC może być przeprowadzane przez aktywowane makrofagi, komórki NK i eozynofile.

aktywowane makrofagi(patrz sekcja 9.2.2) wytwarzają jony nadtlenkowe i rodnikowe NO oraz enzymy, które mogą uszkodzić błonę (lub ścianę) komórki po jej fagocytozie.

czynniki toksyczne (enzymy i toksyny białkowe) oraz syntetyzują cytokiny stymulujące komórkowe ogniwo odpornościowe oraz lipidowe mediatory stanu zapalnego.

11.3.2. Cytotoksyczność komórkowa niezależna od przeciwciał

ANCCT przeprowadza się bez udziału cząsteczki Ig przez komórki limfoidalne niosące immunoreceptory bezpośredniego rozpoznawania. Ta grupa komórek obejmuje komórki T-zabójcze, NK o fenotypie CD16 - CD56 wielu i T-pomocników.

Główną komórką wykorzystującą tego typu mechanizm jest T-zabójca(typu αβ), który za pomocą TCR analizuje strukturę MHC klasy I na błonie komórkowej własnego organizmu i określa jego allogeniczność. Kontakt dojrzałego aktywowanego T-killera z obcą komórką docelową wyzwala ich mechanizmy cytotoksyczne: lizę osmotyczną (perforyna) i indukcję apoptozy (granzymy).

Zabijanie komórki docelowej odbywa się w kilku etapach.

Nawiązanie bliskiego kontaktu. Komórka T-zabójca przyczepia się do powierzchni komórki docelowej, między komórkami powstaje bliski kontakt lub interfejs, z wąską przestrzenią synaptyczną.

Aktywacja T-killera. TCR efektor analizuje kompleks MHC klasy I. Jeśli zostanie ustalona jego obcość, T-killer zostaje aktywowany i zaczyna syntetyzować toksyczne substancje, które gromadzą się w granulkach. Aby zapewnić ściśle ukierunkowane działanie, następuje biegunowa redystrybucja wewnątrzkomórkowych organelli zabójców: granulki zawierające toksyczne substancje i aparat Golgiego przesuwają się w kierunku kontaktu.

Egzocytoza substancji toksycznych. Zawartość granulek jest uwalniana do wąskiej przestrzeni synaptycznej między komórkami na drodze egzocytozy.

Toksyczne oddziaływanie. W wyniku ekspozycji na perforynę w błonie komórki docelowej tworzą się pory, które mogą powodować lizę osmotyczną. Przez pory do komórki wnikają granzymy i granulizyna, które wywołują apoptozę.

Dokładny mechanizm swoistego rozpoznawania antygenów błonowych komórki docelowej przez T-killer i kierowany

cjalny wpływ zapobiega błędnej lizie ich własnych normalnych komórek.

naturalni zabójcy, mających fenotyp SB16 - SB56 jest wiele, nazywa się je tkankami, ponieważ nie krążą w ciele, ale gromadzą się w pewnych obszarach: bramach wrotnych wątroby, doczesnej macicy ciężarnej i innych narządach zawierających antygeny barierowe. Celem tych zabójców są aktywowane limfocyty, które charakteryzują się syntezą w dużych ilościach. Fas- chwytnik. Wyrażane na błonie komórkowej tkanek naturalnych zabójców fas- ligand wiąże się z fas-receptor i indukuje apoptozę w aktywowanych limfocytach. Opisany mechanizm cytotoksyczności umożliwia eliminację z organizmu limfocytów, które pozytywnie zareagowały na alloantygeny pokarmowe, embrionalne i transbarierowe. Pozwala to uniknąć rozwoju alergii pokarmowych, poronień czy autoimmunologicznych uszkodzeń tkanek.

Podobny efekt jest również charakterystyczny dla T-killerów i pomocników T1. Eliminacja aktywowanych limfocytów poprzez indukowanie w nich apoptozy jest jednym ze skutecznych sposobów immunoregulacji w tkankach obwodowych.

11.4. Reakcje nadwrażliwości

W niektórych przypadkach wprowadzenie antygenu do organizmu może wywołać nieprawidłową reakcję, która ma cechy procesu patologicznego. Ta forma odpowiedzi, która opiera się na naturalnych mechanizmach fizjologicznych, nazywa się alergie(z gr. wszystko- różne i Erg- działanie). Antygeny wywołujące reakcje alergiczne to tzw alergeny a nauka zajmująca się badaniem alergii nazywa się alergologia.

Pojęcie „alergii” zaproponował francuski naukowiec K. Pirke (1906). Rozumiał alergię jako zmienioną reakcję makroorganizmu na ponowne wprowadzenie antygenu i przypisywał jej zarówno nadreaktywność, jak i hiporeaktywność. Według współczesnej definicji alergia to wzmożona perwersyjna specyficzna reakcja makroorganizmu na powtarzający się kontakt organizmu z alergenem.

Do powstania alergii konieczne jest wstępne uczulenie makroorganizmu na alergen, czyli uczulenie. Może to być spowodowane bardzo małymi, subimmunizacyjnymi dawkami

tigen (na przykład poprzez podanie 0,000001 ml surowicy końskiej śwince morskiej), które są tzw. uczulający. Ponowne wprowadzenie tego samego antygenu po pewnym czasie powoduje reakcję alergiczną. Dawka antygenu, która wywołuje rzeczywistą reakcję alergiczną, nazywa się dozwalający.

W rozwoju reakcji alergicznej wyróżnia się trzy etapy: immunologiczny, patochemiczny i patofizjologiczny. Podczas etap immunologiczny w odpowiedzi na alergen powstają komórki wrażliwe na antygen, swoiste przeciwciała i kompleksy immunologiczne. etap patochemiczny charakteryzuje się tworzeniem mediatorów zapalnych i biologicznie czynnych amin, które odgrywają główną rolę w mechanizmie reakcji alergicznych. Podczas stadium patofizjologiczne objawia się obraz kliniczny reakcji alergicznej. Z reguły objawy kliniczne alergii są polimorficzne.

Pierwszą klasyfikację alergii zaproponował R. Cook w 1947 roku. Opierała się ona na czasie rozwoju reakcji alergicznej. Został przydzielony natychmiastowa nadwrażliwość(GNT) i opóźniona nadwrażliwość(GZT). Porównanie właściwości GNT i HZT przedstawiono w tabeli. 11.2.

Tabela 11.2. Właściwości GNT i GZT (wg Cooka, 1947)

Reakcje alergiczne pojawiające się już po 20-30 minutach od drugiego kontaktu z alergenem zostały sklasyfikowane jako HHT, podczas gdy reakcje HRT pojawiają się po 6-8 godzinach i później. Mechanizmy GNT są związane z wytwarzaniem swoistych przeciwciał (pośredniczy łącznik B odporności). GNT może zostać przeniesiony z pacjenta na zdrowego

do wprowadzenia swoistych przeciwciał lub klonu limfocytów B reagujących z antygenem. Możliwe jest swoiste odczulanie pacjenta. W HTZ pośredniczy komórkowe ogniwo odpornościowe. Przeniesienie alergii od pacjenta na zdrowego jest możliwe tylko przy puli leukocytów. Specyficzna terapia z reguły jest nieskuteczna.

GNT został opisany w latach 1902-1905. Francuscy naukowcy C. Richet i J. Portier oraz rosyjscy naukowcy G.P. Sacharowa. Pokazali, że GNT ma stereotypowy przebieg, który może zakończyć się śmiercią. Może objawiać się anafilaksją, chorobą atopową, chorobą posurowiczą, objawem Arthusa (patrz punkt 12.4.3). Zjawisko HTZ zostało ustalone przez R. Kocha (1890). Ten typ alergii może wystąpić w postaci alergii kontaktowej, reakcji na alergiczny test skórny, opóźnionej alergii na białka.

Badanie molekularnych mechanizmów alergii doprowadziło w 1968 roku do stworzenia przez Gella i Coombsa nowej klasyfikacji. Zgodnie z nim wyróżnia się 4 główne typy alergii: anafilaktyczną (typ I), cytotoksyczną (typ II), immunokompleksową (typ III) i komórkową (typ IV). Pierwsze trzy typy należą do GNT, czwarty do HRT. Charakterystykę porównawczą mechanizmów tego typu alergii podano w tabeli. 11.3.

Tabela 11.3. Klasyfikacja reakcji alergicznych według patogenezy (wg Gell i Coombs, 1968)

Koniec stołu. 11.3

Notatka. Bardziej szczegółowy opis chorób alergicznych znajduje się w punkcie 12.4.3.

Wiodącą rolę w wyzwalaniu HNT odgrywają przeciwciała (IgE, G i M), podczas gdy DTH jest reakcją limfoidalno-makrofagową.

Reakcja alergiczna typu I jest związana z IgE i G4, tzw ponownie. Mają cytofilowość - powinowactwo do komórek tucznych i bazofilów: związek IgE lub G4 o wysokim powinowactwie FcR tworzy na powierzchni tych komórek swoisty kompleks receptorowy, z którym związanie się alergenu powoduje degranulację bazofila i komórek tucznych – gwałtowne uwalnianie związków biologicznie czynnych (histaminy, heparyny itp.) zawartych w granulkach do przestrzeni międzykomórkowej. Działanie tych substancji jest niemal natychmiastowe, ale krótkotrwałe, m.in

szereg patofizjologicznych reakcji narządowo-tkankowych związanych ze skurczem mięśni gładkich jelit, oskrzeli, pęcherza moczowego oraz aktywacją komórek wydzielniczych, śródbłonka i niektórych innych. W rezultacie rozwija się skurcz oskrzeli, rozszerzenie naczyń, obrzęk i inne objawy charakterystyczne dla anafilaksji. Wytwarzane cytokiny stymulują komórkowe ogniwo odpornościowe do tworzenia pomocników T2 i eozynofilogenezy.

Najbardziej nasilona reakcja alergiczna typu I objawia się obrazem klinicznym wstrząsu anafilaktycznego. Wstrzyknięcie surowicy krwi pacjenta z alergią typu I osobie zdrowej przenosi na nią określoną reaginę i uwrażliwia na określony czas. Mechanizm testu Prausnitza-Küstnera, stosowanego wcześniej do diagnozowania alergii, opiera się na tym zjawisku: kontakt badanego pacjenta z alergenem wywołał u niego anafilaksję.

Reakcja alergiczna typu II implikuje obecność przeciwciał cytotoksycznych (IgG, IgM) skierowanych przeciwko strukturom powierzchniowym (antygenom) komórek somatycznych makroorganizmu. Przeciwciała te wiążą się z błonami komórkowymi komórek docelowych i uruchamiają różne mechanizmy zależnej od przeciwciał cytotoksyczności, której towarzyszą odpowiednie objawy kliniczne. Klasycznym przykładem jest choroba hemolityczna w wyniku konfliktu Rh lub transfuzji innej grupy krwi.

Reakcja alergiczna typu III jest spowodowana cytotoksycznym działaniem nadmiernej ilości kompleksów immunologicznych, które tworzą się w organizmie pacjenta w dużych ilościach po wprowadzeniu dużej dawki antygenu. Nadmierna ilość krążących kompleksów immunologicznych nie może być szybko wykorzystana przez standardowe mechanizmy komórek fagocytarnych. Osadzając się na śródbłonku naczyń i kłębuszkach nerkowych, w innych tkankach kompleksy immunologiczne inicjują ADCC, któremu towarzyszy reakcja zapalna. Objawy kliniczne reakcji alergicznej typu III z reguły mają opóźnioną manifestację, czasami przez okres dłuższy niż 7 dni. Niemniej jednak ten typ reakcji jest określany jako GNT. Reakcja może objawiać się jako jedno z powikłań stosowania immunologicznych surowic do celów terapeutycznych i profilaktycznych. (choroba posurowicza), jak również przez wdychanie pyłu białkowego („płuco farmera”).

HTZ jest reakcją limfoidalno-makrofagową, która rozwija się w wyniku aktywacji makrofagów pod wpływem uczulonych na alergen limfocytów. Podstawą HTZ są normalne mechanizmy zapalenia immunologicznego. Aktywacja makrofagów jest możliwa w wyniku kontaktu lub ekspozycji na cytokiny. Stymulacja kontaktowa jest wynikiem interakcji receptor-ligand między makrofagiem niosącym cząsteczkę receptora CD40 i pomocnikiem T1 wyrażającym ligand CD40. W wyjątkowych przypadkach funkcję tę może pełnić pomocnik T2. Cytokinowa aktywacja makrofaga jest przeprowadzana przez γ-IFN, który jest wytwarzany przez pomocników T1, zabójców T lub naturalnych zabójców. Dodatkowo makrofagi mogą być stymulowane przez LPS (poprzez cząsteczkę receptora CD14). Inhibitorami aktywacji makrofagów są immunocytokiny pomocnicze T2: IL-4, 10, 13 i inne. zniszczenie i eliminacja antygenu (patrz także punkt 12.4.3).

Leczenie alergii polega na odczulaniu makroorganizmu poprzez wywołanie tolerancji immunologicznej małymi dawkami (patrz rozdział 11.6), a także eliminacji alergenu z organizmu przez plazmaferezę, hemosorpcję i wprowadzenie surowic immunologicznych. W ciężkich przypadkach stosuje się terapię glikokortykosteroidami.

Duże znaczenie w normie mają również reakcje nadwrażliwości. Ich mechanizmy leżą u podstaw stanu zapalnego, który przyczynia się do lokalizacji czynnika zakaźnego lub innego antygenu w określonych tkankach i powstania pełnoprawnej ochronnej odpowiedzi immunologicznej.

Reakcje nadwrażliwości należy odróżnić od odpowiedzi immunologicznych typu hiperergicznego, które mogą wynikać zarówno z różnic w regulacji neurohumoralnej, jak iz niektórych cech wrodzonych. Na przykład czarna linia myszy z Nowej Zelandii wyróżnia się od urodzenia hiperimmunoglobulinemią, a eozynofilia jest często obserwowana wśród rudowłosych ludzi.

11,5. pamięć immunologiczna

Po wielokrotnym zetknięciu z antygenem organizm normalnie wytwarza wtórną odpowiedź immunologiczną - bardziej aktywną i szybką odpowiedź immunologiczną. Zjawisko to zostało nazwane pamięć immunologiczna. Pamięć immunologiczna charakteryzuje się wysoką specyficznością dla określonego antygenu, obejmuje zarówno odporność humoralną, jak i komórkową, jest wywoływana przez limfocyty B i T i utrzymuje się przez długi czas przez lata. Pamięć immunologiczna jest niezawodną gwarancją ochrony organizmu przed powtarzającymi się interwencjami antygenowymi.

Istnieją dwa mechanizmy powstawania pamięci immunologicznej. Jeden z nich polega na długotrwałym zachowaniu antygenu w organizmie, co utrzymuje układ odpornościowy w napięciu. Jest na to wiele przykładów: hermetyczny czynnik wywołujący gruźlicę, uporczywą odrę, polio, ospę wietrzną i kilka innych patogenów. Jest również prawdopodobne, że istnieją długowieczne dendrytyczne APC zdolne do długotrwałej konserwacji i prezentacji antygenu.

Inny mechanizm polega na tworzeniu specjalnych komórki pamięci immunologicznej podczas rozwoju produktywnej odpowiedzi immunologicznej w organizmie. Komórki te charakteryzują się wysoką specyficznością dla określonej determinanty antygenowej oraz długą żywotnością (do 10 lat). Recyrkulują aktywnie w organizmie, ulegając dystrybucji w tkankach i narządach, co zapewnia stałą gotowość układu odpornościowego do reagowania na powtarzający się kontakt z antygenem w sposób wtórny.

Zjawisko pamięci immunologicznej jest szeroko stosowane w praktyce szczepień ludzi w celu wytworzenia intensywnej odporności i utrzymania jej przez długi czas na poziomie ochronnym. Odbywa się to poprzez 2-3-krotne szczepienia podczas szczepienia podstawowego.

cynacje i okresowe powtarzane iniekcje preparatu szczepionkowego - szczepienia przypominające(patrz rozdział 14).

Zjawisko pamięci immunologicznej ma jednak również negatywne aspekty. Na przykład ponowna próba przeszczepienia tkanki, która już raz została odrzucona, powoduje szybką i gwałtowną reakcję – kryzys odrzucenia.

11.6. Tolerancja immunologiczna

Tolerancja immunologiczna- brak specyficznej produktywnej odpowiedzi immunologicznej organizmu na antygen z powodu niemożności jego rozpoznania. W przeciwieństwie do immunosupresji, tolerancja immunologiczna obejmuje początkowy brak reakcji na określony antygen.

Samo zjawisko tolerancji immunologicznej zostało odkryte w 1953 roku niezależnie przez czeskiego naukowca M. Haseka i grupę badaczy angielskich pod kierownictwem P. Medavara. Gashek w eksperymentach na zarodkach kurzych i Medavar na nowonarodzonych myszach wykazali, że organizm staje się niewrażliwy na antygen, gdy jest on podawany w okresie embrionalnym lub we wczesnym okresie postnatalnym.

Tolerancję immunologiczną wywołują antygeny, które są tzw tolerogeny. Mogą to być prawie wszystkie substancje, ale polisacharydy są najbardziej tolerogenne.

Tolerancja immunologiczna może być wrodzona lub nabyta. Przykład wrodzona tolerancja jest brak odpowiedzi układu odpornościowego na własne antygeny. Nabyta tolerancja można wytworzyć wprowadzając antygen w okresie embrionalnym lub w pierwszych dniach po urodzeniu osobnika.

Tolerancja immunologiczna jest specyficzna – skierowana jest na ściśle określone antygeny. W zależności od stopnia rozpowszechnienia wyróżnia się tolerancję poliwalentną i podzieloną. Poliwalentna tolerancja immunologiczna występuje jednocześnie na wszystkich determinantach antygenowych składających się na dany antygen. Dla podział, Lub monowalentny, tolerancja charakterystyczna jest selektywna odporność niektórych odrębnych determinantów antygenowych.

Stopień manifestacji tolerancji immunologicznej istotnie zależy od szeregu właściwości makroorganizmu i tolerogenu. Tak więc na manifestację tolerancji ma wpływ wiek i stan immunoreaktywności organizmu. Tolerancja immunologiczna jest łatwiejsza do wywołania w okresie embrionalnym iw pierwszych dniach po urodzeniu najlepiej przejawia się u zwierząt o obniżonej immunoreaktywności io określonym genotypie.

Powodzenie wywołania tolerancji immunologicznej zależy od stopnia obcości antygenu dla organizmu, jego charakteru, dawki leku oraz czasu ekspozycji organizmu na antygen. Najmniej tolerogenne w stosunku do organizmu antygeny, mające małą masę cząsteczkową i wysoką jednorodność, mają największą tolerancję. Najłatwiej powstaje tolerancja na antygeny niezależne od grasicy, takie jak polisacharydy bakteryjne.

Rozróżnij tolerancję na wysokie i niskie dawki. Wysoka tolerancja dawki spowodowane wprowadzeniem dużych ilości silnie skoncentrowanego antygenu. W tym przypadku istnieje bezpośrednia zależność między dawką substancji a efektem przez nią wywołanym. Niska tolerancja dawki wręcz przeciwnie, jest to spowodowane bardzo małą ilością wysoce jednorodnego antygenu cząsteczkowego. Stosunek dawki do efektu ma w tym przypadku zależność odwrotną.

W eksperymencie tolerancja występuje po kilku dniach, a czasem po kilku godzinach od wprowadzenia tolerogenu iz reguły objawia się przez cały czas jego krążenia w organizmie. Efekt słabnie lub ustaje wraz z usunięciem tolerogenu z organizmu. Zwykle tolerancja immunologiczna jest obserwowana przez krótki czas - tylko kilka dni. W celu jego przedłużenia konieczne są wielokrotne wstrzyknięcia leku.

Mechanizmy tolerancji są różnorodne i nie do końca rozszyfrowane. Wiadomo, że opiera się na normalnych procesach regulacji układu odpornościowego. Istnieją trzy najbardziej prawdopodobne przyczyny rozwoju tolerancji immunologicznej: eliminacja z organizmu antygenowo specyficznych klonów limfocytów; blokada aktywności biologicznej komórek immunokompetentnych; szybka neutralizacja antygenu przez przeciwciała.

Z reguły klony autoreaktywnych limfocytów T przechodzą eliminację lub delecję we wczesnych stadiach ich ontogenezy.

za. Aktywacja receptora specyficznego dla antygenu TCR niedojrzały limfocyt indukuje w nim apoptozę. Zjawisko to, które zapewnia brak reakcji na własne antygeny w organizmie, nazywa się centralna tolerancja. lokalna tolerancja do antygenów barierowych dostarczają naturalnych zabójców tkankowych, które eliminują limfocyty T uczulone na te antygeny.

Główną rolę w blokowaniu aktywności biologicznej komórek immunokompetentnych odgrywają immunocytokiny. Działając na odpowiednie receptory, mogą powodować szereg negatywnych skutków. Na przykład proliferacja limfocytów T i B jest aktywnie hamowana przez β-TGF. Różnicowanie pomocnika T0 w T1 można zablokować za pomocą IL-4, 13, aw pomocniku T2 - γ-IFN. Aktywność biologiczna makrofagów jest hamowana przez produkty pomocników T2 (IL-4, 10, 13, β-TGF itp.).

Biosynteza w limfocytach B i ich przemiana w komórkę plazmatyczną jest hamowana przez swobodnie krążące IgG. Szybka inaktywacja cząsteczek antygenu przez przeciwciała uniemożliwia ich wiązanie z receptorami komórek immunokompetentnych – eliminowany jest specyficzny czynnik aktywujący. Adopcyjne przeniesienie tolerancji immunologicznej na nienaruszone zwierzę jest możliwe poprzez wprowadzenie immunokompetentnych komórek pobranych od dawcy.

Zjawisko tolerancji immunologicznej ma ogromne znaczenie praktyczne. Służy do rozwiązywania wielu ważnych problemów medycznych, takich jak przeszczepy narządów i tkanek, tłumienie reakcji autoimmunologicznych, leczenie alergii i innych stanów patologicznych związanych z agresywnym zachowaniem układu odpornościowego.

Tolerancję można sztucznie znieść. W tym celu konieczna jest aktywacja układu immunologicznego adiuwantami, interleukinami lub zmiana kierunku jego reakcji poprzez immunizację zmodyfikowanymi antygenami. Innym sposobem jest usunięcie tolerogenu z organizmu poprzez wstrzyknięcie swoistych przeciwciał lub immunosorpcję.

Zadania do samokształcenia (samokontrola)

A. Nazwij klasę Ig, która przenika przez łożysko:

B. Nazwij klasę Ig, która jest wskaźnikiem ostrej infekcji:

B. Nazwij klasę Ig zapewniającą odporność miejscową:

G. Zwróć uwagę na właściwości charakterystyczne dla IgE:

1. Wiąże uzupełnienie.

2. Wykazuje cytofilowość wobec komórek tucznych i bazofilów.

3. Uczestniczy w rozwoju nadwrażliwości typu I.

4. Przechodzi przez łożysko.

D. Nazwij klasę Ig o najwyższej awidności:

MI. Nazwij komórki, które zapewniają ADCC:

1. EC krwi.

2. T-zabójcy.

3. Eozynofile.

4. Aktywowane makrofagi.

I. Zaznacz rodzaje nadwrażliwości sklasyfikowane według Gella i Coombsa, w których bierze udział dopełniacz:

1. Typ I (anafilaktyczny).

2. Typ II (cytotoksyczny).

3. Typ III (kompleks immunologiczny).

4. Typ IV (HTZ).

Z. Nazwij proces, który chroni organizm przed powtarzającymi się interwencjami antygenowymi:

1. Tolerancja immunologiczna.

2. Pamięć immunologiczna.

3. Nadwrażliwość.

4. Porażenie immunologiczne.

I. Pacjentka skonsultowała się z alergologiem i po 48 godzinach od zastosowania kremu kosmetycznego jej skóra twarzy uległa zapaleniu i pojawiły się na niej pęcherzyki. Pacjent stosował ten krem ​​wcześniej. Lekarz stwierdził rozwój nadwrażliwości kontaktowej. Wyjaśnij mechanizm powstawania nadwrażliwości kontaktowej. Nazwij typ, do którego należy.

DO. Matce Rh-ujemnej w pierwszej ciąży z płodem Rh-dodatnim bezpośrednio po porodzie wstrzyknięto surowicę anty-Rh. Wyjaśnij potrzebę tej medycznej manipulacji.

Ł. Tolerancja immunologiczna objawia się brakiem specyficznej produktywnej odpowiedzi immunologicznej na antygen z powodu niemożności jego rozpoznania. Wymień antygeny, na które najłatwiej powstaje tolerancja.

Ze względu na budowę, właściwości antygenowe i immunobiologiczne immunoglobuliny dzieli się na pięć klas: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD.

Klasa immunoglobulinG. Izotyp G stanowi większość surowiczych Ig. Stanowi 70-80% wszystkich Ig w surowicy, podczas gdy 50% znajduje się w płynie tkankowym. Średnia zawartość IgG w surowicy krwi zdrowej osoby dorosłej wynosi 12 g/l. Okres półtrwania IgG wynosi 21 dni.

IgG jest monomerem, który ma 2 centra wiążące antygen (może jednocześnie wiązać 2 cząsteczki antygenu, dlatego jego wartościowość wynosi 2), ma masę cząsteczkową około 160 kDa i stałą sedymentacji 7S. Istnieją podtypy Gl, G2, G3 i G4. Syntetyzowany przez dojrzałe limfocyty B i komórki plazmatyczne. Jest dobrze zdefiniowany w surowicy krwi w szczycie pierwotnej i wtórnej odpowiedzi immunologicznej.

Ma wysokie powinowactwo. IgGl i IgG3 wiążą dopełniacz, a G3 jest bardziej aktywny niż Gl. IgG4, podobnie jak IgE, ma cytofilowość (tropizm lub powinowactwo do komórek tucznych i bazofilów) i bierze udział w rozwoju reakcji alergicznej typu I. W reakcjach immunodiagnostycznych IgG może objawiać się jako przeciwciało niekompletne.

Łatwo przechodzi przez barierę łożyskową i zapewnia humoralną odporność noworodka w pierwszych 3-4 miesiącach życia. Może być również wydzielany do wydzieliny błon śluzowych, w tym mleka przez dyfuzję.

IgG zapewnia neutralizację, opsonizację i znakowanie antygenu, wyzwala cytolizę za pośrednictwem dopełniacza i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał.

Immunoglobulina klasy M. Największa cząsteczka ze wszystkich Ig. Jest to pentamer, który ma 10 centrów wiążących antygen, czyli jego wartościowość wynosi 10. Jego masa cząsteczkowa to około 900 kDa, stała sedymentacji to 19S. Istnieją podtypy Ml i M2. Łańcuchy ciężkie cząsteczki IgM, w przeciwieństwie do innych izotypów, zbudowane są z 5 domen. Okres półtrwania IgM wynosi 5 dni.

Stanowi około 5-10% wszystkich Ig w surowicy. Średnia zawartość IgM w surowicy krwi zdrowej osoby dorosłej wynosi około 1 g/l. Ten poziom u ludzi jest osiągany w wieku 2-4 lat.

IgM jest filogenetycznie najstarszą immunoglobuliną. Syntetyzowany przez prekursory i dojrzałe limfocyty B. Powstaje na początku pierwotnej odpowiedzi immunologicznej, jest też pierwszą syntetyzowaną w organizmie noworodka – jest określana już w 20. tygodniu rozwoju wewnątrzmacicznego.

Ma wysoką awidność i jest najskuteczniejszym aktywatorem dopełniacza w szlaku klasycznym. Uczestniczy w tworzeniu surowiczej i wydzielniczej odporności humoralnej. Będąc polimeryczną cząsteczką zawierającą łańcuch J, może tworzyć postać wydzielniczą i być wydzielana do wydzieliny błon śluzowych, w tym mleka. Większość normalnych przeciwciał i izoaglutynin to IgM.

Nie przechodzi przez łożysko. Wykrycie swoistych przeciwciał izotypu M w surowicy krwi noworodka wskazuje na przebytą infekcję wewnątrzmaciczną lub wadę łożyska.

IgM zapewnia neutralizację, opsonizację i znakowanie antygenu, wyzwala cytolizę zależną od dopełniacza i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał.

Immunoglobulina klasy A. Występuje w postaci surowicy i wydzielniczej. Około 60% wszystkich IgA znajduje się w wydzielinach śluzówki.

SerwatkaIgA: Stanowi około 10-15% wszystkich Ig w surowicy. Surowica krwi zdrowej osoby dorosłej zawiera około 2,5 g/l IgA, maksimum osiąga do 10 roku życia. Okres półtrwania IgA wynosi 6 dni.

IgA jest monomerem, ma 2 centra wiążące antygen (tj. 2-walentne), masę cząsteczkową około 170 kDa i stałą sedymentacji 7S. Istnieją podtypy A1 i A2. Syntetyzowany przez dojrzałe limfocyty B i komórki plazmatyczne. Jest dobrze zdefiniowany w surowicy krwi w szczycie pierwotnej i wtórnej odpowiedzi immunologicznej.

Ma wysokie powinowactwo. Może to być niekompletne przeciwciało. Nie wiąże dopełniacza. Nie przechodzi przez barierę łożyskową.

IgA zapewnia neutralizację, opsonizację i znakowanie antygenu, wyzwala cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał.

WydzielniczyIgA: W przeciwieństwie do surowicy, wydzielnicza sIgA występuje w postaci polimeru jako di- lub trimer (4- lub 6-walentny) i zawiera peptydy J i S. Masa cząsteczkowa 350 kDa i więcej, stała sedymentacji 13S i więcej.

Jest syntetyzowany przez dojrzałe limfocyty B i ich potomków - komórki plazmatyczne o odpowiedniej specjalizacji tylko w błonach śluzowych i jest uwalniany do ich wydzielin. Wielkość produkcji może osiągnąć 5 g dziennie. Pula slgA jest uważana za najliczniejszą w organizmie – jej liczba przekracza całkowitą zawartość IgM i IgG. Nie występuje w surowicy krwi.

Postać wydzielnicza IgA jest głównym czynnikiem swoistej humoralnej odporności miejscowej błon śluzowych przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego i dróg oddechowych. Dzięki łańcuchowi S jest odporny na działanie proteaz. slgA nie aktywuje dopełniacza, ale skutecznie wiąże się z antygenami i neutralizuje je. Zapobiega przyleganiu drobnoustrojów do komórek nabłonka i uogólnieniu infekcji w obrębie błon śluzowych.

Immunoglobulina klasy E. Nazywany również reaginem. Zawartość w surowicy krwi jest wyjątkowo niska - około 0,00025 g / l. Wykrywanie wymaga zastosowania specjalnych, bardzo czułych metod diagnostycznych. Masa cząsteczkowa - około 190 kDa, stała sedymentacji - około 8S, monomer. Stanowi około 0,002% wszystkich krążących Ig. Poziom ten osiągany jest w wieku 10-15 lat.

Jest syntetyzowana przez dojrzałe limfocyty B i komórki plazmatyczne głównie w tkance limfatycznej drzewa oskrzelowo-płucnego i przewodu pokarmowego.

Nie wiąże dopełniacza. Nie przechodzi przez barierę łożyskową. Ma wyraźną cytofilowość - tropizm dla komórek tucznych i bazofilów. Uczestniczy w rozwoju nadwrażliwości typu natychmiastowego – reakcja typu I.

Klasa immunoglobulinD. Niewiele jest informacji na temat Ig tego izotypu. Prawie całkowicie zawarta w surowicy krwi w stężeniu około 0,03 g/l (około 0,2% całkowitej liczby krążących Ig). IgD ma masę cząsteczkową 160 kDa i stałą sedymentacji 7S, monomer.

Nie wiąże dopełniacza. Nie przechodzi przez barierę łożyskową. Jest receptorem dla prekursorów limfocytów B.

charakter immunoglobulin. W odpowiedzi na wprowadzenie antygenu układ odpornościowy wytwarza przeciwciała – białka, które mogą specyficznie łączyć się z antygenem, który spowodował ich powstanie, a tym samym uczestniczyć w reakcjach immunologicznych. Przeciwciała należą do γ-globulin, czyli najmniej ruchliwej frakcji białek surowicy krwi w polu elektrycznym. W organizmie γ-globuliny są wytwarzane przez specjalne komórki - komórki plazmatyczne. γ-globuliny, które pełnią funkcje przeciwciał, nazywane są immunoglobulinami i są oznaczone symbolem Ig. Dlatego przeciwciała są immunoglobuliny, wytwarzane w odpowiedzi na wprowadzenie antygenu i zdolne do swoistego oddziaływania z tym samym antygenem.

Funkcje. Podstawową funkcją jest oddziaływanie ich aktywnych centrów z komplementarnymi determinantami antygenów. Drugorzędną funkcją jest ich zdolność do:

Związać antygen w celu jego zneutralizowania i usunięcia z organizmu, czyli wziąć udział w tworzeniu ochrony przed antygenem;

Uczestniczyć w rozpoznawaniu „obcego” antygenu;

Zapewnienie współpracy komórek immunokompetentnych (makrofagów, limfocytów T i B);

Uczestniczyć w różnych formach odpowiedzi immunologicznej (fagocytoza, funkcja zabójcza, GNT, HRT, tolerancja immunologiczna, pamięć immunologiczna).

Struktura przeciwciał. Pod względem składu chemicznego białka immunoglobulin należą do glikoprotein, ponieważ składają się z białka i cukrów; zbudowany z 18 aminokwasów. Mają różnice gatunkowe związane głównie z zestawem aminokwasów. Ich cząsteczki mają cylindryczny kształt, są widoczne w mikroskopie elektronowym. Do 80 % immunoglobuliny mają stałą sedymentacji 7S; odporny na słabe kwasy, zasady, nagrzewanie do 60°C. Możliwe jest izolowanie immunoglobulin z surowicy krwi metodami fizycznymi i chemicznymi (elektroforeza, wytrącanie izoelektryczne alkoholem i kwasami, wysalanie, chromatografia powinowactwa itp.). Metody te są wykorzystywane w produkcji do przygotowania preparatów immunobiologicznych.

Ze względu na budowę, właściwości antygenowe i immunobiologiczne immunoglobuliny dzieli się na pięć klas: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Immunoglobuliny M, G, A mają podklasy. Na przykład, IgG ma cztery podklasy (IgG, IgG2, IgG3, IgG4). Wszystkie klasy i podklasy różnią się sekwencją aminokwasów.

Cząsteczki immunoglobulin wszystkich pięciu klas składają się z łańcuchów polipeptydowych: dwóch identycznych łańcuchów ciężkich H i dwóch identycznych łańcuchów lekkich - L, połączonych mostkami dwusiarczkowymi. Według każdej klasy immunoglobulin, tj. M, G, A, E, D, rozróżniają pięć typów łańcuchów ciężkich: μ (mu), γ (gamma), α (alfa), ε (epsilon) i Δ (delta), różniących się antygenowością. Łańcuchy lekkie wszystkich pięciu klas są powszechne i występują w dwóch typach: κ (kappa) i λ (lambda); Łańcuchy L immunoglobulin różnych klas mogą łączyć się (rekombinować) zarówno z homologicznymi, jak i heterologicznymi łańcuchami H. Jednak w tej samej cząsteczce mogą występować tylko identyczne łańcuchy L (κ lub λ). Zarówno łańcuchy H, jak i L mają region zmienny - V, w którym sekwencja aminokwasów jest niestabilna, oraz region stały - C ze stałym zestawem aminokwasów. W łańcuchach lekkich i ciężkich rozróżnia się grupy końcowe NH2 i COOH.

Kiedy γ-globulina jest traktowana merkaptoetanolem, wiązania dwusiarczkowe ulegają zniszczeniu, a cząsteczka immunoglobuliny rozpada się na pojedyncze łańcuchy polipeptydów. Po wystawieniu na działanie enzymu proteolitycznego papainy, immunoglobulina jest rozszczepiana na trzy fragmenty: dwa niekrystalizujące fragmenty zawierające grupy determinujące antygen i zwane fragmentami Fab I i II oraz jeden krystalizujący fragment Fc. Fragmenty FabI i FabII mają podobne właściwości i skład aminokwasowy i różnią się od fragmentu Fc; Fragmenty Fab i Fc to zwarte formacje połączone elastycznymi odcinkami łańcucha H, dzięki czemu cząsteczki immunoglobulin mają elastyczną strukturę.

Zarówno łańcuchy H, jak i łańcuchy L mają oddzielne, liniowo połączone zwarte regiony zwane domenami; jest ich 4 w łańcuchu H i 2 w łańcuchu L.

Miejsca aktywne lub determinanty, które tworzą się w regionach V zajmują około 2% powierzchni cząsteczki immunoglobuliny. Każda cząsteczka ma dwie determinanty związane z regionami hiperzmiennymi łańcuchów H i L, tj. każda cząsteczka immunoglobuliny może związać dwie cząsteczki antygenu. Dlatego przeciwciała są dwuwartościowe.

Typową strukturą cząsteczki immunoglobuliny jest IgG. Pozostałe klasy immunoglobulin różnią się od IgG dodatkowymi elementami organizacji ich cząsteczek.

W odpowiedzi na wprowadzenie dowolnego antygenu mogą powstać przeciwciała wszystkich pięciu klas. Zwykle najpierw wytwarzana jest IgM, potem IgG, reszta nieco później.

odpowiedź pierwotna i wtórna.

Zdolność do tworzenia przeciwciał pojawia się w okresie prenatalnym u 20-tygodniowego zarodka; po urodzeniu rozpoczyna się własna produkcja immunoglobulin, która zwiększa się do wieku dorosłego i nieco spada w starszym wieku. Dynamika powstawania przeciwciał ma różny charakter w zależności od siły działania antygenowego (dawki antygenu), częstotliwości ekspozycji na antygen, stanu organizmu i jego układu odpornościowego. Podczas wstępnego i powtórnego wprowadzenia antygenu dynamika powstawania przeciwciał jest również różna i przebiega wieloetapowo. Przydziel utajoną, logarytmiczną, stacjonarną fazę i fazę spadku.

W fazie utajonej następuje obróbka i prezentacja antygenu komórkom immunokompetentnym, reprodukcja klonu komórkowego wyspecjalizowanego w produkcji przeciwciał przeciwko temu antygenowi, rozpoczyna się synteza przeciwciał. W tym okresie przeciwciała we krwi nie są wykrywane.

W fazie logarytmicznej zsyntetyzowane przeciwciała są uwalniane z komórek plazmatycznych i dostają się do limfy i krwi.

W fazie stacjonarnej liczba przeciwciał osiąga maksimum i stabilizuje się, a potem przychodzi faza opadania poziomy przeciwciał. Podczas pierwszego podania antygenu (pierwotna odpowiedź immunologiczna) faza utajona trwa 3-5 dni, faza logarytmiczna 7-15 dni, faza stacjonarna 15-30 dni, a faza schyłkowa 1-6 miesięcy lub więcej. Cechą pierwotnej odpowiedzi immunologicznej jest to, że początkowo syntetyzuje się IgM, a następnie IgG.

W przeciwieństwie do pierwotnej odpowiedzi immunologicznej podczas wtórnego podania antygenu (wtórna odpowiedź immunologiczna) okres utajony ulega skróceniu do kilku godzin lub 1-2 dni, faza logarytmiczna charakteryzuje się szybkim wzrostem i znacznie wyższym poziomem przeciwciał , która w kolejnych fazach utrzymuje się przez długi czas i powoli, czasem przez kilka lat, maleje. W wtórnej odpowiedzi immunologicznej, w przeciwieństwie do pierwotnej, syntetyzowane są głównie IgG.

Taką różnicę w dynamice wytwarzania przeciwciał podczas pierwotnej i wtórnej odpowiedzi immunologicznej tłumaczy fakt, że po wstępnym podaniu antygenu w układzie odpornościowym tworzy się klon limfocytów, niosący pamięć immunologiczną tego antygenu. Po drugim kontakcie z tym samym antygenem klon limfocytów z pamięcią immunologiczną szybko się namnaża i intensywnie uruchamia proces genezy przeciwciał.

Bardzo szybkie i energiczne tworzenie przeciwciał po wielokrotnym kontakcie z antygenem jest wykorzystywane do celów praktycznych, gdy konieczne jest uzyskanie wysokich mian przeciwciał w produkcji surowic diagnostycznych i terapeutycznych od immunizowanych zwierząt, a także do wytworzenia odporności awaryjnej podczas szczepienia.

Struktura immunoglobulin

Zgodnie z jego budową chemiczną immunoglobuliny to glikoproteiny.

Zgodnie z właściwościami fizykochemicznymi i antygenowymi immunoglobuliny dzielą się na klasy: G, M, A, E D.

Cząsteczka immunoglobulinyG zbudowany z 2 ciężkich (łańcuchy H) i 2 lekkich łańcuchów polipeptydowych (łańcuchy L).

Każdy łańcuch polipeptydowy składa się z części zmiennej (V), stabilnej (stałej, C) oraz tzw. części zawiasowej.

Łańcuchy ciężkie immunoglobulin różnych klas zbudowane są z różnych polipeptydów (peptydy gamma, mu, alfa, delta, epsilon) i dlatego są różnymi antygenami.

Łańcuchy lekkie są reprezentowane przez 2 rodzaje polipeptydów - peptydy kappa i lambda.

Regiony zmienne są znacznie krótsze niż regiony stałe. Każda para lekkich i ciężkich łańcuchów polipeptydowych w ich częściach C, jak również łańcuchy ciężkie, są połączone mostkami dwusiarczkowymi.

Ani łańcuchy ciężkie, ani lekkie nie mają właściwości przeciwciał (oddziaływanie z haptenami). Podczas hydrolizy papainą cząsteczka immunoglobuliny G rozkłada się na 3 fragmenty - 2 fragmenty Fab i fragment Fc.

Te ostatnie to pozostałości łańcuchów ciężkich, ich stałe części. Nie ma właściwości przeciwciała (nie wchodzi w interakcje Z antygen), ale ma powinowactwo do dopełniacza, jest w stanie go wiązać i aktywować. W związku z tym fragment jest oznaczony jako fragment Fc (fragment dopełniacza). Ten sam fragment Fc zapewnia przejście immunoglobulin G przez barierę krew-mózg lub łożysko.

Pozostałe dwa fragmenty G immunoglobuliny to reszty łańcucha ciężkiego i lekkiego z ich częściami zmiennymi. Są one identyczne ze sobą i mają właściwość przeciwciał (wchodzą w interakcję z antygenem), w związku z tym te fragmenty I określany jako Fab ,-(fragment przeciwciała).

Ponieważ ani łańcuchy ciężkie, ani lekkie nie mają właściwości przeciwciała, ale są wykrywane we fragmentach Fa, oczywiste jest, że to zmienne części łańcuchów ciężkich i lekkich są odpowiedzialne za interakcję z antygenem. Tworzą one unikalną strukturę i strukturę organizacji przestrzennej - miejsce aktywne przeciwciała. Każde aktywne centrum dowolnej immunoglobuliny odpowiada grupie determinantowej odpowiedniego antygenu, jak „klucz do zamka.

Cząsteczka immunoglobuliny G ma 2 centra aktywne. Ponieważ struktura aktywnych centrów immunoglobulin jednego

klasy, ale różna specyficzność nie jest taka sama, to te cząsteczki (przeciwciała tej samej klasy, ale różnej specyficzności) są różnymi przeciwciałami. Różnice te określa się jako idiotypowe różnice immunoglobulin lub idiotypy.

Cząsteczki immunoglobulin innych klas zbudowane na tej samej zasadzie co IgG, tj. z monomerów mających 2 ciężkie i 2 lekkie łańcuchy, ale immunoglobuliny klasy M to pentamery (zbudowane z 5 takich monomerów), a immunoglobuliny klasy A to dimery lub tetramery.

Liczba monomerów tworzących cząsteczkę określonej klasy immunoglobulin określa jej masę cząsteczkową. Najcięższe są IgM, najlżejsze IgG, w wyniku czego przechodzą przez łożysko.

Oczywiste jest również, że immunoglobuliny różnych klas mają różną liczbę centrów aktywnych: IgG ma ich 2, a IgM 10. Pod tym względem są w stanie wiązać różną liczbę cząsteczek antygenu, a szybkość tego wiązania będzie inny.

Szybkość wiązania immunoglobulin z antygenem jest ich chciwość.

Siła tego wiązania jest oznaczona jako podobieństwo.

IgM mają wysoką awidność, ale niskie powinowactwo, podczas gdy IgG są mało awidne, ale wysokie powinowactwo.

Jeśli w cząsteczce przeciwciała działa tylko jedno centrum aktywne, może ono wiązać się tylko z jedną determinantą antygenową bez późniejszego tworzenia struktury sieciowej kompleksów antygen-przeciwciało. Takie przeciwciała nazywane są niekompletnymi. Nie dają widocznych reakcji dla oka, ale hamują reakcję antygenu z kompletnymi przeciwciałami.

Niekompletne przeciwciała odgrywają ważną rolę w rozwoju konfliktu Rh, chorób autoimmunologicznych (kolagenozy) itp. i są wykrywane za pomocą reakcji Coombsa (test antyglobulinowy).

Ochronna rola immunoglobulin różnych klas też nie to samo.

Immunoglobuliny klasy E (reaginy) uświadomić sobie rozwój reakcji alergicznych typu natychmiastowego (nadwrażliwość typu natychmiastowego - HNT). Dostające się do organizmu alergeny (antygeny) przyczepiają się do utrwalonych w tkankach fragmentów Fab reagin (fragment Fc jest związany z tkankowymi receptorami bazofilów), co prowadzi do uwolnienia substancji biologicznie czynnych, które wyzwalają rozwój reakcji alergicznych. W reakcjach alergicznych bazofile tkankowe są uszkadzane przez kompleks antygen-przeciwciało i uwalniają granulki zawierające histaminę i inne substancje biologicznie czynne.

immunoglobuliny klasy A może być:

• surowica (syntetyzowany w komórkach plazmatycznych śledziony, węzłów chłonnych, ma monomeryczną i dimeryczną strukturę molekularną i stanowi 80% IgA zawartej w surowicy);
• wydzielniczy (syntetyzowany w elementach limfatycznych błon śluzowych).

Te ostatnie wyróżniają się obecnością składnika wydzielniczego (beta-globuliny), który przyłącza się do cząsteczki immunoglobuliny podczas jej przejścia przez komórki nabłonka błony śluzowej.

Immunoglobuliny wydzielnicze odgrywają istotną rolę w odporności miejscowej, zapobiegając adhezji mikroorganizmów na błonach śluzowych, stymulują fagocytozę i aktywację dopełniacza oraz mogą przenikać do śliny i siary.

immunoglobuliny klasy M

po raz pierwszy zsyntetyzowany w odpowiedzi na stymulację antygenową. Są w stanie wiązać dużą liczbę antygenów i odgrywają ważną rolę w tworzeniu odporności przeciwbakteryjnej i antytoksycznej. Większość przeciwciał w surowicy to immunoglobuliny klasy G, które stanowią do 80% wszystkich immunoglobulin. Tworzą się one w szczytowym okresie pierwotnej i wtórnej odpowiedzi immunologicznej i decydują o nasileniu odporności przeciwko bakteriom i wirusom. Ponadto są w stanie przenikać przez barierę łożyskową i krew-mózg.

klasa immunoglobulinD

w przeciwieństwie do immunoglobulin innych klas zawierają N-acetylogalaktozaminę i nie są w stanie wiązać dopełniacza. Poziom IgD jest podwyższony w szpiczaku mnogim i przewlekłych procesach zapalnych.

Odpowiedź pierwotna - po pierwotnym kontakcie z patogenem (antygenem), wtórna - po wielokrotnym kontakcie. Główne różnice:

Czas trwania okresu utajonego (więcej - z pierwotnym);

Szybkość wzrostu przeciwciał (szybciej - z wtórnym);

Liczba zsyntetyzowanych przeciwciał (więcej - przy wielokrotnym kontakcie);

Sekwencja syntezy przeciwciał różnych klas (w pierwotnej IgM przeważa przez dłuższy czas, w wtórnej przeciwciała IgG są szybko syntetyzowane i dominują).

Wtórna odpowiedź immunologiczna jest spowodowana formacją komórki pamięci immunologicznej. Przykładem wtórnej odpowiedzi immunologicznej jest kontakt z patogenem po szczepieniu.

Rola przeciwciał w tworzeniu odporności.

Przeciwciała są ważne w formacji nabyta odporność po zakażeniu i po szczepieniu.

1. Wiążąc się z toksynami, przeciwciała neutralizują je, dostarczając odporność antytoksyczna.

2. Blokując receptory wirusowe, przeciwciała zapobiegają adsorpcji wirusów na komórkach i uczestniczą w odporności przeciwwirusowej.

3. Kompleks antygen-przeciwciało wyzwala klasyczny szlak aktywacji dopełniacza wraz z jego funkcjami efektorowymi (liza bakterii, opsonizacja, stan zapalny, stymulacja makrofagów).

4. Przeciwciała biorą udział w opsonizacji bakterii, przyczyniając się do sprawniejszej fagocytozy.

5. Przeciwciała przyczyniają się do wydalania rozpuszczalnych antygenów z organizmu (z moczem, żółcią) w postaci krążących kompleksów immunologicznych.

IgG odgrywa największą rolę w odporności antytoksycznej, IgM- w odporności przeciwdrobnoustrojowej (fagocytoza antygenów krwinek), zwłaszcza przeciwko bakteriom Gram-ujemnym, IgA- w odporności przeciwwirusowej (neutralizacja wirusów), IgAs- w odporności miejscowej błony śluzowej, IgE- w odporności natychmiastowej reakcje nadwrażliwości typu .

Wykład nr 13. Limfocyty T i B. Receptory, subpopulacje. Współpraca komórek w odpowiedzi immunologicznej.(4)

Komórki układu odpornościowego są limfocyty, makrofagi i inne komórki prezentujące antygen(A-cells, od angielskiego auxiliary), a także tzw trzecia populacja komórek(tj. komórki, które nie mają głównych markerów powierzchniowych limfocytów T i B, komórek A).

Zgodnie z właściwościami funkcjonalnymi wszystkie komórki immunokompetentne są podzielone na efektorowe i regulacyjne. Interakcja komórek w odpowiedzi immunologicznej odbywa się za pomocą mediatorów humoralnych - cytokiny. Głównymi komórkami układu odpornościowego są limfocyty T i B.

Limfocyty.

W organizmie limfocyty nieustannie krążą między obszarami gromadzenia się tkanki limfatycznej. Lokalizacja limfocytów w narządach limfatycznych oraz ich migracja wzdłuż kanałów krwi i limfy są ściśle uporządkowane i związane z funkcjami różnych subpopulacji.

Limfocyty mają wspólną cechę morfologiczną, ale ich funkcje, powierzchniowe markery CD (z różnicowania klastrów), indywidualne (klonalne) pochodzenie, są różne.

Dzięki obecności powierzchniowych markerów CD limfocyty dzielą się na funkcjonalnie różne populacje i subpopulacje, przede wszystkim na T-(zależne od grasicy które przeszły pierwotne różnicowanie w grasicy) limfocyty i W -(zależne od kaletki, dojrzewające w torebce Fabrycjusza u ptaków lub ich analogi u ssaków) limfocyty.

Limfocyty T .

Lokalizacja.

Zlokalizowane są zwykle w tzw. strefach T-zależnych obwodowych narządów chłonnych (szczególnie w miazdze białej śledziony i strefach przykorowych węzłów chłonnych).

Funkcje.

Limfocyty T rozpoznają przetworzony antygen i prezentowany na powierzchni komórek prezentujących antygen (A). Są odpowiedzialni za odporność komórkowa, komórkowe reakcje immunologiczne. Oddzielne subpopulacje pomagają limfocytom B reagować antygeny zależne od T produkcja przeciwciał.

Pochodzenie i dojrzewanie.

Przodkiem wszystkich komórek krwi, w tym limfocytów, jest pojedyncza komórka macierzysta szpiku kostnego. Generuje dwa rodzaje komórek prekursorowych, limfoidalną komórkę macierzystą i prekursor krwinek czerwonych, z których pochodzą zarówno komórki prekursorowe leukocytów, jak i makrofagów.

Tworzenie i dojrzewanie komórek immunokompetentnych odbywa się w centralnych narządach odporności (dla limfocytów T - w grasicy). Komórki progenitorowe limfocytów T dostają się do grasicy, gdzie komórki pre-T (tymocyty) dojrzewają, proliferują i różnicują się w odrębne podklasy w wyniku interakcji z komórkami nabłonka zrębu i komórkami dendrytycznymi oraz ekspozycji na hormonopodobne czynniki polipeptydowe wydzielane przez nabłonek grasicy komórki (alfa1- tymozyna, tymopoetyna, tymulina itp.).

Podczas różnicowania nabywają limfocyty T określony zestaw membranowych markerów CD. Limfocyty T dzieli się na subpopulacje w zależności od ich funkcji i profilu markera CD.

Limfocyty T rozpoznają antygeny za pomocą dwóch rodzajów glikoprotein błonowych - Receptory komórek T(rodzina cząsteczek Ig-podobnych) i CD3, niekowalencyjnie związane ze sobą. Ich receptory, w przeciwieństwie do przeciwciał i receptorów limfocytów B, nie rozpoznają swobodnie krążących antygenów. Rozpoznają fragmenty peptydów prezentowane im przez komórki A poprzez kompleks obcych substancji z odpowiadającym im białkiem głównego układu zgodności tkankowej klas 1 i 2.

Istnieją trzy główne grupy limfocytów T: pomocniki (aktywatory), efektory, regulatory.

Pierwsza grupa pomocników aktywatory) , który zawiera Pomocnicy T1, pomocnicy T2, cewki pomocnicze T, cewki tłumiące T.

1. T-pomocnicy1 niosące receptory CD4 (jak również T-pomocnicy2) i CD44, są odpowiedzialne za dojrzewanie Limfocyty T-cytotoksyczne (zabójcy T), aktywują T-pomocników2 i funkcję cytotoksyczną makrofagów, wydzielają IL-2, IL-3 i inne cytokiny.

2. T-pomocnicy2 mają wspólne dla pomocniczych CD4 i specyficznych receptorów CD28, zapewniają proliferację i różnicowanie limfocytów B w komórki wytwarzające przeciwciała (osocze), syntezę przeciwciał, hamują funkcję T-pomocników1, wydzielają IL-4, IL-5 i IL-6 .

3. Induktory pomocnicze typu T niosą CD29, są odpowiedzialne za ekspresję antygenów HLA klasy 2 na makrofagach i innych komórkach A.

4. Dławiki T-tłumików przenoszą specyficzny receptor CD45, są odpowiedzialne za wydzielanie IL-1 przez makrofagi oraz aktywację różnicowania prekursorów T-supresorowych.

Druga grupa to T-efektory. Obejmuje tylko jedną subpopulację.

5. Limfocyty T-cytotoksyczne (zabójcy T). Mają specyficzny receptor CD8, lizują komórki docelowe niosące obce antygeny lub zmienione autoantygeny (przeszczep, nowotwór, wirus itp.). CTL rozpoznają obcy epitop antygenu wirusowego lub nowotworowego w kompleksie z cząsteczką HLA klasy 1 w błonie plazmatycznej komórki docelowej.

Trzecia grupa to regulatory komórek T. Reprezentowane przez dwie główne subpopulacje.

6. Tłumiki są ważne w regulacji odporności, zapewniając tłumienie funkcji pomocników T 1 i 2, limfocytów B. Mają receptory CD11 i CD8. Grupa jest funkcjonalnie heterogeniczna. Ich aktywacja następuje w wyniku bezpośredniej stymulacji antygenem bez istotnego zaangażowania głównego układu zgodności tkankowej.

7. T-konsupresory. Nie mają CD4, CD8, mają receptor specjalny leukina. Przyczyniają się do tłumienia funkcji T-supresorów, rozwijają odporność T-pomocników na działanie T-supresorów.

Limfocyty B.

Istnieje kilka podtypów limfocytów B. Główną funkcją limfocytów B jest efektorowy udział w humoralnych reakcjach immunologicznych, różnicowanie w wyniku stymulacji antygenowej do komórek plazmatycznych wytwarzających przeciwciała.

Tworzenie komórek B u płodu zachodzi w wątrobie, później w szpiku kostnym. Proces dojrzewania komórek B przebiega dwuetapowo - antygenowo-niezależne i antygenowo-zależne.

Antygen jest niezależną fazą. Limfocyt B w procesie dojrzewania przechodzi przez etap limfocyt pre-B- aktywnie proliferująca komórka, która ma cytoplazmatyczne łańcuchy CH typu mu (tj. IgM). Następny etap- niedojrzały limfocyt B charakteryzuje się pojawieniem się błony (receptora) IgM na powierzchni. Ostatnim etapem różnicowania niezależnego od antygenu jest tworzenie dojrzały limfocyt B, które mogą mieć dwa receptory błonowe o tej samej swoistości antygenowej (izotypie) - IgM i IgD. Dojrzałe limfocyty B opuszczają szpik kostny i kolonizują śledzionę, węzły chłonne i inne skupiska tkanki limfatycznej, gdzie ich rozwój jest opóźniony do momentu napotkania „własnego” antygenu, tj. przed różnicowaniem zależnym od antygenu.

Różnicowanie zależne od antygenu obejmuje aktywację, proliferację i różnicowanie komórek B w komórki plazmatyczne i komórki B pamięci. Aktywację przeprowadza się na różne sposoby, w zależności od właściwości antygenów i udziału innych komórek (makrofagów, T-pomocników). Większość antygenów indukujących syntezę przeciwciał wymaga udziału limfocytów T do wywołania odpowiedzi immunologicznej. pntigeny zależne od grasicy. Antygeny niezależne od grasicy(LPS, syntetyczne polimery o wysokiej masie cząsteczkowej) są w stanie stymulować syntezę przeciwciał bez pomocy limfocytów T.

Limfocyt B rozpoznaje i wiąże antygen za pomocą swoich receptorów immunoglobulinowych. Równocześnie z limfocytem B antygen jest rozpoznawany przez T-pomocnika (T-pomocnika 2), jak jest prezentowany przez makrofaga, który jest aktywowany i zaczyna syntetyzować czynniki wzrostu i różnicowania. Aktywowany przez te czynniki limfocyt B przechodzi szereg podziałów i jednocześnie różnicuje się w komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała.

Szlaki aktywacji komórek B i współpracy komórek w odpowiedzi immunologicznej na różne antygeny i obejmujące populacje z antygenem i bez antygenu Populacje komórek B Lyb5 różnią się. Aktywację limfocytów B można przeprowadzić:

antygen T-zależny z udziałem białek pomocniczych T MHC klasy 2;

antygen niezależny od T zawierający składniki mitogenne;

aktywator poliklonalny (LPS);

immunoglobuliny anty-mu;

Antygen niezależny od T, który nie ma składnika mitogennego.

Podobne informacje.

Immunoglobuliny są cząsteczki glikoprotein, które są wytwarzane przez komórki plazmatyczne w odpowiedzi na immunogen-antygen (obca cząsteczka obejmująca odpowiedź immunologiczną - cząsteczki powierzchniowe bakterii, wirusów, grzybów). Immunoglobuliny działają jak przeciwciała.

Ogólne funkcje immunoglobulin:

• Specyficzne wiązanie antygenu -funkcja ochronna

• Aktywacja komplement,
• Komunikacja z różnymi komórkami układu odpornościowego

Ogólna budowa immunoglobulin (ryc. 1).

Immunoglobuliny (Igs) to glikoproteiny zbudowane z lekkich (L) i ciężkich (H) łańcuchów polipeptydowych.
Najprostsza cząsteczka przeciwciała ma kształt litery Y i składa się z czterech łańcuchów polipeptydowych: dwóch łańcuchów H i dwóch łańcuchów L. Cztery łańcuchy są połączone mostkami dwusiarczkowymi. W cząsteczce przeciwciała rozróżnia się regiony zmienne (VL i VH) i stałe (CL i CH) oraz region zawiasowy.

Łańcuchy H są różne dla każdej z pięciu klas (izotypów) immunoglobulin i są oznaczone jako γ, α, μ, δ i ε. Rodzaj łańcucha ciężkiego określa nazwę klasy, a mianowicie
IgA, IgG, IgM, IgD, IgE. Istnieją tylko dwa rodzaje łańcuchów lekkich κ i λ. W strukturze cząsteczki immunoglobulin zawierają tylko jeden z dwóch rodzajów łańcuchów lekkich.

Łańcuchy L i H są podzielone na regiony zmienne i stałe. Regiony składają się z trójwymiarowo ułożonych w stos, powtarzających się segmentów zwanych domenami. Łańcuch L składa się z jednej domeny zmiennej (VL) i jednej domeny stałej (CL). Większość łańcuchów H składa się z jednej domeny zmiennej (VH) i trzech domen stałych (CH) (IgG i IgA mają trzy domeny CH, podczas gdy IgM i IgE mają cztery.

Regiony zmienne niosą odpowiedzialny za wiązanie antygenu, podczas gdy stały- odpowiadają za różne funkcje biologiczne, np. aktywację dopełniacza, wiązanie z receptorami na powierzchni komórki, przechodzenie przez łożysko..

Zarówno regiony zmienne łańcucha L, jak i H mają trzy skrajnie zmienne („hiperzmienne”) sekwencje aminokwasowe na końcu N. Tworzą one miejsce wiązania antygenu.

Pod działaniem enzymu proteolitycznego Cząsteczki DNA immunoglobulin są podzielone na dwa fragmenty: F(ab)2 - wiążący antygen i Fc - krystalizujący. Domeny Fc pełnią biologiczne, efektorowe funkcje immunoglobulin.

Z elektrofotografią W surowicy krwi immunoglobuliny migrują do frakcji gamma globulin. Tjedzenie dla gamma globulin służy do oceny ilości immunoglobulin we krwi.Immunoglobuliny są wytwarzane przez organizm w odpowiedzi na obce substancje, takie jak bakterie, wirusy i komórki rakowe.

Test gamma globuliny to procedura diagnostyczna, która może pomóc lekarzom zidentyfikować problem, aby mogli rozpocząć leczenie.Należy zaznaczyć, że badanie to wykonuje się tylko w przypadku poważnych schorzeń.

Wyniki oznaczania immunoglobulin wydawane są po kilku dniach, normalne wartości są następujące:

• IgA: 85 - 385 mg/dl
• IgG: 565 - 1765 mg/dl
• IgM: 55 - 375 mg/dl
• IgD: 8 mg/dl lub mniej
• IgE: 4,2 - 592 mg/dl

Ocena wyników analizy na obecność immunoglobulin (przeciwciał)

Wysokie i niskie wartości nie są normalne i mogą być oznaką choroby podstawowej.

Wysokie wartości IgA może być oznaką szpiczaka mnogiego, marskości wątroby, przewlekłego zapalenia wątroby, reumatoidalnego zapalenia stawów i tocznia rumieniowatego układowego lub SLE.

Niskie wartości IgA może być oznaką uszkodzenia nerek, niektórych rodzajów białaczki i enteropatii.

Wysokie wartości IgG może być oznaką AIDS, stwardnienia rozsianego i przewlekłego zapalenia wątroby.

Niskie wartości IgG może być oznaką makroglobulinemii, zespołu nerczycowego i niektórych typów białaczek.

Niskie wartości IgM może wskazywać na szpiczaka mnogiego, niektóre rodzaje białaczki i dziedziczne choroby immunologiczne.

Niskie wartości IgE wskazują na chorobę zwaną ataksja-telangiektazja. Jest to rzadka choroba, w której upośledzona jest funkcja mięśni.

Terapia gamma globuliną

Podczas elektroforezy białek surowicy krwi na papierze lub agarze, białka poruszają się z różnymi prędkościami ze względu na różne stosunki masy cząsteczkowej do ładunku. W rezultacie powstają frakcje albumin, alfa, beta i gamma globulin. Frakcja gamma globuliny jest reprezentowana przez przeciwciała, których całość nazywa się gamma globuliną.

Udowodniono, że gamma globulina z ludzkiej krwi może być stosowana w leczeniu infekcji. Ta metoda nazywa się terapią gamma globuliną. Procedura polega na wstrzyknięciu preparatu gamma globuliny do żyły lub mięśnia.