Naruszenie objawów metabolizmu puryn. Dna moczanowa i inne zaburzenia metabolizmu puryn

Dna moczanowa i inne zaburzenia metabolizmu puryn

William N. Kelly, Thomas D. Palilla ( William N. Kelley, Thomas D. Rzepka kolanowa

Patofizjologia hiperurykemii.Klasyfikacja. Hiperurykemia odnosi się do objawów biochemicznych i służy jako warunek konieczny do rozwoju dny moczanowej. Stężenie kwasu moczowego w płynach ustrojowych określa stosunek szybkości jego wytwarzania i wydalania. Powstaje podczas utleniania zasad purynowych, które mogą być zarówno pochodzenia egzogennego, jak i endogennego. Około 2/3 kwasu moczowego wydalane jest z moczem (300-600 mg/dobę), a około 1/3 - przez przewód pokarmowy, gdzie ostatecznie jest niszczony przez bakterie. Hiperurykemia może być spowodowana zwiększoną produkcją kwasu moczowego, zmniejszonym wydalaniem przez nerki lub jednym i drugim.

Hiperurykemię i dnę moczanową można podzielić na metaboliczną i nerkową. W przypadku hiperurykemii metabolicznej zwiększa się wytwarzanie kwasu moczowego, aw przypadku hiperurykemii pochodzenia nerkowego zmniejsza się jego wydalanie przez nerki. Nie zawsze możliwe jest jednoznaczne rozróżnienie między metabolicznymi a nerkowymi typami hiperurykemii. Przy dokładnym badaniu dużej liczby pacjentów z dną moczanową można wykryć oba mechanizmy rozwoju hiperurykemii. W takich przypadkach stan jest klasyfikowany zgodnie z dominującym komponentem: nerkowym lub metabolicznym. Klasyfikacja ta dotyczy przede wszystkim tych przypadków, w których dna moczanowa lub hiperurykemia są głównymi objawami choroby, tj. gdy dna moczanowa nie jest wtórna do innej choroby nabytej i nie jest objawem podrzędnym wady wrodzonej, która początkowo powoduje inną poważną chorobę, a nie dnę moczanową. . Czasami pierwotna dna moczanowa ma określone podłoże genetyczne. Wtórna hiperurykemia lub wtórna dna moczanowa to przypadki, gdy rozwijają się jako objawy innej choroby lub w wyniku przyjmowania niektórych środków farmakologicznych.

Nadprodukcja kwasu moczowego. Nadprodukcja kwasu moczowego z definicji oznacza wydalanie ponad 600 mg/dobę po przestrzeganiu diety z ograniczeniem puryn przez 5 dni. Przypadki te wydają się stanowić mniej niż 10% wszystkich przypadków. Pacjent ma przyspieszoną syntezę puryn od nowa lub zwiększony obrót tymi związkami. Aby wyobrazić sobie główne mechanizmy odpowiadających im zaburzeń, konieczna jest analiza schematu metabolizmu puryn.

Nukleotydy purynowe - kwas adenylowy, inozynowy i guanowy (odpowiednio AMP, IMP i GMP) - są końcowymi produktami biosyntezy puryn. Można je syntetyzować na dwa sposoby: albo bezpośrednio z zasad purynowych, tj. HMP z guaniny, IMP z hipoksantyny i AMP z adeniny, albo od nowa , zaczynając od prekursorów innych niż purynowe i przechodząc przez szereg etapów, aby utworzyć IMP, który służy jako wspólny pośredni nukleotyd purynowy. Kwas inozynowy można przekształcić w AMP lub GMP. Po utworzeniu nukleotydów purynowych są one wykorzystywane do syntezy kwasów nukleinowych, trójfosforanu adenozyny (ATP), cyklicznego AMP, cyklicznego GMP i niektórych kofaktorów.

Różne związki purynowe rozkładają się do monofosforanów nukleotydów purynowych. Kwas guanowy jest przekształcany przez guanozynę, ksantynę guaniny w kwas moczowy, IMP rozkłada się przez inozynę, hipoksantynę i ksantynę do tego samego kwasu moczowego, a AMP może być deaminowany do IMP i dalej katabolizowany przez inozynę do kwasu moczowego lub przekształcany w inozynę w alternatywny sposób z pośrednim tworzeniem adenozyny.

Pomimo faktu, że regulacja metabolizmu puryn jest dość złożona, głównym wyznacznikiem szybkości syntezy kwasu moczowego u ludzi jest najwyraźniej wewnątrzkomórkowe stężenie 5-fosforybozylo-1-pirofosforanu (FRPP). Z reguły wraz ze wzrostem poziomu FRPP w komórce wzrasta synteza kwasu moczowego, a wraz ze spadkiem jego poziomu maleje. Mimo pewnych wyjątków tak jest w większości przypadków.

Nadmierna produkcja kwasu moczowego u niewielkiej liczby dorosłych pacjentów jest pierwotną lub wtórną manifestacją wrodzonej choroby metabolicznej. Hiperurykemia i dna moczanowa mogą być głównym objawem częściowego niedoboru fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej lub zwiększonej aktywności syntetazy FRPP. W zespole Lescha-Nyhana prawie całkowity niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantuaniny powoduje wtórną hiperurykemię. Te poważne wady wrodzone omówiono bardziej szczegółowo poniżej.

W przypadku wymienionych wrodzonych zaburzeń metabolicznych (niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantuaniny i nadmierna aktywność syntetazy FRPP) stwierdza się mniej niż 15% wszystkich przypadków pierwotnej hiperurykemii spowodowanej zwiększoną produkcją kwasu moczowego. Przyczyna wzrostu jego produkcji u większości pacjentów pozostaje niejasna.

Wtórna hiperurykemia związana ze zwiększoną produkcją kwasu moczowego może mieć wiele przyczyn. U niektórych pacjentów zwiększone wydalanie kwasu moczowego jest spowodowane, podobnie jak w pierwotnej dnie moczanowej, przyspieszeniem biosyntezy puryn. od nowa . U pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosfatazy (choroba spichrzeniowa glikogenu typu I) dochodzi do stałego wzrostu produkcji kwasu moczowego oraz przyspieszenia biosyntezy puryn. od nowa . Nadprodukcja kwasu moczowego w tej nieprawidłowości enzymatycznej wynika z wielu mechanizmów. Przyspieszenie syntezy puryn od nowa może być częściowo wynikiem przyspieszonej syntezy FRPF. Ponadto wzrost wydalania kwasu moczowego przyczynia się do przyspieszonego rozpadu nukleotydów purynowych. Oba te mechanizmy wyzwalane są przez brak glukozy jako źródła energii, a wytwarzanie kwasu moczowego można ograniczyć poprzez trwałe wyrównanie typowej dla tej choroby hipoglikemii.

U większości pacjentów z wtórną hiperurykemią spowodowaną nadmierną produkcją kwasu moczowego głównym naruszeniem jest oczywiście przyspieszenie krążenia kwasów nukleinowych. Zwiększona aktywność szpiku kostnego lub skrócenie cyklu życiowego komórek w innych tkankach, któremu towarzyszy przyspieszony obrót kwasów nukleinowych, jest charakterystyczna dla wielu chorób, m.in. anemie hemolityczne, mononukleoza zakaźna i szereg nowotworów. Przyspieszony obieg kwasów nukleinowych z kolei prowadzi do hiperurykemii, hiperurykacidurii i kompensacyjnego wzrostu tempa biosyntezy puryn. od nowa.

Zmniejszone wydalanie. U dużej liczby pacjentów z dną moczanową taką szybkość wydalania kwasu moczowego osiąga się dopiero przy stężeniu moczanów w osoczu o 10–20 mg/l powyżej normy. Ta patologia jest najbardziej wyraźna u pacjentów z normalną produkcją kwasu moczowego i jest nieobecna w większości przypadków jego nadmiernej produkcji.

Wydalanie moczanów zależy od filtracji kłębuszkowej, resorpcji kanalikowej i sekrecji. Wydaje się, że kwas moczowy jest całkowicie filtrowany w kłębuszkach nerkowych i ponownie wchłaniany w kanaliku proksymalnym (tj. ulega resorpcji wstępnej). W leżących poniżej odcinkach kanalika proksymalnego jest wydzielana, aw drugim miejscu reabsorpcji – w kanaliku dystalnym proksymalnym – ponownie ulega częściowej reabsorpcji (reabsorpcji postsekrecyjnej). Pomimo tego, że część z nich może być ponownie wchłaniana zarówno w ramieniu wstępującym pętli Henlego, jak iw przewodzie zbiorczym, te dwa miejsca są uważane za mniej ważne z ilościowego punktu widzenia. Próby dokładniejszego określenia lokalizacji i charakteru tych ostatnich miejsc oraz ilościowego określenia ich roli w transporcie kwasu moczowego u osoby zdrowej lub chorej z reguły kończą się niepowodzeniem.

Teoretycznie upośledzone wydalanie kwasu moczowego przez nerki u większości pacjentów z dną moczanową może wynikać z: 1) zmniejszenia szybkości filtracji; 2) zwiększona resorpcja lub 3) zmniejszona szybkość wydzielania. Nie ma niepodważalnych danych na temat roli któregokolwiek z tych mechanizmów jako głównej wady; prawdopodobne jest, że u pacjentów z dną moczanową występują wszystkie trzy czynniki.

Wiele przypadków wtórnej hiperurykemii i dny moczanowej można również uznać za wynik zmniejszenia wydalania kwasu moczowego przez nerki. Zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej prowadzi do zmniejszenia obciążenia filtracyjnego kwasu moczowego, a tym samym do hiperurykemii; u pacjentów z patologią nerek rozwija się hiperurykemia. W niektórych chorobach nerek (nefropatia policystyczna i ołowiowa) postuluje się inne czynniki, takie jak zmniejszone wydzielanie kwasu moczowego. Dna rzadko komplikuje wtórną hiperurykemię spowodowaną chorobą nerek.

Jedną z najważniejszych przyczyn wtórnej hiperurykemii jest stosowanie leków moczopędnych. Spowodowane przez nie zmniejszenie objętości krążącego osocza prowadzi do zwiększenia kanalikowej reabsorpcji kwasu moczowego, a także do zmniejszenia jego filtracji. W przypadku hiperurykemii związanej z patogenezą ostrego dnawego zapalenia stawów poczyniono pewne postępy, a pytania dotyczące czynników determinujących samoistne ustanie ostrego napadu oraz wpływu kolchicyny wciąż czekają na odpowiedź.

Leczenie. Leczenie dny moczanowej obejmuje: 1) jeśli to możliwe, szybkie i staranne złagodzenie ostrego napadu; 2) zapobieganie nawrotom ostrego dnawego zapalenia stawów; 3) zapobieganie lub cofanie się powikłań choroby spowodowanych odkładaniem się monopodstawionych kryształów moczanu sodu w stawach, nerkach i innych tkankach; 4) zapobieganie lub regresja współistniejących objawów, takich jak otyłość, hipertriglicerydemia lub nadciśnienie; 5) zapobieganie powstawaniu kamieni nerkowych kwasu moczowego.

Leczenie ostrego ataku dny moczanowej. W ostrym dnawym zapaleniu stawów stosuje się leczenie przeciwzapalne. Najczęściej stosowana jest kolchicyna. Jest przepisywany do podawania doustnego, zazwyczaj w dawce 0,5 mg co godzinę lub 1 mg co 2 godziny i leczenie kontynuuje się do czasu: 1) ustąpienia stanu chorego; 2) nie wystąpią działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego lub 3) całkowita dawka leku nie osiągnie 6 mg na tle braku działania. Kolchicyna jest najskuteczniejsza, jeśli leczenie rozpocznie się wkrótce po pojawieniu się objawów. W ciągu pierwszych 12 godzin leczenia stan znacznie poprawia się u ponad 75% pacjentów. Jednak u 80% pacjentów lek powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które mogą wystąpić przed poprawą kliniczną lub jednocześnie z nią. Przy podaniu doustnym maksymalne stężenie kolchicyny w osoczu krwi osiągane jest po około 2 h. Dlatego można przyjąć, że jej podawanie w dawce 1,0 mg co 2 h z mniejszym prawdopodobieństwem spowoduje kumulację dawki toksycznej przed wystąpieniem efektu terapeutycznego . Ponieważ jednak efekt terapeutyczny zależy od poziomu kolchicyny w leukocytach, a nie w osoczu, skuteczność schematu leczenia wymaga dalszej oceny.

Przy dożylnym podaniu kolchicyny nie występują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, a stan pacjenta poprawia się szybciej. Po jednorazowym wstrzyknięciu poziom leku w leukocytach wzrasta, pozostając na stałym poziomie przez 24 godziny i można go oznaczyć nawet po 10 dniach. Jako dawkę początkową należy podać dożylnie 2 mg, a następnie, jeśli to konieczne, powtórzyć podanie dawki 1 mg dwukrotnie w odstępie 6 h. Należy zachować szczególne środki ostrożności podczas podawania kolchicyny dożylnie. Działa drażniąco, a jeśli dostanie się do tkanek otaczających naczynie, może spowodować silny ból i martwicę. Należy pamiętać, że dożylna droga podania wymaga ostrożności i że lek należy rozcieńczyć w 5-10 objętościach soli fizjologicznej, a wlew kontynuować przez co najmniej 5 minut. Zarówno doustnie, jak i pozajelitowo, kolchicyna może hamować czynność szpiku kostnego i powodować łysienie, niewydolność komórek wątroby, depresję psychiczną, drgawki, porażenie wstępujące, depresję oddechową i śmierć. Efekty toksyczne są bardziej prawdopodobne u pacjentów z chorobami wątroby, szpiku kostnego lub nerek oraz u pacjentów otrzymujących kolchicynę w dawkach podtrzymujących. We wszystkich przypadkach należy zmniejszyć dawkę leku. Nie należy go podawać pacjentom z neutropenią.

Inne leki przeciwzapalne, w tym indometacyna, fenylobutazon, naproksen i fenoprofen, są również skuteczne w ostrym zapaleniu stawów dny moczanowej.

Indometacynę można podawać doustnie w dawce 75 mg, po czym co 6 godzin pacjent powinien otrzymać 50 mg; leczenie tymi dawkami kontynuuje się następnego dnia po ustąpieniu objawów, następnie dawkę zmniejsza się do 50 mg co 8 godzin (trzykrotnie) i do 25 mg co 8 godzin (również trzykrotnie). Skutki uboczne indometacyny obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zatrzymanie sodu w organizmie i objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Chociaż dawki te mogą powodować działania niepożądane nawet u 60% pacjentów, indometacyna jest zwykle lepiej tolerowana niż kolchicyna i prawdopodobnie jest lekiem z wyboru w ostrym zapaleniu stawów dny moczanowej. Aby zwiększyć skuteczność leczenia i zmniejszyć objawy patologii, należy ostrzec pacjenta, że ​​\u200b\u200bprzyjmowanie leków przeciwzapalnych należy rozpocząć przy pierwszych odczuciach bólu. Leki stymulujące wydalanie kwasu moczowego i allopurinol w ostrym ataku dny moczanowej są nieskuteczne.

W ostrej dnie moczanowej, zwłaszcza gdy kolchicyna i niesteroidowe leki przeciwzapalne są przeciwwskazane lub nieskuteczne, korzystne jest ogólnoustrojowe lub miejscowe (tj. dostawowe) podawanie glikokortykosteroidów. W przypadku podawania ogólnoustrojowego, zarówno doustnego, jak i dożylnego, należy podawać umiarkowane dawki przez kilka dni, ponieważ stężenie glikokortykosteroidów gwałtownie spada, a ich działanie ustaje. Dostawowe podanie długo działającego leku steroidowego (np. heksacetonidu triamcynolonu w dawce 15-30 mg) może zatrzymać atak zapalenia pojedynczego stawu lub zapalenia kaletki w ciągu 24-36 godzin.Leczenie to jest szczególnie przydatne, gdy niemożliwe jest zastosowanie standardowy schemat leków.

Zapobieganie. Po zatrzymaniu ostrego ataku stosuje się szereg środków w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa nawrotu. Należą do nich: 1) codzienna profilaktyczna kolchicyna lub indometacyna; 2) kontrolowana utrata masy ciała u pacjentów otyłych; 3) eliminacja znanych czynników wyzwalających, takich jak duże ilości alkoholu lub pokarmy bogate w purynę; 4) stosowanie leków przeciwhiperurykemicznych.

Codzienne podawanie małych dawek kolchicyny skutecznie zapobiega rozwojowi kolejnych ostrych napadów. Kolchicyna w dawce dziennej 1-2 mg jest skuteczna u prawie 1/4 pacjentów z dną moczanową, a nieskuteczna u około 5% pacjentów. Ponadto ten program leczenia jest bezpieczny i praktycznie nie ma skutków ubocznych. Jeśli jednak stężenie moczanów w surowicy nie jest utrzymywane w normalnym zakresie, pacjentowi oszczędzi się tylko ostrego zapalenia stawów, a nie innych objawów dny moczanowej. Leczenie podtrzymujące kolchicyną jest szczególnie wskazane w ciągu pierwszych 2 lat od rozpoczęcia leczenia hipourykemią.

Zapobieganie lub stymulacja regresji dnawych złogów monopodstawionego moczanu sodu w tkankach. Leki hipourykemiczne skutecznie zmniejszają stężenie moczanów w surowicy, dlatego powinny być stosowane u pacjentów z: 1) jednym lub więcej napadem ostrego dnawego zapalenia stawów; 2) jeden lub więcej złogów dnawych; 3) kamica nerkowa kwasu moczowego. Celem ich stosowania jest utrzymanie poziomu moczanów w surowicy poniżej 70 mg/l; tj. w minimalnym stężeniu, przy którym moczan nasyca płyn pozakomórkowy. Poziom ten można osiągnąć stosując leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego przez nerki lub zmniejszając produkcję tego kwasu. Leki przeciwhiperurykemiczne zwykle nie mają działania przeciwzapalnego. Leki moczopędne zmniejszają stężenie moczanu w surowicy poprzez zwiększenie jego wydalania przez nerki. Pomimo faktu, że duża liczba substancji ma tę właściwość, probenecyd i sulfinpirazon są najskuteczniej stosowane w Stanach Zjednoczonych. Probenecyd jest zwykle przepisywany w dawce początkowej 250 mg dwa razy dziennie. W ciągu kilku tygodni zwiększa się, aby zapewnić znaczny spadek stężenia moczanu w surowicy. U połowy pacjentów można to osiągnąć stosując całkowitą dawkę 1 g/dobę; maksymalna dawka nie powinna przekraczać 3,0 g/dobę. Ponieważ okres półtrwania probenecydu wynosi 6-12 godzin, należy go przyjmować w równych dawkach 2-4 razy dziennie. Główne działania niepożądane obejmują nadwrażliwość, wysypkę skórną i objawy żołądkowo-jelitowe. Pomimo rzadkich przypadków działań toksycznych, te działania niepożądane zmuszają prawie 1/3 pacjentów do przerwania leczenia.

Sulfinpirazon jest metabolitem fenylobutazonu, pozbawionym działania przeciwzapalnego. Rozpoczynają leczenie od dawki 50 mg dwa razy dziennie, stopniowo zwiększając dawkę do poziomu podtrzymującego 300-400 mg / dobę 3-4 razy. Maksymalna skuteczna dawka dobowa wynosi 800 mg. Działania niepożądane są podobne jak w przypadku probenecydu, chociaż częstość występowania toksycznego wpływu na szpik kostny może być większa. Około 25% pacjentów przerywa przyjmowanie leku z tego czy innego powodu.

Probenecyd i sulfinpirazon są skuteczne w większości przypadków hiperurykemii i dny moczanowej. Oprócz nietolerancji leków niepowodzenie leczenia może być spowodowane naruszeniem ich schematu, równoczesnym stosowaniem salicylanów lub zaburzeniami czynności nerek. Kwas acetylosalicylowy (aspiryna) w każdej dawce blokuje efekt moczopędny probenecydu i sulfinpirazonu. Stają się mniej skuteczne przy klirensie kreatyniny poniżej 80 ml/min i zatrzymują się przy 30 ml/min.

Przy ujemnym bilansie moczanów z powodu leczenia lekami moczopędnymi stężenie moczanu w surowicy zmniejsza się, a wydalanie kwasu moczowego z moczem przekracza poziom początkowy. Kontynuacja leczenia powoduje mobilizację i wydalanie nadmiaru moczanu, zmniejsza się jego ilość w surowicy, a wydalanie kwasu moczowego z moczem zbliża się do wartości początkowych. Przejściowe zwiększenie jego wydalania, trwające zwykle zaledwie kilka dni, może powodować powstawanie kamieni nerkowych u 1/10 pacjentów. Aby uniknąć tego powikłania, leki moczopędne należy rozpoczynać od małych dawek, stopniowo je zwiększając. Utrzymanie wzmożonego oddawania moczu przy odpowiednim nawodnieniu i alkalizacji moczu poprzez doustne podawanie wodorowęglanu sodu samego lub razem z acetazolamidem zmniejsza prawdopodobieństwo tworzenia się kamieni. Idealnym kandydatem do leczenia środkami moczopędnymi jest pacjent poniżej 60. roku życia, na normalnej diecie, z prawidłową czynnością nerek i wydalaniem kwasu moczowego poniżej 700 mg/dobę, bez kamicy nerkowej w wywiadzie.

Hiperurykemię można również skorygować allopurynolem, który zmniejsza syntezę kwasu moczowego. Hamuje oksydazę ksantynową, która katalizujeutlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Pomimo tego, że okres półtrwania allopurynolu w organizmie wynosi zaledwie 2-3 godziny, jest on przekształcany głównie w hydroksylpurynol, który jest równie skutecznym inhibitorem oksydazy ksantynowej, ale o okresie półtrwania 18-30 godzin. U większości pacjentów skuteczna jest dawka 300 mg/dobę. Ze względu na długi okres półtrwania głównego metabolitu allopurynolu można go podawać raz dziennie. Ponieważ oksypurynol jest wydalany głównie z moczem, jego okres półtrwania jest wydłużony w niewydolności nerek. W związku z tym, przy wyraźnym zaburzeniu czynności nerek, dawkę allopurynolu należy zmniejszyć o połowę.

Poważne działania niepożądane allopurynolu obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wysypki skórne, gorączkę, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, łysienie, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie wątroby, żółtaczkę i zapalenie naczyń. Ogólna częstotliwość działań niepożądanych sięga 20%; często rozwijają się w niewydolności nerek. Tylko u 5% pacjentów ich nasilenie powoduje konieczność przerwania leczenia allopurynolem. Przepisując go, należy wziąć pod uwagę interakcje lekowe, ponieważ wydłuża on okres półtrwania merkaptopuryny i azatiopryny oraz zwiększa toksyczność cyklofosfamidu.

Allopurinol jest preferowany w stosunku do leków moczopędnych z powodu: 1) zwiększonego (powyżej 700 mg/dobę przy ogólnej diecie) wydalania kwasu moczowego z moczem; 2) upośledzona czynność nerek z klirensem kreatyniny poniżej 80 ml/min; 3) dnawe złogi w stawach, niezależnie od czynności nerek; 4) kamica nerkowa kwasu moczowego; 6) dna moczanowa, niepodatna na działanie leków moczopędnych z powodu ich nieskuteczności lub nietolerancji. W rzadkich przypadkach niepowodzenia każdego leku stosowanego osobno, allopurynol można stosować jednocześnie z dowolnym lekiem moczopędnym. Nie wymaga to zmiany dawki leków i zwykle towarzyszy mu spadek stężenia moczanów w surowicy.

Bez względu na to, jak szybkie i wyraźne jest zmniejszenie stężenia moczanów w surowicy, podczas leczenia może rozwinąć się ostre dnawe zapalenie stawów. Innymi słowy, rozpoczęcie leczenia jakimkolwiek lekiem przeciwhiperurykemicznym może wywołać ostry atak. Ponadto przy dużych złogach dny moczanowej, nawet na tle zmniejszenia nasilenia hiperurykemii przez rok lub dłużej, mogą wystąpić nawroty ataków. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia hipourykemią wskazane jest profilaktyczne podanie kolchicyny i kontynuowanie jej do czasu, aż stężenie moczanów w surowicy będzie mieściło się w granicach normy przez co najmniej rok lub do całkowitego rozpuszczenia złogów dny moczanowej. Pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia zaostrzeń we wczesnym okresie leczenia. Większość pacjentów z dużymi złogami w stawach i/lub niewydolnością nerek powinna zdecydowanie ograniczyć przyjmowanie puryn z pożywieniem.

Zapobieganie ostrej nefropatii moczanowej i leczenie pacjentów. W ostrej nefropatii moczanowej należy natychmiast rozpocząć intensywne leczenie. Oddawanie moczu należy najpierw zwiększyć za pomocą dużych ilości wody i leków moczopędnych, takich jak furosemid. Mocz jest alkalizowany, dzięki czemu kwas moczowy jest przekształcany w bardziej rozpuszczalny moczan sodu. Alkalizację uzyskuje się za pomocą samego wodorowęglanu sodu lub w połączeniu z acetazolamidem. Allopurinol należy również podawać w celu zmniejszenia tworzenia się kwasu moczowego. Jego dawka początkowa w tych przypadkach wynosi 8 mg/kg mc. raz na dobę. Po 3-4 dniach, jeśli niewydolność nerek utrzymuje się, dawkę zmniejsza się do 100-200 mg/dobę. W przypadku kamieni nerkowych z kwasem moczowym leczenie jest takie samo jak w przypadku nefropatii z kwasem moczowym. W większości przypadków wystarczy łączyć allopurinol tylko przy spożywaniu dużej ilości płynów.

Postępowanie z pacjentami z hiperurykemią.Badanie pacjentów z hiperurykemią ma na celu: 1) ustalenie przyczyny, która może wskazywać na inną poważną chorobę; 2) ocenę uszkodzenia tkanek i narządów oraz jego stopień; 3) rozpoznanie współistniejących zaburzeń. W praktyce wszystkie te zadania są rozwiązywane jednocześnie, ponieważ decyzja o znaczeniu hiperurykemii i leczeniu zależy od odpowiedzi na wszystkie te pytania.

W hiperurykemii najważniejsze są wyniki badania moczu na obecność kwasu moczowego. Ze wskazaniem na kamicę moczową w wywiadzie pokazano ogólny obraz jamy brzusznej i dożylną pielografię. Jeśli zostaną znalezione kamienie nerkowe, pomocne może być badanie kwasu moczowego i innych składników. W patologii stawów wskazane jest zbadanie płynu maziowego i wykonanie prześwietlenia stawów. W przypadku narażenia na ołów w wywiadzie może być konieczne oznaczenie wydalania ołowiu z moczem po infuzji wapnia z EDTA w celu zdiagnozowania dny moczanowej związanej z zatruciem ołowiem. W przypadku podejrzenia zwiększonej produkcji kwasu moczowego wskazane może być oznaczenie aktywności fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej oraz syntetazy FRPP w erytrocytach.

Postępowanie z pacjentami z bezobjawową hiperurykemią. Pytanie o konieczność leczenia pacjentów z bezobjawową hiperurykemią nie ma jednoznacznej odpowiedzi. Z reguły leczenie nie jest wymagane, chyba że: 1) pacjent nie zgłasza dolegliwości; 2) brak wywiadu rodzinnego w kierunku dny moczanowej, kamicy nerkowej lub niewydolności nerek lub 3) wydalanie kwasu moczowego nie jest zbyt duże (powyżej 1100 mg/dobę).

Inne zaburzenia metabolizmu puryn, którym towarzyszy hiperurykemia i dna moczanowa. Niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. Fosforybozylotransferaza hipoksantinoguaniny katalizuje konwersję hipoksantyny do kwasu inozynowego i guaniny do guanozyny. Dawcą fosforybozylu jest FRPP. Niedobór hipoksaprowadzi do zmniejszenia zużycia FRPP, który kumuluje się w stężeniach większych niż normalnie. Nadmiar FRPP przyspiesza biosyntezę puryn od nowa i w konsekwencji zwiększa produkcję kwasu moczowego.

Zespół Lescha-Nyhana jest zaburzeniem sprzężonym z chromosomem X. Charakterystycznym zaburzeniem biochemicznym jest wyraźny niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. Pacjenci mają hiperurykemię i nadmierną nadprodukcję kwasu moczowego. Ponadto rozwijają się u nich osobliwe zaburzenia neurologiczne charakteryzujące się samookaleczeniami, choreoatetozą, spastycznością mięśni oraz wzrostem i upośledzeniem umysłowym. Częstość występowania tej choroby szacuje się na 1:100 000 noworodków.

Około 0,5-1,0% dorosłych pacjentów z dną moczanową z nadmierną produkcją kwasu moczowego wykazuje częściowy niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. Zwykle dnawe zapalenie stawów objawia się w młodym wieku (15-30 lat), częstość występowania kamicy nerkowej kwasu moczowego jest wysoka (75%), czasami łączą się niektóre objawy neurologiczne, w tym dyzartria, hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji i/lub upośledzenie umysłowe. Choroba jest dziedziczona jako cecha sprzężona z chromosomem X, więc jest przekazywana mężczyznom przez nosicielki.

Enzym, którego niedobór powoduje tę chorobę (fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa) budzi duże zainteresowanie genetyków. Z możliwym wyjątkiem rodziny genów globin, locus fosforybozylotransferazy hipoksantynuaniny jest najlepiej zbadanym ludzkim pojedynczym genem.

Ludzką fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową oczyszczono do stanu jednorodnego i określono jej sekwencję aminokwasową. Zwykle jego względna masa cząsteczkowa wynosi 2470, a podjednostka składa się z 217 reszt aminokwasowych. Enzym jest tetramerem składającym się z czterech identycznych podjednostek. Istnieją również cztery warianty fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. W każdym z nich zastąpienie jednego aminokwasu prowadzi albo do utraty właściwości katalitycznych białka, albo do obniżenia stałego stężenia enzymu na skutek zmniejszenia syntezy lub przyspieszenia rozpadu zmutowanego białka .

Sekwencja DNA komplementarna do informacyjnego RNA (mRNA), który koduje fosforybozylotransferazę gyloksantuaniny, została sklonowana i rozszyfrowana. Jako sonda molekularna sekwencja ta została wykorzystana do identyfikacji stanu ciąży u kobiet z grupy ryzyka, których nie można było wykryć konwencjonalnymi metodami ciąży. Ludzki gen przeniesiono do myszy za pomocą przeszczepu szpiku kostnego zakażonego retrowirusem wektorowym. Ekspresję ludzkiej fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej u tak potraktowanej myszy określono z pewnością. Ostatnio uzyskano również transgeniczną linię myszy, w której ludzki enzym ulega ekspresji w tych samych tkankach, co u ludzi.

Towarzyszące anomalie biochemiczne, które powodują wyraźne objawy neurologiczne zespołu Lescha-Nyhana, nie zostały wystarczająco rozszyfrowane. Badanie pośmiertne mózgów pacjentów wykazało cechy specyficznego defektu w ośrodkowych szlakach dopaminergicznych, zwłaszcza w jądrach podstawnych i jądro półleżące . Odpowiednie dane na żywo uzyskano za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykonanej u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. U większości pacjentów badanych tą metodą ujawniono naruszenie metabolizmu 2 "-fluoro-dezoksyglukozy w jądrze ogoniastym. Związek między patologią dopaminergicznego układu nerwowego a naruszeniem metabolizmu puryn pozostaje niejasny.

Hiperurykemia, spowodowana częściowym lub całkowitym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, skutecznie reaguje na działanie allopurynolu, inhibitora oksydazy ksantynowej. W tym przypadku niewielka liczba pacjentów tworzy kamienie ksantynowe, ale większość z nich z kamieniami nerkowymi i dną moczanową zostaje wyleczona. Nie ma swoistych metod leczenia zaburzeń neurologicznych w zespole Lescha-Nyhana.

Warianty syntetazy FRPP. Zidentyfikowano kilka rodzin, których członkowie mieli zwiększoną aktywność enzymu syntetazy FRPP. Wszystkie trzy znane typy zmutowanego enzymu wykazują zwiększoną aktywność, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia FRPP, przyspieszenia biosyntezy puryn i zwiększenia wydalania kwasu moczowego. Ta choroba jest również dziedziczona jako cecha sprzężona z chromosomem X. Podobnie jak w przypadku częściowego niedoboru fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, dna zwykle rozwija się w tej patologii w drugim lub trzecim 10 roku życia i często tworzą się kamienie moczanowe. U kilkorga dzieci podwyższona aktywność syntetazy FRPP była połączona z głuchotą nerwową.

Inne zaburzenia metabolizmu puryn.Niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej. Fosforybozylotransferaza adeninowa katalizuje konwersję adeniny do AMP. Pierwsza osoba, u której stwierdzono niedobór tego enzymu, była heterozygotą pod względem tej wady i nie miała żadnych objawów klinicznych. Następnie stwierdzono, że heterozygotyczność dla tej cechy jest dość powszechna, prawdopodobnie z częstością 1:100. Obecnie zidentyfikowano 11 homozygot niedoboru tego enzymu, u których kamienie nerkowe składały się z 2,8-dioksyadeniny. Ze względu na podobieństwo chemiczne 2,8-dioksyadeninę łatwo pomylić z kwasem moczowym, dlatego u tych pacjentów początkowo błędnie rozpoznano kamicę nerkową kwasu moczowego.

Niedobór oksydazy ksantynowej . Oksydaza ksantynowa katalizuje utlenianie hipoksantyny do ksantyny, ksantyny do kwasu moczowego i adeniny do 2,8-dioksyadeniny. Ksantynuria, pierwsze wrodzone zaburzenie metabolizmu puryn, rozszyfrowane na poziomie enzymatycznym, jest spowodowane niedoborem oksydazy ksantynowej. W rezultacie u pacjentów z ksantynurią obserwuje się hipourykemię i hipourykadurię oraz zwiększone wydalanie z moczem oksypuryn-hipoksantyny i ksantyny. Połowa pacjentów nie skarży się, a u 1/3 tworzą się kamienie ksantynowe w drogach moczowych. U kilku pacjentów rozwinęła się miopatia, a u trzech rozwinęło się zapalenie wielostawowe, które może być przejawem zapalenia błony maziowej wywołanego przez kryształy. W rozwoju każdego z objawów duże znaczenie ma wytrącanie się ksantyny.

U czterech pacjentów wrodzony niedobór oksydazy ksantynowej połączono z wrodzonym niedoborem oksydazy siarczanowej. W obrazie klinicznym noworodków dominowała ciężka patologia neurologiczna, charakterystyczna dla izolowanego niedoboru oksydazy siarczanowej. Mimo, że jako główny defekt postulowano niedobór kofaktora molibdenianu niezbędnego do funkcjonowania obu enzymów, leczenie molibdenianem amonu było nieskuteczne. U pacjenta całkowicie żywionego pozajelitowo rozwinęła się choroba symulująca złożony niedobór oksydazy ksantynowej i oksydazy siarczanowej. Po leczeniu molibdenianem amonu nastąpiło całkowite unormowanie funkcji enzymów, co doprowadziło do wyzdrowienia klinicznego.

Niedobór deaminazy mioadenylowej . Deaminaza mioadenylanowa, izoenzym deaminazy adenylanowej, występuje tylko w mięśniach szkieletowych. Enzym katalizuje konwersję adenylanu (AMP) do kwasu inozyowego (IMF). Ta reakcja jest integralną częścią cyklu nukleotydów purynowych i najwyraźniej jest ważna dla utrzymania procesów produkcji i wykorzystania energii w mięśniach szkieletowych.

Niedobór tego enzymu stwierdza się jedynie w mięśniach szkieletowych. Większość pacjentów doświadcza bólów mięśni, skurczów mięśni i zmęczenia podczas ćwiczeń. Około 1/3 pacjentów skarży się na osłabienie mięśni nawet przy braku ćwiczeń. Niektórzy pacjenci nie narzekają.

Choroba zwykle objawia się w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Objawy kliniczne z nim są takie same jak w przypadku miopatii metabolicznej. Poziomy kinazy kreatyniny są podwyższone w mniej niż połowie przypadków. Badania elektromiograficzne i konwencjonalna histologia próbek biopsji mięśni ujawniają niespecyficzne zmiany. Przypuszczalnie niedobór deaminazy adenylanowej można rozpoznać na podstawie wyników próby wydolnościowej przedramienia w niedokrwieniu. U pacjentów z niedoborem tego enzymu produkcja amoniaku jest zmniejszona, ponieważ deaminacja AMP jest zablokowana. Rozpoznanie należy potwierdzić bezpośrednim oznaczeniem aktywności AMP-deaminazy w biopsji mięśnia szkieletowego, ponieważ zmniejszona produkcja amoniaku podczas pracy jest charakterystyczna także dla innych miopatii. Choroba postępuje powoli iw większości przypadków prowadzi do pewnego spadku wydajności. Nie ma skutecznej specyficznej terapii.

Niedobór sukcynazy adenylowej . Pacjenci z niedoborem adenylosukcynazy są upośledzeni umysłowo i często cierpią na autyzm. Ponadto cierpią na napady drgawkowe, ich rozwój psychoruchowy jest opóźniony, notuje się szereg zaburzeń ruchowych. Zwiększa się wydalanie z moczem karboksamidrybozydu sukcynyloaminoimidazolu i bursztynyladenozyny. Rozpoznanie ustala się poprzez wykrycie częściowego lub całkowitego braku aktywności enzymów w wątrobie, nerkach lub mięśniach szkieletowych. W limfocytach i fibroblastach określa się jego częściową niewydolność. Rokowanie jest nieznane i nie opracowano żadnego konkretnego leczenia.

TP Harrisona. zasady chorób wewnętrznych.tłumaczenie dms AV Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. DG Katkowski

Wraz z innymi patologiami naruszenie metabolizmu puryn jest również uważane za poważną chorobę, na której leczenie należy zwrócić uwagę. Przede wszystkim są to nieprawidłowości w metabolizmie użytecznych substancji, które powodują występowanie innych chorób, takich jak dna moczanowa, nefropatia lub niewydolność nerek.

Z reguły u dzieci dochodzi do naruszenia metabolizmu puryn, ale dorośli są również podatni na tę patologię. Tylko zwykle pacjenci w wieku dorosłym borykają się z szeregiem współistniejących chorób i powikłań.

Informacje ogólne

Naruszenie metabolizmu puryn według ICD-10 ma kod E79. Zwykle choroba ta ma charakter przewlekły i jest bezpośrednio związana z odkładaniem się soli kwasów w tkankach nerek i stawów. Objawy zaburzeń metabolizmu puryn są dość specyficzne i objawiają się nawracającymi zaostrzeniami zapalenia stawów, którym towarzyszy ból.

Nierozpoznany i nieleczony problem w czasie może prowadzić do poważniejszych konsekwencji: na przykład wystąpienia kamicy moczowej i niewydolności nerek. Wszystkie środki terapeutyczne w takiej sytuacji mają zwykle na celu powstrzymanie nieprzyjemnych objawów, zmniejszenie nasilenia obrazu klinicznego, zapobieganie rozwojowi powikłań i normalizację metabolizmu użytecznych substancji.

Przyczyny patologii

Warunkiem rozwoju choroby jest nadmierne tworzenie zasad purynowych lub zbyt wolne ich wydalanie z kwasem moczowym.

Pierwotną postać patologii tłumaczy się dziedziczną predyspozycją. Ale wtórny typ choroby może być związany z regularnym przyjmowaniem leków moczopędnych, przeciwzapalnych i innych leków.

Zaburzenia metabolizmu puryn wywołują:

• alkohol;
• ciężka hipotermia;
• niektóre farmaceutyki;
• produkty zawierające odpowiednią edukację;
• patologie o charakterze zakaźnym;
• stres psycho-emocjonalny i fizyczny.

Objawy

Objawy zaburzeń metabolizmu puryn przypominają typowe objawy niewydolności metabolicznej. Patologia charakteryzuje się podwyższonym poziomem kinazy kreatyniny, który pojawia się u prawie wszystkich pacjentów. Inne niespecyficzne objawy choroby można wykryć za pomocą badania elektromiograficznego.

U pacjentów z zaburzeniami metabolizmu puryn obserwuje się skrajnie niską produkcję amoniaku, przez co znacznie spada wydolność i prawie całkowity brak apetytu. Pacjenci odczuwają ogólne złe samopoczucie, letarg, depresję. W niektórych przypadkach rozwija się wyraźna słabość.

Dzieci cierpiące na zaburzenia metabolizmu puryn przez długi czas często pozostają niedorozwinięte umysłowo i mają zwiększoną skłonność do autyzmu. W rzadszych przypadkach u małych i dorosłych pacjentów występują napady przypominające napady padaczkowe, a także drgawki. Między innymi dochodzi do spowolnienia lub nawet zatrzymania rozwoju psychomotorycznego osoby chorej.

Osobliwości

Najbardziej uderzające zaburzenia metabolizmu puryn obejmują nadmierne tworzenie i dalsze gromadzenie kwasu moczowego, które obserwuje się w dnie moczanowej i zespole Lescha-Nyhana. Ta ostatnia polega na dziedzicznym braku pewnego enzymu, co prowadzi do niewykorzystywania ponownie uwolnionych puryn. W efekcie ulegają utlenieniu, przekształcając się w kwas moczowy.

Diagnostyka

Identyfikacja choroby jest niezwykle trudna i nie zawsze daje dokładny wynik, ponieważ ta patologia ma wiele cech podobnych do innych zaburzeń homeostazy. Jednak przy długoterminowej obserwacji stanu pacjenta i jego ogólnych analizach całkiem możliwe jest wykrycie niepowodzeń w metabolizmie puryn i przyczyn ich wystąpienia.

Diagnozę można postawić przede wszystkim na podstawie całkowitego braku wskaźników funkcjonowania enzymów nerkowych, substancji czynnych wątroby i mięśni szkieletowych. Za pomocą testów laboratoryjnych można wykryć częściową niewydolność limfocytów i fibroblastów.

Nie opracowano jeszcze specjalnego leczenia, które miałoby na celu wyeliminowanie dysfunkcji enzymów, więc można polegać tylko na kompleksowej terapii.

Leczenie

Zaburzenia metabolizmu puryn wymagają kompleksowego leczenia, które opiera się przede wszystkim na ścisłej diecie, obejmującej pokarmy o niskiej zawartości kwasu moczowego oraz farmakoterapii.

Metody farmakologiczne obejmują kilka etapów:

• równowaga i normalizacja procesów metabolicznych za pomocą fortyfikacji;
• ustalenie kwasicy metabolicznej i kontrola kwaśnego środowiska w moczu;
• ustalenie i stałe utrzymanie prawidłowego poziomu hiperlipidemii;
• kontrola i normalizacja ciśnienia krwi pacjenta w ciągu dnia;
• terapia możliwych powikłań patologii.

Leczenie konsekwencji

Dna moczanowa to zaburzenie metabolizmu puryn, które nie zostało na czas zdiagnozowane i leczone. Te choroby są ze sobą bardzo blisko spokrewnione. Dlatego objawy i leczenie dny moczanowej niewiele różnią się od objawów niewydolności metabolicznej. Ogólnie rzecz biorąc, leczenie tej patologii sprowadza się do korekty metabolizmu puryn. W tym celu zaleca się pacjentowi:

• ograniczyć aktywność fizyczną podczas zaostrzeń;
• przestrzeganie określonej diety;
• schemat picia, w tym 2 litry wody dziennie;
• stosowanie lokalnych okładów z użyciem „Dimeksydu”;
• stosowanie przepisanych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Leczenie zaburzeń metabolizmu puryn można prowadzić zarówno w warunkach stacjonarnych, jak iw warunkach domowych. Jednak ta druga opcja jest dopuszczalna dopiero po konsultacji ze specjalistą i potwierdzeniu rozpoznania.

Terapia medyczna

Leczenie podstawowe polega na długotrwałym stosowaniu leków normalizujących ilość kwasu moczowego we krwi. Leki można stosować tylko w okresie remisji. W zależności od efektu istnieje kilka odmian zalecanych leków:

• leki zmniejszające produkcję kwasu moczowego, na przykład „Allopurinol”;
• leki zawierające etebenecyd - zwiększają szybkość wydalania kwasu moczowego z organizmu;
• leki mieszane.

Długotrwała terapia lekowa jest odpowiednia w przypadku częstych ataków, wyraźnego obrazu klinicznego choroby, powstawania guzków i uszkodzenia nerek.

W przerwach remisji pacjentom przedstawia się również różnorodne zabiegi fizjoterapeutyczne: masaże, kąpiele parafinowe, ultradźwięki.

W prawie wszystkich schematach leczenia patologii lekarze wspominają o przestrzeganiu określonej diety. Specjalna dieta pomaga pacjentowi skutecznie eliminować negatywne skutki zaburzeń metabolicznych. Zwykle pierwszą komplikacją, z którą skutecznie radzi sobie zbilansowana dieta, jest zaburzenie metabolizmu tłuszczów. Na tle tej patologii pacjent szybko przybiera na wadze, a czasami staje w obliczu miażdżycy, choroby niedokrwiennej serca, a także stałego wzrostu ciśnienia krwi.

We wszystkich opisanych sytuacjach eksperci przepisują pacjentom diety, w których ilość pokarmów bogatych w purynę jest ograniczona lub całkowicie nieobecna. Należą do nich: grzyby, mięso, rośliny strączkowe, ryby. Dodatkowo pacjentom pokazywane są dni postu z menu warzywnym, mlecznym lub owocowym.

Warto powiedzieć, że dieta na naruszenia metabolizmu puryn powinna być stosowana przez dość długi czas. Dieta pacjenta przewiduje ułamkowe posiłki 4-5 razy dziennie.

Menu wyklucza również puryny, ma pewne ograniczenia dotyczące soli, białek, tłuszczów i węglowodanów. Wartość energetyczna dziennej diety powinna zawierać się w przedziale 2700-2800 kalorii. Codzienny jadłospis przewiduje spożycie 80 g białka, 90 g tłuszczu, 400 g węglowodanów.

• chude mięso i ryby;
• składniki mleczne;
• chleb z pierwszej klasy mąki;
• wszystkie rodzaje zbóż;
• warzywa i owoce w dowolnej postaci.

Należy wykluczyć:

• tłuste ryby i mięso;
• maliny;
• mocna herbata i kawa;
• czekolada;
• kakao w proszku;
• rośliny strączkowe;
• żurawina;
• szczaw.

Zabronione są również różne oleje kuchenne.

Przy odpowiednio dobranej diecie i innych składnikach kompleksowej kuracji pacjent odczuwa znaczną ulgę już po kilku tygodniach.

Zasady purynowe (adenina, guanina) i pirymidynowe (cytozyna, uracyl i tymina) wchodzą w skład kwasów nukleinowych - RNA i DNA. Naruszenie ich metabolizmu prowadzi do wzrostu poziomu kwasu moczowego i obserwuje się je w różnych chorobach nerek, białaczkach, ale szczególnie wyraźnie w dnie moczanowej, znanej od czasów Hipokratesa.

Dna(podagra; grecka pułapka, bóle, osłabienie nóg; dna moczanowa z podos - noga, stopa + agra - napad, atak) - przewlekła choroba spowodowana naruszeniem metabolizmu puryn. Charakteryzuje się odkładaniem soli kwasu moczowego w tkankach z rozwojem w nich zapalnych, a następnie destrukcyjnych zmian sklerotycznych. Objawia się głównie nawracającymi zapaleniami stawów, powstawaniem guzków podskórnych, objawami kamicy moczowej. Obecnie termin „dna moczanowa” odnosi się do grupy chorób, które objawiają się:

1) hiperurykemia;

2) powtarzające się napady ostrego zapalenia stawów, w których w leukocytach płynu maziowego znajdują się kryształy moczanu sodu;

3) duże złogi moczanu sodu, najczęściej w stawach kończyn i wokół nich, czemu często towarzyszy deformacja stawów i ciężka kulawizna;

4) uszkodzenie nerek, w tym tkanek śródmiąższowych i naczyń krwionośnych;

5) powstawanie kamieni z kwasu moczowego.

Objawy te mogą wystąpić osobno lub V różne kombinacje. Dna moczanowa jest klasyfikowana jako choroba wieloczynnikowa. Ponieważ dwie specyficzne przyczyny dny moczanowej (brak fosforybozylotransferaza hipoksantynoguaninowa i nadpobudliwość syntetaza 5-fosforybozylo-1-pirofosforanowa) sprzężona z chromosomem X, to dna moczanowa jest chorobą starszych mężczyzn; kobiety stanowią do 5% przypadków. Dzieci i młodzież rzadko chorują. Szczyt zachorowań przypada na piątą dekadę życia. Ogólnie na dnę cierpi od 0,13 do 0,37% całej populacji.

Tak więc obowiązkowym objawem dny moczanowej jest hiperurykemia. Mówi się, że bezwzględny wzrost poziomu moczanów w surowicy występuje, gdy stężenie przekracza granicę rozpuszczalności moczanu sodu w surowicy. Dla moczanów granica ta wynosi 60 mg/l dla kobiet i 70 mg/l dla mężczyzn. Stężenie moczanów w surowicy powyżej 70 mg/l (efekt przesycenia moczanami w surowicy) zwiększa ryzyko wystąpienia dny moczanowej i kamicy nerkowej. Na poziom moczanów ma wpływ płeć, wiek (podobno poprzez wpływ estrogenów i androgenów na klirens moczanów przez nerki), masę ciała, ciśnienie krwi, poziom azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi, spożycie alkoholu (przewlekłe spożywanie alkoholu zwiększa produkcję kwasu moczowego i zmniejsza jego wydalanie ) .

Hiperurykemia występuje u 2-18% populacji. Częstotliwość I częstość występowania dny moczanowej jest mniejsza niż hiperurykemii i wynosi 0,20-0,35 na 1000 osób. Hiperurykemia jest warunkiem koniecznym do rozwoju dny moczanowej. Kwas moczowy powstaje podczas utleniania zasad purynowych. 2/3 kwasu moczowego jest wydalane z moczem (300-600 mg/dobę), a 1/3 - przez przewód pokarmowy, w którym jest niszczony przez bakterie.

Hiperurykemia może być spowodowana zwiększoną szybkością wytwarzania kwasu moczowego, zmniejszonym wydzielaniem nerkowym lub jednym i drugim. Pod tym względem dna moczanowa i hiperurykemia dzielą się na metaboliczne i nerkowe.

Hiperurykemia metaboliczna i dna moczanowa ze względu na zwiększoną produkcję kwasu moczowego, co można ocenić na podstawie zwiększonego wydalania (powyżej 600 mg/dobę) kwasu moczowego, nawet w warunkach ograniczonego przyjmowania puryn z pożywieniem. Ten rodzaj dny moczanowej stanowi mniej niż 10% wszystkich przypadków tej choroby.

Moczowy kwas, znany jako produkt końcowy metabolizmu puryn. Szybkość syntezy kwasu moczowego u człowieka determinowana jest wewnątrzkomórkowym stężeniem 5-fosforybozylo-1-pirofosforanu (FRPP): wraz ze wzrostem poziomu FRPP w komórce wzrasta synteza kwasu moczowego, a ze spadkiem zmniejsza się.

Nadmierna produkcja kwasu moczowego może być pierwotna lub wtórna. Pierwotna hiperurykemia z powodu wrodzonego niedoboru fosforybozylotransferazy hipoksantuaniny lub zwiększonej aktywności syntetazy FRPP i jest dziedziczona związana z chromosomem X. wtórna hiperurykemia, z powodu nadprodukcji kwasu moczowego, może mieć wiele przyczyn:

1) przyspieszenie biosyntezy puryn de novo;

2) niedoczynność glukozo-6-fosfatazy (np. w chorobie spichrzeniowej glikogenu typu I), w której dochodzi do zwiększonej produkcji kwasu moczowego i przyspieszonej syntezy puryn de novo;

3) przyspieszenie syntezy FRPP;

4) przyspieszenie rozpadu nukleotydów purynowych.
Dwie ostatnie przyczyny zaliczane są do niedoboru w komórce

glukoza jako źródło energii. Uważa się, że u większości pacjentów z wtórną hiperurykemią spowodowaną nadmierną produkcją kwasu moczowego głównym zaburzeniem jest przyspieszenie krążenia kwasów nukleinowych, co jest charakterystyczne dla wielu chorób: szpiku kostnego, białaczki limfatycznej, szpiczaka, czerwienicy wtórnej, niedokrwistości złośliwej, talasemia, niedokrwistość hemolityczna, mononukleoza zakaźna, rak itp. Przyspieszenie krążenia kwasów nukleinowych prowadzi do hiperurykemii i kompensacyjnego wzrostu tempa biosyntezy puryn de novo.

Hiperurykemia i dna moczanowa z powodu zmniejszonego wydalania kwasu moczowego przez nerki. Stanowi do 90% wszystkich przypadków dny moczanowej. Wydalanie kwasu moczowego zależy od przesączania kłębuszkowego, resorpcji kanalikowej i sekrecji.

Zmniejszenie filtracji (czynnik 1), zwiększenie resorpcji zwrotnej w kanalikach proksymalnych (czynnik 2) lub zmniejszenie szybkości wydzielania (czynnik 3) kwasu moczowego zmniejsza jego wydalanie nerkowe. Jest prawdopodobne, że u pacjentów z dną moczanową występują wszystkie trzy czynniki.

Nerkowy typ hiperurykemii i dny moczanowej może być pierwotny i wtórny. Pierwotna dna moczanowa występuje u pacjentów z patologią nerek: policystyczną, prowadzącą nefropatią. Wtórną hiperurykemię nerkową można zaobserwować podczas przyjmowania leków moczopędnych zmniejszających objętość krążącego osocza, czemu towarzyszy zmniejszenie filtracji kwasu moczowego, zwiększenie jego reabsorpcji kanalikowej oraz zmniejszenie wydzielania kwasu moczowego. Szereg innych leków (aspiryna w małych dawkach, kwas nikotynowy, pirazynamid, etanol itp.) również powoduje hiperurykemię poprzez zmniejszenie wydalania kwasu moczowego, ale mechanizmy nie zostały jeszcze ustalone.

Moczówka prosta pochodzenia nerkowego, niedoczynność kory nadnerczy, obniżenie CCP, wywołują hiperurykemię. Hiperurykemia może wynikać z kompetycyjnego hamowania wydzielania kwasu moczowego przez nadmiar kwasów organicznych, które są wydzielane przez podobne mechanizmy kanalików nerkowych jak kwas moczowy. Nadmiar kwasów organicznych obserwuje się w okresie głodu (ketoza, wolne kwasy tłuszczowe), alkoholowej i cukrzycowej kwasicy ketonowej, kwasicy mleczanowej dowolnego pochodzenia.

Hiperurykemia, charakterystyczna dla nadczynności przytarczyc, niedoczynności przytarczyc, niedoczynności tarczycy, może mieć również podłoże nerkowe, jednak mechanizm jej występowania jest niejasny. Ewolucja dny przechodzi przez 4 etapy:

1) bezobjawowa hiperurykemia,

2) ostre dnawe zapalenie stawów,

3) okres międzykrytyczny,

4) przewlekłe dnawe złogi w stawach.

Stadium bezobjawowej hiperurykemii charakteryzuje się wzrostem poziomu moczanów w surowicy, ale nie ma objawów zapalenia stawów, złogów artretycznych w stawach ani kamieni moczowych. U mężczyzn ze skłonnością do klasycznej dny moczanowej hiperurykemia rozpoczyna się w okresie dojrzewania, a u kobiet z grupy ryzyka wraz z początkiem menopauzy. Bezobjawowa hiperurykemia może utrzymywać się przez całe życie. Pomimo faktu, że hiperurykemia jest stwierdzana u prawie wszystkich pacjentów z dną moczanową, tylko u 5% osób z hiperurykemią kiedykolwiek rozwinie się ta choroba.

Etap bezobjawowej hiperurykemii kończy się pierwszym atakiem dnawego zapalenia stawów lub kamicy nerkowej.

Zapalenie stawów z reguły poprzedza kamicę nerkową, która zwykle rozwija się po 20-30 latach uporczywej hiperurykemii.

Następny etap - ostre dnawe zapalenie stawów. Przyczyny początkowej krystalizacji moczanu sodu w stawie po długim okresie bezobjawowej hiperurykemii nie są do końca poznane, chociaż wiadomo, że odkładanie się moczanu w tkankach jest ułatwione przez przesunięcie pH na stronę kwaśną i naruszenie metabolizm mukopolisacharydów, które utrzymują moczany w stanie rozpuszczonym. Utrzymująca się hiperurykemia ostatecznie prowadzi do powstawania mikrozłogów w komórkach płaskonabłonkowych błony maziowej i do gromadzenia moczanu sodu w chrząstce na proteoglikanach, które mają do niego duże powinowactwo. Różne przyczyny, ale najczęściej uraz, któremu towarzyszy zniszczenie mikrośrodowiska i przyspieszenie krążenia proteoglikanów chrząstki, powodują uwalnianie kryształów moczanu do płynu maziowego. Niska temperatura w stawie, niewystarczająca reabsorpcja wody i moczanów z mazi stawowej w jamie stawowej powodują gromadzenie się w niej wystarczającej ilości kryształów moczanów. Kryształy kwasu moczowego są fagocytowane w stawach przez neutrofile, a następnie niszczone przez uwalnianie enzymów lizosomalnych, które są mediatorami ostrego zapalenia dny moczanowej. Ostry atak zapalenia stawów jest wywoływany przez wiele rzeczy, w tym:

1) fagocytoza kryształów przez leukocyty z szybkim uwalnianiem z nich białek chemotaktycznych;

2) aktywacja układu kalikreiny;

3) aktywacja dopełniacza z późniejszym tworzeniem jego składników chemotaktycznych;

4) zniszczenie lizosomów leukocytów przez kryształy moczanów i uwolnienie produktów lizosomalnych do płynu maziowego.

Jeśli poczyniono pewne postępy w zrozumieniu patogenezy ostrego dnawego zapalenia stawów, wiele pytań dotyczących samoistnego ustąpienia ostrego ataku i wpływu kolchicyny nadal pozostaje bez odpowiedzi.

Początkowo niezwykle bolesne zapalenie stawów dotyka jednego ze stawów z skąpymi objawami ogólnymi. Później w proces zaangażowanych jest kilka stawów na tle stanu gorączkowego. Czas trwania ataków jest różny, ale nadal jest ograniczony. Przeplatają się z okresami bezobjawowymi. Ostre dnawe zapalenie stawów jest chorobą głównie nóg. Im bardziej dystalna lokalizacja zmiany, tym bardziej typowe napady padaczkowe. Czasami rozwija się dnawe zapalenie kaletki, a najczęściej w proces zaangażowane są worki stawów kolanowych i łokciowych. Przed pierwszym ostrym atakiem dny chorzy mogą odczuwać stałą bolesność z zaostrzeniami, częściej jednak pierwszy atak jest nieoczekiwany i ma charakter „wybuchowy”. Zwykle zaczyna się w nocy, ból w zapalonym stawie jest niezwykle silny.

Atak może być wywołany urazem, alkoholem i niektórymi lekami, błędami w diecie i zabiegami chirurgicznymi. W ciągu kilku godzin intensywność osiąga szczyt, wyraźnie manifestują się oznaki postępującego stanu zapalnego, wzrasta leukocytoza, wzrasta temperatura ciała, wzrasta OB.

Ataki dny moczanowej mogą trwać jeden, dwa dni lub kilka tygodni, ale z reguły ustępują samoistnie. Nie ma żadnych konsekwencji, a powrót do zdrowia wydaje się zakończony, tj. nadchodzi etap 3 faza bezobjawowa, zwany okresem międzykrytycznym, podczas którego pacjent nie zgłasza żadnych dolegliwości. U 7% pacjentów drugi atak w ogóle nie występuje, a u 60% choroba nawraca w ciągu roku.

Jednak okres międzykrytyczny może trwać nawet do 10 lat i kończyć się powtarzającymi się atakami, z których każdy jest coraz dłuższy, a remisje coraz mniej kompletne. W kolejnych atakach zwykle zaangażowanych jest kilka stawów, same ataki stają się bardziej dotkliwe, dłuższe i towarzyszy im gorączka.

U pacjentów nieleczonych tempo produkcji moczanów jest większe niż tempo ich eliminacji. W efekcie w chrząstce, błonach maziowych, ścięgnach i tkankach miękkich pojawiają się nagromadzenia kryształów moczanu sodu. Złogi dnawe często lokalizują się wzdłuż powierzchni łokciowej przedramienia w postaci wypukłości torebki stawu łokciowego, ale w przebiegu ścięgna Achillesa, w okolicy helisy i antyhelisy małżowiny usznej. Mogą owrzodzić i wydzielać białawy lepki płyn bogaty w kryształy moczanu sodu. Depozyty dnawe rzadko ulegają zakażeniu.

U 90% pacjentów z dnawym zapaleniem stawów wykrywa się różne stopnie dysfunkcji nerek - nefropatia. Przed wprowadzeniem hemodializy 17-25% pacjentów z dną moczanową zmarło z powodu niewydolności nerek.

Istnieje kilka rodzajów uszkodzeń miąższu nerki:

1) nefropatia moczanowa, spowodowane odkładaniem się kryształów moczanu sodu w tkance śródmiąższowej nerek;

2) nefropatia zaporowa, z powodu tworzenia się kryształów kwasu moczowego w przewodach zbiorczych, miedniczkach nerkowych lub moczowodach.

Czynniki przyczyniające się do powstawania złogów moczanowych w nerkach nie są znane. Kamica nerkowa występuje z częstością 1-2 przypadków na 1000 pacjentów z dną moczanową. Wiodącym czynnikiem przyczyniającym się do powstawania kamieni moczowych jest zwiększone wydalanie kwasu moczowego. Hiperuryricaciduria może być wynikiem pierwotnej dny moczanowej, wrodzonego zaburzenia metabolizmu puryn prowadzącego do zwiększonego wytwarzania kwasu moczowego, choroby mieloproliferacyjnej i innych procesów nowotworowych.

Jeśli wydalanie kwasu moczowego z moczem przekracza 1100 mg / dobę, częstość tworzenia się kamieni sięga 50%.

Powstawanie kamieni moczowych koreluje również z hiperurykemią: przy stężeniu kwasu moczowego 130 mg/l i wyższym częstość powstawania kamieni sięga około 50%. Powstawanie kamieni kwasu moczowego przyczynia się do nadmiernego zakwaszenia moczu; stężenie moczu. Kryształy kwasu moczowego mogą służyć jako jądro do tworzenia kamieni wapniowych.

Zasady profilaktyki i leczenia patogenetycznego chory Z naruszenie metabolizmu puryn. Ponieważ ostre dnawe zapalenie stawów jest procesem zapalnym, należy prowadzić leczenie przeciwzapalne, przede wszystkim kolchicyną (stabilizuje błony lizosomów, hamuje chemotaksję i fagocytozę, działa antymitotycznie na neutrofile) do czasu poprawy stanu chorego lub wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego wystąpić (przy dożylnym podaniu kolchicyny nie występują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego). Skutki uboczne to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, łysienie, niewydolność wątroby, depresja psychiczna, drgawki, paraliż wstępujący, depresja oddechowa. Spośród innych leków przeciwzapalnych skuteczne są indometacyna, fenylobutazon, naproksen, fenoprofen. Leki stymulujące wydalanie kwasu moczowego i allopurinol w ostrym ataku dny moczanowej są nieskuteczne. Przy nieskuteczności lub przeciwwskazaniach do kolchicyny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych stosuje się ogólnoustrojowe (dożylne lub doustne) lub miejscowe (w stawie) podawanie glikokortykosteroidów. To leczenie jest szczególnie przydatne, gdy nie jest możliwe zastosowanie standardowego schematu dawkowania.

Hiperurykemia spowodowana częściowym lub całkowitym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantuaniny (niedobór tego enzymu zmniejsza zużycie pirofosforanu fosforybozylu, który gromadzi się w stężeniach większych niż normalnie, przyspieszając biosyntezę puryn de novo, co prowadzi do nadprodukcji kwasu moczowego), z powodzeniem ustąpi działanie allopurynolu, inhibitora oksydazy ksantynowej, która katalizuje przemianę ksantyny i hipoksantyny w kwas moczowy.

Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo nawrotu ostrego ataku, zaleca się:

Codzienna profilaktyczna kolchicyna lub indometacyna;

Kontrolowana utrata masy ciała u pacjentów otyłych;

Eliminacja szeregu czynników prowokujących (alkohol);

Stosowanie leków przeciwhiperurykemicznych w celu utrzymania poziomu moczanów w surowicy krwi poniżej 70 mg/l, tj. w minimalnym stężeniu, przy którym moczan nasyca płyn pozakomórkowy. Leki moczopędne (probenecyd, sulfinpirazon) zwiększają wydalanie moczanów przez nerki.

Ograniczenie spożycia pokarmów bogatych w puryny (mięso, ryby, wątroba, fasola).

Hiperurykemię można skorygować allopurinolem, który hamuje oksydazę ksantynową, a tym samym zmniejsza syntezę kwasu moczowego. Aby zapobiec nefropatii kwasu moczowego, uciekają się do obciążeń wodnych i leków moczopędnych, alkalizacji (wodorowęglanu sodu) moczu, aby kwas moczowy zamieniał się w rozpuszczalny moczan sodu oraz powołanie allopurynolu.

Zespół acetonemiczny u dzieci (ZZSK), czyli zespół cyklicznych wymiotów acetonemicznych (ketoza niecukrzycowa, kwasica ketonowa niecukrzycowa, wymioty acetonemiczne), to zespół objawów, które są spowodowane wzrostem zawartości we krwi ciał ketonowych: , kwas acetylooctowy i kwas β-hydroksymasłowy - produkty rozpadu kwasów tłuszczowych, kwasów i amin ketogennych.

Istnieje pierwotny (idiopatyczny) i wtórny (na tle chorób somatycznych, zakaźnych, endokrynologicznych, nowotworów i uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego) zespół acetonemiczny. Najbardziej interesujący jest podstawowy AS, który zostanie omówiony poniżej.

Rozpowszechnienie

ZA jest chorobą głównie wieku dziecięcego, objawiającą się stereotypowymi, powtarzającymi się epizodami wymiotów, naprzemiennie z okresami pełnego dobrego samopoczucia. Często występuje u dzieci w pierwszych latach życia. Częstość występowania AS jest słabo poznana. ZA dotyka 2,3% Austriaków i 1,9% mieszkańców Szkocji. W Indiach AS odpowiada za 0,51% wszystkich przyjęć do szpitali pediatrycznych. Według literatury rosyjskiej pierwotny ZA występuje u 4-6% dzieci w wieku od 1 do 13 lat. Częściej ZA rejestruje się u dziewcząt. Mediana wieku zachorowania na ZA wynosi 5 lat. 50% pacjentów z tą patologią wymaga hospitalizacji i podawania płynów dożylnych. Średni roczny koszt badania i leczenia jednego pacjenta z tą patologią w Stanach Zjednoczonych wynosi 17 tysięcy dolarów.

Etiologia i patogeneza

Głównym czynnikiem, na tle którego występuje ZA, jest anomalia budowy – skaza neuroartretyczna (NAD). Jednak każdy stresujący, toksyczny, pokarmowy, hormonalny wpływ na metabolizm energetyczny, nawet u dzieci bez NAD, może powodować rozwój wymiotów acetonemicznych.

Zwykle szlaki kataboliczne metabolizmu węglowodanów, białek i tłuszczów przecinają się w cyklu Krebsa, uniwersalnej ścieżce dostarczania energii do organizmu.

Czynnikiem wyjściowym do rozwoju ketozy jest stres ze względną przewagą hormonów przeciwwyspowych oraz zaburzenia odżywiania w postaci wygłodzenia lub nadmiernego spożycia pokarmów tłustych i białkowych (aminokwasów ketogennych) przy niedoborze węglowodanów. Całkowity lub względny brak węglowodanów powoduje stymulację lipolizy w celu zaspokojenia potrzeb organizmu.

Ketoza powoduje szereg niekorzystnych skutków dla organizmu dziecka. Po pierwsze, przy znacznym wzroście poziomu ciał ketonowych, które są donorami anionów, dochodzi do kwasicy metabolicznej ze zwiększoną luką anionową – kwasicy ketonowej.

Jego kompensacja jest przeprowadzana z powodu hiperwentylacji, która prowadzi do hipokapnii, powodując zwężenie naczyń, w tym naczyń mózgowych. Po drugie, nadmiar ciał ketonowych działa narkotycznie na ośrodkowy układ nerwowy, aż do rozwoju śpiączki. Po trzecie, aceton jest rozpuszczalnikiem tłuszczów i uszkadza dwuwarstwę lipidową błon komórkowych.

Ponadto utylizacja ciał ketonowych wymaga dodatkowej ilości tlenu, co może powodować rozbieżność między dostarczaniem a zużyciem tlenu, czyli przyczynia się do rozwoju i utrzymywania się stanu patologicznego.

Nadmiar ciał ketonowych podrażnia błonę śluzową przewodu pokarmowego, co klinicznie objawia się wymiotami i bólami brzucha. Wymienione działania niepożądane ketozy w połączeniu z innymi zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej (odwodnienie hipo-, izo- i hipertoniczne, kwasica metaboliczna spowodowana utratą wodorowęglanów i/lub akumulacją mleczanów) przyczyniają się do cięższego przebiegu choroby, wydłużyć czas pobytu na oddziale intensywnej terapii.

NAD jest poligenicznie dziedziczoną anomalią metaboliczną, która polega na zaburzeniu metabolizmu puryn z nadmierną produkcją kwasu moczowego i jego prekursorów, niestabilnością innych rodzajów metabolizmu (głównie węglowodanów i lipidów) z tendencją do ketozy i funkcji mediatora układu nerwowego układu, które określają cechy jego reakcji.

Czynniki genetyczne powodujące hiperurykemię obejmują szereg defektów enzymatycznych: niedobórransferazy; niedobór glukozo-6-fosfatazy; wzrost aktywności katalitycznej enzymu syntetazy pirofosforanu fosforybozylu.

Czynnik dziedziczny zaburzeń metabolizmu puryn potwierdzają wyniki rodzinnych badań genetycznych dzieci z NAD: częstość wykrywania chorób neuropsychiatrycznych w rodowodzie takich dzieci dochodzi do 18%, dna moczanowa występuje w 22% przypadków. U krewnych I stopnia pokrewieństwa kamica moczowa, skaza moczowa, metaboliczne zapalenie stawów występują 20 razy częściej niż w grupie kontrolnej. Choroby układu krążenia (choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie), cukrzyca występują 2 razy częściej.

Szczególne znaczenie w życiu organizmu mają wolne puryny i ich związki; synteza zasad purynowych jest centralnym ogniwem biosyntezy nukleotydów, które biorą udział w prawie wszystkich wewnątrzkomórkowych procesach biochemicznych:

- są aktywowanymi prekursorami DNA i RNA;

- pochodne nukleotydów - aktywowane produkty pośrednie wielu reakcji syntezy;

- nukleotyd adeninowy kwasu adenozynotrójfosforowego - uniwersalna "waluta" energetyczna w układach biologicznych;

- nukleotydy adeninowe - składniki trzech głównych koenzymów: NAD, FAD i COA;

- nukleotydy purynowe pełnią ogólną rolę regulacyjną w aktywności biologicznej komórek, przekształcając się w nukleotydy cykliczne - cykliczny monofosforan adenozyny i cykliczny monofosforan guanozyny.

U człowieka głównymi źródłami syntezy puryn są monofosforan fosforybozylu i glutamina, z których powstaje kwas inozynowy – główny prekursor nukleotydów purynowych, zawierający w pełni przygotowany układ pierścieni purynowych.

Z roku na rok rośnie zainteresowanie badaniem metabolizmu puryn i ich produktu końcowego, kwasu moczowego, co wiąże się ze stałym wzrostem częstości zarówno bezobjawowej, jak i jawnej klinicznie hiperurykemii, anomalii biologicznej charakterystycznej dla człowieka.

Istnieją trzy główne ścieżki powstawania kwasu moczowego w organizmie:

- z puryn, które są uwalniane podczas rozpadu tkanek;

- z puryn zawartych w żywności;

- z syntetycznie tworzonych puryn.

Hiperurykemię można wykryć u prawie 38% osób, a poziom kwasu moczowego we krwi zależy od wieku, płci, narodowości, obszaru geograficznego, stopnia urbanizacji, rodzaju diety.

Hiperurykemia może być pierwotna lub wtórna. Istnieją dwa sposoby rozwoju hiperurykemii pierwotnej - metaboliczna i wydalnicza. Pierwszy związany jest ze znacznym spożyciem puryn w organizmie i wzmożonym ich powstawaniem. Zwiększona synteza kwasu moczowego, charakterystyczna dla NAD, może być spowodowana różnymi defektami enzymów, z których główne to:

- brak glutaminazy, która przekształca glutaminę w kwas glutaminowy i amoniak;

- niedobórransferazy, która zapewnia syntezę zasad purynowych (hipoksantyny i guaniny) oraz nukleotydów (monofosforan inozyny i monofosforan guanozyny);

- hipoprodukcja urykazy, która przekształca kwas moczowy w bardziej rozcieńczoną alantoinę;

- nadmiar syntetazy fosforybozylopirofosforanu, która katalizuje syntezę pirofosforanu fosforybozylu z ATP i rybozo-5-fosforanu;

nadaktywność oksydazy ksantynowej, która utlenia hipoksantynę do ksantyny i kwasu moczowego.

Klinika, diagnostyka

Obecnie NAD jest uważany za stan z niedoborem enzymów charakteryzujący się:

- zwiększona pobudliwość i szybkie wyczerpanie układu nerwowego na wszystkich poziomach odbioru z obecnością dominującego ogniska zastoinowego pobudzenia w okolicy podwzgórzowo-międzymózgowiowej;

- niedobór enzymów wątrobowych (glukozo-6-fosfatazy, syntetazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylopirofosforanowej);

- niska zdolność acetylująca acetylokoenzymu A spowodowana niedoborem kwasu szczawiowego, który jest niezbędny do udziału acetylokoenzymu A w cyklu Krebsa;

- naruszenie mechanizmu ponownego wykorzystania kwasu moczowego i mlekowego;

- naruszenie metabolizmu tłuszczów i węglowodanów;

- naruszenie endokrynologicznej regulacji metabolizmu.

Dzieci z NAD bezpośrednio po urodzeniu charakteryzują się zwiększoną pobudliwością, chwiejnością emocjonalną, zaburzeniami snu, lękliwością. Możliwe są aerofagia i skurcz odźwiernika. W wieku jednego roku zwykle zauważalnie pozostają w tyle za swoimi rówieśnikami. Wręcz przeciwnie, rozwój neuropsychiczny wyprzedza normy wiekowe. Dzieci szybko opanowują mowę, wykazują ciekawość, zainteresowanie otoczeniem, dobrze zapamiętują i opowiadają to, co usłyszą, ale często wykazują w swoim zachowaniu upór i negatywizm. Począwszy od 2-3 roku życia mają ekwiwalenty napadów i kryzysów dny moczanowej w postaci przemijających nocnych bólów stawów, spastycznych bólów brzucha, dyskinezy dróg żółciowych i żołądka, nietolerancji zapachu, innych typów idiosynkrazji, migreny, acetonemii kryzysy. Czasami występuje trwały stan podgorączkowy. Możliwe są tiki, pląsawica i hiperkineza podobna do tików, drgawki afektywne, logoneuroza, enureza. Często występują objawy alergiczne ze strony układu oddechowego i skóry w postaci atopowej astmy oskrzelowej, atopowego zapalenia skóry, pokrzywki, obrzęku Quinckego, a w wieku do 1 roku alergiczne zmiany skórne występują niezwykle rzadko i pojawiają się z reguły po 2- 3 lata. W patogenezie zespołu skórnego ważne są nie tylko reakcje alergiczne, ale także paraalergiczne (nieimmunologiczne), ze względu na uwalnianie substancji biologicznie czynnych, zmniejszenie syntezy cyklicznych nukleotydów oraz silne hamujące działanie kwasu moczowego na adenylocyklazę . Jednym z typowych objawów NAD jest saluria z przewagą uraturii. Okresowo obserwuje się wydalanie soli jednocześnie z dyzurią niezwiązaną z infekcją. Możliwe jest jednak rozwinięcie odmiedniczkowego zapalenia nerek, które często łączy się z kamicą nerkową. U dzieci w wieku przedpokwitaniowym i dojrzewania często wykrywa się astenoneurotyczny lub psychasteniczny typ akcentowania. Dziewczęta wykazują histeryczne cechy charakteru. Wśród nerwic przeważa neurastenia. Dysfunkcja naczyniowo-naczyniowa często przebiega zgodnie z typem hiperkinetycznym.

Najbardziej wyraźnym objawem zaburzeń metabolicznych u dzieci z NAD wymagających intensywnej opieki medycznej jest kryzys acetonowy. Jej rozwojowi może sprzyjać wiele czynników, które w warunkach wzmożonej pobudliwości układu nerwowego mają działanie stresogenne: strach, ból, konflikt, hiperizolacja, stres fizyczny lub psychoemocjonalny, zmiana środowiska mikrospołecznego, błędy żywieniowe ( wysoka zawartość białek i tłuszczów), a nawet pozytywne emocje „w nadmiarze”. Występująca przy NAD zwiększona pobudliwość ośrodków wegetatywnych podwzgórza pod wpływem czynników stresowych powoduje nasilenie lipolizy i ketogenezy, w wyniku czego powstaje duża liczba ciał ketonowych. Powoduje to podrażnienie ośrodka wymiotnego pnia mózgu, co powoduje wymioty.

Kryzysy acetonemiczne występują nagle lub po prekursorach (aura), do których należą anoreksja, letarg, pobudzenie, migrenowe bóle głowy, nudności, bóle brzucha głównie w okolicy pępka, stolce acholijne i zapach acetonu z ust.

Obraz kliniczny kryzysu acetonowego:

- powtarzające się lub nieustępliwe wymioty w ciągu 1-5 dni (próba picia lub karmienia dziecka wywołuje wymioty);

- odwodnienie i zatrucie (bladość skóry z charakterystycznym rumieńcem, brak aktywności fizycznej, niedociśnienie mięśniowe);

- niepokój i pobudzenie na początku kryzysu zastępują letarg, osłabienie, senność, w rzadkich przypadkach możliwe są objawy meningizmu i drgawki;

- zaburzenia hemodynamiczne (hipowolemia, osłabienie tonów serca, tachykardia, arytmia);

- zespół spastyczny brzucha (skurcze lub uporczywy ból brzucha, nudności, zatrzymanie stolca);

- wzrost wątroby o 1-2 cm, który utrzymuje się przez 5-7 dni po ustąpieniu kryzysu;

- wzrost temperatury ciała do 37,5-38,5 ° C;

- obecność w moczu, wymiocinach, wydychanym powietrzu acetonu, we krwi - zwiększone stężenie ciał ketonowych;

- hipochloremia, kwasica metaboliczna, hipoglikemia, hipercholesterolemia, beta-lipoproteinemia;

- we krwi obwodowej umiarkowana leukocytoza, neutrofilia, umiarkowany wzrost OB.

Diagnostyka

Rozpoznanie AS opiera się na badaniu wywiadu, analizie dolegliwości, objawów klinicznych oraz wynikach określonych metod badań instrumentalnych i laboratoryjnych. Konieczne jest ustalenie charakteru AS: pierwotnego lub wtórnego. Diagnoza powinna zawierać zestawienie głównych zespołów, które determinują ciężkość stanu dziecka (odwodnienie, kwasica, hipowolemia itp.).

Kryteria diagnostyczne zespołu cyklicznych wymiotów acetonemicznych (pierwotnego AS) zostały określone przez międzynarodowy konsensus (1994).

Wymagane kryteria:

- powtarzające się, ciężkie, pojedyncze epizody wymiotów;

— różne odstępy czasu trwania normalnego stanu zdrowia między epizodami;

- czas trwania epizodów wymiotów od kilku godzin do jednego dnia;

- negatywne wyniki badań laboratoryjnych, radiologicznych i endoskopowych mogących wyjaśnić etiologię wymiotów, jako przejawu patologii przewodu pokarmowego.

Dodatkowe kryteria:

- wymioty charakteryzują się stereotypowością, a każdy epizod jest podobny do poprzedniego pod względem czasu, intensywności i czasu trwania;

- napady wymiotów mogą zakończyć się samoistnie i bez leczenia;

- towarzyszące objawy obejmują nudności, ból brzucha, ból głowy, osłabienie, światłowstręt, letarg;

- towarzyszące objawy obejmują gorączkę, bladość, biegunkę, odwodnienie, nadmierne wydzielanie śliny i nieprzystosowanie społeczne;

Wymiociny często zawierają żółć, śluz i krew. Krwawe wymioty są często wynikiem wstecznego wypadania części sercowej żołądka przez zwieracz żołądkowo-przełykowy (tj. gastropatii napędowej), jak w klasycznym zespole Mallory'ego-Weissa.

Diagnostyka różnicowa pierwotnego ZA

Konieczne jest ustalenie, czy istnieje podstawowy AS, czy drugorzędny. Wymagane wyjątki:

- cukrzycowa kwasica ketonowa (oznaczenie poziomu glikemii);

- ostra patologia chirurgiczna przewodu pokarmowego;

– patologia neurochirurgiczna (MRI, CT mózgu);

- patologia zakaźna (obraz kliniczny, hiperleukocytoza, podwyższona ESR);

- zatrucie.

Leczenie

Leczenie zespołu acetonemicznego można podzielić na dwa etapy: łagodzenie przełomu acetonemicznego oraz wdrożenie działań w okresie międzynapadowym mających na celu zapobieganie nawrotom.

Łagodzenie kryzysu acetonowego

Cele i kierunki leczenia ZA u dzieci można sformułować następująco:

1) dieta jest przypisana wszystkim pacjentom. Powinien zawierać łatwo przyswajalne węglowodany, być wzbogacony o płyny, ograniczać spożycie tłuszczów;

2) powołanie prokinetyków (domperydon, metoklopramid), enzymów i kofaktorów metabolizmu węglowodanów (tiamina, kokarboksylaza, pirydoksyna) przyczynia się do wcześniejszego przywrócenia tolerancji pokarmowej i normalizacji metabolizmu węglowodanów i tłuszczów;

3) terapia infuzyjna powinna:

- szybko eliminują hipowolemię i niedobór płynu pozakomórkowego w celu poprawy perfuzji i mikrokrążenia;

4) w przypadkach umiarkowanej ketozy (aceton w moczu do „++”), której nie towarzyszy znaczne odwodnienie, zaburzenia wodno-elektrolitowe i niekontrolowane wymioty, wskazana jest dieta i nawadnianie doustne w połączeniu ze stosowaniem prokinetyków w wieku dawki i leczenie etiotropowe choroby podstawowej.

Przy początkowych objawach kryzysu acetonowego lub jego prekursorów wskazane jest oczyszczenie i przepłukanie jelit 1-2% roztworem wodorowęglanu sodu oraz podawanie dziecku co 10-15 minut słodkiej herbaty z cytryną, alkalicznej niegazowanej woda mineralna (Luzhanskaya, Borjomi itp.), 1-2% roztwór wodorowęglanu sodu, połączone roztwory do doustnego nawadniania. Pokarm powinien zawierać łatwostrawne węglowodany i minimalną ilość tłuszczu (płynna kasza manna lub płatki owsiane, puree ziemniaczane, mleko, pieczone jabłka). Leczenie farmakologiczne obejmuje leki przeciwskurczowe (drotaweryna dla dzieci od 1 do 6 lat - 10-20 mg 2-3 razy dziennie, dzieci w wieku szkolnym - 20-40 mg 2-3 razy dziennie; bromek papaweryny (po 5 roku życia - 50 -100 mg/dobę), enterosorbenty (w dawkach wiekowych).Ze względu na opóźnienie wypróżnienia u pacjentów nie jest wskazane stosowanie diosmektyny.

W przypadku rozwoju kryzysu acetonowego, któremu towarzyszą powtarzające się lub nieustępliwe wymioty, leczenie ma na celu wyrównanie kwasicy, ketozy, odwodnienia i dyselektrolitemii. Wskazane jest ponowne oczyszczenie jelit, a następnie płukanie 1-2% roztworem wodorowęglanu sodu 1-2 razy dziennie.

Wskazania do powołania terapii infuzyjnej:

1. Uporczywe i powtarzające się wymioty, które nie ustępują po wyznaczeniu prokinetyków.

2. Występowanie umiarkowanego (do 10% masy ciała) i/lub ciężkiego (do 15% masy ciała) odwodnienia.

3. Obecność zdekompensowanej kwasicy metabolicznej ze zwiększoną luką anionową.

4. Obecność zaburzeń hemodynamicznych i mikrokrążenia.

5. Objawy zaburzeń świadomości (senność, śpiączka ketonowa).

Obecność anatomicznych i funkcjonalnych trudności w nawodnieniu jamy ustnej (wady twarzoczaszki i jamy ustnej), zaburzenia neurologiczne (zaburzenia opuszkowe i rzekomobowe).

Przed rozpoczęciem terapii infuzyjnej konieczne jest zapewnienie niezawodnego dostępu żylnego (głównie obwodowego) za pomocą cewników typu Venflon lub analogów w celu określenia parametrów hemodynamicznych, stanu kwasowo-zasadowego i wodno-elektrolitowego.

Główne zadania związane z rozpoczęciem terapii infuzyjnej to:

- w korekcji hipoglikemii, jeśli występuje;

- eliminacja hipowolemii;

- przywrócenie zadowalającego mikrokrążenia.

Jako roztwory do infuzji stosuje się 5-10% roztwór glukozy z insuliną i krystaloidami zawierającymi sód (0,9% roztwór chlorku sodu, roztwór Ringera) w stosunku 1:1 lub 2:1, biorąc pod uwagę metabolizm wodno-elektrolitowy . Całkowita objętość podawanych płynów wynosi 50-60 ml/kg mc./dobę. Reopoliglyukin (10-20 mg/kg) stosuje się w celu zwalczania hipowolemii i hipoperfuzji obwodowej. W złożonej terapii infuzyjnej stosuje się kokarboksylazę (50-100 mg / dzień), 5% roztwór kwasu askorbinowego (2-3 ml / dzień). Z hipokaliemią - korekta poziomu potasu (5% roztwór chlorku potasu 1-3 ml / kg w 100 ml 5% roztworu glukozy dożylnie).

Biorąc pod uwagę dostępne dane dotyczące ograniczonej zdolności najpowszechniejszych roztworów krystaloidów (roztworów soli fizjologicznej i glukozy) do szybkiego i skutecznego wyeliminowania ketozy i jej patofizjologicznych konsekwencji, istnieją poważne przesłanki teoretyczne i praktyczne dla stosowania roztworów alkoholi cukrowych jako alternatywnych sposobów leczenia warunki ketotyczne. Główną różnicą między alkoholami cukrowymi (sorbitol, ksylitol) jest specyfika ich metabolizmu, a mianowicie niezależność od insuliny i znacznie silniejsze działanie antyketogenne.

Jeśli dziecko chce wypić wystarczającą ilość płynu, pozajelitowe roztwory do infuzji można całkowicie lub częściowo zastąpić nawodnieniem doustnym, które przeprowadza się w lekach złożonych. W przypadku uporczywych nieposkromionych wymiotów wskazane jest podanie pozajelitowego metoklopramidu (dla dzieci w wieku poniżej 6 lat pojedyncza dawka 0,1 mg / kg, dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat - 0,5-1,0 ml). Ze względu na możliwe niepożądane skutki uboczne ze strony układu nerwowego (zawroty głowy, zaburzenia pozapiramidowe, drgawki) nie zaleca się podawania metoklopramidu więcej niż 1-2 razy.

W przypadku ciężkiego zespołu spastycznego brzucha leki przeciwskurczowe podaje się pozajelitowo (papaweryna, platyfilina, drotaweryna w dawce wiekowej). Jeśli dziecko jest podekscytowane, niespokojne, wyraża się przeczulica, stosuje się środki uspokajające - preparaty diazepamu w dawkach w średnim wieku. Po ustaniu wymiotów należy podać dziecku odpowiednią ilość płynów: kompot z suszonych owoców, słodkie soki owocowe, herbatkę z cytryną, niskomineralizowane alkaliczne wody mineralne. Pokazano dietę z ostrym ograniczeniem tłuszczów, białek i innych pokarmów ketogenicznych.

Środki terapeutyczne w okresie między napadami

Działania w okresie międzynapadowym mają na celu zapobieganie nawrotom kryzysów acetonemicznych i obejmują szereg obszarów, z których głównym jest żywienie lecznicze.

Terapia dietetyczna NAD ma na celu:

- ograniczyć spożywanie pokarmów bogatych w puryny;

- zwiększone wydalanie kwasu moczowego przez nerki z powodu zwiększonej diurezy;

— zmniejszenie pobudliwości autonomicznego układu nerwowego;

- Promowanie alkalizacji moczu;

- eliminacja alergenów pokarmowych i substancji alergizujących.

- białka (puryny) biorą udział w endogennym tworzeniu kwasu moczowego;

- tłuszcze negatywnie wpływają na wydalanie moczanów z organizmu;

- Węglowodany działają uczulająco.

Jednak biorąc pod uwagę duże zapotrzebowanie organizmu dziecka na tworzywo sztuczne, niebezpieczne jest zmniejszanie udziału białka zwierzęcego w diecie z NAD, chociaż konieczne jest maksymalne ograniczenie spożycia:

- mięso młodych zwierząt, drób i podroby (nerki, serca, wątroba, płuca, mózgi, krew i wątróbka), ponieważ zawierają dużą ilość puryn. Preferowane jest mięso dorosłych zwierząt i ptaków (wołowina, chuda wieprzowina, królik, kurczak, indyk) w postaci gotowanej;

- rośliny strączkowe (groch, soja, fasola, fasola);

- niektóre gatunki ryb (szproty, sardynki, szproty, dorsze, sandacze, szczupaki);

- grzyby (borowiki);

- sól, ponieważ zatrzymuje płyny w tkankach i zapobiega wydalaniu związków kwasu moczowego przez nerki.

Z diety należy wykluczyć galaretki, sosy, buliony mięsne i rybne, gdyż. 50% puryny po ugotowaniu trafia do bulionu. Nie należy nadużywać produktów stymulujących układ nerwowy (kawa, kakao, mocna herbata, pikantne przekąski, przyprawy). Nawet niewielkie ilości alkoholu mogą upośledzać wydalanie kwasu moczowego, a niski poziom enzymu dehydrogenazy alkoholowej u dzieci z NAD zwiększa ryzyko uzależnienia od alkoholu.

- mleko i produkty mleczne;

- warzywa (ziemniaki, kapusta biała, ogórki, marchew, pomidory);

- owoce, jagody (jabłka, z wyjątkiem Antonovki, arbuz, winogrona, morele, brzoskwinie, gruszki, śliwki, wiśnie, pomarańcze);

- orzechy laskowe i włoskie;

- produkty mączne;

- zboża (z wyjątkiem płatków owsianych i polerowanego ryżu);

- cukier i miód;

- produkty wzbogacone o niacynę, retinol, ryboflawinę i witaminę C;

- duża ilość płynu (do 1,5-2,5 litra w zależności od wieku) w postaci mieszanek cytrusowych i cytrynianowych, napojów marchwiowych, herbatek miętowych i lipowych, soków warzywnych, jagodowych i owocowych, wywarów z dzikiej róży i jagód, alkalicznych minerałów fale. Słabo zmineralizowane wody mineralne działają moczopędnie, stymulują procesy filtracji kłębuszkowej, normalizują gospodarkę wodno-solną. Wody mineralne są przepisywane w dawce 3-5 ml / kg na przyjęcie trzy razy dziennie przez miesiąc, 3-4 kursy rocznie. Alkalizacja moczu zwiększa rozpuszczalność kwasu moczowego w moczu i zapobiega powstawaniu kamieni moczanowych. W tym samym celu spożywa się warzywa i owoce. Ich pozytywne działanie polega na tym, że zawierają dużą ilość jonów potasu, które działają moczopędnie oraz zwiększają wydalanie moczanów z moczem.

Leczenie ZZSK w okresie międzynapadowym odbywa się na kursach, co najmniej 2 razy w roku, zwykle poza sezonem. Hepatoprotektory są przepisywane. W przypadku częstych i ciężkich kryzysów acetonemicznych w celu zapobiegania przepisuje się pochodne kwasu ursodeoksycholowego. Oprócz hepatoprotektorów funkcję hepatocytów optymalizują leki lipotropowe, które zaleca się przyjmować 1-2 razy w roku. Wraz ze spadkiem funkcji zewnątrzwydzielniczej trzustki leczenie preparatami enzymów trzustkowych prowadzi się przez 1-1,5 miesiąca, aż parametry współprogramu zostaną całkowicie znormalizowane. Do leczenia salurii stosuje się wywar z owoców jałowca, wyciąg ze skrzypu polnego, wywar i napar z liści borówki brusznicy. Pokazano środki uspokajające z roślin leczniczych: herbatki uspokajające, wywary z korzenia kozłka lekarskiego, wywary z owoców i kwiatów głogu, ekstrakt z passiflory i miksturę Pawłowa. Czas stosowania środków uspokajających zależy od obecności zespołu zwiększonej pobudliwości neuroodruchowej.

Dzieci z NAD muszą zawsze przestrzegać pewnych zasad dotyczących reżimu. Przede wszystkim wystarczający pobyt na świeżym powietrzu, regularna, ściśle dawkowana aktywność fizyczna (nie przemęczać się), obowiązkowe zabiegi wodne (pływanie, prysznice kontrastowe, polewanie), przedłużony sen (co najmniej 8 godzin). Należy unikać hiperizolacji. Wskazane jest skrócenie czasu oglądania telewizji i pracy z komputerem. Ze względu na ograniczenie wielu produktów w diecie dzieci zaleca się prowadzenie kursów witaminoterapii w okresie zimowo-wiosennym. Leczenie sanatoryjno-uzdrowiskowe wskazane jest w warunkach pitnego uzdrowiska balneologicznego.

Bibliografia

1. Gamenyuk NI, Kirkilevsky S.I. terapia infuzyjna. Teoria i praktyka. - K.: Book plus, 2004. - 208 s.

2. Georiyants MA, Korsunov VA, Shilova E.V. Niecukrzycowa kwasica ketonowa wieku dziecięcego: klinika, diagnostyka i terapia infuzyjna (wytyczne). - K., 2006. - 23 s.

3. Zaichik A.Sh., Churilov L.P. Podstawy patochemii. - Petersburg: Elbi-SPb, 2000. - 687 s.

4. Zakirova R.A., Kuznetsova L.A. Ketoacytoza u dzieci // Kazańskie czasopismo medyczne. - 1988. - Nr 1. - S. 29-31.

5. Tabolin V.A., Veltishcheva I.I. Objawy kliniczne hiperurykemii u dzieci // Pediatria. - 1981. - Nr 6. - S. 5-78.

6. Kazak S.S., Beketova G.V. Zespół acetonemiczny u dzieci // Medycyna Nova. - 2003. - Nr 2. - S. 58-61.

7. Kazak S.S., Beketova G.V. Diagnostyka i terapia dietetyczna zespołu acetonemicznego u dzieci // Oblicza Ukrainy. - 2005. - Nr 1. - S. 83-86.

8. Kvashina L.V., Evgrafova N.B. Neuro-artretyczna anomalia budowy, zaburzenia metabolizmu puryn i zespół acetonemiczny u dzieci // Doktor. - 2003. - Nr 3. - S. 79-82.

9. Korpaczow V.V. Cukier i słodziki. - K.: Book plus, 2004. - 320 s.

10. Kurilo L.V. Pierwotny zespół acetonemiczny u dzieci // Medicus Amicus. - 2002. - Nr 5. - S. 4-7.

11 Lasitsa O.I., Sidelnikov V.M. Diateza u dzieci. - K.: Zdrowie, 1991.

12. Lukyanchikov V.S. Ketoza i kwasica ketonowa. Aspekt patobiochemiczny // BC. - 2004 r. - T. 12, nr 23.

13. Lutai TI, Nechitalyuk IM, Bratus OP, Kincha SD, Denisova SY Anomalie budowy i zespół acetonemiczny u dzieci // Praktyka i dosvid. - 2006. - Nr 2. - S. 31-35.

14. Petrova S.G. Wymioty acetonemiczne u dzieci // Ukraiński almanach medyczny. - 1998. - V. 1, nr 4. - S. 105-107.

15. Petrova S.G. Zasady żywienia dzieci z neuroartretycznymi anomaliami konstytucji // Ukraiński almanach medyczny. - 1999. - V. 2, nr 2. - S. 103-105.

16. Gordan N. Nawracające wymioty w dzieciństwie, zwłaszcza pochodzenia neurologicznego, Dev. Med. Dziecko Neurol. - 1994 r. - nr 36 (5). - R. 463-467.

17. Li BU, Balint J.P. Ewolucja zespołu cyklicznych wymiotów w naszym rozumieniu zaburzenia jelitowo-mózgowego // Adv. Pediatr. - 2000. - Nr 47. - R. 117-126.

William N. Kelly, Thomas D. Palilla (William N. Kelley, Thomas D. Patella)

Określenie „dna moczanowa” odnosi się do grupy chorób, które w pełnym rozwoju objawiają się: 1) wzrostem poziomu moczanów w surowicy; 2) powtarzającymi się epizodami charakterystycznego ostrego zapalenia stawów, w których jednowodny monohydrat ctallium moczan sodu można wykryć w leukocytach z płynu maziowego; 3) duże złogi jednowodnego moczanu sodu (tophi), głównie w stawach i wokół stawów kończyn, co czasem prowadzi do ciężkiej kulawizny i deformacji stawów; 4) uszkodzenie nerek , w tym tkanki śródmiąższowe i naczynia krwionośne; 5} powstawanie kamieni nerkowych z kwasu moczowego. Wszystkie te objawy mogą występować zarówno osobno, jak iw różnych kombinacjach.

Częstość występowania i epidemiologia. O bezwzględnym wzroście poziomu moczanu w surowicy mówi się, gdy przekracza on w tym środowisku granicę rozpuszczalności jednopodstawionego moczanu sodu. W temperaturze 37°C tworzy się nasycony roztwór moczanu w osoczu o stężeniu około 70 mg/l. Wyższy poziom oznacza przesycenie w sensie fizykochemicznym. Stężenie moczanów w surowicy jest względnie podwyższone, gdy przekracza górną granicę arbitralnie ustalonego zakresu normy, zwykle obliczanego jako średni poziom moczanów w surowicy plus dwa odchylenia standardowe w populacji zdrowych osób pogrupowanych według wieku i płci. Według większości badań górna granica u mężczyzn wynosi 70, a u kobiet - 60 mg / l. Z epidemiologicznego punktu widzenia stężenie moczanów w. surowicy powyżej 70 mg/l zwiększa się do dnawego zapalenia stawów lub kamicy nerkowej.

Poziom moczanów zależy od płci i wieku. Przed okresem dojrzewania, zarówno u chłopców, jak i dziewcząt, stężenie moczanów w surowicy wynosi około 36 mg/l, po okresie dojrzewania u chłopców wzrasta bardziej niż u dziewcząt. U mężczyzn osiąga plateau po 20 roku życia, a następnie pozostaje stabilny. U kobiet w wieku 20-50 lat stężenie moczanów utrzymuje się na stałym poziomie, jednak wraz z początkiem menopauzy wzrasta i osiąga poziom typowy dla mężczyzn. Uważa się, że te wahania wieku i płci są związane z różnicą w klirensie nerkowym moczanów, na co w oczywisty sposób wpływa zawartość estrogenów i androgenów. Inne parametry fizjologiczne korelują ze stężeniem moczanów w surowicy, takie jak wzrost, masa ciała, stężenie azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi oraz ciśnienie krwi. Podwyższony poziom moczanów w surowicy wiąże się również z innymi czynnikami, takimi jak wysoka temperatura otoczenia, spożywanie alkoholu, wysoki status społeczny czy wykształcenie.

Hiperurykemia, zgodnie z tą czy inną definicją, występuje u 2-18% populacji. W jednej z badanych grup hospitalizowanych u 13% dorosłych mężczyzn stężenie moczanów w surowicy powyżej 70 mg/l występowało.

Częstość występowania dny moczanowej jest mniejsza niż hiperurykemii. W większości krajów zachodnich zapadalność na dnę moczanową wynosi 0,20-0,35 na 1000 osób, co oznacza, że ​​dotyka ona 0,13-0,37% całej populacji. Częstość występowania choroby zależy zarówno od stopnia wzrostu stężenia moczanów w surowicy, jak i czasu trwania tego stanu. Pod tym względem dna moczanowa jest chorobą głównie starszych mężczyzn. Kobiety stanowią zaledwie 5% przypadków. W okresie przedpokwitaniowym dzieci obojga płci rzadko chorują. Typowa postać choroby tylko sporadycznie ujawnia się przed 20. rokiem życia, a szczyt zachorowań przypada na piątą 10. rocznicę życia.

Dziedzictwo. W USA wywiad rodzinny występuje w 6-18% przypadków dny moczanowej, aw systematycznym badaniu liczba ta wynosi już 75%. Dokładne określenie rodzaju dziedziczenia jest trudne ze względu na wpływ czynników środowiskowych na stężenie moczanów w surowicy. Ponadto identyfikacja kilku specyficznych przyczyn dny moczanowej sugeruje, że stanowi ona powszechną manifestację kliniczną heterogennej grupy chorób. W związku z tym trudno jest analizować charakter dziedziczenia hiperurykemii i dny moczanowej nie tylko w populacji, ale także w obrębie tej samej rodziny. Dwie specyficzne przyczyny dny moczanowej, niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej i nadaktywność syntetazy 5-fosforybozylo-1-pirofosforanowej, są sprzężone z chromosomem X. W innych rodzinach dziedziczenie przebiega według wzorca autosomalnego dominującego. Jeszcze częściej badania genetyczne wskazują na wieloczynnikowe dziedziczenie choroby.

Objawy kliniczne. Pełna naturalna ewolucja dny moczanowej obejmuje cztery etapy: bezobjawową hiperurykemię, ostre dnawe zapalenie stawów, okres międzykrytyczny i przewlekłe dnawe złogi w stawach. Kamica nerkowa może rozwinąć się na każdym etapie z wyjątkiem pierwszego.

Bezobjawowa hiperurykemia. Jest to stadium choroby, w którym stężenie moczanów w surowicy jest podwyższone, ale nie występują jeszcze objawy zapalenia stawów, złogów artretycznych w stawach czy kamieni moczowych. U mężczyzn z klasyczną dną moczanową hiperurykemia rozpoczyna się w okresie dojrzewania, natomiast u kobiet z grupy ka zwykle pojawia się dopiero w okresie menopauzy. W przeciwieństwie do niektórych defektów enzymatycznych (dalej), hiperurykemia jest określana już od momentu urodzenia. Chociaż bezobjawowa hiperurykemia może utrzymywać się przez całe życie chorego bez widocznych powikłań, tendencja do jej przejścia w ostre dnawe zapalenie stawów zwiększa się w zależności od jej nasilenia i czasu trwania. na kamicę nerkową wzrasta również wraz ze wzrostem ilości moczanów w surowicy i koreluje z wydalaniem kwasu moczowego. Chociaż hiperurykemia występuje u prawie wszystkich pacjentów z dną moczanową, tylko u około 5% osób z hiperurykemią kiedykolwiek rozwija się choroba.

Etap bezobjawowej hiperurykemii kończy się pierwszym etapem dnawego zapalenia stawów lub kamicy nerkowej. W większości przypadków zapalenie stawów poprzedza kamicę nerkową, która rozwija się po 20-30 latach uporczywej hiperurykemii. Jednak u 10-40% pacjentów kolka nerkowa występuje przed pierwszym atakiem zapalenia stawów.

Ostre dnawe zapalenie stawów. Podstawowym objawem ostrej dny moczanowej jest początkowo bardzo bolesne zapalenie stawów, zwykle jednego ze stawów ze słabymi objawami ogólnymi, później na tle stanu gorączkowego proces obejmuje kilka stawów. Odsetek pacjentów, u których dna natychmiast objawia się zapaleniem wielostawowym, nie został dokładnie określony. Według niektórych autorów sięga 40%, ale większość uważa, że ​​nie przekracza 3-14%. Czas trwania napadów jest zmienny, ale wciąż ograniczony, przeplatany okresami bezobjawowymi. W co najmniej połowie przypadków pierwszy punkt zaczyna się w stawie kości śródstopia palca pierwszego. W końcu 90% pacjentów odczuwa ostry ból w stawach pierwszego palca (dna moczanowa).

Ostre dnawe zapalenie stawów jest chorobą głównie nóg. Im bardziej dystalne miejsce zmiany, tym bardziej typowe są ptupas. Po pierwszym palcu w proces zaangażowane są stawy kości śródstopia, kostki, kości pięt, kości kolan, kości nadgarstka, palców i łokci. Ostre napady bólu w stawach barkowych, biodrowych, kręgosłupa, krzyżowo-biodrowych, mostkowo-obojczykowych i żuchwy pojawiają się rzadko, z wyjątkiem osób z długą, ciężką chorobą. Czasami rozwija się dnawe zapalenie kaletki, a najczęściej w proces zaangażowane są worki stawów kolanowych i łokciowych. Przed pierwszym ostrym zaostrzeniem dny chorzy mogą odczuwać stałą bolesność z zaostrzeniami, ale częściej pierwszy zaostrzenie jest nieoczekiwane i ma charakter „wybuchowy”. Zwykle zaczyna się w nocy, ból w zapalonym stawie jest niezwykle silny. Ptuppia może być wywołana przez wiele konkretnych przyczyn, takich jak uraz, alkohol i niektóre leki, błędy dietetyczne lub operacja. W ciągu kilku godzin intensywność bólu osiąga swój szczyt, któremu towarzyszą oznaki postępującego stanu zapalnego. W typowych przypadkach reakcja zapalna jest tak nasilona, ​​że ​​sugeruje ropne zapalenie stawów. Objawy ogólnoustrojowe mogą obejmować gorączkę, leukocytozę i przyspieszoną sedymentację erytrocytów. Trudno coś dodać do klasycznego opisu choroby podanego przez Syndenhama:

„Pacjent kładzie się do łóżka i zasypia w dobrym zdrowiu. Około drugiej w nocy budzi się z ostrym bólem pierwszego palca, rzadziej kości piętowej, stawu skokowego czy kości śródstopia. Ból jest taki sam jak przy zwichnięciu, jest też uczucie zimnego prysznica. Potem zaczynają się dreszcze i drżenie, temperatura ciała nieznacznie wzrasta. Ból, który początkowo był łagodny, nasila się. Gdy się nasila, nasilają się dreszcze i drżenie. Po pewnym czasie osiągają swoje maksimum, rozprzestrzeniając się na kości i więzadła stępu i śródstopia. Łączy się uczucie skręcenia i zerwania więzadeł: gryzący ból, uczucie ucisku i rozerwania. Dotknięte stawy stają się tak wrażliwe, że nie mogą znieść dotyku prześcieradła ani wstrząsu kroków innych osób. Noc mija w udręce i bezsenności, próbując wygodnie ułożyć obolałą nogę i nieustannie poszukując pozycji ciała, która nie sprawia bólu; Rzucanie trwa tak długo, jak długo trwa ból w zajętym stawie i nasila się wraz z zaostrzeniem bólu, więc wszelkie próby zmiany pozycji ciała i bolącej nogi są daremne.

Pierwszy epizod dny świadczy o tym, że stężenie moczanu w surowicy od dawna jest podwyższone do tego stopnia, że ​​w tkankach nagromadziły się jego duże ilości.

okres międzykrytyczny. Zaostrzenia dny moczanowej mogą trwać jeden lub dwa dni lub kilka tygodni, ale zwykle ustępują samoistnie. Nie ma żadnych konsekwencji, a powrót do zdrowia wydaje się zakończony. Istnieje faza bezobjawowa zwana okresem międzykrytycznym. W tym okresie pacjentka nie zgłasza żadnych dolegliwości, co ma wartość diagnostyczną. Jeśli u około 7% pacjentów drugi punkt w ogóle nie występuje, to u około 60% choroba nawraca w ciągu 1 roku. Jednak okres międzykrytyczny może trwać nawet 10 lat i kończyć się powtarzającymi się epizodami, z których każdy staje się coraz dłuższy, a remisje są coraz mniej kompletne. Przy kolejnych napadach zwykle zaangażowanych jest kilka stawów, same napady stają się bardziej dotkliwe i długotrwałe, towarzyszy im stan gorączkowy. Na tym etapie dna moczanowa może być trudna do odróżnienia od innych rodzajów zapalenia stawów, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. Rzadziej przewlekła choroba wielostawowa bez remisji rozwija się natychmiast po pierwszym ptup.

Nagromadzenie moczanów i przewlekłego dnawego zapalenia stawów. U pacjentów nieleczonych tempo produkcji moczanów jest większe niż tempo ich eliminacji. W efekcie zwiększa się jego ilość i ostatecznie w chrząstce, błonach maziowych, ścięgnach i tkankach miękkich pojawiają się nagromadzenia monopodstawionego moczanu sodu. Szybkość powstawania tych nagromadzeń zależy od stopnia i czasu trwania hiperurykemii oraz ciężkości uszkodzenia nerek. Klasycznym, ale z pewnością nie najczęstszym miejscem gromadzenia jest helisa lub antyhelisa małżowiny usznej (309-1). Złogi dnawe często lokalizują się również na powierzchni łokciowej przedramienia w postaci wypukłości torebki stawu łokciowego (309-2), wzdłuż ścięgna Achillesa oraz w innych miejscach podlegających uciskowi. Co ciekawe, u pacjentów z najbardziej wyraźnymi złogami dny moczanowej dochodzi do wygładzenia skrętu i antyhelisy małżowiny usznej.

Złogi dnawe są trudne do odróżnienia od reumatoidalnych i innych rodzajów guzków podskórnych. Mogą owrzodzić i wydzielać białawy lepki płyn bogaty w moczan jednosodowy. W przeciwieństwie do innych guzków podskórnych złogi dnawe rzadko znikają samoistnie, chociaż mogą powoli zmniejszać się podczas leczenia. Wykrycie jednopodstawionego moczanu sodu w aspiracie ktalls (przy użyciu mikroskopu polaryzacyjnego) pozwala na zakwalifikowanie guzka jako dny moczanowej. Depozyty dnawe rzadko ulegają zakażeniu. U pacjentów z wydatnymi guzkami dnawymi ostre zapalenie stawów wydaje się być rzadsze i mniej nasilone niż u pacjentów bez tych złogów. Przewlekłe guzki dnawe rzadko tworzą się przed wystąpieniem zapalenia stawów.

309-1 Płytka dnawa w spirali małżowiny usznej obok guzka ucha.

309-2 Wysunięcie torebki stawu łokciowego u pacjenta z dną moczanową. Można również zauważyć nagromadzenie moczanów w skórze i lekką reakcję zapalną.

Skuteczne leczenie zmienia naturalny przebieg choroby. Wraz z pojawieniem się skutecznych środków przeciwhiperurykemicznych, tylko u niewielkiej liczby pacjentów rozwijają się zauważalne dnawe złogi z trwałym uszkodzeniem stawów lub innymi przewlekłymi objawami.

Nefropatia. Ten lub inny stopień dysfunkcji nerek obserwuje się u prawie 90% pacjentów z dnawym zapaleniem stawów. Przed wprowadzeniem przewlekłej hemodializy 17-25% pacjentów z dną moczanową zmarło z powodu niewydolności nerek. Jego początkowym objawem może być albumina lub izostenuria. U pacjenta z ciężką niewydolnością nerek czasami trudno jest określić, czy jest to spowodowane hiperurykemią, czy też hiperurykemia jest wynikiem uszkodzenia nerek.

Znanych jest kilka typów uszkodzeń miąższu nerki. Po pierwsze, jest to nefropatia moczanowa, którą uważa się za skutek odkładania się jednopodstawionych moczanów sodu w tkance śródmiąższowej nerek, a po drugie, uropatia zaporowa spowodowana tworzeniem się kamienia moczowego w przewodach zbiorczych, miedniczkach nerkowych lub moczowodach , w wyniku czego odpływ moczu zostaje zablokowany.

Patogeneza nefropatii moczanowej jest przedmiotem ostrych kontrowersji. Pomimo faktu, że w tkance śródmiąższowej nerek niektórych pacjentów z dną moczanową znajdują się ctalls monopodstawionego moczanu sodu, są one nieobecne w nerkach większości pacjentów. I odwrotnie, złogi moczanów w śródmiąższu nerek występują przy braku dny moczanowej, chociaż znaczenie kliniczne tych złogów jest niejasne. Nie są znane czynniki, które mogą przyczyniać się do powstawania złogów moczanowych w nerkach. Ponadto u pacjentów z dną moczanową stwierdzono ścisłą korelację między rozwojem patologii nerek a nadciśnieniem tętniczym. Często nie jest jasne, czy nadciśnienie powoduje chorobę nerek, czy też dnawe zmiany w nerkach są przyczyną nadciśnienia.

Ostra uropatia zaporowa jest ciężką postacią ostrej niewydolności nerek spowodowanej odkładaniem się kwasu moczowego w przewodach zbiorczych i moczowodach. Jednocześnie niewydolność nerek bardziej koreluje z wydalaniem kwasu moczowego niż z hiperurykemią. Najczęściej ten stan występuje u osób: 1) z wyraźną nadprodukcją kwasu moczowego, zwłaszcza na tle białaczki lub chłoniaka, poddawanych intensywnej chemioterapii; 2) z dną moczanową i gwałtownym wzrostem wydalania kwasu moczowego; 3) (ewentualnie) po ciężkim wysiłku fizycznym, z rabdomiolizą lub drgawkami. Kwasica sprzyja powstawaniu trudno rozpuszczalnego, niezjonizowanego kwasu moczowego i dlatego może nasilać odkładanie się ctalu w każdym z tych stanów. Podczas autopsji wytrąca się kwas moczowy w świetle rozszerzonych kanalików proksymalnych. Leczenie mające na celu ograniczenie powstawania kwasu moczowego, przyspieszenie oddawania moczu oraz zwiększenie udziału bardziej rozpuszczalnej formy zjonizowanej kwasu moczowego (mocznik jednosodowy) prowadzi do odwrotnego rozwoju tego procesu.

kamica nerkowa. W Stanach Zjednoczonych dna moczanowa dotyka 10-25% populacji, podczas gdy liczba osób z kamieniami moczowymi wynosi około 0,01%. Głównym czynnikiem przyczyniającym się do powstawania kamieni moczowych jest zwiększone wydalanie kwasu moczowego. Hiperurykuzaciduria może być wynikiem pierwotnej dny moczanowej, wrodzonej choroby metabolicznej prowadzącej do zwiększonej produkcji kwasu moczowego, choroby mieloproliferacyjnej i innych procesów nowotworowych. Jeśli wydalanie kwasu moczowego z moczem przekracza 1100 mg / dobę, częstość tworzenia się kamieni sięga 50%. Powstawanie kamieni kwasu moczowego koreluje również z podwyższonym stężeniem moczanów w surowicy: przy stężeniu 130 mg/l i wyższym tempo powstawania kamieni osiąga około 50%. Inne czynniki, które przyczyniają się do powstawania kamieni moczowych to: 1) nadmierna kwasowość moczu; 2) stężenie moczu; 3) (prawdopodobnie) naruszenie składu moczu, wpływające na rozpuszczalność kwasu moczowego samo.

U pacjentów z dną moczanową częściej stwierdza się kamienie zawierające wapń; ich częstość w dnie moczanowej sięga 1-3%, podczas gdy w populacji ogólnej wynosi tylko 0,1%. Chociaż mechanizm tego związku pozostaje niejasny, hiperurykemia i hiperurykaciduria występują z dużą częstotliwością u pacjentów z kamieniami wapniowymi. Kamień moczowy może służyć jako jądro do tworzenia kamieni wapniowych.

Państwa stowarzyszone. Pacjenci z dną zwykle cierpią na otyłość, hipertriglicerydemię i nadciśnienie. Hipertriglicerydemia w pierwotnej dnie moczanowej jest ściśle związana z otyłością lub spożywaniem alkoholu, a nie bezpośrednio z hiperurykemią. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego u osób bez dny koreluje z wiekiem, płcią i otyłością. Biorąc pod uwagę te czynniki, okazuje się, że nie ma bezpośredniego związku między hiperurykemią a nadciśnieniem tętniczym. Zwiększona częstość występowania cukrzycy jest również prawdopodobnie spowodowana czynnikami takimi jak wiek i otyłość, a nie bezpośrednio hiperurykemią. Wreszcie, zwiększoną częstość występowania miażdżycy tętnic tłumaczy się współistniejącą otyłością, nadciśnieniem, cukrzycą i hipertriglicerydemią.

Niezależna analiza roli tych zmiennych wskazuje na największe znaczenie otyłości. Hiperurykemia u osób otyłych wydaje się być związana zarówno ze zwiększoną produkcją, jak i zmniejszonym wydalaniem kwasu moczowego. Przewlekłe spożywanie alkoholu prowadzi również do jego nadprodukcji i niedostatecznego wydalania.

Reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy i amyloidoza rzadko współistnieją z dną moczanową. Przyczyny tego negatywnego skojarzenia nie są znane.

Ostrą dnę moczanową należy podejrzewać u każdej osoby z nagłym początkiem zapalenia jednego stawu, zwłaszcza w dystalnych stawach kończyn dolnych. We wszystkich tych przypadkach wskazana jest aspiracja płynu maziowego. Ostateczne rozpoznanie dny moczanowej stawia się na podstawie wykrycia moczanów disodowych w leukocytach płynu maziowego zajętego stawu za pomocą mikroskopii w świetle polaryzacyjnym (309-3). Ktalle mają typowy kształt igły i ujemną dwójłomność. Można je znaleźć w płynie maziowym u ponad 95% pacjentów z ostrym dnawym zapaleniem stawów. Brak możliwości wykrycia moczanów w płynie maziowym przy dokładnym przeszukaniu i spełnieniu niezbędnych warunków pozwala wykluczyć rozpoznanie. Wewnątrzkomórkowe ctalls mają wartość diagnostyczną, ale nie wykluczają możliwości jednoczesnego istnienia innego typu artropatii.

Dnie moczanowej może towarzyszyć infekcja lub dna rzekoma (odkładanie się dihydratu pirofosforanu wapnia). Aby wykluczyć infekcję, należy wybarwić płyn maziowy wg Grama i spróbować zaszczepić florę. Dihydrat pirofosforanu wapnia charakteryzuje się słabo dodatnią dwójłomnością i jest bardziej prostokątny niż monopodstawiony moczan sodu. Pod mikroskopem w świetle polaryzacyjnym można łatwo rozróżnić ctale tych soli. Nakłucia stawu z odsysaniem mazi stawowej nie należy powtarzać przy kolejnych punkcjach, chyba że podejrzewa się inne rozpoznanie.

Aspiracja płynu maziowego zachowuje swoją wartość diagnostyczną nawet w bezobjawowych okresach międzykrytycznych. Ponad 2/3 aspiratów z pierwszych stawów śródstopia paliczków palców u pacjentów z bezobjawową dną moczanową może wykryć pozakomórkowy ctall moczanu. Występują u mniej niż 5% osób z hiperurykemią bez dny moczanowej.

Analiza płynu maziowego jest ważna również pod innymi względami. Całkowita liczba leukocytów w nim może wynosić 1-70 10 9 /l lub więcej. Przeważają leukocyty polimorfojądrowe. Podobnie jak w innych płynach zapalnych, znajdują się w nim skrzepy mucyny. Stężenie glukozy i kwasu moczowego odpowiada stężeniu w surowicy.

U pacjentów, u których nie można pobrać płynu maziowego lub nie można wykryć komórek wewnątrzkomórkowych, rozpoznanie dny moczanowej można prawdopodobnie postawić, jeśli: 1) wykryto hiperurykemię; 2) klasyczny zespół kliniczny; oraz 3) ciężką reakcję na kolchicynę. W przypadku braku ctalls lub tej wysoce informacyjnej triady diagnoza dny moczanowej staje się hipotetyczna. Dramatyczna poprawa odpowiedzi na leczenie kolchicyną jest silnym argumentem przemawiającym za rozpoznaniem dnawego zapalenia stawów, ale nie jest patognomoniczna.

309-3. Ktalls jednowodnego jednowodnego moczanu sodu w aspiracie ze stawu.

Ostre dnawe zapalenie stawów należy różnicować z zapaleniem jedno- i wielostawowym o innej etiologii. Dna jest częstym początkowym objawem, a wiele chorób charakteryzuje się bolesnością i obrzękiem pierwszego palca. Należą do nich zakażenia tkanek miękkich, ropne zapalenie stawów, zapalenie torebki stawowej po zewnętrznej stronie palca wskazującego, uraz miejscowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zwyrodnieniowe zapalenie stawów z ostrym stanem zapalnym, ostra sarkoidoza, łuszczycowe zapalenie stawów, dna rzekoma, ostre zwapniające zapalenie ścięgien, reumatyzm palindromiczny, Choroba Reitera i sporotrychoza. Czasami dnę można pomylić z zapaleniem tkanki łącznej, rzeżączką, zwłóknieniem podeszwy i pięty, krwiakiem i podostrym bakteryjnym zapaleniem wsierdzia ze zatorem lub ropieniem. Dnę z zajęciem innych stawów, takich jak kolana, należy różnicować z ostrą gorączką reumatyczną, chorobą posurowiczą, krwawieniem do stawów i zajęciem stawów obwodowych w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa lub zapaleniu jelit.

Przewlekłe dnawe zapalenie stawów należy odróżnić od reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalnej choroby zwyrodnieniowej stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, enteropatycznego zapalenia stawów i zapalenia stawów obwodowych, którym towarzyszą spondyloartropatie. Spontaniczne ustąpienie monoartrozy w wywiadzie, złogi dny moczanowej, typowe zmiany na zdjęciu rentgenowskim oraz hiperurykemia przemawiają za przewlekłą dną moczanową. Przewlekła dna moczanowa może przypominać inne artropatie zapalne. Istniejące skuteczne metody leczenia uzasadniają potrzebę podjęcia wysiłków w celu potwierdzenia lub wykluczenia rozpoznania.

Patofizjologia hiperurykemii. Klasyfikacja. Hiperurykemia odnosi się do objawów biochemicznych i służy jako warunek konieczny do rozwoju dny moczanowej. Stężenie kwasu moczowego w płynach ustrojowych określa stosunek szybkości jego wytwarzania i wydalania. Powstaje podczas utleniania zasad purynowych, które mogą być zarówno pochodzenia egzogennego, jak i endogennego. Około 2/3 kwasu moczowego jest wydalane z moczem (300-600 mg/dobę), a około 1/3 przez przewód pokarmowy, gdzie ostatecznie jest niszczone przez bakterie. Hiperurykemia może być spowodowana zwiększoną produkcją kwasu moczowego, zmniejszonym wydalaniem przez nerki lub jednym i drugim.

Hiperurykemię i dnę moczanową można podzielić na metaboliczną i nerkową (Tabela 309-1). W przypadku hiperurykemii metabolicznej zwiększa się wytwarzanie kwasu moczowego, aw przypadku hiperurykemii pochodzenia nerkowego zmniejsza się jego wydalanie przez nerki. Nie zawsze możliwe jest jednoznaczne rozróżnienie między metabolicznymi a nerkowymi typami hiperurykemii. Przy dokładnym badaniu dużej liczby pacjentów z dną moczanową można wykryć oba mechanizmy rozwoju hiperurykemii. W takich przypadkach stan jest klasyfikowany zgodnie z dominującym komponentem: nerkowym lub metabolicznym. Klasyfikacja ta dotyczy przede wszystkim tych przypadków, w których dna moczanowa lub hiperurykemia są głównymi objawami choroby, tj. gdy dna moczanowa nie jest wtórna do innej choroby nabytej i nie jest objawem podrzędnym wady wrodzonej, która początkowo powoduje inną poważną chorobę, a nie dnę moczanową. . Czasami pierwotna dna moczanowa ma określone podłoże genetyczne. Wtórna hiperurykemia lub wtórna dna moczanowa to przypadki, gdy rozwijają się jako objawy innej choroby lub w wyniku przyjmowania niektórych środków farmakologicznych.

Tabela 309-1 Klasyfikacja hiperurykemii i dny moczanowej

	defekt metaboliczny	Dziedzictwo
Metaboliczny (10%)
Podstawowy
Wada molekularna nieznana	Nie zainstalowany	poligeniczny
Z powodu defektów określonych enzymów
Warianty syntetazy FRPP o zwiększonej aktywności	Nadprodukcja FRPP i kwasu moczowego	sprzężony z X
Częściowy niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantinguaniny	Nadprodukcja kwasu moczowego, zwiększona biosynteza puryn de novo z powodu nadmiaru FRPP
Wtórny
Ze względu na zwiększoną biosyntezę puryn denovo
Niedobór lub brak glukozo-b-fosfatazy	Nadprodukcja i niewystarczające wydalanie kwasu moczowego; choroba spichrzeniowa glikogenu typu I (von Gierke)	autosomalny recesywny
Prawie całkowity niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej	Nadprodukcja kwasu moczowego; Zespół Lescha-Nyhana	Związany z chromosomem X
Ze względu na przyspieszony obrót kwasów nukleinowych	Nadprodukcja kwasu moczowego
nerek (90%)
Podstawowy
Wtórny

Nadprodukcja kwasu moczowego. Nadprodukcja kwasu moczowego z definicji oznacza wydalanie ponad 600 mg/dobę po przestrzeganiu diety z ograniczeniem puryn przez 5 dni. Przypadki te wydają się stanowić mniej niż 10% wszystkich przypadków. U pacjenta występuje przyspieszona synteza de novo puryn lub zwiększone krążenie tych związków. Aby wyobrazić sobie główne mechanizmy odpowiadających im zaburzeń, należy przeanalizować schemat metabolizmu puryn (309-4).

Nukleotydy purynowe - kwasy adenylowy, inozyowy i guanowy (odpowiednio AMP, IMP i GMF) - są końcowymi produktami biosyntezy puryn. Można je syntetyzować na jeden z dwóch sposobów: albo bezpośrednio z zasad purynowych, tj. HMP z guaniny, IMP z hipoksantyny i AMP z adeniny, albo de novo, zaczynając od prekursorów innych niż purynowe i przechodząc przez szereg etapów, aby utworzyć IMP, który służy jako zwykły związek pośredni nukleotyd purynowy. Kwas inozynowy można przekształcić w AMP lub GMP. Po utworzeniu nukleotydów purynowych są one wykorzystywane do syntezy kwasów nukleinowych, trójfosforanu adenozyny (ATP), cyklicznego AMP, cyklicznego GMP i niektórych kofaktorów.

309-4 Schemat metabolizmu puryn.

1 - amidofosforybozylotransferaza, 2 - fosforybozylotransferaza hipoksantuaniny, 3 - syntetaza FRPP, 4 - fosforybozylotransferaza adeninowa, 5 - deaminaza adenozyny, 6 - fosforylaza nukleozydów purynowych, 7 - 5-nukleotydaza, 8 - oksydaza ksantynowa.

Różne związki purynowe rozkładają się do monofosforanów nukleotydów purynowych. Kwas guanowy jest przekształcany przez guanozynę, ksantynę guaniny w kwas moczowy, IMP rozkłada się przez inozynę, hipoksantynę i ksantynę do tego samego kwasu moczowego, a AMP może być deaminowany do IMP i dalej katabolizowany przez inozynę do kwasu moczowego lub przekształcany w inozynę w alternatywny sposób z pośrednim tworzeniem adenozyny.

Pomimo faktu, że regulacja metabolizmu puryn jest dość złożona, głównym wyznacznikiem szybkości syntezy kwasu moczowego u ludzi jest najwyraźniej wewnątrzkomórkowe stężenie 5-fosforybozylo-1-pirofosforanu (FRPP). Z reguły wraz ze wzrostem poziomu FRPP w komórce wzrasta synteza kwasu moczowego, a wraz ze spadkiem jego poziomu maleje. Mimo pewnych wyjątków tak jest w większości przypadków.

Nadmierna produkcja kwasu moczowego u niewielkiej liczby dorosłych pacjentów jest pierwotną lub wtórną manifestacją wrodzonej choroby metabolicznej. Hiperurykemia i dna moczanowa mogą być głównym objawem częściowego niedoboru fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (reakcja 2 przy 309-4) lub zwiększonej aktywności syntetazy FRPP (reakcja 3 przy 309-4). W zespole Lescha-Nyhana prawie całkowity niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantuaniny powoduje wtórną hiperurykemię. Te poważne wady wrodzone omówiono bardziej szczegółowo poniżej.

W przypadku wymienionych wrodzonych zaburzeń metabolicznych (niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantuaniny i nadmierna aktywność syntetazy FRPP) stwierdza się mniej niż 15% wszystkich przypadków pierwotnej hiperurykemii spowodowanej zwiększoną produkcją kwasu moczowego. Przyczyna wzrostu jego produkcji u większości pacjentów pozostaje niejasna.

Wtórna hiperurykemia związana ze zwiększoną produkcją kwasu moczowego może mieć wiele przyczyn. U niektórych pacjentów zwiększone wydalanie kwasu moczowego jest spowodowane, podobnie jak w pierwotnej dnie moczanowej, przyspieszeniem biosyntezy denovo puryn. U pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosfatazy (choroba spichrzeniowa glikogenu typu I) dochodzi do stałego wzrostu produkcji kwasu moczowego oraz przyspieszenia biosyntezy puryn de novo (rozdz. 313). Nadprodukcja kwasu moczowego w tej nieprawidłowości enzymatycznej wynika z wielu mechanizmów. Przyspieszenie syntezy puryn de novo może częściowo wynikać z przyspieszonej syntezy FRPP. Ponadto wzrost wydalania kwasu moczowego przyczynia się do przyspieszonego rozpadu nukleotydów purynowych. Oba te mechanizmy wyzwalane są przez brak glukozy jako źródła energii, a wytwarzanie kwasu moczowego można ograniczyć poprzez trwałe wyrównanie typowej dla tej choroby hipoglikemii.

U większości pacjentów z wtórną hiperurykemią spowodowaną nadmierną produkcją kwasu moczowego głównym naruszeniem jest oczywiście przyspieszenie krążenia kwasów nukleinowych. Zwiększona aktywność szpiku kostnego lub skrócenie cyklu życiowego komórek w innych tkankach, któremu towarzyszy przyspieszony obrót kwasów nukleinowych, jest charakterystyczna dla wielu chorób, m.in. anemie hemolityczne, mononukleoza zakaźna i szereg nowotworów. Przyspieszony obieg kwasów nukleinowych z kolei prowadzi do hiperurykemii, hiperurykadurii i kompensacyjnego wzrostu tempa biosyntezy puryn de novo.

Zmniejszone wydalanie. U dużej liczby pacjentów z dną moczanową taką szybkość wydalania kwasu moczowego osiąga się tylko przy stężeniu moczanów w osoczu o 10-20 mg/l powyżej normy (309-5). Ta patologia jest najbardziej wyraźna u pacjentów z normalną produkcją kwasu moczowego i jest nieobecna w większości przypadków jego nadmiernej produkcji.

Wydalanie moczanów zależy od filtracji kłębuszkowej, resorpcji kanalikowej i sekrecji. Wydaje się, że kwas moczowy jest całkowicie filtrowany w kłębuszkach nerkowych i ponownie wchłaniany w kanaliku proksymalnym (tj. ulega resorpcji wstępnej). W leżących poniżej odcinkach kanalika proksymalnego jest wydzielana, aw drugim miejscu reabsorpcji – w kanaliku dystalnym proksymalnym – ponownie ulega częściowej reabsorpcji (reabsorpcji postsekrecyjnej). Pomimo tego, że część z nich może być ponownie wchłaniana zarówno w ramieniu wstępującym pętli Henlego, jak iw przewodzie zbiorczym, te dwa miejsca są uważane za mniej ważne z ilościowego punktu widzenia. Próby dokładniejszego określenia lokalizacji i charakteru tych ostatnich miejsc oraz ilościowego określenia ich roli w transporcie kwasu moczowego u osoby zdrowej lub chorej z reguły kończą się niepowodzeniem.

Teoretycznie upośledzone wydalanie kwasu moczowego przez nerki u większości pacjentów z dną moczanową może być spowodowane: 1) zmniejszeniem szybkości filtracji; 2) zwiększeniem wchłaniania zwrotnego; lub 3) zmniejszeniem szybkości wydzielania. Nie ma niepodważalnych danych na temat roli któregokolwiek z tych mechanizmów jako głównej wady; prawdopodobne jest, że u pacjentów z dną moczanową występują wszystkie trzy czynniki.

Wiele przypadków wtórnej hiperurykemii i dny moczanowej można również uznać za wynik zmniejszenia wydalania kwasu moczowego przez nerki. Zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej prowadzi do zmniejszenia obciążenia filtracyjnego kwasu moczowego, a tym samym do hiperurykemii; u pacjentów z patologią nerek rozwija się hiperurykemia. W niektórych chorobach nerek (nefropatia policystyczna i ołowiowa) postuluje się inne czynniki, takie jak zmniejszone wydzielanie kwasu moczowego. Dna rzadko komplikuje wtórną hiperurykemię spowodowaną chorobą nerek.

Jedną z najważniejszych przyczyn wtórnej hiperurykemii jest stosowanie leków moczopędnych. Spowodowane przez nie zmniejszenie objętości krążącego osocza prowadzi do zwiększenia kanalikowej reabsorpcji kwasu moczowego, a także do zmniejszenia jego filtracji. W hiperurykemii związanej z przyjmowaniem leków moczopędnych istotne może być również zmniejszenie wydzielania kwasu moczowego. Szereg innych leków również powoduje hiperurykemię poprzez nieokreślone mechanizmy nerkowe; środki te obejmują małe dawki kwasu acetylosalicylowego (aspiryna), pirazynamid, kwas nikotynowy, etambutol i etanol.

309-5. Szybkość wydalania kwasu moczowego przy różnych poziomach moczanów w osoczu u osób bez dny moczanowej (czarne symbole) i pacjentów z dną moczanową (jasne symbole).

Duże symbole oznaczają wartości średnie, małe symbole oznaczają poszczególne dane dla kilku wartości średnich (stopień rozproszenia w obrębie grup). Badania przeprowadzono w warunkach wyjściowych, po spożyciu RNA i po podaniu moczanu litu (autor: Wyngaarden. Reprodukcja za zgodą AcademicPress).

Uważa się, że upośledzone wydalanie kwasu moczowego przez nerki jest ważnym mechanizmem hiperurykemii towarzyszącej wielu stanom patologicznym. W hiperurykemii związanej z niewydolnością kory nadnerczy i moczówki prostej pochodzenia nerkowego pewną rolę może odgrywać zmniejszenie objętości krążącego osocza. Uważa się, że w wielu sytuacjach hiperurykemia jest wynikiem konkurencyjnego hamowania wydzielania kwasu moczowego przez nadmiar kwasów organicznych, które wydają się być wydzielane przez te same mechanizmy kanalików nerkowych, co kwas moczowy. Przykładami są post (ketoza i wolne kwasy tłuszczowe), ketoza alkoholowa, cukrzycowa kwasica ketonowa, choroba syropu klonowego i kwasica mleczanowa dowolnego pochodzenia. W stanach takich jak nadczynność przytarczyc, niedoczynność przytarczyc, rzekoma niedoczynność przytarczyc i niedoczynność tarczycy hiperurykemia może mieć również podłoże nerkowe, ale mechanizm tego objawu jest niejasny.

Patogeneza ostrego dnawego zapalenia stawów. Przyczyny początkowej katalizowania moczanu sodu w stawie po okresie bezobjawowej hiperurykemii trwającej około 30 lat nie są do końca poznane. Utrzymująca się hiperurykemia ostatecznie prowadzi do powstawania mikrozłogów w komórkach płaskonabłonkowych błony maziowej i prawdopodobnie do gromadzenia moczanu sodu w chrząstce na proteoglikanach o dużym powinowactwie do niego. Z tego czy innego powodu, najwyraźniej obejmującego uraz z zniszczeniem mikrozłogów i przyspieszenie obrotu proteoglikanów chrząstki, ctale moczanowe są epizodycznie uwalniane do płynu maziowego. Inne czynniki, takie jak niska temperatura stawów czy niewystarczająca reabsorpcja wody i moczanów z płynu maziowego, również mogą przyspieszać jego odkładanie.

Kiedy w jamie stawowej tworzy się wystarczająca ilość kthalls, ostry ptup jest wywoływany przez szereg czynników, w tym: 1) fagocytozę kthalls przez leukocyty z szybkim uwolnieniem z tych komórek białka chemotaksji; 2) aktywacja układu kalikreiny ; 3) aktywacja dopełniacza, a następnie tworzenie jego składników chemotaktycznych: 4) końcowa faza rozrywania lizosomów leukocytów przez kwas moczanowy, któremu towarzyszy naruszenie integralności tych komórek i uwolnienie produktów lizosomalnych do płyn maziowy. Chociaż poczyniono pewne postępy w zrozumieniu patogenezy ostrego dnawego zapalenia stawów, pytania dotyczące czynników determinujących samoistne ustąpienie ostrego zapalenia stawów i wpływu kolchicyny pozostają bez odpowiedzi.

Leczenie. Leczenie dny moczanowej obejmuje: 1) w miarę możliwości szybkie i ostrożne złagodzenie ostrej postupy; 2) zapobieganie nawrotom ostrego dnawego zapalenia stawów; 3) zapobieganie lub cofanie się powikłań choroby spowodowanych odkładaniem się w stawach monopodstawionych moczanów moczanu sodu. nerek i innych tkanek; 4) zapobieganie lub regresja współistniejących objawów, takich jak otyłość, hipertriglicerydemia lub nadciśnienie; 5) zapobieganie powstawaniu kamieni nerkowych z kwasem moczowym.

Leczenie ostrej dny moczanowej. W ostrym dnawym zapaleniu stawów stosuje się leczenie przeciwzapalne. Najczęściej stosowana jest kolchicyna. Jest przepisywany do podawania doustnego, zwykle w dawce 0,5 mg co godzinę lub 1 mg co 2 godziny i leczenie kontynuuje się do czasu: 1) ustąpienia stanu chorego, 2) wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego lub 3) całkowita dawka leku nie osiąga 6 mg przy braku efektu. Kolchicyna jest najskuteczniejsza, jeśli leczenie rozpocznie się wkrótce po pojawieniu się objawów. W ciągu pierwszych 12 godzin leczenia stan znacznie poprawia się u ponad 75% pacjentów. Jednak u 80% pacjentów lek powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które mogą wystąpić przed poprawą kliniczną lub jednocześnie z nią. Przy podaniu doustnym maksymalne stężenie kolchicyny w osoczu krwi osiągane jest po około 2 h. Dlatego można przyjąć, że jej podawanie w dawce 1,0 mg co 2 h z mniejszym prawdopodobieństwem spowoduje kumulację dawki toksycznej przed wystąpieniem efektu terapeutycznego . Ponieważ jednak efekt terapeutyczny zależy od poziomu kolchicyny w leukocytach, a nie w osoczu, skuteczność schematu leczenia wymaga dalszej oceny.

Przy dożylnym podaniu kolchicyny nie występują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, a stan pacjenta poprawia się szybciej. Po jednorazowym wstrzyknięciu poziom leku w leukocytach wzrasta, pozostając na stałym poziomie przez 24 godziny i można go oznaczyć nawet po 10 dniach. Jako dawkę początkową należy podać dożylnie 2 mg, a następnie, jeśli to konieczne, powtórzyć podanie dawki 1 mg dwukrotnie w odstępie 6 h. Należy zachować szczególne środki ostrożności podczas podawania kolchicyny dożylnie. Działa drażniąco, a jeśli dostanie się do tkanek otaczających naczynie, może spowodować silny ból i martwicę. Należy pamiętać, że dożylna droga podania wymaga ostrożności i że lek należy rozcieńczyć w 5-10 objętościach soli fizjologicznej, a wlew kontynuować przez co najmniej 5 minut. Zarówno doustnie, jak i pozajelitowo, kolchicyna może hamować czynność szpiku kostnego i powodować łysienie, niewydolność komórek wątroby, depresję psychiczną, drgawki, porażenie wstępujące, depresję oddechową i śmierć. Efekty toksyczne są bardziej prawdopodobne u pacjentów z chorobami wątroby, szpiku kostnego lub nerek oraz u pacjentów otrzymujących kolchicynę w dawkach podtrzymujących. We wszystkich przypadkach należy zmniejszyć dawkę leku. Nie należy go podawać pacjentom z neutropenią.

Inne leki przeciwzapalne, w tym indometacyna, fenylobutazon, naproksen i fenoprofen, są również skuteczne w ostrym zapaleniu stawów dny moczanowej.

Indometacynę można podawać doustnie w dawce 75 mg, po czym co 6 godzin pacjent powinien otrzymać 50 mg; leczenie tymi dawkami kontynuuje się następnego dnia po ustąpieniu objawów, następnie dawkę zmniejsza się do 50 mg co 8 godzin (trzykrotnie) i do 25 mg co 8 godzin (również trzykrotnie). Skutki uboczne indometacyny obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zatrzymanie sodu w organizmie i objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Chociaż dawki te mogą powodować działania niepożądane nawet u 60% pacjentów, indometacyna jest zwykle lepiej tolerowana niż kolchicyna i prawdopodobnie jest lekiem z wyboru w ostrym zapaleniu stawów dny moczanowej. Aby zwiększyć skuteczność leczenia i zmniejszyć objawy patologii, należy ostrzec pacjenta, że ​​\u200b\u200bprzyjmowanie leków przeciwzapalnych należy rozpocząć przy pierwszych odczuciach bólu. Leki stymulujące wydalanie kwasu moczowego i allopurinol są nieskuteczne w ostrej dnie moczanowej.

W ostrej dnie moczanowej, zwłaszcza gdy kolchicyna i niesteroidowe leki przeciwzapalne są przeciwwskazane lub nieskuteczne, korzystne jest ogólnoustrojowe lub miejscowe (tj. dostawowe) podawanie glikokortykosteroidów. W przypadku podawania ogólnoustrojowego, zarówno doustnego, jak i dożylnego, należy podawać umiarkowane dawki przez kilka dni, ponieważ stężenie glikokortykosteroidów gwałtownie spada, a ich działanie ustaje. Dostawowe podanie długo działającego steroidu (np. heksacetonidu triamcynolonu 15-30 mg) może złagodzić objawy choroby zwyrodnieniowej stawów lub zapalenia kaletki w ciągu 24-36 h. Takie leczenie jest szczególnie przydatne, gdy nie można zastosować standardowego schematu leczenia.

Zapobieganie. Po zatrzymaniu ostrej ptupy stosuje się szereg środków w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa nawrotu. Należą do nich: 1) codzienna profilaktyczna kolchicyna lub indometacyna; 2) kontrolowana utrata masy ciała u otyłych pacjentów; 3) eliminacja znanych czynników wyzwalających, takich jak duże ilości alkoholu lub pokarmy bogate w purynę; 4) stosowanie leków przeciwhiperurykemicznych.

Codzienne przyjmowanie małych dawek kolchicyny skutecznie zapobiega rozwojowi kolejnych ostrych nawrotów. Kolchicyna w dawce dziennej 1-2 mg jest skuteczna u prawie 1/4 pacjentów z dną moczanową, a nieskuteczna u około 5% pacjentów. Ponadto ten program leczenia jest bezpieczny i praktycznie nie ma skutków ubocznych. Jeśli jednak stężenie moczanów w surowicy nie jest utrzymywane w normalnym zakresie, pacjentowi oszczędzi się tylko ostrego zapalenia stawów, a nie innych objawów dny moczanowej. Leczenie podtrzymujące kolchicyną jest szczególnie wskazane w ciągu pierwszych 2 lat od rozpoczęcia leczenia hipourykemią.

Zapobieganie lub stymulacja regresji dnawych złogów monopodstawionego moczanu sodu w tkankach. Leki przeciwhiperurykemiczne są dość skuteczne w zmniejszaniu stężenia moczanów w surowicy, dlatego powinny być stosowane u pacjentów z: 1) jednym lub kilkoma ostrymi dnawymi zapaleniami stawów; 2) jednym lub kilkoma złogami dny moczanowej; 3) kamicą nerkową kwasu moczowego. Celem ich stosowania jest utrzymanie poziomu moczanów w surowicy poniżej 70 mg/l; tj. w minimalnym stężeniu, przy którym moczan nasyca płyn pozakomórkowy. Poziom ten można osiągnąć stosując leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego przez nerki lub zmniejszając produkcję tego kwasu. Leki przeciwhiperurykemiczne zwykle nie mają działania przeciwzapalnego. Leki moczopędne zmniejszają stężenie moczanu w surowicy poprzez zwiększenie jego wydalania przez nerki. Pomimo faktu, że duża liczba substancji ma tę właściwość, probenecyd i sulfinpirazon są najskuteczniej stosowane w Stanach Zjednoczonych. Probenecyd jest zwykle przepisywany w dawce początkowej 250 mg dwa razy dziennie. W ciągu kilku tygodni zwiększa się, aby zapewnić znaczny spadek stężenia moczanu w surowicy. U połowy pacjentów można to osiągnąć stosując całkowitą dawkę 1 g/dobę; maksymalna dawka nie powinna przekraczać 3,0 g/dobę. Ponieważ okres półtrwania probenecydu wynosi 6-12 godzin, należy go przyjmować w równych dawkach 2-4 razy dziennie. Główne działania niepożądane obejmują nadwrażliwość, wysypkę skórną i objawy żołądkowo-jelitowe. Pomimo rzadkich przypadków działań toksycznych, te działania niepożądane zmuszają prawie 1/3 pacjentów do przerwania leczenia.

Sulfinpirazon jest metabolitem fenylobutazonu, pozbawionym działania przeciwzapalnego. Rozpoczynają leczenie od dawki 50 mg dwa razy dziennie, stopniowo zwiększając dawkę do poziomu podtrzymującego 300-400 mg / dobę 3-4 razy. Maksymalna skuteczna dawka dobowa wynosi 800 mg. Działania niepożądane są podobne jak w przypadku probenecydu, chociaż częstość występowania toksycznego wpływu na szpik kostny może być większa. Około 25% pacjentów przerywa przyjmowanie leku z tego czy innego powodu.

Probenecyd i sulfinpirazon są skuteczne w większości przypadków hiperurykemii i dny moczanowej. Oprócz nietolerancji leków niepowodzenie leczenia może być spowodowane naruszeniem ich schematu, równoczesnym stosowaniem salicylanów lub zaburzeniami czynności nerek. Kwas acetylosalicylowy (aspiryna) w każdej dawce blokuje efekt moczopędny probenecydu i sulfinpirazonu. Stają się mniej skuteczne przy klirensie kreatyniny poniżej 80 ml/min i zatrzymują się przy 30 ml/min.

Przy ujemnym bilansie moczanów z powodu leczenia lekami moczopędnymi stężenie moczanu w surowicy zmniejsza się, a wydalanie kwasu moczowego z moczem przekracza poziom początkowy. Kontynuacja leczenia powoduje mobilizację i wydalanie nadmiaru moczanu, zmniejsza się jego ilość w surowicy, a wydalanie kwasu moczowego z moczem zbliża się do wartości początkowych. Przejściowe zwiększenie jego wydalania, trwające zwykle zaledwie kilka dni, może powodować powstawanie kamieni nerkowych u 1/10 pacjentów. Aby uniknąć tego powikłania, leki moczopędne należy rozpoczynać od małych dawek, stopniowo je zwiększając. Utrzymanie wzmożonego oddawania moczu przy odpowiednim nawodnieniu i alkalizacji moczu poprzez doustne podawanie wodorowęglanu sodu samego lub razem z acetazolamidem zmniejsza prawdopodobieństwo tworzenia się kamieni. Idealnym kandydatem do leczenia środkami moczopędnymi jest pacjent poniżej 60. roku życia, na normalnej diecie, z prawidłową czynnością nerek i wydalaniem kwasu moczowego poniżej 700 mg/dobę, bez kamicy nerkowej w wywiadzie.

Hiperurykemię można również skorygować allopurynolem, który zmniejsza syntezę kwasu moczowego. Hamuje oksydazę ksantynową (reakcja 8 z 309-4), która katalizuje utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Chociaż okres półtrwania allopurynolu w organizmie wynosi zaledwie 2-3 godziny, to przekształcany jest głównie do oksypurynolu, który jest równie skutecznym inhibitorem oksydazy ksantynowej, ale o okresie półtrwania wynoszącym 18-30 godzin. U większości pacjentów skuteczna jest dawka 300 mg/dobę. Ze względu na długi okres półtrwania głównego metabolitu allopurynolu można go podawać raz dziennie. Ponieważ oksypurynol jest wydalany głównie z moczem, jego okres półtrwania jest wydłużony w niewydolności nerek. W związku z tym, przy wyraźnym zaburzeniu czynności nerek, dawkę allopurynolu należy zmniejszyć o połowę.

Poważne działania niepożądane allopurynolu obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wysypki skórne, gorączkę, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, łysienie, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie wątroby, żółtaczkę i zapalenie naczyń. Ogólna częstotliwość działań niepożądanych sięga 20%; często rozwijają się w niewydolności nerek. Tylko u 5% pacjentów ich nasilenie powoduje konieczność przerwania leczenia allopurynolem. Przepisując go, należy wziąć pod uwagę interakcje lekowe, ponieważ wydłuża on okres półtrwania merkaptopuryny i azatiopryny oraz zwiększa toksyczność cyklofosfamidu.

Allopurinol jest preferowany w stosunku do środków moczopędnych w przypadku: 1) zwiększonego (powyżej 700 mg / dobę przy ogólnej diecie) wydalania kwasu moczowego z moczem, 2) upośledzonej czynności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 80 ml / min; 3) złogi dnawe w stawach, niezależnie od czynności nerek; 4) kamica nerkowa kwasu moczowego; 6) dna moczanowa niewrażliwa na działanie leków moczopędnych z powodu ich nieskuteczności lub nietolerancji. W rzadkich przypadkach niepowodzenia każdego leku stosowanego osobno, allopurynol można stosować jednocześnie z dowolnym lekiem moczopędnym. Nie wymaga to zmiany dawki leków i zwykle towarzyszy mu spadek stężenia moczanów w surowicy.

Bez względu na to, jak szybkie i wyraźne jest zmniejszenie stężenia moczanów w surowicy, podczas leczenia może rozwinąć się ostre dnawe zapalenie stawów. Innymi słowy, rozpoczęcie leczenia jakimkolwiek lekiem przeciwhiperurykemicznym może przyspieszyć ostre stępienie. Ponadto, przy dużych złogach dny moczanowej, nawet na tle zmniejszenia nasilenia hiperurykemii przez rok lub dłużej, mogą wystąpić nawroty ptupów. W związku z tym przed rozpoczęciem stosowania leków przeciwhiperurykemicznych wskazane jest profilaktyczne rozpoczęcie przyjmowania kolchicyny i kontynuowanie jej do czasu, aż stężenie moczanów w surowicy będzie mieściło się w granicach normy przez co najmniej rok lub do całkowitego rozpuszczenia się złogów dny moczanowej. Pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia zaostrzeń we wczesnym okresie leczenia. Większość pacjentów z dużymi złogami w stawach i/lub niewydolnością nerek powinna zdecydowanie ograniczyć przyjmowanie puryn z pożywieniem.

Zapobieganie ostrej nefropatii moczanowej i leczenie pacjentów. W ostrej nefropatii moczanowej należy natychmiast rozpocząć intensywne leczenie. Oddawanie moczu należy najpierw zwiększyć za pomocą dużych ilości wody i leków moczopędnych, takich jak furosemid. Mocz jest alkalizowany, dzięki czemu kwas moczowy jest przekształcany w bardziej rozpuszczalny moczan sodu. Alkalizację uzyskuje się za pomocą samego wodorowęglanu sodu lub w połączeniu z acetazolamidem. Allopurinol należy również podawać w celu zmniejszenia tworzenia się kwasu moczowego. Jego dawka początkowa w tych przypadkach wynosi 8 mg/kg mc. raz na dobę. Po 3-4 dniach, jeśli niewydolność nerek utrzymuje się, dawkę zmniejsza się do 100-200 mg/dobę. W przypadku kamieni nerkowych z kwasem moczowym leczenie jest takie samo jak w przypadku nefropatii z kwasem moczowym. W większości przypadków wystarczy łączyć allopurinol tylko przy spożywaniu dużej ilości płynów.

Postępowanie z pacjentami z hiperurykemią. Badanie pacjentów z hiperurykemią ma na celu: 1) ustalenie przyczyny, która może wskazywać na inną poważną chorobę, 2) ocenę uszkodzenia tkanek i narządów oraz jego stopień; 3) rozpoznanie współistniejących zaburzeń. W praktyce wszystkie te zadania są rozwiązywane jednocześnie, ponieważ decyzja o znaczeniu hiperurykemii i leczeniu zależy od odpowiedzi na wszystkie te pytania.

W hiperurykemii najważniejsze są wyniki badania moczu na obecność kwasu moczowego. Ze wskazaniem na kamicę moczową w wywiadzie pokazano ogólny obraz jamy brzusznej i dożylną pielografię. Jeśli zostaną znalezione kamienie nerkowe, pomocne może być badanie kwasu moczowego i innych składników. W patologii stawów wskazane jest zbadanie płynu maziowego i wykonanie prześwietlenia stawów. W przypadku narażenia na ołów w wywiadzie może być konieczne oznaczenie wydalania ołowiu z moczem po infuzji wapnia z EDTA w celu zdiagnozowania dny moczanowej związanej z zatruciem ołowiem. W przypadku podejrzenia zwiększonej produkcji kwasu moczowego wskazane może być oznaczenie aktywności fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej oraz syntetazy FRPP w erytrocytach.

Postępowanie z pacjentami z bezobjawową hiperurykemią. Pytanie o konieczność leczenia pacjentów z bezobjawową hiperurykemią nie ma jednoznacznej odpowiedzi. Z reguły leczenie nie jest wymagane, chyba że: 1) pacjent skarży się; 2) w rodzinie nie występowały dna moczanowa, kamica nerkowa lub niewydolność nerek; lub 3) wydalanie kwasu moczowego nie jest zbyt duże (powyżej 1100 mg/dobę). .

Inne zaburzenia metabolizmu puryn, którym towarzyszy hiperurykemia i dna moczanowa. Niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. Fosforybozylotransferaza hipoksantinoguaniny katalizuje konwersję hipoksantyny do kwasu inozynowego i guaniny do guanozyny (reakcja 2 do 309-4). Dawcą fosforybozylu jest FRPP. Niedobór hipoksaprowadzi do zmniejszenia zużycia FRPP, który kumuluje się w stężeniach większych niż normalnie. Nadmiar FRPP przyspiesza biosyntezę denovo puryn, a tym samym zwiększa produkcję kwasu moczowego.

Zespół Lescha-Nyhana jest chorobą sprzężoną z chromosomem X. Charakterystycznym zaburzeniem biochemicznym jest wyraźny niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (reakcja 2 do 309-4). Pacjenci mają hiperurykemię i nadmierną nadprodukcję kwasu moczowego. Ponadto rozwijają się u nich osobliwe zaburzenia neurologiczne charakteryzujące się samookaleczeniami, choreoatetozą, spastycznością mięśni oraz wzrostem i upośledzeniem umysłowym. Częstość występowania tej choroby szacuje się na 1:100 000 noworodków.

Około 0,5-1,0% dorosłych pacjentów z dną moczanową z nadmierną produkcją kwasu moczowego wykazuje częściowy niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. Zwykle mają dnawe zapalenie stawów w młodym wieku (15-30 lat), wysoką częstość kamicy nerkowej kwasu moczowego (75%), czasami łączą się niektóre objawy neurologiczne, w tym dyzartria, hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji i / lub upośledzenie umysłowe. Choroba jest dziedziczona jako cecha sprzężona z chromosomem X, więc jest przekazywana mężczyznom przez nosicielki.

Enzym, którego niedobór powoduje tę chorobę (fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa) budzi duże zainteresowanie genetyków. Z możliwym wyjątkiem rodziny genów globin, locus fosforybozylotransferazy hipoksantynuaniny jest najlepiej zbadanym ludzkim pojedynczym genem.

Ludzką fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową oczyszczono do stanu jednorodnego i określono jej sekwencję aminokwasową. Zwykle jego względna masa cząsteczkowa wynosi 2470, a podjednostka składa się z 217 reszt aminokwasowych. Enzym jest tetramerem składającym się z czterech identycznych podjednostek. Istnieją również cztery warianty fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (Tabela 309-2). W każdym z nich zastąpienie jednego aminokwasu prowadzi albo do utraty właściwości katalitycznych białka, albo do obniżenia stałego stężenia enzymu na skutek zmniejszenia syntezy lub przyspieszenia rozpadu zmutowanego białka .

Sekwencja DNA komplementarna do informacyjnego RNA (mRNA), który koduje fosforybozylotransferazę gyloksantuaniny, została sklonowana i rozszyfrowana. Jako sonda molekularna sekwencja ta została wykorzystana do identyfikacji stanu nosicielstwa u kobiet z grupy ka, których nie można było wykryć konwencjonalnymi metodami. Ludzki gen przeniesiono do myszy za pomocą przeszczepu szpiku kostnego zakażonego retrowirusem wektorowym. Ekspresja ludzkiej fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej została ostatecznie ustalona u myszy potraktowanych w ten sposób.Ostatnio otrzymano również transgeniczną linię myszy, w której ludzki enzym ulega ekspresji w tych samych tkankach co u ludzi.

Towarzyszące anomalie biochemiczne, które powodują wyraźne objawy neurologiczne zespołu Lescha-Nyhana, nie zostały wystarczająco rozszyfrowane. Badanie pośmiertne mózgów pacjentów wykazało cechy specyficznego defektu w ośrodkowych szlakach dopaminergicznych, zwłaszcza w jądrach podstawnych i jądrze półleżącym. Odpowiednie dane in vivo uzyskano za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzonej u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. U większości pacjentów badanych tą metodą stwierdzono naruszenie wymiany 2-fluoro-dezoksyglukozy w jądrze ogoniastym. Związek między patologią dopaminergicznego układu nerwowego a upośledzonym metabolizmem puryn pozostaje niejasny.

Hiperurykemia spowodowana częściową lub całkowitą niewydolnością fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej skutecznie reaguje na działanie allopurynolu, inhibitora oksydazy ksantynowej. W tym przypadku niewielka liczba pacjentów tworzy kamienie ksantynowe, ale większość z nich z kamieniami nerkowymi i dną moczanową zostaje wyleczona. Nie ma swoistych metod leczenia zaburzeń neurologicznych w zespole Lescha-Nyhana.

Warianty syntetazy FRPP. Zidentyfikowano kilka rodzin, których członkowie mieli zwiększoną aktywność enzymu syntetazy FRPP (reakcja 3 do 309-4). Wszystkie trzy znane typy zmutowanego enzymu wykazują zwiększoną aktywność, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia FRPP, przyspieszenia biosyntezy puryn i zwiększenia wydalania kwasu moczowego. Ta choroba jest również dziedziczona jako cecha sprzężona z chromosomem X. Podobnie jak w przypadku częściowego niedoboru fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, dna zwykle rozwija się w tej patologii w drugim lub trzecim 10 roku życia i często tworzą się kamienie moczanowe. U kilkorga dzieci podwyższona aktywność syntetazy FRPP była połączona z głuchotą nerwową.

Inne zaburzenia metabolizmu puryn. Niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej. Fosforybozylotransferaza adeninowa katalizuje konwersję adeniny do AMP (reakcja 4 przy 309-4). Pierwsza osoba, u której stwierdzono niedobór tego enzymu, była heterozygotą pod względem tej wady i nie miała żadnych objawów klinicznych. Następnie stwierdzono, że heterozygotyczność dla tej cechy jest dość powszechna, prawdopodobnie z częstością 1:100. Obecnie zidentyfikowano 11 homozygot niedoboru tego enzymu, u których kamienie nerkowe składały się z 2,8-dioksyadeniny. Ze względu na podobieństwo chemiczne 2,8-dioksyadeninę łatwo pomylić z kwasem moczowym, dlatego u tych pacjentów początkowo błędnie rozpoznano kamicę nerkową kwasu moczowego.

Tabela 309-2 Zaburzenia strukturalne i czynnościowe w zmutowanych postaciach ludzkiej fosforybozylotransferazy hipoksantinguguaninowej

Zmutowany enzym	Objawy kliniczne			Zaburzenia czynnościowe
		wymiana aminokwasów	pozycja	stężenie wewnątrzkomórkowe	maksymalna prędkość	stała Michaelisa
						hipoksantyna
GRT Toronto				zredukowany	W granicach normy	W granicach normy	W granicach normy
GFRT Londyn						Zwiększona 5 razy
GFRT Ann Arbor	kamica nerkowa	nieznany				W granicach normy
GFRT Monachium				W granicach normy	Zmniejszone 20 razy	Wzmocniony 100 razy
GFRT Kinston	Zespół Lescha-Nyhana				W granicach normy	Wzmocniony 200 razy	Wzmocniony 200 razy

Notatka. FRPP oznacza 5-fosforybozylo-1-pirofosforan, Arg-argininę, Gly-glicynę, Ser-serynę. Leu - leucyna, Asn - asparagina. Kwas asp-asparaginowy,®-podstawiony (według Wilsone tal.).

Niedobór deaminazy adenozyny i fosforylazy nukleozydów purynowych w rozdziale 256.

Niedobór oksydazy ksantynowej. Oksydaza ksantynowa katalizuje utlenianie hipoksantyny do ksantyny, ksantyny do kwasu moczowego i adeniny do 2,8-dioksyadeniny (reakcja 8 przez 309-4). Ksantynuria, pierwsze wrodzone zaburzenie metabolizmu puryn, rozszyfrowane na poziomie enzymatycznym, jest spowodowane niedoborem oksydazy ksantynowej. W rezultacie u pacjentów z ksantynurią występuje hipourykemia i hipourykaciduria, a także zwiększone wydalanie z moczem oksypuryn, hipoksantyny i ksantyny. Połowa pacjentów nie skarży się, a u 1/3 tworzą się kamienie ksantynowe w drogach moczowych. U kilku pacjentów rozwinęła się miopatia, a u trzech rozwinęło się zapalenie wielostawowe, które może być przejawem zapalenia błony maziowej wywołanego przez ctalium. W rozwoju każdego z objawów duże znaczenie ma wytrącanie się ksantyny.

U czterech pacjentów wrodzony niedobór oksydazy ksantynowej połączono z wrodzonym niedoborem oksydazy siarczanowej. W obrazie klinicznym noworodków dominowała ciężka patologia neurologiczna, charakterystyczna dla izolowanego niedoboru oksydazy siarczanowej. Mimo, że jako główny defekt postulowano niedobór kofaktora molibdenianu niezbędnego do funkcjonowania obu enzymów, leczenie molibdenianem amonu było nieskuteczne. U pacjenta całkowicie żywionego pozajelitowo rozwinęła się choroba symulująca złożony niedobór oksydazy ksantynowej i oksydazy siarczanowej. Po leczeniu molibdenianem amonu nastąpiło całkowite unormowanie funkcji enzymów, co doprowadziło do wyzdrowienia klinicznego.

Niedobór deaminazy mioadenylowej. Deaminaza mioadenylanowa, izoenzym deaminazy adenylanowej, występuje tylko w mięśniach szkieletowych. Enzym katalizuje konwersję adenylanu (AMP) do kwasu inozyowego (IMF). Ta reakcja jest integralną częścią cyklu nukleotydów purynowych i najwyraźniej jest ważna dla utrzymania procesów produkcji i wykorzystania energii w mięśniach szkieletowych.

Niedobór tego enzymu stwierdza się jedynie w mięśniach szkieletowych. Większość pacjentów doświadcza bólów mięśni, skurczów mięśni i zmęczenia podczas ćwiczeń. Około 1/3 pacjentów skarży się na osłabienie mięśni nawet przy braku ćwiczeń. Niektórzy pacjenci nie narzekają.

Choroba zwykle objawia się w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Objawy kliniczne z nim są takie same jak w przypadku miopatii metabolicznej. Poziomy kinazy kreatyniny są podwyższone w mniej niż połowie przypadków. Badania elektromiograficzne i konwencjonalna histologia próbek biopsji mięśni ujawniają niespecyficzne zmiany. Przypuszczalnie niedobór deaminazy adenylanowej można rozpoznać na podstawie wyników próby wydolnościowej przedramienia w niedokrwieniu. U pacjentów z niedoborem tego enzymu produkcja amoniaku jest zmniejszona, ponieważ deaminacja AMP jest zablokowana. Rozpoznanie należy potwierdzić poprzez bezpośrednie oznaczenie aktywności deaminazy AMP w biopsji mięśnia szkieletowego, ponieważ zmniejszona produkcja amoniaku podczas pracy jest również charakterystyczna dla innych miopatii. Choroba postępuje powoli iw większości przypadków prowadzi do pewnego spadku wydajności. Nie ma skutecznej specyficznej terapii.

Niedobór adenylosukcynazy. Pacjenci z niedoborem adenylosukcynazy są upośledzeni umysłowo i często cierpią na autyzm. Ponadto cierpią na napady drgawkowe, ich rozwój psychoruchowy jest opóźniony, notuje się szereg zaburzeń ruchowych. Zwiększa się wydalanie z moczem karboksamidrybozydu sukcynyloaminoimidazolu i bursztynyladenozyny. Rozpoznanie ustala się poprzez wykrycie częściowego lub całkowitego braku aktywności enzymów w wątrobie, nerkach lub mięśniach szkieletowych. W limfocytach i fibroblastach określa się jego częściową niewydolność. Rokowanie jest nieznane i nie opracowano żadnego konkretnego leczenia.