-- [ Stran 4 ] --
Človeško plazmo, namenjeno frakcioniranju, delimo v 3 kategorije. Plazma kategorije 1 in 2 se uporablja za proizvodnjo faktorja VIII in faktorja IX, plazma kategorije 3 za albumin in imunoglobuline (tabela 3). Te kategorije plazme se razlikujejo po posebnostih pridobivanja plazme in pogojih zamrzovanja po krvodajalcih krvodajalcev, po uporabljeni temperaturi zamrzovanja in shranjevanja, po času shranjevanja in roka uporabnosti ter po času dostave plazme v predelavo. Plazma 3. kategorije lahko vključuje ne le plazmo, ločeno od polne krvi, ampak plazmo, med shranjevanjem in prevozom katere je prišlo do kršitve temperaturnega režima. Zato se imenuje obnovljena (izterjana) plazma in je primerna samo za proizvodnjo stabilnih beljakovinskih komponent - imunoglobulinov in albuminov.
Kakovost, standardizacija in varnost plazme za proizvodnjo zdravil je določena s farmakopejskim standardom. Večina evropskih držav ima nacionalne farmakopeje. Evropska farmakopeja je namenjena oblikovanju enotnega farmakopejskega prostora držav celine, ki si prizadeva za medsebojno povezovanje gospodarstva, zdravstva in industrije znotraj Evropske unije. Leta 2002 je bil prvič objavljen članek ruske farmakopeje 42-0091-02 "Plazma za frakcioniranje", ki je nacionalni standard, ki je obvezen za vse ruske proizvajalce plazemskih pripravkov. Primerjava ustreznega člena farmakopeje (FS 42-0091-02) "Plazma za frakcioniranje" z Evropsko farmakopejo je pokazala, da je priporočljivo, da se zadevni dokument prilagodi.
Prvič, metode za pridobivanje plazme so nerazumno omejene. Upoštevati je treba, da se v krvni službi precejšen del plazme (približno 10 %) sprosti po spontani sedimentaciji celic. Poleg tega so količine plazme, ki ostanejo po sproščanju krioprecipitata, zelo velike. Bistvenega pomena je izpolnjevanje takšne zahteve, kot je takojšnje zamrzovanje plazme po ločitvi od polne krvi, pridobljene s plazmaferezo, po ločitvi kriokonzervacije. Način zamrzovanja in shranjevanja plazme je treba navesti v ločenih razdelkih FS, saj sta odvisna od namena plazme - pridobivanje stabilnih ali labilnih frakcij plazme.
Pomemben pogoj je navedba, da mora biti plazma za frakcioniranje dobavljena le v posameznem primarnem steklenem ali plastičnem vsebniku enega darovalca, ki mora biti preverjen glede neoporečnosti in prisotnosti etikete. Identifikacija vsakega posameznega plazemskega vsebnika je možna samo na podlagi etikete in spremnega dokumenta, ki je ustrezno sestavljen in podpisan s strani osebe, ki je po zakonu odgovorna za certificiranje plazme. Podatki, navedeni na etiketi, morajo zadostovati za proizvodnjo plazme ali pošiljanje v zdravstvene ustanove.
Kakovost in standardizacija zbrane plazme se določi z izvedbo ustreznega nabora študij, vendar nabora študij, ki jih predvideva FS 42-0091-02, ni priporočljivo izvajati v celoti v zvezi z vsakim delom plazme, ne samo s tehničnega vidika, ampak zelo nesmiselno z ekonomskega vidika, saj zahteva nerazumne in znatne ekonomske investicije. Številne študije (preglednost, barva, pH, beljakovinski testi) se lahko izvedejo po združitvi plazme, zlasti zato, ker je treba teste virusne varnosti izvajati šele po združitvi plazme. S tem se skrajša tudi čas za raziskave, saj je pri izdelavi kakovostnih plazemskih pripravkov potrebno čim bolj skrajšati čas od trenutka odmrzovanja plazme do začetka tehnološkega procesa.
Rok uporabnosti zamrznjene plazme, ki obstaja pri nas 1 leto, je 2-krat krajši kot v tujini, kjer se rok uporabnosti plazme izvaja 2 leti. S podaljšanjem roka uporabnosti plazme se znižajo stroški izdelave plazemskih pripravkov.
Evropski standard in drugi mednarodni dokumenti navajajo, da je temperatura, pri kateri je treba plazmo shranjevati, 10 stopinj nižja in je -20 °C ali nižja. To pomeni potrebo po nakupu dražje opreme, večjo porabo energije. Zato zvišanje temperature shranjevanja za 10 gr. bo prav tako pomagal zmanjšati stroške zbiranja in shranjevanja sveže zamrznjene plazme ter zmanjšati stroške derivatov plazme.
Pridobljeni podatki in navedena priporočila so omogočili razvoj obrazcev informativnega pisma, pogodbe, specifikacije kakovosti in prilog, ki so del pogodbe, ki je pravni dokument, ki opredeljuje odgovornost dobavitelja za kakovosti in varnosti plazme ter prejemnika za proizvodnjo visoko kakovostnih zdravil.
šesto poglavje»Zagotavljanje virusne varnosti donorske plazme« je razkrilo vlogo izvajanja aktivnosti za dezinfekcijo sveže zamrznjene plazme. Krvni pripravki, ki jih transfundiramo bolnikom, so lahko vir različnih življenjsko nevarnih okužb, med katerimi so najhujše okužba s HIV, hepatitis, ki ga povzročajo virusi hepatitisa B (HBV), hepatitisa C (HCV) in hepatitisa A.
Da bi zagotovili virusno varnost donorske krvi, njenih komponent in pripravkov, so bili razviti predlogi, vključno z naborom ukrepov za pregled darovalcev in krvi, ki so vključeni v Odredbo Moskovskega zdravstvenega oddelka št. infekcijskih zapletov", ki je obvezna pri delo z darovalci na postajah za transfuzijo krvi.
Kljub dejstvu, da je pri zbiranju plazme obvezen pogoj pregled darovalca in zbranega materiala, ni popolnega zaupanja v virusno varnost, zato je predpogoj za nadaljnjo uporabo zbrane plazme za frakcioniranje le-ta hranjenje za vsaj 3 mesece. pri temperaturi –30°C, kar omogoča odvzem vzorcev plazme ob prejemu podatka o bolezni darovalcev, ki so bili v času darovanja v seronegativni dobi virusne okužbe.
Na ponovni pregled pa vabljeni darovalci ne pridejo vedno na ponovni pregled. Pridobljeni podatki kažejo, da se letno zaradi neprihoda darovalcev na ponovni pregled uniči povprečno 1605 litrov plazme, pridobljene od povprečno 3500-3600 darovalcev, ki so v karanteni. Če upoštevamo, da je to število litrov enakovredno 12.485 odmerkom plazme, potem ob pogoju, da 1 pacient potrebuje v povprečju 3-5 odmerkov plazme, približno 2.497 - 4.162 pacientov ne dobi plazme in njenih pripravkov, ki jih potrebujejo za terapevtske namene.
Zamrzovanje zbrane plazme in njeno shranjevanje je drago. Glede na to okoliščino je smotrno in upravičeno poslati karantensko plazmo darovalcev, ki niso prišli na ponovni pregled za inaktivacijo in odstranitev virusov z nobeno od dovoljenih metod. Trenutno je znanih precej metod za inaktivacijo virusov, vendar so le nekatere od njih dovoljene za uporabo. Za te namene se uporabljajo toplotna obdelava, obdelava s topilom in detergenti ter fotokemična metoda. Najprimernejša metoda za inaktivacijo sveže zamrznjene plazme je S/D metoda (solventno-detergentna obdelava plazme). Obstajajo bogate praktične izkušnje z njegovo uporabo za obdelavo velikih količin plazme in zanesljivi podatki o učinkovitosti vpliva na okužbo s HIV ter virusa hepatitisa B in C. Potreba po inaktivaciji plazme za transfuzijo je očitna, saj se sveže zamrznjena plazma nadaljuje. zavzema pomembno mesto v medicinski praksi.
Ne smemo pozabiti, da je inaktivacija virusov odgovoren postopek, katerega učinkovitost in varnost za plazmo je treba dovolj prepričljivo dokazati. Učinkovitost odstranjevanja oziroma deaktiviranja virusov ima svoje omejitve, v vsakem primeru pa ti postopki predstavljajo kompromis med zmožnostjo uničenja virusa in potrebo po izogibanju negativnim posledicam. Zato vse te metode dopolnjujejo proces selekcije in presejanja darovalcev, ne pa jih nadomeščajo.
Kakovost, standardizacijo in varnost donorske plazme je mogoče doseči z brezpogojno skladnostjo z regulativnimi dokumenti pri njenem pridobivanju od darovalca in skladiščenju.
IN sedmo poglavje"Koncept reforme domače proizvodnje pripravkov iz plazme" je odražal vprašanja, kot so strukturni in upravljavski pristopi k organizaciji proizvodnje pripravkov iz sveže zamrznjene plazme, optimizacija algoritma za pridobivanje sveže zamrznjene plazme za frakcioniranje in ekonomska upravičenost sodobne proizvodnje. pripravkov iz plazme.
Analiza objavljenih materialov kaže, da proizvodnja krvodajalcev v naši državi močno zaostaja za svetovno ravnjo, proizvodnja krvnih pripravkov je tehnološko in ekonomsko neučinkovita. Krvna plazma darovalcev se zaradi pomanjkanja sodobne tehnologije in opreme v podjetjih uporablja za predelavo 30-40% svojih terapevtskih zmogljivosti. Po eni strani se iz vsakega litra predelane plazme izgubi približno 6000 rubljev zaradi njene nepopolne uporabe in premalo prejetih izdelkov. po drugi strani pa država letno porabi na stotine milijonov dolarjev za uvoz vitalnih krvnih pripravkov, ki pa ne zadoščajo za učinkovito zdravljenje.
V Ruski federaciji trenutno obstajajo majhne ustanove z zmogljivostjo plazemske obdelave 200 litrov ali več. do 30.000 l. v letu. So del postaj za transfuzijo krvi ali delujejo kot samostojna podjetja. Za delovanje potrebujejo precejšnja sredstva. Hkrati je nemogoče doseči donosnost takšnih industrij, saj ne morejo zagotoviti tehnološkega procesa s standardno opremo in opremo, nimajo sodobne tehnologije, usposobljenega osebja.
Koncentracija proizvodnje zdravil je opažena po vsem svetu, kar omogoča doseganje visoke ekonomske učinkovitosti z minimalnimi tehnološkimi izgubami ter visoko kakovostjo in virusno varnostjo izdelkov. Za znanstveno utemeljitev naložb in organizacijo podjetja ustrezne zmogljivosti je bilo potrebno izvesti študijo, ki bi dokazala, da je za samooskrbo države s plazmo in krvnimi pripravki, za doseganje ustrezne ravni kakovosti, visoka Učinkovitost predelave plazme, donosnost pri proizvodnji in prodaji terapevtskih sredstev, je treba ustvariti velika industrijska podjetja, ki imajo sodobno tehnologijo frakcioniranja plazemskih proteinov.
V disertacijski raziskavi je bila uporabljena »Metodologija za komercialno vrednotenje investicijskih projektov« UNIDO (UNIDO – Organizacija Združenih narodov za industrijski razvoj – specializirana agencija Združenih narodov, katere cilj je spodbujanje industrijskega razvoja držav v razvoju). Ta metodologija je postala prva sistematična predstavitev v Rusiji konceptov in orodij za ocenjevanje investicijskih projektov, ki so se razvili v svetovni praksi, pa tudi ključnih vprašanj njihove uporabe v ruskih makroekonomskih razmerah.
Za odločitev o dolgoročni naložbi (naložbi) kapitala je treba imeti informacije, ki tako ali drugače potrjujejo dve temeljni predpostavki:
- vložena sredstva morajo biti v celoti povrnjena;
- dobiček mora biti dovolj velik, da nadomesti začasno zavrnitev uporabe sredstev, pa tudi tveganje, ki izhaja iz negotovosti končnega rezultata.
Za odločitev o naložbi je treba načrt predvidenega razvoja dogodkov oceniti glede na to, kako vsebina projekta in verjetne posledice njegove izvedbe ustrezajo pričakovanemu rezultatu.
V skladu z metodologijo je bila učinkovitost naložb ocenjena po naslednjih kriterijih:
- naložbena privlačnost projekta,
- preproste metode za ocenjevanje uspešnosti,
- metode popustov,
- neto sedanja vrednost projekta,
- notranja stopnja donosa,
- upoštevanje dejavnika negotovosti in ocene tveganja
Izvedena študija izvedljivosti naložb je omogočila ugotovitev potrebe zdravstvenega varstva v Ruski federaciji in Moskvi po zdravilih in določitev obsega plazemske obdelave za njihovo pridobitev. Ugotovljeno je bilo, da je treba zgraditi 4-5 sodobnih proizvodnih objektov z zmogljivostjo vsakega vsaj 200.000 litrov frakcioniranja plazme letno (Tabela 4).
Rezultati, pridobljeni pri izdelavi poslovnega načrta, kažejo, da je mogoče stroške oblikovanja začetnih obratnih sredstev nepreklicno pokriti s proračunskim financiranjem. Na splošno bo skupni znesek državne podpore za projekt znašal 62 % skupnih stroškov projekta.
Tabela 4. Potreba po plazemskih pripravkih prebivalcev Moskve, Moskovske regije in Ruske federacije ter pričakovani donos končnih izdelkov pri predelavi 200.000 litrov. plazme na leto
| Potreba | Sveže zamrznjeni pripravki iz plazme | ||||||
| Beljakovine | Imunoglobulin | Faktor VIII | Faktor IX | ||||
| maks | min | maks | min | ||||
| kg | kg | milijonov ie | milijonov ie | ||||
| za Moskvo, 10 milijonov prebivalcev | 2000 | 90 | 7,8 | 20 | 1,5 | 4,0 | |
| za moskovsko regijo 7 milijonov prebivalcev | 1400 | 63 | 5,5 | 14,0 | 1,9 | 2,8 | |
| za Rusko federacijo brez Moskve in Moskovske regije 126 milijonov prebivalcev | 25 200 | 1 134 | 252 | 1 000 | 34,6 | 50,0 | |
| Skupna zahteva za Rusko federacijo | 28 600 | 1 287 | 265,3 | 1 034 | 38 | 56,8 | |
| Izkoristek končnega izdelka pri predelavi 200.000 plazme na leto | 5 500 | 740 | 40 | 60 | |||
FARMAKOPIJE DOVOLJENJE
Uveden namesto FS 42-0091-02
Ta farmakopejska monografija velja za plazmo za frakcioniranje, ki je tekoči del človeške krvi, ki ostane po ločitvi celičnih elementov krvi, pripravljene z antikoagulantom. Plazma za frakcioniranje je pridobljena iz polne človeške krvi s centrifugiranjem, aferezo itd. Človeška plazma za frakcioniranje ne sme vsebovati antibakterijskih in protiglivičnih učinkovin.
Človeška plazma za frakcioniranje se uporablja kot snov za proizvodnjo produktov človeške krvi.
Donatorji
Za proizvodnjo človeške krvne plazme se lahko uporablja plazma zdravih darovalcev, izbrana na podlagi rezultatov zdravniškega pregleda, študije anamneze in laboratorijskih preiskav krvi v skladu z zahtevami veljavnih regulativnih aktov.
Zapisani podatki morajo zagotavljati identifikacijo in sledljivost darovalca, vsake enote plazme, vključene v zbirko, in povezanih vzorcev za laboratorijsko testiranje.
Posamezna plazemska enota
Posamezna enota plazme je podvržena obveznemu testiranju na odsotnost površinskega antigena virusa hepatitisa B, na protitelesa proti virusu hepatitisa C, antigene HIV p24, protitelesa proti HIV-1, HIV-2, povzročitelju sifilisa. Vzorce plazme z negativnimi rezultati encimskega imunskega testa združimo v mini bazene in podvržemo študiji na prisotnost nukleinskih kislin virusov humane imunske pomanjkljivosti, virusov hepatitisa B in C. Če so rezultati testa pozitivni, se plazma takih darovalcev zavrne in uniči.
Plazmo, namenjeno izolaciji labilnih beljakovin (faktorjev strjevanja krvi), moramo najkasneje v 24 urah po dajanju zamrzniti na temperaturo minus 25°C in nižjo.
Plazmo, namenjeno izolaciji stabilnih beljakovin (albuminov, imunoglobulinov), pridobljeno z aferezo, je treba najkasneje v 24 urah po darovanju zamrzniti na temperaturo minus 20 °C in nižje, pridobljeno z drugimi metodami pa na temperaturo minus 20 °C. in spodaj najkasneje v 72 urah po darovanju .
Za pripravo krvi in njenih komponent se uporabljajo polimerne posode za enkratno uporabo, ki ustrezajo uveljavljenim zahtevam. Embalaža mora biti nepredušna, da se prepreči kontaminacija z mikroorganizmi.
Karantena
Posamezne enote plazme so v karanteni v skladu z veljavnimi regulativnimi pravnimi akti. Če se pri krvodajalcu v času karantene odkrijejo okužbe, ki se prenašajo s krvjo, ali če so v krvi dajalca po preteku karantene specifični in nespecifični označevalci krvodajalcev, je treba zamrznjeno plazmo, pridobljeno od darovalca, izolirati, razkužiti in zavreči. z obvezno registracijo tega postopka.
Pred oblikovanjem proizvodne skupine (obremenitev) se posamezne enote plazme združijo za testiranje delovanja. Pri proizvodnji krvnih pripravkov je treba proizvodni bazen (obremenitev) plazme testirati na antigen HIV p24 in protitelesa proti HIV-1, HIV-2, protitelesa proti virusu hepatitisa C, površinski antigen hepatitisa B, povzročitelja sifilisa z encimskim imunskim testom. metode ter prisotnost nukleinskih kislin virusov humane imunske pomanjkljivosti, virusov hepatitisa B in C z verižno reakcijo s polimerazo.
Rezultati testiranja proizvodnega bazena glede virusne varnosti v plazmi morajo biti negativni.
Število združenih posameznih plazemskih enot je navedeno v monografiji.
TESTI
Opis
V zamrznjenem stanju - gosta strjena masa rumenkaste barve. Pred zamrzovanjem in po odmrzovanju (odtaljevanju) - prozorna ali rahlo opalescentna tekočina od svetlo rumene do zelenkaste barve. Prisotnost motnosti in kosmičev ni dovoljena.
Opomba
Odmrzovanje posameznih plazemskih enot poteka pri temperaturi (35-37)°C 15 minut.
Avtentičnost (specifičnost vrste)
Pristnost plazme za frakcioniranje je potrjena s prisotnostjo samo človeških serumskih beljakovin. Test izvajamo s serumi proti človeškim, govejim, konjskim in prašičjim serumskim proteinom z metodo gelske imunoelektroforeze po ali z metodo gelske imunodifuzije po .
Dragi pigmenti
Optična gostota preskusne raztopine ne sme presegati 0,25. Določanje se izvaja v skladu z OFS "Spektrofotometrija v ultravijoličnem in vidnem območju" v kivetah s plastjo debeline 10 mm pri valovni dolžini 403 nm glede na vodo.
Opomba
Priprava preskusnega vzorca. Testirani vzorec plazme za frakcioniranje razredčimo z 0,9 % raztopino natrijevega klorida v razmerju 1:4.
pH
Od 6,5 do 7,5. Test se izvede s potenciometrično metodo v skladu z , z uporabo odmrznjene plazme.
Sterilnost
Plazma mora biti sterilna. Preizkus se izvaja v skladu z. Metoda določanja je navedena v farmakopejski monografiji.
Vsebnost beljakovin
Ne manj kot 5%. Določanje se izvede z ustrezno metodo v skladu z.
Specifična dejavnost
V človeški plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo običajnih humanih imunoglobulinskih pripravkov, je navedena kvantitativna vsebnost protibakterijskih protiteles (vsaj proti enemu patogenu) in protivirusnih protiteles (vsaj proti enemu patogenu), na primer vsebnost anti-alfastafilolizina mora biti vsaj 0,5 ie / ml; vsebnost protiteles proti ošpicam mora biti vsaj 1:80. Določitev poteka po metodah, določenih v regulativni dokumentaciji (na primer vsebnost protiteles proti ošpicam - v reakciji pasivne hemaglutinacije, vsebnost anti-alfastafilolizina - v reakciji nevtralizacije hemolitičnega lastnosti stafilokoknega alfa toksina) z uporabo standardnih vzorcev.
V plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo pripravkov humanega imunoglobulina za posebne in posebne namene, je navedena kvantitativna vsebnost specifičnih protiteles. Na primer, v plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo humanega imunoglobulina proti stafilokoku, mora biti vsebnost anti-alfastafilolizina vsaj 3 i.e./ml v plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo humanega imunoglobulina proti encefalitisu, ki se prenaša s klopi. vsebnost protiteles proti virusu klopnega encefalitisa mora biti vsaj 1:10; v človeški plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo humanega imunoglobulina proti hepatitisu B, mora biti vsebnost protiteles proti površinskemu antigenu (HBsAg) virusa hepatitisa B vsaj 5 ie / ml itd. Določanje poteka v skladu z metode, navedene v regulativni dokumentaciji, z uporabo standardnih vzorcev.
V plazmi za frakcioniranje, ki se uporablja za proizvodnjo pripravkov faktorjev koagulacije krvi, se določitev aktivnosti faktorja VIII izvaja v skladu z. Aktivnost faktorja VIII mora biti najmanj 0,7 ie/ml. Test se izvede na združenem vzorcu, ki vsebuje najmanj 10 posameznih enot plazme.
Varnost pred virusi
površinski antigen (HBsAg) in nukleinsko kislino hepatitisa B
Protitelesa proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1, HIV-2) in nukleinska kislina virusa humane imunske pomanjkljivosti
Moral bi biti odsoten. Določanje se izvaja z encimskim imunskim testom in verižno reakcijo s polimerazo s komercialnimi testnimi sistemi, odobrenimi za uporabo v Ruski federaciji, v skladu z navodili, ki so jim priložena.
Protitelesa proti virusunukleinska kislina hepatitisa C in virusa hepatitisa C
Moral bi biti odsoten. Določanje se izvaja z encimskim imunskim testom in verižno reakcijo s polimerazo s komercialnimi testnimi sistemi, odobrenimi za uporabo v Ruski federaciji, v skladu z navodili, ki so jim priložena.
Protitelesa proti povzročitelju sifilisa
Plazma ne sme vsebovati protiteles proti povzročitelju sifilisa. Določanje se izvaja z imunološko metodo v reakciji mikroprecipitacije s komercialnimi diagnostičnimi kompleti ali z metodo encimskega imunskega testa s komercialnimi testnimi sistemi, odobrenimi za uporabo v Ruski federaciji, v skladu z navodili, ki so jim priložena.
Paketin označevanje
Primarna embalaža (polimerni vsebniki za enkratno uporabo) mora biti zrakotesna, zagotavljati ohranitev deklariranih lastnosti plazme v predpisanem roku uporabnosti in je odobrena za uporabo pri pakiranju zdravil.
Na nalepki paketa je navedeno ime in naslov organizacije krvodajalstva in njenih komponent, identifikacijska številka darovanja, krvna skupina ABO in Rh faktor, datum darovanja, datum proizvodnje enote plazme. (če se ne ujema z datumom darovanja), datum poteka roka shranjevanja, ime in prostornina antikoagulanta in (ali) dodatne raztopine, ime komponente krvi, volumen ali masa krvi ali komponent krvi, pogoji shranjevanja, navedba dodatne obdelave (obsevanje, filtracija, inaktivacija), napis: „Protitelesa proti HIV-1, HIV-2, proti virusu hepatitisa C in površinskemu antigenu virusa hepatitisa B so odsotna.
X rana
Hraniti pri temperaturi minus 30°C in manj.
Prevozništvo
Izvaja se pri temperaturi minus 25 ° C in nižje v posebnih hladilnikih (komorah, modulih), opremljenih s senzorji in napravami za snemanje temperature.
5. Če se odgovorna oseba ali osebe iz 3. odstavka prejšnjega odstavka trajno ali začasno zamenjajo, mora zavod za odvzem/testiranje krvi nemudoma obvestiti pooblaščeni organ o priimku (ime, patronim) nove odgovorne osebe. in datum njegovega imenovanja.
Plazma za frakcioniranje(plazma za frakcioniranje): tekoči del darovane krvi, ki ostane po ločevanju krvnih celic, zbranih v posodi z antikoagulantom, ali ki ostane po ločevanju s kontinuirano filtracijo ali centrifugiranjem krvi z antikoagulantom med postopkom afereze. Namenjen je proizvodnji zdravil, pridobljenih iz plazme, ki so opisane v Državni farmakopeji Ruske federacije, zlasti albumina, faktorjev strjevanja krvi in humanega imunoglobulina.
Krvni izdelki(krvni izdelki): terapevtski izdelki, pridobljeni iz darovane krvi ali plazme.
Program delitve pogodb za tretje države(program pogodbene frakcioniranosti tretjih držav): frakcioniranje po pogodbi pri frakcioniranju ali proizvodnji zdravil iz donorske plazme, ki se nahaja v Ruski federaciji, z uporabo surovin iz drugih držav; hkrati pa proizvedeni izdelki niso namenjeni za uporabo v Ruski federaciji.
Pooblaščena oseba(Kvalificirana oseba): To je oseba, ki jo imenuje proizvajalec zdravil, ki potrjuje skladnost zdravil z zahtevami, določenimi med njihovo državno registracijo, in zagotavlja, da so zdravila proizvedena v skladu z zahtevami tega pravilnika. Naloge pooblaščene osebe so podrobneje opredeljene v 2. poglavju I. dela in v prilogi 16 tega pravilnika.
Objekt za odvzem/testiranje krvi(transfuzijska ustanova): Ustanova, ki je odgovorna za vse vidike odvzema in preverjanja darovane krvi ali krvnih komponent, ne glede na njihov namen uporabe, kot tudi za njihovo ravnanje, shranjevanje in dostavo, ko so namenjene transfuziji. Ta izraz ne velja za krvne banke v bolnišnicah, velja pa za ustanove, ki izvajajo plazmaferezo.
Frakcioniranje, frakcionirano podjetje(frakcioniranje, frakcionirni obrat): Frakcioniranje je tehnološki proces v obratu (frakcionirni obrat), pri katerem se komponente plazme ločijo/prečistijo z različnimi fizikalnimi in kemičnimi metodami, kot so obarjanje, kromatografija.
1 področje uporabe
1.1. Določbe tega dodatka veljajo za zdravila, pridobljena iz darovane krvi ali plazme, frakcionirane v Ruski federaciji ali uvožena v Rusko federacijo. Priloga velja tudi za surovine za tovrstna zdravila (na primer donirana plazma). Te zahteve veljajo tudi za stabilne frakcije darovane krvi ali plazme (npr. albumin), ki so vključene v medicinske pripomočke.
1.2. Ta priloga določa posebne zahteve tega pravilnika za proizvodnjo, shranjevanje in prevoz darovane plazme, ki se uporablja za frakcioniranje, in za proizvodnjo zdravil, pridobljenih iz darovane krvi ali plazme.
1.3. Ta priloga določa posebne določbe v primerih, ko se surovine uvozijo iz tretjih držav, kot tudi v primeru pogodbenih programov frakcioniranja za tretje države.
1.4. Ta priloga se ne uporablja za komponente krvi, namenjene za transfuzijo.
2. Načelo
2.1. Zdravila, pridobljena iz krvi ali plazme darovalca (ter njihove učinkovine (farmacevtske) snovi, ki se uporabljajo kot surovine), morajo izpolnjevati zahteve tega pravilnika, kakor tudi registracijska dokumentacija za zdravilo. Veljajo za biološka zdravila in surovine, ki vsebujejo biološke snovi, kot so človeške celice ali tekočine (vključno s krvjo ali plazmo). Zaradi biološke narave virov surovin imajo slednje nekatere značilne lastnosti. Na primer, surovine so lahko kontaminirane s povzročitelji okužb, zlasti virusi. Zato sta kakovost in varnost tovrstnih zdravil odvisni od kontrole vhodne snovi in izvora ter nadaljnjih tehnoloških postopkov, vključno s testiranjem označevalcev okužb, odstranjevanjem in inaktivacijo virusov.
2.2. Vse učinkovine (farmacevtske) snovi, ki se uporabljajo kot surovine za zdravila, morajo izpolnjevati zahteve tega pravilnika (glej točko 2.1 tega dodatka). V zvezi z zbiranjem in preverjanjem surovin, pridobljenih iz darovane krvi ali plazme, je treba upoštevati naslednje uveljavljene zahteve. Vzorčenje in testiranje je treba izvajati v skladu z ustreznim sistemom kakovosti, ustreznimi standardi in specifikacijami. Poleg tega morajo biti izpolnjene trenutne zahteve za sledljivost od darovalca do prejemnika ter za obveščanje o neželenih dogodkih in neželenih učinkih. Poleg tega je treba upoštevati Državno farmakopejo Ruske federacije.
2.3. Surovine, uvožene iz tretjih držav za proizvodnjo zdravil, pridobljenih iz darovane krvi ali plazme, če so ta zdravila namenjena za uporabo ali distribucijo v Ruski federaciji, morajo biti v skladu s standardi, ki so enakovredni tistim, ki veljajo v Ruski federaciji. na sisteme kakovosti ustanov za zbiranje/testiranje krvi. Upoštevati je treba tudi uveljavljene zahteve za sledljivost od dajalca do prejemnika in za obveščanje o neželenih dogodkih in neželenih učinkih ter skladnost z veljavnimi zahtevami za kri in njene sestavine.
2.4. Pri izvajanju programov frakcioniranja po pogodbi s tretjimi državami morajo surovine, uvožene iz drugih držav, izpolnjevati zahteve, ki veljajo v Ruski federaciji. Dela, ki se izvajajo v Ruski federaciji, morajo biti v celoti v skladu s temi pravili. Upoštevati je treba zahteve, ki veljajo v Ruski federaciji za sisteme kakovosti objektov za zbiranje/testiranje krvi. Upoštevati je treba tudi uveljavljene zahteve za sledljivost od dajalca do prejemnika in za obveščanje o neželenih dogodkih in neželenih učinkih ter skladnost z veljavnimi zahtevami za kri in njene sestavine.
2.5. Ta pravila veljajo za vse faze po zbiranju in testiranju krvi (npr. predelava (vključno z ločevanjem), zamrzovanje, shranjevanje in transport do proizvajalca). Praviloma mora biti za to dejavnost odgovorna pooblaščena oseba podjetja, ki ima licenco za proizvodnjo zdravil. Če se posebni koraki obdelave za frakcioniranje plazme izvajajo v objektu za odvzem/presejanje krvi, je lahko tam imenovana pooblaščena oseba, vendar njena prisotnost in odgovornost morda nista enaki tistim, ki jih izvaja odgovorna oseba. Da bi rešili to specifično situacijo in zagotovili, da se naloge pooblaščene osebe po zakonu pravilno izvajajo, mora podjetje za frakcioniranje (proizvajalec zdravil) imeti pogodbo z ustanovo za odvzem/predelavo krvi. Pogodba mora izpolnjevati zahteve iz 7. točke I. dela tega pravilnika, določa ustrezne obveznosti in podrobnejše zahteve za zagotavljanje kakovosti. Pri pripravi takega dogovora morata sodelovati odgovorna oseba ustanove za odvzem/testiranje krvi in pooblaščena oseba podjetja za frakcioniranje (proizvajalec zdravil). Za potrditev, da ustanova za odvzem/testiranje krvi izpolnjuje pogoje take pogodbe, mora pooblaščena oseba zagotoviti izvedbo ustreznih presoj.
2.6. Posebne zahteve glede dokumentacije in druge ureditve za vhodne snovi za zdravila, pridobljena iz plazme, so navedene v glavni dokumentaciji o plazmi.
3. Upravljanje kakovosti
3.1. Vodenje kakovosti mora zajemati vse faze od izbire donatorjev do dobave končnih izdelkov. Veljavne zahteve glede sledljivosti je treba upoštevati v fazi pred dostavo plazme v obrat za frakcioniranje in v fazi same dostave ter vseh fazah, povezanih z zbiranjem in preverjanjem darovane krvi ali plazme, namenjene za proizvodnjo zdravil.
3.2. Odvzem krvi oziroma plazme, ki se uporablja kot surovina za izdelavo zdravil, naj se izvaja v ustanovah za odvzem/testiranje krvi, testiranje pa v laboratorijih, ki uporabljajo sisteme kakovosti, ki ustrezajo trenutnim zahtevam, imajo ustrezno pooblastilo, izdano s strani pristojnega organa, in so predmet rednih inšpekcijskih pregledov v skladu z veljavno zakonodajo. Če ima proizvajalec programe frakcioniranja po pogodbah za tretje države, je dolžan o tem obvestiti pooblaščeni organ.
3.3. Če je plazma uvožena iz tretjih držav, jo morajo dobavljati le pooblaščeni dobavitelji (npr. objekti za zbiranje/testiranje krvi, vključno z zunanjimi skladišči). Ti dobavitelji morajo biti navedeni v specifikacijah surovin, ki jih je določil obrat za frakcioniranje/proizvodnjo in odobril pristojni organ (npr. po pregledu) ter pooblaščena oseba obrata za frakcioniranje v Ruski federaciji. Odstavek 6.8 te priloge opisuje oceno in odobritev uporabe plazme (frakcionirane plazme) kot surovine.
3.4. Frakcionar/proizvajalec končnih zdravil mora izvajati kvalifikacijo dobaviteljev, vključno z njihovimi presojami, v skladu s pisnimi postopki. Dobavitelje je treba redno prekvalificirati ob upoštevanju pristopa, ki temelji na tveganju.
3.5. Podjetje za frakcioniranje/proizvajalec končnih zdravil mora skleniti pisne pogodbe z ustanovami za odvzem/testiranje krvi, ki so dobavitelji.
Vsaka taka pogodba mora odražati vsaj naslednje vidike:
Opredelitev dolžnosti in odgovornosti;
Zahteve za sistem kakovosti in dokumentacijo;
Merila za izbiro in testiranje darovalcev;
Zahteve za ločevanje krvi na komponente krvi in plazmo;
Zamrzovanje plazme;
Shranjevanje in transport plazme;
Sledljivost in komunikacija po krvodajalstvu/odvzemu krvi (vključno s stranskimi učinki).
Obrat za frakcioniranje/proizvajalec zdravil mora imeti na voljo rezultate testov za vse surovine, ki jih dobavlja obrat za odvzem/testiranje krvi. Poleg tega mora biti vsaka faza, ki se izvaja s podizvajalci, določena v pisni pogodbi.
3.6. Vzpostavi se ustrezen sistem nadzora sprememb za načrtovanje, vrednotenje in dokumentiranje vseh sprememb, ki lahko vplivajo na kakovost, varnost ali sledljivost proizvoda. Oceniti je treba potencialni vpliv predlaganih sprememb. Ugotoviti je treba potrebo po dodatnem testiranju ali validaciji, zlasti na stopnjah inaktivacije in odstranitve virusov.
3.7. Vzpostaviti je treba ustrezen sistem varnostnih ukrepov za zmanjšanje tveganj, povezanih s povzročitelji okužb in novimi povzročitelji okužb. Tak sistem bi moral vključevati oceno tveganja, da bi:
Določite čas hrambe inventarja (čas interne karantene) pred obdelavo plazme, da izključite odmerke, ki so vprašljivi (odmerke, odvzete v zakonsko določenem obdobju, preden se ugotovi, da je treba odmerke, odvzete od darovalcev z visokim tveganjem, izključiti iz obdelave, npr. povezava s pozitivnim rezultatom testa);
Upoštevati vse vidike, povezane z zmanjšanjem števila virusov in/ali testiranjem na povzročitelje okužb ali njihove analoge;
Določite možnosti za zmanjšanje virusov, velikost serije surovin in druge pomembne vidike proizvodnega procesa.
4. Psledljivostin aktivnosti po odvzemu krvi
4.1. Vzpostavljen mora biti sistem, ki omogoča sledljivost od darovalca do odmerka, odvzetega v laboratoriju za odvzem/testiranje krvi, do serije zdravila in nazaj.
4.2. Opredeljena mora biti odgovornost za sledljivost izdelka (odsotnost kateregakoli koraka ni dovoljena):
Od darovalca in odmerka, odvzetega v ustanovi za odvzem/presejanje krvi, do ustanove za frakcioniranje (to je odgovornost odgovorne osebe v ustanovi za odvzem/presejanje krvi);
Od frakcionirnice do proizvajalca zdravila in morebitnega podizvajalca, ne glede na to ali gre za proizvajalca zdravila ali medicinskega pripomočka (to je v pristojnosti pooblaščene osebe).
4.3. Podatke, potrebne za popolno sledljivost, je treba hraniti najmanj 30 let, če zakon ne določa drugače.
4.4. Sporazumi iz odstavka 3.5 te priloge med ustanovami za odvzem/testiranje krvi (vključno z referenčnimi laboratoriji) in obratom za frakcioniranje/proizvajalcem zagotovijo, da sledljivost in dejavnosti po odvzemu zajemajo celotno verigo od odvzema plazme do vseh proizvajalcev, odgovornih za izdajo dovoljenje za sprostitev končnih izdelkov.
4.5. Ustanove za odvzem/testiranje krvi morajo obrat za frakcioniranje/proizvajalca obvestiti o vseh dogodkih, ki bi lahko vplivali na kakovost ali varnost izdelka, kot tudi o drugih pomembnih informacijah, pridobljenih po tem, ko je bil darovalec sprejet ali sproščena plazma, kot so povratne informacije (informacije, pridobljene po odvzem krvi). Če se obrat za frakcioniranje/proizvajalec nahaja v drugi državi, je treba podatke posredovati proizvajalcu v Ruski federaciji, odgovornemu za izdajo dovoljenja za sproščanje zdravil. V obeh primerih je treba s takšnimi informacijami, če so pomembne za kakovost in varnost končnega izdelka, obvestiti pooblaščeni organ, odgovoren za obrat za frakcioniranje/proizvajalca zdravil.
4.6. V primeru, da je rezultat inšpekcijskega pregleda pooblaščenega organa ustanove za zbiranje/testiranje krvi preklic obstoječe licence/potrdila/dovoljenja, je treba podati tudi obvestilo, kot je določeno v odstavku 4.5 te priloge.
4.7. Standardni operativni postopki morajo opisovati upravljanje informacij, pridobljenih po odvzemu krvi, ob upoštevanju zahtev za izdajo dovoljenj in postopkov za obveščanje pristojnih organov. Po odvzemu krvi je treba zagotoviti ustrezne ukrepe, ki jih določajo zahteve zakonodaje.
5. Prostori in oprema
5.1. Da bi čim bolj zmanjšali kontaminacijo z mikrobi ali vnos tujkov v serijo plazme, je treba odmrzovanje in združevanje plazemskih enot izvajati v prostorih, ki izpolnjujejo zahteve razreda čistosti najmanj D, določene v Prilogi 1 tega pravilnika.Ustrezna oblačila, vključno z nositi obrazne maske in rokavice.. Vse druge operacije z odprtimi izdelki med tehnološkim procesom je treba izvajati v pogojih, ki izpolnjujejo ustrezne zahteve iz Dodatka 1 tega pravilnika.
5.2. V skladu z zahtevami Priloge 1 tega pravilnika je treba izvajati redno spremljanje delovnega okolja, zlasti med odpiranjem vsebnikov plazme ter med procesoma odmrzovanja in zbiranja. Določiti je treba merila sprejemljivosti.
5.3. Pri izdelavi zdravil, pridobljenih iz darovane plazme, je treba uporabiti ustrezne metode inaktivacije ali odstranitve virusov in sprejeti ustrezne ukrepe za preprečevanje kontaminacije predelanih izdelkov z nepredelanimi izdelki. Za korake postopka, ki se izvajajo po inaktivaciji virusa, je treba uporabiti namenske ločene objekte in opremo.
5.4. Da ne bi ustvarili tveganja kontaminacije trenutne proizvodnje z virusi, ki se uporabljajo med validacijskimi testi, se validacija metod za zmanjšanje števila virusov ne bi smela izvajati v proizvodnih obratih. Validacijo v tem primeru je treba izvesti v skladu z ustreznimi regulativnimi pravnimi akti.
6. Proizvodnja
Surovina
6.1. Vhodni material mora izpolnjevati zahteve Državne farmakopeje Ruske federacije in izpolnjevati pogoje iz ustrezne registracijske dokumentacije, vključno z glavno dokumentacijo o plazmi. Te zahteve morajo biti določene v pisnem sporazumu (glejte odstavek 3.5. tega dodatka) med obratom za zbiranje/testiranje krvi in obratom/proizvajalcem za frakcioniranje. Morali bi biti nadzorovani s sistemom kakovosti.
6.2. Surovina za pogodbene programe frakcioniranja za tretje države mora izpolnjevati zahteve iz odstavka 2.4 te priloge.
6.3. Odvisno od vrste odvzema (npr. odvzem polne krvi ali avtomatska afereza) bodo morda potrebni različni koraki obdelave. Vse korake predelave (npr. centrifugiranje in/ali ločevanje, vzorčenje, označevanje, zamrzovanje) je treba opredeliti v pisnih navodilih.
6.4. Izogibati se je treba kakršni koli zamenjavi enot in vzorcev, zlasti med označevanjem, in kakršni koli kontaminaciji, na primer pri rezanju segmentov cevi/zapiranju posod.
6.5. Zamrzovanje je kritičen korak pri izolaciji beljakovin, ki so labilne v plazmi, kot so faktorji strjevanja krvi. Zato je treba zamrzovanje opraviti z validiranimi metodami čim prej po odvzemu krvi. V tem primeru je treba upoštevati zahteve Državne farmakopeje Ruske federacije.
6.6. Pogoje za shranjevanje in prevoz krvi ali plazme v obrat za frakcioniranje je treba opredeliti in dokumentirati na vseh stopnjah dobavne verige. Morebitna odstopanja od nastavljene temperature je treba sporočiti frakcionarju. Uporabljajte opremo, ki je bila kvalificirana, in postopke, ki so bili validirani.
Vrednotenje/dovoljenje sproščanja plazme za frakcioniranje, ki se uporablja kot surovina
6.7. Dovoljenje za sprostitev plazme v frakcioniranje (iz karantene) se lahko izvede samo s sistemi in postopki, ki zagotavljajo kakovost, potrebno za proizvodnjo končnih izdelkov. Plazma se lahko dobavi obratu za frakcioniranje/proizvajalcu samo po dokumentarni potrditvi odgovorne osebe (ali v primeru zbiranja krvi/plazme v tretjih državah osebe z enakovrednimi odgovornostmi in kvalifikacijami), da je frakcionirana plazma skladna z zahteve in specifikacije, določene v ustreznih pisnih pogodbah, ter dejstvo, da so bile vse faze izvedene v skladu s tem pravilnikom.
6.8. Uporabo vseh plazemskih vsebnikov za frakcioniranje ob sprejemu v frakcioniralnik mora odobriti pooblaščena oseba. Pooblaščena oseba mora potrditi, da plazma izpolnjuje vse zahteve farmakopejskih členov Državne farmakopeje Ruske federacije in izpolnjuje tudi pogoje ustrezne registracijske dokumentacije, vključno z glavno dokumentacijo plazme, ali v primeru uporaba plazme za programe frakcioniranja po pogodbi za tretje države, vse zahteve iz klavzule 2.4 tega dodatka.
Plazemska obdelava za frakcioniranje
6.9. Koraki v procesu frakcioniranja se razlikujejo glede na izdelek in proizvajalca. Praviloma vključujejo različne operacije frakcioniranja/čiščenja, nekatere izmed njih pa lahko prispevajo k inaktivaciji in/ali odstranitvi morebitne kontaminacije.
6.10. Določiti je treba zahteve za združevanje, vzorčenje združene plazme, frakcioniranje/čiščenje in inaktivacijo/odstranitev virusa in se jih dosledno držati.
6.11. Metode, uporabljene v procesu virusne inaktivacije, je treba uporabljati ob strogem upoštevanju validiranih postopkov. Te metode morajo biti skladne s tistimi, ki so bile uporabljene pri potrjevanju postopkov inaktivacije virusa. Izvesti je treba temeljito preiskavo vseh neuspešnih postopkov inaktivacije virusa. Skladnost s preverjenim potekom dela je še posebej pomembna pri postopkih zmanjševanja virusov, saj lahko vsa odstopanja predstavljajo tveganje za varnost končnega izdelka. Vzpostaviti je treba postopke, ki upoštevajo ta tveganja.
6.12. Kakršna koli ponovna obdelava ali predelava se lahko izvaja šele po sprejetju ukrepov za obvladovanje tveganja kakovosti in le v določenih fazah tehnološkega procesa, kot je navedeno v ustrezni registracijski dokumentaciji.
6.13. Obstajati mora sistem za jasno ločevanje/razločevanje zdravil ali intermediatov, ki so bili podvrženi postopku inaktivacije/odstranitve virusa, od tistih, ki niso.
6.14. Glede na rezultat skrbno izvedenega procesa obvladovanja tveganja (ob upoštevanju morebitnih razlik v epidemioloških podatkih) se lahko dovoli proizvodnja po principu proizvodnih ciklov, če se v istem obratu predeluje plazma/intermediati različnega izvora, vključno s potrebnimi postopki. za jasno ločevanje in razpoložljivost uveljavljenih validiranih postopkov čiščenja. Zahteve za takšne dogodke morajo temeljiti na ustreznih predpisih. S postopkom obvladovanja tveganja se je treba odločiti, ali je potrebna uporaba posebne opreme v primeru programov frakcioniranja po pogodbi s tretjimi državami.
6.15. Za vmesne proizvode, namenjene za skladiščenje, je treba rok uporabnosti določiti na podlagi podatkov o stabilnosti.
6.16. Določiti in dokumentirati je treba zahteve za skladiščenje in prevoz intermediatov in končnih zdravil na vseh stopnjah dobavne verige. Uporabiti je treba opremo, ki je bila kvalificirana, in postopke, ki so bili validirani.
7. Kontrola kakovosti
7.1. Zahteve glede testiranja na viruse ali druge povzročitelje okužb je treba določiti ob upoštevanju novega znanja o povzročiteljih okužb in razpoložljivosti potrjenih testnih metod.
7.2. Prvi homogeni bazen plazme (na primer po ločitvi krioprecipitata od bazena plazme) je treba spremljati z validiranimi metodami z ustrezno občutljivostjo in specifičnostjo v skladu z ustreznimi farmakopejskimi členi Državne farmakopeje Ruske federacije.
8. Izdaja dovoljenja za izdajo intermediata
in končnih izdelkov
8.1. Samo serije, proizvedene iz zbirov plazme, za katere je bilo kot rezultat kontrole ugotovljeno, da so negativne na virusne označevalce/protitelesa in so tudi skladne z zahtevami farmakopejskih členov Državne farmakopeje Ruske federacije (vključno z vsemi posebnimi omejitvami, ki omejujejo vsebnost virusi) je treba dovoliti sprostitev in odobriti specifikacije (npr. glavna dokumentacija o plazmi).
8.2. Izdajo dovoljenj za sprostitev vmesnih proizvodov, namenjenih za nadaljnjo predelavo znotraj podjetja ali dostavo drugemu podjetju, kot tudi izdajo dovoljenj za sprostitev končnih zdravil mora opraviti pooblaščena oseba v skladu z zahtevami odobrene registracijske dokumentacije.
8.3. Pooblaščena oseba izda dovoljenje za sprostitev vmesnih ali končnih izdelkov, ki se uporabljajo za pogodbene programe frakcioniranja v tretje države, na podlagi standardov, dogovorjenih s stranko, ter v skladu z zahtevami tega pravilnika. Če takšna zdravila niso namenjena za uporabo v Ruski federaciji, zanje morda ne veljajo zahteve farmakopejskih členov Državne farmakopeje Ruske federacije.
9. Shranjevanje vzorcev bazena plazme
9.1. En bazen plazme se lahko uporabi za proizvodnjo več serij in/ali zdravil. Kontrolne vzorce vsakega bazena plazme in ustrezne evidence je treba hraniti manj kot eno leto po izteku roka uporabnosti zdravila, pridobljenega iz tega bazena z najdaljšim rokom uporabnosti med vsemi zdravili, pridobljenimi iz tega plazma bazen.
10. Odstranjevanje odpadkov
10.1. Vzpostaviti je treba pisne postopke za varno shranjevanje in odstranjevanje odpadkov, odpadkov za enkratno uporabo in zavrnjenih materialov (npr. kontaminiranih enot, enot okuženih darovalcev in krvi, plazme, intermediatov ali končnih izdelkov s pretečenim rokom uporabe) in jih je treba dokumentirati.
Priloga 15
KVALIFIKACIJA IN VALIDACIJA
Načelo
1. Ta priloga opisuje načela kvalifikacije in validacije, ki se uporabljajo za proizvodnjo zdravil. V skladu s to uredbo morajo proizvajalci določiti, katero validacijsko delo je potrebno za dokazovanje nadzora kritičnih vidikov njihovih posebnih operacij. Pomembne spremembe prostorov, opreme in postopkov, ki lahko vplivajo na kakovost proizvoda, je treba validirati. Za določitev obsega in obsega validacije je treba uporabiti pristop, ki temelji na tveganju.
Načrtovanje validacije
2. Vse validacijske dejavnosti je treba načrtovati. Ključni elementi validacijskega programa morajo biti jasno opredeljeni in dokumentirani v glavnem validacijskem načrtu ali enakovrednih dokumentih.
3. Glavni validacijski načrt mora biti povzetek dokumenta, napisan na jedrnat, natančen in jasen način.
4. Glavni načrt validacije mora vsebovati vsaj naslednje informacije:
a) namen validacije;
b) organizacijsko shemo za dejavnosti potrjevanja;
c) seznam vseh objektov, sistemov, opreme in procesov, ki jih je treba validirati;
d) oblika dokumentacije: oblika, ki se uporablja za evidence in poročila;
5. V primeru velikih projektov bo morda treba sestaviti ločene glavne načrte validacije.
Dokumentacija
6. Treba je razviti pisni protokol, v katerem bo opisano, kako bosta izvedeni kvalifikacija in validacija. Takšen protokol je treba preveriti in odobriti. Protokol mora določiti kritične korake in merila sprejemljivosti.
7. Pripraviti je treba poročilo s sklicevanjem na kvalifikacijski in/ali validacijski protokol, ki povzema dobljene rezultate, komentira vsa opažena odstopanja in sklepe, vključno s priporočenimi spremembami, potrebnimi za odpravo odstopanj. Vse spremembe načrta, ki je podan v protokolu, je treba dokumentirati z ustrezno utemeljitvijo.
8. Po uspešnem zaključku kvalifikacije je treba izdati uradno pisno pooblastilo za nadaljevanje v naslednjo fazo kvalifikacije in validacije.
Kvalifikacija
Kvalifikacija projekta
9. Prvi element pri izvajanju validacije novih prostorov, sistemov ali opreme je kvalifikacija projektiranja.
10. Skladnost projekta z zahtevami tega pravilnika mora biti prikazana in dokumentirana.
Kvalifikacija namestitve
11. Kvalificiranje namestitve je treba izvesti za nove ali spremenjene prostore, sisteme in opremo.
12. Kvalifikacija namestitve mora vključevati (vendar ne omejena na):
a) preverjanje skladnosti namestitve opreme, cevovodov, pomožnih sistemov in instrumentov s trenutnimi tehničnimi risbami in specifikacijami;
b) oceno popolnosti in primerjavo dobaviteljevih obratovalnih in obratovalnih navodil ter vzdrževalnih zahtev;
c) vrednotenje kalibracijskih zahtev;
d) preverjanje materialov, uporabljenih v konstrukcijah.
Funkcionalna usposobljenost
13. Kvalifikacija zmogljivosti mora slediti kvalifikaciji namestitve.
14. Kvalifikacija uspešnosti mora vključevati naslednje elemente, vendar ne biti omejena nanje:
a) testiranje na podlagi poznavanja procesov, sistemov in opreme;
b) preizkušanje delovanja opreme pri delovnih parametrih, ki so enaki zgornji in spodnji meji, tj. v pogojih "najslabšega možnega".
15. Uspešen zaključek kvalifikacije delovanja bi moral olajšati dokončanje navodil za kalibracijo, delovanje in čiščenje, usposabljanje upravljavca in določitev zahtev za preventivno vzdrževanje. To bo omogočilo uradni prevzem prostorov, sistemov in opreme.
Kvalifikacija uspešnosti
16. Kvalifikacija uspešnosti se izvede po uspešnem zaključku kvalifikacije namestitve in kvalifikacije delovanja.
17. Usposobljenost za uspešnost mora vključevati (vendar ne biti omejena na):
a) testiranje z uporabo realnih surovin in materialov, uporabljenih v proizvodnji, izbranih nadomestkov s podobnimi lastnostmi ali simulatorja, razvitega na podlagi poznavanja procesa, ter tehničnih sredstev, sistemov ali opreme;
b) testiranje pri delovnih parametrih, ki so enaki zgornji in spodnji meji.
18. Čeprav se kvalifikacija uspešnosti obravnava kot ločena dejavnost, jo je v nekaterih primerih morda primerno izvajati skupaj s kvalifikacijo uspešnosti.
Usposobljenost vgrajenih (rabljenih) tehničnih sredstev, prostorov in opreme
19. Treba je imeti podatke, ki utemeljujejo in potrjujejo skladnost delovno kritičnih parametrov z navedenimi zahtevami. Poleg tega je treba dokumentirati navodila za kalibracijo, čiščenje, preventivno vzdrževanje in delovanje ter usposabljanje upravljavca in poročanje.
Validacija procesa
Splošni pogoji
20. Zahteve in načela, povzeti v tej prilogi, veljajo za proizvodnjo dozirnih oblik. Zajemajo začetno validacijo novih procesov, naknadno validacijo spremenjenih procesov in ponovno validacijo.
21. Validacija procesa mora biti praviloma zaključena pred prodajo in prodajo zdravila (prospektivna validacija). V izjemnih primerih, ko taka validacija ni mogoča, bo morda treba validirati procese med tekočo proizvodnjo (so-validacija). Procesi, ki tečejo že nekaj časa, so prav tako predmet validacije (retrospektivna validacija).
22. Uporabljeni objekti, sistemi in oprema morajo biti kvalificirani, analitični testni postopki pa validirani. Osebje, vključeno v validacijo, mora biti ustrezno usposobljeno.
23. Izvajati je treba redno vrednotenje objektov, sistemov, opreme in procesov, da se potrdi njihova učinkovitost v skladu z določenimi zahtevami.
prospektivno validacijo
24. Prihodnja validacija mora vključevati (vendar ne omejeno na):
a) kratek opis postopka;
b) seznam kritičnih procesnih korakov, ki jih je treba raziskati;
c) seznam uporabljenih prostorov/opreme (vključno z opremo za merjenje/nadzor/snemanje) s podrobnostmi o njihovi kalibraciji;
d) specifikacije za končne izdelke ob sprostitvi;
e) po potrebi seznam analiznih metod;
f) predlagane kontrolne točke med postopkom in merila sprejemljivosti;
g) po potrebi dodatne preskuse, ki jih je treba izvesti, skupaj z merili sprejemljivosti in validacijo analitskih metod;
h) načrt vzorčenja;
i) metode za beleženje in vrednotenje rezultatov;
j) vloge in odgovornosti;
k) predviden razpored dela.
25. Z uveljavljenim postopkom (z uporabo komponent, ki ustrezajo specifikacijam) je mogoče v normalnih pogojih proizvesti več serij končnih izdelkov. Teoretično bi moralo število izvedenih proizvodnih serij in opazovanj zadostovati za določitev običajne stopnje variabilnosti in trendov ter za pridobitev potrebne količine podatkov za vrednotenje. Za validacijo postopka se šteje, da zadostuje izvedba treh zaporednih serij/ciklov, v katerih so parametri v določenih mejah.
26. Velikost serije za validacijo mora biti enaka velikosti serije za komercialno proizvodnjo.
27. Če je namenjena prodaja ali dobava serij, proizvedenih med validacijo, morajo biti pogoji za njihovo proizvodnjo v celoti skladni z registracijsko dokumentacijo in zahtevami tega pravilnika, vključno z zadovoljivim rezultatom validacije.
Sočasna validacija
28. V izjemnih primerih je dovoljeno začeti množično proizvodnjo pred zaključkom validacijskega programa.
29. Odločitev o izvajanju sočasne validacije bi morala biti utemeljena, dokumentirana in odobrena s strani oseb, ki so do tega upravičene.
30. Zahteve glede dokumentacije za sočasno validacijo so enake tistim, določenim za prospektivno validacijo.
Retrospektivna validacija
31. Retrospektivna validacija se lahko izvede samo za dobro uveljavljene procese. Ni dovoljeno, če je bila sestava izdelka, postopka ali opreme pred kratkim spremenjena.
32. Retrospektivna validacija takih procesov temelji na predhodnih podatkih. Za to je potrebna izdelava posebnega protokola in poročila ter pregled podatkov predhodne operacije z izdajo sklepa in priporočil.
33. Viri podatkov za takšno potrjevanje morajo med drugim vključevati: evidence o serijski proizvodnji in pakiranju, proizvodne kontrolne sezname, dnevnike vzdrževanja, podatke o spremembah osebja, študije zmogljivosti procesa, podatke o končnem izdelku, vključno z zemljevidom trendov, kot tudi rezultate študije njegove stabilnosti pri shranjevanju.
37. (6.6) Pogoje za shranjevanje in prevoz krvi ali plazme v obrat za frakcioniranje je treba opredeliti in dokumentirati na vseh stopnjah dobavne verige. Obrat za frakcioniranje mora biti obveščen o vsakem odstopanju od nastavljene temperature. Uporabljajte opremo, ki je bila kvalificirana, in postopke, ki so bili validirani.
Vrednotenje in izdaja dovoljenja za sproščanje plazme za frakcioniranje, ki se uporablja kot surovina
38. (6.7) Odobritev za sprostitev plazme v frakcioniranje (iz karantene) se lahko izvede samo s sistemi in postopki, ki zagotavljajo kakovost, potrebno za proizvodnjo končnega izdelka. Plazma se lahko dobavi obratu za frakcioniranje ali proizvajalcu samo po dokumentarni potrditvi odgovorne osebe (ali v primeru zbiranja krvi ali plazme v tretjih državah osebe s podobnimi odgovornostmi in kvalifikacijami), da je plazma za frakcioniranje v skladu z zahtevami in specifikacijami, določenimi v ustreznih pogodbah, ter da so bile vse faze izvedene v skladu s tem pravilnikom.
39. (6.8) Uporabo vseh plazemskih vsebnikov za frakcioniranje ob sprejemu v obrat za frakcioniranje mora odobriti pooblaščena oseba. Pooblaščena oseba mora potrditi, da plazma izpolnjuje vse zahteve farmakopejskih členov Državne farmakopeje Ruske federacije in izpolnjuje tudi pogoje ustrezne registracijske dokumentacije, vključno z glavno dokumentacijo o plazmi, ali v primeru uporabe plazme. za programe frakcioniranja v okviru sporazuma za tretje države vse zahteve iz odstavka 9 tega dodatka.
Plazemska obdelava za frakcioniranje
40. (6.9) Koraki v procesu frakcioniranja se razlikujejo glede na izdelek in proizvajalca. Običajno vključujejo različne korake frakcioniranja, od katerih nekateri lahko pomagajo inaktivirati ali odstraniti morebitno kontaminacijo.
41. (6.10) Določiti je treba zahteve za združevanje, vzorčenje združene plazme, frakcioniranje in postopke inaktivacije ali odstranitve virusa, ki jih je treba upoštevati.
42. (6.11) Metode, uporabljene v procesu virusne inaktivacije, je treba uporabljati ob strogem upoštevanju validiranih postopkov. Take metode bi morale biti skladne s tistimi, ki so bile uporabljene pri validaciji postopkov inaktivacije virusa. Vse neuspele postopke inaktivacije virusa je treba temeljito raziskati. Skladnost s preverjenim potekom dela je še posebej pomembna pri postopkih zmanjševanja virusov, saj lahko vsa odstopanja predstavljajo tveganje za varnost končnega izdelka. Vzpostaviti bi morali postopke, ki obravnavajo ta tveganja.
43. (6.12) Kakršna koli ponovna obdelava ali predelava se lahko izvaja šele po sprejetju ukrepov za obvladovanje tveganja kakovosti in samo v določenih fazah tehnološkega procesa, kot je določeno v ustreznem industrijskem predpisu.
44. (6.13) Vzpostavljen mora biti sistem za jasno ločevanje in/ali razlikovanje med zdravili ali intermediati, ki so bili in niso bili podvrženi zmanjšanju virusne obremenitve.
45. (6.14) Glede na rezultat skrbno vodenega procesa obvladovanja tveganja (ob upoštevanju morebitnih razlik v epidemioloških podatkih) se lahko dovoli proizvodnja po principu proizvodnih ciklov, če se v isti proizvodnji predeluje plazma ali intermediati različnega izvora. lokaciji, vključno s potrebnimi postopki jasne ločitve in vzpostavljenimi potrjenimi postopki čiščenja. Zahteve za takšne dogodke morajo temeljiti na ustreznih regulativnih pravnih aktih Ruske federacije. S postopkom obvladovanja tveganja je treba rešiti potrebo po uporabi posebne opreme v primeru programov frakcioniranja po pogodbi s tretjimi državami.
46. (6.15) Rok uporabnosti za intermediate pri shranjevanju je treba določiti na podlagi podatkov o stabilnosti.
47. (6.16) Določiti in dokumentirati je treba zahteve za skladiščenje in prevoz intermediatov in končnih zdravil na vseh stopnjah dobavne verige. Uporabljajte opremo, ki je bila kvalificirana, in postopke, ki so bili validirani.
VIII.KONTROLA KAKOVOSTI (7)
48. (7.1) Zahteve glede testiranja na viruse ali druge povzročitelje okužb je treba določiti ob upoštevanju novega znanja o povzročiteljih okužb in razpoložljivosti potrjenih testnih metod.
49. (7.2) Prvi homogeni bazen plazme (na primer po ločitvi krioprecipitata od plazme) je treba spremljati z uporabo validiranih metod z ustrezno občutljivostjo in specifičnostjo v skladu z ustreznimi farmakopejskimi monografijami Državne farmakopeje Ruske federacije.
IX. DOVOLJENJE ZA SPROSTITEV
VmesniIN KONČNI IZDELKI (8)
50. (8.1) Samo serije, proizvedene iz plazemskih bazenov, ki so negativni na označevalce virusnih okužb, ki se prenašajo s krvjo, in izpolnjujejo zahteve farmakopejskih monografij Državne farmakopeje Ruske federacije (vključno z morebitnimi posebnimi omejitvami virusa) in odobrene specifikacije (zlasti glavno datoteko plazme).
51. (8.2) Dovoljenje za sprostitev vmesnih proizvodov, namenjenih za nadaljnjo predelavo znotraj proizvodnega obrata ali dostavo v drugo proizvodno mesto, kot tudi izdajo dovoljenja za sproščanje končnih zdravil, mora opraviti pooblaščena oseba. v skladu z uveljavljenimi zahtevami.
52. (8.3) Pooblaščena oseba dovoli sprostitev vmesnih ali končnih izdelkov, ki se uporabljajo v pogodbenih programih frakcioniranja, za tretje države na podlagi standardov, dogovorjenih s stranko, in v skladu z zahtevami tega pravilnika. Če takšna zdravila niso namenjena za uporabo v Ruski federaciji, zanje morda ne veljajo zahteve farmakopejskih členov Državne farmakopeje Ruske federacije.
X. SHRANJEVANJE VZORCA PLAZME (9)
53. (9.1) En bazen plazme se lahko uporabi za proizvodnjo več serij in/ali zdravil. Kontrolne vzorce vsakega bazena plazme in ustrezne evidence je treba hraniti vsaj eno leto po izteku roka uporabnosti zdravila, pridobljenega iz tega bazena z najdaljšim rokom uporabnosti med vsemi zdravili, pridobljenimi iz tega plazma bazen.
XI.ODSTRANJEVANJE ODPADKOV (10)
54. (10.1) Odobriti je treba postopke za varno shranjevanje in odstranjevanje odpadkov, materialov za enkratno uporabo in zavrnjenih materialov (npr. kontaminiranih enot, enot okuženih darovalcev in krvi, plazme, intermediatov ali končnih zdravil s pretečenim rokom uporabe), ki bi morali biti dokumentiran dokumentiran.
Priloga št. 15
k Pravilniku za organizacijo proizvodnje
in nadzor kakovosti zdravil
KVALIFIKACIJA IN VALIDACIJA
I. NAČELO
1. Ta priloga določa zahteve glede kvalifikacij in validacije, ki se uporabljajo za proizvodnjo zdravil. Za dokazovanje skladnosti parametrov kritičnih procesov (opreme) z navedenimi zahtevami morajo proizvajalci validirati procese in opremo, ki se uporabljajo pri izdelavi zdravil. Validacija se izvaja tudi v primeru bistvenih sprememb objektov, opreme in procesov, ki lahko vplivajo na kakovost izdelka. Za določitev obsega in obsega validacijskega dela je treba uporabiti pristop, ki temelji na tveganju.
II. NAČRTOVANJE VALIDACIJE
2. Vse dejavnosti validacije je treba načrtovati. Ključni elementi programa validacije morajo biti jasno opredeljeni in dokumentirani v glavnem načrtu validacije ali podobnih dokumentih.
3. Glavni validacijski načrt mora biti povzetek dokumenta, napisan na jedrnat, natančen in jasen način.
4. Glavni načrt validacije bi moral vsebovati zlasti naslednje informacije:
(a) namen validacije;
(b) organizacijsko shemo za dejavnosti potrjevanja;
(c) seznam vseh prostorov, sistemov, opreme in procesov, ki jih je treba validirati;
(d) obliko dokumentacije v obliki, ki se uporablja za zapisnike in poročila;
(e) načrtovanje in razporejanje dela;
5. Za velike projekte bo morda treba razviti ločene glavne validacijske načrte.
III.DOKUMENTACIJA
6. Treba je razviti pisni protokol, ki bo vodil, kako se bosta izvajali kvalifikacija in validacija. Takšen protokol je treba preveriti in odobriti. Protokol mora določiti kritične korake in merila sprejemljivosti.
7. Pripraviti je treba poročilo s sklicevanjem na kvalifikacijski in/ali validacijski protokol, ki povzema dobljene rezultate, komentira vsa opažena odstopanja in sklepe, vključno s priporočenimi spremembami, potrebnimi za odpravo odstopanj. Vse spremembe načrta, ki je podan v protokolu, morajo biti dokumentirane z ustrezno utemeljitvijo.
8. Po uspešnem zaključku kvalifikacije je treba izdati uradno pisno pooblastilo za nadaljevanje v naslednjo stopnjo kvalifikacije in validacije.
IV.KVALIFIKACIJA
Kvalifikacija projekta
9. Prvi element pri izvajanju validacije novih prostorov, sistemov ali opreme je kvalifikacija projektiranja.
10. Treba je prikazati in dokumentirati skladnost projekta z zahtevami tega pravilnika.
Kvalifikacija namestitve
11. Kvalificiranje namestitve je treba izvesti za nove ali spremenjene prostore, sisteme in opremo.
12. Kvalifikacija namestitve mora vključevati (vendar ne omejena na):
(a) preverjanje skladnosti namestitve opreme, cevovodov, pomožnih sistemov in instrumentov z odobrenim projektom, vključno s tehnično dokumentacijo, risbami in specifikacijami;
(b) ocenjevanje popolnosti in primerjava dobaviteljevih navodil za delovanje in obratovanja ter zahtev glede vzdrževanja;
(c) vrednotenje kalibracijskih zahtev;
(d) preverjanje materialov, uporabljenih v konstrukcijah.
Funkcionalna usposobljenost
13. Kvalifikacija zmogljivosti mora slediti kvalifikaciji namestitve.
14. Kvalifikacija uspešnosti mora vključevati naslednje elemente, vendar ne biti omejena nanje:
(a) preskuse, ki temeljijo na poznavanju procesov, sistemov in opreme;
(b) preskušanje delovanja opreme pri delovnih parametrih, ki so enaki zgornji in spodnji meji, tj. v pogojih „najslabšega možnega primera“.
15. Uspešen zaključek kvalifikacije delovanja bi moral olajšati dokončanje navodil za kalibracijo, delovanje in čiščenje, usposabljanje upravljavca in določitev zahtev za preventivno vzdrževanje. Šele po tem lahko stranka sprejme prostore, sisteme in opremo.
Operativna kvalifikacija
16. Kvalifikacija izvedbe se izvede po uspešno opravljeni kvalifikaciji vgradnje in kvalifikaciji izvedbe.
17. Usposobljenost za uspešnost mora vključevati (vendar ne biti omejena na):
(a) testiranje z uporabo materialov, uporabljenih v proizvodnji, izbranih nadomestkov s podobnimi lastnostmi ali simulatorja, razvitega na podlagi poznavanja postopka, ter tehničnih sredstev, sistemov ali opreme;
(b) preskušanje pri delovnih parametrih, ki so enaki zgornji in spodnji mejni vrednosti.
18. Čeprav se kvalifikacija uspešnosti obravnava kot ločena stopnja dela, jo je v nekaterih primerih koristno izvajati v povezavi s kvalifikacijo uspešnosti.
Usposobljenost nameščenega (rabljenega)
tehnične zmogljivosti, prostori in oprema
19. Treba je imeti podatke, ki utemeljujejo in potrjujejo skladnost delovno kritičnih parametrov z navedenimi zahtevami. Navodila za kalibracijo, čiščenje, preventivno vzdrževanje in delovanje ter usposabljanje upravljavca in poročanje se dokumentirajo.
v.VALIDACIJA PROCESA
Splošni pogoji
20. Zahteve in načela iz te priloge veljajo za proizvodnjo farmacevtskih oblik. Zajemajo začetno validacijo novih procesov, naknadno validacijo spremenjenih procesov in ponovno validacijo.
21. Validacija procesa mora biti praviloma zaključena pred prodajo in prodajo zdravila (prospektivna validacija). V izjemnih primerih, ko taka validacija ni mogoča, bo morda treba validirati procese med tekočo proizvodnjo (so-validacija). Procesi, ki tečejo že nekaj časa, so prav tako predmet validacije (retrospektivna validacija).
22. Uporabljeni objekti, sistemi in oprema morajo biti kvalificirani, analitični testni postopki pa validirani. Osebje, vključeno v validacijo, mora biti ustrezno usposobljeno.
23. Izvajati je treba redno vrednotenje objektov, sistemov, opreme in procesov, da se potrdi njihova učinkovitost v skladu z določenimi zahtevami.
prospektivno validacijo
24. Prihodnja validacija mora vključevati (vendar ne omejeno na):
(a) kratek opis postopka;
(b) seznam kritičnih procesnih korakov, ki jih je treba raziskati;
(c) seznam uporabljenih prostorov in opreme (vključno z merilno, kontrolno in zapisovalno opremo) s podatki o njihovi kalibraciji;
(d) specifikacije za končne izdelke ob sprostitvi;
(e) po potrebi seznam analitskih postopkov;
(f) predlagane kontrolne točke med postopkom in merila sprejemljivosti;
(g) po potrebi dodatne preskuse, ki jih je treba izvesti, skupaj z merili sprejemljivosti in validacijo analiznih metod;
(h) načrt vzorčenja;
(i) metode za beleženje in vrednotenje rezultatov;
(j) vloge in odgovornosti;
(k) predlagani razpored dela.
25. Z uveljavljenim postopkom (z uporabo komponent, ki ustrezajo specifikacijam) je mogoče v normalnih pogojih proizvesti več serij končnih izdelkov. Teoretično bi moralo število izvedenih proizvodnih serij in opazovanj zadostovati za določitev običajne stopnje variabilnosti in trendov ter za pridobitev potrebne količine podatkov za vrednotenje. Za validacijo procesa se šteje, da zadostuje izvedba treh zaporednih serij ali ciklov, v katerih so parametri znotraj navedenih meja.
26. Velikost serije za validacijo mora biti enaka velikosti serije za komercialno proizvodnjo.
27. Če je namenjena prodaja ali dobava serij, proizvedenih med validacijo, morajo biti pogoji za njihovo proizvodnjo v celoti skladni z registracijsko dokumentacijo in zahtevami tega pravilnika, vključno z zadovoljivim rezultatom validacije.
Sočasna validacija
28. V izjemnih primerih je dovoljeno začeti množično proizvodnjo pred zaključkom validacijskega programa.
29. Odločitev o izvajanju sočasne validacije morajo utemeljiti, dokumentirati in odobriti osebe z ustreznimi pooblastili.
30. Zahteve glede dokumentacije za sočasno validacijo so enake tistim, določenim za prospektivno validacijo.
Retrospektivna validacija
31. Retrospektivna validacija se lahko izvede samo za dobro uveljavljene procese. Retrospektivna validacija ni dovoljena, če je bil izdelek, postopek ali oprema pred kratkim spremenjen.
32. Retrospektivna validacija teh procesov temelji na predhodnih podatkih. Za to je potrebna izdelava posebnega protokola in poročila ter pregled podatkov prejšnjega delovanja z izdajo zaključkov in priporočil.
33. Viri podatkov za tako validacijo morajo med drugim vključevati zapise o serijski proizvodnji in pakiranju, proizvodne kontrolne sezname, dnevnike vzdrževanja, podatke o spremembah osebja, študije zmogljivosti procesa, podatke o končnem izdelku, vključno z zemljevidi trendov, kot tudi rezultate študijo njegove stabilnosti pri shranjevanju.
34. Serije izdelkov, izbrane za retrospektivno validacijo, morajo biti reprezentativne za vse serije, proizvedene v obravnavanem obdobju, vključno z vsemi serijami, ki ne izpolnjujejo specifikacij. Število proizvodnih serij mora zadostovati za prikaz stabilnosti postopka. Pri izvajanju retrospektivne validacije procesa bo morda potrebno dodatno testiranje arhivskih vzorcev za pridobitev zahtevane količine ali vrste podatkov.
35. Za oceno stabilnosti procesa med retrospektivno validacijo je potrebno analizirati podatke iz 10-30 zaporedoma proizvedenih serij, vendar se lahko število proučevanih serij zmanjša, če obstaja ustrezna utemeljitev.
VI. VALIDACIJA ČIŠČENJA
36. Treba je izvesti validacijo čiščenja, da se potrdi učinkovitost postopka čiščenja. Utemeljitev izbranih mejnih vrednosti za prenos ostankov izdelka, detergente in mikrobno kontaminacijo mora temeljiti na lastnostih uporabljenih materialov. Te mejne vrednosti morajo biti realno dosegljive in preverljive.
37. Za odkrivanje ostankov ali onesnaževal je treba uporabiti validirane analitske metode. Meja zaznavnosti za vsak analitski postopek mora zadoščati za odkrivanje navedene sprejemljive ravni ostanka ali onesnaževala.
38. Praviloma je treba validirati samo postopke za čiščenje površin opreme, ki so v stiku z izdelkom. Vendar pa je treba biti pozoren na podrobnosti opreme, ki ne pridejo v stik z izdelkom. Validirati je treba trajanje časovnih intervalov med koncem procesa in čiščenjem ter med čiščenjem in začetkom naslednjega procesa. Določiti je treba metode čiščenja in časovne intervale med čiščenji.
39. Za postopke čiščenja, ki vključujejo zelo podobne izdelke in postopke, se lahko izbere reprezentativen obseg podobnih izdelkov in postopkov. V takih primerih se lahko izvede ena validacijska študija z uporabo pristopa "najslabšega možnega primera", ki upošteva vse kritične dejavnike.
40. Uspešen zaključek treh zaporednih ciklov čiščenja zadostuje za potrditev postopka čiščenja.
41. Metoda „testiraj do čistega“ ne nadomešča validacije postopka čiščenja.
42. Če so snovi, ki jih je treba odstraniti, strupene ali nevarne, se lahko namesto njih izjemoma uporabijo pripravki, ki posnemajo fizikalno-kemijske lastnosti teh snovi.
VII.NADZOR SPREMEMB
43. Proizvajalec mora vzpostaviti postopke, ki opisujejo ukrepe, ki jih je treba sprejeti, če pride do spremembe surovin, sestavnih delov izdelka, procesne opreme, okoljskih pogojev proizvodnega okolja (ali mesta), proizvodne metode ali metode nadzora ali katere koli druge spremembe, ki lahko vpliva na pričakovana kakovost ponovljivost izdelka ali procesa. Postopki nadzora sprememb morajo zagotoviti, da je pridobljenih dovolj podatkov za potrditev, da spremenjeni postopek proizvaja izdelek zahtevane kakovosti in v skladu z odobrenimi specifikacijami.
44. Vse spremembe, ki lahko vplivajo na kakovost izdelka ali ponovljivost postopka, morajo biti predložene v okviru farmacevtskega sistema kakovosti. Takšne spremembe morajo biti dokumentirane in odobrene. Oceniti je treba možen vpliv sprememb objektov, sistemov in opreme na izdelke, vključno z analizo tveganja. Treba je določiti potrebo in obseg prekvalifikacije in podaljšanja veljavnosti.
VIII.PONOVNA POTRDITEV
45. Treba je izvajati redno vrednotenje objektov, sistemov, opreme in procesov, vključno s postopki čiščenja, da se potrdi, da izpolnjujejo določene zahteve. Če ni bistvenih sprememb, potem namesto ponovne validacije zadostuje izdelava poročila, iz katerega izhaja, da prostori, sistemi, oprema in procesi izpolnjujejo navedene zahteve.
IX.POJMI IN DEFINICIJE
Za namene te priloge se poleg pojmov in opredelitev iz poglavja II tega pravilnika uporabljajo tudi naslednji osnovni pojmi:
analiza tveganja- metodo za vrednotenje in opisovanje kritičnih parametrov pri delovanju opreme, sistemov ali procesov v zvezi z ugotovljeno nevarnostjo;
validacija čiščenja- dokumentirano dokazilo, da odobreni postopek čiščenja zagotavlja, da je oprema tako čista, kot je potrebna za proizvodnjo zdravil;
preverjanje procesov- dokumentirano potrdilo, da se postopek, ki se izvaja v okviru vzpostavljenih parametrov, izvaja učinkovito, ponovljivo in vodi do proizvodnje zdravila, ki ustreza vnaprej določenim specifikacijam in kakovostnim karakteristikam;
kvalifikacija za namestitev- dokumentirano potrdilo, da je namestitev prostorov, sistemov in opreme (vgrajena ali spremenjena) izvedena v skladu z odobrenim projektom in priporočili njihovega proizvajalca;
kvalifikacija projekta- dokumentirano potrdilo, da je predlagana zasnova proizvodnih objektov, opreme ali sistemov primerna za predvideno uporabo;
kvalifikacija uspešnosti– dokumentirano potrdilo, da prostori, sistemi in oprema (vgrajena ali spremenjena) delujejo v skladu z zahtevami v vseh predvidenih načinih delovanja;
operativna kvalifikacija— dokumentiran dokaz, da objekti, sistemi in oprema, če se uporabljajo skupaj, delujejo učinkovito in ponovljivo v skladu z odobrenimi zahtevami in značilnostmi postopka;
nadzor sprememb— dokumentiran proces, s katerim usposobljeni predstavniki različnih disciplin pregledajo predlagane ali dejanske spremembe, ki lahko vplivajo na validirano stanje prostorov, opreme, sistemov ali procesov. Namen takega nadzora je ugotoviti potrebo po ukrepih, ki naj zagotovijo in dokumentirajo vzdrževanje sistema v validiranem stanju;
zdravilo za modeliranje— material, ki je fizikalno in, kjer je mogoče, kemično podoben (npr. viskoznost, velikost delcev, pH) izdelku, ki se validira. V mnogih primerih ima lahko veliko placebo zdravila (izdelek, ki ne vsebuje farmacevtske snovi) te značilnosti;
v najslabšem primeru- pogoje ali niz pogojev, opredeljenih s standardnimi operativnimi postopki v zvezi z zgornjo in spodnjo mejo parametrov delovanja procesa in s tem povezanih dejavnikov, ki povzročajo večjo verjetnost okvare procesa ali okvare izdelka kot idealni pogoji. Takšni pogoji ne vodijo nujno v okvaro v procesu ali pojav napak v izdelku;
prospektivno validacijo- opravljena validacija pred začetkom množične proizvodnje izdelkov, namenjenih prodaji;
ponovna validacija— ponavljanje validacije postopka za zagotovitev, da spremembe postopka in/ali opreme, izvedene v skladu s postopkom nadzora sprememb, ne poslabšajo učinkovitosti procesa in kakovosti izdelka;
retrospektivna validacija– validacija procesa serijske proizvodnje trženega izdelka na podlagi zbranih podatkov o proizvodnji in kontroli proizvodnih serij;
sočasno preverjanje- validacijo, ki se izvaja med tekočo (serijsko) proizvodnjo izdelkov, namenjenih prodaji.