5 مانع اختزال ألفا للنساء. أكثر الأدوية فعالية في علاج الورم الحميد في البروستات عند الرجال

المجموعة الدوائية: عوامل لعلاج أمراض البروستاتا والوقاية منها ؛ مثبطات اختزال 5-ألفا

أفودارت (دوتاستيريد)- مثبط لإنزيم اختزال 5-ألفا. تعمل مثبطات الإنزيم Reductase عن طريق منع تحويل هرمون التستوستيرون إلى المكون الأندروجيني الأكثر من DHT (ثنائي هيدروتستوستيرون). تم ربط DHT بعدد من الاضطرابات لدى الرجال ، بما في ذلك تساقط الشعر الذكوري وتضخم البروستاتا الحميد. تمت الموافقة على Avodart سريريًا لعلاج أعراض تضخم البروستاتا الحميد (BPH). على الرغم من حقيقة أن Avodart قريب من حيث التركيب والعمل من Finasteride ، إلا أنه يختلف عن الجيل الأول من مثبطات الاختزال في انتقائية الأنسجة. يمنع فيناسترايد إنزيم 5-ألفا اختزال النوع 2 ، الموجود بشكل رئيسي في فروة الرأس وغدة البروستاتا.

دوتاستيريد تيفعلا يعمل بشكل محدد ، ولكنه يمنع كلا من اختزال النوع 1 والنوع 2. على هذا النحو ، فإنه يمنع تحول DHT في جميع الأنسجة ، بما في ذلك فروة الرأس والكبد والبروستاتا والجلد. لهذا السبب ، فإنه يقلل أيضًا من مستويات الديهدروتستوستيرون الجهازية بشكل أكثر فاعلية من فيناسترايد.

ثنائي هيدروتستوستيرون هو الاندروجين الرئيسي المسؤول عن تضخم الأنسجة الغدية للبروستاتا. يعتمد الحد الأقصى للنقص في تركيزات ديهدروتستوستيرون في البلازما على الجرعة ويتم ملاحظته بعد أسبوع إلى أسبوعين من بدء العلاج بجرعة 0.5 مجم / يوم (يتم تقليله بنسبة 85 و 90 ٪ على التوالي). يقلل من حجم غدة البروستاتا ، ويحسن التبول ويقلل من مخاطر احتباس البول الحاد والحاجة إلى العلاج الجراحي.

دوتاستيريد وكمال الاجسام

قد تكون التأثيرات المثبطة لـ DHT التي يقدمها Avodart (Dutasteride) ذات أهمية بالنسبة لكمال الأجسام والرياضيين المهتمين بشكل خاص بالمكونات الأندروجينية للستيرويدات القائمة على التستوستيرون. دوتاستيريدي قادر على قمع الآثار الجانبية الأندروجينية الناتجة عن تحويل الديهدروتستوستيرون ، مما يغير بشكل ملحوظ ملف تعريف مستحضرات التستوستيرون. مع استخدام جرعات معتدلة من هرمون التستوستيرون ، يمكن أن تكون النتيجة انخفاض كبير في البشرة الدهنية وحب الشباب. في الرجال الذين يعانون من الصلع ، قد يقلل Avodart أيضًا من تأثير هرمون التستوستيرون على خط الشعر.

وتجدر الإشارة إلى أنه كمثبط انتقائي من النوع 2 ، فإن Finasteride فعال أيضًا في تقليل مستويات DHT في فروة الرأس (وتقليل آثار هرمون التستوستيرون على خط الشعر) ، ولكنه لا يعمل بشكل جيد من حيث تقليل البشرة الدهنية وحب الشباب.

من حيث الإمكانات الكلية ، دراسة نُشرت في مجلة Clinical Endocrinology and Metabolism (مايو 2004) تقارن مباشرة أفودارتمع أقرب اتصال إليه فيناسترايد. في هذه الدراسة ، تم تقسيم 399 رجلاً يعانون من تضخم حميد إلى ثلاث مجموعات دوتاستيريد تيفع(بجرعات 0.01 أو 0.05 أو 0.5 أو 2.5 أو 5.0 مجم في اليوم) أو فيناسترايد (0.5 مجم في اليوم) أو وهمي لمدة 24 أسبوعًا. على مدى 24 أسبوعًا ، لوحظ تثبيط قوي للديهدروتستوستيرون في مجموعة دوتاستيريد. كان التأثير المفيد للدواء ملحوظًا على نطاق واسع من الجرعات. لذلك ، على سبيل المثال ، تسببت جرعة يومية مقدارها 5 مجم في تثبيط 98.4٪ من مستويات الديهدروتستوستيرون ، في حين أن 1/10 من هذه الجرعة (0.5 مجم في اليوم ، الجرعة العلاجية المحددة) خفضت المستويات بمعدل 94.7٪.

كانت النتائج مختلفة جدًا عن مجموعة 5 ملغ فيناسترايدحيث لوحظ تثبيط 70.8٪ فقط. لاحظ الباحثون أيضًا فروقًا ذات دلالة إحصائية في النتائج في أخذ المجموعة فيناسترايدحيث تم العثور على 50-55٪ فقط تثبيط للديهدروتستوستيرون في بعض المرضى.

بالإضافة إلى الفوائد ، هناك بعض العيوب لتقليل نشاط اختزال 5-ألفا. من ناحية أخرى ، تعزز الأندروجينات القوية مثل DHT التواصل العصبي العضلي ، مما يساعد على تطوير القوة وكتلة العضلات. غالبًا ما يبلغ مستخدمو مثبطات الاختزال عن انخفاض في الحد الأقصى لعدد مرات الرفع بعد وقت قصير من بدء الدواء. بالإضافة إلى ذلك ، قد تنخفض الرغبة الجنسية أيضًا ، حيث تنخفض تركيزات الديهدروتستوستيرون.

يعمل DHT أيضًا كمضاد داخلي نشط للإستروجين ، حيث يتنافس هذا الستيرويد غير العطري مع مواد أخرى (مثل هرمون التستوستيرون العطري) للارتباط بإنزيم الأروماتاز. في حالة عدم وجود هذه المنافسة ، قد يحدث التثدي أو غيرها من الآثار الجانبية للاستروجين.
تم إدراج التثدي كأثر جانبي لهذا المنتج ، على الرغم من أن معدل الإصابة بهذا المرض أثناء الاختبار كان منخفضًا جدًا (1.1٪ من المستخدمين).

قصة

دوتاستيريد تيفعتم وصفه لأول مرة في عام 1997. تم تطوير العقار من قبل شركة الأدوية الأمريكية GlaxoSmithKline ووافقت عليه إدارة الأغذية والعقاقير في نوفمبر 2001 ، وبعد عام تم طرحه للبيع من قبل شركة Glaxo تحت الاسم التجاري Avodart. كما تقوم شركة جلاكسو سميث كلاين بتسويق العقار في عدة دول أخرى في أوروبا وأمريكا الجنوبية تحت نفس الاسم.

يتم توفير Avodart في كبسولات جيلاتينية رخوة تحتوي على 0.5 مجم لكل منها.

الخصائص الهيكلية

أفودارتهو 4-آزاستيرويد اصطناعي. لها التسمية الكيميائية (5 ، 17 ،) - N- (2،5-bis (ثلاثي فلورو ميثيل) فينيل) -3-أوكسو-4-أزااندروست-1-أون-17-كاربوكساميد.

احتياطات الاستخدام (الحمل)

لا ينبغي أن يؤخذ الدواء أثناء الحمل. اعلم أن Avodart يمكنه اختراق الجلد. النساء الحوامل أو النساء اللواتي يحتمل أن يصبحن حوامل موانع بشكل صارم في أي استخدام لكبسولات Avodart. يمكن أن يسبب تأثير منع Avodart على DHT مشاكل خطيرة في نمو الجنين الذكر ، حتى عند استخدام الدواء بكميات صغيرة جدًا.

يمكن أيضًا العثور على بعض Avodart في السائل المنوي. لا يزال من غير المعروف ما إذا كان يمكن امتصاص الدواء أثناء الجماع بكميات كافية لإلحاق الضرر بالجنين الذكر النامي. أثناء العلاج ، يوصى باستخدام الواقي الذكري أو الامتناع عن ممارسة الجنس.

الآثار الجانبية لأفودارت (دوتاستيريد)

كل شيء شخصي للغاية- العجز الجنسي ، انخفاض الرغبة الجنسية ، ضعف القذف ، التثدي ، تفاعلات الحساسية (طفح جلدي ، حكة ، شرى ، وذمة موضعية).

اتجاهات لاستخدام Avodart (دوتاستيريد)

لا تستطيع مثبطات اختزال الإنزيم أن تحمي المستخدم تمامًا من الآثار الجانبية الأندروجينية مثل تساقط الشعر الناجم عن الستيرويد والجلد الدهني وحب الشباب. تقلل مثبطات اختزال الإنزيم Reductase من هذه الآثار الجانبية عن طريق تقليل مستوى نشاط الأندروجين في الجلد وفروة الرأس بدلاً من القضاء عليه. يتم التوسط في التأثيرات الأندروجينية والابتنائية بواسطة نفس المستقبلات ، ولا توجد حاليًا طريقة لفصل هاتين الخاصيتين تمامًا.

ديهدروتستوستيرونليس فريدًا أيضًا في قدرته على تعزيز الصلع الوراثي (الصلع الذكوري النمطي). لذلك لا يوفر تثبيط DHT حماية كاملة ضد هذا التأثير الجانبي. مثبطات اختزال الإنزيم قابلة للتطبيق فقط مع هرمون التستوستيرون ، وميثيل تستوستيرون ، وفلوكسي ميسترون. يتم تحويل هذه الأدوية الثلاثة إلى مشتقات "ثنائي هيدرو" قوية من إنزيم اختزال.

يتم إضعاف الناندرولون وبعض مشتقاته بالتفاعل مع هذا الإنزيم ، نظرًا لأن نواتج الأيض "ديهيدرو" ترتبط بشكل سيء جدًا بمستقبلات الأندروجين. قد يؤدي تثبيط اختزال الإنزيم إلى تعزيز الآثار الجانبية الأندروجينية.
يتم تحويل ميثاندروستينولون و بولدينون إلى مستقلبات مخفضة بنسبة 5-ألفا أقوى ، ولكن ليس إلى الحد الذي يؤثر على الذكورة.
ترينبولون - لا يتشكل دهت منه
استرات التستوستيرون - تم تحويلها بنشاط كبير إلى DHT
Ganadotropin - في حد ذاته آمن ، ولكنه يتسبب في إنتاج هرمون التستوستيرون ، والذي يتم تحويله بنشاط كبير إلى DHT

قائمة الأدوية التي لا يجب عليك تناولها إذا كنت عرضة لردود فعل سلبية من ارتفاع الديهدروتستوستيرون!
أوكساندرالون
تورينابول
ستانازولول
بروفيرون (ميسترولون)
ماستيرون (دروستانولون)
أوكسي ميثالون

عند استخدامه طبيا لعلاج أعراض تضخم البروستاتا الحميد (BPH) ، يتم تناول دوتاستيريد تيفع بجرعة 0.5 مجم (كبسولة واحدة) في اليوم. عند استخدامه من قبل لاعبي كمال الأجسام والرياضيين لتقليل الأندروجين عند استخدام هرمون التستوستيرون أو ميثيل تستوستيرون أو فلوكسمسترون ، عادة ما يتم تناول دوتاستيريد بجرعة 0.5 مجم (كبسولة واحدة) مرة كل يوم أو يومين. عادة ما يتم تناول الدواء طوال فترة استخدام الستيرويد.

مرادفات (نظائرها) من عقار أفودارت (دوتاستيريد)

تقوم شركة GlaxoSmithKline بتوزيع هذا الدواء في الولايات المتحدة وأوروبا وأمريكا الجنوبية تحت الاسم التجاري Avodart.

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن العثور على مجموعة متنوعة من الأسماء الأخرى في عدد من الأسواق الدولية ، بما في ذلك النمسا (Avolve و Zyfetor) واليونان (Duagen) والهند (Duprost) وهولندا (Duagen) والبرتغال (Duagen) وإسبانيا (Duagen) ). في روسيا يباع تحت اسم Avodart.

التوفر:

العقار أفودارتهو مثبط مزدوج لـ 5a-reductase ، والذي يستخدم لعلاج والوقاية من أمراض غدة البروستاتا. على أراضي الاتحاد الروسي ، يتم صرف الدواء بوصفة طبية. لكن في معظم الحالات ، يمكنك الاستغناء عن وصفة طبية.

كيف يمكنك محاربة حب الشباب وإبطاء تساقط الشعر من المنشطات إذا كان التهاب البروستاتا غير كافٍ؟

وصفة مجربة للوقاية من تساقط الشعر:
1) شامبو نيزورال - يغسل 1-2 مرات في الأسبوع
2) المينوكسيديل للتلطيخ قبل الذهاب إلى الفراش - خيار اقتصادي
3) قناع لمدة 30 دقيقة 3-4 مرات في الأسبوع:
كافيين 2 أمبولات
زبدة الأفوكادو
زيت الجوجوبا من الغطاء
قطرة من الشامبو.
امزج ، افرك ، ضعه على غطاء أو غطاء حذاء لمدة 30 دقيقة.

ضد حب الشباب:
حمض الساليسيليك + 5 أقراص أسبيرين + 5 أقراص ليفوميسيتين
افركيها بالكامل وضعيها صباحًا ومساءً.
حسب نتائج 1-2 اسابيع والنتيجة.

الآن حول Finasteride وما الفرق بينه وبين Dutastrid؟

فيناسترايد- يحجب النوع الأول من اختزال 5a ، وبالتالي لا يتحول الاختبار عمليًا إلى DHT. يبدأ الدواء على الفور من اليوم الأول من الدورة ، وينتهي بعد 4-6 أسابيع من الدورة. يكلف التناظرية غير المكلفة لـ finisteride PENESTER حوالي 400 روبل. عادة ما تأخذ 1/4 قرص / يوم. في حالة الثعلبة الستيرويدية الشديدة ، تزداد الجرعة إلى 1/2 أو حتى 1 قرص / يوم

DUTASTERIDE (AVODART)- يمنع اختزال 5 أ من كلا النوعين ، وهذا يسمح لك بتقليل خطر الإصابة بالثعلبة الستيرويدية إلى الحد الأدنى.
الدواء له تأثير تراكمي ، مما يعني أنه من أجل تحقيق التركيز العامل للدواء في الجسم ، تحتاج إما إلى زيادة الجرعة في الأسبوع الأول من تناول ما يصل إلى 3-4 كبسولات ، ثم الدورة بأكملها ، كبسولة واحدة يوميًا ، أو ابدأ بأخذ 3-4 أسابيع قبل الدورة ، كبسولة واحدة يوميًا ، وكامل الكبسولة الواحدة يوميًا ، وانتهي من تناول أسبوعين بعد إلغاء دورة المنشطات.

أسئلة ومناقشات شائعة:
"هل تقلل حاصرات اختزال 5 أ من فعالية الدورة؟" ، "هل يمنعون الخصائص الأندروجينية للأدوية؟".
الجواب: لا يقللون ولا يمنعون ، بل على العكس ، يزيدون مردود المخدرات! الشيء هو أن جزءًا معينًا من المنشطات يتم تحويله بواسطة 5a-reductose إلى DHT ، وكما تعلم ، لا يحفز DHT خلايا العضلات على النمو ، ببساطة لا توجد مستقبلات DHT ، لذلك تصبح بعض المنشطات غير نشطة ، أي تحول في DHT تصبح عديمة الفائدة من حيث نمو العضلات. لذلك ، من خلال منع تحويل المنشطات إلى DHT ، نترك الستيرويد في حالة "العمل" ، وبالتالي زيادة العائد على الدورة.

للتلخيص - في الواقع ، يمكن تجنب الصلع الناتج عن استخدام AAS ، ما عليك سوى اتباع القواعد. لا أحد يقول أنك آمن 100٪ من تساقط الشعر أو حب الشباب. خلاصة القول هي أنك تحتاج إلى القيام بكل شيء بشكل صحيح ، وخلال ICS ، يمكنك بالتأكيد تجنب العواقب المباشرة بسبب موقعك.

يعاني معظم الرجال المسنين ، وفي الآونة الأخيرة في كثير من الأحيان الرجال في سن الإنجاب ، من أمراض في عمل غدة البروستاتا. يمكن أن تكون أعراض علم الأمراض التبول المتكرر والمؤلم ، وانخفاض وظيفة الانتصاب ، وانخفاض الرغبة الجنسية ، وما إلى ذلك.

كقاعدة عامة ، هذه هي عواقب التهاب البروستاتا ، وهي عملية التهابية معدية في غدة البروستاتا ، بالإضافة إلى أشكال معقدة من علم الأمراض ، مما أدى إلى تكوين ورم غدي. يمكن تجنب المضاعفات إذا تم تنفيذ العلاج المعقد الصحيح في الوقت المناسب ، بناءً على الإنجازات الطبية الحديثة.

يساعد الفحص الشامل الذي يتم إجراؤه بشكل صحيح في معرفة سبب علم الأمراض. من بينها عادة ما يتم العثور عليها:

1. التهاب البروستات.
2. تضخم البروستاتا الحميد؛
3. سرطان البروستات.

وفقًا للدراسات الحديثة ووفقًا للإحصاءات ، لا يزال تضخم البروستاتا الحميد (الورم الحميد) هو السبب الرئيسي للأعراض المذكورة أعلاه. الورم الحميد هو نتيجة لعملية التهابية طويلة معدية في البروستاتا. نظرًا لأن المرض غالبًا ما يكون بدون أعراض ، فإن الشكل المتقدم من التهاب البروستات يؤدي إلى تكوين ورم غدي في البروستاتا. تنشأ مسألة الضرورة. من المعروف أن تضخم البروستاتا الحميد يقلل بشكل كبير من جودة الحياة ، وغالبًا ما يأخذ مسارًا معقدًا. يتم التعبير عن المسار التدريجي للمرض في تفاقم الأعراض ، والألم الحاد الذي لا يطاق ، مما يقلل بشكل كبير من الجودة ومتوسط ​​العمر المتوقع.

كنوع من التدخل الجراحي - معيار الرعاية لتضخم البروستاتا الحميد. ومع ذلك ، فإن العلاج الدوائي للاضطرابات التي تسببها هذه الحالة المرضية يمكن تطبيقه أيضًا. يتم تطوير عقاقير جديدة للمساعدة في إجراء علاج دوائي فعال. المرضى الذين يعانون من المظاهر الأولية لاضطرابات التبول ، دون مضاعفات خطيرة في المسالك البولية العلوية ، والمرضى الذين يعانون من موانع للتدخل الجراحي ، والذين رفضوا العملية بمفردهم أو بالاتفاق مع الطبيب ، يختارون العلاج الدوائي المناسب.

في مثل هذه الحالات ، عادةً ما يتم استخدام الأدوية التي تعتمد على مثبطات اختزال 5-ألفا.

يحول إنزيم 5-alpha reductase في جسم الإنسان هرمون التستوستيرون الذكري إلى ثنائي هيدروتستوستيرون الأندروجين الأكثر فعالية.

تنقسم مثبطات اختزال 5-ألفا إلى:

• اصطناعي (فيناسترايد) ؛
• أصل نباتي (مستحضرات Serenoa repens).

هذه هي الأدوية الأساسية للعلاج المحافظ لتضخم البروستاتا الحميد. هناك مستحضرات عشبية أخرى ، على سبيل المثال ، تادنان ، تريانول.

البعض الآخر يشمل: المضادات الحيوية البولي، مثل ميبارتريسين ، ليفورين ،مجمعات الأحماض الأمينية بالوميثان ، بارابروستين، مقتطفات من أعضاء حيوانية - روفرون.

من أجل العلاج الطبي القياسي لتضخم البروستاتا الحميد ، غالبًا ما تستخدم مثبطات (حاصرات) 5-alpha-reductase. لقد ثبت أن الإنزيم داخل الخلايا لهذا المركب يحول التستوستيرون إلى شكله النشط ، ديهدروتستوستيرون. في النهاية ، يتم استقلاب التستوستيرون ليس إلى ديهدروتستوستيرون ، ولكن إلى استراديول أو أندروستينيديون. لم تعد البروستاتا تتضخم.

في الممارسة العملية ، من بين مثبطات اختزال 5-ألفا ، غالبًا ما يستخدم فيناسترايد. لا يعطي الآثار الجانبية التي تسببها الأدوية الهرمونية في كثير من الأحيان.

الجرعة عادة 5 ملغ يوميا.

بعد شهر من الاستخدام ، يعاني المرضى من انخفاض في مستوى ثنائي هيدروتستوستيرون. بعد 3 أشهر ، ينخفض ​​حجم غدة البروستاتا.

الأهم من ذلك ، تتحسن الحالة العامة للمرضى. في كثير من الأحيان ، نتيجة للعلاج طويل الأمد مع فيناسترايد ، ليست هناك حاجة للتدخل الجراحي.

آثار جانبية

الآثار الجانبية عند تناول فيناسترايد:

1. انتهاكات الفاعلية
2. انخفضت الرغبة الجنسية؛
3. تقليل حجم السائل المنوي.
4. انخفاض في مستوى مستضد معين في مصل الدم.

تحتاج إلى التركيز على النقطة 4 عند تشخيص سرطان البروستاتا.

يتم تقليل تواتر الآثار الجانبية بشكل كبير مع الاستخدام الأطول للفيناسترايد ، ومن الضروري وجود فترة ثلاث أو أربع سنوات.

أساس مانع اختزال 5-ألفا من المنتجات العشبية هو مستخلص كف المروحة الأمريكي (Serenoa repens). هذا المستخلص جزء من عقاقير مثل Permixon و Prostagut و Serpens. مقتطفات من Pygeum africanus - في تكوين Tadenan و Trianol.

ملاحظة مهمة: مع الاستخدام المطول لهذه الأدوية ، يقل تأثيرها العلاجي إلى الصفر تقريبًا ، ويحدث شيء مثل الإدمان. يتم إعطاء هذا التأثير من خلال جميع المستحضرات العشبية تقريبًا وليس فقط في مجال جراحة المسالك البولية.

نتيجة العلاج ، من الضروري تحقيق مغفرة مستقرة وزيادة مناعة المريض.

لا يوجد مبرر علمي واضح للمستحضرات العشبية في علاج تضخم البروستاتا الحميد ، حيث لا توجد بيانات كافية ونتائج بحثية موثقة.

موانع استخدام مثبطات اختزال 5-ألفا:

هناك موانع لاستخدام مثبطات اختزال 5-ألفا:

1. وجود ندبات بعد الجراحة.
2. عملية التهابية حادة
3. الأورام الخبيثة في البروستاتا.
4. الفشل الكلوي الحاد.

إذا كان المريض يعاني من موانع الاستعمال المذكورة أعلاه ، فمن أجل تحسين نوعية حياته ، وإذا لزم الأمر ، العلاج الدوائي ، يتم اختيار الأدوية بشكل فردي ، مع مراعاة نتائج الفحص الشامل.

لديهم أعلى درجة من المعرفة العلمية بين جميع النباتات ، وهي جزء من العديد من الأدوية المستخدمة في المسالك البولية لعلاج تضخم البروستاتا الحميد (BPH).على وجه الخصوص ، يحتوي الكبريت على أدوية مثل Prostamol-Uno و Permixon و Prostaplant و Prostagut Forte (من 160 إلى 320 مجم ، اعتمادًا على الدواء).

البرقوق الأفريقي هو جزء من Tadenan و Trianol (50 و 25 مجم ، على التوالي). وجود نشاط ضد 5-AP في بلسم إمباتينز ، عشب عقدة متعدد الأزهار (Fallopia multiflora) ، موز ، ليوزيا شبيه بالسافرولوف ، رمان ، عبق عضوي ، حامول منعكسة ، بعض أنواع الفلفل ، سانت كوري ، ياباني Ligodium ، Anemarrhena ، أحمر ميريكي ، أرثروكاربوس الهندي ، بوميريا ، جينسينوسيدات فردية من الجينسنغ وفلافونويد فول الصويا.

المعيار المقبول عمومًا في منع 5-AR هو عقار فيناسترايد. يقوم الدواء بشكل انتقائي بقمع 5-AP من النوع الثاني ، المترجمة في غدة البروستاتا. يوجد نوع آخر من 5-AP ، النوع الأول ، موجود في الغدد الدهنية للجلد. يحجب الجيل الجديد من دواء دوتاستيريد كلا النوعين من 5-AR ، لكنه يدخل في الممارسة فقط حتى الآن ، وهناك القليل من الملاحظات حتى الآن. تراكمت خبرة كبيرة في الاستخدام السريري للفيناسترايد. على وجه الخصوص ، تم عرضه:

1. إن عدم وجود فيناسترايد له أي آثار مهمة ضد سرطان البروستاتا ، على الرغم من عدم رفض الدور الوقائي لهذا الدواء.
2. بالإضافة إلى ذلك ، من الملاحظ (على الرغم من عدم دعمه من قبل جميع أطباء المسالك البولية) أن فيناسترايد له تأثير على تقليل حجم البروستاتا فقط في تضخم البروستاتا الحميد مع حجم البروستاتا الكبير (أكثر من 40 مل).
3. يؤدي فيناسترايد إلى انخفاض مستوى PSA في الدم ، مما يعقد التشخيص الأولي لسرطان البروستاتا ويقلل من قيمة PSA كمؤشر يستخدم للمراقبة بمرور الوقت.

باستخدام مبدأ القياس ، يمكننا أن نفترض وجود ميزات مماثلة للعمل في النباتات التي تحجب 5-AP. ومع ذلك ، لا يمكن بأي حال من الأحوال استقراء هذه الميزات مباشرة. وعلى الرغم من أن الدراسة الدقيقة للأعشاب لا تزال أمامنا ، فمن الممكن بالفعل طرح عدد من الافتراضات بناءً على البيانات التجريبية بأن النباتات خالية من السمات السلبية المذكورة أعلاه للفيناسترايد. وهكذا ، في عدد من النباتات التي تمنع 5-AR ، تم إثبات تأثير مضاد للأورام على خلايا سرطان البروستاتا. علاوة على ذلك ، لا يمكن دائمًا أن يُعزى مثل هذا الإجراء إلى المواد التي تحجب 5-AR. على سبيل المثال، بارون أ ، مانشيني م.وآخرون. (2009) أظهر أن الخلايا المعالجة بمستخلص الزاحف الهادئ خضعت لتفريغ وتكثيف هائل للعصارة الخلوية ، تلاها موت الخلايا لخط سرطان البروستاتا. في غضون بضع دقائق بعد إضافة الكبريت إلى الخلايا السرطانية ، فتحت المسام على غشاء الميتوكوندريا ، مما أدى بدوره إلى إزالة استقطاب الميتوكوندريا بالكامل في غضون ساعتين وتشكيل ميتوكوندريا صغيرة pycnotic. حدث إطلاق السيتوكروم C و SMAC / Diablo في العصارة الخلوية بعد 4 ساعات من العلاج ، بينما حدث تنشيط الكبسولة 9 وتدهور بوليميريز 1 (ADP-ribose) بعد 16 ساعة ، تليها ذروة G1 الفرعية وموت الخلايا المبرمج في 24 ساعة.

يانغ ي. ، إيكيزوي ت. ،وآخرون. (2007) بحث في آليات حصار دورة الخلية في خطوط سرطان البروستاتا PC-SPES و DU145 و PC3 تحت تأثير repens الهادئة ، ووجد تورط مسارات الإشارات المرتبطة بمستقبلات الأندروجين في موت الخلايا المبرمج.

Petrangeli E. ، Lenti L. ،وآخرون. درس تأثير مستخلص البابونج (بيرميكسون) على تنظيم غشاء خلايا سرطان البروستاتا PC3. تمت دراسة إمكانات غشاء الميتوكوندريا. تم دراسة التركيب الدهني لأغشية الخلايا باستخدام كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة وكروماتوجرافيا الغاز. تمت دراسة فسفرة بروتين Akt بواسطة النشاف الغربي ، وتمت دراسة البنية التحتية للخلية بواسطة المجهر الإلكتروني. أظهر مستخلص البلميط المنشاري (بجرعات 12.5 و 25 ميكروغرام / مل) تأثيرًا على مرحلتين ، سواء من حيث قمع الانتشار وتحفيز موت الخلايا المبرمج. بعد ساعة واحدة من العلاج بالخلايا ، تم قمع إمكانات الميتوكوندريا ، وانخفض دمج الكوليسترول وتعديل معقدات الفسفوليبيد. انخفضت الفسفرة لبروتين Akt. بعد 24 ساعة ، عادت جميع التغييرات إلى حالتها الأصلية. ومع ذلك ، ارتفع مؤشر "الأحماض الدهنية المشبعة (SFA) / الأحماض الدهنية غير المشبعة (UFA)" ، والذي يرجع بشكل أساسي إلى الانخفاض الكبير في محتوى أوميغا 6. قد يكون الانخفاض في دمج الكوليسترول مسؤولاً عن تدمير أغشية الخلايا وإعادة توزيع مجمعات الإشارة ، والتي تتجلى في انخفاض مستويات PIP2 ، وانخفاض في فسفرة Akt ، وتحريض موت الخلايا المبرمج. قد يكون الانخفاض في محتوى أوميغا 6 مسؤولاً عن الحفاظ على المدى الطويل للتكاثر المكبوت وتحريض موت الخلايا المبرمج ، والذي لوحظ بعد 2-3 أيام من العلاج بمستخلص الشامواه.

Hostanska K، Suter A، Melzer J، Saller R.(2007) درس تأثير مستخلص كحولي من الفاكهة الزاحفة الهادئة على موت خلايا سرطان البروستاتا. نطاق الجرعة المدروسة هو 10-1000 ميكروغرام / مل. تم استخدام خطوط خلايا سرطان البروستات المعتمدة على الهرمونات LNCaP وسرطان الثدي MCF-7 ، بالإضافة إلى خطوط غير حساسة للهرمونات DU 145 ، MDA MB231 ، بالإضافة إلى خطوط سرطان الكلى Caki-1 ، المثانة J82 ، القولون HCT 116 والرئة A 549 تمت دراسة النمو وموت الخلايا المبرمج باستخدام WST-1 وقياس التدفق الخلوي (صبغة أنكسين V / PI) ، بالإضافة إلى قياس المسعرات. نتيجة لذلك ، أظهر مستخلص المنشار بالميتو تأثير مضاد للتكاثر يعتمد على الجرعة على جميع خطوط الخلايا المختبرة ، مع GI50 بين 107 و 327 ميكروغرام / مل.
من السهل أن نرى أن قائد الدراسة التجريبية بين نباتات حاصرات 5-AR هو الزاحف الكبريت. ومع ذلك ، هناك بيانات عن النشاط المضاد للورم للنباتات الأخرى التي تقمع 5-AP. على سبيل المثال ، عرق السوس. تمت دراسة تأثير عرق السوس على جوانب موت الخلايا المبرمج بواسطة Rafi M. et al. في هذه التجربة ، تم تقييم تأثير مستخلص جذر عرق السوس على Bcl-2 وتم التعرف على مشتقات جديدة سامة للخلايا. تسبب مستخلص جذر عرق السوس في حدوث فسفرة Bcl-2 وحصار دورة الخلية G2 / M بنفس الطريقة تمامًا كما هو الحال مع العوامل المضادة للجراثيم مثل باكليتاكسيل في العيادة. سمح الفصل بواسطة HPLC متبوعًا بقياس الطيف الكتلي والرنين المغناطيسي النووي بتحديد 6 مواد. يبدو أن واحدًا منهم فقط مسؤول عن الفسفرة Bcl-2 ؛ اتضح أنه 1- (2،4-ثنائي هيدروكسي فينيل) -3-هيدروكسي-3- (4 "-هيدروكسي فينيل) 1-بروبانون (بيتا-هيدروكسي-DHP). كان التأثير على Bcl-2 محددًا هيكليًا لأن alpha- هيدروكسي- DHP ، 1- (2،4-ثنائي هيدروكسي فينيل) -2-هيدروكسي-3- (4 "-هيدروكسي فينيل) 1-بروبانون ، على عكس بيتا هيدروكسي- DHP ، لم يكن لديه القدرة على تحفيز الفسفرة Bcl-2 . نقي بيتا هيدروكسي- DHP الناجم عن فسفرة Bcl-2 في خلايا سرطان البروستات والثدي ، كتلة دورة الخلية في طور G2 / M ، موت الخلايا المبرمج الموضح في الملحق في اختبار V واختبار TUNEL قلل من قابلية الخلية للحياة كما هو موضح في اختبار tetrazolium (MTT) و كما غيرت هيكل الأنبوب الدقيق. تشير البيانات إلى أن جذر عرق السوس يحتوي على بيتا هيدروكسي DHP ، والذي يحفز فسفرة Bcl-2 ، وموت الخلايا المبرمج ، وحصار دورة الخلية G2 / M في خلايا سرطان البروستات والثدي بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالعديد من العوامل المضادة للأوبولين المعقدة (MW> 800) تستخدم في العيادة.

لا نرى ضرورة لتقديم جميع البيانات التجريبية المتاحة هنا فيما يتعلق بخصائص عرق السوس المضادة للورم ومكوناته فيما يتعلق بسرطان البروستاتا. يتم تقديم كل هذه المعلومات بالتفصيل من قبلنا في المحاضرة المقابلة (المحاضرة رقم 19 "عرق السوس. مبررات اختيار نبات لعلاج سرطان البروستاتا").

قدمت ملاحظة مثيرة للاهتمام حبيب ف.ك. ، روس م.وآخرون. (2005). لقد أظهروا أن مادة الكبريت الزاحفة ، على عكس مثبطات 5-alpha-reductase الأخرى ، لا تمنع ارتباط مستقبلات الأندروجين بالموقع الموجود على الكروموسوم المسؤول عن تخليق PSA. لذلك ، على الرغم من حقيقة أن الكبريت يثبط بشكل فعال اختزال 5-ألفا في البروستاتا ، فإنه لا يؤثر على إفراز PSA (على عكس فيناسترايد).

في الختام ، بعض الوصفات للنباتات المذكورة في النص.

بلسمي حساس
6 غرام من البذور لكل 1 كوب من الماء ، تغلي لمدة 5-6 دقائق على نار خفيفة ، اتركها لمدة ساعة ، ثم صفيها. خذ 1/3 كوب 3 مرات في اليوم قبل وجبات الطعام

هايلاندر مولتيفلورا (فالوبيا مولتيفلورا)
3 ملاعق كبيرة من الأعشاب المفرومة في كوبين من الماء المغلي ، اتركيه لمدة ساعتين ، يصفى. خذ 1/3 كوب 3-4 مرات في اليوم قبل الوجبات.

Leuzea safrolovidnaya
الكحول 10٪ صبغة ، 20 قطرة ثلاث مرات في اليوم قبل الوجبات. الاستقبال المسائي في موعد لا يتجاوز ساعتين قبل موعد النوم.

ينعكس الحامول
8 غرام من العشب لكل 1 كوب من الماء المغلي ، اتركه لمدة ساعتين ، يصفى. خذ 1 / 4-1 / 3 كوب 3 مرات في اليوم قبل الوجبات.

نبتة سانت جون
10 غرام من نبتة سانت جون الجافة في كوب من الماء المغلي ، أصر. خذ 1 ملعقة كبيرة 3-4 مرات في اليوم بعد الوجبات

ثوجا الغربية
1 ملعقة كبيرة من الفروع الصغيرة المفرومة في 1.5 كوب من الماء ، تصر في الترمس لمدة ساعة ، تصفيتها. خذ 1-2 ملاعق كبيرة 3 مرات في اليوم.

اصفرار الصفيراء
12 غرام من الجذور الجافة المسحوقة لكل 200 مل من الماء المغلي ، اتركها لمدة ساعتين ، وشرب 1/3 كوب.
أو.
20 جم من الجذور الجافة المسحوقة لكل 200 مل من 70٪ كحول ، اتركها لمدة 5-7 أيام ، قم بالتصفية ، وشرب 30 نقطة.

انجليكا كوري
1. 10 غرام من الجذور والجذور المطحونة لكل 250 مل من الماء المغلي ، اتركها لمدة ساعة في حمام مائي ، سلالة. تناول 1/2 كوب 3 مرات في اليوم.

2. 0.5 جرام من مسحوق الجذور والجذور لكل كوب ماء ، تؤخذ 2-3 مرات في اليوم قبل الوجبات.

3. 10٪ صبغة من جذور وجذور حشيشة الملاك ، 1 ملعقة صغيرة 3 مرات في اليوم بالداخل.

بهذا نختتم نظرنا في النباتات ذات العمل الموجه نحو الهرمونات. كما رأينا ، فإن تأثيرات نباتات هذه المجموعة متعددة الأوجه ، ولها عدة نقاط للتطبيق في الجسم ، وهو أمر ممتع بشكل خاص ، هناك تأثير مثبط موازٍ على خلية الورم ، والذي لا يرتبط دائمًا بالجوانب الهرمونية . القسم التالي من المحاضرة مخصص للنظر في النباتات المضادة للأورام ، والتي لا يمكن أن ترتبط آثارها (على الأقل حتى الآن) بتأثير موجه نحو الهرمونات.

يتعلق الاختراع بالطب ، ولا سيما لعلاج الصلع الذكوري النمطي. للقيام بذلك ، يتم إعطاء فيناسترايد ، المعروف بعلاج هذا الصلع ، ولكن بجرعات أقل بكثير من الجرعات العلاجية الموصى بها. يُقترح تركيبة دوائية صلبة تحتوي على فيناسترايد بجرعة 0.2-1.0 مجم ، بالإضافة إلى طريقة علاج تكون فيها الجرعة اليومية من هذا الدواء 0.2-1.0 مجم. يسمح لك الاقتراح بمعالجة الصلع الوراثي بفعالية مع تقليل الآثار الجانبية وتكاليف العلاج. 2 ثانية. و 17 ز. يطير.

يتعلق الاختراع بمعالجة الثعلبة الذكورية ، بما في ذلك الصلع الذكوري النمطي ، بمركبات مثبطات إنزيم إيزوزيم 2 5-ألفا اختزال هذا التطبيق هو استمرار جزئي لـ S.N. 08/138520 ، تم تقديمه في 15 أكتوبر 1993. خلفية الاختراع بعض المظاهر الفسيولوجية غير المرغوب فيها ، مثل حب الشباب الشائع ، والزهم ، والشعرانية (زيادة شعر الجسم عند النساء) ، والثعلبة الأندروجينية ، بما في ذلك الصلع الأنثوي والذكر النمطي ، وتضخم البروستاتا الحميد ، هي نتيجة التحفيز المفرط الذكورة الناجم عن التراكم المفرط لهرمونات التستوستيرون (T) أو هرمونات الأندروجين المماثلة (هرمونات الذكورة الجنسية) في نظام التمثيل الغذائي. أدت المحاولات السابقة لتوفير عامل علاج كيميائي لمواجهة هذه النتائج غير المرغوب فيها لفرط الأندروجين إلى اكتشاف العديد من مضادات الأندروجين الستيرويدية التي لها نشاط هرموني غير مرغوب فيه. على سبيل المثال ، لا يعمل الإستروجين على تحييد تأثير الأندروجينات فحسب ، بل له أيضًا تأثير أنثوي. كما تم تطوير مضادات الأندروجين غير الستيرويدية ، مثل 4'-nitro-3'-trifluoromethylisobutyranilide. انظر نيري وآخرون إندورينول 1972 ، 91 (2). ومع ذلك ، فإن هذه المنتجات ، على الرغم من خلوها من التأثير الهرموني ، تتنافس مع جميع الأندروجينات الطبيعية لمواقع المستقبلات ، وبالتالي تميل إلى تأنيث المتلقي الذكر أو الجنين الذكر للمتلقي الأنثوي و / أو بدء تأثيرات التغذية المرتدة القادرة على التسبب في فرط تنبيه الخصية. الوسيط الرئيسي (الوسيط) لنشاط الأندروجين في بعض الأعضاء المستهدفة ، على سبيل المثال ، في غدة البروستاتا (البروستاتا) ، هو 5-ديهدروتستوستيرون ("DHT") ، المتكون محليًا في العضو المستهدف نتيجة لعمل التستستيرون- 5-اختزال. يمكن أن تساعد مثبطات التستوستيرون 5 اختزال في منع أو تقليل أعراض التحفيز المفرط في الأندروجين في هذه الأعضاء. انظر على وجه الخصوص UP N 4377584 ، المخصص لشركة Merck & Co. ، Inc. ، المنشور في 22 مارس 1983. ومن المعروف الآن أن هناك إيزوزيم ثاني من 5 اختزال يتفاعل مع أنسجة الجلد ، على وجه الخصوص ، في رؤوس فروة الرأس . انظر ، على سبيل المثال ، G. Harris، et al.، Proc. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية. المجلد 89 ، ص. 10787-10791 م (NOU 1992). عادة ما يسمى هذا الإيزوزيم ، الذي يتفاعل بشكل أساسي مع أنسجة الجلد ، 5-reductase 1 (أو النوع 1 5-reductase) ، في حين أن الإيزوزيم ، الذي يعمل بشكل رئيسي في أنسجة البروستاتا ، يسمى 5-reductase 2 (أو النوع 2 5 -reductase ). من المعروف أن فيناسترايد (17- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-androst-1-en-3-one) تم بيعه بواسطة شركة Merck & Co. ، شركة. تحت العلامة التجارية PROSCAR هو مثبط 5 اختزال 2 مفيد في علاج حالات فرط الأندروجين. انظر ، على سبيل المثال ، براءة الاختراع الأمريكية N 4760071. يُباع Finasteride حاليًا في الولايات المتحدة وحول العالم لعلاج تضخم البروستاتا الحميد. تم وصف فائدة الفيناسترايد في علاج الصلع الوراثي وسرطان البروستاتا أيضًا في الوثائق التالية: EP 0285382 المنشور في 5 أكتوبر 1988 ؛ EP 0285383 نُشر في 5 أكتوبر 1988 ؛ براءة الاختراع الكندية رقم 1302277 ؛ وبراءة الاختراع الكندية N 1302276. تراوحت الجرعات النموذجية الموضحة في الوصف أعلاه من 5 إلى 2000 مجم لكل مريض في اليوم. في علاج الصلع الوراثي ، بما في ذلك الصلع الأنثوي والصلع النمطي الذكوري ، وغيرها من حالات فرط الأندروجين ، سيكون من المرغوب فيه إعطاء أقل جرعة ممكنة من المركب الصيدلاني للمريض مع الحفاظ على الفعالية العلاجية. وجد مقدمو الطلبات بشكل مفاجئ أن جرعة يومية منخفضة من مثبط 5-reductase 2 مفيدة بشكل خاص في علاج الصلع الوراثي. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أيضًا استخدام جرعة يومية منخفضة من مثبط 5 اختزال 2 ، على وجه الخصوص ، في علاج حالات فرط الأندروجين مثل حب الشباب الشائع ، والزهم ، والشعرانية الأنثوية ، ومتلازمة المبيض المتعدد الكيسات. وصف مفصل للاختراع يتضمن الاختراع الحالي طريقة لعلاج و / أو عكس الثعلبة الأندروجينية وتعزيز نمو الشعر وطرق علاج حب الشباب والشعر الدهني والشعرانية (الشعر الزائد عند النساء) ، والتي تتضمن إعطاء مريض يحتاج إلى مثل هذا. العلاج بمثبط 5 اختزال 2 بجرعة أقل من 5 ملغ / يوم. في أحد تجسيدات هذا الاختراع ، يتم إعطاء مثبط 5 اختزال 2 بجرعة من 0.01 إلى 3.0 مجم / يوم. في فئة واحدة من هذا النموذج ، يتم إعطاء مثبط اختزال 5-اختزال 2 بكميات من 0.05 إلى 1.0 مجم / يوم ، وفي فئة فرعية من هذا النموذج ، يتم إعطاء مثبط اختزال 5-اختزال 2 بكميات حوالي 0.05-0.2 مجم / اليوم. توضح هذه الفئة الفرعية جرعات تقارب 0.05 و 0.1 و 0.15 و 0.2 مجم / يوم. من أمثلة هذه الفئة الفرعية جرعات 0.05 و 0.2 مجم / يوم. يمكن تحديد المركبات التي تعتبر مثبطات 5 اختزال 2 باستخدام الاختبار الموصوف في المثال 3 أدناه. أو الملح المقبول صيدلانيًا ، حيث يشير R 1 إلى الهيدروجين أو الميثيل أو الإيثيل ؛ تشير R 2 إلى شق هيدروكربوني منتقى من ألكيل مستقيم أو متفرع من 1-12 ذرة كربون أو أريل أحادي الحلق ، يحتوي اختياريًا على 1 أو أكثر من البدائل من ألكيل سفلي يحتوي على 1-2 ذرة كربون و / أو 1 أو أكثر من الهالوجينات (Cl ، F أو Br) ؛ R "هي هيدروجين أو ميثيل ؛ R" "هيدروجين أو ميثيل ؛ و R" "هي هيدروجين أو ميثيل أو ميثيل. في فئة واحدة من هذا النموذج الثاني ، تحتوي مركبات مثبط 5-اختزال 2 على الصيغة التركيبية II

أو ملح مقبول صيدلانياً لمثل هذا المركب ،
حيث تشير R 1 إلى الهيدروجين أو الميثيل ؛
R 3 عبارة عن ألكيل متفرع من 4-8 ذرات كربون. تشتمل المركبات النموذجية التي يمكن استخدامها في هذا الاختراع على:
17- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-androst-1-en-3-one،
17- (N-isobutylcarbamoyl -4-aza-5-androst -1-en-3-one،
17- (N-tert-octylcarbamoyl) -4-aza-5-androst -1-en-3-one،
17- (N-octylcarbamoyl) -4-aza-5-androst-1 -en-3-one،
17- (N-1.1-diethylbutylcarbamoyl) -4-aza-5-androst-1 -en-3-one ،
17- (N-neopentylcarbamoyl) -4-aza-5-androst-1 -en-3-one،
17- (N-tert-amylcarbamoyl) -4-aza-5-androct-1-en-3-one و
17- (N-tert-hexylcarbamoyl) -4-aza-5-androst-1-en-3-one ؛
والمركبات المقابلة التي يتم فيها استبدال 4-نيتروجين بجذور الميثيل أو الإيثيل في كل من المركبات المذكورة أعلاه. المركبات النموذجية هي أيضًا أي من المركبات المذكورة أعلاه التي لها كبديل للنيتروجين ألكيل متفرّع مستبدل بميثيل ، إيثيل ، بروبيل ، أيزوبروبيل ، بيوتيل ، فينيل ؛ 2 ، 3 أو 4-tolyl ، xylyl ، 2-bromo- أو 2-chlorophenyl ، 2،6-dichloro- أو 2،6-dibromophenyl. يمكن تصنيع المركبات ذات الصيغة I و II الموصوفة أعلاه وفقًا للطرق المعروفة جيدًا في المجال ، كما هو موصوف في ، على سبيل المثال ، US N 4760071 و EP 0285382 و EP 0285383. مركب فيناسترايد متاح حاليًا كدواء وصفة طبية من Merck & Co. شركة. تم وصف تركيب الفيناسترايد في الولايات المتحدة 4،760،071. تم وصف توليفة أخرى من الفيناسترايد في Synthetic Communications 30 (17) ، p. 2683-2690 (1990). يتمثل أحد أهداف هذا الاختراع في توفير طرق لعلاج حالات فرط الأندروجين ، بما في ذلك الصلع الذكوري والصلع الأنثوي ، وحب الشباب ، والزهم ، والشعرانية (نمو الشعر المفرط) لدى النساء ، ومتلازمة المبيض المتعدد الكيسات ، عن طريق الجهازية ، والفم ، والحقن ، أو الإعطاء الموضعي: مثبط 5 اختزال 2 بجرعة أقل من 5 ملغ / يوم ، وبشكل خاص من حوالي 0.01 ملغ / يوم إلى 3.0 ملغ / يوم ، وبشكل أكثر تحديدًا 0.05-0.2 ملغ / يوم. تم توضيح الاختراع بجرعات من حوالي 0.05-0.2 مجم / يوم وجرعات محددة من حوالي 0.05 و 0.1 و 0.15 و 0.2 مجم / يوم. في أمثلة الاختراع ، يتم إعطاء جرعات 0.05 و 0.2 مجم / يوم. يشمل مصطلح "علاج الثعلبة الذكورية" وقف الصلع الوراثي و / أو العودة إلى الحالة السابقة (قبل الصلع) وزيادة نمو الشعر. يمكن استخدام مثبط 5 اختزال 2 مثل فيناسترايد بجرعة أقل من 5 ملغ / يوم بالاشتراك مع فتاحة قناة البوتاسيوم مثل مينوكسيديل أو ملح مقبول صيدلانيًا منه لعلاج الصلع الوراثي ، بما في ذلك الصلع الذكوري. يمكن تطبيق مثبط 5 اختزال 2 وفتاحة قناة البوتاسيوم موضعياً (موضعياً) أو يمكن إعطاء كل عامل بطرق مختلفة للإعطاء ؛ على سبيل المثال ، يمكن إعطاء مثبط 5 اختزال 2 عن طريق الفم ، بينما يمكن إعطاء فتاحة قناة البوتاسيوم موضعيًا. كما أن هدف هذا الاختراع هو توفير تركيبات صيدلانية جهازية وشفوية وحقنية وموضوعية مناسبة للاستخدام في المعالجات الجديدة الموصوفة في هذا الاختراع. يمكن إعطاء التركيبات التي تحتوي على مركبات مثبطات α-reductase 2 كمكون نشط لاستخدامها في علاج حالات فرط الأندروجين المذكورة أعلاه في مجموعة متنوعة من أشكال الجرعات العلاجية في ناقلات تقليدية للإعطاء الجهازي (الجسم كله). على سبيل المثال ، يمكن إعطاء هذه المركبات في أشكال جرعات فموية مثل الأقراص ، والكبسولات (كل منها قد يكون شكل إطلاق مستمر) ، والسوائل ، والمساحيق ، والحبيبات ، والإكسير ، والصبغات ، والمحاليل ، والمعلقات ، والشراب ، والمستحلبات. يمكن أيضًا إعطاؤها في الوريد (كل من الحقن والتسريب) أو داخل الصفاق أو تحت الجلد أو في أشكال موضعية (مع أو بدون ضمادة) أو في العضل ، وهي أشكال معروفة جيدًا لمن يتمتعون بمهارة عادية في الفنون الصيدلانية. للإعطاء عن طريق الفم ، على سبيل المثال ، يمكن تقديم هذه التركيبات في شكل أقراص مسجلة أو غير مسجلة تحتوي على 0.01 ، 0.05 ، 0.1 ، 0.2 ، 1.0 ، 2.0 و 3.0 جم من المكون النشط.لاختيار جرعة الأعراض للمريض الذي يخضع للعلاج. لعلاج الثعلبة الذكورية ، بما في ذلك الصلع الذكوري ، حب الشباب الشائع ، الزهمي والشعرانية الأنثوية ، يمكن إعطاء مركبات مثبط 5 اختزال 2 كتركيبة صيدلانية تشتمل على المركب الفعال بالاشتراك مع مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا تم تكييفها للإعطاء الموضعي. قد تكون التركيبات الصيدلانية الموضعية ، على سبيل المثال ، في شكل محلول أو كريم أو مرهم أو جل أو غسول أو شامبو أو رذاذ مناسب للتطبيق على الجلد. قد تشتمل التركيبات الصيدلانية الموضعية المفيدة في طريقة معالجة هذا الاختراع على حوالي 0.001-0.1٪ من المركب النشط في خليط مع مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. على نحو مفضل ، يمكن إعطاء مركبات هذا الاختراع بجرعة يومية واحدة ، أو يمكن إعطاء الجرعة اليومية الإجمالية كجرعة إجمالية مقسمة مرتين أو ثلاث أو أربع مرات في اليوم. يمكن إعطاء مركبات هذا الاختراع عن طريق الأنف عن طريق الاستخدام الموضعي للحوامل المناسبة داخل الأنف أو عبر الجلد باستخدام بقع الجلد عبر الجلد المعروفة جيدًا لأولئك ذوي المهارة العادية في المجال. للإعطاء في شكل نظام توصيل عبر الجلد ، يجب أن تكون الجرعات مستمرة وليست متقطعة في نظام الجرعات. يمكن أيضًا تسليم مركبات هذا الاختراع في صورة تحميلة باستخدام قاعدة مثل زبدة الكاكاو ، والجيلاتين الغليسيري ، والزيوت النباتية المهدرجة ، ومخاليط بولي إيثيلين جلايكول من مول مختلف. أوزان وإسترات الأحماض الدهنية للبولي إيثيلين جلايكول. يتم اختيار نظام العلاج باستخدام مركبات هذا الاختراع وفقًا لمجموعة متنوعة من العوامل ، بما في ذلك النوع والنوع والعمر والوزن والجنس والحالة الطبية للمريض ؛ شدة الحالة المراد علاجها ؛ طريقة الإدارة عمل الكلى والكبد للمريض. والمركب الخاص لهذا الاختراع المستخدم. يمكن للطبيب المعالج أو الطبيب البيطري ذي المهارة العادية أن يحدد ويصف بسهولة الكمية الفعالة من الدواء اللازم لمنع أو إبطال أو إيقاف أو عكس تطور الحالة. تتطلب الدقة المثلى في تحقيق تركيزات الأدوية ضمن النطاق الذي ينتج عنه فعالية العلاج دون تسمم نظامًا علاجيًا يعتمد على ديناميكيات توافر الأدوية في المواقع المستهدفة. وهذا ينطوي على مراعاة توزيع وتوازن وإفراز الدواء. في طرق هذا الاختراع ، قد تشكل المركبات المثبطة 5-reductase 2 الموصوفة بالتفصيل هنا المكون النشط ويتم إعطاؤها عادةً في خليط مع مخففات صيدلانية مناسبة أو سواغات أو مواد حاملة (يشار إليها عمومًا في هذه الوثيقة باسم "المواد الحاملة") ، تم اختياره وفقًا لشكل الإدارة المقترح ، أي الأقراص الفموية ، الكبسولات ، الإكسير ، الشراب ، وما شابه ذلك ، وبما يتوافق مع الممارسات الصيدلانية التقليدية. على سبيل المثال ، بالنسبة للإعطاء عن طريق الفم على شكل قرص أو كبسولة ، يمكن دمج المكون الدوائي الفعال مع مادة حاملة خاملة مقبولة صيدلانيًا عن طريق الفم مثل الإيثانول والجلسرين والماء وما شابه. يمكن تحضير الكبسولات التي تحتوي على منتج هذا الاختراع بخلط المركب الفعال لهذا الاختراع مع اللاكتوز وستيرات المغنيسيوم ، ستيرات الكالسيوم ، النشا ، التلك أو المواد الحاملة الأخرى ووضع هذا الخليط في كبسولة جيلاتينية. يمكن تحضير الأقراص عن طريق خلط المكون النشط مع مكونات الأقراص التقليدية مثل فوسفات الكالسيوم أو اللاكتوز أو نشا الذرة أو ستيرات المغنيسيوم. بالإضافة إلى ذلك ، عند الرغبة أو الضرورة ، يمكن أيضًا تضمين مواد رابطة ومواد تشحيم وعوامل تدمير وأصباغ مناسبة في هذا الخليط. تشمل المواد الرابطة المناسبة النشا ، والجيلاتين ، والسكريات الطبيعية مثل الجلوكوز أو اللاكتوز ، والمحليات من الذرة ، واللثة الطبيعية والصناعية مثل أكاسيا تراجاكانث أو ألجينات الصوديوم ، وكاربوكسي ميثيل السليلوز ، والبولي إيثيلين جلايكول ، والشموع ، وما شابه ذلك. P. تشمل عوامل الترطيب المستخدمة في هذه الأشكال الجرعية أوليات الصوديوم ، وستيرات الصوديوم ، وستيرات المغنيسيوم ، وبنزوات الصوديوم ، وخلات الصوديوم ، وكلوريد الصوديوم ، وما شابه. تشمل المواد المفككة (للمساعدة في تفكك شكل الجرعة) ، على سبيل المثال لا الحصر ، النشا ، وميثيل السلولوز ، والأجار ، والبنتونيت ، وصمغ الزانثان ، وما شابه ذلك. يتم تحضير الأشكال السائلة في عوامل تعليق أو تشتيت ذات نكهة مناسبة مثل اللثة الاصطناعية والطبيعية مثل تراجاكانث ، أكاسيا ، ميثيل السليلوز ، وما شابه ذلك. تشمل عوامل التشتيت الأخرى التي يمكن استخدامها الجلسرين وما شابه ، وللإعطاء بالحقن ، يفضل استخدام المعلقات والمحاليل المعقمة. المستحضرات متساوية التوتر المرغوبة التي تحتوي عادة على مواد حافظة مناسبة للاستخدام في الوريد. يمكن خلط المستحضرات الموضعية التي تحتوي على المكون الدوائي الفعال مع مجموعة متنوعة من المواد الحاملة المعروفة جيدًا في المجال ، مثل ، على سبيل المثال ، الكحوليات ، وجل الصبار ، والألانتوين ، والجلسرين ، والفيتامينات A و E المحتوية على الزيوت ، والزيوت المعدنية ، والبروبيلين. glycol و PPG2 myristyl propionate وما شابه ذلك ، لتشكيل ، على سبيل المثال ، محاليل الكحول ، والمنظفات الموضعية ، وجل الجلد ، وكريمات التنظيف ، ومستحضرات الجلد ، والشامبو الكريمي أو الجل. انظر ، على سبيل المثال ، EP O 285 382. يمكن أيضًا إعطاء مركبات هذا الاختراع في شكل أنظمة توصيل ليبوزوم مثل الحويصلات أحادية الصفيحة الصغيرة والحويصلات أحادية الطبقة الكبيرة والحويصلات متعددة الطبقات. يمكن أن تتكون الجسيمات الشحمية من مجموعة متنوعة من الدهون الفوسفورية مثل الكوليسترول أو الستياريلامين أو الفوسفاتيديل كولين. يمكن أيضًا تسليم مركبات الاختراع الحالي باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة كمواد حاملة فردية ترتبط بها جزيئات مركب الاختراع الحالي. يمكن أيضًا أن تقترن مركبات هذا الاختراع ببوليمرات قابلة للذوبان كحاملات أدوية مستهدفة. قد تشتمل هذه البوليمرات على بولي فينيل بيروليدون ، بوليمر بايران المشترك ، بولي هيدروكسي بروبيل ميثاكريلاميد فينول ، بولي هيدروكسي إيثيل أسبارتاميد فينول ، أو بولي إيثيلين أوكسيد بوليليسين معوض بشقوق بالميتويل. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تقترن مركبات هذا الاختراع بفئة من البوليمرات القابلة للتحلل الحيوي المستخدمة في تحقيق إطلاق دواء متحكم فيه ، على سبيل المثال ، حمض polylactic ، polyepsiloncaprolactone ، polyhydroxybutyric acid ، polyorthoesters ، polyacetals ، polydihydropyrans ، polycyanoacrylates ، أو . توضح الأمثلة التالية الاختراع ولا ينبغي تفسيرها على أنها تحد من الاختراع على النحو المنصوص عليه في عناصر الحماية الملحقة. مثال 1
من المعروف أن فيناسترايد يحدث في شكلين بلوريين متعددي الأشكال ، يشار إليهما باسم "النموذج الأول" و "النموذج الثاني". يُباع النموذج الأول على شكل أقراص بحجم 5 ملغ (PROSCAR®). يمكن تحضير النموذج الأول فيناسترايد بإذابة فيناسترايد في حمض الأسيتيك الجليدي (حوالي 100 مجم / مل) وإضافة الماء مع التقليب حتى يصبح وزن٪ الماء مساويًا (أو أكبر من) 84٪. يتم جمع المادة الصلبة الناتجة عن طريق الترشيح وتجفيفها في وسط مفرغ عند حوالي 50 درجة مئوية. يتميز النموذج الذي تم الحصول عليه بمنحنى قياس المسعر التفاضلي (DSC) ، بمعدل تسخين قدره 20 درجة مئوية / دقيقة في كوب مغلق (زجاجة) يوضح ماص طفيف للحرارة بدرجة حرارة قصوى تبلغ حوالي 232 درجة مئوية ، ودرجة حرارة أولية مستقرأة تقارب 223 درجة مئوية ، مع حرارة ارتباط تقارب 11 جول / جم وحرارة ذوبان كبيرة مع درجة حرارة قصوى تقارب 261 درجة مئوية ، مستقراء مبدئيًا تبلغ درجة الحرارة حوالي 258 درجة مئوية ، مع حرارة ارتباط تقارب 89 جول / جم. يتميز نمط الأشعة السينية للمسحوق بفواصل زمنية من 6.44 و 5.69 و 5.36 و 4.89 و 4.55 و 4.31 و 3.85 و 3.59 و 3.14. يظهر طيف FT للأشعة تحت الحمراء نطاقات عند 3431 و 3237 و 1692 و 1666 و 1602 و 688 سم -1. الذوبان في الماء والهكسان الحلقي عند 25 درجة مئوية هي 0.05 + 0.02 و 0.27 + 0.05 مجم / جم ، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن الحصول على النموذج الأول فيناسترايد عن طريق إعادة التبلور من الجاف (H 2 O< 1 мг/мл) этилацетата и изопропилацетата. Выделенные твердые вещества сушат в вакууме при приблизительно 50 o C. Они имеют те же самые физические характеристики, которые представлены выше. ПРИМЕР 2
يمكن تحضير النموذج II فيناسترايد بإذابة فيناسترايد في حمض الأسيتيك الجليدي (حوالي 100 مجم / مل) وإضافة الماء مع التحريك حتى تصل نسبة وزن الماء (أو أكثر) إلى حوالي 75٪ ، ولكن ليس أكثر من 80٪. يتم جمع المادة الصلبة الناتجة عن طريق الترشيح وتجفيفها في وسط مفرغ عند حوالي 100 درجة مئوية. يتميز النموذج الثاني الناتج بمنحنى DSC بمعدل تسخين 20 درجة مئوية / دقيقة في زجاجة مغلقة تظهر درجة حرارة انصهار واحدة مع درجة حرارة قصوى حوالي 261 درجة مئوية ، مستقراء لدرجة حرارة أولية تبلغ حوالي 258 درجة مئوية ، مع حرارة ارتباط تقارب 89 جول / جم. يتميز نمط الأشعة السينية للمسحوق بفترات 14.09 و 19.36 و 7.92 و 7.18 و 6.40 و 5.93 و 5.66 و 5.31 و 4.68 و 3.90 و 3.60 و 3 و 25. يُظهر طيف T-infrared نطاقات عند 3441 و 3215 و 1678 و 1654 و 1597 و 1476 و 752 سم -1. الذوبان في الماء والهكسان الحلقي عند 25 درجة مئوية هي 0.16 + 0.02 و 0.42 + 0.05 مجم / جم ، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن الحصول على النموذج II فيناسترايد عن طريق إعادة التبلور من أسيتات الإيثيل المحتوية على 2-30 مجم / مل من الماء ومن أسيتات الأيزوبروبيل المحتوية على 2-15 مجم / مل من الماء. يتم تجفيف المواد الصلبة المعزولة في فراغ عند حوالي 80 درجة مئوية. ولها نفس الخصائص الفيزيائية كما هو مذكور أعلاه. يمكن أيضًا تحضير النموذج II عن طريق تسخين النموذج I إلى حوالي 150 درجة مئوية ، والاحتفاظ به عند درجة الحرارة هذه لمدة ساعة تقريبًا ، ثم تبريده مرة أخرى إلى درجة حرارة الغرفة. النموذج II الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة له نفس الخصائص الفيزيائية كما هو مذكور أعلاه. مثال 3
تحضير البروستاتا البشري 5-اختزال. تم فرم عينات الأنسجة البشرية باستخدام مطحنة البرد وتم تجانسها في 40 ملي فوسفات البوتاسيوم ، ودرجة الحموضة 6.5 ، وكبريتات المغنيسيوم 5 ملي مولار ، و 25 ملي مولار من كلوريد البوتاسيوم ، و 1 ملي مولار من فلوريد فينيل ميثيل سلفونيل ، و 1 ملي ديثيوثريتول (DTT) تحتوي على 0.25 م سكروز ، عند استخدام الفخار. - الخالط Elvehiem. تم الحصول على الحبيبات النووية الخام عن طريق الطرد المركزي لهذا المتجانس عند 1500 دورة في الدقيقة لمدة 15 دقيقة. تم غسل الحبيبات النووية الخام مرتين وتعليقها في مجلدين من المخزن المؤقت. تمت إضافة الجلسرين إلى الحبيبات المعلقة إلى تركيز نهائي قدره 20٪. تم تجميد تعليق الإنزيم هذا في قسامات عند -80 درجة مئوية. كانت اختزالات البروستاتا مستقرة لمدة 4 أشهر على الأقل عند تخزينها في ظل هذه الظروف. تحديد 5 اختزال (اختبار)
يحتوي خليط التفاعل للنوع 2 5-reductase على 40 ملي سيترات الصوديوم ، ودرجة الحموضة 5.5 ، و 0.3 ميكرومتر من التستوستيرون ، و 1 ملي ديثيوثريتول و 500 ميكرومتر NADPH في الحجم النهائي 100 ميكرولتر. نموذجياً ، بدأ الاختبار بإضافة 50-100 ميكروغرام من متجانس البروستاتا وحضنت عند 37 درجة مئوية.بعد 10-15 دقيقة ، توقف التفاعل عن طريق الاستخلاص مع 250 ميكرولتر من خليط من 70٪ سيكلو هكسان: 30٪ إيثيل أسيتات يحتوي على 10 ميكروغرام من كل من DHT و T. تم فصل الطبقة المائية والعضوية عن طريق الطرد المركزي عند 14000 دورة في الدقيقة في ميكروفوج إيبندورف. تم تعريض الطبقة العضوية للطور الطبيعي HPLC (HPC) (10 سم Whatman partisil 5 عمود سيليكا تمت معايرته في 1 مل / دقيقة 70٪ سيكلوهكسان: 30٪ أسيتات إيثيل ؛ زمن الاحتفاظ: DNT ، 6.8-7.2 دقيقة ؛ androstanediol ، 7.6-8.0 ؛ T ، 9.1-9.7 دقيقة). يتكون نظام HPLC من نظام التدرج Waters Model 680 المجهز بأخذ عينات Hitachi Model 655A ، وكاشف الأشعة فوق البنفسجية المتغير التطبيقي من طراز 757 ، ومحلل النشاط الإشعاعي A120. تمت مراقبة تحويل T إلى DNT بواسطة كاشف النشاط الإشعاعي للتدفق عن طريق خلط تدفق HPLC مع حجم واحد من Flo Scint 1 (Radiomatic). في ظل الظروف الموصوفة ، كان تكوين DNT خطيًا لمدة 25 دقيقة على الأقل. الستيرويدات الوحيدة التي لوحظت مع مستحضرات البروستاتا البشرية كانت T و DHT و androstanediol. دراسات التثبيط
تم إذابة المركبات في إيثانول بنسبة 100٪. تمثل قيم IC 50 تركيز المثبط المطلوب لتقليل نشاط الإنزيم إلى 50٪ من السيطرة. تم تحديد قيم IC 50 باستخدام معايرة من 6 نقاط يتراوح فيها تركيز المثبط من 0.1 إلى 1000 نانومتر. مثال 4
طريقة تصوير الماكرو والرؤية العامة لاكتشاف نمو الشعر
طريقة تصوير الماكرو
الموقع: بطاقة الهوية (بطاقة 1D). المنطقة المستهدفة لعد الشعر. المعدات: فيلم تعريض Kodak-T-max 24 (لكل منها نفس الرقم التسلسلي للمستحلب). الكاميرا: Nikon N - 6000. العدسة: Nikkor N 60 mmf 2.8. الومضات: Nikon SB-21B Macroflash. الجهاز: جهاز تسجيل. إجراء التصوير. المتغير الوحيد المسموح به في هذه الصور الطبية هو عدد الشعيرات. تم الحفاظ على نسبة مستحلب الفيلم والإضاءة والتأطير والتعرض والتكاثر إلى الحجم الفعلي (نسب الاستنساخ) ثابتة. 1. تم تحضير منطقة تعداد شعر المريض على النحو التالي: تم وضع وشم من نقاط صغيرة (~ 1 مم) في بداية الدراسة على الحافة الأمامية لمنطقة الصلع مباشرة أمام مركز بقعة تاج الصلع باستخدام آلة وشم تجارية أو يدويًا (بإبرة حبر). تبلغ مساحتها حوالي 1 متر مربع. تم قطع بوصة واحدة متمركزة على الوشم عند الحافة الأمامية لمنطقة الصلع قصيرة (حوالي 2 مم). تمت إزالة الشعر المقصوص من منطقة التصوير هذه برقعة لاصقة. يمكن أيضًا استخدام الهواء المضغوط و / أو مسح الإيثانول للمساعدة في إزالة الشعر المقصوص. 2. التكبير: كل عدسة لها نسبة إعادة إنتاج ثابتة تبلغ 1: 1.2. الفتحة: تم التقاط كل صورة في f / 22. الفيلم: T-Max 100 (تعرض 24). 3. المنطقة المستهدفة لحساب شعر المريض. ثلاث تعريضات ضوئية (-2/3 ، 0 و +2/3 درجة توقف). يقوم فني مدرب (عامل) بوضع ورقة شفافة فوق الصورة المطبوعة ، وباستخدام قلم ذي رؤوس لباد ، يقوم بوضع نقطة سوداء على كل شعرة مرئية. ثم تتم قراءة خريطة النقاط الشفافة عن طريق تحليل الصور بمساعدة الكمبيوتر. الصور مشفرة برقم تعسفي يتوافق مع مكان الدراسة ، ورقم زيارة المريض ورقم توطين المريض لضمان الحفظ. في الشهر السادس ، تمت قراءة خط الأساس والصور للشهر السادس وتم تحليل البيانات للتحليل المؤقت. تمت قراءة خط الأساس في 12 شهرًا ، والصور الفوتوغرافية في 6 و 12 شهرًا ، والبيانات التي تم تحليلها لنقطة النهاية الأولية. تم وصف طريقة اكتشاف نمو الشعر أيضًا في Olser، E.A. ديلونج ، إي. الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية ، المجلد. 23 ، ص. 470 (1990). ب. طريقة تصوير المنظر العام
المكان: البطاقة الملونة (بطاقة 1D) للمريض. صورة لعرض عام. المعدات: فيلم تعريض Kodachrome KR-64.24 يحمل نفس الرقم التسلسلي للمستحلب. الكاميرا: نيكون N-6000. العدسة: Nikkor 60 mmf 2.8. الومضات: نيكون SB-23. إجراء التصوير. في هذه الصور السريرية ، المتغير الوحيد المسموح به هو ظهور منطقة الصلع بأكملها. يتم استبعاد أي شيء خارج هذه المنطقة (الملابس والأثاث والجدران وما إلى ذلك) من مجال الرؤية المصور. 1. يجب أن يكون لدى المرضى صورة عامة تم التقاطها قبل قص شعرهم ، مع وضع الرأس في وضع ثابت يتم تحديده باستخدام جهاز التوضيع التجسيمي. يتم وضع الشعر على رأس المريض بحيث لا يغمق منطقة الصلع. 2. التكبير: لكل عدسة نسبة إعادة إنتاج ثابتة تبلغ 1: 6. الفتحة: يتم التقاط كل صورة في f / 11. الفيلم: استخدم kodachrome (24 تعريضًا). 3. صور للرؤية العامة للمريض. ثلاثة تعريضات بدون تعويض. باستخدام المنهجية الموصوفة أعلاه ، يمكن إثبات أن إعطاء مثبطات 5 اختزال 2 ، بما في ذلك فيناسترايد ، بجرعات أقل من 5 ملغ / يوم لكل مريض ، على سبيل المثال 1 ملغ / يوم أو 0.2 ملغ / يوم ، مفيد في علاج الثعلبة الأندروجينية ويعزز نمو الشعر لدى مرضى هذه الحالة. مثال 5
في اختبار آخر ، تم إعطاء فيناسترايد عن طريق الفم لمدة 6 أسابيع للرجال الذين يعانون من الصلع الذكوري بجرعات 0.2 ملغ / يوم ، 1.0 ملغ / يوم و 5.0 ملغ / يوم. أظهرت نتائج هذا الاختبار انخفاضًا كبيرًا في محتوى DNT في أنسجة فروة الرأس للمشاركين الذين تم فحصهم.

مطالبة

1. التركيبة الصيدلانية الصلبة لعلاج الثعلبة الأندروجينية ، تحتوي على 17- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one ، بجرعة 0.2 - 1.0 مجم. 2. التركيب الصيدلاني وفقًا لعنصر الحماية 1 ، الذي يحتوي على وحدة جرعة من 1 مجم من 17- (N-tert-butylcarbamiol) -4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one وناقلات صيدلانية مناسبة. 3. التركيب حسب الادعاء 2 ، لعلاج الصلع الذكوري ، وهو الصلع الذكوري النمطي. 4. التركيب وفقًا للمطالبة 2 مكيف للإعطاء عن طريق الفم. 5. التركيب وفقًا للمطالبة 1 ، وهو عبارة عن قرص لعلاج الصلع الوراثي وتسريع نمو الشعر ، ويحتوي كمكون نشط 17- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-alpha-androst-1 -en-3 -on بجرعة 1 مجم وتحتوي على ناقلات دوائية مناسبة. 6. أقراص طبقًا للمطالبة رقم 5 لعلاج الصلع الذكوري ، وهو الصلع الذكوري النمطي. 7. قرص وفقًا لعنصر الحماية 6 ، حيث يتم اختيار المواد الحاملة للمستحضرات الصيدلانية من فوسفات الكالسيوم ، اللاكتوز ، نشا الذرة ، ستيرات المغنيسيوم. 8. قرص وفقاً لعنصر الحماية 7 ، حيث يتم اختيار المواد الحاملة للمستحضرات الصيدلانية من اللاكتوز وستيرات المغنيسيوم. 9. لوح المطالبة رقم 7 ، الذي يشتمل كذلك على واحد أو أكثر مما يلي: مادة رابطة ، مادة تشحيم ، مادة تفكك ، وملون. 10. قرص وفقًا لعنصر الحماية 9 ، حيث يتم اختيار المادة الرابطة من النشا والجيلاتين والسكريات الطبيعية وسكر الذرة واللثة وكاربوكسي ميثيل السليلوز والبولي إيثيلين جلايكول والشموع. 11. قرص وفقًا لعنصر الحماية 10 ، حيث يتم اختيار المادة الرابطة من النشا والجيلاتين. 12. قرص وفقًا لعنصر الحماية 9 ، حيث يتم اختيار مادة التشحيم من أوليات الصوديوم ، وستيرات الصوديوم ، وستيرات المغنيسيوم ، وبنزوات الصوديوم ، وخلات الصوديوم وكلوريد الصوديوم. 13. قرص وفقًا لعنصر الحماية 12 ، حيث تكون مادة التشحيم عبارة عن ستيرات المغنيسيوم. 14. قرص وفقًا لعنصر الحماية 9 ، حيث يتم اختيار عامل التفكك من النشا وميثيل السلولوز والأجار والبنتونيت وصمغ الزانثان. 15. قرص وفقًا لعنصر الحماية 14 ، حيث يكون عامل التفكك هو النشا. 16. طريقة لعلاج الثعلبة الأندروجينية بإدخال 17- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one ، وتتميز بأن الجرعة تتراوح من 0.2 إلى 1.0 ملغ / يوم. 17. الطريقة حسب الادعاء 16 تتميز بأن الجرعة 0.2 مجم / يوم. 18. الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 16 ، تتميز بأن الجرعة هي 1.0 مجم / يوم. 19. الطريقة وفقًا للصفحة 16 ، المميزة في 17- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one تدار عن طريق الفم.

احتمالات استخدام مثبطات اختزال 5-ألفا في الوقاية من سرطان البروستاتا وعلاجه

يعد سرطان البروستاتا (PCa) أحد أكثر الأورام الخبيثة شيوعًا ، ويحتل المرتبة الثانية بين أسباب وفيات سرطان الذكور في بلدنا والثالث بين البلدان الصناعية. تتيح الأساليب الحديثة للفحص والتشخيص اكتشاف سرطان البروستاتا في مرحلة عملية موضعية ، مما يجعل من الممكن إجراء العلاج الجذري المبكر. ومع ذلك ، في الوقت نفسه ، لا يزال عدد المرضى الذين لا يمكن إجراء طرق جذرية لهم أو لا يتم تحديدها كبيرًا: المرضى الذين يعانون من حالة جسدية متفاقمة ، وسرطان البروستاتا المتقدم محليًا والمنتشر ، وكذلك مع انتكاس المرض بعد استئصال البروستاتا الجذري العلاج الإشعاعي الخارجي أو العلاج بالهايفو. هذا هو السبب في أن مسألة تحسين الأساليب الحالية وتطوير طرق العلاج المحافظ لسرطان البروستاتا ، وكذلك الوقاية من المرض ، لا تزال ذات أهمية كبيرة.

حتى الآن ، لا يزال العلاج بالهرمونات هو السطر الأول من العلاج الدوائي للأشكال الشائعة من سرطان البروستاتا. في الآونة الأخيرة ، أجريت دراسات لدراسة فعاليته كعلاج وحيد لسرطان البروستاتا الموضعي ، وانتكاسات المرض بعد العلاج الجذري. إن نطاق الأساليب العلاجية التي تهدف إلى قمع تحفيز الأندروجين للورم واسع جدًا ويتضمن استئصال الخصيتين الثنائي ، والذي يظل "المعيار الذهبي" في تقييم فعالية طرق الإخصاء الأخرى ، واستخدام ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH) و مضادات الأندروجين (بيكالوتاميد ، سيبروتيرون) ، هرمون الاستروجين الاصطناعي (ديثيلستيلبيسترول) ، مثبطات تكوّن الغدة الكظرية (كيتوكونازول). الأساس المنطقي لمختلف طرق العلاج الهرموني هو النظرية التي كانت موجودة منذ 60 عامًا بأن نمو خلايا سرطان البروستاتا يعتمد على التأثيرات الأندروجينية. العلاج الهرموني الأولي ، والذي تعتبر ناهضات GnRH هي الطريقة الأكثر استخدامًا حاليًا ، يمكن أن يوقف بسرعة وفعالية أعراض PCa النقيلي. في الوقت نفسه ، هناك عيوب مختلفة لطرق العلاج الهرموني التي تجعل من المستحيل استخدامها في مجموعات معينة من المرضى: على سبيل المثال ، وجود ظاهرة "الفاشية" في منبهات GnRH لا يسمح باستخدامها في المرضى الذين يعانون من أعراض. نقائل سرطان البروستاتا ، تتميز أدوية الإستروجين بتأثيرها السلبي على القلب - نظام الأوعية الدموية ، يصعب استخدام الإخصاء الجراحي بسبب الصدمات النفسية. بالإضافة إلى ذلك ، في معظم المرضى ، يصبح العلاج الهرموني غير فعال بعد 18-24 شهرًا ، مما يشير إلى تطور مقاومة الإخصاء. الآثار الجانبية الواضحة لجميع طرق العلاج الهرموني لا تسمح باستخدام أي منها للوقاية من سرطان البروستاتا ، على الرغم من حقيقة أن دور الأندروجينات في تطور المرض قد ثبت منذ فترة طويلة. في هذا الصدد ، من المهم للغاية حاليًا إجراء مزيد من الدراسة لدور الآليات الهرمونية في مسببات سرطان البروستاتا والتسبب فيه والبحث عن طرق وأدوات وأهداف جديدة للعلاج التحفظي والوقاية من المرض.

التستوستيرون ، الذي يشكل عادةً الجزء الرئيسي (95٪) من الأندروجينات المنتشرة ، هو هرمون ستيرويد يتم تصنيعه في الخصيتين بواسطة خلايا Leydig تحت تأثير هرمون الغدة النخامية. 4-5٪ من الأندروجينات المنتشرة هي ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) وأندروستينديون التي تنتجها الطبقة الشبكية لقشرة الغدة الكظرية. لا يتم قمع إفراز هرمون ديهيدرو إيبي آندروستيرون عندما يتم إيقاف وظيفة موجهة الغدد التناسلية للغدة النخامية. يمكن أن يعمل كل من هرمون التستوستيرون نفسه والمستقلبات الوسيطة لتكوين الذكورة (البروجسترون ، 17-هيدروكسي بروجسترون ، أندروستيرون ، أندروستينيون ، DHEA) كروابط لمستقبلات الأندروجين (AR) ، ومع ذلك ، فإن تقارب هرمون التستوستيرون بالنسبة لهم أعلى بكثير من ذلك مقارنة بالجنس الآخر منشطات. في النواة ، تتفاعل AR وهذه الهرمونات مع متواليات نيوكليوتيد معينة من الجينات المستهدفة ، والتي تُعرف بمواقع (مواقع) استجابة الأندروجين ، والتي تعدل آليات النسخ للجينات المسؤولة عن التكاثر والنمو والنشاط الحيوي للخلايا والإفراز. جينات البروتين ، مثل مستضد البروستات النوعي (PSA). هذا هو ما يحدد قيمة PSA كأحد مؤشرات نشاط AR ويجعل من الممكن تقييم الاستجابة للعلاج الهرموني القمعي بشكل غير مباشر.

في بعض الأعضاء المستهدفة ، والتي تشمل الجلد وملحقاته ، والكبد ، والبروستاتا ، والخصيتين ، يتم تحويل معظم التستوستيرون تحت تأثير 5-alpha reductase isoforms داخل الخلايا إلى dihydrotestosterone (DHT) ، الذي لديه تقارب أكبر عدة مرات لـ AR بواسطة مقارنة بالتستوستيرون. يرجع التقارب الأعلى إلى حقيقة أنه على الرغم من نفس معدل ارتباط التستوستيرون و DHT بالـ AR ، فإن تفكك الأخير عن DHT يكون أبطأ بكثير مقارنة بسابقه ، ونتيجة لذلك يعد DHT منشطًا أقوى لـ AR. وفقًا للبيانات الحديثة ، هناك ثلاثة أشكال إسوية لـ 5-alpha-reductase التي توجد بشكل مستقل عن بعضها البعض على المستويات الجينية والإنزيمية. يتم ترميز النوع الأول من الإنزيم بواسطة جين موجود على الكروموسوم 5 ويتم التعبير عنه بشكل رئيسي في خلايا الجلد والكبد. يقع الجين الذي يشفر الشكل الإسوي الثاني لـ 5-alpha-reductase على الكروموسوم الثاني ، ويحدث تعبيره في خلايا السدى والظهارة القاعدية للبروستاتا. يتم التعبير عن الشكل الثالث من الإنزيم ، الذي تم اكتشافه مؤخرًا ، في جميع الأنسجة المعتمدة على الأندروجين والمستقلة عن الأندروجين ، وتتمثل وظيفته في تعديل بعض بروتينات الغشاء بعد الترجمة. تم استخدام مثبطات اختزال 5-ألفا في البداية في علاج تضخم البروستاتا الحميد (BPH) من أجل تقليل حجم الأخير وتسوية أعراض الانسداد. الدواء الأول في هذه المجموعة ، فيناسترايد ، له نشاط مثبط ضد الشكل الثاني من اختزال 5-ألفا ، بينما يثبط دوتاستيريد الأكثر حداثة جميع الأشكال الإسوية للإنزيم. تعتمد آلية عمل كلا الدواءين على تكوين مركب تفكك غير قادر على اختزال 5-ألفا و نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد فوسفات (NADP * N) ، والذي يوفر قمعًا لا رجعة فيه لنشاط المركب الإنزيمي ويؤدي إلى انخفاض في إنتاج داخل الخلايا من DHT. تؤدي الطبيعة المعتمدة على الهرمونات لنمو تضخم البروستاتا الحميد إلى انخفاض حجم الأنسجة المفرطة التنسج التي تحدث على هذه الخلفية.

تفتح البيانات الحديثة حول آليات تطوير PCA المقاوم للإخصاء آفاقًا جديدة لاستخدام 5-alpha reductase للوقاية من سرطان البروستاتا وعلاجه. تشير الدراسات إلى أن تحفيز AR ضروري للحفاظ على حياة خلايا PCa حتى في مرحلة مقاومة الإخصاء. وجد أنه في خلايا PCa المقاومة للإخصاء ، يتجاوز تركيز AR بشكل كبير المستوى الطبيعي ، والذي يرتبط بزيادة في التعبير عن جيناتهم. توفر الكثافة الأعلى للمستقبلات أقصى تأثير للأندروجينات حتى عند تركيزاتها المنخفضة داخل الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، تم وصف طفرات AP لتغيير شكل موقع ربط الترابط. هذا يسمح للمستقبلات الطافرة بالتفاعل مع المنشطات الأخرى بقوة كما هو الحال مع الروابط الطبيعية.

تستخدم ARs في الخلايا السرطانية هذه الركيزة للحفاظ على تحفيز الأندروجين ، وهو ما تؤكده البيانات المتعلقة بفاعلية الكيتوكونازول ، الذي يمنع تكوين الغدة الكظرية ، في عدد من المرضى الذين يعانون من PCa المقاوم للإخصاء في الخط الثاني من العلاج الهرموني. إن أهم آلية تهرب بها الخلايا السرطانية من العلاج المثبط للهرمونات هي تخليق الأندروجين داخل الورم. في دراستين مستقلتين ، تبين أنه على الرغم من انخفاض بنسبة 95-97٪ في مستويات هرمون التستوستيرون المنتشر على خلفية الإخصاء الطبي ، فإن تركيزات الأندروجين في أنسجة البروستاتا انخفضت بنسبة 50٪ و 61٪ فقط على التوالي. قد يكون هذا بسبب حقيقة أن خلايا PCa المقاومة للإخصاء تكتسب القدرة على تصنيع هرمون التستوستيرون ثم DHT من DHEA ، مما يوفر كمية كافية من الأندروجين لوجودها في الموقع في ظل ظروف الحرمان الجهازي من الأندروجين.

من المهم أن يكون تحويل التستوستيرون إلى DHT بواسطة 5-alpha-reductase هو الخطوة الأخيرة في جميع مسارات التكوُّن الذكوري ، مما يوفر للخلايا أقصى قدر من التحفيز الأندروجيني. أظهرت دراسات مختلفة أن التعبير عن جميع الأشكال الإسوية للإنزيم يزداد بشكل ملحوظ في خلايا سرطان البروستاتا. في خلايا الورم داخل الظهارة البروستاتية وسرطان البروستاتا ، يتم أيضًا تحديد عدم توازن في النسبة الطبيعية للأشكال الإسوية - غلبة الشكل الأول (المحايد) على الثاني (الحمضي ، المعبر عنه عادةً في البروستاتا). يؤدي تأثير مثبطات اختزال 5-ألفا على خلايا PCa إلى تثبيط يعتمد على الأندروجين للآليات الخلوية للنمو والتكاثر وتعزيز آليات موت الخلايا المبرمج ، والذي يرتبط بتحريض جينات CASP7 و CASP8 و BNIP3 و CDK8 و Skp2 ؛ في إحدى الدراسات التي أجريت على خلفية العلاج دوتاستيريد ، لوحظ انخفاض في حجم بؤر الورم داخل الظهارة البروستاتي. حتى في مرحلة مقاومة الإخصاء ، فإن تخليق الأندروجين داخل الخلايا ، والمرحلة الأخيرة منه هي تحويل التستوستيرون إلى DHT ، المحفز بواسطة 5-alpha-reductase ، ضروري للحفاظ على النشاط الحيوي لخلايا PCa. هذا هو السبب في أن تثبيط 5-alpha-reductase ، الذي يوفر الحرمان من الأندروجين الأكثر نشاطًا بيولوجيًا ، DHT ، هو هدف واعد لعلاج سرطان البروستاتا وربما الوقاية منه.

كانت أول دراسة واسعة النطاق حول تأثير الفيناسترايد على تطور سرطان البروستاتا هي دراسة PCPT (تجربة الوقاية من سرطان البروستاتا). شملت الدراسة أكثر من 18 ألف رجل تتراوح أعمارهم بين 55 سنة وما فوق بمستوى PSA أقل من 3 نانوغرام / مل ولا توجد تغيرات مرضية في فحص المستقيم للبروستاتا. تم تقسيم المرضى عشوائياً إلى مجموعتين ، المجموعة الرئيسية عولجت بالفيناسترايد بجرعة 5 ملغ يومياً ، في المجموعة الضابطة حصل الرجال على دواء وهمي. مع فترات متابعة تصل إلى 3 سنوات ، ظهر انخفاض في وتيرة اكتشاف سرطان البروستاتا حديثًا في المجموعة الرئيسية مقارنة مع مجموعة التحكم (18.4٪ و 24.4٪ على التوالي). على الرغم من أن الاختلاف يبدو ضئيلًا للوهلة الأولى ، إلا أن الاختلاف الفعلي قد يكون أكبر نظرًا لحقيقة أن احتمال اكتشاف سرطان البروستاتا في خزعة البروستات وفحص المستقيم يرتبط عكسًا بحجم البروستاتا ، وهو أصغر بكثير في المرضى الذين عولجوا بفيناسترايد. بالإضافة إلى ذلك ، تم الكشف عن زيادة في عدد الأورام ضعيفة التمايز في مرضى المجموعة الرئيسية: الأورام التي حصلت على درجة غليسون من 7 إلى 10 حدثت في 6.4٪ من المرضى الذين يتلقون الدواء ، وفي 5.1٪ من المرضى في المجموعة الثانية. . لا تجد هذه الحقيقة تفسيرًا دقيقًا اليوم ، على الرغم من أنها لا تتعارض مع الفرضية القائلة بأنه كلما انخفضت درجة تمايز الورم ، قل تأثير مستويات الأندروجين الجهازية على نموه. على الرغم من زيادة التعبير عن الأشكال الإسوية الثلاثة لخلايا اختزال 5-ألفا بواسطة الخلايا السرطانية ، إلا أن فيناسترايد قام بحظر واحد منهم فقط بشكل لا رجعة فيه ، مما قد يفتح مسارات الالتفافية لتخليق DHT داخل الورم ويقلل من فعالية العلاج. بحثت دراسة REDUCE (التخفيض بواسطة دوتاستيريد لأحداث سرطان البروستاتا) في تأثيرات دوتاستيريد تيفع ، الذي يحجب جميع الأشكال الإسوية لمختزل 5-ألفا ، على تطور سرطان البروستاتا لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية. تضمن البروتوكول المرضى الذين يعانون من مستويات PSA من 2.5 إلى 10 نانوغرام / مل والنتائج السلبية للخزعة التي تم إجراؤها في موعد لا يتجاوز 6 أشهر قبل الدراسة. في المجموعات المعشاة من المرضى ، تمت مقارنة فعالية العلاج بدوتاستيريد 0.5 ملغ يومياً مع الدواء الوهمي.

تم تقييم النتائج بعد 2 و 4 سنوات من المتابعة. بعد أول عامين ، كان معدل حدوث الأورام بدرجة غليسون من 5 إلى 7 أقل بشكل ملحوظ في مجموعة دوتاستيريد (12.9٪ مقابل 16.7٪) ، بينما تم العثور على أورام ضعيفة التمايز بدرجة 8 إلى 10 في كلا المجموعتين . المجموعات بنفس التردد. ومع ذلك ، عند فحص المرضى في العامين الثالث والرابع ، كانت هناك زيادة كبيرة في عدد الأشكال سيئة التمايز من سرطان البروستاتا في المجموعة الرئيسية (12 حالة لكل حالة واحدة في المجموعة الضابطة). لا يزال من غير الواضح ما إذا كان هذا الاختلاف اللافت للنظر ناتجًا عن العلاج أو بسبب حقيقة أن عددًا أكبر بكثير من المرضى في مجموعة الدواء الوهمي تم استبعادهم من الدراسة في السنة الثانية بسبب التحقق من التشخيص ، وقد يؤدي ذلك إلى للتعويض الزائد عن البيانات الأصلية. خلال فترة المتابعة بأكملها ، ظهر انخفاض في حدوث الأورام المتباينة بشكل معتدل (مع درجة غليسون من 5 إلى 7) في مجموعة دوتاستيريد إلى 19.9٪ مقارنة بـ 25.1٪ في مجموعة الدواء الوهمي.

اشتملت كلتا الدراستين على مرضى معرضين لخطر الإصابة بسرطان البروستاتا ، أي أن دور مثبطات اختزال 5 ألفا حيث تم التحقيق في المقام الأول في الوقاية الكيميائية لهذا المرض. في المتوسط ​​، أظهرت كلتا الدراستين انخفاضًا في الإصابة بسرطان البروستاتا بنسبة 25٪ بشكل عام ، مصحوبة بزيادة كبيرة في حدوث الأورام ضعيفة التمايز. استعرضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) نتائج دراسة REDUCE وأزلت مستحضرات الخزعة وراجعتها من قبل أخصائيي علم الأمراض بناءً على معايير مقياس جليسون المعدل. نتيجة للمراجعة ، لم يكن هناك أي تغيير في حدوث PCa بدرجة جليسون من 7 إلى 10 ، والتي كانت متوافقة مع بيانات الدراسة المنشورة. ومع ذلك ، فإن الزيادة المطلقة في حدوث الورم بمجموع 8 إلى 10 كانت 0.5٪ (نسبة الخطر 2.06 عند فاصل ثقة 95٪) مع دوتاستيريد و 0.7٪ مع فيناسترايد طويل الأمد. تم اقتراح أن التغيير في تواتر اكتشاف الأورام المتمايزة جيدًا أثناء العلاج بالفيناسترايد يمكن أن يرتبط ليس فقط بانخفاض حجم البروستاتا ، ولكن أيضًا مع انخفاض مستوى PSA في الدم ، والذي يؤدي ، كما هو معروف ، إلى زيادة الحساسية التشخيصية لواسم الورم هذا. لوحظت زيادة في حدوث الأورام سيئة التمايز (درجة غليسون من 8 إلى 10) ليس فقط في الخزعات الروتينية ، التي تبررها زيادة PSA ، ولكن أيضًا في الخزعات "المجدولة" في المرضى الذين لا يعانون من أعراض سريريًا ومختبرًا. تم تشخيص ما يقرب من 56٪ من جميع حالات PCPT و 90٪ من حالات REDUCE خلال هذه الخزعات "الاختيارية".

تفسر فرضية زيادة كثافة أعمدة الخزعة أثناء التلاعب في المرضى الذين يعانون من حجم أصغر من الغدة في المجموعات الرئيسية نظريًا الزيادة في احتمال اكتشاف الأورام في المرضى الذين تلقوا الوقاية الكيميائية. أظهر استخدام طرق مختلفة لتحليل الانحدار مع الاستقراء أنه ، مع نفس أحجام البروستاتا ، تراوحت المخاطر النسبية لسرطان البروستاتا المتمايز بشكل سيئ في مجموعة الفيناسترايد من 27٪ أقل من المجموعة الضابطة. ومع ذلك ، لم تؤكد مراجعة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أن الفرق الناتج في حدوث الأورام سيئة التمايز يمكن مقارنته من الناحية الكمية مع الزيادة في كثافة عينات أنسجة البروستات المأخوذة. على الرغم من أن العديد من الأسئلة المتعلقة بالعوامل التي يمكن أن تشوه حدوث PCa في المجموعتين لا تزال مفتوحة ، إلا أن جميع التحليلات الاستكشافية اللاحقة فشلت في إثبات أن الزيادة في حدوث الأورام سيئة التمايز في كلا المجموعتين قد تكون غير موثوقة من الناحية الإحصائية. تظهر نتائج الدراسات أن الحد من خطر الإصابة بسرطان البروستاتا باستخدام مثبطات اختزال 5-ألفا يقتصر فقط على الأورام التي تصل درجة جليسون إلى 6 نقاط. تُظهر البيانات التي تم جمعها مستقبليًا من دراسة REDUCE أن 80 ٪ من هذه الأورام تفي بمعايير إبشتاين للأورام منخفضة الخطورة للغاية ، لذا فإن الأهمية السريرية لتقليل حدوثها أمر مشكوك فيه. أشار تحليل نتائج الخزعات التي أجريت على المؤشرات البيوكيميائية (زيادة PSA) أو السريرية (بيانات فحص المستقيم) ، والتي تهيمن على الممارسة السريرية الحديثة ، إلى أن الخطر النسبي لسرطان البروستات قد انخفض إلى حد أقل مقارنة بالبروتوكولات المستخدمة في دراسات PCPT و REDUCE (14٪ مقابل 25٪). يؤدي تناول الأدوية إلى ظهور حالة جديدة واحدة من السرطان منخفض الدرجة والوقاية من 3-4 حالات من الأورام غير المهمة سريريًا والمتباينة جيدًا. حتى الآن ، هناك احتمال للحصول على بيانات جديدة نوعيًا حول دور مثبطات اختزال 5-ألفا في الوقاية من سرطان البروستاتا. في الآونة الأخيرة ، تم استخدام مثبطات اختزال 5-ألفا لعلاج مرض "غير المسالك البولية" - الصلع الوراثي. غالبية المرضى هم من الشباب (تحت سن 40). يتم تعيين الفيناسترايد في هذا الشكل من الثعلبة بجرعة 1 مجم (أي 5 مرات أقل من الجرعة القياسية) مع أو بدون مستوى مصل مرتفع من DHT. أصبح تحديد الأخير ممكنًا فقط في السنوات القليلة الماضية بسبب ظهور أنظمة الاختبار الحديثة القادرة على التمييز بين أجزاء الأندروجين. من المحتمل أن يتم استعادة دورة الحياة الطبيعية للظهارة المسامية ، ووقف تساقط الشعر ونمو شعر جديد عن طريق تقليل إنتاج DHT في البروستاتا ، وربما بصيلات الشعر ، مما يؤدي أيضًا إلى انخفاض تركيزات المصل في هرمون. في كثير من الحالات ، يكون ارتفاع هرمون الديهدروتستوستيرون بدون أعراض ، ويتم تشخيصه فقط أثناء فحص الثعلبة ، ويظل مجهول السبب بسبب الإفراط في التعبير الوراثي عن اختزال 5α. من الجدير بالذكر أنه على الرغم من الفعالية الكبيرة في علاج الثعلبة عند الرجال ، فقد تبين أن أدوية هذه المجموعة غير فعالة عمليًا في حالات الصلع الوراثي عند النساء ، مما قد يشير إلى أهمية أجزاء مختلفة من الأندروجينات في التسبب في المرض. في المرضى من الجنسين. أدى تحليل البيانات حول فعالية وسلامة طريقة العلاج هذه إلى الموافقة على استخدام الفيناسترايد بجرعة 1 مجم (الاسم التجاري Propecia) لعلاج الصلع الوراثي عند الرجال. في الوقت نفسه ، لا توجد دراسات حول العلاقة بين الزيادة طويلة الأجل في مستوى DHT وخطر الإصابة بـ PCa ، ويبدو أن هذه مشكلة بالغة الأهمية ، وقد يصبح حلها ممكنًا بعد التقديم. لتحديد مستوى DHT في برامج الفحص والممارسة الروتينية لـ PCa. يمكن أن يوفر فحص المسالك البولية المرتقب للمرضى الذين عولجوا بالفيناسترايد من أجل الصلع بيانات جديدة عن تأثير هذا الدواء على خطر الإصابة بـ PCa ، خاصة إذا كان المرضى غير المعالجين الذين يعانون من ارتفاع مستويات DHT في الدم بمثابة مجموعة تحكم. قد تختلف المجموعات الافتراضية للمرضى في هذه الحالة اختلافًا كبيرًا عن تلك الموجودة في بروتوكولات PCPT و REDUCE من حيث العمر ووجود عوامل الخطر لـ PCa.

على الرغم من النتائج المختلطة للدراسات حول استخدام مثبطات اختزال 5-ألفا كوقاية كيميائية لسرطان البروستاتا ، يستمر العمل لدراسة إمكاناتها كعوامل علاجية في هذا المرض. فحص بروتوكول REDEEM (التخفيض باستخدام دوتاستيريد لأحداث التقدم السريري في التدبير التوقعي) تأثير دوتاستيريد على المسار الزمني لتقدم PCa الذي تم التحقق منه تشريحياً في المرضى منخفضي الخطورة. اشتملت الدراسة على 302 رجلاً مصابًا بالخزعة تمت متابعتهم في برنامج مراقبة نشط. تم تحديد معايير الورم منخفض الخطورة على أنها المرحلة T1c-T2a ، درجة Gleason أقل من 6 ، ومستوى PSA أقل من 10 نانوغرام / مل. تم تقسيم المرضى عشوائياً إلى مجموعتين ، المجموعة الرئيسية عولجت بدوتاستيريد تيفع بجرعة 0.5 مجم يومياً ، وتلقى المرضى في المجموعة الضابطة العلاج الوهمي. تم إجراء الخزعات الاختيارية من البروستاتا في عمر 18 و 36 شهرًا ، بالإضافة إلى فحص سريري ، بما في ذلك تحديد PSA ، وفحص الموجات فوق الصوتية عبر المستقيم وفحص المستقيم الرقمي. كانت نقطة النهاية الأولية للدراسة هي وقت بدء التقدم ، أي ظهور الأعراض السريرية والمخبرية والإشعاعية للورم العدواني ، والتي تطلبت إنهاء المتابعة والانتقال إلى أي نظام علاجي ، وبعد ذلك تم استبعاد المرضى من العلاج. بروتوكول. 23٪ من المرضى في المجموعة الرئيسية و 35٪ من المرضى في المجموعة الثانية ظهرت عليهم علامات تقدم في نهاية فترة المتابعة الأولى (18 شهرًا). وبالتالي ، كان الانخفاض النسبي في خطر تطور السرطان أثناء العلاج 38.9٪. ومع ذلك ، بعد ثلاث سنوات ، أصبحت نسبة المرضى الذين ظهرت عليهم علامات تقدم في مجموعة دوتاستيريد ومجموعة الدواء الوهمي هي نفسها تقريبًا (24٪ و 21٪ على التوالي) ، مما دفع العديد من الخبراء إلى تفسير نتائج الدراسة على أنها سلبية. في خزعات خط الأساس (قبل التسجيل) ونقطة النهاية (بعد 3 سنوات) ، لم تكن هناك زيادة في نسبة الأورام سيئة التمايز في مجموعة دوتاستيريد تيفي مقارنة مع الدواء الوهمي - في كلا المجموعتين ، تقدم حوالي 15٪ من مجموع غليسون من< 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, речь идет о попытках преодоления кастрационной резистентности. В протоколе исследования TARP (Therapy Assessed by Rising PSA) в настоящее время сравнивается эффективность лечения дутастеридом в сочетании с бикалутамидом и монотерапии бикалутамидом у больных с кастрационно-резистентным РПЖ; критериями включения в исследование являются три последовательных повышения ПСА на фоне терапии агонистами ГнРГ, уровень сывороточного тестостерона менее 50 нг/дл, ПСА менее 20 нг/мл и отсутствие метастазов по данным инструментальных исследований.

نقطة النهاية الأساسية للدراسة هي وقت الأدلة البيوكيميائية أو الإشعاعية لتطور الورم. بحثت دراسة في المرحلة الثانية في فعالية إضافة دوتاستيريد 0.5 مجم يومياً وهيدروكورتيزون (40 مجم / يوم) إلى العلاج بالكيتوكونازول في تطوير PCa المقاوم للإخصاء. وفقًا لتصميم الدراسة ، تم علاج 56 مريضًا بمزيج من العوامل الثلاثة المذكورة أعلاه مع استمرار علاج الإخصاء. تم تسجيل انخفاض في PSA بأكثر من 50 ٪ في 56 ٪ من المرضى ، وكان متوسط ​​مدة الاستجابة 20 شهرًا ، وكان متوسط ​​وقت التقدم 14.5 شهرًا. تم تحديد درجة السمية الثالثة في 32٪ من المرضى ، والسمية من الدرجة الرابعة - فقط في ملاحظة واحدة. انخفض مستوى هرمون ديهيدرو ايبي آندروستيرون في الدم بنسبة 89٪ ، وأندروستينديون - بنسبة 56٪ ، هرمون التستوستيرون - بنسبة 66٪. توقف تحديد مستوى DHT في مصل الدم بعد العلاج ، بينما قبل التضمين في الدراسة ، تم تحديد الحد الأدنى لتركيزات الهرمون في المرضى ، على الرغم من مستوى التستوستيرون. ومع ذلك ، لم يختلف الانخفاض في تركيز الهرمون بشكل كبير بين المرضى الذين يعانون من علامات الاستجابة للعلاج (انخفاض PSA) أو الذين لا يعانون منها ، ولم تكن هناك زيادة في مستويات الهرمون من الحضيض المحقق (أدنى مستوى) مع تطور الانتكاس البيوكيميائي. في تحليل بأثر رجعي ، تبين أن نسبة المرضى الذين استجابوا للعلاج المركب في البروتوكول لم تختلف عن تلك التي أجريت مع العلاج الأحادي الكيتوكونازول وفقًا لبيانات من دراسات سابقة.

في الوقت نفسه ، تم عرض زيادة كبيرة في متوسط ​​الوقت للتقدم. خلص مؤلفو الدراسة إلى أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد مدى ملاءمة وصف مثبطات اختزال 5-ألفا للمرضى الذين توقفوا عن الاستجابة للعلاج الهرموني القياسي ، وفعالية تثبيط التكوُّن الذكوري داخل الفم ، والعواقب طويلة المدى لهذا العلاج. هذه التغيرات. وبالتالي ، على الرغم من الأدلة السريرية التي تم الحصول عليها حول فعالية مثبطات اختزال 5-ألفا في الحد من الإصابة بسرطان البروستاتا ، فإن الزيادة في نسبة المرضى الذين يعانون من أورام سيئة التمايز لا تسمح حاليًا بالتوصية بمثبطات اختزال 5-ألفا للوقاية و علاج سرطان البروستاتا. في ديسمبر 2010 ، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تحليلًا نهائيًا للتجارب السريرية التي تم إجراؤها ، مما يشير إلى أن دوتاستيريد وفيناسترايد ليس لهما فائدة / مخاطر إيجابية للوقاية الكيميائية PCa. قد تلقي مزيد من الدراسات الضوء على آلية الزيادة في نسبة PCa سيئة التمايز أثناء العلاج بمثبطات اختزال 5-alpha reductase ، وربما طرق تصحيح هذا التأثير الجانبي. يمكن لنتائج البروتوكولات التي تدرس استخدام مثبطات اختزال 5-ألفا في العلاج المحافظ لسرطان البروستاتا أن تزود أطباء الأورام ببيانات جديدة مهمة سريريًا حول إمكانيات وآفاق استخدام هذه المجموعة من الأدوية في مرض يكون له تأثير هرموني. آليات التوسط لا تزال "الصندوق الأسود". من المأمول أن المعلومات المحدثة باستمرار حول التسبب في المرض ، وبرامج الفحص المبتكرة ، والطرق الفعالة الجديدة للعلاج والتشخيص ستقلل بشكل كبير من الوفيات الناجمة عن PCa ، وبالتالي حل هذه المشكلة الطبية والاجتماعية الهامة.

الأدب:

دافيدوف مي ، أكسل إي إم. إحصائيات الأورام الخبيثة في روسيا ودول رابطة الدول المستقلة في عام 2007 // Vesti RONTS im. ن. بلوخين رامس. 2009. المجلد 20. رقم 3. التطبيق. 1. ص 57.

Jemal A.، Bray F.، Center M.M. وآخرون. إحصائيات السرطان العالمية // CA Cancer J. Clin. 2011 المجلد. 61. No 2. P. 69-90. EAU Guidelines on Prostate Cancer / ed. بواسطة A. Heidenreich. EAU ، 2010.

Labrie F. الأندروجين الكظري و intracrinology // سيمين. التكاثر. ميد. 2004 المجلد. 22. رقم 4. ص 299-309.

Zhou Z.X.، Lane M.V.، Kemppainen J.A. وآخرون. خصوصية استقرار مستقبلات الأندروجين المعتمدة على الترابط: تؤثر تفاعلات مجال المستقبل على تفكك الترابط واستقرار المستقبل // Mol. إندوكرينول. 1995 المجلد. 9. رقم 2 ، ص 208 - 218.

Imperato-McGinley J. ، Sanchez RS ، Spencer J.R. وآخرون. مقارنة بين آثار فيناسترايد مثبط اختزال ألفا 5 ومضاد الأندروجين فلوتاميد على البروستاتا وتمايز الأعضاء التناسلية: دراسات الاستجابة للجرعة // علم الغدد الصماء. 1992 المجلد. 131. رقم 3. ص 1149-1156.

بيليتيير G. ، لوو ، في ، هوانغ إكس.إف وآخرون. التوطين عن طريق التهجين في الموقع للتعبير الجيني للستيرويد 5 alpha-reductase isozyme in the human prostate and preputial skin // J. Urol. 1998 المجلد. 160. رقم 2. ص 577-582.

Rittmaster R.S. 5 مثبطات اختزال ألفا // J. Androl. 1997 المجلد. 18. رقم 6. ص 582-587.

لي إكس ، تشين سي ، سينغ إس إم. وآخرون. إنزيم ومثبطات 4-ene-3-oxosteroid 5 alpha-oxidoreductase // المنشطات. 1995 المجلد. 60. رقم 6. ص 430-441.

Uemura M. ، Tamura K. ، Chung S. et al. تم الإفراط في التعبير عن اختزال ألفا الستيرويد الجديد 5 (SRD5A3 ، النوع 3) في سرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات // علوم السرطان. 2008 المجلد. 99. رقم 1. ص 81-86.

ديبيس جيه دي ، تندال دي جي. آليات سرطان البروستاتا المقاوم للأندروجين // N. Engl. جيه ميد. 2004 المجلد. 351. رقم 15. ص 1488-1490.

تابلين م. البصيرة الدوائية: دور مستقبلات الأندروجين في تطور وتطور سرطان البروستاتا // Nat. كلين. الممارسة. أونكول. 2007 المجلد. 4. لا 4. ص 236 - 244.

بينتا K.J. ، برادلي د. الآليات الكامنة وراء تطور سرطان البروستاتا المستقل عن الأندروجين // كلين. الدقة السرطان. 2006 المجلد. 12. رقم 6. ص 1665 - 1671.

ميزوكامي أ ، كوه إي ، فوجيتا هـ وآخرون. أندروستينيديول الأندروجين موجود في أنسجة سرطان البروستاتا بعد العلاج بالحرمان من الأندروجين وينشط مستقبلات الأندروجين // Cancer Res. 2004 المجلد. 64. العدد 2 ، ص 765-771.

Nishiyama T. ، Hashimoto Y. ، Takahashi K. تأثير العلاج بالحرمان من الأندروجين على مستويات ثنائي هيدروتستوستيرون في أنسجة البروستاتا لمرضى سرطان البروستاتا // كلين. الدقة السرطان. 2004 المجلد. 10. رقم 21. ص 7121-7126.

ناكامورا واي ، سوزوكي ت ، ناكاباياشي م وآخرون. إنزيمات إنتاج الأندروجين في الموقع في سرطان البروستاتا البشري ، Endocr. ريلات. سرطان. 2005 المجلد. 12. رقم 1. ص 101-107.

آيل سي ، رادفاني ف ، جيل دييز دي ميدينا إس وآخرون. الاختلافات في التعبير عن إنزيمات iso-reductase ألفا الستيرويد 5 بين أنسجة البروستاتا البشرية الطبيعية والمرضية // J. الستيرويد Biochem. مول. بيول. 1999 المجلد. 68. رقم 5-6. ص 189 - 195.

ويلسون جيه دي ، جريفين جيه إي ، راسل د. نقص الستيرويد 5 ألفا اختزال 2 // Endocr. القس. 1993 المجلد. 14. لا 5. ص 577-593.

شميت L.J. ، Murillo H. ، Tindall D.J. يُعالج التعبير الجيني في خلايا سرطان البروستاتا باستخدام مثبط اختزال ألفا 5 المزدوج دوتاستيريد // J. Androl. 2004 المجلد. 25. رقم 6. ص 944-953.

أندريول ج.ل ، همفري ب ، راي ب. وآخرون. تأثير مثبط اختزال ألفا 5 المزدوج دوتاستيريد على علامات تراجع الورم في سرطان البروستاتا // J. Urol. 2004 المجلد. 172- رقم 3. ص 915-919.

طومسون آي إم ، جودمان بي جي ، تانجين سي إم. وآخرون. تأثير الفيناسترايد على تطور سرطان البروستاتا // N. Engl. جيه ميد. 2003 المجلد. 349. رقم 3 ، ص 215-224.

أندريول ج.ل ، بوستويك دي جي ، براولي أو.و. وآخرون. تأثير دوتاستيريد في مخاطر الاصابة بسرطان البروستاتا // N. Engl. جيه ميد. 2010 المجلد. 362. رقم 13. ص 1192-1202.

وثيقة إحاطة FDA: اجتماع اللجنة الاستشارية للأدوية الأورام. 2010. 1 كانون الأول (ديسمبر) NDA 20180 / S034 // www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommanies/CommaniesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf

روسي أ ، كانتيساني سي ، سكارنو إم وآخرون. فيناسترايد ، 1 مجم من الإعطاء اليومي للثعلبة الذكرية في الفئات العمرية المختلفة: متابعة لمدة 10 سنوات // ديرماتول. هناك. 2011 المجلد. 24. رقم 4. ص 455-461.

فليشنر N. ، جوميلا إل جي ، كوكسون إم إس. وآخرون. التأخير في تطور سرطان البروستاتا منخفض الخطورة: الأساس المنطقي وتصميم التخفيض بواسطة تجربة دوتاستيريد لأحداث التقدم السريري في إدارة التوقع (REDEEM) // Contemp. كلين. محاكمات. 2007 المجلد. 28. رقم 6. ص 763-769.

Sartor O. ، Gomella L.G. ، Gagnier P. et al. دوتاستيريد وبيكالوتاميد في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات: العلاج الذي تم تقييمه عن طريق ارتفاع PSA (TARP) يدرس الأساس المنطقي والتصميم // Can. J. أورول. 2009 المجلد. 16. رقم 5. ص 4806-4812.

Taplin M.E. ، Regan M.M. ، Ko Y.J. وآخرون. دراسة المرحلة الثانية لتثبيط تخليق الأندروجين مع الكيتوكونازول والهيدروكورتيزون ودوتاستيريد في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء بدون أعراض // كلين. الدقة السرطان. 2009 المجلد. 15. رقم 22. ص 7099-7105.