أين يتم إنتاج مادة DPP 4. حاصرات DPP-4

يوم جيد ، القراء العاديون وضيوف المدونة! سيكون هناك اليوم مقال صعب حول الأدوية الحديثة التي يستخدمها بالفعل الأطباء حول العالم.
ما هي محاكيات incretins و incretin ، وما هي الأدوية من مجموعة مثبطات dipeptidyl peptidase 4 ومنبهات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون المستخدمة في علاج مرض السكري؟ ستتعلم اليوم ما تعنيه هذه الكلمات الطويلة والمعقدة ، والأهم من ذلك ، كيفية تطبيق المعرفة المكتسبة.

ستركز هذه المقالة على عقاقير جديدة تمامًا - نظائرها من الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP1) وحاصرات ثنائي ببتيدل ببتيداز 4 (DPP4). تم اختراع هذه الأدوية في البحث عن هرمونات الإنكريتين - تلك التي تشارك بشكل مباشر في تخليق الأنسولين واستخدام الجلوكوز في الدم.

إنكريتين وعلاج مرض السكري من النوع 2

بادئ ذي بدء ، سأخبرك ما هي incretins نفسها ، كما يطلق عليها أيضًا لفترة وجيزة. الإنكريتينات هي هرمونات يتم إنتاجها في الجهاز الهضمي استجابة لتناول الطعام ، مما يزيد من مستوى الأنسولين في الدم. يشمل الإنكريتين نوعين من الهرمونات - الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) والبولي ببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIP). توجد مستقبلات GIP في خلايا بيتا البنكرياس ، وتوجد مستقبلات GLP-1 في أعضاء مختلفة ، لذلك بالإضافة إلى تحفيز إنتاج الأنسولين ، يؤدي تنشيط مستقبلات GLP-1 إلى تأثيرات أخرى لهذا الهرمون.

فيما يلي التأثيرات التي تظهر نتيجة عمل GSP-1:

• تحفيز إنتاج الأنسولين بواسطة خلايا بيتا البنكرياسية.
• قمع إنتاج الجلوكاجون بواسطة خلايا ألفا البنكرياسية.
• تأخر إفراغ المعدة.
• قلة الشهية وزيادة الشعور بالشبع.
• تأثير إيجابي على القلب والأوعية الدموية والجهاز العصبي المركزي.

إن زيادة تخليق وإنتاج الأنسولين GLP-1 هي عملية تعتمد على الجلوكوز. هذا يعني أن الهرمون ينشط ولا يكون له تأثير إلا عند مستويات الجلوكوز المرتفعة في الدم ، وبمجرد أن ينخفض ​​الجلوكوز إلى الأرقام الطبيعية (حوالي 4.5 مليمول / لتر) ، يتوقف تحفيز إفراز الأنسولين. هذا مهم جدًا ، لأن هذه الآلية هي التي تحمي الجسم من تفاعلات سكر الدم.

إذا كان كل شيء واضحًا مع التأثير الأول والرائد: المزيد من الأنسولين - نسبة أقل من الجلوكوز ، فمن المحتمل أن يكون من الصعب عليك معرفة التأثير الثاني. الجلوكاجون هو هرمون البنكرياس الذي تنتجه خلايا ألفا. هذا الهرمون هو عكس الأنسولين تمامًا. يرفع الجلوكاجون مستويات الجلوكوز في الدم عن طريق إطلاقه من الكبد. لا تنس أنه يوجد في أجسامنا في الكبد والعضلات احتياطيات كبيرة من الجلوكوز كمصدر للطاقة ، والتي تكون على شكل جليكوجين. من خلال تقليل إنتاج الجلوكاجون ، لا يقلل الإنكريتين من إطلاق الجلوكوز من الكبد فحسب ، بل يزيد أيضًا من تخليق الأنسولين مرة أخرى.

ما فائدة تقليل إفراغ المعدة في علاج مرض السكري؟ الحقيقة هي أن معظم الجلوكوز الموجود في الطعام يتم امتصاصه من الأمعاء الدقيقة. لذلك ، إذا دخل الطعام إلى الأمعاء في أجزاء صغيرة ، فإن نسبة السكر في الدم سيرتفع بشكل أبطأ وبدون قفزات حادة ، وهي أيضًا ميزة كبيرة. هذا يحل مشكلة زيادة الجلوكوز بعد الأكل (نسبة السكر في الدم بعد الأكل).

لا يمكن المبالغة في تقدير قيمة تقليل الشهية وزيادة الشبع في علاج مرض السكري من النوع 2. يؤثر GLP-1 بشكل مباشر على مراكز الجوع والشبع في منطقة ما تحت المهاد. لذا فهذه أيضًا إضافة كبيرة ودسمة. والآثار الإيجابية على القلب والجهاز العصبي قيد الدراسة للتو ، ولا يوجد سوى نماذج تجريبية ، لكنني متأكد من أننا سنتعلم المزيد عن هذه التأثيرات في المستقبل القريب.

بالإضافة إلى هذه التأثيرات ، أظهرت التجارب أن GLP-1 يحفز تجديد ونمو خلايا البنكرياس الجديدة ، ويمنع تدمير خلايا بيتا. وبالتالي ، فإن هذا الهرمون يحمي البنكرياس من الإرهاق ويعزز زيادة كتلة خلايا بيتا.

سيكون ، ما الذي يمنعنا من استخدام هذه الهرمونات كدواء؟ قد تكون هذه الأدوية مثالية تقريبًا ، لأنها ستكون مطابقة للهرمونات البشرية. لكن الصعوبة تكمن في حقيقة أن GLP-1 و GIP يتم تدميرهما بسرعة كبيرة (GLP-1 في دقيقتين ، و GIP في 6 دقائق) بواسطة إنزيم dipeptidyl peptidase type 4 (DPP-4).

لكن العلماء وجدوا طريقة.

اليوم ، هناك مجموعتان من الأدوية في العالم ترتبط بطريقة ما بالإنكريتينات (نظرًا لأن GLP-1 له تأثيرات إيجابية أكثر من GIP ، فقد كان من المربح اقتصاديًا العمل مع GLP-1).

1. الأدوية التي تحاكي عمل GLP-1 البشري.
2. الأدوية التي تمنع عمل إنزيم DPP-4 ، وبالتالي تطيل عمل الهرمون.

نظائر GLP-1 في علاج داء السكري من النوع 2

تشمل العيوب ما يلي:

• فقط الإدارة تحت الجلد ، أي لا توجد أشكال لوحي.
• يمكن أن يزيد تركيز GLP-1 5 مرات ، مما يزيد من خطر الإصابة بحالات نقص السكر في الدم.
• آثار زيادة GLP-1 فقط ، لا يؤثر الدواء على GIP.
• في 30-40 ٪ ، يمكن ملاحظة آثار جانبية في شكل غثيان وقيء ، لكنها عابرة.

يتوفر Byetta في أقلام الحقن التي تستخدم لمرة واحدة (على غرار أقلام محاقن الأنسولين) بجرعة 250 ميكروغرام لكل 1 مجم. تأتي الأقلام بحجم 1.2 و 2.4 مل. عبوة واحدة تحتوي على قلم واحد. ابدأ علاج داء السكري بجرعة 5 ميكروغرام مرتين في اليوم لمدة شهر واحد لتحسين التحمل ، وبعد ذلك ، إذا لزم الأمر ، تزداد الجرعة إلى 10 ميكروغرام مرتين في اليوم. لا تؤدي الزيادة الإضافية في الجرعة إلى تعزيز تأثير الدواء ، ولكنها تزيد من عدد الآثار الجانبية.

يتم حقن Byetta قبل الفطور والعشاء بساعة ولا يجب أن يتم بعد الأكل. في حالة عدم وجود حقنة ، يتم إجراء الحقنة التالية في الوقت المحدد وفقًا للجدول الزمني. يتم الحقن تحت الجلد في الفخذ أو البطن أو العضد. لا يمكن إعطاؤه عن طريق الحقن العضلي أو الوريدي.

من الضروري تخزين الدواء في مكان بارد ومظلم ، أي على باب الثلاجة ، لا تسمح بالتجميد. يجب تخزين حقنة القلم في الثلاجة في كل مرة بعد الحقن. بعد 30 يومًا ، يتم التخلص من قلم الحقن مع Byetta ، حتى إذا بقي الدواء فيه ، لأنه بعد هذا الوقت يتم تدمير الدواء جزئيًا وليس له التأثير المطلوب. من المستحيل تخزين الدواء المستخدم بإبرة متصلة ، أي بعد كل استخدام ، يجب فك الإبرة والتخلص منها ، ويجب وضع إبرة جديدة قبل حقنة جديدة.

يمكن دمج Byetta مع أدوية سكر الدم الأخرى. إذا تم دمج الدواء مع أدوية السلفونيل يوريا (مانينيل ، ديابيتون ، إلخ) ، فيجب تقليل جرعتها لتجنب تطور نقص السكر في الدم. ، لذلك أوصيك باتباع الرابط والدراسة إذا لم تكن قد قمت بذلك بالفعل. إذا تم استخدام Byetta مع الميتفورمين ، فإن جرعات الميتفورمين لا تتغير ، لأن نقص السكر في الدم غير محتمل في هذه الحالة.

يتوفر Victoza أيضًا في أقلام الحقن بجرعة 6 مجم لكل 1 مل. حجم قلم الحقن 3 مل. يُباع بـ 1 أو 2 أو 3 أقلام حقن في كل عبوة. يشبه تخزين واستخدام قلم الحقنة Byeta. يتم علاج داء السكري مع Victoza مرة واحدة يوميًا في نفس الوقت ، والتي يمكن للمريض نفسه اختياره ، بغض النظر عن الوجبة. يتم حقن الدواء تحت الجلد في الفخذ أو البطن أو العضد. أيضا ، لا يمكن استخدامه للإعطاء العضلي و الوريدي.

الجرعة الأولية من Victoza هي 0.6 مجم في اليوم. بعد أسبوع واحد ، يمكنك زيادة الجرعة تدريجياً إلى 1.2 مجم. الجرعة القصوى هي 1.8 مجم ويمكن البدء بها بعد أسبوع من زيادة الجرعة إلى 1.2 مجم. لا ينصح بإعطاء الدواء فوق هذه الجرعة. عن طريق القياس مع Byeta ، يمكن استخدام Victoza مع أدوية سكر الدم الأخرى.

والآن حول الأهم - حول السعر وتوافر كلا الدواءين. لم يتم تضمين هذه المجموعة من الأدوية في القائمة الفيدرالية أو الإقليمية للأدوية التفضيلية لعلاج مرضى السكري. لذلك ، يجب شراء هذه الأدوية مقابل أموالهم الخاصة. لنكون صادقين ، هذه الأدوية ليست رخيصة. السعر يعتمد على جرعة الدواء المدار وعلى العبوة. على سبيل المثال ، يحتوي Byetta 1.2 mg على 60 جرعة من الدواء. هذا المبلغ يكفي لمدة شهر واحد. بشرط أن تكون الجرعة اليومية الموصوفة 5 ميكروغرام. في هذه الحالة ، سيكلفك الدواء ما معدله 4600 روبل شهريًا. إذا كان من Victoza ، فمع جرعة يومية لا تقل عن 6 ملغ ، سيكلف الدواء 3400 روبل شهريًا.

مثبطات DPP-4 في علاج داء السكري من النوع 2

كما قلت أعلاه ، فإن إنزيم dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) يدمر هرمونات incretin. لذلك ، قرر العلماء منع هذا الإنزيم ، مما أدى إلى إطالة العمل الفسيولوجي لهرموناتهم. الإضافة الكبيرة لهذه المجموعة من الأدوية هي الزيادة في كلا الهرمونين - GLP-1 و GIP ، مما يعزز تأثير الدواء. النقطة الإيجابية أيضًا هي حقيقة أن الزيادة في هذه الهرمونات تحدث في النطاق الفسيولوجي بما لا يزيد عن مرتين ، مما يلغي تمامًا حدوث تفاعلات سكر الدم.

يمكن أيضًا اعتبار طريقة إعطاء هذه الأدوية ميزة إضافية - فهذه تحضيرات للأقراص وليست الحقن. لا توجد عمليًا أي آثار جانبية لمثبطات DPP-4 ، حيث تزيد الهرمونات ضمن الحدود الفسيولوجية ، كما لو كانت في شخص سليم. عند استخدام المثبطات ، ينخفض ​​مستوى الهيموجلوبين السكري بنسبة 0.5-1.8٪. لكن هذه الأدوية ليس لها أي تأثير عمليًا على وزن الجسم.

اليوم ، هناك ثلاثة أدوية في السوق الروسية - Galvus (vildagliptin) ، Januvia (sitagliptin) ، Ongliza (saxagliptin).

Januvia هو أول عقار من هذه المجموعة ، والذي بدأ استخدامه أولاً في الولايات المتحدة ثم في جميع أنحاء العالم. يمكن استخدام هذا الدواء في العلاج الأحادي وبالاشتراك مع أدوية سكر الدم الأخرى وحتى الأنسولين. يحجب Januvia الإنزيم لمدة 24 ساعة ، ويبدأ العمل في غضون 30 دقيقة بعد الابتلاع.

متوفر بأقراص بجرعات 25 و 50 و 100 ملغ. الجرعة الموصى بها هي 100 مجم في اليوم (مرة واحدة في اليوم) ، ويمكن تناولها مع الطعام أو بدونه. في حالة القصور الكلوي ، يتم تقليل جرعة الدواء إلى 25 أو 50 مجم.

يمكن ملاحظة تأثير التطبيق بالفعل في الشهر الأول من الاستخدام ، حيث تنخفض مستويات الجلوكوز في الدم عند الصيام وبعد الأكل.

من أجل راحة العلاج المركب ، يتم إنتاج Januvia في شكل دواء مركب مع الميتفورمين - Janumet. متوفر بجرعتين: 50 مجم جانوفيا + 500 مجم ميتفورمين و 50 مجم جانوفيا + 1000 مجم ميتفورمين. في هذا النموذج ، يتم تناول الأقراص مرتين في اليوم.

Galvus هو أيضًا عضو في مجموعة مثبطات DPP-4. يؤخذ مع أو بدون طعام. الجرعة الأولية من Galvus هي 50 مجم مرة واحدة في اليوم ، إذا لزم الأمر ، تزداد الجرعة إلى 100 مجم ، ولكن يتم توزيع المدخول بمقدار 50 مجم مرتين في اليوم.

يستخدم Galvus أيضًا مع أدوية سكر الدم الأخرى. لذلك ، هناك دواء مركب مثل Galvusmet ، والذي يحتوي أيضًا على الميتفورمين في تركيبته. توجد أقراص تحتوي على 500 و 850 و 1000 مجم من الميتفورمين ، بينما تظل جرعة جالفوس 50 مجم.

كقاعدة عامة ، يتم وصف مجموعة من الأدوية عندما يكون العلاج الأحادي غير فعال. في حالة Galvusmet ، يتم تناول الدواء مرتين في اليوم. بالاشتراك مع أدوية أخرى ، يتم تناول Galvus مرة واحدة فقط في اليوم.

مع ضعف خفيف في وظائف الكلى ، لا يمكن تغيير جرعة الدواء. عند مقارنة تحضيرات Januvia و Galvus ، لوحظت تغيرات متطابقة في الهيموجلوبين السكري ، نسبة السكر في الدم بعد الأكل (السكر بعد الأكل) والصيام نسبة السكر في الدم.

Ongliza هو أحدث اكتشاف لمجموعة مثبطات DPP-4. يتم إنتاج الدواء في أقراص 2.5 و 5 ملغ. يتم تناوله بغض النظر عن تناول الطعام مرة واحدة في اليوم. كما أنه يستخدم كعلاج وحيد وبالاقتران مع أدوية سكر الدم الأخرى. ولكن حتى الآن لا يوجد دواء مركب مع الميتفورمين ، كما هو الحال في حالة Januvia أو Galvus.

مع القصور الكلوي الخفيف ، لا يلزم تعديل الجرعة ، مع المرحلة المتوسطة والشديدة ، يتم تقليل جرعة الدواء بمقدار مرتين. عند المقارنة مع Januvia و Galvus ، لم تكن هناك أيضًا اختلافات واضحة وذات دلالة سواء من حيث الفعالية أو في تواتر الآثار الجانبية. لذلك ، يعتمد اختيار الدواء على سعر وخبرة الطبيب مع هذا الدواء.

هذه الأدوية ، للأسف ، ليست مدرجة في القائمة الفيدرالية للأدوية المدعومة ، ولكن في بعض المناطق يمكن وصف هذه الأدوية للمرضى من السجل الإقليمي على حساب الميزانية المحلية. لذلك ، مرة أخرى ، يجب شراء هذه الأدوية بأموالهم الخاصة.

لا يختلف سعر هذه الأدوية كثيرًا أيضًا. على سبيل المثال ، لعلاج مرض السكري مع Januvia بجرعة 100 ملغ ، سوف تحتاج إلى إنفاق ما متوسطه 2200-2400 روبل. وسيكلفك Galvus بجرعة 50 مجم 800-900 روبل في الشهر. تكلف Ongliza 5 mg 1700 روبل شهريًا. الأسعار إرشادية بحتة ، مأخوذة من المتاجر عبر الإنترنت.

لمن توصف هذه المجموعات من الأدوية؟ يمكن وصف الأدوية من هاتين المجموعتين بالفعل في وقت ظهور المرض ، لأولئك الذين يستطيعون تحمله بالطبع. من المهم بشكل خاص في هذا الوقت الحفاظ على مجموعة خلايا بيتا البنكرياس وربما زيادتها ، ثم يتم تعويض داء السكري جيدًا لفترة طويلة ولن يتطلب تعيين الأنسولين.

يعتمد عدد الأدوية الموصوفة في نفس الوقت الذي يتم فيه اكتشاف داء السكري على مستوى الهيموجلوبين السكري.

وتذكر أنه على الرغم من الأدوية الأكثر فاعلية ، إلا أنها تلعب دورًا رائدًا بالتزامن مع النشاط البدني المنتظم.

بالدفء والرعاية ، أخصائية الغدد الصماء ليبيديفا ديليارا إيلجيزوفنا

كان الهدف الرئيسي من علاج داء السكري من النوع 2 (DM) ولا يزال تحقيق تعويض مستقر وطويل الأجل لعملية التمثيل الغذائي للكربوهيدرات. ليس هناك شك في أن ارتفاع السكر في الدم المزمن يكمن وراء تطور المضاعفات المتأخرة لمرض السكري. والدليل على ذلك هو الدراسات الكلاسيكية لـ UKPDS و Kumamoto وغيرها الكثير. شكلت هذه الأعمال أساس التوصيات الحديثة ، والتي بموجبها الهدف من علاج سكر الدم هو تقليل جميع معايير نسبة السكر في الدم إلى مستوى أقرب ما يمكن إلى المستوى الطبيعي والآمن لكل مريض على حدة. تحدد سلامة العلاج ، بما لا يقل عن فعاليته ، أساليب وصف دواء معين. وعند اختيار علاج سكر الدم ، تُفهم السلامة في المقام الأول على أنها خطر الإصابة بنقص السكر في الدم.

دائمًا ما يكون الاقتراب من المؤشرات المثلى للتعويض مصحوبًا بزيادة في عدد حالات سكر الدم. يمكن أن تؤدي أرقام التحكم في نسبة السكر في الدم إلى تفاقم تشخيص المرضى في بعض الفئات المعرضة للخطر ، وتؤدي إلى حوادث القلب والأوعية الدموية ، وزيادة وزن الجسم. انتهى في 2008-2010 لفتت التجارب السريرية الكبيرة ACCORD ، ADVANCE ، VADT انتباه المتخصصين إلى الحاجة إلى تحقيق أهداف نسبة السكر في الدم الصارمة بأمان واستصواب تخصيص هذه الأهداف حسب عمر المريض ومدة مرض السكري ومتوسط ​​العمر المتوقع ومخاطر الإصابة بنقص السكر في الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية المصاحبة . كانت هناك حاجة لمراجعة الخوارزميات الموجودة لعلاج مرضى السكري من النوع 2. على ما يبدو ، لا ينبغي للمرء أن يختار فقط الأدوية عالية الفعالية لتطبيع الجلوكوز ، ولكن أيضًا يجب أن يأخذ في الاعتبار "ملف الأمان" الخاص بهم ، وخاصة مخاطر نقص السكر في الدم.

أدى ظهور مجموعة جديدة من الأدوية المضادة لفرط سكر الدم المكوّنة من أقراص - مثبطات الببتيداز من النوع 4 (iDPP-4) إلى توسيع قدرتنا بشكل كبير على توفير علاج فعال وآمن من النوع 2 DM. أثبتت الأدوية نفسها في العلاج الأحادي وبالاشتراك مع أقراص أخرى والأنسولين.

إن مثبطات DPP-4 معروفة جيدًا للممارسين ويتم استخدامها بشكل متزايد في علاج مرض السكري من النوع 2. وهكذا ، تم استخدام ممثل DPP-4 ، أي vildagliptin (Galvus) و vildagliptin + metformin (Galvus Met) في الممارسة السريرية الروسية منذ عام 2009.

تم إثبات الفعالية السريرية والسلامة لمثبطات DPP-4 من خلال نتائج العديد من التجارب السريرية الدولية متعددة المراكز ، والتي شارك في بعضها أطباء روس ومرضى روس. تمتلك الأدوية قاعدة أدلة ضخمة: أظهرت البيانات من العديد من الدراسات فعاليتها في سكر الدم ، وأمانها العالي ، وقدرتها على تنظيم وظيفة خلايا ألفا من الناحية الفسيولوجية ليس فقط. عند استخدام vildagliptin مع أدوية سكر الدم الأكثر شيوعًا (OSBP) (الميتفورمين وأدوية السلفونيل يوريا و thiazolidinediones) ، كان هناك انخفاض كبير ومستمر وطويل الأمد في مستويات الجلوكوز في الدم ، وتحمل جيد في مجموعات مختلفة من المرضى ، بما في ذلك أولئك الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا سنوات من العمر ، وكذلك المرضى الذين يعانون من تعويض غير مرض لمرض السكري من النوع 2. وهكذا ، في إحدى الدراسات ، تبين أن إضافة vildagliptin إلى العلاج بالميتفورمين في المرضى الذين يعانون من ضعف التحكم (الهيموجلوبين السكري HbA 1c أكثر من 7.3 ٪) ، عند مقارنتها مع إضافة سلفونيل يوريا (PSM) glimepiride ، يوفر تحسنًا متساويًا. تحت السيطرة لمدة عام أو عامين من العلاج (انخفاض في HbA 1c بنسبة 0.5٪). ولكن بدون زيادة الوزن (كان الفرق بين المجموعات -1.8 كجم) وبدون نقص السكر في الدم في مجموعة vildagliptin ، انخفض معدل حدوث جميع نوبات نقص السكر في الدم بمقدار 10 مرات ولم يتم تسجيل أي نوبات شديدة مقارنة بعلاج SCM. وهكذا ، أثبتت العديد من الدراسات فعالية وسلامة العلاج مع Galvus في أنظمة العلاج المختلفة. بناءً على ذلك ، تقرر إجراء برنامج رصد روسي لتقييم العلاج مع Galvus في أنظمة مختلفة في موسكو ومناطق روسيا.

في أكتوبر 2010 ، تم إطلاق برنامج مراقبة لمدة عامين (CLAF 237 ARU01) في روسيا لتقييم فعالية وسلامة Galvus في العلاج الأحادي والمركب في مرضى السكري من النوع 2 وضعف التحكم في نسبة السكر في الدم على العلاج السابق (HbA 1c> 7.0٪).

شارك في البرنامج 34 مركزًا بحثيًا من مناطق مختلفة من روسيا. تم التخطيط في الأصل لتشمل حوالي 3000 مريض في الدراسة ، مقسمة إلى ثلاث مجموعات: Galvus في العلاج الأحادي (المرضى "الساذجون" الذين لم يتلقوا سابقًا أي علاج لخفض السكر في الدم) ، وإضافة Galvus إلى العلاج بالميتفورمين ، وإضافة Galvus إلى العلاج بمشتقات السلفونيل يوريا . أثناء عملية التوظيف ، ارتفع عدد المرضى المشمولين إلى 6000 شخص وتم تشكيل مجموعة أخرى - مزيج من ثلاثة أدوية (Galvus + metformin + PSM).

كانت زيارات المرضى للأطباء متوافقة مع مبادئ الممارسة السريرية الروتينية وتحدث كل 4-6 أشهر. تم التخطيط لما مجموعه 5 زيارات. حاليًا ، أكمل أكثر من نصف المرضى الزيارة الأولى والثانية والثالثة. يتم عرض النتائج التي تم الحصول عليها في هذه المقالة.

تضمن التحليل المؤقت بيانات من 3739 مريضًا (السكان أ ، 37٪ ذكور و 63٪ إناث) الذين استوفوا معايير التضمين / الاستبعاد الذين تم الحصول على تقديرات معلمات الفعالية و / أو المعلمات الفسيولوجية في الزيارات الأولى والثانية. بناءً على بيانات هؤلاء المرضى ، تم تحليل ديناميكيات مؤشرات الكفاءة بعد ستة أشهر من العلاج.

في وقت معالجة البيانات ، تمت الزيارة الثالثة لـ 2211 مريضًا (المجموعة ب). بالنسبة لهذه المجموعة ، تم تقييم ديناميات المؤشرات بعد عام من العلاج مقارنة بالقيم الأولية. نظرًا لأنه تم تضمين 52٪ فقط من المرضى في التحليل في الزيارة 3 ، فقد تم تقديم الخصائص الديموغرافية لكل من المرضى المشمولين (المجموعة أ) وبشكل منفصل للسكان ب.

كان متوسط ​​عمر المرضى 56.6 ± 8.9 سنة (متوسط ​​57 سنة). كانت الغالبية العظمى من الأشخاص الذين تم فحصهم يعانون من زيادة الوزن أو السمنة - كان متوسط ​​وزن الجسم 89 ± 15 كجم ، وكان متوسط ​​مؤشر كتلة الجسم (BMI) 31.8 ± 4.8 كجم / م 2.

تم تقسيم المرضى إلى ثلاث مجموعات حسب مدة DM. تضمنت المجموعة الأولى 544 شخصًا (14.5٪) مصابين بمرض السكري حديثًا (تم تشخيصهم في غضون 6 أشهر قبل إدراجهم في البرنامج). المجموعة الثانية تتكون من 752 مريضا (20.1٪) مع مرض السكري من 6 أشهر إلى 1 سنة. وحوالي ثلثي المستطلعين (2443 شخصًا أو 65.3٪) لديهم تاريخ طويل (أكثر من عام) من المرض.

حوالي نصف المرضى (45.1٪) لديهم نوع من المضاعفات المتأخرة لمرض السكري وقت الفحص. الأكثر شيوعًا كانت الاعتلال العصبي السكري (37.5٪) ، اعتلال الشبكية السكري (14.0٪) واعتلال الكلية السكري (2.6٪ من الذين تم فحصهم). وتجدر الإشارة إلى أنه في المرحلة الأولية ، لم يتم تقييم شدة المضاعفات وفقًا للتصنيف المعتمد في الاتحاد الروسي. ومن بين أمراض القلب والأوعية الدموية لدى المرضى الذين تم فحصهم تم الكشف عن ارتفاع ضغط الدم الشرياني وأمراض القلب التاجية وأمراض طمس شرايين الأطراف السفلية.

في وقت التضمين في الدراسة ، كان متوسط ​​مستويات HbA 1c وجلوكوز الدم الصائم (FBG) 8.2 ± 1.0٪ (متوسط ​​8.0٪) و 8.6 ± 1.7 مليمول / لتر (متوسط ​​8.2 مليمول) ، على التوالي. / لتر).

بعد التوقيع على الموافقة المستنيرة لجميع المرضى ، تمت إضافة vildagliptin إلى العلاج في شكل Galvus monodrug بجرعة 50 مجم مرتين في اليوم أو المستحضر المركب Galvus Met (vildagliptin + metformin) 1 قرص (50 مجم / 500 مجم ، 50 مجم / 850 مجم أو 50 مجم / 1000 مجم مرتين في اليوم. تم إجراء اختيار الدواء ونظام الجرعات من قبل المحقق وفقًا للجدوى السريرية ووجود موانع في كل مريض على حدة. وهكذا ، تم تشكيل أربع مجموعات علاجية: الأولى - العلاج الأحادي مع Galvus ، والثانية - مزيج من Galvus والميتفورمين ، والثالثة - مزيج من عقاقير Galvus و sulfonylurea ، والرابعة - مزيج من ثلاثة عقاقير ذات أقراص Galvus + metformin + PSM.

يتم عرض خصائص المرضى المشمولين في مجموعات العلاج المختلفة في الجدول. 1.

الغالبية العظمى من المرضى المشمولين في مجموعة العلاج الأحادي لديهم فترة قصيرة من المرض (43.6٪ - أقل من 6 أشهر و 33.0٪ من 6 أشهر إلى سنة واحدة) ، في حين أن أولئك الذين يعانون من فترة أطول من المرض ، كقاعدة عامة ، مطلوب موعد 2 أو 3 أدوية سكر الدم. وهكذا ، في مجموعة Galvus + Metformin + PSM ، تم تسجيل مدة مرض السكري لأكثر من عام في 92.2 ٪ من المشاركين.

وفقًا لبروتوكول الدراسة ، يتم تقييم فعالية وسلامة إضافة Galvus إلى العلاج مرة واحدة كل 6 أشهر لمدة عامين من المراقبة. نقدم النتائج الأولية لتقييم فعالية علاج 2211 مريضًا تلقوا Galvus في مجموعات مختلفة لمدة عام واحد.

كما يتضح من الجدول. 2 ، في المرضى من جميع المجموعات العلاجية ، كان هناك انخفاض معتد به إحصائيًا في مستوى HbA 1c و HCH مقارنة بالقيم الأساسية. في الوقت نفسه ، وصل مستوى HbA 1c في 63.2٪ من المرضى إلى أقل من 7٪ ، وهو ما يمكن اعتباره مؤشرًا مستهدفًا لغالبية المشاركين ، مع مراعاة عمر المرضى ووجود مضاعفات متأخرة. يظهر التمثيل التخطيطي لديناميات التغييرات في مستوى HbA 1c في الشكل. 1.

وتجدر الإشارة إلى أنه على خلفية العلاج المستمر في جميع مجموعات العلاج ، كان هناك انخفاض معتد به إحصائيًا في متوسط ​​قيم مؤشر كتلة الجسم مقارنةً بقيم خط الأساس. كانت هذه التغييرات أكثر وضوحا في مجموعة Galvus + Metformin ، وهو ما يفسر من خلال التآزر بين عمل هذه الأدوية.

تظهر ديناميات مؤشر كتلة الجسم في الشكل. 2.

لوحظ أيضًا انخفاض في ضغط الدم (BP) في جميع مجموعات العلاج ، ولكنه كان أكثر وضوحًا من الناحية الإحصائية في مجموعات العلاج المركب (p< 0,5).

في المتوسط ​​، انخفض ضغط الدم الانقباضي (SBP) من 4 إلى 8 ملم زئبق ، وضغط الدم الانبساطي (DBP) - من 2 إلى 5 ملم زئبق. فن. (ص< 0,001).

ديناميات التغيرات في ضغط الدم موضحة في الشكل. 3.

وبالتالي ، يسمح لنا التحليل المؤقت لبرنامج المراقبة بتأكيد حقيقة أن الأدوية من مجموعة مثبطات DPP-4 (وعلى وجه الخصوص ، Galvus) تقلل بشكل فعال من مستوى HbA 1c و HCH عند استخدامها في العلاج الأحادي والجمع بين مع أدوية سكر الدم الأخرى. لوحظ أكبر تأثير من حيث تحسين التحكم في نسبة السكر في الدم (HbA 1c و GKN) ، وكذلك خفض مؤشر كتلة الجسم وضغط الدم ، مع مزيج Galvus plus metformin. تتوافق البيانات التي تم الحصول عليها مع نتائج مثل هذه التجارب السريرية العشوائية الأساسية حول فعالية وسلامة عقار Galvus ، مثل عمل الأستاذ. أظهر Bosi (Bosi) وآخرون انخفاضًا واضحًا في ضغط الدم الانقباضي (-9.8 ملم زئبق) والانبساطي (-4.0 ملم زئبق) في مجموعة من المرضى الذين عولجوا بمزيج من vildagliptin و metformin (50 مجم مرتين في اليوم) ) ، بالإضافة إلى انخفاض واضح في مستوى الهيموجلوبين السكري (-1.1٪ مقارنة مع الدواء الوهمي) في مجموعة المرضى الذين تناولوا مزيجًا من vildagliptin و metformin (50 مجم مرتين في اليوم) لمدة 24 أسبوعًا. هناك أيضًا دليل على الفائدة السريرية من الاستخدام المشترك لمثبطات DPP-4 والميتفورمين: تقوية وتعزيز تأثير سكر الدم ، وانخفاض خطر الإصابة بنقص السكر في الدم ، ونقص الوزن لدى المريض ، والحفاظ على التأثيرات متعددة الموجات للميتفورمين ، مثل وكذلك القدرة المزعومة على الحفاظ على وظيفة خلايا بيتا واستعادتها.

تتماشى نتائج الدراسة على مستويات HbA1c و GCH مع التوصيات الخاصة بأهداف نسبة السكر في الدم المقدمة في الإصدار المحدث من خوارزميات الرعاية المتخصصة لمرضى السكري.

البرنامج مستمر حاليا. سيتم تحليل بيانات فعالية الأنظمة العلاجية المختلفة باستخدام Galvus بعد 1.5 و 2 سنة من العلاج ، بالإضافة إلى ملف تعريف الأمان ، بما في ذلك مخاطر نقص السكر في الدم ، والأحداث القلبية الوعائية والوفاة لأي سبب.

الأدب

1. شيستاكوفا م في ، زيلوف أ في.اختيار العلاج الأمثل لخفض السكر في الدم في المرضى الذين يعانون من مرض السكري في بداية المرض // كونسيليوم ميديكوم. 2010. V. 12. No. 12 ، p. 5-10.
2. دراسة مرض السكري المستقبلية في المملكة المتحدة (UKPDS). مجموعة التحكم المكثف في نسبة الجلوكوز في الدم باستخدام السلفونيلوريا أو الأنسولين مقارنة بالعلاج التقليدي وخطر حدوث مضاعفات في مرضى السكري من النوع 2. (UKPDS 33) // لانسيت. 1998 المجلد. 352 (9131) ، ص. 837-853.
3. تيرنر آر سي.وآخرون. مجموعة دراسة السكري المحتملة في المملكة المتحدة: التحكم في نسبة السكر في الدم مع النظام الغذائي ، أو السلفونيل يوريا ، أو الميتفورمين أو الأنسولين في مرضى السكري من النوع 2: مطلب تدريجي للعلاجات المتعددة (UKPDS 49) // JAMA. 1999 ؛ 281: 2005-2012.
4. ستراتون آي إم ، أدلر إيه إل.وآخرون. رابطة نسبة السكر في الدم مع مضاعفات الأوعية الدموية الكبيرة والأوعية الدموية الدقيقة مع مرض السكري من النوع 2 (UKPDS 35): دراسة مراقبة مستقبلية // مؤشر كتلة الجسم. 2000 المجلد. 321 ، ص. 405-412.
5. مجموعة دراسة أكورد: تأثير الخفض المكثف للجلوكوز لمرض السكري من النوع 2 // N. Engl. J ميد. 2008 ، 358: 2445-2559.
6. Abraria C.وآخرون. فصل نسبة السكر في الدم والتحكم في عوامل الخطر في VADT // Diab. السمنة. متعب. 2008 ، 29 يوليو.
7. Rodbard H.W، Jillinger P. S.، Davidson J.A، Einhorn D. Garber A. J.، Granberger G.، Handelsman I.، Horton E. S.، Lebovizt H.، Levy P.، Moghissi E. S.، Schwartz S. S.بيان صادر عن الجمعية الأمريكية لأخصائيي الغدد الصماء / الكلية الأمريكية للغدد الصماء حول داء السكري من النوع 2: حول خوارزمية للتحكم في نسبة السكر في الدم // Endocr. الممارسة. 2009. رقم 6 ، المجلد. 15 ، ص. 540-559.
8. ديدوف آي. ، شيستاكوفا م. Incretins: معلم جديد في علاج داء السكري من النوع 2. م: ديباك ، 2010. 91 ص.
9. ديدوف آي. ، شيستاكوفا م.مشروع إجماع مجلس خبراء الرابطة الروسية لأطباء الغدد الصماء (RAE) على بدء وتكثيف علاج سكر الدم لمرض السكري من النوع 2 // داء السكري. 2011 ، رقم 1 ، 3-13.
10. بوسي إي.وآخرون. آثار vildagliptin على التحكم في الجلوكوز على مدى 24 أسبوعًا في مرضى السكري من النوع 2 غير مضبوط بشكل كافٍ باستخدام الميتفورمين // رعاية مرضى السكري. 2007 ؛ 30: 890-895.
11. ديدوف آي. ، شيستاكوفا م.خوارزميات الرعاية الطبية المتخصصة لمرضى السكري. الطبعة الخامسة. م ، 2011 ، ص. 11-12.
12. دركر دي.بيولوجيا الإنكريتين // خلية ميتاب. 2006 ؛ 3: 153-165.
13. ماثيوز د.وآخرون. تؤدي إضافة Vildagliptin إلى الميتفورمين إلى فعالية مماثلة وتقليل مخاطر نقص السكر في الدم مقارنة مع glimepiride ، مع عدم زيادة الوزن: نتائج دراسة استمرت عامين // Diab Obes Metab. 2010 ؛ 12: 780-789.
14. بافلوفا إم جي ، زيلوف أ في.كيف نتجنب خطر الإصابة بنقص السكر في الدم - أحد أهم مضاعفات علاج مرض السكري من النوع 2؟ دور مثبطات DPP-4 // مشاكل الغدد الصماء. 2011 ، 3 ، 56-60.

إم جي بافلوفا ،
إيه في زيلوف ، مرشح العلوم الطبية ، أستاذ مشارك

GBOU VPO الجامعة الطبية الحكومية الأولى في موسكو. إم. سيتشينوف من وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في روسيا ،موسكو

يتزايد عدد المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 (DM) باطراد وقد وصل تقريبًا إلى معدلات وبائية ، ويستمر معدل الإصابة في النمو في جميع أنحاء العالم. مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة والكبيرة لمرض السكري من النوع 2 لها تأثير سلبي على الجودة ومتوسط ​​العمر المتوقع للمرضى وترتبط بتكاليف الرعاية الصحية الكبيرة.

حاليًا ، بالإضافة إلى تعديل نمط الحياة ، يتم استخدام فئات مختلفة من الأدوية المضادة لمرض السكر لخفض مستويات السكر في الدم. في الولايات المتحدة والدول الأوروبية ، يوصى باستخدام الميتفورمين كدواء من الدرجة الأولى لعلاج مرضى السكري من النوع 2 ، نظرًا لفعاليته وتكلفته المنخفضة. ومع ذلك ، فإن مرض السكري هو مرض تقدمي ، وبمرور الوقت ، سيحتاج معظم المرضى إلى أدوية متعددة لتحقيق السيطرة الكافية على نسبة السكر في الدم. من بين هؤلاء ، اقترح حكم مشترك صدر مؤخرًا عن الجمعية الأمريكية للسكري والجمعية الأوروبية لدراسة مرض السكري ما يلي: أدوية السلفونيل يوريا ، ثيازوليدين ديون ، مثبطات ثنائي ببتيدل ببتيداز 4 (DPP-4) ، ببتيد شبيه بالجلوكاجون -1 (GLP- 1) ناهضات المستقبلات والأنسولين. من الممكن استخدام مجموعات مختلفة من عوامل سكر الدم ، في حين يوصى بالاختيار الفردي لنظام العلاج وسيتم تحديد الاختيار إلى حد كبير من خلال عوامل مثل تفضيل المريض ، والتحمل ، وتكرار الإعطاء وتكلفة الأدوية. وبالتالي ، فإن استخدام عدد من عوامل سكر الدم يرتبط بخطر الأحداث الضائرة ، لا سيما نقص السكر في الدم ، وزيادة الوزن ، وعدم الراحة في الجهاز الهضمي واحتباس السوائل ، مما قد يحد من استخدامها على المدى الطويل. وتجدر الإشارة إلى أن استخدام عدد من الأدوية الخافضة لسكر الدم يكون محدودًا مع انخفاض في وظائف الكلى.

بالإضافة إلى ذلك ، فإن العملية الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء تطور داء السكري لا تقتصر على ضعف إفراز الأنسولين ومقاومة الأنسولين. وفقًا لـ DeFronzo R.D. (2009) ، بالإضافة إلى الأنسجة العضلية والكبد وخلايا بيتا ("ثلاثي الحاكم") ، تلعب الخلايا الدهنية (تنشيط تحلل الدهون) والجهاز الهضمي (نقص الإنكريتين أو مقاومة عملها) دورًا مهمًا بنفس القدر في التسبب في المرض داء السكري من النوع 2 ، خلايا ألفا في البنكرياس (فرط إنتاج الجلوكاجون) ، الكلى (زيادة امتصاص الجلوكوز) والدماغ (زيادة الشهية بسبب عدم توازن النواقل العصبية على خلفية مقاومة الأنسولين). بشكل عام ، تشكل جميع هذه الأنسجة والأعضاء "ثمانيًا مشؤومًا" ، والتي تحدد مسبقًا متطلبات أكثر صرامة لتكتيكات علاج مرض السكري من النوع 2:

1) لتصحيح الاضطرابات الفيزيولوجية المرضية المتعددة ، من الضروري استخدام العلاج الدوائي المركب ؛

2) يجب ألا يستهدف العلاج فقط تقليل الهيموجلوبين السكري (HbA1c) ، ولكن أيضًا إلى جميع العوامل المسببة للأمراض المعروفة لمرض السكري من النوع 2 ؛

3) يجب أن يبدأ العلاج في أقرب وقت ممكن من أجل منع أو إبطاء تطور نقص خلايا البيت ، الذي لوحظ بالفعل في مرحلة IGT.

يتمثل الخلل الوظيفي الكلاسيكي للبنكرياس في مرض السكري من النوع 2 في غياب المرحلة الأولى من إفراز الأنسولين عن طريق الحقن الوريدي أو الفموي للجلوكوز. بالإضافة إلى ذلك ، في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 ، هناك انخفاض في تفاعل الخلايا استجابةً لمواد إفرازية أخرى (أرجينين ، سيكريتين ، إلخ) ، قمع الطبيعة النابضة لإفراز الأنسولين ، انخفاض في الحد الأقصى من الاحتياطيات الإفرازية ، وفرط إنتاج البرونسولين. حتى الآن ، لم يتم توضيح جميع آليات هذه الانتهاكات. يُفترض أن الدور الرائد في تطوير التغيرات الوظيفية والهيكلية في الخلايا بيتا تلعبه عوامل العمر ، والاستعداد الوراثي ، ومقاومة الأنسولين ، وتسمم الدهون والجلوكوز ، وتراكم الأميلويد ، وتأثير السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، وضعف آثار incretins.

في ضوء كل هذا ، يعلق الأطباء آمالًا كبيرة على عوامل سكر الدم الجديدة بشكل أساسي والتي تم تطويرها في السنوات الأخيرة ، والتي ترتبط آلية عملها ارتباطًا وثيقًا بتأثيرات الإنكريتين.

التوليف والإفراز والتأثيرات البيولوجية للإنكريتين

لطالما اقترح أن المواد التي يتم تصنيعها في الجهاز الهضمي (GIT) يمكن أن تخفض مستويات السكر في الدم. في عام 1906 ، أوضح ب. مور أن المواد التي تفرز من الاثني عشر يمكن أن تقلل من تركيز الجلوكوز في البول. هذه المواد كانت تسمى "incretins" (incretin - intestinal seCRETion of INsulin). أكد تطوير طرق البحث المناعي الإشعاعي فرضية وجود علاقة معوية جزئية. كما اتضح ، تكون مستويات الأنسولين أعلى بشكل ملحوظ مع الجلوكوز الفموي مقارنة بالحقن الوريدي ("تأثير الإنكريتين"). ما يصل إلى 70 ٪ من الأنسولين المنتج استجابة لحمل الجلوكوز الفموي يرجع إلى تأثير الإنكريتين ، الهرمونات التي يتم إنتاجها في الجهاز الهضمي أثناء هضم الطعام. تم تحديد أول إنكريتين يثبط إفراز حمض المعدة في الكلاب ، ومن هنا جاء اسمه ، عديد الببتيد المثبط للمعدة (GIP). في وقت لاحق وجد أن GIP قادر على زيادة إفراز الأنسولين في كل من الحيوانات والبشر. منذ أن لوحظ الحصار المفروض على إنتاج حمض الهيدروكلوريك فقط على خلفية الجرعات الدوائية للهرمون ، ولوحظ تأثير الإنكريتين على خلفية الجرعات الفسيولوجية ، تمت إعادة تسمية GIP إلى بولي ببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIP). كلا المصطلحين يستخدمان بالتبادل حاليًا.

في سياق التجارب مع GIP المناعي ، لوحظ أن تأثير incretin ، على الرغم من انخفاضه إلى حد ما ، لم يختف تمامًا. بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من محتوى HIP الطبيعي ، لوحظ انخفاض في استجابة الأنسولين لإعطاء الجلوكوز عن طريق الفم بعد استئصال اللفائفي في البشر.

إن اكتشاف الإنكريتين الثاني ، الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) ، وهو منتج من جين البروجلوكاجون ، جعل من الممكن اكتساب فهم أكثر اكتمالاً لآليات تنظيم إفراز الأنسولين بعد الأكل.

الببتيد -1 يشبه الجلوكاجون

يتم التعبير عن جين البروجلوكاجون بواسطة خلايا α في البنكرياس ، وخلايا L من الأمعاء الدقيقة ، وكذلك خلايا عصبية في جذع الدماغ وما تحت المهاد. المنتج الرئيسي لهذا الجين ، البروكلوكاجون ، الذي يحتوي على 160 من الأحماض الأمينية ، يخضع لعملية معالجة خاصة بنسيج ما بعد متعدية تحت تأثير البروكونفيرتاز 2 والبروكونفيرتيز 1/3 (الشكل 1). نتيجة لانهيار البروجلوكاجون في البنكرياس ، يتم تكوين الجلوكاجون والببتيد البنكرياس المرتبط بالجليسينتين (GSPP) والببتيد الوسيط 1 والجزء الرئيسي من البروجلوكاجون. تؤدي معالجة البروجلوكاجون في الخلايا L من الأمعاء والدماغ إلى تكوين الببتيدات الشبيهة بالجلوكاجون -1 و -2 ، الجليسينتين ، الببتيد الوسيط والأوكسينتومودولين.

أرز. 1.المعالجة اللاحقة للبروجلوكاجون في البنكرياس والأمعاء والدماغ

الجلوكاجون هو أهم الهرمون المنظم المضاد الذي ينظم إنتاج الجلوكوز في الكبد عن طريق تنشيط تحلل الجليكوجين وتكوين السكر ، وقمع تحلل الجلوكوز. يتمثل الدور الفسيولوجي للجلوكاجون في ضمان التوازن الطبيعي للجلوكوز أثناء الصيام وهو أكثر وضوحًا في حالات نقص السكر في الدم. في مرضى السكري من النوع 2 ، عادة ما يرتفع مستوى الهرمون بثبات.

يعمل Oxyntomodulin و pepid-2 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-2) على تثبيط إفراز حمض الهيدروكلوريك في المعدة وإبطاء حركتها ، وزيادة استخدام الجلوكوز في الأمعاء ، وزيادة الشعور بالامتلاء. بالإضافة إلى ذلك ، يزيد oxyntomodulin من نشاط أنزيمات البنكرياس ، ويشارك في تنظيم معدل ضربات القلب. يحفز GLP-2 تكاثر الخلايا المعوية وخلايا الدماغ ، ويمنع موت الخلايا المبرمج ، ويقلل أيضًا من ارتشاف العظام.

لم يتم تحديد الأهمية الفسيولوجية للجليسينتين بشكل قاطع ؛ وفقًا للدراسات التجريبية ، يمكن أن يكون لها تأثير إيجابي على غذاء الأمعاء الدقيقة في القوارض. في الوقت الحالي ، لم يتم توضيح التأثيرات البيولوجية للببتيدات الوسيطة -1 ، -2 ، والببتيد البنكرياس المرتبط بالجليسينتين والجزء الرئيسي من البروجلوكاجون.

يؤدي الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ، والذي تفرزه الخلايا L من الدقاق والأمعاء الغليظة ، العديد من الوظائف في الجسم ، وأهمها تعزيز الوظيفة الإفرازية للبنكرياس والحفاظ عليها. ينخفض ​​مستوى الهرمون لدى مرضى السكري من النوع 2 ، ووجد خلل في إفراز GLP-1 في المرضى الذين يعانون من المظاهر الأولية لمرض السكري من النوع 2 وحتى في الأفراد المصابين بمقدمات السكري (الشكل 2).

أرز. 2.انخفاض إفراز GLP-1 في الأشخاص الذين يعانون من ضعف التمثيل الغذائي للكربوهيدرات.

يتم تحديد مستقبلات GLP-1 ، التي تنتمي إلى عائلة المستقبلات المقترنة ببروتين G (سبعة مجالات عبر الغشاء) ، في خلايا α- و-و لجزر لانجرهانز ، وكذلك في الرئتين والقلب والكلى والجلد والجهاز الهضمي والدماغ.

فترة بقاء الهرمون في الشكل النشط - GLP-17-36 أو GLP-17-37 هي حوالي دقيقتين فقط ، ثم يخضع لتدمير سريع مع تكوين المستقلبات GLP-19-36 و GLP-19-37 تحت تأثير إنزيم dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). يوجد DPP-4 في العديد من الأعضاء والأنسجة ، بما في ذلك الكلى والرئتين والكبد والأمعاء والطحال والبنكرياس والغدد الكظرية والجهاز العصبي المركزي. بالإضافة إلى شكله المرتبط بالغشاء ، يوجد بروتين DPP-4 أيضًا كبروتين قابل للذوبان يدور في مجرى الدم.

بسبب التعطيل ، في المتوسط ​​، 25 ٪ فقط من الجزيئات النشطة التي تم إفرازها حديثًا من الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون تترك الجهاز الهضمي ، ويتم تدمير 45-50٪ أخرى في الكبد. وهكذا ، فإن 10-15٪ فقط من الجزيئات السليمة موجودة في الدوران الجهازي (الشكل 3).

أرز. 3.إفراز وتعطيل الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون في الجهاز الهضمي

الغذاء القابل للهضم ، الغني بالدهون والكربوهيدرات بشكل أساسي ، هو المحفز الرئيسي لإفراز GLP-1. يمكن أن يزيد إنتاج الهرمونات تحت تأثير الأطعمة المختلطة وتحت تأثير المكونات الفردية - الجلوكوز والسكريات الأخرى والأحماض الدهنية والأحماض الأمينية والألياف.

نتيجة لتفاعل GLP-1 مع المستقبل ، يحدث تنشيط إنزيم محلقة الأدينيلات وزيادة مستوى الأدينوزين الحلقي 3 '، 5' أحادي الفوسفات (cAMP) ، متبوعًا بزيادة في نشاط بروتين كيناز A (PKA) والبروتينات الأيضية المرتبطة بـ cAMP (POAC). وهذا بدوره يؤدي إلى زيادة إفراز الأنسولين من خلال الآليات الجزيئية التالية:

1) حصار قنوات البوتاسيوم المعتمدة على ATP مع إزالة الاستقطاب لاحقًا لغشاء الخلية ؛

2) زيادة في المحتوى داخل الخلايا من أيونات الكالسيوم بسبب تدفقها عبر قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد ؛

3) حظر قنوات البوتاسيوم المعتمدة على الجهد والمسؤولة عن إعادة استقطاب غشاء الخلية ، مما يؤدي بالتالي إلى زيادة مدة جهد الفعل ؛

4) تعبئة مخازن الكالسيوم داخل الخلايا ؛

5) تحفيز تخليق ATP في الميتوكوندريا ، والذي يصاحبه: أ) مزيد من إزالة الاستقطاب لغشاء الخلية عن طريق منع قنوات البوتاسيوم المعتمدة على ATP ، ب) تحفيز إفراز الحبيبات المحتوية على الأنسولين ؛

6) زيادة في تجمع الحبيبات المحتوية على الأنسولين ، الجاهزة للإفراز الفوري ، المترجمة بالقرب من غشاء الخلية ، عن طريق جذب الحبيبات من البركة الاحتياطية ، الموجودة في الأجزاء العميقة من السيتوبلازم (الشكل 4).

cAMP - أدينوزين دوري -3 '، 5'- أحادي الفوسفات

PKA - بروتين كيناز أ

AC - محلقة أدينيلات

POAC - البروتينات الأيضية المرتبطة بـ cAMP

IP3 - إينوزيتول -3 فوسفات

أرز. 4.آلية زيادة إفراز الأنسولين تحت تأثير الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1

يتم تحديد النشاط الموجه للأنسولين لـ GLP-1 من خلال مستوى السكر في الدم. يبلغ مستوى بداية التأثير حوالي 70 مجم / ديسيلتر ، وقد تم تسجيل زيادة ملحوظة سريريًا في إفراز الأنسولين عند تركيز جلوكوز في حدود 110 مجم / ديسيلتر ، بينما يمكن أن تسبب أدوية السلفونيل يوريا إزالة استقطاب غشاء الخلية حتى عند انخفاضه. قيم نسبة السكر في الدم.

يشارك GLP-1 في نسخ جين الأنسولين ، ويضمن استقرار mRNA الخاص به ، وينظم عملية التخليق الحيوي للأنسولين. وبالتالي ، فإن GLP-1 يعيد تغذية مخازن الأنسولين في خلايا بيتا ويمنع نضوبها المبكر. بالإضافة إلى ذلك ، يزيد GLP-1 من التعبير عن ناقلات الجلوكوز من النوع 2 وهيكسوكيناز في خلايا بيتا ، وبالتالي يستعيد حساسيتها للجلوكوز.

أهم خاصية لـ GLP-1 هي القدرة المثبتة تجريبياً على قمع موت الخلايا المبرمج للخلايا β ، وتعزيز تكاثرها وتكوينها من الخلايا السلفية الموجودة في قنوات البنكرياس. يُفترض أن GLP-1 يؤثر على نمو خلايا الجزيرة وتمايزها ، والحفاظ على كتلتها ، وذلك في المقام الأول عن طريق زيادة التعبير عن المجال الرئيسي للبنكرياس الاثني عشر للجين -1 ( PDX-1- الجين المثلي الاثني عشر البنكرياس 1) ، الذي يضمن نمو البنكرياس حتى في الفترة الجنينية. الطفرات PDX-1يرافقه تطور عدم تكوين البنكرياس.

يقدم GLP-1 أيضًا مساهمة كبيرة في تنظيم التمثيل الغذائي للكربوهيدرات عن طريق قمع إفراز الجلوكاجون ، مما يقلل من إنتاج الجلوكوز في الكبد. من المرجح أن التأثير على إنتاج الجلوكاجون يتم توسطه من خلال زيادة مستوى السوماتوستاتين تحت تأثير GLP-1 ، والدليل على وجود تأثير مثبط مباشر غير كافٍ حاليًا.

من خلال العمل على الألياف الواردة من العصب المبهم ، يبطئ الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون من معدل إفراغ المعدة ، ويزيد من حجمه ويثبط إفراز حمض الهيدروكلوريك. وهكذا ، فإن الهرمون يعمل بمثابة مكبح اللفائفي المعوي ، وهي آلية مثبطة من خلالها تنظم الأمعاء البعيدة العبور الكلي للمواد الغذائية عبر الجهاز الهضمي. يساعد إبطاء معدل إخلاء الطعام على تقليل مستوى السكر في الدم بعد الأكل.

يصاحب إدخال GLP-1 قمع الشهية وفقدان الوزن عند الحيوانات والبشر ، والذي يرجع إلى التأثيرات المركزية والمحيطية للهرمون.

في الجرذان ، يؤدي الإعطاء المركزي (داخل البطيني) لـ GLP-1 إلى انخفاض يعتمد على الجرعة في تناول الطعام ، ويتم حظر هذا التأثير بواسطة مضادات مستقبلات GLP-1 exendin 9-39. يتم تحقيق التأثير المركزي لفقدان الشهية على مستويين على الأقل: 1) تفاعل الهرمون مع مستقبلاته في النوى المقوسة لمنطقة ما تحت المهاد يعزز تنشيط الخلايا العصبية التي تنتج نسخة proopiomelanocortin والكوكايين الأمفيتامين المنظم ؛ 2) مستقبلات GLP-1 ، الموجودة في اللوزة ، مسؤولة عن ظهور أعراض الشعور بالضيق العام وضعف حاسة التذوق.

حتى الآن ، ليس من الواضح تمامًا كيف تنخفض الشهية عن طريق الحقن الوريدي أو تحت الجلد للببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون (يظهر هذا التأثير بوضوح في المتطوعين الأصحاء ، وكذلك في المرضى الذين يعانون من السمنة ومرض السكري من النوع 2). الآلية الأكثر احتمالا هي تباطؤ حركة المعدة وزيادة حجمها. من ناحية أخرى ، فإن جزيئات GLP-1 قادرة على التغلب على الحاجز الدموي الدماغي ، وبالتالي ، لا يتم استبعاد الدور المباشر للنواة المقوسة الوطائية في تنفيذ تأثيرات فقدان الشهية للهرمون ، حتى مع إعطائه المحيطي. .

التقارير الحديثة عن الآثار المفيدة لـ GLP-1 على نظام القلب والأوعية الدموية جديرة بالملاحظة. تم العثور على مستقبلات الهرمون في عضلة القلب. في الحيوانات الواقعة تحت تأثير GLP-1 ، هناك تحسن في ديناميكا الدم في البطين الأيسر والجهازية ، وتقل منطقة نقص التروية المستحثة تجريبياً. يؤدي إعطاء الهرمون عن طريق الوريد في مرضى السكري من النوع 2 إلى تطبيع وظيفة البطانة ؛ في المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب - لاستعادة وظيفة البطين الأيسر ، وتقليل فترة الاستشفاء والوفيات داخل المستشفى.

عديد الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز

يتم تصنيع GIP وإفرازه في خلايا K المعوية الصماء ، والمترجمة في الغالب في الاثني عشر والصائم القريب. المحفز الفسيولوجي للإفراز هو طعام قابل للهضم وغني بالدهون والكربوهيدرات. يتم تدمير الشكل النشط للهرمون بسرعة تحت تأثير DPP-4 ، ويبلغ عمر النصف حوالي سبع دقائق في الشخص السليم وخمس دقائق في مرضى السكري من النوع 2. الآليات الجزيئية التي يحفز من خلالها GIP إفراز الأنسولين في خلايا بيتا تشبه الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون وتتضمن زيادة في cAMP ، وحصار قنوات البوتاسيوم المعتمدة على ATP ، وزيادة أيونات الكالسيوم ، وتحفيز خروج الخلايا. مثل GLP-1 ، يعزز عديد الببتيد الموجه للأنسولين المعتمد على الجلوكوز تكاثر الخلايا β ويقمع موت الخلايا المبرمج.

في الوقت نفسه ، على عكس الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون ، لا يؤثر GIP على إفراز الجلوكاجون وحركة المعدة والشبع.

توجد مستقبلات GIP في الحُصين والمصابيح الشمية. من المفترض أن GIP متورط في تكاثر الخلايا السلفية في مناطق الدماغ المقابلة.

في الخلايا الشحمية ، يحفز الهرمون تخليق وأسترة الأحماض الدهنية الحرة ، ويزيد من تخليق ليباز البروتين الدهني ، ويثبط تحلل الدهون المحفز بالجلوكاجون.

تم العثور على مستقبلات GIP في بانيات العظم وناقضات العظم. في القوارض ، لوحظ التأثير المثبط للهرمون على ارتشاف العظام. في البشر ، لا يكون للإعطاء قصير الأمد للهرمون تأثير كبير على استقلاب العظام ؛ لم يتم بعد دراسة الإمكانات العلاجية للاستخدام المزمن.

الآليات الجزيئية لتأثير الإنكريتين

كما لوحظ بالفعل ، فإن إنتاج الأنسولين استجابةً لحمل الجلوكوز الفموي أعلى بكثير من إنتاجه في الوريد. كيف يعزز الجلوكوز في تجويف الأمعاء إفراز الإنكريتينات أصبح معروفًا فقط في عام 2007 بفضل عمل Jang H.J. و Margolskee R.F. وآخرون.

يستطيع الشخص تمييز خمسة أنواع مختلفة من المذاق: الحلو والمر والمالح والحامض والأومامي ("اللحمي" الناجم عن عدد من الأحماض الأمينية ، على وجه الخصوص ، الغلوتامات أحادية الصوديوم). يلعب التذوق دورًا مهمًا في تحديد ما إذا كان الطعام مقبولًا أم لا. يحمي إدراك التذوق الجسم من السموم والسموم المحتملة (المر) ، والأطعمة الفاسدة (الحامضة) ، ويحدد تفضيل الأطعمة عالية السعرات الحرارية (الحلوة) والغنية بالصوديوم (المالحة) والبروتين (أومامي).

يتم تنفيذ وظيفة التعرف على التذوق عن طريق مستقبلات الخلايا الحسية (مستقبلات الذوق) - الخلايا الظهارية المتخصصة ذات الخصائص الشبيهة بالخلايا العصبية ، وتقع على براعم التذوق على سطح اللسان والحنك الرخو. تتغذى براعم التذوق على أعصاب الوجه والعصب المبهم. بالنسبة للمكونات الحلوة ، يبدأ تسلسل الإشارات بتنشيط مستقبلات T1R2 T1R3 المقترنة بالبروتين G ، مما يؤدي إلى تشكيل مغاير مغاير. أحد المكونات الرئيسية لنقل الإشارات داخل الخلايا هو بروتين G الخاص بالطعم Gustducin ، والذي يتحلل عند التنشيط إلى ثلاث وحدات فرعية: α-gastducin و Gβ3 و Gγ13. الوحدات الفرعية β- و-تقوم بتنشيط فسفوليباز Cβ2 مع التحفيز اللاحق للإينوزيتول -3 فوسفات (IP3) وزيادة الكالسيوم داخل الخلايا.

أظهرت الدراسات التي أجريت في السنوات الأخيرة تشابه بنية خلايا التذوق في اللسان وخلايا الغدد الصماء المعوية في الأمعاء. كما اتضح ، هو مستقبل T1R2 T1R3 ، الذي يتعرف على الطعم الحلو ، وهو مستشعر الجلوكوز في الأمعاء ، ويتم إفراز GLP-1 و GIP عن طريق تنشيط طعم G-protein gastducin ، وهو ليس فقط في خلايا محددة من تجويف الفم ، ولكن أيضًا في الخلايا الصماء المعوية L و K. في التجربة ، في الفئران التي تفتقر إلى جين جاستدوسين ، إلى جانب علم أمراض محلل التذوق ، كان هناك انخفاض واضح في إفراز GLP-1 والاضطرابات المقابلة في استقلاب الكربوهيدرات.

العلاج الموجه بالإنكريتين

بالنظر إلى التعطيل السريع لـ GLP-1 بواسطة dipeptidyl peptidase-4 ، هناك طريقتان لاستخدام مسار incretin لعلاج ارتفاع السكر في الدم لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2:

1) استخدام محاكيات الإنكريتين أو ناهضات مستقبلات GLP-1 المقاومة لتدهور LGG-4 (مثل exenatide و lixisenatide و liraglutide) ؛

2) استخدام مثبطات DPP-4 التي تزيد من نصف عمر البلازما لـ GLP-1 الذاتية (على سبيل المثال ، sitagliptin و vildagliptin و saxagliptin و linagliptin).

كما هو موضح في التحليل التلوي بواسطة Amori R.E. وآخرون. (2007) ، على الرغم من الاختلافات في طرق الإعطاء (تحت الجلد أو عن طريق الفم) ، وكذلك في تركيز GLP-1 الناجم عن إعطاء مقلدات الإنكريتين أو مثبطات DPP-4 ، فإن كلا الفئتين من الأدوية متساويتان تقريبًا في نقص السكر في الدم. تأثير. وبالتالي ، من الممكن أن يكون هذا التأثير الواضح لمثبطات DPP-4 على وظيفة خلايا الجزيرة ليس مرتبطًا فقط بتنشيط الببتيد 1 الذي يشبه الجلوكاجون ، ولكن أيضًا مع ركائز أخرى من dipeptidyl-peptidase-4 ، بما في ذلك GIP .

يسمح تثبيط إنزيم DPP-4 بحل عدد من المشكلات المرتبطة باستخدام نظائر GLP-1. على وجه الخصوص ، ينطبق هذا على طريقة الإعطاء (الحقن) والأثر الجانبي غير المرغوب فيه مثل الغثيان.

مثبطات Dipeptidyl peptidase-4 هي فئة واعدة للغاية ومتطورة بنشاط من الأدوية الخافضة لسكر الدم. تمت الموافقة على أول مثبط DPP-4 في مجموعته ، sitagliptin ، في عام 2006 ؛ تبعه vildagliptin (في العديد من البلدان منذ 2007) ، saxagliptin (في 2009) ، alogliptin (في 2010 فقط في اليابان ، منذ 2013 في جميع أنحاء العالم) و linagliptin (في 2011). Tenelagliptin و anagliptin و Hemagliptin قيد التجارب السريرية. تسمح آلية العمل الفريدة باستخدام هذه المجموعة من الأدوية كعلاج أحادي وبالاقتران مع الأدوية التقليدية. يتم وصفها بغض النظر عن تناول الطعام ، وهي جيدة التحمل بشكل عام ، وتقلل من مستوى الهيموجلوبين السكري بنسبة 0.5-1.06٪ كجزء من العلاج الأحادي ، وتتميز بانخفاض خطر الإصابة بحالات نقص السكر في الدم وتأثير وقائي محتمل على خلايا بيتا. هذه الأدوية لها تأثير محايد على وزن الجسم ، وهو أمر مهم ، لأن السيطرة عليها في مرض السكري من النوع 2 هي ثاني أهم عامل (بعد HbA1c). تتمتع مثبطات DPP-4 بعدد من المزايا مقارنة بعوامل سكر الدم الأخرى ويمكن اعتبارها من أدوية الخط الثاني في حالة فشل العلاج بالميتفورمين. ومع ذلك ، فإن استخدامها في المراحل المبكرة من المرض في ظل وجود موانع و / أو عدم تحمل للميتفورمين يجلب فوائد ملموسة. من المستحيل عدم ملاحظة الإمكانات العالية للقلب والأوعية الدموية لمثبطات DPP-4 كأدوية توفر تحكمًا فعالًا في نسبة السكر في الدم ولديها صورة قلبية وعائية مواتية.

مع زيادة عدد مثبطات DPP-4 في سوق الأدوية ، تصبح الاختلافات الدوائية المحتملة بين مختلف أعضاء المجموعة مهمة في اختيار الدواء الأنسب لمريض معين. على الرغم من وجود آلية عمل مشتركة ، فإن هذه الأدوية تظهر عدم تجانس هيكلي كبير ، مما قد يؤدي إلى خصائص دوائية مختلفة. على مستوى الحرائك الدوائية ، فإن مثبطات DPP-4 لها اختلافات مهمة ، بما في ذلك نصف العمر ، والتعرض الجهازي ، والتوافر البيولوجي ، وربط البروتين ، والتمثيل الغذائي ، ووجود المستقلبات النشطة ، وطرق الإطراح. قد تكون هذه الاختلافات كبيرة ، خاصة في المرضى الذين يعانون من قصور كلوي أو كبدي ، وعند أخذ العلاج المركب في الاعتبار. على المستوى الديناميكي الدوائي ، تُظهر البيانات المتاحة فعالية مماثلة لجميع الأدوية من حيث تأثير نقص السكر في الدم ، سواء في شكل علاج أحادي أو بالاشتراك مع أدوية من مجموعات أخرى ، وتأثير مماثل محايد على وزن الجسم ، ومقارنة بالسلامة والتحمل. حساب تعريفي.

التركيب الكيميائي

يختلف ممثلو فئة مثبطات DPP-4 في التركيب الجزيئي ، على الرغم من حقيقة أن جميعها صغيرة الحجم (الشكل 5).

أرز. 5.التركيب الكيميائي لمثبطات DPP-4.

كفئة علاجية ، تشتمل مثبطات DPP-4 على مجموعة غير متجانسة من المركبات التي يمكن مع ذلك تقسيمها إلى تلك التي تحاكي بنية ثنائي الببتيد لركائز DPP-4 وتلك التي لا تكون مقلدة للببتيد. تنتمي أدوية مثل sitagliptin (التي تم إنشاؤها على أساس حمض β-amino acid) ، وكذلك vildagliptin و saxagliptin ، وهي مثبطات تحتوي على النتريل ، إلى المجموعة الأولى (مثبطات peptidomimetic of DPP-4) ، في حين أن alogliptin (وهو بيريميدين ديون معدل ) و linagliptin (تم إنشاؤه على أساس الزانثين) يمثلون المجموعة الثانية (الشكل 5 ، الجدول 2).

ترتبط جميع مثبطات DPP-4 بشكل تنافسي وعكسي بالموقع النشط للإنزيم ، مما يدل على تقارب عالٍ للإنزيم. ومع ذلك ، هناك اختلافات في طرق التفاعل مع الإنزيم. يشكل Sitagliptin و alogliptin و linagliptin رابطة غير تساهمية في موقع التحفيز DPP-4 ، بينما يرتبط vildagliptin و saxagliptin بالموقع النشط للإنزيم عبر رابطة تساهمية. تؤدي الرابطة التساهمية إلى تكوين مركب مثبط إنزيم ثابت يتميز بمعدل تفكك منخفض ، مما يسمح للمثبط بالبقاء نشطًا حتى بعد التخلص من الدواء. وهذا يفسر سبب تأثير vildagliptin و saxagliptin لفترة أطول مما قد يوحي به نصف العمر.

الجدول 2.التركيب الكيميائي والتمثيل الغذائي ومسارات التخلص من مثبطات DPP-4 [وفقًا لـ C.F. ديكون ، 2011].

المانع	تشيم. بناء	الاسْتِقْلاب	مسار الإخراج
سيتاجليبتين	بناء على حمض أميني بيتا	لا يتم استقلابه	كلوي (~ 80٪ دون تغيير)
فيلداجليبتين	سيانوبيروليدين	التحلل المائي لتكوين مستقلبات غير نشطة (مسار مستقل P450)	كلوي (22٪ لم يتغير ، 55٪ كمستقلبات أولية)
ساكساجليبتين	سيانوبيروليدين	يتم استقلابه في الكبد إلى مستقلبات نشطة (عبر P450 3A4 / 5	كلوي (12-29٪ دون تغيير ، 21-52٪ كمستقلبات)
Alogliptin	تعديل بيريميدين ديون	لا يتم استقلابه	كلوي (> 70٪ دون تغيير)
ليناجليبتين	على أساس الزانثين	لا يتم استقلابه	كبدي (> 70٪ دون تغيير ،< 6 % через почки

قوة وكفاءة تثبيط DPP-4

أظهرت دراسة وجهاً لوجه لمقارنة الأدوية في ظل ظروف تجريبية متطابقة أن جميع المثبطات الخمسة أظهرت فعالية مماثلة (أي أقصى تأثير) لتثبيط DPP-4 في المختبر ، ولكن الاختلافات في الفاعلية (أي الكمية المطلوبة لتثبيط المركب IC 50 = 1 nmol لـ linagliptin مقابل 19 و 62 و 50 و 24 nmol لـ sitagliptin و vildagliptin و saxagliptin و alogliptin ، على التوالي). كما لوحظت اختلافات فيما يتعلق بنصف عمر الأدوية. يتم تطهير Vildagliptin و saxagliptin من البلازما بسرعة نسبيًا ، في حين أن sitagliptin و alogliptin و linagliptin لهما عمر نصف أطول (الجدول 3). تنعكس هذه الاختلافات في الجرعات العلاجية (التي تتراوح من 5 ملغ لساكساجليبتين وليناجليبتين إلى 100 ملغ لسيتاجليبتين) وكذلك تكرار الجرعات (مرة واحدة يوميًا لمعظم ، مرتين يوميًا لفيلداجليبتين ، الجدول 3).

ومع ذلك ، على الرغم من الاختلافات في الفاعلية ، عند استخدامها عند الجرعات العلاجية ، فإن تأثير المثبطات من حيث درجة تثبيط DPP-4 في الجسم الحي يكون متشابهًا بشكل عام. يتم تحقيق أكثر من 90٪ من التثبيط في غضون 15 دقيقة بعد الابتلاع ، مع الحفاظ على قمع 70-90٪ خلال 24 ساعة بعد الجرعات (الجدول 3). في حالة vildagliptin ، على الرغم من انخفاض تثبيط البلازما DPP-4 إلى ما يقرب من 50٪ بعد 24 ساعة بجرعة 50 مجم ، فإن نظام الجرعات العلاجية مرتين يوميًا يحافظ على تثبيط البلازما DPP-4 عند> 80٪ على مدار الـ 24 ساعة بأكملها. فترة ساعة. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن تثبيط البلازما DPP-4 قد تم تقييمه خارج الجسم الحي (أي في عينات البلازما المأخوذة بعد إعطاء الدواء في الجسم الحي) وعادة لا يتم تصحيحه لتخفيف العينة الذي يتم إجراؤه للتحليل. لذلك ، من المحتمل أن تكون الدرجة الفعلية لتثبيط DPP-4 في الجسم الحي أعلى من القيم المقاسة.

الجدول 3نصف العمر والجرعة وفعالية تثبيط dipeptidyl peptidase (DPP-4) [وفقًا لـ C. ديكون ، 2011]

المانع	اتصال t 1/2 (ح)	الجرعة	كبت DPP -4 *
سيتاجليبتين		100 مجم يوميا	ماكس ~ 97٪ ؛ > 80٪ بعد 24 ساعة من الإعطاء
فيلداجليبتين		50 مجم مرتين في اليوم	ماكس ~ 95٪ ؛ > 80٪ بعد 12 ساعة من الإعطاء
ساكساجليبتين	2-4 (بدون تغيير) ، 3-7 (نواتج الأيض)	5 ملغ يوميا
Alogliptin		25 مجم يوميا	ماكس ~ 90٪ ؛ ~ 75٪ بعد 24 ساعة من الإعطاء
ليناجليبتين		5 ملغ يوميا	ماكس ~ 80٪ ؛ ~ 70٪ بعد 24 ساعة من الإعطاء

* تم قياس نشاط DPP-4 في البلازما خارج الجسم الحي ، ولم يتم تعديله لتخفيف العينة أثناء التحليل.

الانتقائية

DPP-4 هو عضو في عائلة البروتياز ، اثنتان منها (DPP-8 و 9) ثبت أن لديها سمية قبل السريرية وقمع تنشيط الخلايا التائية وانتشارها في العديد من الدراسات ولكن ليس كلها. لتقليل أي آثار جانبية محتملة ، يجب تقييم المثبطات المخصصة للاستخدام العلاجي في هذا الصدد أيضًا (الجدول 4). وهكذا ، يمكن وصف sitagliptin و alogliptin بأنه انتقائي للغاية ؛ لم يظهروا في الأساس نشاطًا مثبطًا في المختبر ضد أعضاء آخرين من عائلة dipeptidyl peptidase. يعتبر Vildagliptin و saxagliptin أقل انتقائية لتثبيط DPP-8/9 في المختبر ، على الرغم من أن هذا الأمر مناسب في الجسم الحي يظل محل نقاش منذ DPP-8/9 تقع داخل الخلايا. Linagliptin ، على الرغم من أنه انتقائي للغاية لـ DPP-8/9 ، إلا أنه أقل انتقائية للبروتين الليفي المنشط- α (FAP-α) / seprase. FAP-α هو إنزيم داخل الخلايا موجود بشكل طبيعي في أنسجة البالغين الطبيعية (على الرغم من أنه يتم التعبير عنه في الخلايا الليفية اللحمية ويتم رفعه أثناء إعادة تشكيل الأنسجة). ومع ذلك ، لم يتم وصف مدى أي تثبيط لـ FAP-α في الجسم الحي بالجرعات العلاجية من linagliptin في البشر.

لا يوجد لدى أي من المثبطات أي نشاط مثبط كبير على نظام إنزيم CYP 450.

الجدول 4الانتقائية في المختبر لمثبطات DPP-4 (انتقائية أضعاف لـ DPP-4 مقابل الإنزيمات الأخرى) [وفقًا لـ C.F. ديكون ، 2011]

المانع	الانتقائية
سيتاجليبتين
فيلداجليبتين	معتدل
ساكساجليبتين	معتدل		لايوجد بيانات
Alogliptin
ليناجليبتين	معتدل
QPP ، البرولين الخلوي غير النشط dipeptidase ؛ PEP ، إندوبيبتيداز البرولايل ؛ FAP-α - بروتين تنشيط الخلايا الليفية- α

مص

جميع مثبطات DPP-4 موجودة في شكل فموي ويتم امتصاصها بسرعة ، مع تثبيط كبير للبلازما DPP-4 يحدث في غضون 5 دقائق من الابتلاع. يعد التوافر الحيوي عن طريق الفم لدى البشر مرتفعًا بشكل عام (~ 87٪ لـ sitagliptin ، ~ 85٪ لـ vildagliptin ، و ~ 67٪ لـ saxagliptin) ، على الرغم من أنه أقل قليلاً بالنسبة لـ linagliptin (~ 30٪).

توزيع

تُظهر البيانات أن حجم توزيع المثبطات المختلفة في البشر أكبر من إجمالي السوائل (~ 70 لترًا لفيلداجليبتين ، و 198 لترًا للسيتاجليبتين ، و 300 لترًا للأوجليبتين ، و 2.7 لترًا / كجم للساكساجليبتين ، و 1100 لترًا لليناجليبتين) ، مما يشير إلى أن هذه المركبات منتشرة على نطاق واسع في أنسجة الجسم. ومع ذلك ، على الرغم من أن تركيبها الكيميائي يشير إلى احتمال ضئيل في عبور غشاء الخلية بحرية ، إلا أنه لا توجد معلومات كافية عن sitagliptin و alogliptin و linagliptin حول ما إذا كانت تعبر بالفعل غشاء الخلية أم لا. نفاذية الغشاء الداخلي للساكساجليبتين منخفضة جدًا ، ولا يُعرف الدواء نفسه ولا مستقلبه الرئيسي (BMS-510849) بالركائز المعروفة للناقلات الخلوية (بما في ذلك البروتين السكري P المقاوم للأدوية المتعددة ، Pgp). هناك دليل غير مباشر على أن vildagliptin قادر على عبور غشاء الخلية. في الجرعات العالية جدًا (> 600 مرة للإنسان) ، تم الإبلاغ عن أن vildagliptin يثبط DPP-8/9 في الجسم الحي في الفئران. نظرًا لوجود DPP-8/9 في العصارة الخلوية ، يمكن افتراض أن vildagliptin يمكنه الوصول إلى الفضاء داخل الخلايا ، ولكن لا يزال من غير الواضح ما إذا كان هذا يحدث عند البشر بجرعات علاجية.

في البلازما ، تُظهر معظم المثبطات ارتباطًا منخفضًا بالبروتين القابل للانعكاس (38٪ لـ sitagliptin ، و 10٪ لـ vildagliptin ، ولا يكاد يذكر مع saxagliptin). في المقابل ، يرتبط linagliptin بفاعلية ببروتينات البلازما بطريقة تعتمد على التركيز ، وقد تم حساب أنه عند الجرعة العلاجية (5 مجم) ، يكون معظم الدواء في شكل مرتبط بالبروتين (بشكل أساسي مع DPP-4).

الشكل 6تركيزات مثبطات DPP-4 المتداولة بحرية.

يعمل التركيز المنخفض للمادة في صورة حرة ، جنبًا إلى جنب مع الانتقائية العالية لـ DPP-4 ، على تجنب التأثيرات غير المستهدفة. * - تعتبر القيمة المحسوبة للساكساجليبتين أقل من قيمتها الحقيقية لأن تعرض البلازما لمستقلبها النشط الرئيسي يزيد بمقدار 2-7 مرات عن المادة الأم.

أظهرت الدراسات قبل السريرية أنه تم العثور على أعلى تركيزات من الأدوية في الأمعاء والكلى والكبد ، وهي أيضًا أنسجة ذات أعلى تعبير عن DPP-4. تشير المعلومات المتاحة إلى وجود مستويات منخفضة جدًا من المثبطات في الدماغ (saxagliptin ومستقلبه الرئيسي ، vildagliptin و linagliptin) ، مما يشير إلى أن هذه المركبات لا يمكنها عبور الحاجز الدموي الدماغي. ومع ذلك ، اتضح أنهم يعبرون المشيمة بحرية (saxagliptin و vildagliptin و sitagliptin).

الاسْتِقْلاب

لا يتم استقلاب Sitagliptin و alogliptin و linagliptin بشكل ملحوظ في الجسم الحي في البشر ؛ يتم إخراج حوالي 80٪ من الجرعة دون تغيير كمركب رئيسي (الجدول 2). بالنسبة إلى sitagliptin ، ينتج عن الأيض المحدود تكوين ستة نواتج أثرية (يمثل كل منها أقل من 1٪ إلى 7٪ من مادة البلازما المرتبطة بالسيتاجليبتين) ، مع الدراسات المختبرية التي تشير إلى أن CYP3A4 هو الإنزيم الرئيسي المسؤول عن ذلك ، مع وجود أنزيم أصغر. مساهمة من CYP2C8. ثلاثة من هذه المستقلبات (M1 و M2 و M5) نشطة ولكنها لا تؤثر بشكل كبير على المظهر الديناميكي الدوائي لـ sitagliptin بسبب مزيج من تركيز البلازما المنخفض وتقارب منخفض لـ DPP-4. بالنسبة للألوجليبتين ، يمثل الجزيء الأصلي أكثر من 80٪ من مادة البلازما المرتبطة بالأوجليبتين ، وقد تم تحديد مستقلبين ثانويين ، N-demethylated (نشط) و N-acetylated (غير نشط) alogliptin ، وهو ما يمثل أقل من 1٪ و حوالي 5٪ على التوالي. في حالة linagliptin ، يشكل المركب الأم حوالي 70٪ من مادة البلازما المرتبطة بالدواء ، بينما يشكل المستقلب الرئيسي (CD 1790 ، مشتق S-3-hydroxypiperidinyl من linagliptin) حوالي 18٪ من الكمية الأصلية مادة. يعتمد تكوين CD1790 ، وهو غير نشط دوائيا ، على CYP3A4. بالإضافة إلى ذلك ، تم تحديد سبعة مستقلبات ثانوية (يتراوح كل منها من 0.3 إلى< 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

على عكس المثبطات الموصوفة أعلاه ، يتم استقلاب كل من vildagliptin و saxagliptin على نطاق واسع في البشر (الجدول 2). المسار الأيضي الرئيسي لفيلداغليبتين هو التحلل المائي ، والذي يحدث في الكبد والأنسجة الأخرى عبر آلية مستقلة عن CYP450 لتكوين مستقلبات حمض الكربوكسيل (M20.7 / LAY151) وأربعة مستقلبات ثانوية. يمثل الجزيء الأصل والمستقلب الرئيسي ، وهو غير نشط دوائياً ، الجزء الأكبر من مادة البلازما المرتبطة بالفيلداغليبتين (حوالي 22 و 55٪ على التوالي). يتم استقلاب ساكساجليبتين في الكبد عن طريق CYP3A4 / 5 مع تكوين المستقلب الرئيسي (5-هيدروكسي-ساكساجليبتين ، BMS-510849) ، وهو أيضًا مثبط تنافسي قابل للانعكاس لـ DPP-4 بقوة تقارب 50٪ مقارنة بالدواء الأم. . يمثل الجزيء الأصل 22 ٪ من مادة البلازما المرتبطة بالساكساجليبتين ، بينما تمثل BMS-510849 وغيرها من المستقلبات أحادية الهيدروكسيل الصغيرة غير المحددة 76 ٪.

إفراز

عادة ، يتم إفراز مثبطات DPP-4 في الغالب عن طريق الكلى ، مع تجاوز معدل التصفية الكلوية الترشيح الكبيبي ، مما يشير إلى المشاركة في عملية النقل النشط. بالنسبة لـ sitagliptin ، يتم إخراج حوالي 70 ٪ من الجرعة دون تغيير ، وقد ثبت أن النقل النشط يمثل حوالي 50 ٪ من تخليصها. تم تحديد ناقلات الأنابيب القريبة التالية على أنها متورطة في العملية: ناقل الأنيون العضوي البشري (OAT) -3 ، متعدد الببتيد لنقل الأنيون العضوي (OATP) -4C1 ، و Pgp. تفرز الكلى Alogliptin (ومستقلباته الصغيرة) ، مع حوالي 60-70٪ من الجرعة الموجودة في البول كمركب رئيسي. يعتبر تخليص alogliptin أكبر من معدل الترشيح الكبيبي الطبيعي ، ولكن لم يتم تحديد ناقلات الكلى المعنية ، على الرغم من أن دراسات التفاعل الدوائي تشير إلى احتمال ضئيل لتورط Pgp. وبالمثل ، يتم التخلص من كل من الساكساجليبتين ومستقلبه الرئيسي (BMS-510849) بشكل رئيسي عن طريق الكلى ، وهو ما يمثل 24٪ و 36٪ من الجرعة على التوالي. مرة أخرى ، يتجاوز التصفية الكلوية للمركب الأم معدل الترشيح الكبيبي ، مما يشير إلى استخدام إفراز كلوي نشط ، وآليته غير معروفة. لا يُعرف Saxagliptin بأنه ركيزة من OAT1 و OAT3 و OATPA و OATPC و OATP8 وناقل الكاتيون العضوي (OCT) -1 و OCT-2 و taurocholate الصوديوم أو ناقلات الببتيد (PepT1 و PepT2). في المقابل ، فإن تصفية BMS-510849 تشبه الترشيح الكبيبي ، مما يشير إلى أن هذه هي آلية الإزالة الرئيسية المستخدمة. تشير البيانات الموجودة على vildagliptin أيضًا إلى أن الكلى هي الطريق الرئيسي للتخلص ، حيث يتم إفراز 22٪ من الجرعة في البول دون تغيير و 50٪ كمستقلب رئيسي (M20.7). لقد ثبت أن النقل النشط ، بالإضافة إلى الترشيح الكبيبي ، يشارك في إفراز كلا المركبين.

Linagliptin هو استثناء فقط< 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

التفاعل الدوائي المحتمل

وفقًا للبيانات المتاحة ، بشكل عام ، لا تؤدي مثبطات DPP-4 إلى أي تنشيط أو تثبيط كبير لنظام إنزيم CYP ، مما يجعل من غير المحتمل أن تشارك في تفاعل دوائي مهم سريريًا يتضمن نظام الإنزيم هذا. هناك دليل على احتمالية منخفضة للتفاعلات المهمة سريريًا لمثبطات DPP-4 مع الأدوية الأخرى الموصوفة بشكل شائع ، بما في ذلك ميتفورمين وبيوجليتازون وروزيجليتازون وغليبوريد وسيمفاستاتين ، مما يشير إلى إمكانية استخدامها المشترك دون الحاجة إلى تعديل جرعة كل من المخدرات.

كما ذكرنا سابقًا ، يشارك CYP3A4 / 5 في تحويل saxagliptin إلى مستقلبه النشط (BMS-510849) ، ومثبطات CYP3A4 / 5 القوية مثل الكيتوكونازول تزيد من تعرض المركب الأم. لهذا السبب ، يوصى بتقليل جرعة saxagliptin بنسبة 50 ٪ (إلى 2.5 مجم / يوم) عند تناوله مع مثبطات قوية لـ CYP3A4 / 5. Linagliptin هو أيضًا ركيزة لـ CYP3A4 ، ويمنع الكيتوكونازول تكوين مستقلب CD1790. ومع ذلك ، نظرًا لأن هذا المستقلب له أهمية ثانوية فقط في تصفية ليناجليبتين ، فإن تثبيط أو تحريض CYP3A4 بواسطة الأدوية المصاحبة لا يضعف بشكل كبير التأثير الكلي لليناجليبتين. بالإضافة إلى ذلك ، يعتبر linagliptin مثبطًا تنافسيًا ضعيفًا لـ CYP3A4 ، مما يؤدي إلى انخفاض أقل من مرتين في تصفية المركبات الأخرى التي يتم استقلابها على طول هذا المسار ؛ وبالتالي فإن linagliptin لديه إمكانات منخفضة للتفاعلات المهمة سريريًا مع الأدوية التي يتم استقلابها من خلال هذا النظام.

السلامة / التحمل

تنبع بعض الاختلافات بين مثبطات DPP-4 من دراسات السلامة قبل السريرية والملاحظات التي تم إجراؤها خلال عدد من الدراسات السريرية.

وبالتالي ، هناك تقارير تفيد بأن vildagliptin و saxagliptin ، ولكن ليس مثبطات DPP-4 الأخرى ، مرتبطان بسمية الجلد غير المرغوب فيها في القردة. ومع ذلك ، قد تكون هذه النتيجة خاصة بالقرود ، حيث لم يتم ملاحظة هذا التأثير الجانبي في الأنواع الحيوانية الأخرى في التجارب قبل السريرية. من المهم أيضًا عدم وجود تقارير عن حدوث آفات جلدية في الدراسات السريرية لجميع مثبطات DPP-4.

في حالة saxagliptin ، لوحظ انخفاض طفيف يعتمد على الجرعة في العدد المطلق للخلايا الليمفاوية في العديد من الدراسات ، ولكن لم يتم ملاحظة ذلك بالنسبة لمثبطات DPP-4 الأخرى. كان التأثير أكثر وضوحًا عند تناول جرعات من saxagliptin 20 مجم (وهي أعلى من الجرعة العلاجية) ، لكن القيم ظلت ضمن النطاق الطبيعي. لم يكن هناك تأثير على الكريات البيض أو تعداد الخلايا العصبية ، ولا يوجد دليل على ضعف وظيفة المناعة. في الوقت الحاضر ، لا تزال الأهمية السريرية لهذا غير واضحة.

خلال فترة تسجيل vildagliptin ، وجد التحليل التلوي للبيانات السريرية أن جرعة واحدة من 100 ملغ من الدواء ارتبطت بزيادة طفيفة في ترانس أميناز الكبد مقارنة مع الدواء الوهمي وجرعة من vildagliptin 50 ملغ عند تناولها مرتين. لهذا السبب ، تم تغيير الجرعة العلاجية الموصى بها إلى 50 مجم مرتين في اليوم ، وكان ذلك مصحوبًا بتوصيات بضرورة مراقبة وظائف الكبد قبل الإعطاء ، كل 3 أشهر خلال السنة الأولى ، وبشكل دوري بعد ذلك. بعد ذلك ، تم تأكيد الاتجاه نحو زيادة معتدلة (أكثر من ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي) في إنزيمات الكبد في تحليل أمان مجمع أكبر ، ولكن هذا لم يرتبط بزيادة في تكرار أحداث الكبد السلبية حقًا. ومع ذلك ، لا يزال يوصى بتقييم اختبارات الكبد عند استخدام vildagliptin ، ولم تتم الموافقة على الدواء للاستخدام في مرضى القصور الكبدي.

على الرغم من الملاحظات المذكورة أعلاه ، بشكل عام ، فإن مثبطات DPP-4 ، كفئة من الأدوية الخافضة لسكر الدم ، جيدة التحمل وكان تواتر الآثار الجانبية الملحوظة منخفضًا ، وبشكل عام ، لم تختلف عن الدواء الوهمي والمقارنات. أظهر التحليل التلوي المبكر للعلاج الموجه بالإنكريتين (والذي تضمن فقط بيانات عن sitagliptin و vildagliptin) مع ذلك زيادة خطر الإصابة ببعض العدوى (التهابات المسالك البولية لكل من المثبطات والتهاب البلعوم الأنفي لـ sitagliptin) والصداع (أكثر من vildagliptin). منذ ذلك الحين ، تم نشر تحليلات السلامة المحدثة (كل واحدة من أكثر من 10000 مريض لمدة تزيد عن عامين) للتجارب السريرية لـ sitagliptin و vildagliptin ولم تظهر أي خطر متزايد للإصابة بالتهابات المسالك البولية أو التهابات الجهاز التنفسي أو الصداع ، بالإضافة إلى زيادة مخاطر الآثار السلبية الأخرى مقارنة مع الدواء الوهمي والأدوية المقارنة. لا يبدو أن المناقشة الأخيرة حول الصلة المحتملة بين الأدوية الخافضة لفرط سكر الدم والسرطان أو كسر العظام تنطبق على مثبطات DPP-4 ، حيث لا يوجد دليل على ذلك في تحليلات السلامة. سلامة القلب والأوعية الدموية للأدوية الجديدة ، بما في ذلك الأدوية المضادة لفرط سكر الدم ، هي أيضا في بؤرة الاهتمام ، والتأكيد على عدم وجود مخاطر القلب والأوعية الدموية المتزايدة للأدوية الجديدة مطلوب. لم يُظهر التحليل بأثر رجعي للبيانات المأخوذة من التجارب السريرية زيادة في مخاطر القلب والأوعية الدموية لجميع الأدوية المثبطة لـ DPP-4 ، لكن الدراسات المستقبلية الكبيرة المصممة خصيصًا لتقييم آثار هذه الأدوية على نتائج القلب والأوعية الدموية لا تزال جارية. وبالتالي ، فإن النتائج النهائية لـ Carmelina (دراسة خاضعة للتحكم الوهمي حول سلامة القلب والأوعية الدموية والنتائج الكلوية أثناء علاج linagliptin) و Carolina (مقارنة مباشرة بين linagliptin و glimepiride فيما يتعلق بنتائج القلب والأوعية الدموية) متوقعة بحلول 2017-2018. ما إذا كان العلاج الموجه للإنكريتين ، بما في ذلك استخدام مثبطات DPP-4 ، موضع نقاش نشط أيضًا يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس. حتى الآن ، لم يتم تأكيد ذلك من خلال تحليلات السلامة المجمعة والتحليلات بأثر رجعي لقواعد بيانات الصحة العامة الكبيرة. ومع ذلك ، لا تزال هناك حاجة إلى ملاحظات طويلة الأجل واليقظة المستمرة لتأكيد هذه النتائج.

التطبيق في حالات سريرية خاصة

فشل كلوي

يساهم مرض الكلى المزمن (CKD) في زيادة خطر الإصابة بحالات نقص السكر في الدم بسبب انخفاض تصفية الكرياتينين وبعض عوامل سكر الدم ، بالإضافة إلى اختلال تكوين السكر في الكلى ، الأمر الذي يتطلب علاج نقص السكر في الدم لتقليل هذه المخاطر.

نظرًا لأن معظم مثبطات DPP-4 الموصوفة يتم إفرازها عن طريق الكلى ، فمن المتوقع أن يتأثر ملفها الحركي الدوائي بضعف وظائف الكلى. في ضوء ذلك ، يزيد تركيز مثبطات DPP-4 في البلازما بشكل متناسب مع درجة القصور الكلوي. بناءً على الدراسات ، تمت الموافقة على استخدام sitagliptin و vildagliptin و saxagliptin في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف (تصفية الكرياتينين 50-80 مل / دقيقة) دون تعديل الجرعة عند الحاجة. يمكن استخدام Sitagliptin و saxagliptin في المرضى الذين يعانون من قصور كلوي متوسط ​​إلى شديد (تصفية الكرياتينين 30-50 مل / دقيقة و<30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

تليف كبدى

من بين الاضطرابات المصاحبة في مرضى السكري من النوع 2 ، غالبًا ما توجد أمراض الكبد ، حيث يحتل مرض الكبد الدهني غير الكحولي المرتبة الأولى (70 ٪). بالإضافة إلى ذلك ، تم الكشف عن مرض السكري من النوع 2 في 30٪ من مرضى تليف الكبد. هذا ما يفسر متطلبات السلامة العالية لعلاج نقص السكر في الدم في المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد.

مثبطات DPP-4 جيدة التحمل بشكل عام في المرضى الذين يعانون من اختلال في وظائف الكبد ، وليس للقصور الكبدي تأثير مهم سريريًا على الحرائك الدوائية لهذه الأدوية. تشير معظم الدراسات إلى أنه عند استخدامها في المرضى الذين يعانون من ضعف في وظائف الكبد ، لا يلزم تعديل جرعة مثبطات DPP-4. في حالة vildagliptin ، من الضروري التحكم في مستويات الترانساميناز ، ولا ينصح باستخدام الدواء في المرضى الذين يعانون من مستويات الترانساميناز أكثر من 3 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي قبل العلاج. أيضًا ، نظرًا لوجود زيادة في تركيزات البلازما من saxagliptin في المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد ، يجب إعطاء saxagliptin بحذر للمرضى الذين يعانون من قصور كبدي معتدل. في دراسة سريرية أجريت على مرضى السكري من النوع 2 واختلال وظائف الكبد بدرجات متفاوتة ، بما في ذلك تليف الكبد الحاد مع ارتفاع ضغط الدم البابي ، لم يتسبب Linagliptin في مزيد من التدهور في وظائف الكبد ، ولم يزداد تواتر الآثار الجانبية ، ولم يتم الكشف عن تفاعلات سكر الدم. حتى مع وجود اختلال كبدي شديد ، لا يلزم تعديل جرعة ليناجليبتين (الجدول 6).

الجدول 5قيود على استخدام مثبطات DPP-4 في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى [وفقًا لـ C.F. ديكون ، 2011]

	ليناجليبتين	ساكساجليبتين	سيتاجليبتين	فيلداجليبتين
	تعديل الجرعة غير مطلوب	تعديل الجرعة غير مطلوب	تعديل الجرعة غير مطلوب	تعديل الجرعة غير مطلوب
متوسطة / معتدلة	تعديل الجرعة غير مطلوب	مضاعفة الجرعة (2.5 مجم 1 ص / ث)	مضاعفة الجرعة (50 مجم 1 ص / ث)	مضاعفة الجرعة (50 مجم 1 ص / ث)
	تعديل الجرعة غير مطلوب	مضاعفة الجرعة (2.5 مجم 1 ص / ث)	تخفيض الجرعة 4 مرات (25 مجم 1 ص / ث)	مضاعفة الجرعة (50 مجم 1 ص / ث)

الجدول 6قيود على استخدام مثبطات DPP-4 في المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد [وفقًا لـ C.F. ديكون ، 2011]

درجة التدهور في وظائف الكلى	ليناجليبتين	ساكساجليبتين	سيتاجليبتين	فيلداجليبتين
درجة معتدلة	تعديل الجرعة غير مطلوب	تعديل الجرعة غير مطلوب	تعديل الجرعة غير مطلوب	تعديل الجرعة غير مطلوب
درجة شديدة	تعديل الجرعة غير مطلوب	تعديل الجرعة غير مطلوب	لم يتم التحقيق فيها

المرضى المسنين

في علاج مرض السكري عند المرضى المسنين ، من الضروري وصف أدوية سكر الدم مع الحد الأدنى من مخاطر نقص السكر في الدم. بالإضافة إلى ذلك ، من الضروري المراقبة الدقيقة لوظائف الكلى ، حيث غالبًا ما يتم الجمع بين مستوى الكرياتينين الطبيعي في الدم مع انخفاض في تصفية الكرياتينين (انخفاض معدل الترشيح الكبيبي). في هذا الصدد ، مع الاستخدام طويل الأمد ، تكون أدوية سكر الدم مع الحد الأدنى من الإفراز عبر الكلى أكثر أمانًا ، حيث يتم إفراز نواتج الأيض بشكل أساسي مع الصفراء عبر الجهاز الهضمي. أظهرت نتائج 7 تجارب إكلينيكية من المرحلة الثالثة خاضعة للتحكم الوهمي أن Linagliptin فعال ، وجيد التحمل ، ويساعد على تحقيق أهداف العلاج الفردية ، ويسمح لك أيضًا بالتحكم في مخاطر حالات نقص السكر في الدم لدى المرضى المسنين المصابين بداء السكري من النوع 2.

منذ ظهورها ، تمكنت مثبطات DPP-4 من احتلال مكانة ثابتة في عدد من الأدوية لعلاج مرض السكري من النوع 2. إن انخفاض خطر الإصابة بنقص السكر في الدم ، وعدم وجود تأثير على وزن الجسم ، وعدم وجود آثار جانبية معدية معوية ، يميز هذه الفئة عن عوامل سكر الدم الأخرى عن طريق الفم. الاختلافات بين الجلبتينات تتعلق بتركيبها الكيميائي ، والقدرة على تثبيط DPP-4 ، ومدة العمل ، والتمثيل الغذائي والتخلص. في الوقت نفسه ، تشير البيانات المتاحة حتى الآن إلى هويتهم من حيث نشاط خفض السكر والأمان والتحمل. يمكن وصف Gliptins للمرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 الذي تم تشخيصه حديثًا ، والذين يعانون من ضعف في التحمل أو موانع لتعيين البايجوانيدات ، وكذلك بالاشتراك مع أدوية سكر الدم الأخرى عن طريق الفم. Linagliptin هو مثبط DPP-4 مع فعالية مثبتة ومظهر أمان عالي. نظرًا لمظهره الدوائي الفريد ، يمكن استخدام linagliptin في المرضى الذين يعانون من درجات متفاوتة من القصور الكلوي أو الكبدي دون الحاجة إلى تعديل الجرعة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التحمل الجيد ، والإدارة المريحة ونظام الجرعات ، وانخفاض خطر الإصابة بنقص السكر في الدم ، وعدم وجود تأثير سلبي على خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، تجعل Linagliptin هو الدواء المفضل لدى مجموعة واسعة من مرضى السكري من النوع 2 ، بما في ذلك كبير.

فهرس:

1. Shestakova E.A.، Galstyan G.R. مثبطات Dipeptidyl peptidase-4: تحليل مقارن لممثلي المجموعة // مشاكل الغدد الصماء. 2012 ؛ 1: 61-66.

2. Amori R.E. ، Lau J. ، Pittas A.G. فعالية وسلامة العلاج incretin في مرض السكري من النوع 2: مراجعة منهجية وتحليل تلوي // JAMA 2007 ؛ 298: 194-206.

3. Aroda VR ، Henry RR ، Han J et al. فعالية ناهضات مستقبلات GLP-1 ومثبطات DPP-4: التحليل التلوي والمراجعة المنهجية // Clin Ther 2012 ؛ 34 (6): 1247-1258.

4. باجيو إل إل ، دراكر دي. بيولوجيا الإنكريتينات: GLP-1 و GIP // أمراض الجهاز الهضمي 2007 ؛ 132: 2131–57.

5. Bailey T. خيارات العلاج المركب في مرض السكري من النوع 2 مقارنة ببيان موقف ADA / EASD وخوارزمية AACE / ACE // Am J Med 2013 ؛ 126: S10-20

6. كوكس إم إي ، رويل جي ، كورسينو إل ، جرين جي بي. مثبطات Dipeptidyl peptidase-4 في إدارة مرض السكري من النوع 2: السلامة والتحمل والفعالية // Drug Health Patient Saf 2010 ؛ 2: 7-19

7. الشماس CF. مثبطات Dipeptidyl peptidase-4 في إدارة مرض السكري من النوع 2: مراجعة مقارنة // Diabetes Obes Metab 2012: 13 (1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. من الثلاثي إلى الثماني المشؤوم: نموذج جديد لعلاج داء السكري من النوع 2 // مرض السكري 2009 ؛ 58 (4): 773-95.

9. Golightly LK، Drayna CC، McDermott MT. الحرائك الدوائية السريرية المقارنة لمثبطات dipeptidyl peptidase-4 // Clin Pharmacokinet. 2012 ؛ 51 (8): 501-14.

10. Graefe-Mody U ، Friedrich C ، Port A et al. تأثير القصور الكلوي على الحرائك الدوائية لمثبط dipeptidyl peptidase-4 linagliptin // Diabetes Obes Metab. 2011 ؛ 13 (10): 939-46.

11. Graefe-Mody U ، Rose P ، Retlich S et al. الحرائك الدوائية لليناجليبتين في موضوعات مع اختلال كبدي // Br J Clin Pharmacol. 2012 ؛ 74 (1): 75-85.

12. Holst J.J. ، Gromada J. دور هرمونات incretin في تنظيم إفراز الأنسولين في البشر المصابين بالسكري وغير المصابين بمرض السكري // Am. ياء فيزيول. إندوكرينول. متعب. 2004 ؛ 287: 199-206.

13. هولست ج. فسيولوجيا الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون // Physiol. القس. 2007 ؛ 87: 1409–39.

14. ماكجيل جي بي ، سلون إل ، نيومان جي وآخرون. فعالية وسلامة ليناغليبتين على المدى الطويل في مرضى السكري من النوع 2 والضعف الكلوي الحاد: دراسة عشوائية مزدوجة التعمية مدتها عام واحد // رعاية مرضى السكري 2013 ؛ 36 (2): 237-244 /

15. Schernthaner G ، Barnett AH ، Patel S et al. سلامة وفعالية مثبط dipeptidyl peptidase-4 linagliptin في مرضى كبار السن المصابين بداء السكري من النوع 2: تحليل شامل لبيانات من 1331 فردًا بعمر 65 عامًا // Diabetes Obes Metab 2014 ؛ 16 (11): 1078-86.

16. Seino Y و Fukushima M و Yabe D. GIP و GLP-1 ، وهما هرمونات incretine: أوجه التشابه والاختلاف // J Diabetes Investig 2010 ؛ 1: 8-23.

17. Toft-Niesen M.B. ، Damholt MB ، Madsbad S. et al. محددات إفراز ضعف إفراز الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 في مرضى السكري من النوع 2 // J. Clin. إندوكرينول. متعب. 2001 ؛ 86: 3717–3723.

أ. Zilov ، مرشح العلوم الطبية ، قسم الغدد الصماء ، SBEI HPE ، جامعة موسكو الطبية الأولى. هم. سيتشينوف

يحدد الانتشار الواسع لمرض السكري من النوع 2 الطلب المرتفع للغاية على الأدوية المعدة لعلاجه. دعونا نفكر في الاتجاهات الرئيسية لتأثير مجموعات مختلفة من الأدوية الخافضة لسكر الدم على الجوانب الممرضة للمرض ، والتي تحتل الأدوية مكانًا ذا أولوية في الممارسة السريرية.

السكر (DM) هو مجموعة من الأمراض الأيضية التي تتميز بارتفاع السكر في الدم ، والتي تنتج عن ضعف إفراز الأنسولين ، أو عمل الأنسولين ، أو مزيج من كلا العاملين.

في جميع البلدان ، يتزايد معدل الإصابة بمرض السكري بشكل كارثي ، ويكتسب حجم الوباء العالمي. اعتبارًا من 1 يناير 2010 ، تم تسجيل أكثر من 3 ملايين مريض مصاب بمرض السكري في الاتحاد الروسي ، ويعاني حوالي 2.2 مليون منهم من النوع 2 DM. يتزايد انتشار المرض في الاتحاد الروسي والعالم على وجه التحديد بسبب مرض السكري من النوع 2 ، والذي يعتمد على وجود مقاومة الأنسولين وانتهاك إفرازه. مرض السكري من النوع 2 (مقاومة الأنسولين بشكل أساسي) هو جزء لا يتجزأ مما يسمى. متلازمة التمثيل الغذائي ، بما في ذلك السمنة الحشوية ، وعسر شحميات الدم ، وارتفاع ضغط الدم الشرياني وعدد من المظاهر الأخرى.

تعتبر متلازمة التمثيل الغذائي ومرض السكري من النوع 2 أحد مظاهرها من الأسباب الرئيسية للوفاة في البلدان المتقدمة. منذ التسعينيات من القرن الماضي ، كانت الوفيات من مرض السكري من النوع 2 تتزايد باطراد.

أهداف العلاج

يعتمد تطور المظاهر السريرية ومضاعفات مرض السكري على مقاومة الأنسولين ، وتطوير فرط أنسولين الدم التعويضي وارتفاع السكر في الدم (في المقام الأول بعد الأكل - بعد الأكل). يمر تطور مرض السكري من النوع 2 بسلسلة من المراحل المتتالية ، وآخرها انخفاض مستمر في إفراز الأنسولين. في هذا الصدد ، يتمثل أحد الأهداف الرئيسية لعلاج مرض السكري من النوع 2 ليس فقط في الحفاظ على المستوى الطبيعي للجلوكوز في الدم ، ولكن أيضًا للحفاظ على القدرة الاحتياطية لخلايا بيتا في البنكرياس. نظرًا لأن اضطرابات التمثيل الغذائي للكربوهيدرات ليست المظاهر الوحيدة لمرض DM ، ولكن ارتفاع السكر في الدم ومقاومة الأنسولين يؤديان إلى تعطيل جميع أنواع التمثيل الغذائي ، يتم إجراء تعويض DM في عدة اتجاهات.

الهدف الأساسي في علاج مرض السكري هو تطبيع نسبة السكر في الدم. هذا الظرف ، بالطبع ، ينطبق أيضًا على مرض السكري من النوع 2. أظهرت أكبر دراسة سريرية مستقبلية UKPDS (إنجلترا) بشكل مقنع أن خفض نسبة السكر في الدم يمنع أو يؤخر تطور جميع مضاعفات مرض السكري من النوع 2.

وبالتالي ، فإن انخفاض مستوى الهيموغلوبين الغليكوزيلاتي (HbA1c - أهم مؤشر معمل لمرض السكري) بنسبة 0.9٪ يؤدي إلى انخفاض إجمالي الوفيات بنسبة 21٪ ، وفيات القلب والأوعية الدموية - بنسبة 14٪ ، واضطرابات الدورة الدموية الدقيقة - عن طريق 37٪. في الوقت نفسه ، يؤدي انخفاض نسبة HbA1c بنسبة 2 و 3٪ إلى تقليل خطر الوفاة في مرض السكري من النوع 2 بنسبة 42 و 63٪ على التوالي. هذا الظرف مهم للغاية ، لأن داء السكري من النوع 2 هو مرض قلبي وعائي تقليدي. يتشابه خطر الإصابة بحوادث القلب والأوعية الدموية أو الوفاة بسبب مرض السكري من النوع 2 مع الأشخاص الذين يعانون من تصلب الشرايين التاجية أو الذين أصيبوا بالفعل باحتشاء عضلة القلب.

حتى وقت قريب ، في المراحل الأولى من مرض السكري من النوع 2 ، وفي غياب الأعراض السريرية وارتفاع السكر في الدم المعتدل (حتى 8-10 مليمول / لتر) ، يوصى بأن العلاج الغذائي. ومع ذلك ، بعد عدة أشهر من ظهور المرض ، يحتاج معظم المرضى إلى أدوية موجهة. في هذا الصدد ، منذ عام 2006 ، في معظم دول العالم ، تم وصف العلاج الدوائي للمرضى منذ لحظة تشخيص إصابتهم بداء السكري من النوع 2. يتمثل مؤشر تكثيف العلاج في الفشل في تحقيق مستويات السكر في الدم المستهدفة ، ولا سيما استمرار صيام نسبة السكر في الدم> 7 مليمول / لتر و / أو HbA1c> 7.0٪. نضيف أنه بعد 3-4 سنوات من ظهور مرض السكري من النوع 2 ، يحتاج جميع المرضى تقريبًا إلى علاج دوائي لمتلازمة ارتفاع السكر في الدم ، ويحتاج العديد من المرضى إلى الأنسولين الخارجي.

حتى الآن ، يمتلك المتخصصون مجموعة واسعة من أدوية سكر الدم في ترسانتهم والتي تؤثر على مجموعة متنوعة من الآليات لتطوير ارتفاع السكر في الدم في مرض السكري من النوع 2 (الشكل).

رسم.المسارات العلاجية لفرط سكر الدم في مرض السكري من النوع 2

علاج الخط الأول

تم ربط الخط الأول من العلاج الدوائي لمرض السكري من النوع 2 بشدة بالبيجوانيدات خلال السنوات القليلة الماضية ، أو بالأحرى ، ميتفورمين (جلوكوفاج) هو الممثل الوحيد لهذه المجموعة المستخدمة حاليًا. يستخدم الميتفورمين في علاج مرض السكري من النوع 2 منذ عام 1957 ، واليوم اكتسب هذا الدواء خبرة إكلينيكية وعلمية هائلة. يقلل الميتفورمين من إنتاج الجلوكوز عن طريق خلايا الكبد ، ويزيد من استخدام الجلوكوز عن طريق الأنسجة المحيطية (العضلات بشكل أساسي) ، ويقلل نسبة السكر في الدم بعد الأكل عن طريق تنشيط تحلل السكر اللاهوائي في الأمعاء الدقيقة وإبطاء امتصاص الأمعاء (الجدول).

طاولة.خفض مستوى HbA1c باستخدام مجموعات مختلفة من الأدوية

من أهم آليات تطور ارتفاع السكر في الدم في مرض السكري من النوع 2 زيادة إنتاج الجلوكوز الكبدي في الليل وفي الصباح الباكر ، مما يؤدي إلى زيادة نسبة السكر في الدم أثناء الصيام. أساس هذه العملية هو مقاومة الأنسولين لخلايا الكبد ونقص أنسولين الدم النسبي وفرط جلوكاجون الدم. يؤدي تعيين الميتفورمين إلى حصار الإنزيمات الرئيسية لتكوين السكر وتحلل الجليكوجين وزيادة تخليق الجليكوجين. كل ما سبق يؤدي إلى انخفاض نسبة السكر في الدم أثناء الصيام.

قبل ظهور الجليتازونات ، كانت البيجوانيدات هي الأدوية الرئيسية التي تؤثر على مقاومة الأنسولين. يعمل الجلوكوفاج على مستقبلات الأنسولين في الخلايا ، مما يزيد من تقاربها مع الهرمون ، كما يعزز انتقال ناقلات الجلوكوز ، مما يزيد من امتصاصها من قبل خلايا الكبد والعضلات والأنسجة الدهنية. يؤدي انخفاض مقاومة الأنسولين المحيطي إلى تطبيع التمثيل الغذائي واستخدام الجلوكوز من قبل العضلات والكبد والأنسجة الدهنية ، ويمنع تطور ارتفاع السكر في الدم والمضاعفات المتأخرة لمرض السكري من النوع 2.

يتجلى أيضًا تأثير الجلوكوفاج المضاد لفرط سكر الدم بسبب تأثيره في الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة ، حيث ينشط الدواء تحلل السكر اللاهوائي. يتم تحويل الجلوكوز الذي يتم تناوله مع الطعام بشكل فعال إلى لاكتات ، والذي يتم إرساله إلى الكبد ويتم تضمينه في عمليات التمثيل الغذائي الأخرى. نؤكد أن مثل هذا التحول إلى اللاكتات ليس له تأثير نظامي ، ويزيد خطر تطوير اللاكتاتاكيدوسان. آلية أخرى لعمل الميتفورمين على نسبة السكر في الدم المرتبطة بالغذاء هو تأثيره على ناقلات الجلوكوز وإبطاء معدل امتصاص الجلوكوز.

يرتبط التأثير المفيد للميتفورمين على ملف الدهون في الدم بانخفاض مستوى الدهون الثلاثية (حتى 30-45٪) ، والأحماض الدهنية الحرة (بنسبة 10-17٪) ، وتباطؤ عمليات تحلل الدهون. تم تأكيد الإجراءات السريرية والاستقلابية للجلوكوفاج بشدة في دراسة UKPDS طوال فترة المتابعة البالغة 20 عامًا تقريبًا.

ميتفورمين له مكانة خاصة في الوقاية من تطور مرض السكري من النوع 2.أظهرت دراسة DPP (برنامج الوقاية من مرض السكري) انخفاضًا بنسبة 31 ٪ في تطور المرض في مجموعة الأشخاص الذين تلقوا Glucophage بجرعة 850 مجم مرتين في اليوم. تتجلى فعالية الميتفورمين في منع انتقال عدم تحمل الجلوكوز إلى مرض السكري من النوع 2 بشكل أكبر في المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن وفي الفئة العمرية الأصغر.

الجلوكوفاج هو الدواء المفضل لتطبيع نسبة السكر في الدم أثناء الصيام في جميع مرضى السكري من النوع 2 ، بغض النظر عن وزن الجسم. يبدأ العلاج بالدواء بجرعة 500 مجم في العشاء أو في الليل ، ويمكن أن تصل الجرعة القصوى إلى 2.5-3 جم / يوم. في عدة خطوات. بسبب تراكم اللاكتات أثناء تناول الميتفورمين ، لا ينصح باستخدام الدواء في أمراض القلب والأوعية الدموية الحادة ، في الأشخاص الذين يعانون من نقص الأكسجة واختلال وظائف الكبد. ومع ذلك ، في السنوات الأخيرة ، لم تكن هناك حالات من الحماض اللبني القاتل أثناء تناول الميتفورمين. لاحظ أنه جنبًا إلى جنب مع الأشكال "المعتادة" للميتفورمين ( جلوكوفاج ، سيوفور ، ميتفوجاماإلخ) ، ظهر مؤخرًا شكل مطول من هذا الدواء في روسيا - جلوكوفاج طويل(500 مجم و 750 مجم). على عكس الأقراص ذات ديناميكيات الإطلاق العادية ، يوفر Glucophage Long إطلاقًا بطيئًا وتركيزًا موحدًا للدواء في الدم طوال اليوم. هذا يسمح لك باستخدام الدواء مرة واحدة في اليوم.

لا يتغير امتصاص الميتفورمين من أقراص ممتدة المفعول مع تناول الطعام.

بالإضافة إلى مزايا الحرائك الدوائية ، يتميز Glucophage Long أيضًا بتحمل أكثر ملاءمة مقارنة بالميتفورمين التقليدي. في الدراسات ، وجد أن 30-40 ٪ من المرضى ، عند تناول الميتفورمين بالشكل المعتاد ، يشكون من ظواهر عسر الهضم: الإسهال ، وانتفاخ البطن ، وآلام البطن. يسمح لك استخدام الدواء المطول بتقليل هذه الآثار غير المرغوب فيها.

السطر الثاني

إذا كان الميتفورمين غير فعال ، وفقًا لتوصيات العلاج المعتمدة في الاتحاد الروسي ، يتم استكمال نظام علاج مرض السكري من النوع 2 بـ "القاعدية" الأنسولين(غير مكلف ، يحسن معلمات طيف الدهون ، ولكنه يتطلب مراقبة ذاتية ويسبب نقص السكر في الدم) ، مشتقات السلفونيل يوريا(PSM) أو الجلينيدات (رخيصة ، لكنها تعزز زيادة الوزن وتسبب نقص السكر في الدم) ، بيوجليتازون(غالي الثمن ، لكن لا يوجد خطر من نقص السكر في الدم). قد يكون التعيين بديلاً لهذا العلاج مثبطات dipeptidyl peptidase 4اكتب (iDPP-4) أو نظائرها الببتيد الشبيه بالجلوكاجون(aGLP-1).

دعونا نتناول المزيد من التفاصيل حول مجموعات الأدوية المذكورة أعلاه.

PSMمقسمة إلى 3 أجيال:

1. جليبنكلاميد (مانينيل);
2. غليكلازيد (Diabeton MV، Glidiab MVوإلخ.)، غليبيزيد (يؤخر Glibenez);
3. غليميبيريد (أماريل ، جليمازوإلخ.).

يحفز PSM بشكل فعال إفراز الأنسولين ، مما يؤدي إلى تأثير سكر الدم السريع. تحاكي هذه الأدوية إفراز الأنسولين عند أي مستوى أولي لنسبة السكر في الدم ، لذلك غالبًا ما تسبب تطور نقص السكر في الدم. الجانب السلبي لعملهم هو الاستنزاف السريع لوظيفة إنتاج الأنسولين والانتقال السريع إلى حد ما إلى العلاج بالأنسولين. الأهم من ذلك كله ، أن هذا يتعلق بـ PSM للجيل الأول. مع تشخيص النوع 2 DM حديثًا ، هناك "هروب" سريع من تأثير SCM ، مما يجعل التحكم في نسبة السكر في الدم على المدى الطويل مع مساعدتهم في بداية المرض مشكلة.

يرتبط الخط الأول من العلاج الدوائي لمرض السكري من النوع 2 ارتباطًا وثيقًا بالبيجوانيدات ، وبشكل أكثر دقة ، بالميتفورمين.

تجدر الإشارة إلى أنه في العلاج المركب لمرض السكري من النوع 2 ، فإن أحد أكثر العلاجات المفضلة هو الجمع بين SSM والميتفورمين ، لأن مثل هذا "الترادف" يحسن إفراز الأنسولين وعمله. في هذه المجموعة ، الدواء مهم جلوكوفانيجمع في تركيبته جليبنكلاميد وميتفورمين. يتم احتواء العنصر النشط الأول في Glucovans في شكل ميكروني ، والذي يوفر إطلاقًا أسرع من الدواء مقارنة بأقراص glibenclamide القياسية ، وقمعًا أكثر فعالية لفرط سكر الدم بعد الأكل في أول 3 ساعات بعد الوجبة وتقليل خطر الإصابة بنقص السكر في الدم. إن وجود جرعتين من الجلوكوفان (2.5 مجم جليبنكلاميد + 500 مجم ميتفورمين و 5 مجم جليبنكلاميد + 500 مجم ميتفورمين) يضمن راحة العلاج ويزيد من التزام المريض بالعلاج.

في العلاج المركب لمرض السكري من النوع 2 ، أحد أكثر العلاجات المفضلة هو الجمع بين PSM والميتفورمين.

حتى وقت قريب ، كان PSM هو خط العلاج الأول لمرض السكري من النوع 2 ، بما في ذلك. وفي بداية المرض. الآن ، ظهور فئة جديدة من الأدوية (iDPP-4) مع انخفاض خطر الإصابة بنقص السكر في الدم ، وعدم زيادة الوزن ، وإمكانية الحفاظ على كتلة خلايا β في البنكرياس ، يسمح بتأجيل تعيين PSM في وقت لاحق. وقت.

Glinides و TZD

جلينيدسمُقَدَّم ريباجلينيد (نوفونورم) و ناتيجلينيد (ستارليكس) ، هي فئة جديدة نسبيًا من أدوية سكر الدم ، تهدف آلية عملها إلى تحفيز إفراز خلايا البنكرياس للأنسولين. يهدف عمل هذه الفئة من الأدوية في المقام الأول إلى تطبيع نسبة السكر في الدم بعد الأكل ، ومع ذلك ، فهي مرتبطة بخطر كبير للإصابة بنقص السكر في الدم. لا ينصح باستخدامها لعلاج ضعف الكبد ولم يتم دراستها للتفاعلات الدوائية. أحد العوامل التي تحد من تناول هذه الفئة من الأدوية هو الحاجة إلى تناول الأدوية مباشرة قبل كل وجبة ، مما قد يقلل من التزام المريض.

ضمن ثيازوليدين ديون(TZD) حاليًا تم تسجيل عقارين في روسيا - بيوجليتازون(أكتوس ، ديابورمإلخ) و روزيجليتازون (أفاندياوإلخ.). على مدى 10 سنوات من الاستخدام السريري ، تراكمت الكثير من البيانات المتضاربة فيما يتعلق بهذه الفئة من الأدوية. لذلك ، في توصيات جمعية السكري الأمريكية ، هناك زيادة في خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب عند تناول بيوجليتازون. تم الحصول على بيانات مماثلة في دراسة ADOPT ، حيث ، على الرغم من المعلمات الأفضل لنسبة السكر في الدم ، كان لدى المرضى الذين يتناولون روزيجليتازون معدل وفيات أو احتشاء أكبر من المرضى الذين عولجوا بالميتفورمين أو الجليبنكلاميد. في الوقت نفسه ، كشفت الدراسات الحديثة ، ولا سيما RECORD ، عن عدم وجود تهديد محتمل عند إضافة rosiglitazone إلى الميتفورمين مقارنةً بـ SSM أو أدوية أخرى.

بشكل عام ، حتى الآن ، تم تشكيل موقف غير مواتٍ تجاه الروزيجليتازون بين المهنيين الطبيين ، مما أدى إلى التوقف عن استخدامه في عام 2010 في دول الاتحاد الأوروبي وتقييد حاد لاستخدامه في الولايات المتحدة الأمريكية. بالنسبة لـ TZD ، بشكل عام ، تعتبر الآثار الجانبية مثل زيادة الوزن لدى مرضى السكري من النوع 2 ، وزيادة خطر الإصابة بالكسور وتطور قصور القلب الاحتقاني من السمات المميزة. في هذا الصدد ، ليس من قبيل المصادفة أن TZD (بيوجليتازون بشكل أساسي) هو الأنسب للإشارة إلى خط "العلاج الاحتياطي" لمرض السكري من النوع 2.

و DPP-4

في العقد الحالي ، سيتم استخدام فئات جديدة من الأدوية بشكل متزايد في علاج مرض السكري من النوع 2.

واحدة من هذه المجموعات هي مثبطات dipeptidyl peptidase من النوع 4 (iDPP-4).يتمثل التأثير الرئيسي لـ iDPP-4 في زيادة نشاط هرمونات الإنكريتين المفرزة في الأمعاء والمسؤولة عن 60-70٪ من إفراز الأنسولين. هرمون incretin الرئيسي هو الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) ، والذي له تأثير متعدد الاستخدامات على البنكرياس والأعضاء الأخرى: فهو يحفز إفراز الأنسولين عند قيم عالية لنسبة السكر في الدم (في نفس الوقت ، يتوقف تحفيز إفراز الأنسولين مع سكر الدم الطبيعي) ، يقلل من إفراز الجلوكاجون بواسطة خلايا ألفا البنكرياسية ، ويؤثر على الشعور بالامتلاء ، ويحد من كمية الطعام المستهلكة ، ومعدل إفراغ المعدة ووزن الجسم ، وله تأثير إيجابي على نظام القلب والأوعية الدموية. أظهرت الدراسات التجريبية أن GLP-1 قادر على الحفاظ على كتلة خلايا بيتا.

ومع ذلك ، في جسم الإنسان ، يتم تدمير GLP-1 بعد دقيقتين بواسطة الإنزيم DPP-4. لإطالة عمل GLP-1 الذاتية والحفاظ على مستواه الفسيولوجي ، تم تصنيع DPP-4 iDs. حاليًا ، تم تسجيل ثلاثة أدوية من هذه المجموعة في الاتحاد الروسي: فيلداجليبتين(جالفوس) ، الجمع بينه وبين ميتفورمين (جالفوس ميت), سيتاجليبتين (جانوفيا) و ساكساجليبتين (أونجليزا). يتجلى عمل iDPP-4 فقط استجابة لزيادة نسبة السكر في الدم ، وبالتالي فإن خطر الإصابة بنقص السكر في الدم عند استخدام هذه المجموعة من الأدوية يكون ضئيلًا. بسبب آلية العمل المعتمدة على الجلوكوز ، يزيد DPP-4i إفراز الأنسولين فقط استجابة لارتفاع السكر في الدم ، وبالتالي يكون محايدًا فيما يتعلق بوزن الجسم.

سهولة الاستخدام ، والأمان ، وإمكانية الحفاظ على كتلة خلايا بيتا ، وفعالية سكر الدم الكافية تسمح لنا بالتوصية بهذه المجموعة من الأدوية كعلاج أولي في بداية مرض السكري من النوع 2 عند مستوى HbA1c من 6.5-7.5٪.

AGPP-1

ينبغي النظر في فئة أخرى مثيرة للاهتمام وواعدة من الأدوية نظائرها من GPP-1 - اكسيناتيد(Byeta) و ليراجلوتايد (فيكتوزا). يتم تصنيع هذه المستحضرات بطريقة تجعلها تقاوم التأثير المدمر لـ DPP-4. يصل تركيز GLP-1 في العلاج بهذه الأدوية إلى المستوى الدوائي (أي أعلى بكثير مما هو عليه في العلاج بمثبطات DPP-4) ، وبالتالي فإن فعالية هذه الأدوية الخافضة لسكر الدم أعلى. مثل مثبطات DPP-4 ، تحفز نظائر GLP-1 إفراز الأنسولين بطريقة تعتمد على الجلوكوز ، وبالتالي فإن خطر الإصابة بنقص السكر في الدم مع هذه الأدوية ضئيل. بالإضافة إلى ذلك ، هناك تأثير إيجابي لهذه الأدوية على كتلة ووظيفة خلايا β في البنكرياس. الميزة غير المشكوك فيها لعلاج GLP-1 هي فقدان الوزن عند الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة. تدار الأدوية تحت الجلد (exenatide مرتين في اليوم ، liraglutide مرة واحدة في اليوم). ومع ذلك ، فإن الأدوية من هذه الفئة ككل ليست جيدة التحمل: فهي تسبب ، أولاً وقبل كل شيء ، تطور ظواهر عسر الهضم ، والتي ، مع ذلك ، ذات طبيعة عابرة. يشير تأثير نقص السكر في الدم الأكثر وضوحًا لـ GLP-1 ، المرتبط بإنشاء تركيزات دوائية من GLP-1 في الجسم ، إلى بدء تناول هذه الأدوية في مرحلة لاحقة من المرض ، على الرغم من تسجيلها على أنها "السطر الأول" .

الأدوية "الاحتياطية"

تشمل هذه الفئة من الأدوية اليوم مثبط ألفا جلوكوزيداز أكاربوز (جلوكوباي) ، مما يقلل من امتصاص الكربوهيدرات في الجزء القريب من الأمعاء الدقيقة ويساعد على تقليل نسبة السكر في الدم بعد الأكل. أكاربوز هو الأقل فعالية من حيث تأثير سكر الدم ، مما يسبب عسر الهضم. في الوقت نفسه ، هذا الدواء محايد فيما يتعلق بالوزن. بالإضافة إلى ذلك ، هناك دليل على تأثير القلب والأوعية الدموية المفيد للأكاربوز (دراسة STOP-NIDDM). مع الأخذ في الاعتبار ثلاثة مكونات أساسية - الفعالية والسعر والآثار الجانبية ، يوصى بهذه الفئة من الأدوية كمجموعة احتياطية لعلاج مرض السكري من النوع 2.

وبالتالي ، بناءً على البيانات السريرية المتاحة ، والخبرة في الوصف ، وتحليل سجلات المرضى ، فإن نظام علاج مرض السكري من النوع 2 يكون على النحو التالي:

✓ لتحقيق معايير نسبة السكر في الدم المستهدفة (HbA1c< 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ في حالات عدم فعالية العلاج الأحادي بالميتفورمين مع ارتفاع شديد في سكر الدم (HbA1c> 7.6٪) ، يوصف علاج مشترك. المثالي هو مزيج من الأدوية التي تعمل على تحسين إفراز الأنسولين وعمله. في هذا الصدد ، فإن الاستخدام الواسع لمجموعات الميتفورمين مع PSM أمر مفهوم ؛

✓ يمكن أن تكون الخطوة الثالثة من العلاج (ويجب على ما يبدو) أن تكون ربط الأنسولين (بشكل أساسي "القاعدية") بمزيج من أدوية سكر الدم عن طريق الفم. ومع ذلك ، من الممكن أيضًا استخدام مجموعات مختلفة من أدوية سكر الدم عن طريق الفم.

التورين هو مستقلب طبيعي للأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت ، وهو أمر حيوي لعملية التمثيل الغذائي الطبيعي.

العلاج الدوائي المساعد

لزيادة فعالية الأدوية الأساسية لخفض السكر في الدم ، غالبًا ما يشتمل العلاج المعقد لمرض السكري من النوع 2 على الأدوية التي تعمل على تحسين عمليات التمثيل الغذائي. في التسبب في مرض DM ، ينتمي دور مهم إلى تنشيط عمليات أكسدة الجذور الحرة ، والتي تسبب تلفًا لأغشية خلايا البنكرياس β.

هذا يحدد مدى ملاءمة استخدام مضادات الأكسدة لغرض الوقاية الثانوية من المرض.

تعتمد آلية ودرجة عمل مضادات الأكسدة للمواد الطبية المختلفة على الوسط أو الهيكل الذي تدرك فيه تأثيرها. لذا، حمض الاسكوربيكلديه أعلى قابلية للذوبان في المذيبات القطبية ويدرك التأثير المضاد للأكسدة في البلازما والسائل بين الخلايا وعلى المستوى خارج الخلية. يمكن حماية طبقة البلازما لغشاء الخلية ، المكونة من الدهون الفوسفورية قابل للذوبان في الدهون فيتامين أ (توكوفيرول)و ه (الريتينول). أما بالنسبة لحماية الهياكل داخل الخلايا ، يتم تنفيذها بواسطة مركبات يمكن أن تذوب في الماء وفي الدهون ، حيث يجب أن تخترق أولاً غشاء الخلية ثم تذوب في العصارة الخلوية. وتشمل هذه المواد حمض الثيوكتيك (ثيوغاما ، إسبا ليبونوإلخ.). وتجدر الإشارة إلى أنه بسبب التأثير الوقائي العالي على أغشية الخلايا العصبية ، فإن مستحضرات حمض الثيوكتيك تستخدم على نطاق واسع في اعتلال الأعصاب السكري. إن استخدام الفيتامينات والمركبات المعدنية في مرض السكري تمليه أيضًا حقيقة أن المرضى الذين يعانون من هذا المرض يجب أن يتبعوا نظامًا غذائيًا يؤدي إلى زيادة الحاجة إلى المركبات الأساسية. هذا ينطبق بشكل خاص على الفيتامينات. ب 1 (ثيامين) وب 6 (بيريدوكسين)، والتي تلعب دورًا مهمًا في استقلاب الكربوهيدرات في الأنسجة العصبية ، وتحسين تدفق الدم في الأعضاء المستهدفة (أوعية الأطراف السفلية ، والدماغ ، وشبكية العين ، والقلب ، وما إلى ذلك) ، الزنك والكرومضروري لتكوين الشكل النشط من الأنسولين ، وكذلك فيتامين مضادات الأكسدة المذكورة.

بالعودة إلى الثيامين ، نؤكد أن استخدامه مهم بشكل خاص في علاج مرضى "القدم السكرية" ، حيث يحسن هذا الفيتامين الحالة ويحسن نوعية الحياة بسبب التأثير الوقائي للأعصاب. في السنوات الأخيرة ، لهذا الغرض ، تم وصف الثيامين بنشاط في شكل قابل للذوبان في الدهون ( بنفوتيامين). هذا التعديل لفيتامين ب 1 ، وهو جزء من المستحضرات المعقدة 150- نورةو مركب Milgammaبسبب عدد من مزايا الحرائك الدوائية ، يزيد من تراكم الثيامين في الخلايا ويزيد من فعاليتها. بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا لتفعيل إنزيم transketolase (إنزيم داخلي المنشأ يحيد منتجات نهاية السكر) ، يمكن استخدام مركب Milgamma ليس فقط للعلاج ، ولكن أيضًا للوقاية من تطور مضاعفات مرض السكري.

يمكن استخدام المركبات الأساسية المدرجة من قبل المرضى بشكل منفصل وكجزء من الأدوية المعقدة. مثال على هذا الأخير هو المخدرات مرض السكري الكامل ، سلميفيت ،تتحد في تكوينها فيتامينات أ ، هـ ، ج ، المجموعة ب ، حمض ليبويك ، زنك ، كروموغيرها من المكونات النشطة بيولوجيا. تحتل مكانة خاصة بين الأدوية الأيضية ديبيكورالذي يحتوي على التورين- مستقلب طبيعي للأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت. الغرض من استخدام Dibicor هو القضاء على نقص التوراين.

على عكس الأدوية الأخرى ، والتي هي أساسًا الكائنات الحيوية الغريبة ، فإن التورين ضروري لعملية التمثيل الغذائي الطبيعي. يؤدي قصوره في التغذية إلى اعتلال القلب واعتلال الشبكية وانخفاض إفراز الصفراء وتلف الأوعية الدموية وانتهاك جهاز المناعة. يصبح نقص استهلاك التوراين ، الذي لوحظ في سكان بلدنا ، أكثر وضوحًا في DM. أثناء العلاج بـ Dibicor ، تزداد حساسية المستقبلات للأنسولين ، وتقل مقاومة الأنسولين ، وينخفض ​​تركيز الجلوكوز في بلازما الدم.

لا يعمل الدواء على تطبيع الكربوهيدرات فحسب ، بل أيضًا التمثيل الغذائي للدهون: فهو يقلل من مستوى الدهون "السيئة" - الدهون الثلاثية والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) ويزيد من تركيز الدهون "الجيدة" - البروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL). Dibicor له تأثير إيجابي على تركيبة الفسفوليبيد لأغشية الخلايا ، وتبادل Ca 2+ و K + ، على خلفية استخدامه ، يتم تطبيع ضغط الدم. بامتلاكه خصائص ناقل عصبي مثبط ، يقلل التورين من القلق المصاحب والاضطرابات الاكتئابية لدى مرضى السكري. مع الاستخدام المنهجي لـ Dibicor يزيد من فعالية الأدوية الخافضة لسكر الدم ونقص الكولسترول وضغط الدم ، ويحسن الحالة العامة للمرضى وتحملهم للنشاط البدني. وبالتالي ، يعمل الدواء على جوانب مختلفة من متلازمة التمثيل الغذائي ، والتي يعد مرض السكري من النوع 2 جزءًا منها. عمليا لا توجد آثار جانبية.

العلاج الدوائي لمرض السكري من النوع 2

هناك ستة أنواع من الأدوية الخافضة لسكر الدم المحضرة بأقراص ، بالإضافة إلى تركيباتها الجاهزة ، والتي تُستخدم فقط لمرض السكري من النوع 2:

بيجوانيدات (ميتفورمين)

• جليتازونيس (بيوجليتازون)

  مثبطات ألفا جلوكوزيداز

  مثبطات DPP-4

  السلفوناميدات

  مجموع

بيجوانيدات (ميتفورمين)

تشتمل مركبات البيغوانيدات على عقار واحد يسمى ميتفورمين. تم استخدامه كعقار سكر الدم منذ عام 1994. إنه أحد أكثر عقاقير سكر الدم شيوعًا (والآخر هو السلفوناميدات ، انظر أدناه). يقلل من تدفق الجلوكوز من الكبد إلى الدم ويزيد أيضًا من حساسية الأنسولين للأنسجة المعتمدة على الأنسولين. تحتوي الأقراص على 500 أو 850 أو 1000 مجم من الدواء. الجرعة الأولية - علامة تبويب واحدة. (500 أو 850 أو 1000 مجم). بعد 10-15 يومًا ، تزداد جرعة الدواء بمقدار جدول واحد. اذا كان ضروري. عادة ما تكون جرعة المداومة 1.7 جم / يوم ، تعطى 1-2 مرات في اليوم ، والحد الأقصى هو 2.55-3.0 جم / يوم. عادة ما يتم تناوله مرتين في اليوم ، ولكن هناك أدوية طويلة المفعول يتم تناولها مرة واحدة في اليوم. يجب تناوله أثناء أو بعد الوجبة. تدخل شبكة الصيدليات تحت أسماء مختلفة يطلقها عليها المصنعون:

باهوميت (باجوميت ) (الأرجنتين) - مفعول مطول ، 850 مجم / قرص.

غليفورمين (جليفورمين ) (روسيا ، JSC "Akrikhin") - 500 و 850 و 1000 مجم / قرص.

جلوكوفاج (جلوكوفاج) (فرنسا) - 500 و 850 و 1000 مجم / قرص.

جلوكوفاج طويل (جلوكوفاج طويل ) (فرنسا) - مفعول مطول ، 500 مجم / قرص.

سيوفر (سيوفر ) (ألمانيا) - 500 و 850 و 1000 مجم / قرص.

فورميتين (فورميتين)(روسيا ، OJSC "Pharmstandard-Tomskhimfarm") -500 و 850 و 1000 مجم / قرص.

بالإضافة إلى حقيقة أن الميتفورمين يخفض مستويات السكر في الدم ، فإنه يحتوي أيضًا على الصفات الإيجابية التالية:

انخفاض خطر الإصابة بنقص السكر في الدم

يقلل من مستويات الدهون السيئة في الدم مما يؤدى إلى تصلب الشرايين

يعزز فقدان الوزن

يمكن دمجه مع الأنسولين وأي أدوية أخرى لخفض سكر الدم إذا لم تكن فعالة بما يكفي من تلقاء نفسها

للميتفورمين أيضًا آثارًا (جانبية) غير مرغوب فيها يجب مناقشتها مع طبيبك إذا وصف لك الميتفورمين:

في بداية الموعد يمكن أن يسبب الإسهال والانتفاخ وفقدان الشهية والغثيان. تمر هذه الظواهر تدريجيًا ، ولكن عند ظهورها يوصى بتقليل الجرعة الموصوفة لفترة حتى تختفي هذه الأعراض الجانبية أو تنقص.

لا ينبغي أن يؤخذ مع الفشل الكلوي ، قصور القلب أو الرئة الحاد ، أمراض الكبد. يجب إيقاف الدواء في حالة حدوث تدهور حاد في عملية التمثيل الغذائي مما يتطلب دخول المستشفى. أيضا ، لا ينبغي أن تؤخذ قبل الأشعة السينية القادمة مع التباين المحتوي على اليود.

يتم وصف حالات تطور الغيبوبة (حمض اللاكتيك) عند وصفه دون مراعاة موانع الاستعمال

إذا كنت تتعاطى الكحول ، أو تتناول بعض أدوية القلب ، أو يزيد عمرك عن 80 عامًا ، فقد لا يكون الميتفورمين مناسبًا لك.

مع الاستخدام طويل الأمد للميتفورمين ، قد يحدث نقص فيتامين ب 2 ، ويجب مراقبة مظاهره.

جلينيدس

تشمل الجلينيدات عقارين - ريباجلينيد (نوفونورم) وناتيجلينيد (ستارليكس). تحفز هذه الأدوية إنتاج البنكرياس للأنسولين. يوصى بها بشكل خاص لأولئك الذين لديهم مستويات مرتفعة من الجلوكوز في الدم بعد الوجبات ويتم تناولها 3 مرات في اليوم قبل كل وجبة رئيسية. ليس من المنطقي دمجها مع السلفوناميدات ، لأنها تتصرف بشكل مشابه. يتم تقديمها في الصيدلية تحت الأسماء:

ستارليكس (ستارليكس ) (سويسرا / إيطاليا ، نوفارتيس فارما) - ناتيجلينيد 60 أو 120 مجم / قرص. كقاعدة عامة ، يتم تناول الدواء قبل الوجبات مباشرة. يجب ألا تتجاوز الفترة الزمنية بين تناول الدواء وتناول الطعام 30 دقيقة. عند استخدامه كعقار سكر الدم الوحيد ، فإن الجرعة الموصى بها هي 120 مجم 3 مرات / يوم. (قبل الإفطار والغداء والعشاء). إذا كان نظام الجرعات هذا غير ممكن لتحقيق التأثير المطلوب ، يمكن زيادة جرعة واحدة إلى 180 مجم. يتم إجراء تصحيح نظام الجرعات على أساس منتظم ، مرة واحدة في 3 أشهر ، مؤشرات محددة لـ HbA1c ونسبة السكر في الدم بعد 1-2 ساعة من الوجبة. يمكن استخدامه مع الميتفورمين. في حالة انضمام Starlix إلى الميتفورمين ، يتم وصفه بجرعة 120 مجم 3 مرات / يوم. قبل الوجبات الرئيسية. إذا اقتربت قيمة HbA1c ، أثناء العلاج بالميتفورمين ، من الهدف ، الجرعة ستارليكس يمكن تقليله إلى 60 مجم 3 مرات / يوم.

• نوفونورم (نوفونورم ) (الدنمارك ، Novo-Nordisk) - repaglinide 0.5 أو 1.0 أو 2 مجم / طاولة. بدء تكوين جرعة 0.5 مجم إذا لم يتم وصفه من قبل بعلاج بأدوية خافضة لسكر الدم أو على مستوى HbA 1 ج < 8%. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного приема, но при печеночной недостаточности контроль осуществляется раньше. الجرعات القصوى : واحد - 4 ملغ يوميا - 16 ملغ. بعد استخدام دواء سكر الدم آخر أو على المستوى HbA 1 ج ≥8٪ جرعة البدء الموصى بها هي 1 أو 2 مجم قبل كل وجبة رئيسية. يؤخذ قبل الوجبات الرئيسية ، عادة 3-4 مرات في اليوم. الوقت الأمثل لتناول الدواء هو 15 دقيقة قبل الوجبة ، ولكن يمكن تناوله قبل الوجبة بـ 30 دقيقة أو قبل الوجبة مباشرة. إذا تم تخطي إحدى الوجبات ، فلن يتم تناول الدواء أيضًا ، وعلى العكس من ذلك ، مع تناول وجبة إضافية ، يجب تناول الدواء قبلها.

على عكس Starlix ، لا يقلل Novonorm بشكل فعال من نسبة الجلوكوز في الدم بعد الوجبات فحسب ، بل يقلل أيضًا من مستويات الجلوكوز في الدم أثناء الصيام. من ناحية أخرى ، يتسبب Nateglinide في حدوث تفاعلات سكر الدم بدرجة أقل ، ولكن تأثيره على مستوى HbA1c ضئيل أيضًا. إنها فعالة جدًا فيما يسمى بـ "السذاجة" فيما يتعلق بالسلفوناميدات في مرضى السكري ، أي أولئك الذين لم يتلقوا أدوية السلفا من قبل.

بالإضافة إلى تأثير سكر الدم ، فإن الجلينيدات لها صفات إيجابية أخرى:

• لا يسبب زيادة الوزن.

  بدرجة أقل من السلفوناميدات تسبب نقص السكر في الدم بين الوجبات والليل

تشمل الآثار غير المرغوب فيها للجلينيدات ما يلي:

قد يسبب نقص السكر في الدم

لا ينبغي أن يؤخذ في بعض أمراض الكبد

يمكن اعتبار الجلينيدات كعلاج أولي لـ T2DM ، خاصةً في الأفراد الذين يعانون من ارتفاع جلوكوز الدم المعزول بعد الأكل وأهداف نسبة السكر في الدم قبل الأكل مدعومة بالنظام الغذائي والنشاط البدني الكافي. قد يكون المرشحون للعلاج بالجلينيدات هم أولئك الذين يخشون تطور نقص السكر في الدم ، وخاصة كبار السن. إنها فعالة في أولئك الذين نادرا ما يأكلون خلال النهار (1-2 مرات) ، ولكن في نفس الوقت يأكلون كميات كبيرة. يمكن استخدامها للحساسية من السلفوناميدات ، لأنها لا تنتمي إليها من حيث التركيب الكيميائي ، وآلية العمل هي نفسها.

تأثير سكر الدم من الجلينيدات بشكل عام ، والذي يقدر بمستوى HbA 1c ، هو 0.7-1.5٪. يمكن أيضًا وصف الجلينيدات بالاشتراك مع أدوية سكر الدم الأخرى ، بالطبع ، باستثناء السلفوناميدات ، التي يتصرفون معها بشكل مشابه. للسبب نفسه ، لا ينبغي توقع أن يكون لها تأثير في أولئك الذين فقدوا تأثير السلفوناميدات عليهم أو في أولئك الذين لا يتأثرون بالسلفوناميدات في البداية.

بشكل عام ، تتمثل عيوب الجلينيدات في الحاجة إلى جرعات متعددة على مدار اليوم ، وإمكانية منخفضة لخفض HbA 1c ، وارتفاع السعر.

يمكن إعطاء الجلينيدات في حالة الفشل الكلوي دون أي تحديد للجرعة. في الأشخاص الذين يعانون من قصور كبدي خفيف ، يتم وصف الجلينيدات دون قيود ، ولكن قد يتباطأ التمثيل الغذائي ، مما يعزز تأثير سكر الدم للجلينيدات وقد يتم تقليل جرعتها أو قد يحتاجون إلى تناولها على فترات أطول. في حالة فشل الكبد الحاد ، هي بطلان. ليس لديهم قيود عمرية.

من بين الآثار غير المرغوب فيها التي لوحظت أثناء تناول الجلينيدات ، نقص السكر في الدم ، والتهاب الجهاز التنفسي العلوي ، والتهاب الجيوب الأنفية ، والغثيان ، والإسهال ، والإمساك ، وآلام المفاصل ، وزيادة الوزن والصداع.

جليتازونيس (بيوجليتازون)

حتى الآن ، ممثل هذه الفئة من الأدوية هو فقط بيوجليتازون. يزيد من حساسية الأنسولين للأنسولين ويقلل أيضًا من إنتاج الجلوكوز في الكبد. بالإضافة إلى خفض نسبة الجلوكوز في الدم ، يعمل بيوجليتازون أيضًا على تحسين التمثيل الغذائي للدهون. لكن في الوقت نفسه ، لها أيضًا خصائص سلبية:

يسبب زيادة الوزن

يسبب التورم

يزيد من خطر الإصابة بقصور القلب

يزيد من خطر الاصابة بالكسور

في الصيدلية ، يمكن شراء هذا الدواء تحت الأسماء:

أكتوس (اكتوس ) (الولايات المتحدة الأمريكية ، إيلي ليلي)

دياجليتازون (دياجليتازون ) (روسيا ، JSC "Akrikhin")

تحتوي أقراص أي من الأدوية المذكورة أعلاه على 15 و 30 و 45 ملغ من بيوجليتازون . ح يعين داخل 1 مرة / يوم. بغض النظر عن تناول الطعام. باعتباره الدواء الوحيد ، يتم وصفه لأولئك الذين لم تتحقق قيم الجلوكوز في الدم المستهدفة بمساعدة العلاج الغذائي والتمارين الرياضية ، والجرعة الأولية في هذه الحالة هي 15 أو 30 مجم مرة واحدة في اليوم. إذا لزم الأمر ، يمكن زيادة الجرعة تدريجياً إلى 45 مجم / يوم. إذا لم يتم وصف أدوية سكر الدم الأخرى غير الجليتازون ، فإن الجرعة القصوى هي 45 مجم مرة واحدة في اليوم. إذا تم الجمع بين الجليتازون وعقاقير أخرى لخفض السكر في الدم (سلفونيل يوريا أو ميتفورمين) ، يتم وصف الجليتازون بجرعة 15 مجم أو 30 مجم مرة واحدة في اليوم. في بداية العلاج بالجليتازون ، يمكن ترك عقار سلفونيل يوريا / ميتفورمين دون تغيير ، وإذا تطور نقص السكر في الدم ، يجب تقليل جرعة السلفانيلاميد / الميتفورمين. بالاشتراك مع الأنسولين جليتازون يعين جرعة 15 مجم أو 30 مجم 1 مرة / يوم. في بداية العلاج من تعاطي المخدرات جليتازون يمكن ترك جرعة الأنسولين دون تغيير. مع تطور نقص السكر في الدم وانخفاض مستوى السكر في الدم أقل من 5.5 مليمول / لتر ، يمكن تقليل جرعة الأنسولين بنسبة 10-25٪. عند الجمع بين glitazone وأدوية سكر الدم الأخرى ، تكون جرعته القصوى 30 مجم / يوم. يمكن وصف Glitazone للفشل الكلوي.

مثبطات ألفا جلوكوزيداز

تتمثل آلية عمل هذه الأدوية في أنها تتداخل مع هضم الكربوهيدرات ، أي أنها لا تسمح لها بالتحول إلى جلوكوز. نظرًا لأنه يمكن امتصاص الجلوكوز فقط ، بعد تناول الكربوهيدرات بهذه الأدوية ، لا يرتفع مستوى الجلوكوز في الدم أو يرتفع بعد الوجبات ، ولكن بدرجة أقل. وبالتالي ، فإن هذه الأدوية مفيدة في الحالات التي لا يصل فيها مستوى الجلوكوز في الدم بعد الأكل إلى القيم المستهدفة. من الواضح ، إذا تناول شخص ما جلوكوز أو مشروبات سكرية (شاي ، كوكاكولا ، حلويات ، إلخ) ، فإن هذه الأدوية لا تؤثر بأي شكل من الأشكال على زيادة نسبة السكر في الدم. لا يحتاج الجلوكوز إلى الهضم! ولكن إذا أكل الشخص حبة بطاطس وتناول هذا الدواء في نفس الوقت ، فإن مستوى السكر في الدم بعد الأكل سيرتفع بشكل أقل. إنها مفيدة بشكل خاص في مرض السكري من النوع 2 الذي تم تشخيصه حديثًا ، عندما يكون الجلوكوز قبل الوجبة في النطاق المستهدف ويكون الجلوكوز بعد الوجبة أعلى. يمكن استخدامه مع أي من أدوية سكر الدم. يرتبط تأثيرها الرئيسي غير السار بالتأثير على نشاط الأمعاء - فهي تسبب زيادة في تكوين الغازات والإسهال. لهذا السبب لا ينبغي تناولها مع الميتفورمين ، الذي يعطل أيضًا نشاط الأمعاء. في هذا المزيج ، يضمن الإسهال وغيره من الأحاسيس غير السارة في البطن. يجب أيضًا عدم وصف مثبطات ألفا جلوكوزيداز لأمراض الأمعاء. ومع ذلك ، فهي لا تسبب نقص السكر في الدم. تباع في الصيدلية تحت الأسماء:

جلوكوباي (جلوكوباي ) (ألمانيا ، باير) - الاسم الدوائي لعقار أكاربوز ، في قرص 50 أو 100 مجم. الجرعة الأولية هي 25-50 مجم 3 مرات / يوم مع وجبة تحتوي على الكربوهيدرات. مع عدم كفاية فعالية العلاج بعد 4-8 أسابيع من العلاج ، يمكن زيادة الجرعة إلى 200 مجم 3 مرات / يوم. الجرعة اليومية القصوى هي 600 مجم. متوسط ​​الجرعة اليومية هو 300 مجم (2 قرص 50 مجم أو 1 قرص 100 مجم 3 مرات / يوم). يجب تناول القرص كاملاً دون مضغ مع قليل من الماء قبل الوجبات مباشرة أو مضغه مع الوجبة الأولى.

دياسابول (دياسابول ) (ألمانيا ، باير) - الاسم الدوائي للعقار Miglitol ، في قرص 50 أو 100 مجم. جرعة أولية 25 مجم 3 مرات في اليوم مع وجبات الطعام ؛ إذا لزم الأمر ، تزداد الجرعة إلى 50 مجم 3 مرات في اليوم بفاصل 4-8 أسابيع ؛ الجرعة القصوى 100 مجم 3 مرات في اليوم. وتجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من أن العقار مسجل في روسيا بواسطة شركة باير إيه جي في عام 1998 وهي موجودة في الكتب المرجعية الروسية للأدوية (وإن لم تحدد الشركة المصنعة وفي شكل "Miglitol") ، فهي في الواقع لا تستخدم في الممارسة السريرية. على الإنترنت الروسي ، يتم عرضه للشراء ، لكن المواقع عادة لا تشير إلى الشركة المصنعة ، وإذا كانت كذلك ، فليست الشركة باير . لذلك ، يجب توخي مزيد من الحذر فيما يتعلق باستخدامه في روسيا.

مثبطات DPP-4

مثبطات DPP-4 (DDP-4) هي فئة جديدة تمامًا من الأدوية المضادة لمرض السكر التي تم استخدامها في مرض السكري من النوع 2 منذ عام 2006. في الواقع ، هم ، في حد ذاتها ، ليس لديهم تأثير مباشر على الأنسولين وعمله في الجسم. تقلل هذه الأدوية من تفكك الجسم لمادة تسمى بولي ببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) ، والتي يتم إنتاجها في جدار الأمعاء استجابةً لتناول الطعام. هذا لأنها تثبط (تثبط) عمل إنزيم DPP-4 ، الذي يدمر GLP-1. ومن هنا جاء اسمهم - "مثبطات DPP-4".

بدوره ، يحفز GLP-1 إفراز الأنسولين ، وبما أنه يوجد المزيد منه في الدم تحت تأثير iDPP-4 ، وهذا ما يفسر تأثير نقص السكر في الدم لـ iDPP-4. يتم تعزيز تأثير سكر الدم لـ GLP-1 بشكل أكبر من خلال حقيقة أنه يثبط إنتاج هرمون الجلوكاجون ، الذي يتداخل مع عمل الأنسولين. لا تسبب مثبطات DPP-4 نقص السكر في الدم ، لأنها تتوقف عن العمل عندما تعود مستويات السكر في الدم إلى وضعها الطبيعي. لا تسبب زيادة في الوزن ويمكن إعطاؤها مع أي أدوية خافضة لسكر الدم ، باستثناء ناهضات مستقبلات GLP-1 القابلة للحقن (انظر أدناه) ، ويمكن فقط وصف Galvus (vildagliptin) بالأنسولين. من الآثار الجانبية - تسبب عدم الراحة في البطن ، فمن غير المستحسن وصفها لبعض أمراض الكبد والكلى. يوجد اليوم ثلاث فئات من الأدوية - vildagliptin و saxagliptin و sitagliptin. في الصيدلية يمكن شراؤها تحت الأسماء:

جالفوس (جالفوس ) ، (سويسرا، نوفارتيس) - vildaglpitin، أقراص 50 ملغ. يؤخذ Galvus عن طريق الفم ، بغض النظر عن الوجبة. الجرعة المعتادة الموصى بها هي 50 مجم أو 100 مجم في اليوم. ولكن على خلفية العلاج بالأنسولين - 100 ملغ / يوم. يجب إعطاء جرعة 50 ملغ / يوم كجرعة وحيدة في الصباح. يجب أن توصف جرعة 100 مجم / يوم 50 مجم مرتين يوميًا في الصباح والمساء. عند الدمج مع أدوية أخرى خافضة لسكر الدم ، تكون جرعة Galvus 50 مجم / يوم في الصباح مرة واحدة. مع ضعف خفيف في وظائف الكلى والكبد ، لا يلزم تصحيح نظام جرعات الدواء.

Onglyza (Onglyza) (المملكة المتحدة ، بريستول مايرز وأسترا زينيكا) – ساكساجليبتين 2.5 و 5 ملغ / قرص. يتم وصفه مرة واحدة في اليوم ، بغض النظر عن الوجبة ، أو كدواء وحيد أو مع أدوية أخرى لخفض سكر الدم. لا ينطبق مع الأنسولين.

جانوفيا (جانوفيا) (الولايات المتحدة الأمريكية ، شركة "MSD ») – سيتاجليبتين 100 مجم / قرص ، مرة واحدة في اليوم ، بغض النظر عن تناول الطعام.

السلفوناميدات

تم استخدام السلفوناميدات كأدوية خافضة لسكر الدم لفترة طويلة جدًا (منذ الخمسينيات) وهي أكثر الأدوية شيوعًا. آلية عملها هي أنها تحفز إنتاج الأنسولين من البنكرياس. تم اكتشاف هذا التأثير عن طريق الصدفة خلال الحرب العالمية الثانية عندما تم استخدامها لعلاج الالتهابات. يمكن أن تسبب نقص السكر في الدم وتساهم أيضًا في زيادة الوزن. يتم حاليًا إنتاج أربع فئات من السلفوناميدات ( جليبنكلاميد ، جليكلازيد ، جليكيدون وجليمبيريد) ، والتي يمكن شراؤها من الصيدلية تحت أسماء:

مانينيل 1.75 (مانينيل 1,75) أو مانينيل 3.5 (مانينيل 3,5) (ألمانيا ، شركة "Berlin Chemie") - جليبنكلاميدفي شكل ميكرون ، 1.75 مجم / طاولة. أو 3.5 مجم / طاولة. على التوالى. مانينيل في شكل ميكرون هو شكل عالي التقنية مطحون خصيصًا من الجليبنكلاميد ، والذي يسمح بامتصاص الدواء بشكل أسرع.

1.75 هو 1 / 2-1 قرص 1 مرة / يوم. مع عدم كفاية الفعالية ، تزداد جرعة الدواء تدريجياً حتى الوصول إلى الجرعة اليومية ، مما يحافظ على المستوى المستهدف لنسبة السكر في الدم. متوسط ​​الجرعة اليومية هو حبتين (3.5 مجم). الجرعة اليومية القصوى هي 3 أقراص (5.25 مجم) وفي حالات استثنائية - 4 أقراص (7 مجم). إذا كان من الضروري تناول جرعات أعلى ، فإنهم يتحولون إلى تناول عقار Maninil 3.5 الجرعة الأولية من مانينيل 3.5 عبارة عن 1 / 2-1 قرص 1 مرة / يوم. مع الفعالية غير الكافية ، تزداد جرعة الدواء تدريجياً. متوسط ​​الجرعة اليومية 3 أقراص (10.5 مجم). الجرعة اليومية القصوى هي 4 حبات (14 ملغ).

يجب تناول الدواء قبل وجبات الطعام ، دون مضغ وشرب كمية قليلة من السائل. يجب أن تؤخذ الجرعات اليومية من الدواء ، حتى قرصين ، مرة واحدة في اليوم. - في الصباح قبل الإفطار. تنقسم الجرعات الأعلى إلى تناول الصباح والمساء ، أي يتم تناوله مرتين في اليوم. إذا نسيت جرعة واحدة من الدواء ، فيجب تناول القرص التالي في الوقت المعتاد ، بينما لا يُسمح بتناول جرعة أعلى.

مانينيل 5 (مانينيل 5) (ألمانيا ، شركة "Berlin Chemie") - غليبنكلالأميد(غير ميكرون!) 5 ملغ / قرص. الجرعة الأولية من مانينيل 5 2.5 مجم 1 مرة / يوم. تأثير سكر الدم من عقار مانينيل 5 يتطور بعد ساعتين ويستمر 12 ساعة. مع الفعالية غير الكافية تحت إشراف الطبيب ، تزداد جرعة الدواء تدريجياً بمقدار 2.5 ملغ / يوم. بفاصل 3-5 أيام حتى يتم الوصول إلى الجرعة اليومية اللازمة لتثبيت التمثيل الغذائي للكربوهيدرات. زيادة الجرعة عن 15 مجم / يوم. عمليا لا يترافق مع زيادة في تأثير سكر الدم. تواتر تناول عقار مانينيل 5 - 1-3 مرات / يوم يجب تناول الدواء قبل الوجبة بحوالي 20-30 دقيقة. في انتقالمع عوامل سكر الدم الأخرى مع آلية عمل مماثلة Maninil يتم وصف 5 وفقًا للمخطط أعلاه ، ويتم إلغاء الدواء السابق. عند التبديل من الميتفورمين ، تكون الجرعة اليومية الأولية 2.5 مجم ، إذا لزم الأمر ، تزداد الجرعة اليومية كل 5-6 أيام بمقدار 2.5 مجم حتى يتم تحقيق التعويض. في حالة عدم وجود تعويض في غضون 4-6 أسابيع ، من الضروري اتخاذ قرار بشأن العلاج المركب مع الأدوية المضادة لمرض السكر من فئة أخرى أو الأنسولين (انظر خوارزميات علاج T2DM أدناه). مع انخفاض غير كافٍ في نسبة السكر في الدم أثناء الصيام ، يمكن تقسيم الجرعة إلى جرعتين - في الصباح والمساء بفاصل 12 ساعة (عادة قرصان في الصباح وطاولة واحدة في المساء).

Diabeton MV (د iabeton السيد ) (فرنسا ، شركة "Servier") - المخدرات غليكلازيدالإصدار المعدل (MB) 60 مجم / علامة التبويب. تحولت شركة "Servier" إلى إنتاج الدواء بجرعة 60 مجم / قرص. بدلاً من الجرعة التي تم إنتاجها مسبقًا والتي تبلغ 30 مجم / قرص ، وقد بدأ إطلاقه في روسيا (منطقة موسكو). يفضل تناول الدواء أثناء الإفطار - بلعه كاملاً دون مضغ أو سحق. يتم تناول الدواء مرة واحدة في اليوم.

الجرعة الأولية الموصى بها للبالغين (بما في ذلك كبار السن 65 سنة) هي 30 مجم مرة واحدة في اليوم (1/2 قرص 60 مجم). في حالة السيطرة الكافية على مرض السكري ، يمكن استخدام الدواء في هذه الجرعة لعلاج الصيانة . مع عدم كفاية التحكم في نسبة السكر في الدم ، يمكن زيادة الجرعة اليومية من الدواء بالتتابع إلى 60 أو 90 أو 120 مجم. إذا فاتتك جرعة واحدة أو أكثر من الدواء ، يجب ألا تأخذ جرعة أعلى في الجرعة التالية ، يجب أن تؤخذ الجرعة الفائتة في اليوم التالي.

زيادة الجرعة ممكنة في موعد لا يتجاوز شهر واحد من العلاج الدوائي بالجرعة الموصوفة مسبقًا. الاستثناء هو الحالات التي لا ينخفض ​​فيها مستوى الجلوكوز في الدم بعد أسبوعين من العلاج. في مثل هذه الحالات ، يمكن زيادة جرعة الدواء بعد أسبوعين من بدء العلاج. الجرعة اليومية القصوى الموصى بها من الدواء هي 120 مجم في جرعة واحدة. 1 قرص معدل الإصدار 60 مجم يكافئ قرصين معدلين الإصدار 30 مجم. يسمح لك وجود شق على أقراص 60 مجم بتقسيم الجهاز اللوحي وتناول جرعة يومية من 30 مجم (1/2 قرص 60 مجم) وإذا لزم الأمر 90 مجم (1 قرص 60 مجم و 1/2 قرص 60 مجم) ملغ). لا يلزم تعديل جرعة الدواء في حالة الفشل الكلوي الخفيف إلى المتوسط.

Glidiab MV (جي الليدياب السيد ) (روسيا ، OAO Akrikhin) - غليكلازيدالإصدار المعدل (MB) 30 مجم / علامة التبويب. قواعد أخذ الدواء والجرعات هي نفسها لقواعد Diabeton MB.

جلورينورم (جي لورينورم ) (شركة "Boehringer Ingelheim") - غليكويدون 30 ملغ / قرص. بعد تناول الدواء ، يتطور تأثير سكر الدم بعد 1-1.5 ساعة ، ويكون التأثير الأقصى بعد 2-3 ساعات ، ومدة العمل 12 ساعة. يتم تناول الدواء عن طريق الفم بجرعة أولية 15 مجم (1/2 قرص) أثناء الإفطار ، في بداية الوجبة.

أماريل(أ ماريل ) (فرنسا ، شركة سانوفي) - غليميبيريد 1 ، 2 ، 3 أو 4 ملغ / قرص. يجب أن تؤخذ الأقراص كاملة ، دون مضغ ، بكمية كافية من السائل (حوالي نصف كوب). الجرعة الأولية للدواء هي 1 مجم 1 مرة / يوم. إذا لزم الأمر ، يمكن زيادة الجرعة اليومية تدريجياً (على فترات من أسبوع إلى أسبوعين) بالترتيب التالي: 1-2-3-4-6-8 مجم في اليوم. لا تتجاوز الجرعة الفعالة للدواء ، في أغلب الأحيان ، 4 ملغ / يوم. جرعة أكثر من 6 ملغ / يوم. نادرا ما تستخدم. يتم وصف الجرعة اليومية بجرعة واحدة ، عادة قبل الإفطار الكامل مباشرة أو ، إذا لم يتم تناول جرعة الصباح ، قبل الوجبة الرئيسية الأولى مباشرة. لا توجد علاقة دقيقة بين الجرعات أماريلا وأدوية سكر الدم الأخرى عن طريق الفم. عند التحول من هذه الأدوية إلى أماريل الجرعة اليومية الأولية الموصى بها من هذا الأخير هي 1 مجم ، حتى لو تم نقلها إلى أماريل بالجرعة القصوى من دواء سكر الدم عن طريق الفم. مع داء السكري غير الخاضع للسيطرة بشكل كافٍ أثناء تناول جليميبيريد أو ميتفورمين بجرعات يومية قصوى ، يمكن بدء العلاج بمزيج من هذين العقارين. في هذه الحالة ، يستمر العلاج السابق مع جليمبيريد أو ميتفورمين بنفس الجرعات ، ويبدأ ميتفورمين أو جليمبيريد الإضافي بجرعة منخفضة ، والتي يتم معايرتها بعد ذلك اعتمادًا على المستوى المستهدف للتحكم الأيضي ، حتى الجرعة اليومية القصوى.

جليماز (جي ليماز ) (الأرجنتين ، شركة "QUIMICA MONTPELLIER") - غليميبيريد 4 ملغ / قرص. تعليمات الاستخدام ، انظر أماريل.

غليميبيريد (جي ليمبيريده ) (روسيا ، OJSC Pharmstandard-Leksredstva) - glimepiride 2 و 3 و 4 mg / tab. للحصول على تعليمات للاستخدام ، انظر أماريل.

دياميريس (دياميريد ) (روسيا ، JSC "Akrikhin") - glimepiride 1 أو 2 أو 3 أو 4 mg / tab. تعليمات الاستخدام ، انظر أماريل.

محضرات مجمعة للأقراص

من أجل تقليل عدد الحبوب التي يتم تناولها ، تم اختراع توليفة من عقارين خافضين لسكر الدم في حبة واحدة. هناك مجموعات مفضلة من أدوية سكر الدم. على وجه الخصوص ، يوصى اليوم باستخدام الميتفورمين كأحد الأدوية الخافضة لسكر الدم. نتيجة لذلك ، فإن الميتفورمين ، كقاعدة عامة ، يتبين أنه دواء إلزامي في العلاج المركب. من هذا يتضح أن الأدوية المركبة الحديثة هي الميتفورمين + بعض أدوية سكر الدم الأخرى. لذلك ، في الصيدلية ، يمكنك شراء الميتفورمين مع هذه الأدوية:

ميتفورمين + جليبنكلاميد

باجوميت بلس (باجوميت زائد ) (الأرجنتين ، شركة "QUIMICA MONTPELLIER") - جليبنكلاميد 2.5 / 5.0 مجم + ميتفورمين 500 مجم. عادة ما تكون الجرعة الأولية هي قرص واحد من Bagomet Plus 500 مجم / 2.5 مجم أو 500 مجم / 5.0 مجم مرة واحدة في اليوم. إذا لزم الأمر ، كل أسبوع إلى أسبوعين بعد بدء العلاج ، يتم تعديل جرعة الدواء اعتمادًا على مستوى الجلوكوز في الدم. عند استبدال العلاج المركب السابق بالميتفورمين والجليبينكلاميد ، يتم وصف 1-2 حبة من Bagomet Plus 500 مجم / 2.5 مجم أو 500 مجم / 5 مجم (حسب الجرعة السابقة) مرتين في اليوم - في الصباح والمساء. الحد الأقصى للجرعة اليومية هو 4 أقراص من الدواء (500 مجم / 2.5 مجم أو 500 مجم / 5 مجم ، أي 2 جم ميتفورمين / 20 مجم من جليبنكلاميد). يجب تناول الأقراص مع الطعام.

جليبوميت (جي ليبوميت ) (ألمانيا ، شركة "Berlin-Chemie")- جليبنكلاميد 2.5 / 5.0 مجم + ميتفورمين 400 مجم. الجرعة الأولية 1-3 أقراص / يوم. مع مزيد من الاختيار التدريجي للجرعة الفعالة حتى يتم تحقيق تعويض مستقر للمرض. الوضع الأمثل للإدارة هو 2 مرات / يوم. (الصباح والمساء) أثناء الوجبات. - الحد الأقصى للجرعة هو 5 أقراص / يوم.

جلوكوفان (جلوكوفانس ) (فرنسا ، MERCK SANTE) - جليبنكلاميد 2.5 + ميتفورمين 500 مجم. الجرعة الأولية هي 1 قرص / يوم (2.5 مجم / 500 مجم أو 5 مجم / 500 مجم). يوصى بزيادة الجرعة بما لا يزيد عن 5 مجم جليبنكلاميد / 500 مجم ميتفورمين يوميًا كل أسبوعين أو أكثر حتى الوصول إلى نسبة السكر في الدم المستهدفة. الجرعة اليومية القصوى هي 4 أقراص جلوكوفان 5 مجم / 500 مجم أو 6 أقراص من الدواء جلوكوفان 2.5 مجم / 500 مجم. نظام الجرعات بجرعات 2.5 مجم / 500 مجم و 5 مجم / 500 مجم:

مرة واحدة / يوم ، في الصباح أثناء الإفطار - عند وصف قرص واحد يوميًا ؛

مرتين / يوم ، صباحًا ومساءً - مع موعد 2 أو 4 أقراص يوميًا.

نظام الجرعات بجرعة 2.5 مجم / 500 مجم:

3 مرات / يوم ، صباحًا ، ظهرًا ومساءً - مع تعيين 3 أو 5 أو 6 أقراص يوميًا.

نظام الجرعات بجرعة 5 مجم / 500 مجم:

3 مرات / يوم ، صباحًا ، ظهرًا ومساءً - عند وصف 3 أقراص يوميًا.

يجب تناول الأقراص مع الطعام. يجب أن تكون كل جرعة من الدواء مصحوبة بوجبة تحتوي على نسبة عالية من الكربوهيدرات بما يكفي لمنع حدوث نقص السكر في الدم. استبدال العلاج المركب السابق بالميتفورمين والجليبينكلاميد: يجب ألا تتجاوز الجرعة الأولية الجرعة اليومية من الجليبينكلاميد (أو جرعة مكافئة من دواء آخر من السلفونيل يوريا) والميتفورمين ، التي تم تناولها مسبقًا. في كبار السن ، يتم تحديد الجرعة مع مراعاة حالة وظائف الكلى ، والتي يتم تقييمها بانتظام أثناء العلاج. يجب ألا تتجاوز الجرعة الأولية لهم قرصًا واحدًا من Glucovans 2.5 مجم / 500 مجم

جلوكونورم (جلوكونورم)(روسيا ، شركة فارمستاندارد تومسكيم فارم JSC) - جليبنكلاميد 2.5 مجم + ميتفورمين 400 مجم. جرعة البدء المعتادة هي قرص واحد من جلوكونورم 2.5 مجم / 400 مجم في اليوم. كل أسبوع إلى أسبوعين بعد بدء العلاج ، يتم تعديل جرعة الدواء حسب مستوى السكر في الدم. عند استبدال العلاج المركب السابق بالميتفورمين والجليبكلاميد ، يتم وصف 1-2 حبة من الجلوكونورم ، اعتمادًا على الجرعة السابقة لكل مكون. الجرعة اليومية القصوى هي 5 أقراص من الجلوكونورم.

مإتفورمين + جيليكلازيد

جليمكومب (جليمكومب ) (روسيا ، JSC "Akrikhin") - غليكلازيد 40 مجم + ميتفورمين 500 مجم. خذ الدواء يغسل بالداخل أثناء الوجبة أو بعدها مباشرة ، عادة مرتين في اليوم (صباحًا ومساءً). الجرعة الأولية عادة ما تكون ١-٣ أقراص / يوم. بالاختيار التدريجي للجرعة حتى الوصول إلى تعويض مستقر للمرض. الجرعة اليومية القصوى - 5 أقراص

ميتفورمين+ جيليمبيريد

أماريل م (أماريل م ) (كوريا ، شركة Handok للادوية ) - ميتفورمين 500 مجم + جليمبيريد 2 مجم (تم تسجيل ميتفورمين 250 مجم + جليمبيريد 1 مجم في روسيا ، ولكن لم يتم توفيره بعد). يوصى بالبدء بأقل جرعة فعالة واعتمادًا على مستوى الجلوكوز في الدم ، يجب زيادة الجرعة. في هذه الحالة ، يجب إجراء مراقبة مناسبة لمستويات الجلوكوز في الدم. يجب تناول الدواء مرة أو مرتين في اليوم ، قبل أو أثناء الوجبات. في حالة التحول من العلاج المشترك بأقراص منفصلة من غليميبيريد وميتفورمين ، جرعة جليمبيريد يجب ألا يتجاوز M جرعات جليمبيريد والميتفورمين التي كان المريض يتلقاها في هذا الوقت.

مإتفورمين + فيالطميدأجليبتين

جالفوس ميت (جالفوس التقى ) (سويسرا ، نوفارتيس) - أقراص 50/500 مجم ، 50/850 مجم و 50/1000 مجم تحتوي على فيلداجليبتين 50 مجم + ميتفورمين 500 أو 850 أو 1000 مجم. عند استخدام Galvus Met ، يجب عدم تجاوز الجرعة اليومية القصوى الموصى بها من vildagliptin (100 مجم). لتقليل شدة الآثار الجانبية من الجهاز الهضمي ، من خصائص الميتفورمين ، Galvus Met تؤخذ مع الوجبات.

الجرعة الأولية من Galvus Met مع عدم فعالية العلاج مع vildagliptin وحده:يمكن بدء علاج Galvus Met بقرص واحد بجرعة 50 مجم / 500 مجم مرتين / يوم ، وبعد تقييم التأثير العلاجي ، يمكن زيادة الجرعة تدريجياً.

الجرعة الأولية من Galvus Met مع عدم فعالية العلاج بالميتفورمين وحده:اعتمادًا على جرعة الميتفورمين التي تم تناولها بالفعل ، يمكن بدء العلاج بـ Galvus Met بقرص واحد بجرعة 50 مجم / 500 مجم ، 50 مجم / 850 مجم أو 50 مجم / 1000 مجم مرتين في اليوم

الجرعة الأولية من Galvus Met في المرضى الذين سبق لهم تلقي العلاج المركب مع vildagliptin و metformin كأقراص منفصلة:الخامس اعتمادًا على جرعات vildagliptin أو metformin التي تم تناولها بالفعل ، يجب أن يبدأ علاج Galvus Met بأقراص قريبة قدر الإمكان من العلاج الحالي 50 مجم / 500 مجم ، 50 مجم / 850 مجم أو 50 مجم / 1000 مجم ، ومعاير بالتأثير.

جالفوس ميتلا ينبغي أن تطبقفي القصور الكلوي أو ضعف وظائف الكلى . عند استخدام الدواء في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا ، من الضروري مراقبة وظائف الكلى بانتظام.

مإتفورمين + سيتاجليبتين

جانوميت (جانوميت ) (الولايات المتحدة الأمريكية ، MSD) - أقراص 50/500 مجم ، 50/850 مجم و 50/1000 مجم من سيتاجليبتين + ميتفورمين. من المستحسن وصفه مرتين في اليوم مع وجبات الطعام ، بدءًا من الحد الأدنى للجرعة ثم زيادته تدريجيًا (المعايرة) إلى الفعالية ، لتقليل الآثار الجانبية المعدية المعوية للميتفورمين.

إذا لزم الأمر ، يمكن زيادة الجرعة تدريجياً حتى 120 مجم / يوم. عادة لا تؤدي الزيادة الإضافية في الجرعة إلى زيادة التأثير. إذا كانت الجرعة اليومية من Glurenorm لا تتجاوز 60 مجم (2 حبة) ، فيمكن تناولها بجرعة واحدة أثناء الإفطار. عند وصف الدواء بجرعة أعلى ، يتم تحقيق أفضل تأثير عند وصف الدواء 2-3 مرات / يوم. في هذه الحالة ، يجب تناول أعلى جرعة مع وجبة الإفطار. بالرغم من جلورينورم يفرز في البول بشكل طفيف (5٪) وعادة ما يكون جيد التحمل في أمراض الكلى ، يجب أن يتم علاج المريض المصاب بفشل كلوي حاد تحت إشراف طبي دقيق.