Con este tipo de osteogénesis imperfecta en los recién nacidos, la fragilidad ósea y las múltiples fracturas son pronunciadas, provocando una deformación esquelética progresiva. El color azul de la esclerótica en un recién nacido se vuelve menos notorio a medida que el niño crece. La enfermedad se hereda de forma autosómica cesiva; la amplia variedad de formas clínicas indica heterogeneidad genética.
Muy pocos pacientes sobreviven hasta la edad adulta. El peso corporal y la longitud de un recién nacido generalmente no cambian, pero pronto disminuyen debido a la deformación de las piernas. Las fracturas, que ocurren en la mayoría de los casos al nacer, suelen ocurrir más tarde. La cifoescoliosis, que se desarrolla en la infancia, progresa en la adolescencia. La longitud del cuerpo eventualmente se vuelve muy corta. Los niños con esta forma del síndrome tienen pérdida de audición. Una proporción importante de ellos muere por complicaciones cardiopulmonares.
Radiológicamente se observa osteopenia generalizada: con múltiples fracturas óseas, sin costillas de forma clara o patrón de fracturas aplastadas de huesos largos, característico del tipo II. La progresión de la osteopenia conduce al desarrollo de platispondilia; las vértebras adquieren una forma similar a la del bacalao. El cráneo es blando con pequeñas islas de osificación parecidas a gusanos.
Osteogénesis imperfecta tipo IV. Este tipo de síndrome manifiesta únicamente osteoporosis, lo que lleva a huesos frágiles, sin otras características clásicas de la osteogénesis imperfecta tipo I y se caracteriza por un patrón de herencia autosómico dominante. La esclerótica azulada de un recién nacido se vuelve más clara a medida que el niño crece y, en la edad adulta, casi no se diferencia de la norma. La audiencia no cambia. Algunos miembros de la familia tienen dentina opalescente, lo que indica heterogeneidad de la enfermedad.
La osteogénesis imperfecta tipo IV puede desarrollarse desde el nacimiento o durante la adolescencia y la edad adulta. La gravedad de la deformación de los huesos largos varía ampliamente. La curvatura de las piernas puede ser el único signo clínico del síndrome en un recién nacido; en algunos pacientes, la deformación progresiva de los huesos largos no se acompaña de fracturas. La curvatura ósea disminuye significativamente con la edad. En algunos pacientes, al llegar a la pubertad, las fracturas se producen con menos frecuencia. La longitud corporal de la mayoría de los pacientes es pequeña. Radiológicamente se observa osteopenia generalizada. Pueden ocurrir múltiples fracturas al nacer y durante toda la vida. La osteopenia es menos pronunciada y la incidencia de fracturas es menor que en niños con formas recesivas de osteogénesis imperfecta.
Tratamiento de la osteogénesis imperfecta. No existen tratamientos efectivos para pacientes con osteogénesis imperfecta tipo II. En otros tipos, consisten principalmente en un manejo cuidadoso de los recién nacidos, y el uso de colchones o almohadas firmes al envolverlos ayuda a prevenir fracturas grandes. Posteriormente, adquieren gran importancia las tácticas ortopédicas activas, que consisten en la reposición inmediata de fragmentos y la inmovilización de las extremidades en caso de fracturas, y la corrección de las consecuencias de la curvatura esquelética progresiva. El tratamiento con preparaciones de calcio o fluoruro, ácido ascórbico u óxido de magnesio es ineficaz. Algunos investigadores han informado de un aumento de la masa ósea y una disminución de las tasas de fracturas con la calcitonina, que actualmente se encuentra en ensayos clínicos. Al brindar asesoramiento genético a familiares de pacientes, se debe recomendar principalmente la prevención de enfermedades. Es imposible hacer un diagnóstico preciso durante el desarrollo fetal, pero en algunos casos, la osteogénesis imperfecta pronunciada tipo II se puede diagnosticar mediante métodos de ultrasonido y rayos X.
Osteoporosis con ceguera pseudogliomatosa. Este raro patrón de herencia autosómico recesivo se caracteriza por osteoporosis generalizada, que provoca fracturas y deformidades de los huesos largos y la columna. El pseudoglioma ocular que se desarrolla en bebés a menudo se confunde con el retinoblastoma. Un ligero retraso mental en algunos pacientes puede no estar asociado con la enfermedad.
Todas las causas del desarrollo de patología están asociadas con anomalías genéticas. La patología puede transmitirse de uno de los padres enfermos, o en el caso de que los padres no tengan la enfermedad, pero tengan un gen susceptible a mutación.
Debido a anomalías genéticas y mutaciones genéticas, se producen diversos trastornos en la producción de colágeno o en su estructura. El colágeno es la principal proteína estructural de los huesos, el cabello y la piel, y su deficiencia provocará frecuentes fracturas, deformidades esqueléticas y otros síntomas específicos. También se forman otras deformidades discapacitantes características. El tracto respiratorio, el corazón, los riñones y el sistema nervioso se ven afectados negativamente. En algunos casos, las dificultades del desarrollo también afectan los dientes: trastornos del desarrollo, retraso en la dentición, estructura.
Síntomas
Los principales síntomas de la patología están asociados con una excesiva fragilidad ósea. Las primeras lesiones y fracturas pueden registrarse incluso en el feto, ya sea durante el parto o en el primer año de vida. Se caracteriza por deformaciones importantes del tórax, extremidades y cambios en la forma de los huesos.
Además de los síntomas asociados con el tejido óseo, también hay signos de daño al tejido muscular y a los órganos internos. Los músculos se vuelven flácidos y se retrasan en su desarrollo, las articulaciones se debilitan, se forman hernias inguinales y umbilicales, la función auditiva y visual puede verse afectada, hasta perderse por completo. Los niños con este diagnóstico tienen retraso en el desarrollo y baja estatura.
En la práctica clínica, se dividen las siguientes formas de la enfermedad:
- forma temprana, también llamada congénita (enfermedad de Frolik), las primeras fracturas se registran en el útero o en las primeras etapas después del nacimiento;
- Las fracturas frecuentes en la forma tardía (enfermedad de Lobstein) se registran mucho más tarde, después de un año.
Diagnóstico de osteogénesis imperfecta en un niño.
El diagnóstico de la enfermedad se puede realizar en la sala de maternidad, o a una edad avanzada, con fracturas permanentes o con un retraso importante en la dentición. Según las estadísticas, la osteogénesis imperfecta es una de las patologías genéticas más comunes del sistema esquelético y ocurre en un niño de cada 10 a 20 mil recién nacidos.
El diagnóstico de la enfermedad puede ser realizado por varios especialistas a la vez: un neonatólogo, un ortopedista-traumatólogo, genetistas, inmunólogos y muchos otros especialistas. El diagnóstico se realiza sobre la base de quejas, examen externo, métodos de investigación genética y visual.
En primer lugar, el médico evaluará los antecedentes familiares: la presencia de enfermedades genéticas transmitidas por herencia, si los parientes consanguíneos más cercanos tenían patologías similares. A continuación, se estudiará al propio niño: quejas, frecuencia de fracturas, momento de la dentición, su estado, presencia de fracturas, etc.
Los métodos de examen visual son obligatorios: radiografía de todo el esqueleto; si es necesario, puede ser una tomografía computarizada. Estas imágenes le permitirán evaluar el estado del sistema esquelético del niño y notar los más mínimos cambios.
A menudo se prescribe una biopsia ósea. En este caso, utilizando instrumentos especiales, se extrae un pequeño trozo de tejido óseo y luego se examina con un microscopio.
Debido a que la causa principal de la formación de una mayor fragilidad ósea radica precisamente en la interrupción de la producción de colágeno, es necesario un análisis genético molecular del colágeno.
Cuando en el proceso intervienen otros órganos y sistemas, es necesario prescribir investigaciones realizadas por otros especialistas.
Complicaciones
Desafortunadamente, cuando este diagnóstico se realiza en recién nacidos, el pronóstico no es bueno. Los niños suelen morir debido a complicaciones y fracturas múltiples. Un pronóstico más favorable para la forma tardía de la enfermedad, el tratamiento activo le permitirá llevar un estilo de vida casi pleno.
Tratamiento
Qué puedes hacer
El tratamiento que los padres pueden realizar de forma independiente es brindar primeros auxilios al niño en caso de fracturas, pero en cualquier caso es necesaria la consulta con un traumatólogo. Muy a menudo, los huesos tubulares (extremidades, clavícula) son susceptibles a fracturas. Y si, después de una caída o un golpe, el niño tiene todos los signos de fracturas (hinchazón, movilidad reducida, dolor intenso, decoloración de la piel, es necesario inmovilizar el área dañada), coloque una férula e inmediatamente acuda al centro médico más cercano. sala de emergencias.
El tratamiento de la patología subyacente solo puede ser realizado por un especialista calificado, a menudo un tándem completo.
Qué hace un doctor
Los principales objetivos del tratamiento son aliviar los síntomas, mejorar la producción de colágeno (o llenarla) y fortalecer los huesos. Para lograr estos objetivos, se prescribe una terapia multinivel. El tratamiento se puede realizar mediante métodos conservadores y quirúrgicos, a menudo un tratamiento reemplaza al otro.
Entre los medicamentos, como parte del tratamiento conservador, se prescriben antioxidantes, vitaminas, componentes minerales y hormonas. Los métodos de investigación fisioterapéutica han demostrado su eficacia, por ejemplo, la electroforesis con minerales, masajes e incluso un conjunto especial de ejercicios para fortalecer la estructura muscular.
Si ya se ha formado una deformación grave del esqueleto o de huesos individuales, se prescriben métodos de tratamiento quirúrgico.
Prevención
La principal medida preventiva de la osteogénesis imperfecta en un niño es la consulta con genetistas en las etapas de planificación del embarazo, especialmente si parientes consanguíneos cercanos tenían enfermedades similares.
– una patología genéticamente determinada del sistema musculoesquelético, caracterizada por la fragilidad del tejido óseo y la susceptibilidad del niño a fracturas frecuentes con impacto mínimo o en ausencia de lesión. Además de las fracturas patológicas, con la osteogénesis imperfecta en los niños se observan deformaciones óseas, anomalías dentales, atrofia muscular, hipermovilidad articular y pérdida auditiva progresiva. El diagnóstico de osteogénesis imperfecta se establece teniendo en cuenta datos anamnésicos, clínicos, radiológicos y pruebas genéticas. El tratamiento de la osteogénesis imperfecta incluye prevención de fracturas, balneoterapia, masajes, gimnasia, radiación ultravioleta, suplementos de vitamina D, calcio, fósforo y el uso de bifosfonatos; para fracturas: reposición y fijación con yeso de fragmentos.
información general
La osteogénesis imperfecta es una patología hereditaria basada en una alteración de la formación ósea (osteogénesis), que conduce a una osteoporosis generalizada y un aumento de la fragilidad ósea. La osteogénesis imperfecta se conoce en la literatura con varios nombres: fragilidad ósea congénita, raquitismo intrauterino, distrofia perióstica, enfermedad de Lobstein (Frolik), osteomalacia congénita, etc. Debido a la mayor fragilidad ósea y la tendencia a fracturas múltiples, los niños que padecen osteogénesis imperfecta son A menudo se les llama "niños de cristal". La osteogénesis imperfecta ocurre con una frecuencia de 1 caso por cada 10.000 a 20.000 recién nacidos. A pesar de que, como cualquier enfermedad genética, la osteogénesis imperfecta es incurable, hoy existe la oportunidad de facilitar significativamente e incluso normalizar la vida de los "niños frágiles".
Causas de la osteogénesis imperfecta.
El desarrollo de osteogénesis imperfecta está asociado con un trastorno metabólico congénito de la proteína colágeno tipo 1 del tejido conectivo, causado por mutaciones en los genes que codifican las cadenas de colágeno. Dependiendo de la forma, la enfermedad puede heredarse de forma autosómica dominante o autosómica recesiva (menos del 5%). En aproximadamente la mitad de los casos, la patología se produce debido a mutaciones espontáneas. Con la osteogénesis imperfecta, la estructura del colágeno, que forma parte de los huesos y otros tejidos conectivos, se altera o se sintetiza en una cantidad insuficiente.
La alteración de la síntesis de colágeno por parte de los osteoblastos conduce al hecho de que, a pesar del crecimiento normal del hueso epifisario, se altera la osificación perióstica y endóstica. El tejido óseo tiene una estructura porosa, que consta de islas óseas y numerosos senos llenos de tejido conectivo laxo; la capa cortical se adelgaza. Esto provoca una disminución de las propiedades mecánicas y la fragilidad patológica de los huesos durante la osteogénesis imperfecta.
Clasificación de la osteogénesis imperfecta.
Según la clasificación de la D.O. Sillens, 1979, existen 4 tipos genéticos de osteogénesis imperfecta:
Tipo i– tiene herencia autosómica dominante, curso leve o moderado. Caracterizado por fracturas moderadas, osteoporosis, esclerótica azul, pérdida auditiva temprana; dentinogénesis imperfecta (subtipo IA), sin ella - subtipo IB.
Tipo II- sugiere herencia autosómica recesiva, forma perinatal-letal grave. No hay osificación del cráneo, las costillas tienen una forma distinta, los huesos tubulares largos están deformados y la capacidad del tórax se reduce. Se producen múltiples fracturas óseas en el útero.
III tipo- tiene herencia autosómica recesiva. Ocurre con deformación ósea progresiva severa, dentinogénesis imperfecta y fracturas que se desarrollan en el primer año de vida.
tipo IV– se hereda de forma autosómica dominante. Se caracteriza por estatura baja, deformación esquelética, a menudo fracturas óseas, dentinogénesis imperfecta y esclerótica normal.
Durante la osteogénesis imperfecta se distinguen cuatro etapas: la etapa latente, la etapa de fractura patológica, la etapa de sordera y la etapa de osteoporosis.
Como componente de diversos síndromes hereditarios, la osteogénesis imperfecta puede combinarse con microcefalia y cataratas; contracturas articulares congénitas (síndrome de Brooke), etc.
Síntomas de la osteogénesis imperfecta.
La manifestación y gravedad de las manifestaciones clínicas de la osteogénesis imperfecta dependen del tipo genético de la enfermedad.
Con la forma intrauterina de osteogénesis imperfecta, en la mayoría de los casos, los niños nacen muertos. Más del 80% de los recién nacidos vivos mueren en el primer mes de vida, de los cuales más del 60% muere en los primeros días. Los niños con la forma fetal de osteogénesis imperfecta tienen lesiones intracraneales al nacer incompatibles con la vida, síndrome de dificultad respiratoria e infecciones respiratorias. Se caracteriza por la presencia de piel fina y pálida, tejido subcutáneo adelgazado, hipotensión general, fracturas de fémur, espinillas, huesos del antebrazo, húmero, con menos frecuencia, fracturas de clavícula, esternón, cuerpos vertebrales, que pueden ocurrir en el útero o durante el parto. . Todos los niños con osteogénesis imperfecta intrauterina suelen morir dentro de los primeros 2 años de vida.
La forma tardía de osteogénesis imperfecta se caracteriza por una tríada típica de síntomas: aumento de la fragilidad de los huesos, principalmente de las extremidades inferiores, esclerótica azul y pérdida auditiva progresiva (sordera). A una edad temprana se produce un cierre tardío de las fontanelas, el niño presenta retrasos en el desarrollo físico, laxitud articular, atrofia muscular, subluxaciones o luxaciones. Las fracturas óseas en un niño con osteogénesis imperfecta pueden ocurrir al envolverlo, bañarlo, vestirlo y jugar. La curación inadecuada de fracturas patológicas a menudo conduce a la deformación y acortamiento de los huesos de las extremidades. Las fracturas de los huesos de la pelvis y de la columna ocurren con menos frecuencia. A edades más avanzadas se desarrollan deformidades en el pecho y curvatura de la columna.
La dentinogénesis imperfecta se manifiesta por dentición tardía (después de 1,5 años), maloclusión; coloración amarilla de los dientes (“dientes de color ámbar”), su abrasión patológica y ligera destrucción, caries múltiples. Debido a la otosclerosis grave, la pérdida de audición y la sordera se desarrollan entre los 20 y los 30 años. En el período pospuberal disminuye la tendencia a fracturas óseas.
Las manifestaciones concomitantes de la osteogénesis imperfecta pueden incluir prolapso de la válvula mitral, regurgitación mitral, sudoración excesiva, cálculos renales, hernias umbilicales e inguinales, hemorragias nasales, etc. El desarrollo mental y sexual de los niños con osteogénesis imperfecta no se ve afectado.
Diagnóstico de la osteogénesis imperfecta.
El diagnóstico prenatal permite identificar formas graves de osteogénesis imperfecta en el feto mediante ecografía obstétrica, a partir de la semana 16 de embarazo. A veces, para confirmar las suposiciones, se realizan una biopsia de vellosidades coriónicas y un diagnóstico de ADN.
En casos típicos, el diagnóstico de osteogénesis imperfecta se realiza sobre la base de datos clínicos, anamnésicos y radiológicos. Por lo general, las radiografías de huesos largos revelan grandes cambios morfológicos y funcionales: osteoporosis severa, adelgazamiento de la capa cortical, múltiples fracturas patológicas con formación de callos, etc.
La confiabilidad del diagnóstico se confirma mediante el examen histomorfométrico del tejido óseo obtenido durante la punción del hueso ilíaco y la estructura del colágeno tipo 1 en una biopsia de piel. Para identificar mutaciones características de la osteogénesis imperfecta, se realiza un análisis genético molecular.
Como parte del diagnóstico diferencial de la osteogénesis imperfecta, es necesario excluir el raquitismo, la condrodistrofia y el síndrome de Ehlers-Danlos.
Los pacientes con osteogénesis imperfecta deben ser monitoreados para detectar neumonía, otitis, sepsis). La forma tardía de osteogénesis imperfecta es más favorable, aunque limita la calidad de vida.
La prevención se reduce principalmente a un cuidado infantil adecuado, cursos de tratamiento y rehabilitación y prevención de lesiones domésticas. La presencia de pacientes con osteogénesis imperfecta en la familia sirve como indicación directa de asesoramiento médico genético.
A pesar de que la OI es la enfermedad ósea genética más común (aproximadamente 1 caso por cada 10 a 20 mil recién nacidos), hace 10 a 15 años los estudiantes de medicina estudiaban libros de texto donde la osteogénesis imperfecta aparecía en un par de párrafos. Además de la información sobre la naturaleza genética de la enfermedad, escribieron que no existe un tratamiento eficaz y el pronóstico es desfavorable. Sin embargo, gracias al trabajo de científicos y médicos de todo el mundo en las últimas décadas, ahora sabemos mucho más, tanto sobre las causas como sobre cómo podemos hacer más fácil o incluso normalizar la vida de los niños con huesos frágiles.
La enfermedad se basa en trastornos genéticos que provocan una producción insuficiente o una alteración de la estructura del colágeno tipo I, la principal proteína del tejido óseo. Debido a la deficiencia de esta proteína, la densidad ósea se reduce drásticamente, lo que conduce a fracturas frecuentes, problemas de crecimiento y postura, el desarrollo de deformidades discapacitantes características y problemas asociados, incluidos trastornos respiratorios, neurológicos, cardíacos, renales, pérdida de audición, etc. En algunos tipos y subtipos, también se observa dentinogénesis imperfecta, una violación de la formación de los dientes. Además, a menudo se observa una decoloración de la parte blanca de los ojos, la llamada "esclerótica azul".
Los niños con OI generalmente se distinguen por una mente tenaz, labilidad emocional, creatividad y determinación; sin embargo, el estado psicológico, el desarrollo y la motivación de cada niño dependen en gran medida de la situación en la familia. En aproximadamente la mitad de las familias donde crecen niños con OI, se observan problemas psicológicos de diversa gravedad, lo que afecta gravemente el éxito del tratamiento.
Actualmente se han descrito más de diez tipos de OI, los cinco primeros son mucho más comunes y se transmiten de forma autosómica dominante. Para algunos tipos, existe un diagnóstico genético, pero con mayor frecuencia el diagnóstico se basa en signos clínicos. Para todos los tipos con un trastorno genético establecido, el diagnóstico prenatal es posible, sin embargo, sólo el diagnóstico de OI tipo II, la más grave de todas, puede servir como indicación médica para la interrupción del embarazo.
La OI tipo I tiene la evolución más favorable. Es causada por una deficiencia cuantitativa de proteínas formadoras de huesos, mientras que en todos los demás tipos se producen trastornos cualitativos. Incluso sin tratamiento, las personas con OI tipo I a menudo crecen relativamente sanas, forman familias y tienen hijos, cada uno de los cuales tiene un 50% de posibilidades de nacer con la misma afección. A veces se enteran de su enfermedad sólo cuando llevan a su hijo para que le diagnostiquen. Se sabe que no sólo las familias, sino también los asentamientos, en los que la IO tipo I se produce con mucha más frecuencia que en la población en su conjunto. Con un tratamiento adecuado, los niños con OI tipo I prácticamente no se diferencian de las personas sanas e incluso pueden superarlos en los deportes.
El segundo tipo, por el contrario, es el más grave y se denomina “IO perinatal letal”. Es causada tanto por la falta de colágeno tipo I como por una violación de su estructura. Más del 60% de los niños con IO tipo II mueren en las primeras 24 horas de vida y más del 80% mueren en el primer mes de vida. Estos niños rara vez viven para ver su primer cumpleaños. Inmediatamente después del nacimiento, desarrollan graves trastornos respiratorios que, junto con las infecciones respiratorias y las hemorragias intracraneales, son la principal causa de muerte. En la práctica clínica, todos los niños que sobreviven el primer año de vida se clasifican como OI tipo III, ya que estos tipos son muy similares, con excepción del resultado. Por lo tanto, simplemente no hay niños de 2 a 3 años con OI tipo II.
Los tipos restantes forman un grupo de OI moderadamente grave que se deforma progresivamente. Se basan en una violación de la estructura del colágeno tipo I, provocada por daños a varios genes. Estos tipos se caracterizan por diversos grados de gravedad (desde los tipos IV, V y VI relativamente moderados hasta los tipos III, VII y VIII más graves) y diferentes frecuencias de aparición: las formas autosómicas dominantes son mucho más comunes que las recesivas. Algunos tipos difieren sólo histológicamente, mientras que otros tienen rasgos clínicos característicos. Por ejemplo, la OI tipo V se caracteriza por la osificación de la membrana interósea radiocubital, así como por crecimientos óseos pronunciados ("pseudosarcomas") en los sitios de las fracturas.
Las investigaciones sobre sospecha de osteogénesis imperfecta son limitadas. Muy a menudo, el diagnóstico se realiza sobre la base de datos clínicos y anamnésicos y de la imagen radiológica característica de la osteoporosis. Un estudio fiable de la densidad del tejido óseo (densitometría) se lleva a cabo sólo después de tres años y sirve más para controlar el éxito del tratamiento que para verificar el diagnóstico. El diagnóstico genético posnatal se realiza en casos poco claros y a petición de los padres.
Dado que la OI es una enfermedad genética, actualmente solo es posible un tratamiento sintomático (destinado a eliminar los síntomas) y parcialmente patogénico (que afecta el desarrollo de la enfermedad). El objetivo del tratamiento para la OI tipo I es una vida normal y plena, para la OI moderada, la autosuficiencia (autonomía) completa y para la OI tipo II, estamos hablando de la supervivencia del recién nacido.
El “estándar de oro” para el tratamiento de la osteoporosis, principal problema de la OI, es el uso de bifosfonatos (pamidronato, ácido zoledrónico, alendronato, etc.). Los bifosfonatos son sustancias que penetran en el tejido óseo e inhiben su destrucción. La homeostasis del tejido óseo se mantiene gracias al trabajo constante de las células de los osteoblastos (que forman el tejido) y de los osteoclastos (que lo reabsorben). Los bifosfonatos cambian el equilibrio al promover la apoptosis (muerte programada) de los osteoclastos e inhibir la destrucción ósea. Al mismo tiempo, también se produce el efecto positivo de los bifosfonatos sobre la formación ósea, aunque débil. El tratamiento suele comenzar con una forma intravenosa más estudiada (pamidronato), que requiere administración cada 2 a 4 meses. El pamidronato tiene una serie de efectos secundarios desagradables, que incluyen fiebre y niveles bajos de calcio en sangre, pero generalmente se tolera bien.
La hormona del crecimiento, que aumenta el metabolismo óseo y promueve el crecimiento de los huesos tubulares, tiene un uso limitado, pero a veces muy exitoso. A diferencia del pamidronato de protocolo, la hormona del crecimiento no está incluida en el estándar y el médico evalúa individualmente la idoneidad de su uso.
Otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la OI incluyen preparaciones de calcio y vitamina D, que tienen un valor auxiliar.
Un programa de rehabilitación física juega un papel tan importante como los medicamentos. Después de varias fracturas, los niños y los padres comienzan a temer el movimiento y prefieren, según les parece, la forma más segura de existir: inmovilizados. Como resultado, no sólo se produce atrofia muscular, sino también la llamada osteoporosis hipocinética, que predispone mucho más a sufrir fracturas que una actividad física adecuada. Además, dado que el objetivo del tratamiento es una vida plena o al menos una completa autonomía, es obvio que un estilo de vida recostado aleja al niño de este objetivo y hace que todas las demás terapias carezcan de sentido. La tarea de los médicos es cambiar las ideas de los niños y de los padres sobre lo que es seguro y enseñarles ejercicios con los que avanzarán gradualmente hacia el objetivo principal.
En alguna etapa del tratamiento, la habilitación adicional de los pacientes puede verse obstaculizada por la gravedad de las deformidades óseas. En tales casos, se utiliza tratamiento quirúrgico: osteotomía correctiva con osteosíntesis intramedular. Estas palabras significan que se corta el hueso deformado, se comparan las piezas de tal manera que se restablezca el eje del miembro, y luego se fortalece con un alfiler que se inserta en el canal medular. El propósito de la operación es restaurar la función, no solo corregir cosméticamente la extremidad, por lo que se realiza sólo cuando el paciente está listo para poner peso sobre la extremidad. Los pasadores utilizados son carpas flexibles que se mantienen en el canal debido a la tensión interna o pasadores telescópicos que se alargan a medida que el niño crece.
Por tanto, un enfoque interdisciplinario para el tratamiento de estos pacientes es más exitoso. Mientras el pediatra vela por la salud general y combate la osteoporosis y los trastornos del crecimiento con la ayuda de medicamentos, el cirujano ortopédico vigila el correcto manejo de las fracturas y decide el equipamiento auxiliar, como calzado ortopédico, plantillas, órtesis, corsés, etc., y la rehabilitación. El médico selecciona un programa de ejercicios físicos que favorecen la formación gradual de funciones, cuyo pináculo para muchos niños es caminar correctamente. Además, el trabajo eficaz de un grupo interdisciplinar es imposible sin la participación de psicólogos que resuelven los problemas familiares, aumentan la motivación, ayudan a combatir los miedos (el principal es el miedo a una fractura) y también adaptan socialmente a los niños. Las decisiones sobre el tratamiento quirúrgico también se toman colectivamente, cuando todos los miembros del grupo están de acuerdo en que el niño está listo para la cirugía.
En un sentido amplio, los padres de los pacientes juegan un papel importante en el equipo interdisciplinario. Son ellos quienes asumen la principal responsabilidad de la habilitación mientras el niño está en casa. Los padres de diferentes países se unen en organizaciones de padres que promueven la concientización y ayudan a sus miembros a luchar contra la enfermedad y recaudar fondos para el tratamiento en organizaciones benéficas. La comunicación entre todos los especialistas, padres y fondos se produce a través del vínculo central del grupo interdisciplinario: el coordinador.
En Rusia existen varios centros que brindan asistencia a niños con OI. Los pacientes frágiles son tratados en Moscú, San Petersburgo, Ufa y algunas otras ciudades, pero las condiciones del tratamiento, lamentablemente, todavía varían mucho. En el Centro Médico Europeo de Moscú (EMC) se aplica con éxito un enfoque totalmente interdisciplinario, donde se organiza el tratamiento y examen completo de los niños con OI durante hospitalizaciones planificadas de 2 a 3 días, a las que se invita a los niños cada 2 a 4 meses. Un grupo de especialistas, formado por pediatra, genetista, ortopedista, rehabilitador y psicólogos, supervisan el proceso de tratamiento y habilitación. Aquí se realiza el tratamiento quirúrgico con decenas y, si es necesario instalar clavos telescópicos, que no están autorizados en nuestro país, el centro envía a los niños a Alemania. El cuidado de los niños con OI en el EMC lo financian íntegramente fundaciones benéficas.
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Osteogénesis imperfecta(osteogénesis imperfecta) - fragilidad congénita de los huesos. Esta compleja enfermedad de los huesos y de algunas estructuras del tejido conectivo, que presenta una amplia gama de cambios, se conoce desde la antigüedad como una enfermedad con un cuadro clínico pronunciado y de diversas formas, que se transmite por herencia. Las primeras menciones aparecieron en el siglo XVII. A finales del siglo XVIII, es decir. Hace 200 años, Olaus Jacob Ekmann describió la OI en miembros de una familia, N. Ekroth (1788) informó sobre una enfermedad que se transmitía a los niños de cuatro familias y la llamó osteomalacia congénita. Axmann (1831) no sólo describió la fragilidad de sus huesos y los de su hermano, sino que también fue, aparentemente, el primero en notar un síntoma tan importante como la presencia de una esclerótica azul.
Lobstein (1833) describió la fragilidad ósea en pacientes de distintas edades. Según Vrolik (1849), las fracturas en los niños ocurrían en el útero o poco después del nacimiento. E. Looser (1906) describió estas dos formas como osteogénesis imperfecta congénita y tarda.
Muchos médicos estudiaron la enfermedad y describieron más de 20 síntomas diferentes, de los cuales los principales son:
cambios en la estructura del esqueleto y fracturas leves, a menudo crecimiento pequeño; esclerótica azul; dentina en forma de ópalo (dentinogénesis imperfecta); deformación progresiva de la columna, tórax, cráneo y huesos largos; pérdida auditiva de tipo conducción; hiperextensión en las articulaciones y su deformación; cambios en el corazón y grandes vasos, hemorragias nasales, etc.
Trabajos recientes han demostrado que la osteogénesis imperfecta es una enfermedad hereditaria heterogénea de naturaleza genética que afecta al tejido conectivo y se expresa por osteopenia y los signos clínicos anteriores.
En lugar de dos formas, o tipos, la actual D.O. proponía en 1979 La clasificación de Silence de la osteogénesis imperfecta, teniendo en cuenta los cambios moleculares clínicos, radiológicos y del gen de la proteína del colágeno, se divide en 4 tipos.
El tipo I es una forma leve de osteogénesis imperfecta predominantemente hereditaria con huesos frágiles y esclerótica azul.
Tipo II: perinatal-letal.
Tipo III: deformación esquelética progresiva.
Tipo IV: dominante con esclerótica normal y deformidades leves.
PENSILVANIA. Dawson et al (1999) identificaron mutaciones en el gen del colágeno tipo I como la causa de los cuatro tipos de osteogénesis imperfecta (OI). En 2 niños, las radiografías mostraron una disminución de la densidad ósea en la columna lumbar y múltiples fracturas en toda la columna; esta patología es causada por cambios en las proteínas, especialmente en el colágeno tipo I. Los cambios enzimáticos afectaron a la única mutación basal (1715 GA) en estos niños. Esta mutación predice la sustitución de arginina por glicina en la posición p43b (C43bK) en a2 (I), el padre del niño tenía una mutación del gen en el ADN. La existencia de la misma mutación heterocigótica en 2 niños sugiere que los probandos reflejan plenamente este fenotipo. Los hallazgos clínicos, bioquímicos y moleculares amplían la comprensión del fenotipo asociado con las mutaciones del colágeno tipo I que causan cambios en la columna y enanismo en la adolescencia.
Basado en publicaciones literarias de los últimos años, así como en datos presentados en la 3ª Conferencia Internacional sobre Osteogénesis Imperfecta en 1985, y en los trabajos de D.O. Sillence (1985) y otros proporcionan una breve descripción de estos 4 tipos.
Tipo i. La osteoporosis y las fracturas óseas son más comunes a edades tempranas; después de 10 años, la frecuencia de su aparición disminuye y aumenta nuevamente después de 40 años. Las fracturas provocan la deformación ósea. El 50% de los pacientes experimentan un ligero crecimiento. El color azulado de la esclerótica se ve agravado por la aparición prematura del borde senil. En algunos pacientes la dentina no se modifica, mientras que en otra parte se le llama ópalo. Hay cambios en la aorta y enfermedades del corazón mitral, hemorragias nasales. En el 20% de los pacientes con OI tipo I se observa prolapso de la válvula mitral. Un paciente así fue descrito por I.A. Shamov y Sh.M. Zakharyevsky en 1989. Esta forma es causada por mutaciones estructurales en el dominio helicoidal de pro-a, la posibilidad de herencia es aproximadamente del 7%.
Tipo II. Osteogénesis imperfecta letal perinatal. Clínica y bioquímicamente se trata de un grupo heterogéneo de pacientes, caracterizado por muerte intrauterina o neonatal temprana, multiplicidad y facilidad de fracturas. Dividido en tres grupos.
Grupo A. La fragilidad de las formaciones de tejido conectivo es tan pronunciada que se producen daños en las extremidades y la cabeza del feto incluso durante el embarazo; el cráneo es desproporcionadamente grande, el tórax es pequeño, las extremidades están acortadas y curvadas, hay grados muy severos de calcificación de las paredes de la aorta y el endocardio, altura muy baja al nacer (a veces 30-25 cm).
A menudo, partos prematuros: en el 15% de los casos en posición de nalgas, hasta el 20% nacen muertos, el resto muere en los primeros días o en la cuarta semana de vida. Los cambios radiológicos se determinan en el feto incluso antes del nacimiento: fémures anchos con bordes ondulados, tórax corto, costillas con rosarios, etc. Según los datos genéticos, la mayoría de estos casos son esporádicos. Los datos bioquímicos sugieren que los pacientes del grupo A “... son heterogéneos en cuanto a mutaciones que causan la alteración de las cadenas de colágeno npo-oci(I), lo que lleva a un secuestro defectuoso del ensamblaje de triple hélice y su incorporación al tejido conectivo normal. Un pequeño número de pacientes tienen mutaciones heterocigotas en la cadena de colágeno npo-ai (I), mientras que otros se han descrito con una sustitución de un solo aminoácido, es decir, glicina a cistina, lo que lleva a la formación de puentes disulfato entre las dos cadenas cti(I) y a una acumulación excesiva de moléculas de colágeno tipo I. El examen de los probandos indica un posible defecto molecular que es compatible con la heterocigosidad de las mutaciones en el gen del colágeno, que se manifiesta en patrones de herencia autosómico dominante.
Grupo B el fenotipo es similar al del grupo A, sin embargo, los trastornos del sistema respiratorio son menos pronunciados y los pacientes viven varios años. Los huesos tubulares se acortan y ensanchan, las costillas cambian, pero sus fracturas son raras. Se supone que la herencia es autosómica recesiva debido a una mutación reciente.
Grupo B Rara vez se observan, la muerte fetal y la mortalidad dentro del primer mes de vida son comunes. Los pacientes son de baja estatura, los huesos tubulares son delgados, especialmente la diáfisis, y no hay osificación en los huesos del cerebro y del cráneo facial. Se supone una herencia autosómica recesiva.
Tipo III Es relativamente raro, el cuerpo de los recién nacidos se acorta, el peso corporal puede ser normal, a veces se producen fracturas durante el parto y, a veces, a la edad de varios años. Se forman deformidades de las extremidades (en forma de O) y cifoescoliosis, que progresan especialmente durante la pubertad. Los cambios en el esqueleto y el sistema cardiovascular provocan la muerte en el 40-50% de los pacientes. La osteoporosis es pronunciada: la osteopenia, la osificación y el crecimiento de los huesos en longitud se ven afectados, en las zonas de crecimiento de los huesos hay una calcificación desigual, lo que conduce a la formación de manchas ("granos de maíz").
Como señala D.O. Sillence (1985), este tipo se caracteriza por una herencia autosómica recesiva. Sólo en un paciente pudo afirmar que el fenotipo se debía a homocigosidad por un defecto molecular en el colágeno. La herencia es autosómica reciente, mutación dominante o autosómica recesiva.
Tipo IV. Los cambios en el esqueleto son los más comunes. Se caracteriza por una gran variabilidad en la osteopenia, la edad, el número de fracturas óseas y el color azul de la esclerótica (en los adultos, la esclerótica puede tener un color normal). El número de fracturas disminuye con la edad, se produce una formación normal de callos y, a partir de los 30 años, se produce pérdida auditiva en los pacientes V3. Los pacientes con este tipo de osteogénesis imperfecta se dividen en dos grupos: con dientes opalinos muy cambiados y sin cambios en los dientes. El predominio de la herencia autosómica dominante se expresa de forma marcada debido a la ausencia de un marcador fenotípico (como la esclerótica azul).
Actualmente se cree que la osteogénesis imperfecta es causada por cambios cualitativos y cuantitativos en la síntesis del colágeno tipo I. En la osteogénesis imperfecta tipo I, la síntesis de colágeno estructuralmente normal se reduce, mientras que en los tipos II y IV, la síntesis de dicho colágeno es normal, pero debido a la estabilidad reducida, la cantidad total de colágeno se reduce. Según la D.O. Sillence (1985), el número de moléculas de colágeno producidas durante la osteogénesis imperfecta aumenta rápida y constantemente, pero aún no alcanza la norma. Por tanto, cree que en este caso no se trata de una simple violación de la síntesis de colágeno debido a cambios en el 4º cromosoma, sino de una violación de las propiedades del tejido conectivo provocada por cambios tanto en la síntesis de proteoglicanos como en el gen del colágeno.
D.H. Colin y R.N. Byers (1991) encontró que 4 pacientes de 60 células sintetizaron una población de cadena a2(I) con residuos de cistina en la triple hélice, y las diferencias clínicas y la heterogeneidad en la localización de los residuos de cistina sugieren que la posición y los sitios de sustitución dentro de la cadena misma son importantes para determinar el fenotipo clínico. Esto respalda la opinión de que los pacientes con osteogénesis imperfecta no letal a menudo pueden tener defectos en los genes COL A1 o COL 1A2, lo que sugiere que muchos de estos defectos son reemplazados por residuos de glicina en el espacio de triple hélice oa(I).
L. Cohen-Solal y otros (1991) demostraron que la osteogénesis imperfecta tipo II y tipo III puede ocurrir debido al mosaicismo gonadal. lo cual es muy importante para el asesoramiento genético a la hora de determinar el fenotipo apropiado de la enfermedad.
Los análisis de moléculas de procolágeno tipo I sintetizadas por fibroblastos dérmicos cultivados de pacientes con osteogénesis imperfecta nos permitieron establecer dos amplios grupos bioquímicos: 1) pacientes cuyos fibroblastos sintetizaron y secretaron efectivamente aproximadamente la mitad de la cantidad esperada de procolágeno tipo I estructuralmente normal; 2) pacientes cuyos fibroblastos produjeron poblaciones de moléculas normales y anormales y luego las secretaron.
R.J. Wenstrup y otros (1990) informaron que realizaron estudios similares en 224 pacientes y compararon los datos bioquímicos obtenidos con el cuadro clínico. Resultó que en el primer grupo, donde hubo una disminución en la cantidad de procolágeno tipo I normal, las manifestaciones clínicas fueron pequeñas, y en el segundo grupo, donde se detectó la síntesis de moléculas normales y procolágeno tipo I anormal, la El fenotipo varió desde huesos moderadamente deformados hasta una figura ligeramente acortada y una enfermedad que deforma bruscamente el esqueleto con una figura moderada o marcadamente acortada. Estos y otros estudios permiten realizar un diagnóstico prenatal. Según R.J. Wenstup y otros (1990), se deben tener en cuenta los defectos bioquímicos en el tratamiento.
L. M. Mikhailova (1971), durante un estudio ultramicroscópico del tejido óseo de pacientes con osteogénesis imperfecta, observó una reducción de los elementos del retículo endoplásmico granular en muchos osteoblastos, lo que provocó una alteración de la fibrilogénesis; Las mitocondrias también estaban alteradas, en cuya matriz había acumulaciones de cristales (obviamente hidroxiapatita), lo que, en su opinión, indicaba una violación de los iones de calcio y fosfato. Según M.V. Volkova y N.N. Nefedyeva (1974), en pacientes el contenido de hexosas, glicoproteínas, hexosaminas y sialoproteínas en el suero sanguíneo aumenta considerablemente y se excreta una mayor cantidad de mucopolisacáridos con la orina. Los cambios patológicos en pacientes con osteogénesis imperfecta son muy diversos.
Pseudosarcomas. Después de una fractura, se desarrolla un callo óseo de tamaños grandes o enormes (fig. 5.1), marcadamente porótico, que aumenta gradualmente a lo largo de varios años o décadas, que debe diferenciarse del sarcoma, sobre todo porque en la literatura hay indicaciones de la Desarrollo de sarcoma osteogénico en pacientes con OI. El desarrollo de pseudosarcoma se acompaña de dolor bastante intenso, tensión tisular e hiperemia local.
El desarrollo de callos grandes, según T.P. Vinogradova (1973), es un mecanismo que compensa la resistencia insuficiente de sus estructuras. Una vez que los fragmentos sanan, estos callos parecidos a tumores desaparecen. Sin embargo, muy raramente en pacientes con OI, los callos no se resuelven, sino que permanecen inusualmente grandes (como eran inicialmente) o continúan creciendo lentamente, de modo que ya no pueden considerarse como una manifestación del proceso compensatorio. No existen hipótesis satisfactorias sobre su origen. Observamos a 3 pacientes con el desarrollo de "pseudosarcomas", en 2 de los cuales alcanzaron tamaños gigantescos.
Arroz. 5.1. El callo que provocó el agrandamiento del fémur derecho es un pseudosarcoma.
Operamos a un paciente. El tejido óseo tenía aspecto de espongiosis con tabiques finos y grandes lagunas de médula ósea grasa.
Parece que la proliferación de la médula ósea conduce a un aumento del volumen del hueso, de las lagunas óseas y de la formación reactiva del hueso sólo es capaz de formar tabiques finos y cavidades, pero no es capaz de detener el proceso y, por tanto, una capa cortical normal. no puede formarse.
Consideramos aceptable suponer que en la OI la osteopenia observada es consecuencia, en primer lugar, de una ligera disminución en el número de “células activas de crecimiento del tejido óseo”, que, según la teoría desarrollada por N.M. Frost y otros definen el modelado de tejido óseo; en segundo lugar, consecuencia de cambios en las estructuras del colágeno y, en tercer lugar, obviamente, consecuencia de trastornos metabólicos en el “tercer tipo de tejido adiposo”. Según A.A. Según Zavarzin (1985), este tipo es tejido adiposo de la médula ósea, cuyas células grasas contienen lípidos especiales que no se utilizan habitualmente en el metabolismo de los lípidos. La rápida proliferación del tejido conectivo, que se observa durante las fracturas y el desarrollo de pseudosarcoma, contribuye a la formación de grandes lagunas y, por tanto, al esponjamiento del hueso: en las zonas donde se desarrolla el pseudosarcoma, a veces la capa cortical como tal no está definida.
UN. Chernyaev y G.A. Gribanov (1982) demostró que la administración prolongada de calcitonina aumenta la síntesis por parte de los fibroblastos no solo de colágeno, glucosaminoglucanos, sino también de lípidos. Naturalmente, es necesario estudiar cuidadosamente la dinámica del nivel de producción de calcitonina en pacientes con formas pseudosarcomatosas de osteogénesis imperfecta. Tuvimos que observar a un paciente con una forma pronunciada de osteogénesis imperfecta pseudosarcomatosa durante 30 años. No procede de manera uniforme, sino por etapas, un período de progresión lenta y tranquila da paso a un período de rápido desarrollo, aparece dolor en uno u otro hueso, la temperatura aumenta localmente, lo que se acompaña de la aparición de áreas de hiperemia sin claridad. límites y el nivel de fosfatasa alcalina aumenta drásticamente.
El paciente A. fue observado por nosotros desde la edad de 33 a 61 años. Nació como una niña normal en 1933 y caminó de forma independiente hasta que tenía 1 año y 9 meses, cuando se fracturó el fémur derecho. Un año después, hubo una segunda fractura del fémur derecho; a la edad de 6 años, hubo una fractura de los huesos de la tibia derecha, luego del fémur izquierdo, para un total de 7 fracturas. El paciente fue consultado por conocidos especialistas: G.S. Bohm, P.A. Herzen (dijo “no vivirá más de un año”), S.M. Spasokukotsky, T.P. Krasnobaev (“esta enfermedad no tiene nombre”), I.G. Lagunova, M.K. Klimova. En 1970 acudió al CITO y fue hospitalizada con diagnóstico de osteogénesis imperfecta, forma pseudosarcomatosa.
El paciente es muy bajo (107 cm), tiene dificultad para caminar con muletas, prefiere moverse en camilla. Quejas sobre el volumen en constante aumento del muslo derecho, que parecía una “sandía” algo alargada, convirtiéndose en una pelvis en la parte superior y terminando en la rodilla en la parte inferior. La tibia y el fémur izquierdo también aumentaron de volumen. Prácticamente no había movimiento en la articulación de la cadera derecha, el paciente no podía limpiar el perineo y, al orinar, la orina caía sobre la superficie interna del muslo. Realizamos una osteotomía subtrocantérea del fémur derecho, para la cual no fue necesario un martillo, sino un cincel que, bajo presión manual, se hundió fácilmente en el hueso, que era una médula ósea grasa, separada por finos tabiques óseos. Se realizó una osteotomía de 3/4 del diámetro del fémur, tras lo cual la pierna se retrajo hacia afuera y se fijó con una férula de yeso. Clínicamente, el hueso patológico alterado daba la impresión de una expansión de la grasa de la médula ósea y un adelgazamiento osteoporótico del tejido óseo: raras trabéculas óseas atróficas.
Durante 25 años, no hubo cambios significativos en el estado del paciente. En 1995 se produjo una fractura del fémur, tras la cual su volumen comenzó a aumentar rápidamente, al igual que el volumen de la tibia izquierda, el paciente tenía dificultades para darse la vuelta en la cama. Tras un examen realizado en 1997, tanto los muslos como las piernas tenían un volumen bruscamente aumentado. Todos los huesos pélvicos de ambos lados están agrandados y el estado del paciente es grave. Un mes después me dijeron por teléfono que se había roto varias costillas y que la iban a ingresar en el hospital. La conexión fue interrumpida.
Tratamiento. Actualmente, se acepta generalmente que para todas las formas de OI está indicado el tratamiento de la osteoporosis con vitamina D3, complexonas (xidifon, etc.), bifosfonatos, gluconato de calcio, glicerofosfato, sales de magnesio y potasio. Con menos frecuencia se utilizó el tratamiento con aceite de pescado, vitamina D2, hormonas anabólicas e irradiación ultravioleta [Volkov M.B., Nefedeva N.N., 1974]. El tratamiento desarrollado en 1984 por N.A. fue más extendido y eficaz. Belova en forma de esquema y diseñado para 12 meses (hormona somatotrópica 4 unidades 3 veces por semana durante el 1.º y 9.º mes; calcitrina 3-7,5 unidades al día durante el 2.º y 10.º mes; vitamina D2 - 9.º y 12.º mes; oxidevit (vitamina D3) 1 - 1,5 mcg por día - 3, 4 y 11, 12 meses; festal, panzinorm, gluconato de calcio, fitina, mezcla de citrato, vitaminas A, E, electroforesis con sales de calcio, masajes, terapia de ejercicios). Según A.P. Berezhny et al. (1988), este tratamiento conservador permitió obtener resultados positivos: en varios pacientes se detuvieron las fracturas de huesos tubulares largos y el tratamiento realizado en el período preoperatorio mejoró los resultados de las operaciones. Por tanto, se debe realizar un tratamiento conservador con vitamina D3 y otros fármacos en todos los pacientes con OI.
El tratamiento conservador de las fracturas óseas en este grupo de pacientes es una tarea bastante difícil, ya que en algunos de ellos las fracturas se producen con frecuencia y en ocasiones son múltiples. Es necesario utilizar todos los métodos de tratamiento disponibles y, en ocasiones, indicar indicaciones para la intervención quirúrgica.
Ante la mayor fragilidad de los huesos, algunos ortopedistas, para corregir la deformidad, realizaban osteoclasia en el vértice de la curvatura, corregían la deformidad y fijaban la extremidad con yeso o tracción.
El tratamiento quirúrgico en los años 40-50 se realizaba en pacientes aislados. FR Bogdanov (1945) realizó osteotomías segmentarias y utilizó un clavo que propuso para la fijación intramedular. T.S. Zatsepin utilizó alfileres heteroóseos y metálicos. En 1964 M.V. Volkov propuso los injertos alogénicos como fijación intramedular y luego desarrolló una técnica que incluye decorticación del hueso deformado, osteotomía segmentaria y cirugía plástica utilizando aloinjertos del tipo “bloom”. Esta técnica ha demostrado ser muy eficaz; los injertos alogénicos se fusionan con tejido osteogénico y se reconstruyen gradualmente.
En el servicio que gestionamos se realizó tratamiento quirúrgico a 43 de estos pacientes, a los que se les realizó un total de 91 intervenciones quirúrgicas. Los ortopedistas que participan en el tratamiento quirúrgico de pacientes con OI deben tener en cuenta los cambios en el esqueleto del paciente y, en función de ello, establecer objetivos quirúrgicos, desarrollar un plan y elegir métodos de tratamiento. Observamos diferentes formas clínicas y proponemos subdividirlas en los siguientes grupos.
S.T.Zatsepin
Patología ósea del adulto.