पिनोसाइटोसिस के लक्षण, चरण और तंत्र। मैक्रोमोलेक्यूल्स और कणों का झिल्ली परिवहन: एंडोसाइटोसिस और एक्सोसाइटोसिस (फागोसाइटोसिस और पिनोसाइटोसिस) वृक्क नलिकाओं में प्रोटीन का पुनर्अवशोषण

कई लोग मानते हैं कि कोशिका निम्नतम का प्रतिनिधित्व करती है जीवित पदार्थ के संगठन का स्तर. हालाँकि, वास्तव में, कोशिका एक जटिल जीव है, जिसके आदिम रूप से विकसित होने में, जो पहली बार पृथ्वी पर दिखाई दिया और वर्तमान वायरस से मिलता जुलता था, सैकड़ों अरबों साल लग गए। नीचे दिया गया चित्र निम्नलिखित के सापेक्ष आकार को दर्शाने वाला एक आरेख है: (1) सबसे छोटा ज्ञात वायरस; (2) एक बड़ा वायरस; (3) रिकेट्सिया; (4) बैक्टीरिया; (5) केंद्रकीय कोशिका। चित्र से पता चलता है कि कोशिका का व्यास 10 है और आयतन सबसे छोटे वायरस के आकार का 10 गुना है।
कोशिकाओं की संरचना और कार्य की विशेषताएं वायरस की तुलना में कई गुना अधिक जटिल हैं।

वायरस की जीवनधारा इसी में है न्यूक्लिक एसिड अणुएक प्रोटीन कोट के साथ लेपित। स्तनधारी कोशिकाओं की तरह, न्यूक्लिक एसिड या तो डीएनए या आरएनए होता है, जो कुछ शर्तों के तहत स्वयं-प्रतिलिपि बनाने में सक्षम होता है। इस प्रकार, वायरस, मानव कोशिकाओं की तरह, पीढ़ी-दर-पीढ़ी प्रजनन करता है, अपना "प्रकार" बनाए रखता है।

शरीर की संरचना में विकास के परिणामस्वरूप न्यूक्लिक एसिड के साथऔर सरल प्रोटीन अन्य पदार्थों में प्रवेश कर गए, और वायरस के विभिन्न खंड विशेष कार्य करने लगे। वायरस के चारों ओर एक झिल्ली बन गई, एक तरल मैट्रिक्स दिखाई दिया। मैट्रिक्स में बनने वाले पदार्थ विशेष कार्य करने लगे, एंजाइम प्रकट हुए जो कई रासायनिक प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करने में सक्षम थे, जो अंततः जीव की महत्वपूर्ण गतिविधि को निर्धारित करते हैं।

विकास के अगले चरणों में, विशेष रूप से चरणों में रिकेटसिआऔर बैक्टीरिया, इंट्रासेल्युलर ऑर्गेनेल दिखाई देते हैं, जिनकी मदद से व्यक्तिगत कार्य मैट्रिक्स में व्यापक रूप से वितरित पदार्थों की मदद से अधिक कुशलता से किए जाते हैं।

आखिरकार, एक केंद्रकीय कोशिका मेंअधिक जटिल अंग उत्पन्न होते हैं, जिनमें से सबसे महत्वपूर्ण केन्द्रक ही है। केन्द्रक की उपस्थिति इस कोशिका प्रकार को निम्न जीवन रूपों से अलग करती है; केन्द्रक कोशिका के सभी कार्यों पर नियंत्रण रखता है और विभाजन की प्रक्रिया को इस तरह व्यवस्थित करता है कि कोशिकाओं की अगली पीढ़ी लगभग पूर्ववर्ती कोशिका के समान हो जाती है।

मानव शरीर की कोशिका के साथ पूर्व-परमाणु संरचनाओं के तुलनात्मक आकार।

एन्डोसाइटोसिस- कोशिका द्वारा पदार्थों का ग्रहण। एक जीवित, बढ़ती और विभाजित होने वाली कोशिका को आसपास के तरल पदार्थ से पोषक तत्व और अन्य पदार्थ प्राप्त होने चाहिए। अधिकांश पदार्थ प्रसार और सक्रिय परिवहन द्वारा झिल्ली में प्रवेश करते हैं। प्रसार झिल्ली के माध्यम से पदार्थ के अणुओं का एक सरल यादृच्छिक स्थानांतरण है, जो छिद्रों के माध्यम से कोशिका में अधिक बार प्रवेश करता है, और वसा में घुलनशील पदार्थ सीधे लिपिड बाईलेयर के माध्यम से प्रवेश करते हैं।
सक्रिय ट्रांसपोर्ट- एक वाहक प्रोटीन की सहायता से झिल्ली की मोटाई के माध्यम से पदार्थों का परिवहन है। कोशिका गतिविधि के लिए सक्रिय परिवहन के तंत्र अत्यंत महत्वपूर्ण हैं।

बड़े कणएन्डोसाइटोसिस नामक प्रक्रिया द्वारा कोशिका में प्रवेश करें। एंडोसाइटोसिस के मुख्य प्रकार पिनोसाइटोसिस और फागोसाइटोसिस हैं। पिनोसाइटोसिस कोशिकाद्रव्य में बाह्य तरल पदार्थ और माइक्रोपार्टिकल्स के साथ छोटे पुटिकाओं को पकड़ना और स्थानांतरित करना है। फागोसाइटोसिस बैक्टीरिया, संपूर्ण कोशिकाओं या क्षतिग्रस्त ऊतकों के टुकड़ों सहित बड़े तत्वों को पकड़ना सुनिश्चित करता है।

पिनोसाइटोसिस. पिनोसाइटोसिस लगातार होता रहता है, और कुछ कोशिकाओं में यह बहुत सक्रिय होता है। इस प्रकार, मैक्रोफेज में, यह प्रक्रिया इतनी तीव्रता से होती है कि 1 मिनट में कुल झिल्ली क्षेत्र का लगभग 3% पुटिकाओं में परिवर्तित हो जाता है। हालाँकि, बुलबुले का आकार बेहद छोटा है - व्यास में केवल 100-200 एनएम, इसलिए उन्हें केवल इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी से देखा जा सकता है।

पिनोसाइटोसिस- एकमात्र तरीका जिसके द्वारा अधिकांश मैक्रोमोलेक्यूल्स कोशिका में प्रवेश कर सकते हैं। जब ऐसे अणु झिल्ली के संपर्क में आते हैं तो पिनोसाइटोसिस की तीव्रता बढ़ जाती है।

आमतौर पर, प्रोटीन सतह रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं झिल्ली, जो अवशोषित प्रोटीन प्रजातियों के लिए अत्यधिक विशिष्ट हैं। रिसेप्टर्स मुख्य रूप से झिल्ली की बाहरी सतह पर सबसे छोटे गड्ढों के क्षेत्र में केंद्रित होते हैं, जिन्हें बॉर्डर वाले गड्ढे कहा जाता है। साइटोप्लाज्म के किनारे से गड्ढों के नीचे फाइब्रिलर प्रोटीन क्लैथ्रिन की एक जालीदार संरचना होती है, जिसमें अन्य सिकुड़े हुए प्रोटीन की तरह, एक्टिन और मायोसिन फिलामेंट्स होते हैं। रिसेप्टर के साथ एक प्रोटीन अणु का जुड़ाव सिकुड़े हुए प्रोटीन के कारण फोविया में झिल्ली के आकार को बदल देता है: इसके किनारे बंद हो जाते हैं, झिल्ली अधिक से अधिक साइटोप्लाज्म में डूब जाती है, थोड़ी मात्रा में बाह्य तरल पदार्थ के साथ प्रोटीन अणुओं को पकड़ लेती है। किनारों के बंद होने के तुरंत बाद, पुटिका कोशिका की बाहरी झिल्ली से अलग हो जाती है और साइटोप्लाज्म के अंदर एक पिनोसाइटिक रिक्तिका बन जाती है।

यह अभी तक स्पष्ट नहीं है कि विकृति क्यों होती है झिल्लीबुलबुले बनने के लिए आवश्यक है। यह ज्ञात है कि यह प्रक्रिया ऊर्जा पर निर्भर है; मैक्रोर्जिक पदार्थ एटीपी की आवश्यकता होती है, जिसकी भूमिका की चर्चा नीचे की गई है। बाह्य कोशिकीय द्रव में कैल्शियम आयनों की उपस्थिति, सभी संभावनाओं में, निचले क्षेत्र में पड़े सिकुड़े हुए तंतुओं के साथ सीमाबद्ध गड्ढों के साथ बातचीत के लिए भी आवश्यक है, जो बाहरी कोशिका झिल्ली से पुटिकाओं को विभाजित करने के लिए आवश्यक बल पैदा करते हैं।

चावल। 18. फागोसाइटोसिस और पिनोसाइटोसिस।

मैक्रोमोलेक्यूलर संरचना। 2. फागोसाइटोसिस की शुरुआत. 3. फागोसोम. 4.फैगोलिसोसोम (द्वितीयक लाइसोसोम)। 5. दानेदार ईपीएस. 6. माइटोकॉन्ड्रिया। 7. प्राथमिक लाइसोसोम. 8.एंडोसोम। 9. गॉल्जी उपकरण। 10. कोर का टुकड़ा. 11. प्लाज्मा झिल्ली. 12. अवशिष्ट शरीर.

एंडोसाइटोसिस के कई तरीके हैं (ग्रीक एंडोन से - अंदर, कीटोस - कोशिका: पिनोसाइटोसिस (ग्रीक पिनो से - मैं पीता हूं) और फागोसाइटोसिस (ग्रीक फागोस से - भक्षण)। पिनोसाइटोसिस के दौरान, कोशिका तरल कोलाइडल कणों को पकड़ लेती है, और फागोसाइटोसिस के दौरान - घने कण (मैक्रोमोलेक्यूलर कॉम्प्लेक्स, कोशिका भाग, बैक्टीरिया, आदि) प्लास्मोलेम्मा (11) और ग्लाइकोकैलिक्स इन प्रक्रियाओं में सक्रिय भूमिका निभाते हैं।

पिनोसाइटोसिस और फागोसाइटोसिस के दौरान, कोशिका द्वारा ग्रहण किए गए कण प्लाज़्मालेम्मा के साथ संपर्क करते हैं और इससे घिरे रहते हैं (2)। तरल कण अतिरिक्त रूप से प्रोटीन क्लैथ्रिन (सीमाबद्ध पुटिकाओं) (12) द्वारा सीमाबद्ध होते हैं। इसके बाद, पिनोसाइटोसिस और फागोसाइटोसिस दोनों के दौरान, कोशिका द्वारा पकड़े गए पदार्थ लाइसोसोम के साथ परस्पर क्रिया करते हैं।

फागोसाइटोसिस मैक्रोफेज कोशिकाओं की विशेषता है, जो प्रत्येक अंग, न्यूट्रोफिल आदि में ढीले संयोजी ऊतक में स्थित होते हैं। विशेष कोशिकाओं द्वारा बैक्टीरिया, कोशिका भागों के फागोसाइटोसिस के दौरान, फागोसाइटोज्ड कण कोशिका की सतह पर रिसेप्टर्स के साथ संपर्क करता है और फागोसाइटोसिस परिवर्तन के साथ सक्रिय होता है इंट्रासेल्युलर कैल्शियम सामग्री में। इससे पतले माइक्रोफिलामेंट्स और सूक्ष्मनलिकाएं के पोलीमराइजेशन में बदलाव होता है, कोशिका के अंदर एक बड़े कण के विसर्जन (फागोसोम का निर्माण) के साथ साइटोलेम्मा (स्यूडोपोडिया) के फलाव का निर्माण होता है। भविष्य में, एंडोसाइटिक वेसिकल्स (एंडोसोम्स) (8) एक दूसरे के साथ विलय कर सकते हैं और वेसिकल्स के अंदर अवशोषित पदार्थों के अलावा, हाइड्रोलाइटिक एंजाइम पाए जाते हैं जो लाइसोसोम से आते हैं। एंजाइम बायोपॉलिमर को मोनोमर्स में तोड़ देते हैं, जो पुटिका झिल्ली के माध्यम से सक्रिय परिवहन के परिणामस्वरूप हाइलोप्लाज्म में चले जाते हैं। इस प्रकार, प्लास्मोलेमा के तत्वों से बनी झिल्ली रिक्तिका के अंदर अवशोषित अणु इंट्रासेल्युलर पाचन से गुजरते हैं।

ये दो प्रक्रियाएं, जो ऊर्जा के अवशोषण के साथ होती हैं, यह सुनिश्चित करती हैं कि चौथे प्रकार की झिल्लियों के छिद्रों से प्रवेश करने वाले कणों की तुलना में बड़े कण भी कोशिका में प्रवेश करें।

ए. पिनोसाइटोसिस। पिनोसाइटोसिस में, झिल्ली (आमतौर पर पहली प्रकार की झिल्ली) आक्रमण बनाती है, जो अंततः पुटिकाओं में बदल जाती है।

इस प्रकार, झिल्ली के माध्यम से अणुओं का प्रवेश होता है, जिनका आकार उनके सामान्य तरीके से फैलने के लिए बहुत बड़ा होता है, विशेषकर प्रोटीन का। पिनोसाइटोसिस के कारण, जो पदार्थ कोशिका के बाहर थे वे इसके अंदर होते हैं और इसके विपरीत।

बी फागोसाइटोसिस। फागोसाइटोसिस के कारण, जिसमें पिनोसाइटोसिस के साथ एक निश्चित समानता होती है, यहां तक ​​​​कि बड़े कण भी चलते हैं। इस प्रकार, इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी द्वारा यह स्पष्ट रूप से दिखाया गया है कि ठोस कण स्तनधारियों में केशिकाओं की कोशिका झिल्ली से होकर गुजरते हैं, और केशिका की पूरी सतह का उपयोग स्पष्ट रूप से इस उद्देश्य के लिए किया जा सकता है। एंजाइम और हार्मोन अक्सर लिपिड झिल्ली में बंद बुलबुले के रूप में कोशिकाओं से बाहर निकल जाते हैं। यह इस प्रकार है कि अग्न्याशय के पांच हाइड्रोलाइटिक प्रोएंजाइम तथाकथित "जाइमोजेन ग्रैन्यूल" के रूप में एक साथ बाहर निकल जाते हैं। यह उन पुटिकाओं की उत्पत्ति भी है जिनमें एसीएच को तंत्रिका अंत द्वारा स्रावित किया जाता है, साथ ही कणिकाओं के रूप में नॉरपेनेफ्रिन को अधिवृक्क मज्जा से जारी किया जाता है।

पिनोसाइटोसिस और फागोसाइटोसिस पर अधिक:

1. प्राप्त फागोसाइटोसिस विकार और उनके विकास के संभावित कारण

एन्डोसाइटोसिस कोशिकाओं की एक प्रतिक्रिया है जिसका उद्देश्य घुलनशील मैक्रोमोलेक्यूलर यौगिकों के अवशोषण और पाचन के साथ-साथ विदेशी या संरचनात्मक रूप से परिवर्तित स्वयं की कोशिकाएं हैं। शब्द "एंडोसाइटोसिस" का सामान्यीकरण दो करीबी, लेकिन, फिर भी, स्वतंत्र प्रक्रियाओं - पिनोसाइटोसिस और फागोसाइटोसिस के लिए किया जा रहा है। उनमें से पहले को प्रोटीन, न्यूक्लिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, लिपोप्रोटीन, प्रोटीन कॉम्प्लेक्स जैसे मैक्रोमोलेक्युलर यौगिकों के अवशोषण और इंट्रासेल्युलर विनाश की विशेषता है। साथ ही, फागोसाइटोसिस एक कोशिका (मैक्रोफेज, न्यूट्रोफिल) द्वारा कणिका सामग्री (बैक्टीरिया, बड़े वायरस, शरीर की मरने वाली कोशिकाएं या विदेशी कोशिकाएं, जैसे, उदाहरण के लिए, विभिन्न प्रकार के एरिथ्रोसाइट्स) द्वारा अवशोषण और पाचन की घटना है। ).
गैर-विशिष्ट प्रतिरक्षा रक्षा के एक कारक के रूप में पिनोसाइटोसिस का उद्देश्य, विशेष रूप से, सूक्ष्मजीवों के विषाक्त पदार्थ हैं।
अंजीर पर. बी.1 बाह्यकोशिकीय अंतरिक्ष में स्थित घुलनशील मैक्रोमोलेक्यूल्स को पकड़ने और इंट्रासेल्युलर पाचन के क्रमिक चरणों को दर्शाता है। कोशिका पर ऐसे अणुओं का आसंजन दो तरीकों से किया जा सकता है: गैर-विशिष्ट - कोशिका के साथ अणुओं की यादृच्छिक बैठक के परिणामस्वरूप, और विशिष्ट, जो पहले से मौजूद अणुओं पर निर्भर करता है।

चावल। पहले में। फागोसाइट्स द्वारा मैक्रोमोलेक्यूल्स का एंडोसाइटोसिस।
पीएम - घुलनशील मैक्रोमोलेक्यूल्स; आरसी - रिसेप्टर; पीपी - पिनोसाइटिक पुटिका; पीएस - पिनोसोमा

पिनोसाइटिक कोशिका की सतह पर रिसेप्टर्स। बाद के मामले में, बाह्य कोशिकीय पदार्थ संबंधित रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करते हुए लिगैंड के रूप में कार्य करते हैं। आसंजन
झिल्ली का राष्ट्र (आक्रमण), बहुत छोटे आकार (लगभग OD c) के एक पिनोसाइटिक पुटिका के निर्माण में परिणत होता है। कई विलयित पुटिकाएँ एक बड़ी संरचना बनाती हैं - श्सोसोम। अगले चरण में, पिनोसोम हाइड्रोलाइटिक एंजाइम वाले लाइसोसोम के साथ जुड़ जाते हैं जो बहुलक अणुओं को मोनोमर्स में तोड़ देते हैं। ऐसे मामलों में जब पिनोसाइटोसिस की प्रक्रिया रिसेप्टर तंत्र के माध्यम से महसूस की जाती है, पिनोसोम में, लाइसोसोम के साथ विलय से पहले, रिसेप्टर्स से कैप्चर किए गए अणुओं का पृथक्करण देखा जाता है, जो संयोजन में होता है
गैर-विशिष्ट सुरक्षा के कारक के रूप में फागोसाइटोसिस तब प्रकट होता है जब रोगजनक रोगाणु शरीर में प्रवेश करते हैं। फैगोसाइट (मैक्रोफेज, न्यूट्रोफिल) के साथ माइक्रोबियल कोशिका के यादृच्छिक या रिसेप्टर-मध्यस्थ संपर्क से विदेशी कोशिका के आसपास झिल्ली वृद्धि - स्यूडोपोडिया का निर्माण होता है। गठित रसधानी (फैगोसोम) पिनोसोम से 10-20 गुना बड़ी होती है। यह कोशिका में प्रवेश करता है, जहां, लाइसोसोम के साथ संलयन के बाद, यह एक फागोलिसोसोम बनाता है। यह इसमें है, हाइड्रोलाइटिक एंजाइमों की गतिविधि के कारण, पूर्ण या
माइक्रोबियल कोशिका को बाह्य कोशिकीय वातावरण में हटा दिया जाता है, अन्य फागोसाइटिक कोशिका की सतह पर रहती है (चित्र बी.2)।


चावल। दो पर। बैक्टीरिया का फागोसाइटोसिस।
बी - बैक्टीरिया; पी - स्यूडोपोडिया; एफएस - फागोसोम; एफएलएस - फागालिसोसोम

प्रतिरक्षा प्रणाली की कई कोशिकाओं में फागोसाइटोसिस का गुण होता है। फागोसाइटोसिस एक ऐसी घटना है जिसमें एक कोशिका दूसरी कोशिका को "खत्म" कर लेती है।

दूसरों को फागोसिटाइज़ करने की कुछ कतरनों की क्षमता की खोज द्वितीय मेचनिकोव ने की थी, जिन्होंने कवक के बीजाणुओं को डफ़निया क्रस्टेशियन के शरीर में रखा था और देखा था कि कैसे क्रस्टेशियन की कोशिकाओं द्वारा बीजाणुओं पर हमला किया गया था, अवशोषित और पचाया गया था।

फागोसाइटोसिस में 8 चरण होते हैं:

एक फैगोसाइट का एक माइक्रोबियल कोशिका तक पहुंचना, जो केमोटैक्सिस के कारण संभव है - एक रासायनिक निशान के साथ गति।

अवशोषण की वस्तु के लिए फैगोसाइट का आसंजन। शायद यह किसी विशेष वस्तु के लिए विशिष्ट रिसेप्टर्स के फैगोसाइट की सतह पर उपस्थिति के कारण होता है, यानी, अजीब रासायनिक ताले, जिनकी मदद से सूक्ष्मजीव या उसके हिस्से को फैगोसाइट से "बंधा" जाता है।

वस्तु के चिपक जाने के बाद, फागोसाइट झिल्ली को इसके अवशोषण के लिए तैयार होना चाहिए, यह सी-प्रोटीन कीनेज एंजाइम के प्रभाव में होता है।

फैगोसाइट झिल्ली तैयार हो जाने के बाद, वस्तु को साइटोप्लाज्म में डुबोया जाता है।

विसर्जित होने पर, फैगोसाइट झिल्ली का वह भाग जो वस्तु के संपर्क में होता है, कोशिका के अंदर की ओर झुक जाता है, धीरे-धीरे वस्तु को ढक लेता है, जिसके परिणामस्वरूप वस्तु के चारों ओर फैगोसाइट झिल्ली का एक आवरण बन जाता है। किसी आवरण से घिरी हुई वस्तु को फागोसोम कहते हैं।

परिणामी फागोसोम लाइसोसोम के साथ विलीन हो जाता है, जो सूक्ष्म पुटिकाएं होती हैं जिनमें कई एंजाइम होते हैं जो प्रोटीन, वसा और कार्बोहाइड्रेट को तोड़ते हैं। इस विलय के परिणामस्वरूप,

किसी वस्तु का विभाजन करना।

फागोसाइटोसिस वस्तु के पचे हुए अवशेषों की रिहाई के साथ समाप्त होता है, जो अब शरीर को कोई नुकसान नहीं पहुंचाएगा।

फागोसाइटोसिस का उद्देश्य बैक्टीरिया, वायरस, कवक और अन्य कण हो सकते हैं जो आनुवंशिक रूप से जीव से संबंधित नहीं हैं।

यदि वस्तु विभाजित हो जाती है, तो फागोसाइटोसिस पूर्ण कहलाती है, यदि वस्तु बच जाती है, तो अपूर्ण।

पिनोसाइटोसिस (ग्रीक से। फोम - मैं पीता हूं, मैं अवशोषित करता हूं) - कोशिका द्वारा उनमें घुले यौगिकों के साथ तरल पदार्थ को पकड़ना और अवशोषित करना। पिनोसाइटोसिस की प्रक्रिया फागोसाइटोसिस के समान है, लेकिन मुख्य रूप से झिल्ली के प्रवेश के कारण होती है। पिनोसाइटोसिस विभिन्न जीवों की कोशिकाओं में देखा जाता है।

10)एक्सोसाइटोसिस(ग्रीक से Έξω - बाहरी और κύτος - सेल) - पर यूकेरियोटसेलुलर प्रक्रिया जिसमें इंट्रासेल्युलर वेसिकल्स (झिल्ली वेसिकल्स) बाहरी कोशिका झिल्ली के साथ जुड़ जाते हैं। एक्सोसाइटोसिस के दौरान, स्रावी पुटिकाओं (एक्सोसाइटिक पुटिकाओं) की सामग्री बाहर निकल जाती है, और उनकी झिल्ली कोशिका झिल्ली में विलीन हो जाती है। लगभग सभी मैक्रोमोलेक्यूलर यौगिक (प्रोटीन, पेप्टाइड हार्मोन, आदि) इसी तरह से कोशिका से निकलते हैं।

एक्सोसाइटोसिस तीन मुख्य कार्य कर सकता है:

कोशिका वृद्धि के लिए आवश्यक लिपिड की कोशिका झिल्ली तक डिलीवरी;

कोशिका से विभिन्न यौगिकों का निकलना, जैसे विषैले उत्पाद उपापचयया सिग्नल अणु ( हार्मोनया न्यूरोट्रांसमीटर);

कार्यात्मक की कोशिका झिल्ली को वितरण झिल्ली प्रोटीन, जैसे कि रिसेप्टर्सया ट्रांसपोर्टर प्रोटीन. इस मामले में, प्रोटीन का वह भाग जिसे स्रावी पुटिका के अंदर निर्देशित किया गया था, कोशिका की बाहरी सतह पर फैला हुआ हो जाता है