גלוקוקורטיקואידים הם הורמונים סטרואידים המסונתזים על ידי קליפת יותרת הכליה. גלוקוקורטיקואידים טבעיים והאנלוגים הסינתטיים שלהם משמשים ברפואה לאי ספיקת יותרת הכליה. בנוסף, במחלות מסוימות משתמשים בתכונות אנטי דלקתיות, מדכאות חיסון, אנטי אלרגיות, אנטי הלם ועוד של תרופות אלו.
תחילת השימוש בגלוקוקורטיקואידים כתרופות (תרופות) מתייחסת לשנות ה-40. המאה העשרים. עוד בסוף שנות ה-30. של המאה הקודמת, הוכח כי תרכובות הורמונליות בעלות אופי סטרואידי נוצרות בקליפת האדרנל. בשנת 1937, המינרליקורטיקואיד דיאוקסיקורטיקוסטרון בודד מקליפת האדרנל, בשנות ה-40. - גלוקוקורטיקואידים קורטיזון והידרוקורטיזון. מגוון רחב של השפעות פרמקולוגיות של הידרוקורטיזון וקורטיזון קבעו מראש את האפשרות להשתמש בהם כתרופות. הסינתזה שלהם בוצעה במהרה.
הגלוקוקורטיקואיד העיקרי והפעיל ביותר הנוצר בגוף האדם הוא הידרוקורטיזון (קורטיזול), אחרים, פחות פעילים, הם קורטיזון, קורטיקוסטרון, 11-דאוקסיקורטיזול, 11-דהידרוקורטיקוסטרון.
ייצור הורמוני יותרת הכליה נמצא בשליטה של מערכת העצבים המרכזית וקשור קשר הדוק לתפקוד בלוטת יותרת המוח. הורמון אדרנו-קורטיקוטרופי יותרת המוח (ACTH, corticotropin) הוא ממריץ פיזיולוגי של קליפת יותרת הכליה. קורטיקוטרופין משפר את היווצרות ושחרור של גלוקוקורטיקואידים. האחרון, בתורו, משפיע על בלוטת יותרת המוח, מעכב את הייצור של קורטיקוטרופין ובכך מפחית גירוי נוסף של בלוטות יותרת הכליה (על ידי עקרון המשוב השלילי). מתן ממושך של גלוקוקורטיקואידים (קורטיזון והאנלוגים שלו) לתוך הגוף יכול להוביל לעיכוב וניוון של קליפת יותרת הכליה, כמו גם לעיכוב של היווצרות לא רק ACTH, אלא גם הורמונים גונדוטריים ומעוררי בלוטת התריס של בלוטת יותרת המוח.
קורטיזון והידרוקורטיזון מצאו שימוש מעשי כתרופות מגלוקוקורטיקואידים טבעיים. לעומת זאת, קורטיזון נוטה יותר מגלוקוקורטיקואידים אחרים לגרום לתופעות לוואי, ובגלל הופעתן של תרופות יעילות ובטוחות יותר, הוא נמצא כיום בשימוש מוגבל. בפרקטיקה הרפואית משתמשים בהידרוקורטיזון טבעי או באסטרים שלו (הידרוקורטיזון אצטט והמיסוצ'ינט הידרוקורטיזון).
נוצרו מספר גלוקוקורטיקואידים סינתטיים, ביניהם גלוקוקורטיקואידים ללא פלואור (פרדניזון, פרדניזולון, מתילפרדניזולון) ופלואור (דקסמתזון, בטמתזון, טריאמצינולון, פלומתזון וכו'). תרכובות אלו נוטות להיות פעילות יותר מגלוקוקורטיקואידים טבעיים ופועלות במינונים נמוכים יותר. פעולתם של סטרואידים סינתטיים דומה לפעולתם של קורטיקוסטרואידים טבעיים, אך יש להם יחס שונה בין פעילות גלוקוקורטיקואיד ומינרלוקורטיקואיד. לנגזרות עם פלואור יש יחס נוח יותר בין פעילות גלוקוקורטיקואיד/נוגדת דלקת ופעילות מינרלוקורטיקואידית. לפיכך, הפעילות האנטי דלקתית של דקסמתזון (בהשוואה לזו של הידרוקורטיזון) גבוהה פי 30, בטמתזון - פי 25-40, טריאמצינולון - פי 5, בעוד ההשפעה על חילוף החומרים של מים-מלח היא מינימלית. נגזרות פלואוריות נבדלות לא רק ביעילות גבוהה, אלא גם בספיגה נמוכה כשהן מיושמות באופן מקומי, כלומר. פחות סיכוי לפתח תופעות לוואי מערכתיות.
מנגנון הפעולה של גלוקוקורטיקואידים ברמה המולקולרית אינו מובן במלואו. מאמינים כי השפעת הגלוקוקורטיקואידים על תאי המטרה מתבצעת בעיקר ברמת הוויסות של שעתוק גנים. זה מתווך על ידי אינטראקציה של גלוקוקורטיקואידים עם קולטנים תוך תאיים ספציפיים לגלוקוקורטיקואידים (אלפא איזופורם). קולטנים גרעיניים אלו מסוגלים להיקשר ל-DNA ושייכים למשפחת הרגולטורים הרגישים לשעתוק ליגנדים. קולטנים לגלוקוקורטיקואידים נמצאים כמעט בכל התאים. בתאים שונים, לעומת זאת, מספר הקולטנים משתנה, הם יכולים גם להיות שונים במשקל מולקולרי, זיקה הורמונלית ומאפיינים פיזיקוכימיים אחרים. בהיעדר ההורמון, קולטנים תוך תאיים שהם חלבונים ציטוסוליים אינם פעילים ומהווים חלק מהטרוקומפלקסים הכוללים גם חלבוני הלם חום (חלבון הלם חום, Hsp90 ו-Hsp70), אימונופילין במשקל מולקולרי של 56000 וכו'. חלבוני הלם עוזרים לשמור על הקונפורמציה האופטימלית של תחום הקולטן קושר ההורמונים ומספקים זיקה גבוהה של הקולטן להורמון.
לאחר החדירה דרך הממברנה לתא, גלוקוקורטיקואידים נקשרים לקולטנים, מה שמוביל להפעלת הקומפלקס. במקרה זה, מתחם החלבון האוליגומר מתנתק - חלבוני הלם חום (Hsp90 ו-Hsp70) ואימונופילין מנותקים. כתוצאה מכך, חלבון הקולטן הכלול בקומפלקס כמונומר מקבל את יכולת הדימריזציה. בעקבות זאת, הקומפלקסים המתקבלים של "גלוקוקורטיקואידים + קולטן" מועברים לגרעין, שם הם מקיימים אינטראקציה עם אזורי DNA הממוקמים במקטע המקדם של הגן המגיב לסטרואידים - מה שנקרא. אלמנטים של תגובה גלוקוקורטיקואידית (GRE) ומווסתים (מפעילים או מדכאים) את תהליך השעתוק של גנים מסוימים (אפקט גנומי). זה מוביל לגירוי או דיכוי של יצירת mRNA ולשינויים בסינתזה של חלבונים ואנזימים רגולטוריים שונים המתווכים השפעות תאיות.
מחקרים עדכניים מראים כי קולטני GC מקיימים אינטראקציה, בנוסף ל-GRE, עם גורמי שעתוק שונים, כגון חלבון מפעיל שעתוק (AP-1), גורם גרעיני kappa B (NF-kB) וכו'. הוכח כי גורמים גרעיניים AP- 1 ו-NF-kB הם מווסתים של מספר גנים המעורבים בתגובה החיסונית ובדלקת, כולל גנים לציטוקינים, מולקולות הידבקות, פרוטאינזים ואחרים.
בנוסף, לאחרונה התגלה מנגנון פעולה נוסף של גלוקוקורטיקואידים, הקשור להשפעה על הפעלת תעתיק של המעכב הציטופלזמי של NF-kB, IkBa.
עם זאת, מספר השפעות של גלוקוקורטיקואידים (לדוגמה, עיכוב מהיר של הפרשת ACTH על ידי גלוקוקורטיקואידים) מתפתחות מהר מאוד ואינן ניתנות להסבר על ידי ביטוי גנים (מה שנקרא השפעות חוץ-גנומיות של גלוקוקורטיקואידים). מאפיינים כאלה עשויים להיות מתווכים על ידי מנגנונים שאינם מתמללים, או על ידי אינטראקציה עם קולטני גלוקוקורטיקואידים על קרום הפלזמה המצוי בחלק מהתאים. כמו כן, מאמינים כי ההשפעות של גלוקוקורטיקואידים יכולות להתממש ברמות שונות בהתאם למינון. לדוגמה, בריכוזים נמוכים של גלוקוקורטיקואידים (>10 -12 מול/ליטר), באות לידי ביטוי השפעות גנומיות (התפתחותם דורשת יותר מ-30 דקות), בריכוזים גבוהים הם חוץ-גנומיים.
גלוקורטיקואידים גורמים להשפעות רבות, tk. להשפיע על רוב התאים בגוף.
יש להם השפעות אנטי דלקתיות, חוסר רגישות, אנטי אלרגיות ודיכוי חיסון, תכונות אנטי הלם ואנטי רעילות.
ההשפעה האנטי דלקתית של הגלוקוקורטיקואידים נובעת מגורמים רבים, שהמוביל שבהם הוא דיכוי הפעילות של פוספוליפאז A 2 . במקביל, הגלוקוקורטיקואידים פועלים בעקיפין: הם מגבירים את הביטוי של גנים המקודדים לסינתזה של ליפוקורטינים (אנקסינים), מעוררים ייצור של חלבונים אלו, שאחד מהם, ליפומודולין, מעכב את פעילות הפוספוליפאז A 2 . עיכוב אנזים זה מוביל לדיכוי שחרור חומצה ארכידונית ועיכוב היווצרות של מספר מתווכים דלקתיים - פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים, טרומבוקסן, גורם מפעיל טסיות ועוד. בנוסף, גלוקוקורטיקואידים מפחיתים את ביטוי הגן המקודד הסינתזה של COX-2, חוסמת עוד יותר את היווצרות פרוסטגלנדינים פרו-דלקתיים.
בנוסף, גלוקוקורטיקואידים משפרים את המיקרו-סירקולציה במוקד הדלקת, גורמים לכיווץ כלי דם נימיים ומפחיתים את הפרשת הנוזלים. גלוקוקורטיקואידים מייצבים את ממברנות התא, כולל. ממברנות של ליזוזומים, מונעות שחרור של אנזימים ליזוזומים ובכך מפחיתים את ריכוזם באתר הדלקת.
לפיכך, גלוקוקורטיקואידים משפיעים על השלבים האלטרטיביים והאקסודטיביים של הדלקת ומונעים את התפשטות התהליך הדלקתי.
הגבלת נדידת מונוציטים למוקד דלקת ועיכוב שגשוג פיברובלסט קובעים את ההשפעה האנטי-פרוליפרטיבית. גלוקוקורטיקואידים מעכבים יצירת מוקופוליסכרידים, ובכך מגבילים את הקישור של מים וחלבוני פלזמה במוקד של דלקת ראומטית. הם מעכבים את פעילות הקולגנאז, מונעים הרס של סחוס ועצמות בדלקת מפרקים שגרונית.
ההשפעה האנטי-אלרגית מתפתחת כתוצאה מירידה בסינתזה ובהפרשה של מתווכי אלרגיה, עיכוב שחרור היסטמין וחומרים פעילים ביולוגית אחרים מתאי פיטום ובזופילים רגישים, ירידה במספר הבזופילים במחזור, דיכוי התפשטות של רקמות הלימפה והחיבור, ירידה במספר לימפוציטים מסוג T ו-B, תאי פיטום, הפחתת הרגישות של תאי אפקטור למתווכים של אלרגיה, עיכוב יצירת נוגדנים, שינויים בתגובה החיסונית של הגוף.
תכונה אופיינית של גלוקוקורטיקואידים היא פעילותם המדכאת את מערכת החיסון. בניגוד לציטוסטטים, התכונות המדכאות את מערכת החיסון של גלוקוקורטיקואידים אינן קשורות להשפעה מיטוסטטית, אלא הן תוצאה של דיכוי שלבים שונים של התגובה החיסונית: עיכוב נדידת תאי גזע מח עצם ולימפוציטים B, דיכוי פעילות T. - ו-B-לימפוציטים, כמו גם עיכוב שחרור ציטוקינים (IL-1, IL-2, אינטרפרון-גמא) מלוקוציטים ומקרופאגים. בנוסף, גלוקוקורטיקואידים מפחיתים את היווצרות ומגבירים את פירוק מרכיבי מערכת המשלים, חוסמים את קולטני ה-Fc של אימונוגלובולינים ומדכאים את הפונקציות של לויקוציטים ומקרופאגים.
ההשפעה האנטי-הלם והאנטי-רעילית של גלוקוקורטיקואידים קשורה לעלייה בלחץ הדם (עקב עלייה בכמות הקטכולאמינים במחזור, החזרת רגישות האדרנורצפטורים לקטכולאמינים וכיווץ כלי דם), הפעלה של אנזימי כבד המעורבים בחילוף החומרים של אנדו-וקסנוביוטיקה.
לגלוקוקורטיקואידים יש השפעה בולטת על כל סוגי חילוף החומרים: פחמימות, חלבון, שומן ומינרלים. מצד חילוף החומרים של הפחמימות, הדבר מתבטא בכך שהן מעוררות גלוקונאוגנזה בכבד, מגדילות את תכולת הגלוקוז בדם (גלוקוזוריה אפשרית), ותורמות להצטברות גליקוגן בכבד. ההשפעה על חילוף החומרים של החלבון מתבטאת בעיכוב סינתזת החלבון ובהאצת קטבוליזם החלבון, בעיקר בעור, ברקמת השריר והעצם. זה מתבטא בחולשת שרירים, ניוון של העור והשרירים וריפוי פצעים איטי יותר. תרופות אלו גורמות לפיזור מחדש של השומן: הן מגבירות ליפוליזה ברקמות הגפיים, תורמות להצטברות שומן בעיקר בפנים (פנים בצורת ירח), בחגורת הכתפיים ובבטן.
לגלוקוקורטיקואידים פעילות מינרלוקורטיקואידית: הם שומרים נתרן ומים בגוף על ידי הגברת ספיגה חוזרת באבוביות הכליה, וממריצים את הפרשת האשלגן. השפעות אלו אופייניות יותר לגלוקוקורטיקואידים טבעיים (קורטיזון, הידרוקורטיזון), במידה פחותה - עבור אלו חצי סינתטיים (פרדניזון, פרדניזולון, מתילפרדניזולון). הפעילות המינרלוקורטיקואידית של פלודרוקורטיזון שולטת. לגלוקוקורטיקואידים עם פלואור (triamcinolone, dexamethasone, betamethasone) אין כמעט פעילות מינרלוקורטיקואידית.
גלוקוקורטיקואידים מפחיתים את ספיגת הסידן במעי, מקדמים את שחרורו מהעצמות ומגבירים את הפרשת הסידן על ידי הכליות, וכתוצאה מכך התפתחות היפוקלצמיה, היפרקלציוריה, אוסטאופורוזיס גלוקוקורטיקואיד.
לאחר נטילת מנה אחת של גלוקוקורטיקואידים, מציינים שינויים בדם: ירידה במספר הלימפוציטים, מונוציטים, אאוזינופילים, בזופילים בדם ההיקפי עם התפתחות בו-זמנית של לויקוציטוזיס נויטרופילי, עלייה בתכולת אריתרוציטים.
בשימוש ממושך, גלוקוקורטיקואידים מדכאים את תפקוד בלוטות ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל.
גלוקוקורטיקואידים שונים בפעילות, פרמטרים פרמקוקינטיים (דרגת ספיגה, T 1/2 וכו'), שיטות יישום.
ניתן לחלק את הגלוקוקורטיקואידים הסיסטמיים למספר קבוצות.
לפי מקורם, הם מחולקים ל:
טבעי (הידרוקורטיזון, קורטיזון);
סינתטי (פרדניזולון, מתילפרדניזולון, פרדניזון, טריאמצינולון, דקסמתזון, בטמתזון).
על פי משך הפעולה, ניתן לחלק את הגלוקוקורטיקואידים לשימוש מערכתי לשלוש קבוצות (בסוגריים - זמן מחצית חיים ביולוגי (מרקמות) (T 1/2 ביול.):
גלוקוקורטיקואידים קצרי טווח (T 1/2 ביול. - 8-12 שעות): הידרוקורטיזון, קורטיזון;
גלוקוקורטיקואידים בעלי משך פעולה בינוני (T 1/2 ביול. - 18-36 שעות): פרדניזולון, פרדניזון, מתילפרדניזולון;
גלוקוקורטיקואידים ארוכי טווח (T 1/2 biol. - 36-54 שעות): triamcinolone, dexamethasone, betamethasone.
משך הפעולה של גלוקוקורטיקואידים תלוי בדרך/אתר המתן, במסיסות צורת המינון (מזיפרדון היא צורה מסיסת במים של פרדניזולון), ובמינון הניתן. לאחר מתן פומי או תוך ורידי, משך הפעולה תלוי ב-T 1/2 ביול., בהזרקה תוך שרירית - במסיסות צורת המינון וב-T 1/2 ביול., לאחר הזרקות מקומיות - במסיסות צורת המינון ו המסלול הספציפי / היכרות באתר.
בנטילה דרך הפה, הגלוקוקורטיקואידים נספגים במהירות וכמעט מלאה ממערכת העיכול. C max בדם נרשם לאחר 0.5-1.5 שעות. גלוקוקורטיקואידים נקשרים בדם לטרנסקורטין (קושר קורטיקוסטרואידים אלפא 1-גלובולין) ולאלבומין, וגלוקוקורטיקואידים טבעיים נקשרים לחלבונים ב-90-97%, סינתטיים ב-40-60 % . גלוקוקורטיקואידים חודרים היטב דרך מחסומים היסטוריים, כולל. דרך BBB, עוברים דרך השליה. נגזרות עם פלואור (כולל דקסמתזון, בטמתזון, טריאמצינולון) עוברות את המחסומים ההיסטומטים בצורה גרועה יותר. גלוקוקורטיקואידים עוברים טרנספורמציה ביולוגית בכבד עם יצירת מטבוליטים לא פעילים (גלוקורונידים או סולפטים), המופרשים בעיקר על ידי הכליות. תרופות טבעיות עוברות חילוף חומרים מהר יותר מאשר תרופות סינתטיות ובעלות מחצית חיים קצרה יותר.
גלוקוקורטיקואידים מודרניים הם קבוצה של תרופות בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית, כולל. בראומטולוגיה, ריאות, אנדוקרינולוגיה, דרמטולוגיה, רפואת עיניים, אף אוזן גרון.
האינדיקציות העיקריות לשימוש בגלוקוקורטיקואידים הן קולגנוזיס, שיגרון, דלקת מפרקים שגרונית, אסטמה של הסימפונות, לוקמיה לימפובלסטית ומיאלובלסטית חריפה, מונונוקלאוזיס זיהומיות, אקזמה ומחלות עור אחרות, מחלות אלרגיות שונות. לטיפול במחלות אטופיות, אוטואימוניות, גלוקוקורטיקואידים הם הגורמים הפתוגנטיים הבסיסיים. גלוקוקורטיקואידים משמשים גם לאנמיה המוליטית, גלומרולונפריטיס, דלקת לבלב חריפה, דלקת כבד נגיפית ומחלות נשימה (COPD בשלב החריף, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה וכו'). בקשר להשפעה נגד הלם, גלוקוקורטיקואידים נקבעים למניעה וטיפול בהלם (פוסט טראומטי, כירורגי, רעיל, אנפילקטי, כוויה, קרדיוגני וכו').
ההשפעה המדכאת את מערכת החיסון של גלוקוקורטיקואידים מאפשרת להשתמש בהם בהשתלות איברים ורקמות לדיכוי תגובת הדחייה, וכן במחלות אוטואימוניות שונות.
העיקרון העיקרי של טיפול בגלוקוקורטיקואידים הוא השגת האפקט הטיפולי המקסימלי במינונים מינימליים. משטר המינון נבחר באופן אינדיבידואלי, במידה רבה יותר בהתאם לאופי המחלה, מצבו של החולה והתגובה לטיפול, מאשר בגיל או במשקל הגוף.
כאשר רושמים גלוקוקורטיקואידים, יש צורך לקחת בחשבון את המינונים המקבילים שלהם: על פי ההשפעה האנטי דלקתית, 5 מ"ג פרדניזולון תואמים 25 מ"ג קורטיזון, 20 מ"ג הידרוקורטיזון, 4 מ"ג מתילפרדניזולון, 4 מ"ג טריאמצינולון, 0.75 מ"ג דקסמתזון, 0.75 מ"ג בטמתזון.
ישנם 3 סוגים של טיפול בגלוקוקורטיקואידים: תחליפי, מדכא, פרמקודינמי.
טיפול חלופיגלוקוקורטיקואידים נחוצים לאי ספיקת יותרת הכליה. עם סוג זה של טיפול, משתמשים במינונים פיזיולוגיים של גלוקוקורטיקואידים, במצבי לחץ (לדוגמה, ניתוח, טראומה, מחלה חריפה), המינונים גדלים פי 2-5. בעת המרשם, יש לקחת בחשבון את הקצב היומי של הפרשה אנדוגנית של גלוקוקורטיקואידים: בשעה 6-8 בבוקר, רוב (או כל) המינון נקבע. באי ספיקת יותרת הכליה כרונית (מחלת אדיסון), ניתן להשתמש בגלוקוקורטיקואידים לאורך כל החיים.
טיפול דיכויגלוקוקורטיקואידים משמשים לתסמונת אדרנוגניטלית - תפקוד לקוי מולד של קליפת האדרנל בילדים. במקביל, משתמשים בגלוקוקורטיקואידים במינונים תרופתיים (סופר-פיזיולוגיים), מה שמוביל לדיכוי הפרשת ACTH על ידי בלוטת יותרת המוח ובהמשך לירידה בהפרשה המוגברת של אנדרוגנים על ידי בלוטות יותרת הכליה. רוב (2/3) מהמנה ניתנת בלילה על מנת למנוע את שיא שחרור ACTH, על פי עקרון המשוב השלילי.
טיפול פרמקודינמיבשימוש לרוב, כולל. בטיפול במחלות דלקתיות ואלרגיות.
ישנם מספר סוגים של טיפול פרמקודינמי: אינטנסיבי, מגביל, ארוך טווח.
טיפול תרופתי אינטנסיבי:בשימוש במצבים חריפים, מסכני חיים, גלוקוקורטיקואידים ניתנים תוך ורידי, החל ממינונים גדולים (5 מ"ג / ק"ג - יום); לאחר יציאת המטופל מהמצב החריף (1-2 ימים), גלוקוקורטיקואידים מתבטלים מיד, בו זמנית.
הגבלת טיפול תרופתי:נקבע עבור תהליכים תת אקוטיים וכרוניים, כולל. דלקתיות (זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה מערכתית, פולימיאלגיה ראומטיקה, אסתמה חמורה של הסימפונות, אנמיה המוליטית, לוקמיה חריפה וכו'). משך הטיפול הוא בדרך כלל מספר חודשים, גלוקוקורטיקואידים משמשים במינונים העולים על הפיזיולוגיים (2-5 מ"ג / ק"ג / יום), תוך התחשבות בקצב הצירקדי.
כדי להפחית את ההשפעה המעכבת של גלוקוקורטיקואידים על מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל, הוצעו תוכניות שונות למתן לסירוגין של גלוקוקורטיקואידים:
- טיפול אלטרנטיבי- השתמש בגלוקוקורטיקואידים בעלי משך פעולה קצר/בינוני (פרדניזולון, מתילפרדניזולון), פעם אחת, בבוקר (כ-8 שעות), כל 48 שעות;
- מעגל לסירוגין- גלוקוקורטיקואידים נקבעים בקורסים קצרים (3-4 ימים) עם הפסקות של 4 ימים בין הקורסים;
-טיפול בדופק- מתן מהיר תוך ורידי של מינון גדול של התרופה (לפחות 1 גרם) - לטיפול חירום. תרופת הבחירה לטיפול בדופק היא מתילפרדניזולון (הוא חודר לרקמות דלקתיות טוב יותר מאחרות וגורם פחות תופעות לוואי).
טיפול תרופתי ארוך טווח:משמש לטיפול במחלות כרוניות. גלוקוקורטיקואידים נקבעים דרך הפה, המינונים עולים על המינונים הפיזיולוגיים (2.5-10 מ"ג ליום), הטיפול נקבע למספר שנים, ביטול הגלוקוקורטיקואידים עם סוג זה של טיפול מתבצע לאט מאוד.
דקסמתזון ובטמתזון אינם משמשים לטיפול ארוך טווח, שכן עם הפעולה האנטי דלקתית החזקה והארוכה ביותר בהשוואה לגלוקוקורטיקואידים אחרים, הם גם גורמים לתופעות הלוואי הבולטות ביותר, כולל. השפעה מעכבת על רקמת הלימפה ותפקוד קורטיקוטרופי של בלוטת יותרת המוח.
במהלך הטיפול ניתן לעבור מסוג טיפול אחד לאחר.
גלוקוקורטיקואידים משמשים דרך הפה, פרנטרלית, תוך ופרי-עורקי, באינהלציה, תוך-נאזלית, רטרו ופארבולברנו, בצורה של טיפות עיניים ואוזניים, חיצונית בצורה של משחות, קרמים, קרמים וכו'.
לדוגמה, במחלות ראומטיות משתמשים בגלוקוקורטיקואידים לטיפול סיסטמי, מקומי או מקומי (תוך מפרקי, פרי פרקי, חיצוני). במחלות חסימתיות של הסימפונות, יש חשיבות מיוחדת לגלוקוקורטיקואידים בשאיפה.
גלוקוקורטיקואידים הם חומרים טיפוליים יעילים במקרים רבים. עם זאת, יש לקחת בחשבון שהם עלולים לגרום למספר תופעות לוואי, ביניהן תסביך הסימפטומים של Itsenko-Cushing (אצירת נתרן ומים בגוף עם הופעה אפשרית של בצקת, איבוד אשלגן, עלייה בלחץ הדם), היפרגליקמיה. לסוכרת (סטרואידים), האטת תהליכי התחדשות הרקמות, החמרה של כיב פפטי בקיבה ובתריסריון, כיב במערכת העיכול, ניקוב כיב לא מזוהה, דלקת לבלב דימומית, ירידה בעמידות הגוף לזיהומים, קרישיות יתר עם סיכון לפקקת, הופעת אקנה, פנים בצורת ירח, השמנת יתר, אי סדירות במחזור וכו' בעת נטילת גלוקוקורטיקואידים, יש הפרשה מוגברת של סידן ואוסטאופורוזיס (בשימוש ממושך בגלוקוקורטיקואידים במינונים של יותר מ-7.5). מ"ג ליום - בדומה לפרדניזולון - עלול להתפתח אוסטאופורוזיס של עצמות ארוכות). מניעת אוסטאופורוזיס בסטרואידים מתבצעת עם תכשירי סידן וויטמין D מרגע התחלת נטילת גלוקוקורטיקואידים. השינויים הבולטים ביותר במערכת השרירים והשלד נצפים בששת החודשים הראשונים של הטיפול. אחד הסיבוכים המסוכנים הוא נמק עצם אספטי, ולכן יש צורך להזהיר את המטופלים על אפשרות התפתחותו, ועם הופעת כאבים "חדשים", בעיקר במפרקי הכתף, הירך והברך, יש צורך להוציא אספטי. נמק עצם. גלוקוקורטיקואידים גורמים לשינויים בדם: לימפופניה, מונוציטופניה, אאוזינופניה, ירידה במספר הבזופילים בדם ההיקפי, התפתחות לויקוציטוזיס נויטרופילי, עלייה בתכולת תאי הדם האדומים. הפרעות עצביות ונפשיות אפשריות גם: נדודי שינה, תסיסה (עם התפתחות פסיכוזה במקרים מסוימים), עוויתות אפילפטיות, אופוריה.
עם שימוש ממושך בגלוקוקורטיקואידים, יש לקחת בחשבון את העיכוב הסביר של תפקוד קליפת האדרנל (אינוון לא נכלל) עם דיכוי הביוסינתזה של הורמונים. החדרת קורטיקוטרופין בו זמנית עם גלוקוקורטיקואידים מונעת ניוון של בלוטות יותרת הכליה.
התדירות והחוזק של תופעות הלוואי הנגרמות על ידי גלוקוקורטיקואידים יכולים לבוא לידי ביטוי בדרגות שונות. תופעות לוואי, ככלל, הן ביטוי לפעולת הגלוקוקורטיקואידים בפועל של תרופות אלה, אך במידה החורגת מהנורמה הפיזיולוגית. עם בחירה נכונה של המינון, שמירה על אמצעי הזהירות הדרושים, ניטור מתמיד של מהלך הטיפול, ניתן להפחית באופן משמעותי את שכיחות תופעות הלוואי.
כדי למנוע תופעות לא רצויות הקשורות לשימוש בגלוקוקורטיקואידים, יש צורך, במיוחד בטיפול ארוך טווח, לעקוב בקפידה אחר הדינמיקה של גדילה והתפתחות אצל ילדים, לערוך מעת לעת בדיקה עיניים (כדי לזהות גלאוקומה, קטרקט וכו '). מעקב קבוע אחר תפקוד מערכות ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל, תכולת הגלוקוז בדם ובשתן (במיוחד בחולים עם סוכרת), שליטה בלחץ הדם, א.ק.ג, הרכב האלקטרוליטים של הדם, שליטה במצב מערכת העיכול, השלד והשרירים. מערכת, לשלוט בהתפתחות של סיבוכים זיהומיים וכו'.
רוב הסיבוכים בטיפול בגלוקוקורטיקואידים ניתנים לטיפול ונעלמים לאחר גמילה מהתרופה. תופעות לוואי בלתי הפיכות של גלוקוקורטיקואידים כוללות עיכוב בגדילה בילדים (מתרחש כאשר מטופלים בגלוקוקורטיקואידים במשך יותר מ-1.5 שנים), קטרקט תת-קפסולי (מתפתח בנוכחות נטייה משפחתית), סוכרת סטרואידים.
גמילה פתאומית של גלוקוקורטיקואידים עלולה לגרום להחמרה בתהליך - תסמונת גמילה, במיוחד כאשר הטיפול ארוך הטווח מופסק. בהקשר זה, הטיפול צריך להסתיים בירידה הדרגתית במינון. חומרת תסמונת הגמילה תלויה במידת השימור של תפקוד קליפת האדרנל. במקרים קלים, תסמונת הגמילה מתבטאת בחום, מיאלגיה, כאבי פרקים וחולשה. במקרים חמורים, במיוחד עם לחץ חמור, עלול להתפתח משבר אדיסון (מלווה בהקאות, התמוטטות, פרכוסים).
בקשר לתופעות לוואי, משתמשים בגלוקוקורטיקואידים רק אם קיימות אינדיקציות ברורות ותחת השגחה רפואית צמודה. התוויות נגד למינוי גלוקוקורטיקואידים הן יחסיות. במצבי חירום, התווית הנגד היחידה לשימוש מערכתי קצר טווח בגלוקוקורטיקואידים היא רגישות יתר. במקרים אחרים, בעת תכנון טיפול ארוך טווח, יש לקחת בחשבון התוויות נגד.
ההשפעות הטיפוליות והרעילות של גלוקוקורטיקואידים מופחתות על ידי מעוררים של אנזימי כבד מיקרוזומליים, משופרים על ידי אסטרוגנים ואמצעי מניעה אוראליים. גליקוזידים דיגיטליים, משתנים (הגורמים למחסור באשלגן), אמפוטריצין B, מעכבי פחמן אנהידרז מגבירים את הסבירות להפרעות קצב והיפוקלמיה. אלכוהול ו-NSAIDs מגבירים את הסיכון לנגעים שחוקים וכיבים או דימום במערכת העיכול. תרופות מדכאות חיסוניות מעלות את הסיכוי לפתח זיהומים. גלוקוקורטיקואידים מחלישים את הפעילות ההיפוגליקמית של תרופות נוגדות סוכרת ואינסולין, נטריאורטי ומשתן - משתנים, נוגדי קרישה ופיברינוליטים - נגזרות של קומרין ואינדיאון, הפרין, סטרפטוקינאז ואורוקינאז, פעילות החיסונים (עקב ירידה בייצור נוגדנים), מפחיתות את הריכוז. של סליצילטים, מקסילטין בדם. בעת שימוש בפרדניזולון ואקמול, הסיכון להרעלת כבד עולה.
ידועות חמש תרופות המדכאות הפרשת קורטיקוסטרואידים על ידי קליפת האדרנל. (מעכבי סינתזה ופעולה של קורטיקוסטרואידים): מיטוטן, מטירפון, aminoglutethimide, ketoconazole, trilostane. Aminoglutethimide, metyrapone ו-ketoconazole מעכבים את הסינתזה של הורמונים סטרואידים עקב עיכוב של הידרוקסילאזים (איזואנזימים ציטוכרום P450) המעורבים בביוסינתזה. לכל שלוש התרופות יש סגוליות, tk. פועלים על הידרוקסילאזים שונים. תרופות אלו עלולות לגרום לאי ספיקת יותרת הכליה חריפה, ולכן יש להשתמש בהן במינונים מוגדרים בהחלט ובמעקב קפדני אחר מצב מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל של המטופל.
Aminoglutethimide מעכב 20,22-desmolase, אשר מזרז את השלב הראשוני (המגביל) של הסטרואידגנזה - הפיכת הכולסטרול לפרגננולון. כתוצאה מכך, ייצור כל ההורמונים הסטרואידים מופרע. בנוסף, aminoglutethimide מעכב 11-beta-hydroxylase וכן ארומטאז. Aminoglutethimide משמש לטיפול בתסמונת קושינג הנגרמת על ידי הפרשת עודף קורטיזול בלתי מווסת על ידי גידולים בקליפת האדרנל או ייצור ACTH חוץ רחמי. היכולת של aminoglutethimide לעכב ארומטאז משמשת בטיפול בגידולים תלויי הורמונים כגון סרטן הערמונית, סרטן השד.
Ketoconazole משמש בעיקר כחומר אנטי פטרייתי. עם זאת, במינונים גבוהים יותר, הוא מעכב מספר אנזימים ציטוכרום P450 המעורבים בסטרואידגנזה, כולל. 17-alpha-hydroxylase, כמו גם 20,22-desmolase, ובכך חוסם סטרואידגנזה בכל הרקמות. על פי נתונים מסוימים, קטוקונאזול הוא המעכב היעיל ביותר של סטרואידגנזה במחלת קושינג. עם זאת, כדאיות השימוש ב-ketoconazole במקרה של ייצור מוגזם של הורמונים סטרואידים דורשת מחקר נוסף.
Aminoglutethimide, ketoconazole, ו metyrapone משמשים לאבחון וטיפול היפרפלזיה של יותרת הכליה.
ל אנטגוניסטים לקולטנים לגלוקוקורטיקואידיםמתייחס למיפריסטון. Mifepristone הוא אנטגוניסט לקולטן פרוגסטרון, במינונים גדולים הוא חוסם קולטנים לגלוקוקורטיקואידים, מונע עיכוב של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (באמצעות מנגנון המשוב השלילי) ומוביל לעלייה משנית בהפרשת ACTH וקורטיזול.
אחד התחומים החשובים ביותר של יישום קליני של גלוקוקורטיקואידים הוא הפתולוגיה של חלקים שונים של דרכי הנשימה.
אינדיקציות לקביעת תור גלוקוקורטיקואידים מערכתייםבמחלות דרכי הנשימה הן אסתמה הסימפונות, COPD בשלב החריף, דלקת ריאות חמורה, מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה.
לאחר סינתזה של גלוקוקורטיקואידים מערכתיים (צורות דרך הפה והזרקה) בסוף שנות ה-40, מיד החלו להשתמש בהם לטיפול באסתמה חמורה של הסימפונות. למרות אפקט טיפולי טוב, השימוש בגלוקוקורטיקואידים באסתמה הסימפונות הוגבל על ידי התפתחות של סיבוכים - סטרואידים וסקוליטיס, אוסטאופורוזיס מערכתית וסוכרת (סטרואידים). צורות מקומיות של גלוקוקורטיקואידים החלו לשמש בפרקטיקה הקלינית רק זמן מה לאחר מכן - בשנות ה-70. המאה העשרים. פרסום השימוש המוצלח בגלוקוקורטיקואיד המקומי הראשון, beclomethasone (beclomethasone dipropionate), לטיפול בנזלת אלרגית החל משנת 1971. בשנת 1972 הופיע דו"ח על שימוש בצורה מקומית של beclomethasone לטיפול באסטמה של הסימפונות. .
גלוקוקורטיקואידים בשאיפההן תרופות בסיסיות בטיפול בכל הווריאציות הפתוגנטיות של אסתמה ברונכיאלית מתמשכת, משמשות ב-COPD בינוני וחמור (עם תגובה מאושרת ספירוגרפית לטיפול).
גלוקוקורטיקואידים בשאיפה כוללים beclomethasone, budesonide, fluticasone, mometasone, triamcinolone. גלוקוקורטיקואידים בשאיפה שונים מגלוקוקורטיקואידים מערכתיים בתכונות פרמקולוגיות: זיקה גבוהה לקולטני GC (פועלים במינונים מינימליים), השפעה אנטי דלקתית מקומית חזקה, זמינות ביולוגית מערכתית נמוכה (אוראלית, ריאתית), נטרול מהיר, T 1/2 קצר מהדם. גלוקוקורטיקואידים בשאיפה מעכבים את כל שלבי הדלקת בסימפונות ומפחיתים את התגובתיות המוגברת שלהם. חשובה מאוד היכולת שלהם להוריד את הפרשת הסימפונות (להפחית את נפח ההפרשה הטראכאוברוכיאלית) ולהעצים את פעולתם של אגוניסטים אדרנרגיים בטא 2. השימוש בצורות בשאיפה של גלוקוקורטיקואידים יכול להפחית את הצורך בגלוקוקורטיקואידים בטבליות. מאפיין חשוב של גלוקוקורטיקואידים בשאיפה הוא האינדקס הטיפולי - היחס בין פעילות אנטי דלקתית מקומית לבין פעולה מערכתית. מבין הגלוקוקורטיקואידים בשאיפה, לבודזוניד יש את האינדקס הטיפולי הטוב ביותר.
אחד הגורמים הקובעים את היעילות והבטיחות של גלוקוקורטיקואידים בשאיפה הם מערכות להעברתם לדרכי הנשימה. נכון לעכשיו, משתמשים במשאפי מינון ואבקה (טורבוהלר וכו'), נבולייזרים למטרה זו.
עם בחירה נכונה של מערכת וטכניקת אינהלציה, תופעות הלוואי המערכתיות של גלוקוקורטיקואידים בשאיפה אינן משמעותיות בשל הזמינות הביולוגית הנמוכה וההפעלה המטבולית המהירה של תרופות אלו בכבד. יש לזכור כי כל הגלוקוקורטיקואידים הקיימים בשאיפה נספגים במידה מסוימת בריאות. תופעות לוואי מקומיות של גלוקוקורטיקואידים בשאיפה, במיוחד בשימוש ממושך, הן התרחשות של קנדידאזיס אורופלוע (ב-5-25% מהחולים), לעתים רחוקות יותר - קנדידה בוושט, דיספוניה (ב-30-58% מהחולים), שיעול.
הוכח כי לגלוקוקורטיקואידים בשאיפה ולחומרי בטא-אגוניסטים ארוכי טווח (סלמטרול, פורמוטרול) יש השפעה סינרגטית. זה נובע מגירוי הביוסינתזה של קולטני בטא 2-אדרנרגי ועלייה ברגישותם לאגוניסטים בהשפעת גלוקוקורטיקואידים. בהקשר זה, תרופות משולבות המיועדות לטיפול ארוך טווח, אך לא להקלה בהתקפים, יעילות בטיפול באסתמה של הסימפונות, למשל שילוב קבוע של סלמטרול/פלוטיקזון או פורמוטרול/בודזוניד.
אינהלציות עם גלוקוקורטיקואידים הן התווית נגד בזיהומים פטרייתיים בדרכי הנשימה, שחפת והריון.
כרגע עבור תוך-אףיישומים בפרקטיקה קלינית משתמשים בבקלומתזון דיפרופיונאט, בודסוניד, פלוטיקזון, מומטזון פורואאט. בנוסף, קיימות צורות מינון בצורת אירוסולים לאף עבור flunisolide ו-triamcinolone, אך כיום הם אינם בשימוש ברוסיה.
צורות האף של גלוקוקורטיקואידים יעילות בטיפול בתהליכים דלקתיים לא זיהומיים בחלל האף, נזלת, כולל. נזלת אלרגית רפואית, מקצועית, עונתית (לסירוגין) וכל השנה (מתמשכת), למניעת הישנות של פוליפים בחלל האף לאחר הסרתם. גלוקוקורטיקואידים מקומיים מאופיינים בהופעת פעולה מאוחרת יחסית (12-24 שעות), התפתחות איטית של ההשפעה - היא מתבטאת ביום ה-3, מגיעה למקסימום ביום ה-5-7, לעיתים לאחר מספר שבועות. מומטזון מתחיל לפעול הכי מהר (12 שעות).
גלוקוקורטיקואידים תוך-אפיים מודרניים נסבלים היטב; כאשר משתמשים בהם במינונים מערכתיים מומלצים (חלק מהמינון נספג מרירית האף ונכנס למחזור הדם המערכתי), ההשפעות מזעריות. בין תופעות הלוואי המקומיות ב-2-10% מהמטופלים בתחילת הטיפול מציינים דימומים מהאף, יובש וצריבה באף, התעטשות וגרד. אולי תופעות הלוואי הללו נובעות מההשפעה המגרה של חומר ההנעה. מקרים בודדים של ניקוב מחיצת האף תוארו עם שימוש בגלוקוקורטיקואידים תוך-אף.
שימוש תוך-נאלי בגלוקוקורטיקואידים הוא התווית נגד בדיאתזה דימומית, כמו גם בדימומים חוזרים מהאף בהיסטוריה.
לפיכך, גלוקוקורטיקואידים (מערכתיים, בשאיפה, באף) נמצאים בשימוש נרחב ברפואת הריאות ובאוזן-גרון. זה נובע מהיכולת של גלוקוקורטיקואידים לעצור את הסימפטומים העיקריים של מחלות אף אוזן גרון ואיברי הנשימה, ובמקרה של מהלך מתמשך של התהליך, להאריך באופן משמעותי את התקופה האינטריקלית. היתרון הברור של שימוש בצורות מינון מקומיות של גלוקוקורטיקואידים הוא היכולת למזער תופעות לוואי מערכתיות, ובכך להגביר את היעילות והבטיחות של הטיפול.
בשנת 1952, סולצברגר וויטן דיווחו לראשונה על שימוש מוצלח במשחת הידרוקורטיזון 2.5% לטיפול מקומי בדרמטוזיס. הידרוקורטיזון טבעי הוא באופן היסטורי הגלוקוקורטיקואיד הראשון בשימוש בתרגול דרמטולוגי, לאחר מכן הוא הפך לסטנדרט להשוואת חוזקם של גלוקוקורטיקואידים שונים. הידרוקורטיזון, לעומת זאת, אינו יעיל דיו, במיוחד בדרמטוזות חמורות, עקב קשירה חלשה יחסית לקולטני סטרואידים של תאי העור וחדירה איטית דרך האפידרמיס.
מאוחר יותר, נעשה שימוש נרחב בגלוקוקורטיקואידים דֶרמָטוֹלוֹגִיָהלטיפול במחלות עור שונות בעלות אופי לא זיהומי: אטופיק דרמטיטיס, פסוריאזיס, אקזמה, חזזית פלנוס ודרמטוזות נוספות. יש להם השפעה אנטי דלקתית מקומית, אנטי אלרגית, לחסל גירוד (השימוש עבור גירוד מוצדק רק אם הוא נגרם על ידי תהליך דלקתי).
גלוקוקורטיקואידים מקומיים נבדלים זה מזה במבנה הכימי, כמו גם בעוצמת הפעולה האנטי-דלקתית המקומית.
יצירת תרכובות הלוגניות (הכללת הלוגנים - פלואור או כלור במולקולה) אפשרה להגביר את ההשפעה האנטי דלקתית ולהפחית את תופעות הלוואי הסיסטמיות ביישום מקומי עקב פחות ספיגה של תרופות. תרכובות המכילות שני אטומי פלואור במבנה שלהן מאופיינות בספיגה הנמוכה ביותר בעת מריחת העור - פלומתזון, פלואוצינולון אצטוניד וכו'.
על פי הסיווג האירופי (Niedner, Schopf, 1993), ישנם 4 מחלקות לפי הפעילות הפוטנציאלית של סטרואידים מקומיים:
חלש (מחלקה I) - הידרוקורטיזון 0.1-1%, פרדניזולון 0.5%, פלואוצינולון אצטוניד 0.0025%;
חוזק בינוני (מחלקה II) - אלקלומתזון 0.05%, betamethasone valerate 0.025%, triamcinolone acetonide 0.02%, 0.05%, fluocinolone acetonide 0.00625% וכו';
חזק (מחלקה III) - betamethasone valerate 0.1%, betamethasone dipropionate 0.025%, 0.05%, hydrocortisone butyrate 0.1%, methylprednisolone aceponate 0.1%, mometasone furoate 0.1%, triamcinolone acetone 0.02.05ee aceponate,% 5%, פלואוצינולון אצטוניד 0.025% וכו'.
חזק מאוד (מחלקה III) - clobetasol propionate 0.05% וכו'.
לצד העלייה בהשפעה הטיפולית בשימוש בגלוקוקורטיקואידים מופלרים, עולה גם שכיחות תופעות הלוואי. תופעות הלוואי המקומיות השכיחות ביותר בעת שימוש בגלוקוקורטיקואידים חזקים הן ניוון עור, טלנגיאקטזיה, אקנה סטרואידים, סטריאים וזיהומי עור. הסבירות לפתח תופעות לוואי מקומיות וסיסטמיות כאחד עולה בעת שימוש על משטחים גדולים ושימוש ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים. עקב התפתחות תופעות לוואי, השימוש בגלוקוקורטיקואידים המכילים פלואור מוגבל אם יש צורך בשימוש ארוך טווח, כמו גם בטיפול בילדים.
בשנים האחרונות, על ידי שינוי מולקולת הסטרואידים, התקבלו גלוקוקורטיקואידים מקומיים מדור חדש, שאינם מכילים אטומי פלואור, אך מאופיינים ביעילות גבוהה ובפרופיל בטיחותי טוב (למשל, מומטזון בצורת פרואט, א. סטרואידים סינתטיים שהחלו לייצר ב-1987 בארה"ב, methylprednisolone aceponate, שנמצא בשימוש בפועל מאז 1994).
ההשפעה הטיפולית של גלוקוקורטיקואידים מקומיים תלויה גם בצורת המינון המשמשת. גלוקוקורטיקואידים לשימוש מקומי בדרמטולוגיה זמינים בצורה של משחות, קרמים, ג'לים, תחליבים, קרמים וכו'. יכולת החדירה לעור (עומק החדירה) יורדת בסדר הבא: משחה שומנית> משחה> קרם> קרם ( אֵמוּלְסִיָה). עם עור יבש כרוני, החדירה של גלוקוקורטיקואידים לאפידרמיס ולדרמיס קשה; לחות של שכבת הקרנית של האפידרמיס עם בסיס משחה מגבירה את חדירת התרופות לעור מספר פעמים. בתהליכים חריפים עם בכי בולט, כדאי יותר לרשום קרמים, תחליבים.
היות וגלוקוקורטיקואידים לשימוש מקומי מפחיתים את עמידות העור והריריות, מה שעלול להוביל להתפתחות של זיהום על, במקרה של זיהום משני, רצוי לשלב גלוקוקורטיקואיד עם אנטיביוטיקה בצורת מינון אחת, למשל קרם Diprogent. ומשחה (betamethasone + gentamicin), Aerosols Oxycort (hydrocortisone + oxytetracycline) ו-Polcortolone TS (triamcinolone + tetracycline) וכו', או עם חומר אנטיבקטריאלי ואנטי פטרייתי, כגון Akriderm GK (betamethasone + clotrimcinazole + gentamicinazole).
גלוקוקורטיקואידים מקומיים משמשים בטיפול בסיבוכים של אי ספיקה ורידית כרונית (CVI), כגון הפרעות עור טרופיות, אקזמה דליות, המוזידרוזיס, דרמטיטיס מגע ועוד. השימוש בהם נובע מדיכוי תגובות דלקתיות ורעילות-אלרגיות ברקמות הרכות המתרחשים בצורות חמורות של CVI. במקרים מסוימים, משתמשים בגלוקוקורטיקואידים מקומיים כדי לדכא תגובות כלי דם המתרחשות במהלך טיפול phlebosclerosing. לרוב, משחות וג'לים המכילים הידרוקורטיזון, פרדניזולון, betamethasone, triamcinolone, fluocinolone acetonide, mometason furoate וכו' משמשים לשם כך.
השימוש בגלוקוקורטיקואידים ב רפואת עינייםבהתבסס על פעולתם אנטי דלקתית, אנטי אלרגית, נוגדת גירוד המקומית. אינדיקציות למינוי גלוקוקורטיקואידים הן מחלות דלקתיות של העין של אטיולוגיה לא זיהומית, כולל. לאחר פציעות וניתוחים - דלקת קרום העין, אירידוציקליטיס, סקלריטיס, דלקת קרטיטיס, אובאיטיס וכו'. לשם כך משתמשים בהידרוקורטיזון, בטמתזון, דזוניד, טריאמצינולון ועוד. העדיף השימוש בצורות מקומיות (טיפות עיניים או תרחיף, משחות). ), במקרים חמורים - זריקות תת-לחמית. עם שימוש סיסטמי (פרנטרלי, פומי) בגלוקוקורטיקואידים ברפואת עיניים, יש להיות מודעים לסבירות הגבוהה (75%) לפתח קטרקט סטרואידי עם שימוש יומיומי במשך מספר חודשים של פרדניזולון במינון של יותר מ-15 מ"ג (כמו גם שווה ערך). מינונים של תרופות אחרות), בעוד שהסיכון עולה עם הגדלת משך הטיפול.
גלוקוקורטיקואידים הם התווית נגד במחלות עיניים זיהומיות חריפות. במידת הצורך, למשל, במקרה של זיהומים חיידקיים, משתמשים בתכשירים משולבים המכילים אנטיביוטיקה כמו Garazon עיניים/טיפות אוזניים (betamethasone + gentamicin) או Sofradex (dexamethasone + framycetin + gramicidin) ועוד. תכשירים משולבים הכוללים HA ו אנטיביוטיקה נמצאת בשימוש נרחב ברפואת עיניים ו אף אוזן גרוןתרגול. ברפואת עיניים - לטיפול במחלות עיניים דלקתיות ואלרגיות בנוכחות זיהום חיידקי נלווה או חשד, למשל, עם סוגים מסוימים של דלקת הלחמית, בתקופה שלאחר הניתוח. באף אוזן גרון - עם דלקת אוזן חיצונית; נזלת המסובכת מזיהום משני וכדומה. יש לזכור כי אותו בקבוק של התרופה אינו מומלץ לטיפול בדלקת אוזן תיכונה, נזלת ומחלות עיניים על מנת למנוע התפשטות זיהום.
הכנות
הכנות - 2564 ; שמות מסחריים - 209 ; רכיבים פעילים - 27
| חומר פעיל | שמות מסחריים |
| מידע נעדר | |
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
גלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה בטיפול באסתמה הסימפונות
נכון לעכשיו, גלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה (IGCS) הם התרופות היעילות ביותר לטיפול בסיסי באסתמה הסימפונות (BA). מספר רב של מחקרים הוכיחו את יכולתם של קורטיקוסטרואידים בשאיפה להפחית את חומרת תסמיני האסטמה, לשפר את תפקוד הנשימה החיצונית (RF), להפחית תגובתיות יתר של הסימפונות, מה שמוביל בסופו של דבר לשיפור באיכות החיים.
הקורטיקוסטרואידים בשאיפה הבאים משמשים כיום בפרקטיקה קלינית לאסתמה (טבלה 1):
Beclomethasone dipropionate (BDP);
Budesonide (BUD);
Triamcinolone acetonide (TA);
Flunisolide (FLU);
פלוטיקזון פרופיונאט (FP).
מנגנון הפעולה של ICS
כדי להתרחש אפקט אנטי דלקתי, מולקולת גלוקוקורטיקוסטרואידים (GCS) חייבת להפעיל קולטן תוך תאי. מולקולות של קורטיקוסטרואידים שהתיישבו במהלך השאיפה על פני האפיתל של דרכי הנשימה, בשל הליפופיליות שלהם, מתפזרות דרך קרום התא וחודרות לתוך הציטופלזמה של התא. שם הם מקיימים אינטראקציה עם אזור הקישור של הקולטן לסטרואידים, ויוצרים את קומפלקס הקולטן של GCS. קומפלקס פעיל זה, באמצעות יצירת דימר, חודר לממברנה הגרעינית ונקשר לגן המטרה באזור הנקרא אלמנט התגובה GCS. כתוצאה מכך, GCS משפיע על שעתוק גנים על ידי דיכוי טרנס-
^ א.ב. שורות
המחלקה לפרמקולוגיה קלינית, RSMU
שעתוק של מולקולות פרו דלקתיות או על ידי הגברת התמלול של מולקולות אנטי דלקתיות. תהליך זה נקרא טרנסאקטיבציה.
בתום האינטראקציה, קומפלקס הקולטנים מתנתק מה-DNA או גורם השעתוק, רכיב ה-GCS משתחרר ועובר חילוף חומרים, ו
טבלה 1. הכנות ל-IGCS
טופס פרסום אקטיבי מסחרי
שם החומר (מנה בודדת, מק"ג)
Beclazone Eco
Beclason Eco Easy Breath
Backlodget
בקלופורט
בנאקורט
פולמיקורט
הַשׁעָיָה
פולמיקורט
טורבוהלר
Flixotide Seretide*
BDP DAI (100, 250)
BJP MAI, מופעל נשימה (100, 250)
BDP DAI עם מרווח (250)
BDP DAI (250)
BDP DAI (50, 100)
BUD DPI (200)
תרחיף BUD לשאיפה דרך נבולייזר (250, 500 מק"ג/מ"ל)
BUD DPI (100, 200)
FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)
סימביקורט
טורבוהלר*
Salme- DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)
BUD + DPI (80/4.5; 160/4.5) + עבור-מוטרול
כינויים: MDI - משאף אירוסול מדדי מינון, DPI - משאף אבקה במינון מד. * תכשירים משולבים המכילים ICS ואגוניסט β2 ארוך טווח.
פרמקולוגיה קלינית
טבלה 2. פרמטרים פרמקוקינטיים של ICS (על פי דוח פאנל מומחים-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)
פרמקוקינטית BDP BUD TA FLU FP
אינדיקטורים
זמינות ביולוגית דרך הפה, % 20 11 23 20<1
זמינות ביולוגית בשאיפה, % 25 28 22 39 16
חלק חופשי של התרופה בפלזמה, % 13 12 29 20 10
?! § o c l CQ 0.1 2.8 2.0 1.6 7.8
פעילות מקומית* 600 980 3 O 3 O 1200
זמן חצי דיסוציאציה עם קולטן GCS, h 7.5 5.1 .9 3, 3.5 10.5
זיקה לקולטן GCS** 13.5 9.6 3, 1.8 18.0
מרווח מערכת, 230 84 37 58 69
* במבחן מקנזי, שבו הפעילות של דקסמתזון נלקחת כ-1. ** בהשוואה לדקסמתזון.
הקולטן נכנס למחזור תפקוד חדש.
פרמקוקינטיקה של IGCS
קורטיקוסטרואידים בשאיפה נבדלים ביחס של פעולה מערכתית ופעילות אנטי דלקתית מקומית, אשר מוערכת לעתים קרובות על ידי ההשפעה של כלי הדם של תרופות על העור (מבחן מקנזי).
הפעילות המקומית של IGCS נקבעת על פי המאפיינים הבאים שלהם:
ליפופיליות;
היכולת להתעכב ברקמות;
זיקה לרקמות לא ספציפית (לא קולטן);
זיקה לקולטני GCS;
מידת האינאקטיבציה הראשונית בכבד;
משך התקשורת עם תאי המטרה.
פרמטרים פרמקוקינטיים של IGCS מוצגים בטבלה. 2.
הזמינות הביולוגית של ICS היא סכום הזמינות הביולוגית של המינון שנספג ממנו
מערכת העיכול (GIT), והזמינות הביולוגית של המינון הנספג מהריאות. בשימוש ב-PDI (ללא מרווח), כ-10-20% מהמינון של התרופה נכנס לריאות ולאחר מכן למחזור הדם, ורובו (כ-80%) נבלע. הזמינות הביולוגית המערכתית הסופית של חלק זה תלויה בהשפעת המעבר הראשון דרך הכבד. בטיחות התרופה נקבעת בעיקר על פי הזמינות הביולוגית שלה ממערכת העיכול והיא ביחס הפוך אליה.
אמצעים המפחיתים את שקיעת התרופה באורולוע (שימוש במרווח המופעל על ידי שאיפת PDI, שטיפת הפה והגרון לאחר שאיפה) מפחיתים באופן משמעותי את הזמינות הביולוגית דרך הפה של ICS. תיאורטית אפשר להפחית את כמות ה-GCS הנכנסת לזרם הדם מהריאות אם חילוף החומרים שלו בריאות מוגבר, אבל זה גם מפחית את עוצמת הפעולה המקומית.
IGCS נבדלים גם בשיפופיליות. התרופה הליפופילית ביותר היא FP, ואחריה BDP ו-BUD, ו-TA ו-FLU הן תרופות הידרופיליות.
יעילות קלינית של ICS
עניין רב הוא הבחירה במינון יומי של ICS, כתוצאה מכך ניתן להשיג אפקט מהיר ויציב.
המינון של ICS הדרוש למניעת החמרה של אסתמה עשוי להיות שונה מזה הדרוש לשליטה בסימפטומים של אסתמה יציבה. הוכח כי מינונים נמוכים של קורטיקוסטרואידים בשאיפה מפחיתים ביעילות את תדירות ההחמרות ואת הצורך באגוניסטים P2, משפרים את תפקוד הנשימה, מפחיתים את חומרת הדלקת בדרכי הנשימה ותגובת יתר הסימפונות, אך לשליטה טובה יותר בדלקת והפחתה מקסימלית. בתגובתיות יתר של הסימפונות, נדרשים מינונים גבוהים.
zy IGKS. בנוסף, ניתן להשיג בקרת אסטמה הרבה יותר מהר עם מינונים גבוהים יותר של ICS (עדות א'). עם זאת, עם עלייה במינון של ICS, הסבירות לתופעות לוואי מערכתיות (NE) עולה. עם זאת, ICS במינון נמוך ובינוני גורם רק לעתים רחוקות לתופעות לוואי משמעותיות מבחינה קלינית ויש להם יחס סיכון/תועלת טוב (עדות א').
כל זה מצביע על הצורך להתאים את הטיפול ב-IGCS (מינון, החלפת תרופה או מכשיר משלוח) בהתאם למצב המטופל ובהתחשב בפרופיל הפרמקוקינטי של IGCS. להלן העמדות העיקריות של ראיות רפואיות לגבי השימוש ב-ICS באסתמה.
כל תרופות ה-ICS במינונים שווה עוצמה יעילות באותה מידה (רמת ראיות א').
הנתונים על תלות המינון של ההשפעות של AF אינם חד משמעיים. לפיכך, חלק מהכותבים מציינים את העלייה התלויה במינון, בעוד שבמחקרים אחרים, השימוש במינונים נמוכים (100 מיקרוגרם ליום) וגבוהים (1000 מיקרוגרם ליום) של AF יעיל כמעט באותה מידה.
המחקר האקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) תוכנן לענות על השאלה לגבי היתרונות של מתן מוקדם של ICS (budesonide) בחולים עם אסטמה קלה. בעת ניתוח הדינמיקה של תפקוד הנשימה, אושרה ההשפעה החיובית של טיפול מוקדם ב-IGCS.
בשימוש ב-ICS 4 פעמים ביום, היעילות שלהם מעט גבוהה יותר מאשר בשימוש 2 פעמים ביום (רמת עדות A).
כאשר אסתמה אינה נשלטת כראוי, הוספת סוג אחר של תרופה ל-ICS עדיפה על פני הגדלת המינון של ICS (עדות א'). מוכר כיעיל ביותר
שילוב של ICS עם אגוניסטים β2 ארוכי טווח (סלמטרול או פורמוטרול).
חולים עם אסתמה קשה מאוד הדורשים שימוש מתמשך בקורטיקוסטרואידים סיסטמיים צריכים לקבל יחד איתם קורטיקוסטרואידים בשאיפה (רמת עדות A).
חלק מההנחיות ממליצות להכפיל את המינון של ICS במקרה של החמרה של אסתמה, אך המלצה זו אינה מבוססת על ראיות כלשהן. להיפך, ההמלצה לרשום קורטיקוסטרואידים מערכתיים בהחמרת אסתמה מתייחסת לרמת הראיות א'.
בטיחות IGCS
בעיית לימוד הבטיחות של קורטיקוסטרואידים בשאיפה רלוונטית במיוחד, לאור מספר החולים הסובלים מאסטמה ונאלצים ליטול קורטיקוסטרואידים בשאיפה במשך שנים.
NEs מערכתיים ב-ICS משתנים ותלויים במינון שלהם, פרמטרים פרמקוקינטיים וסוג המשאף. NEs מערכתיים פוטנציאליים כוללים:
עיכוב של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPAS);
ירידה בקצב הגדילה ליניארי בילדים;
השפעה על חילוף החומרים בעצמות;
השפעה על חילוף החומרים של שומנים;
התפתחות של קטרקט וגלאוקומה. נושא הדיון השכיח ביותר
נותרה ההשפעה על ה-HPA ועל קצב הגדילה הליניארית בילדים.
השפעה על GGNS
הבדיקות הרגישות ביותר להערכת תפקוד HPA כוללות: ניטור רמת הקורטיזול בסרום במהלך היום; מדידת קורטיזול בשתן שנאסף בן לילה או ביום; בדיקת גירוי הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH).
ההשפעה של ICSs שונים על HGA הייתה נושא למחקרים רבים. התוצאות שלהם היו לעתים קרובות סותרות.
פרמקולוגיה קלינית
לפיכך, במתנדבים מבוגרים, צוין כי ל-BDP השפעה רבה יותר על ה-HPAA מאשר ל-BUD, כפי שהוערכה על פי ההפרשה היומית של קורטיזול בשתן. במחקר אחר, BDP, BUD, TA ו-AF במינון של 2000 מיקרוגרם ליום גרמו לדיכוי מובהק סטטיסטית של הקורטיזול בפלזמה, עם AF במידה הגדולה ביותר. בניסוי השלישי, כאשר השוו את אותם מינונים של AF ו-BDP (1500 מק"ג ליום) בשימוש במשך שנה אחת לטיפול ב-AD מתון וחמור, לא היו הבדלים בין הקבוצות במצב של HPA (רמות קורטיזול בפלזמה הפרשת קורטיזול בשתן).
לפיכך, הוכחה היכולת לעכב HPA עבור כל ICS (במיוחד במינונים גבוהים), והגיעה למסקנה שחשוב להשתמש במינון הנמוך ביותר של ICS הדרוש כדי לשמור על שליטה בתסמיני אסתמה.
השפעות על קצב גדילה ליניארי בילדים
במחקר START, קצב הגדילה הליניארי בילדים בגילאי 5-15 שנים שטופלו בבודזוניד היה נמוך משמעותית מאשר עם פלצבו: ההבדל בין הקבוצות היה 0.43 ס"מ בשנה. יש לציין, פיגור בגדילה לא היה שונה באופן משמעותי בין ילדים שטופלו בבודזוניד במינונים של 200 או 400 מק"ג ליום. פיגור בגדילה היה בולט יותר במהלך השנה הראשונה לטיפול ולאחר מכן ירד. נתונים דומים התקבלו במחקרים ארוכי טווח אחרים של ICS בילדים עם אסתמה.
NEs מקומיים
NE IGCS מקומיים כוללים קנדידה של חלל הפה והלוע, דיספוניה, שיעול הנובע מגירוי של דרכי הנשימה העליונות, ברונכוספזם פרדוקסלי.
כאשר נוטלים מינונים נמוכים של ICS, השכיחות של NE מקומי נמוכה. לפיכך, קנדידה דרך הפה מופיעה ב-5% מהחולים.
משתמשים במינונים נמוכים של ICS, וכאשר משתמשים במינונים גבוהים, התדירות שלו יכולה להגיע ל-34%. דיספוניה מופיעה ב-5-50% מהחולים המשתמשים ב-ICS וקשורה גם למינונים גבוהים.
במקרים מסוימים, ניתן לפתח שיעול רפלקס או אפילו ברונכוספזם פרדוקסלי בתגובה לקורטיקוסטרואידים בשאיפה. בתרגול קליני, נטילת מרחיבי סימפונות מסווה לעתים קרובות סוג זה של כיווץ סימפונות. בעת שימוש ב-PPIs המכילים פריאון, NEs אלה יכולים להיות קשורים לטמפרטורה נמוכה (אפקט פריאון קר) ולמהירות גבוהה של סילון האירוסול ביציאת המיכל, כמו גם עם תגובתיות יתר של דרכי הנשימה לתרופה או לרכיבים נוספים של האירוסול. PPI ללא CFC (למשל Beclazone Eco) מאופיינים במהירות איטית יותר וטמפרטורה גבוהה יותר של התרסיס, מה שמפחית את הסבירות לשיעול רפלקס וסמפונות.
כדי למנוע התפתחות של NE מקומי, חולים הנוטלים ICS באופן קבוע צריכים לשטוף את הפה שלהם במים לאחר שאיפה ולהשתמש במרווח (ראיה א'). כאשר משתמשים ב-PPI עם מרווח, אין צורך בתיאום השראה ולחץ על הבלון. חלקיקים גדולים של התרופה מתיישבים על דפנות הספייסר, מה שמפחית את שקיעתו על הקרום הרירי של הפה והלוע וכתוצאה מכך ממזער את הספיגה המערכתית של ICS. האפקטיביות של השילוב של PPI עם מרווח דומה לזו בעת שימוש ב-nebulizers.
השפעת כלי העברת ICS על היעילות של טיפול BA
היתרון העיקרי של דרך השאיפה של העברת קורטיקוסטרואידים ישירות לדרכי הנשימה הוא יצירה יעילה יותר של ריכוזים גבוהים של התרופה בדרכי הנשימה ומזעור של מערכתית.
NE כהים. היעילות של טיפול אינהלציה עבור BA תלויה ישירות בתצהיר של התרופה בדרכי הנשימה התחתונות. שקיעה ריאתית של תרופות בעת שימוש במכשירי אינהלציה שונים נעה בין 4 ל-60% מהמינון הנמדד.
מבין כל מכשירי השאיפה, PPIs קונבנציונליים הם הפחות יעילים. זה נובע מקשיי השאיפה ובעיקר מסנכרון השאיפה והלחיצה על הפחית. רק 20-40% מהמטופלים יכולים לשחזר את טכניקת השאיפה הנכונה בעת שימוש ב-PPI קונבנציונלי. נושא זה חריף במיוחד אצל קשישים, ילדים, כמו גם בצורות חמורות של BA.
ניתן לפתור בעיות בטכניקת אינהלציה באמצעות ספייסר או סוגים אחרים של משאפים שאינם דורשים מהמטופל תיאום מדויק של תנועות במהלך השאיפה. התקנים אלו כוללים DPI (טורבוהלר, מולטידיסק וכו') ו-PPIs מופעלי נשימה (Beclazone Eco Easy Breathing).
משאפי אבקה מודרניים במינון רב (טורבוהלר, מולטידיסק) מאפשרים להגדיל את השקיעה הריאתית של תרופות פי 2 בערך בהשוואה ל-PDIs. עם זאת, יש לזכור כי מספר מטופלים, מסיבות סובייקטיביות או אובייקטיביות, אינם יכולים להשתמש ב-DPI, יתרה מכך, התפוצה שלהם מוגבלת בעלות גבוהה.
PPIs המופעלים בנשימה מיוצגים ברוסיה על ידי מכשיר אינהלציה בשם Easy Breathing. בצורה של משאף כזה מיוצר IGCS beclomethasone dipropionate (Beclazon Eco Easy breathing). תרופה זו אינה מכילה פריאון, וחומר ההנעה הידרופלואורואלקן החדש, כאשר ריסוס, יוצר אירוסול דק במיוחד של BDP. חלקיקי אירוסול קטנים יותר חודרים טוב יותר אל התחתון
דרכי הנשימה - השקיעה הריאתית של Beclazone Eco גבוהה פי 2 מזו של תכשירי BDP אחרים. זה בא לידי ביטוי בגישה למינון Beclazone Eco: כאשר עוברים לתרופה זו מתכשירי BDP או Budesonide אחרים, המינון מופחת פי 2, וכאשר עוברים מ- fluticasone propionate הוא נשאר זהה.
MDI Easy breathing מבטל את הקושי בשאיפה: כאשר מכסה המשאף נפתח, הקפיץ נטען, ומשחרר אוטומטית את מנת התרופה ברגע השאיפה. אין צורך ללחוץ על המשאף ולשאוף בצורה נכונה, שכן המשאף "מתכוונן" לנשימה (אם הפומית אינה מהודקת עם השפתיים והנשימה אינה מופעלת, אזי שחרור התרופה אינו מתרחש). כמו כן, הודות להנעה החדשה, אין צורך לנער את הפחית לפני השאיפה.
לילדים קשה במיוחד לתאם שאיפה עם לחץ על פחית הריסוס. לכן, Beclazone Eco Easy Breathing יכול לשמש גם ברפואת ילדים.
פרט חשוב: Beclazone Eco Easy Breathing מצויד באופטימיזר - מרווח קומפקטי, בעל השפעה מונעת נוספת על NE ומשפר את איכות הטיפול.
אסטרטגיה גלובלית לטיפול ומניעה של אסתמה הסימפונות. עדכון 2002 / פר. מאנגלית. ed. צ'וצ'לינה א.ג. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. וחב' אפשרויות טיפוליות של גלוקוקורטיקואידים בשאיפה באסתמה הסימפונות // Ter. ארכיון. 1999. מס' 8. ש' 37-40. צוי א.נ. פרמטרים פרמקוקינטיים של גלוקוקורטיקוסטרואידים מודרניים בשאיפה // ריאות. 1999. מס' 2. ש' 73-79.
Chuchalin A.G. אסתמה של הסימפונות. מ', 1997. ת' 2. ש' 213-269.
Princely N.P., Chuchalin A.G.
כַּיוֹם אסטמה של הסימפונות(BA) נחשבת למחלה דלקתית כרונית מיוחדת של דרכי הנשימה עם מהלך מתקדם של דלקת זו ללא טיפול מיוחד. ישנן מספר מספיק של תרופות שונות שיכולות להתמודד ביעילות עם דלקת זו. הבסיס לטיפול בשליטה ארוכת טווח של התהליך הדלקתי הם ICS, אשר יש להשתמש בו באסתמה מתמשכת בכל חומרה.
רקע כללי
אחד ההישגים המשמעותיים ביותר של הרפואה במאה ה-20 היה הכנסת תרופות גלוקוקורטיקוסטרואידים (GCS) לפרקטיקה הקלינית. קבוצת תרופות זו הייתה בשימוש נרחב גם בתחום הריאות.
GCS יוצרו בסוף שנות ה-40 של המאה הקודמת והתקיימו בתחילה באופן בלעדי בצורה של תרופות סיסטמיות (צורניות דרך הפה והזרקה). כמעט מיד, החל השימוש בהם בטיפול בצורות חמורות של אסתמה הסימפונות, אולם למרות תגובה חיובית לטיפול, השימוש בהם הוגבל על ידי תופעות לוואי מערכתיות חמורות: התפתחות של סטרואידים וסקוליטיס, אוסטאופורוזיס מערכתית, סוכרת הנגרמת על ידי סטרואידים, תסמונת Itsenko-Cushing וכו' .ד. לכן, רופאים ומטופלים התייחסו למינוי GCS כאמצעי קיצוני, "טיפול בייאוש". ניסיונות השימוש בקורטיקוסטרואידים סיסטמיים בשאיפה לא צלחו, מכיוון שללא קשר לשיטת מתן התרופות הללו, הסיבוכים המערכתיים שלהם נמשכו, והאפקט הטיפולי היה מינימלי. לפיכך, לא ניתן אפילו לשקול שימוש בגלוקוקורטיקוסטרואידים מערכתיים באמצעות נבולייזר.
ולמרות שכמעט מיד לאחר יצירת GCS מערכתית, עלתה השאלה של פיתוח צורות אקטואליות, אבל זה לקח כמעט 30 שנה כדי לפתור בעיה זו. הפרסום הראשון על שימוש מוצלח בסטרואידים מקומיים מתוארך לשנת 1971 ועניינו השימוש בבקלומתזון דיפרופיונאט בנזלת אלרגית, ובשנת 1972 תרופה זו שימשה בהצלחה לטיפול באסתמה הסימפונות.
נכון לעכשיו, ICS נחשבים כסוכני קו ראשון בטיפול באסתמה הסימפונות. ככל שחומרת האסתמה הסימפונות גבוהה יותר, יש להשתמש במינונים גבוהים יותר של סטרואידים בשאיפה. מספר מחקרים הראו כי מטופלים שהחלו טיפול ב-ICS תוך שנתיים מהופעת הראו יתרונות משמעותיים בשיפור השליטה בתסמיני אסתמה בהשוואה לאלו שהחלו טיפול ב-ICS יותר מ-5 שנים לאחר הופעת המחלה.
קורטיקוסטרואידים בשאיפה הם בסיסיים, כלומר, התרופות העיקריות בטיפול בכל הווריאציות הפתוגנטיות של אסתמה הסימפונות (BA) של מהלך מתמשך, החל בחומרה קלה.
צורות מקומיות בטוחות כמעט ואינן גורמות לסיבוכים מערכתיים אפילו בשימוש ארוך טווח במינונים גבוהים.
טיפול לא בזמן ולא מספק עם ICS יכול להוביל לא רק למהלך בלתי מבוקר של אסתמה, אלא גם להתפתחות של מצבים מסכני חיים הדורשים מינוי של טיפול סטרואידי סיסטמי רציני הרבה יותר. בתורו, טיפול ארוך טווח בסטרואידים, אפילו במינונים קטנים, יכול ליצור מחלות יאטרוגניות. יש לזכור כי יש להשתמש בתרופות לשליטה במחלה (טיפול בסיסי) מדי יום ולאורך זמן. לכן, הדרישה העיקרית עבורם היא שהם חייבים להיות לא רק יעילים, אלא, מעל הכל, בטוחים.
ההשפעה האנטי-דלקתית של ICS קשורה להשפעה המעכבת שלהם על תאי דלקת ומתווכים שלהם, כולל ייצור ציטוקינים, הפרעה לחילוף החומרים של חומצה ארכידונית וסינתזה של לויקוטריאנים ופרוסטאגלנדינים, ירידה בחדירות מיקרו-וסקולרית, מניעת ישיר. הגירה והפעלה של תאים דלקתיים, ועלייה ברגישות של קולטני שריר חלק. ICS מגביר את הסינתזה של חלבונים אנטי דלקתיים (ליפוקורטין-1), מגבירים אפופטוזיס ומפחיתים את מספר האאוזינופילים על ידי עיכוב אינטרלוקין-5. לפיכך, קורטיקוסטרואידים בשאיפה מובילים לייצוב של קרומי התא, מפחיתים חדירות כלי דם, משפרים את תפקודם של קולטני α הן על ידי סינתזה של חדשים והן על ידי הגברת רגישותם, וממריצים תאי אפיתל.
IGCS נבדלים מגלוקוקורטיקוסטרואידים סיסטמיים בתכונותיהם הפרמקולוגיות: ליפופיליות, השבתה מהירה, זמן מחצית חיים קצר של פלזמה. חשוב לקחת בחשבון שהטיפול ב-ICS הוא מקומי (אקטואלי), המספק השפעות אנטי דלקתיות בולטות ישירות בעץ הסימפונות עם ביטויים מערכתיים מינימליים. כמות ה-ICS המועברת לדרכי הנשימה תהיה תלויה במינון הנומינלי של התרופה, סוג המשאף, נוכחות או היעדרו של חומר הנעה וטכניקת השאיפה.
ICS כוללים beclomethasone dipropionate (BDP), budesonide (BUD), fluticasone propionate (FP), mometasone furoate (MF). הם זמינים בצורה של אירוסולים מדורגים, אבקה יבשה, כמו גם פתרונות לשימוש ב-nebulizers (Pulmicort).
תכונות של budesonide כגלוקוקורטיקוסטרואיד בשאיפה
מבין כל הגלוקוקורטיקואידים בשאיפה, לבודזוניד יש את האינדקס הטיפולי הטוב ביותר בשל הזיקה הגבוהה שלו לקולטנים לגלוקוקורטיקואידים ומטבוליזם מואץ לאחר ספיגה מערכתית בריאות ובמעיים. מאפיינים בולטים של Budesonide בין תרופות אחרות בקבוצה זו הם: ליפופיליות בינונית, שמירה ממושכת ברקמה עקב צימוד עם חומצות שומן ופעילות גבוהה נגד קולטן הקורטיקוסטרואידים. השילוב של תכונות אלה קובע את היעילות והבטיחות הגבוהות במיוחד של בודסוניד במספר ICS אחרים. Budesonide הוא מעט פחות ליפופיל בהשוואה ל-ICS מודרניים אחרים, כגון פלוטיקזון ומומטזון. הליפופיליות הנמוכה מאפשרת לבודזוניד לחדור לשכבת הריר המכסה את הרירית מהר יותר ויעילה יותר מאשר תרופות ליפופיליות יותר. תכונה חשובה מאוד זו של תרופה זו קובעת במידה רבה את היעילות הקלינית שלה. ההנחה היא שהליפופיליות הנמוכה יותר של BUD היא הבסיס ליעילות רבה יותר של BUD בהשוואה ל-FP כאשר משתמשים בו בצורה של תרחיפים מימיים בנזלת אלרגית. ברגע שנכנס לתא, בודסוניד יוצר אסטרים (מצומדים) עם חומצות שומן ארוכות שרשרת, כגון אולאית ועוד מספר אחרות. הליפופיליות של מצומדים כאלה היא גבוהה מאוד, שבגללה BUD יכול להישאר ברקמות במשך זמן רב.
Budesonide הוא ICS שהוכח כמנה בודדת. גורם התורם ליעילות השימוש בבודזוניד פעם ביום הוא שימור הבודזוניד בדרכי הנשימה באמצעות יצירת מחסן תוך תאי עקב אסטריפיקציה הפיכה (יצירת אסטרים של חומצות שומן). Budesonide מסוגל ליצור צימודים בתוך תאים (אסטרים בעמדה 21) עם חומצות שומן ארוכות שרשרת (אולאית, סטארית, פלמיטית, פלמיטולאית). צימודים אלו מאופיינים ב-lipophilicity גבוהה במיוחד, שהיא גבוהה משמעותית מזו של ICS אחרים. נמצא כי עוצמת היווצרות אסטרים של BUD אינה זהה ברקמות שונות. במתן תוך שרירי של התרופה לחולדות, כ-10% מהתרופה מאוסטרית ברקמת השריר, ו-30-40% ברקמת הריאה. יחד עם זאת, במתן תוך קנה הנשימה, לפחות 70% מה-BUD הוא אסטריפי, והאסטרים שלו אינם מזוהים בפלזמה. לפיכך, ל-BUD יש סלקטיביות בולטת לרקמת הריאה. עם ירידה בריכוז הבודזוניד החופשי בתא, מופעלות ליפאזות תוך תאיות, והבודזוניד המשתחרר מהאסטרים נקשר שוב לקולטן GK. מנגנון זה אינו אופייני לגלוקוקורטיקואידים אחרים ותורם להארכת האפקט האנטי דלקתי.
מספר מחקרים הראו כי אחסון תוך תאי עשוי להיות חשוב יותר מבחינת פעילות התרופה מאשר זיקה לקולטן. הוכח ש-BUD משתהה ברקמת קנה הנשימה של החולדה ובסמפונות הראשיים הרבה יותר מאשר AF. יש לציין שצימוד עם חומצות שומן ארוכות שרשרת היא תכונה ייחודית של BUD, היוצר מחסן תוך תאי של התרופה ומבטיח את השפעתה לטווח ארוך (עד 24 שעות).
בנוסף, ל-BUD זיקה גבוהה לקולטן הקורטיקוסטרואידים ולפעילות הקורטיקוסטרואידים המקומית העולה על הביצועים של התכשירים ה"ישנים" של beclomethasone (כולל המטבוליט הפעיל שלו B17MP), flunisolide ו-triamcinolone והיא דומה לפעילות של AF.
פעילות הקורטיקוסטרואידים של BUD כמעט ואינה שונה מזו של AF בטווח רחב של ריכוזים. לפיכך, BUD משלב את כל המאפיינים הדרושים של קורטיקוסטרואיד בשאיפה המבטיחים את היעילות הקלינית של סוג זה של תרופות: בשל ליפופיליות מתונה, הוא חודר במהירות לתוך הרירית; עקב צימוד עם חומצות שומן, הוא נשמר במשך זמן רב ברקמת הריאה; בעוד שלתרופה יש פעילות קורטיקוסטרואידים גבוהה במיוחד.
בעת שימוש בקורטיקוסטרואידים בשאיפה, יש כמה חששות הקשורים ליכולת הפוטנציאלית של תרופות אלו להשפיע סיסטמית. באופן כללי, הפעילות המערכתית של ICS תלויה בזמינות הביולוגית המערכתית שלהם, בשיפופיליות ובנפח הפיזור, כמו גם במידת קשירת התרופה לחלבוני הדם. ל-Budesonide יש שילוב ייחודי של תכונות אלו שהופכות אותו לתרופה הבטוחה ביותר הידועה.
מידע בנוגע להשפעה המערכתית של ICS סותר מאוד. זמינות ביולוגית מערכתית מורכבת מפה וריאה. זמינות הפה תלויה בספיגה במערכת העיכול ובחומרת השפעת "המעבר הראשון" דרך הכבד, שבגללה מטבוליטים שכבר לא פעילים נכנסים למחזור הדם המערכתי (למעט בקלומתזון 17-מונופרופיונאט, המטבוליט הפעיל של בקלומתזון דיפרופיונאט ). הזמינות הביולוגית הריאתית תלויה באחוז התרופה בריאות (התלוי בסוג המשאף בו נעשה שימוש), בנוכחות או היעדר נשא (למשאפים שאינם מכילים פריאון יש את התוצאות הטובות ביותר), ובספיגת התרופה. בדרכי הנשימה.
הזמינות הביולוגית הסיסטמית הכוללת של ICS נקבעת על פי השיעור של התרופה שנכנסה למחזור הדם הסיסטמי מפני השטח של רירית הסימפונות, והחלק של השיעור הנבלע שלא עבר חילוף חומרים במהלך המעבר הראשון בכבד (זמינות ביולוגית דרך הפה). בממוצע, כ-10-50% מהתרופה מפעילה את השפעתה הטיפולית בריאות ולאחר מכן נכנסת למחזור הדם המערכתי במצב פעיל. חלק זה תלוי לחלוטין ביעילות הלידה הריאתית. 50-90% מהתרופה נבלעת, והזמינות הביולוגית המערכתית הסופית של חלק זה נקבעת על פי עוצמת המטבוליזם הבא בכבד. BUD היא בין התרופות עם הזמינות הביולוגית הנמוכה ביותר דרך הפה.
עבור רוב החולים, זה מספיק להשתמש במינונים נמוכים או בינוניים של ICS כדי להשיג שליטה באסתמה הסימפונות, שכן עקומת המינון-אפקט שטוחה למדי עבור אינדיקטורים כגון תסמיני המחלה, פרמטרים של תפקוד נשימתי ותגובתיות יתר של דרכי הנשימה. מעבר למינונים גבוהים ואולטרה גבוהים אינו משפר משמעותית את השליטה באסתמה, אך מגביר את הסיכון לתופעות לוואי. עם זאת, קיים קשר ברור בין מינון ICS לבין מניעת החמרות חמורות של אסתמה הסימפונות. לכן, בחלק מהחולים הסובלים מאסטמה קשה, עדיף שימוש ארוך טווח במינונים גבוהים של גלוקוקורטיקוסטרואידים, המאפשר להפחית או לבטל את מינון הקורטיקוסטרואידים דרך הפה (או הימנעות משימוש ארוך טווח בהם). יחד עם זאת, פרופיל הבטיחות של מינונים גבוהים של ICS חיובי יותר מזה של קורטיקוסטרואידים דרך הפה.
התכונה הבאה שקובעת את בטיחות הבודזוניד היא הליפופיליות הבינונית שלו ונפח הפצה. ניסוחים ליפופיליים מאוד הם בעלי נפח הפצה גדול. המשמעות היא שלחלק גדול יותר מהתרופה עשויה להיות השפעה מערכתית, כלומר פחות תרופה נמצאת במחזור וזמינה להמרה למטבוליטים לא פעילים. ל-BUD יש ליפופיליות בינונית ונפח הפצה קטן יחסית ל-BDP ו-FP, מה שבהחלט משפיע על פרופיל הבטיחות של קורטיקוסטרואיד זה בשאיפה. ליפופיליות משפיעה גם על היכולת הפוטנציאלית של התרופה להשפיע סיסטמית. תרופות ליפופיליות יותר מאופיינות בנפח הפצה משמעותי, אשר תיאורטית עשוי להיות מלווה בסיכון מעט יותר גדול לתופעות לוואי מערכתיות. ככל שנפח ההפצה גדול יותר, כך התרופה חודרת טוב יותר אל הרקמות ואל התאים, יש לה זמן מחצית חיים ארוך יותר. במילים אחרות, ICS עם ליפופיליות גבוהה יותר יהיה בדרך כלל יעיל יותר (במיוחד לשימוש בשאיפה), אך עשוי להיות בעל פרופיל בטיחות גרוע יותר.
מתוך קשר עם חומצות שומן, ל-BUD יש את הליפופיליות הנמוכה ביותר מבין ה-ICS הנמצאים בשימוש כיום, ולכן, יש לו נפח קטן יותר של הפצה מחוץ לריאה. הדבר מקל גם על ידי אסטריפיקציה קלה של התרופה ברקמת השריר (הקובעת חלק ניכר מההפצה המערכתית של התרופה בגוף) והיעדר אסטרים ליפופיליים במחזור הדם המערכתי. בהתחשב בכך ששיעור ה-BUD החופשי שאינו קשור לחלבוני פלזמה, כמו ICS רבים אחרים, עולה מעט על 10%, וזמן מחצית החיים הוא רק 2.8 שעות, ניתן להניח שהפעילות המערכתית הפוטנציאלית של תרופה זו תהיה להיות מאוד קטן. זה כנראה מסביר את ההשפעה הנמוכה יותר של BUD על סינתזת קורטיזול בהשוואה לתרופות ליפופיליות יותר (כאשר נעשה בהן שימוש במינונים גבוהים). Budesonide הוא ה-CS הנשאף היחיד שיעילותו ובטיחותו אושרו במספר משמעותי של מחקרים בילדים מגיל 6 חודשים ומעלה.
המרכיב השלישי המספק לתרופה פעילות מערכתית נמוכה הוא מידת הקישור לחלבוני פלזמה. BUD מתייחס ל-IGCS עם דרגת החיבור הגבוהה ביותר, לא שונה מ-BDP, MF ו-FP.
לפיכך, BUD מאופיין בפעילות גבוהה של קורטיקוסטרואידים, פעולה ארוכת טווח, המבטיחה את יעילותו הקלינית, כמו גם זמינות ביולוגית מערכתית נמוכה ופעילות מערכתית, אשר, בתורה, הופכת קורטיקוסטרואיד זה בשאיפה לאחד הבטוחים ביותר.
יש לציין גם ש-BUD היא התרופה היחידה בקבוצה זו שאין לה עדות לסיכון לשימוש במהלך ההריון (רמת ראיות B) ולפי סיווג ה-FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקאי).
כידוע, בעת רישום כל תרופה חדשה, ה-FDA מקצה קטגוריית סיכון מסוימת לשימוש בתרופה זו בנשים הרות. קביעת הקטגוריה מבוססת על נתונים ממחקרי טרטוגניות בבעלי חיים ומידע על שימוש קודם בנשים הרות.
בהוראות לבודזוניד (טפסים לשאיפה ולמתן תוך-אף) תחת שמות מסחריים שונים הרשומים רשמית בארצות הברית, מצוינת אותה קטגוריית שימוש במהלך ההריון. בנוסף, כל ההנחיות מתייחסות לתוצאות של אותם מחקרים בנשים הרות שנערכו בשוודיה, תוך התחשבות בנתונים שלבודזוניד הוקצה לקטגוריה B.
במהלך המחקר, מדענים משבדיה אספו מידע על מהלך ההיריון והתוצאות שלו בחולים הנוטלים בודסוניד בשאיפה. הנתונים הוכנסו למרשם לידה רפואי שוודי מיוחד, שבו מתועדים כמעט כל ההריונות בשוודיה.
לפיכך, לבודזוניד יש את התכונות הבאות:
יעילות: שליטה בתסמיני אסתמה ברוב החולים;
פרופיל בטיחות טוב, ללא השפעות מערכתיות במינונים טיפוליים;
הצטברות מהירה בקרומים הריריים של דרכי הנשימה והתחלה מהירה של האפקט האנטי דלקתי;
משך הפעולה עד 24 שעות;
אינו משפיע על הצמיחה הסופית בשימוש ממושך בילדים, מינרליזציה של עצם, קטרקט, אינו גורם לאנגיופתיה;
השימוש בנשים בהריון מותר - אינו גורם לעלייה במספר החריגות בעובר;
סובלנות טובה; מבטיח תאימות גבוהה.
אין ספק, חולים עם אסתמה מתמשכת צריכים להשתמש במינונים נאותים של קורטיקוסטרואידים בשאיפה כדי להשיג אפקט אנטי דלקתי. אך יש לציין כי עבור ICS, הביצוע המדויק והנכון של תמרון הנשימה חשוב במיוחד (כמו לא לשום תרופה אחרת בשאיפה) על מנת להבטיח את השקיעה הנחוצה של התרופה בריאות.
דרך השאיפה של מתן התרופה היא העיקרית באסתמה הסימפונות, שכן היא יוצרת ביעילות ריכוזים גבוהים של התרופה בדרכי הנשימה וממזערת תופעות לא רצויות מערכתיות. ישנם סוגים שונים של מערכות אספקה: משאפי אירוסול במינון מדוד, משאפי אבקה, נבולייזרים.
עצם המילה "ניבולייזר" (מהלטינית "ערפילית" - ערפל, ענן), שימשה לראשונה בשנת 1874 כדי להתייחס למכשיר ש"הופך חומר נוזלי לאירוסול למטרות רפואיות". כמובן, נבולייזרים מודרניים שונים מקודמיהם ההיסטוריים בעיצובם, במאפיינים הטכניים, במידותיהם וכו', אך עקרון הפעולה נשאר זהה: הפיכת תרופה נוזלית לאירוסול טיפולי בעל מאפיינים מסוימים.
אינדיקציות מוחלטות לטיפול ב-nebulizer (לפי Muers M.F.) הן: חוסר האפשרות לספק את התרופה לדרכי הנשימה על ידי כל סוג אחר של משאף; הצורך להעביר את התרופה לאלבוליים; מצבו של המטופל, שאינו מאפשר שימוש בכל סוג אחר של טיפול אינהלציה. נבולייזרים הם הדרך היחידה לספק תרופות מסוימות: משאפי מינון מדדים פשוט לא קיימים עבור אנטיביוטיקה ו-mucolytics. קשה ליישם טיפול אינהלציה לילדים מתחת לגיל שנתיים ללא שימוש ב-nebulizers.
לפיכך, אנו יכולים להבחין במספר קטגוריות של מטופלים שעבורם טיפול נבולייזר הוא הפתרון הטוב ביותר:
אנשים עם מוגבלות שכלית
אנשים עם תגובות מופחתות
חולים במצב של החמרה של BA ו-COPD
כמה חולים קשישים
המקום של תרחיף Pulmicort עבור nebulizers בטיפול באסתמה הסימפונות
טיפול בסיסי במקרה של חוסר יעילות של צורות אחרות של טיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה או חוסר אפשרות להשתמש בצורות אחרות של לידה, כולל טיפול בסיסי לילדים מתחת לגיל שנתיים.
Su Suspension של Pulmicort יכול לשמש בילדים משנות החיים הראשונות. הבטיחות של Pulmicort לילדים מורכבת ממספר מרכיבים: זמינות ביולוגית ריאתית נמוכה, שימור תרופות ברקמות הסימפונות בצורה מאסטרית וכו'. אצל מבוגרים, זרימת האוויר שנוצרת בשאיפה גדולה משמעותית מהזרימה שנוצרת על ידי נבולייזר. למתבגרים יש נפח גאות קטן יותר מאשר למבוגרים, לכן, מכיוון שזרימת הנבולייזר נשארת זהה, ילדים מקבלים תמיסה מרוכזת יותר בשאיפה מאשר מבוגרים. אך יחד עם זאת, לאחר מתן בצורת אינהלציות בדם של מבוגרים וילדים בגילאים שונים, Pulmicort נמצא באותם ריכוזים, אם כי היחס בין המינון הנלקח למשקל הגוף בילדים בני 2-3 שנים הוא גבוה פי כמה מאשר אצל מבוגרים. תכונה ייחודית זו זמינה רק עבור Pulmicort, שכן ללא קשר לריכוז הראשוני, רוב התרופה "נשמרת" בריאות ואינה חודרת לזרם הדם.לכן, תרחיף Pulmicort הוא לא רק בטוח לילדים, אלא אפילו בטוח יותר בילדים מאשר אצל מבוגרים.
היעילות והבטיחות של Pulmicort Suspension אושרו על ידי מחקרים רבים שנערכו במגוון קבוצות גיל, מתקופת הילודים והגיל המוקדם ביותר (זהו רוב המחקרים) ועד גיל ההתבגרות והתבגרות מבוגרים יותר. היעילות והבטיחות של תרחיף Pulmicort לטיפול ב-nebulizer הוערכה בקבוצות של ילדים עם אסתמה מתמשכת של הסימפונות בחומרה משתנה, כמו גם בהחמרה של המחלה. לפיכך, Pulmicort, תרחיף עבור נבולייזר, היא אחת מתרופות הטיפול הבסיסיות הנחקרות ביותר בשימוש ברפואת ילדים.
השימוש בתרחיף Pulmicort באמצעות נבולייזר לווה בהפחתה משמעותית בצורך בתרופות חירום, השפעה חיובית על תפקוד הריאות ותדירות החמרות.
כמו כן, נמצא כי בטיפול בתרחיף Pulmicort, בהשוואה לפלסבו, מספר קטן משמעותית של ילדים נזקק למתן נוסף של קורטיקוסטרואידים מערכתיים.
תרחיף Pulmicort עבור נבולייזר הוכיח את עצמו גם כאמצעי לתחילת טיפול בילדים עם אסתמה של הסימפונות, החל מגיל 6 חודשים.
הקלה בהחמרות של אסתמה הסימפונות כחלופה למינוי סטרואידים סיסטמיים, ובמקרים מסוימים, מינוי משותף של השעיה של Pulmicort וסטרואידים סיסטמיים.
השימוש בתרחיף Pulmicort במינון גבוה נמצא שווה ערך לשימוש בפרדניזולון בהחמרות של אסטמה ו-COPD. במקביל, אותם שינויים בתפקוד הריאות נצפו גם לאחר 24 שעות ו-48 שעות של טיפול.
המחקרים גם מצאו כי השימוש בקורטיקוסטרואידים בשאיפה, לרבות תרחיף Pulmicort, מלווה ב-FEV1 גבוה משמעותית בהשוואה לשימוש בפרדניזולון כבר 6 שעות לאחר תחילת הטיפול.
יתרה מכך, הוכח כי במהלך החמרה של COPD או אסתמה בחולים מבוגרים, תוספת של קורטיקוסטרואיד סיסטמי לטיפול בתרחיף Pulmicort אינה מלווה בהשפעה נוספת. יחד עם זאת, מונותרפיה עם השעיה של Pulmicort גם לא הייתה שונה מזו של קורטיקוסטרואיד מערכתי. מחקרים מצאו כי השימוש בתרחיף Pulmicort בהחמרות של COPD מלווה בעלייה משמעותית ומשמעותית קלינית (יותר מ-100 מ"ל) ב-FEV1.
כאשר השוו את היעילות של תרחיף Pulmicort עם פרדניזולון בחולים עם החמרה של COPD, נמצא שקורטיקוסטרואיד זה בשאיפה אינו נחות מתרופות מערכתיות.
השימוש ב-nebulizer עם תרחיף Pulmicort במבוגרים עם החמרה של אסתמה הסימפונות ו-COPD לא לווה בשינויים בסינתזת הקורטיזול ובחילוף החומרים של סידן. בעוד שהשימוש בפרדניזולון, מבלי להיות יעיל יותר מבחינה קלינית, מוביל לירידה בולטת בסינתזה של קורטיקוסטרואידים אנדוגניים, לירידה ברמת אוסטאוקלצין בסרום ולעלייה בהפרשת הסידן בשתן.
לפיכך, השימוש ב-nebulizer therapy עם Pulmicort suspension בהחמרות של BA ו-COPD במבוגרים מלווה בשיפור מהיר ומשמעותי קלינית בתפקוד הריאות, באופן כללי, יש לו יעילות דומה לזו של קורטיקוסטרואידים סיסטמיים, בניגוד אליו. אינו מוביל לדיכוי תפקוד האדרנל ולשינויים במטבוליזם של סידן.
טיפול בסיסי להפחתת מינון הסטרואידים הסיסטמיים.
השימוש במינון גבוה של נבולייזר עם תרחיף Pulmicort מאפשר לבטל ביעילות קורטיקוסטרואידים מערכתיים בחולים שאסתמה מצריכה שימוש קבוע בהם. נמצא כי במהלך טיפול עם תרחיף של Pulmicort במינון של 1 מ"ג פעמיים ביום, ניתן להפחית ביעילות את מינון הקורטיקוסטרואידים הסיסטמיים תוך שמירה על רמת השליטה באסתמה. היעילות הגבוהה של טיפול ב-nebulizer עם קורטיקוסטרואידים בשאיפה מאפשרת, לאחר 2 חודשי שימוש, להפחית את המינון של גלוקוקורטיקוסטרואידים מערכתיים מבלי להחמיר את תפקוד הריאות.
הפחתת מינון הקורטיקוסטרואידים הסיסטמיים על רקע השימוש בתרחיף budesonide מלווה במניעת החמרות. הוכח כי בהשוואה לשימוש בפלסבו, לחולים שהשתמשו בתרחיף Pulmicort היה מחצית מהסיכון לפתח החמרות כאשר המינון של התרופה המערכתית הופחת.
כמו כן, נמצא כי עם ביטול הקורטיקוסטרואידים הסיסטמיים במהלך טיפול בתרחיף Pulmicort למשך שנה, לא רק הסינתזה הבסיסית של קורטיזול משוחזרת, אלא גם תפקוד בלוטות יותרת הכליה ויכולתן לספק פעילות קורטיקוסטרואידים מערכתית "מלחיצה". מנורמל.
לפיכך, השימוש בטיפול ערפילי עם תרחיף Pulmicort במבוגרים יכול להפחית ביעילות ובמהירות את מינון הקורטיקוסטרואידים הסיסטמיים תוך שמירה על תפקוד הריאות הבסיסי, שיפור התסמינים והפחתת תדירות החמרה בהשוואה לפלסבו. גישה זו מלווה גם בהפחתה בשכיחות תופעות הלוואי של קורטיקוסטרואידים מערכתיים ושיקום תפקוד האדרנל.
סִפְרוּת
1. Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Leshchenko I.V. Budesonide מעורפל בהחמרות חמורות של אסתמה: השוואה לסטרואידים מערכתיים. מחקר אקראי מבוקר רב-מרכזי // ריאות. 2006. מס' 4. ש' 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. טיפול ב-Nebulizer עם מרחיבי סימפונות ותרחיף pulmicort בטיפול בהחמרה חמורה של אסטמה של הסימפונות // Pulmonology. 2003. מס' 6. ש' 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. פרמקודינמיקה ויעילות קלינית של גלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה בחולים עם החמרה של אסתמה הסימפונות. ריאות 2002;- №3. - ס' 88.
4. צוי א.נ. פרמקוקינטיקה השוואתית של גלוקוקורטיקואידים בשאיפה. אלרגולוגיה 1999; 3:25-33
5. צוי א.נ. גלוקוקורטיקואידים בשאיפה: יעילות ובטיחות. רמ"ג 2001; 9:182-185
6 בארנס פי.ג'יי. גלוקוקורטיקואידים בשאיפה לאסטמה. N. Engl. Med. 1995; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. תפקידה של אסטריפיקציה תוך תאית במינון בודסוניד פעם-יומי וסלקטיביות דרכי הנשימה // Clin Ther. - 2003. - כרך. 25.-P. C28-41.
8. בוורסמה מ' ואח'. הערכת העוצמה המערכתית היחסית של פלוטיקזון ובודזוניד בשאיפה // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - עמ' 1427-1432. גרימפלד א' ואח'. מחקר ארוך טווח של budesonide מעורפל בילדים צעירים עם אסתמה בינונית עד קשה // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7.-עמ' 27S.
9. קוד התקנות הפדרליות - כותרת 21 - מזון וסמים 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Budesonide פעם ביום באסתמה קלה. Respir Med 1998; 421-5
10. דרום ע' ואח'. השפעות מערכתיות של Fluticasone Propionate and Budesonide בשאיפה בחולים מבוגרים עם אסטמה // Am. J. Respir. קריט. Care Med. - 1999. - כרך. 160. - עמ' 157-161.
11. כוח המשימה לתיוג הריון של ה-FDA http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.
על פי נתוני הסקר, רופאים מעריכים שכ-7% מהאמריקאים סובלים מאסטמה של הסימפונות, המחלה פוגעת באנשים מכל הגזעים והקבוצות האתניות ברחבי העולם, מינקות ועד זקנה, עם דומיננטיות קלה בקרב בנים ולאחר גיל ההתבגרות, בקרב נשים. העלייה הטראגית בשכיחות של אטופיה ואסטמה שהתרחשה בעשורים האחרונים במדינות המערב, ואחר כך במדינות מתפתחות, מעידה על כך שכ-300 מיליון אנשים ברחבי העולם סובלים מאסטמה.
בשנות ה-70 וה-80, מספר ההחמרות הקשות באסתמה (שבא לידי ביטוי על ידי נוכחות מוגברת בחדרי מיון ואשפוזים) והתמותה הקשורה לאסטמה עלו באופן דרמטי בארצות הברית. עם זאת, למרות השכיחות הגבוהה המתמשכת של המחלה, הנתונים העדכניים ביותר מצביעים על שיפור בשיעורים וירידה באשפוזים שנתיים בבתי חולים בגין התקפי אסתמה ומקרי מוות הקשורים לאסטמה. אחד ההסברים האפשריים למגמות החיוביות הללו הוא השימוש המניעתי המוגבר בקורטיקוסטרואידים בשאיפה והכנסת במהלך 10 עד 15 השנים האחרונות של תרופות חדשות, יעילות ביותר ופרוטוקולים משופרים לטיפול באסתמה.
חסימת דרכי הנשימה באסתמה ותסמינים הבאים של שיעול, קוצר נשימה, לחץ בחזה וצפצופים נגרמות ממספר גורמים: התכווצות שריר חלק בדרכי הנשימה ודלקת הסימפונות. העווית יכולה להיות חמורה ולהוביל להיצרות וסגירה מסכנת חיים של דרכי הנשימה, גם בהיעדר מרכיב ריר. גם התכווצות לא תקינה של השריר החלק וגם עלייה במסת השריר החלק יכולים לתרום לכך. דלקת בדרכי הנשימה באסתמה כוללת בצקת רירית, תת-רירית ובין-סטיציאלית; חדירת תאים, בעיקר על ידי אאוזינופילים (ובמקרים מסוימים, נויטרופילים) ולימפוציטים עוזרי T פעילים, וכן תאי פיטום, אשר (בניגוד לתאי פיטום במחלות דרכי אוויר אאוזינופיליות אחרות) חודרים לצרורות שרירים חלקים; הפרשה מוגברת בדרכי הנשימה, כולל כיח מופרש, אפיתל מפורק ואאוזינופילים תוך-לומינליים; סטגנציה בנימים; היפרפלזיה של שריר חלק; ושקיעה של עודף קולגן, במיוחד ישירות מתחת לממברנת הבסיס של האפיתל,
באופן מסורתי, תרופות המשמשות לטיפול באסתמה סווגו לפי השפעתן השולטת - הרפיית שריר חלק של דרכי הנשימה (מרחיבי סימפונות) ודיכוי דלקת בדרכי הנשימה (תרופות אנטי דלקתיות). לתרופות חדשות יותר (לדוגמה, חומרי לוקוטריאן) ולשילובי תרופות (לדוגמה, קורטיקוסטרואידים בשאיפה בשילוב עם אגוניסטים β ארוכי טווח) יש השפעה כפולה, בניגוד לדיכוטומיה מסורתית זו. כעת, כאשר תרופות אסתמה מסווגות בהתאם לתפקידיהן בשליטה הוליסטית באסתמה (קצרה וארוכה), מודל זה שימושי במיוחד כאשר דנים עם מטופלים על תרופות האסתמה שלהם.
לכל החולים באסתמה יש להרחיב סימפונות קצר טווח לשימוש לפי הצורך. מקובל בדרך כלל שכאשר יש צורך במרחיבי סימפונות מהירים להקלה על הסימפטומים יותר מפעמיים בשבוע (או יותר מפעמיים בחודש עבור יקיצות ליליות הנגרמות מתסמינים אסתמטיים), יש לרשום תרופות בקרה. ,
סמים לטווח קצר.
אגוניסטים בשאיפה בשאיפה קצרי טווח הם הטיפול היעיל ביותר להיפוך מהיר של חסימת דרכי הנשימה והקלה על תופעות אסתמטיות. התרופות הנפוצות ביותר לטווח קצר הן האגוניסטים הסלקטיביים של b2: אלבוטרול (הידוע בדרך כלל מחוץ לארצות הברית), לבלבוטרול ופירבוטרול. Metaproterenol, המסופק על ידי ה-MDI (משאף מינון מודד (MDI)), הופסק לאחרונה.
כרטיסייה. 1.ב - אדרנומטיקה של פעולה קצרה.
כל ה-b-אגוניסטים הפועלים במהירות מתחילים לפעול תוך 5 דקות או פחות, עם השפעה שיא לאחר 30 עד 60 דקות, משך הפעולה 4 עד 6 שעות. בשימוש קבוע במרחיבי סימפונות (ארבע פעמים או יותר ביום), היעילות הפוטנציאלית (נמדדת על ידי עלייה בזרימת הנשיפה המקסימלית) אינה יורדת, אך משך הפעולה מצטמצם במקצת. מכיוון שלוח זמנים קבוע של ארבע פעמים ביום אינו משפר את התוצאות בהשוואה למינון לפי דרישה (ובמטופלים עם וריאנט גנוטיפי מסוים של קולטן β עשוי להיות בעל השפעה מזיקה), מומלץ להשתמש ב-β-אגוניסטים קצרי טווח רק כאשר יש צורך עבור הקלה בתסמינים (או לפני חשיפה צפויה לגורמים אסטמטיים ידועים). הפרקטיקה של מתן β-אגוניסטים קצרי טווח לפני השימוש בקורטיקוסטרואידים בשאיפה לשיפור מתן קורטיקוסטרואידים לדרכי הנשימה התחתונות נדחתה כבלתי נסבלת. באופן דומה, אין צורך שהמטופל ימתין יותר מ-10 עד 15 שניות בין אינהלציות כאשר יש צורך במנה של שתיים או יותר אינהלציות.
בחולים עם חסימה בינונית עד חמורה של דרכי הנשימה, עקומת מנה-תגובה לוגנית-לינארית יכולה להדגים את הצורך במינונים גדולים להרחבת סימפונות עם אגוניסטים β קצרי טווח (עד 4000 מיקרוגרם אלבוטרול מ-PDI). לעתים קרובות נתקלים בתופעות לוואי תלויות מינון של סימפטומימטיקה כגון רעד, אי שקט, דפיקות לב וטכיקרדיה (ללא יתר לחץ דם), וניתן לזהות גם ירידה קטנה תלוית מינון ברמות האשלגן והמגנזיום בסרום. עם זאת, במינון הרגיל (שתי שאיפות בכל פעם), תופעות לוואי לא נעימות הן נדירות. עם זאת, יעילותם עשויה להיות מופחתת כאשר חולים נוטלים חוסמי בטא במקביל. ,
ההחלטה באיזה מהאגוניסטים של β קצרי טווח להשתמש מבוססת במידה רבה על העלות והעדפת המטופל והרופא. Pirbuterol זמין במשאף מופעל בנשימה (MAI-AV), מכשיר שנועד לייעל את מתן התרופה על ידי הזרקת התרופה רק בזמן ההשראה. Levalbuterol, איזומר D-סיבובי מטוהר של אלבוטרול, נוצר כדי לחסל את תופעות הלוואי שדווחו מוגבלות לאיזומרים-S-rotational. עם זאת, כאשר משתמשים ב-levlbuterol ב-PDI, אין להבחין בין פרופיל היעילות ותופעות הלוואי לזה של התערובת הגזעית של מולקולות באלבוטרול. אלבוטרול זמין כעת ב-PDI, ואינו מכיל כלורופלואורו-פחמנים (CFCs), ומשאפי אלבוטרול המכילים CFC הופסקו ב-31 בדצמבר 2008. כמו CFC, הפרופילן האלטרנטיבי, הידרופלואורואלקן (HFA), אינרטי בדרכי הנשימה האנושיות, אך בניגוד ל-CFC אינו תורם לדלדול שכבת האוזון הסטרטוספרית. משאפי HFA שווים למשאפי CFC וניתן להשתמש בהם עם מרווחים בחולים עם טכניקת שאיפה לקויה. הם מספקים הרחבת סימפונות דומה לאלבוטרול ב-nebulizer אם מספר הנשימות הדרוש מווסת וטכניקת השאיפה טובה למדי.
אגוניסטים פומיים קצרי טווח ב-β בצורת טבליות או נוזלים אינם רצויים למרות נוחותם לכאורה (במיוחד לילדים צעירים). הם משפיעים מאוחר יותר, הם חלשים יותר, ויש סיכוי גבוה יותר לגרום לתופעות לוואי מאשר צורות בשאיפה. באופן דומה, מרחיבי סימפונות אנטי-כולינרגיים כגון איפרטרופיום אינם מומלצים (ולא מאושרים על ידי מנהל המזון והתרופות) להקלה מהירה בתסמיני אסטמה. הם מתחילים מאוחר יותר (לאחר 20 עד 30 דקות) וגורמים להרחבת סימפונות חלשה יותר מאשר מרחיבי סימפונות בשאיפה בשאיפה יש להשתמש במרחיבי סימפונות אנטיכולינרגיים רק במקרים נדירים בחולים שאינם סובלניים לכל ה-b-mimetics, או לטיפול בהתקף אסטמטי חמור, או אסטמטי. התקפות הנגרמות על ידי חוסמי בטא.
גישה חדשה לטיפול באסתמה, שעדיין לא אומצה בארצות הברית, היא שילוב של אגוניסטים מסוג b עם קורטיקוסטרואידים בשאיפה באותו בקבוקון כדי לטפל בסימפטומים לפי הצורך. השימוש בשילוב זה הביא לתוצאות טובות יותר בחולים עם אסתמה בינונית, בהשוואה לשימוש באלבוטרול בלבד לפי דרישה. באופן דומה, נעשה שימוש ב-β-אגוניסט בעל טווח טווח מהיר () בשילוב עם קורטיקוסטרואיד בשאיפה במשאף בודד לצורך תחזוקה והצלה בו זמנית, יש להוכיח את הבטיחות של גישה זו באוכלוסייה רחבה ומגוונת.
שליטה לטווח ארוך.
השגת בקרת אסתמה טובה לטווח ארוך (תסמינים נדירים של אסתמה, רמות פעילות בלתי מוגבלות, תפקוד ריאות תקין או כמעט תקין, והתקפי אסתמה נדירים הדורשים טיפול חירום) דורשת גישה רב-גונית: הגבלת גורמים סביבתיים שעלולים לגרום להתכווצות הסימפונות ולדלקת חריפה או כרונית בדרכי הנשימה. צינור; ניטור שינויים בפעילות המחלה; במקרים מסוימים, אימונותרפיה; וטיפול רפואי. יש להרחיב את השימוש בתרופות בקרה עד להשגת שליטה טובה באסתמה, כולל הפחתת מספר התקפי האסתמה הדורשים קורטיקוסטרואידים מערכתיים למקסימום של אחד בשנה. קורטיקוסטרואידים בשאיפה מהווים את סוג התרופות היעילות ביותר המאפשרות לחולים להגיע לרמה טובה של שליטה באסתמה.
קורטיקוסטרואידים בשאיפה.
קורטיקוסטרואידים הוכחו כיעילים בטיפול באסתמה שכן הם יעילים במחלות דלקתיות רבות אחרות בשל מגוון פעולות אנטי דלקתיות, כולל השפעות מרובות על התמלול (הן למעלה ולמטה) של גנים רבים. בביופסיות של דרכי הנשימה של חולים אסתמטיים שטופלו בקורטיקוסטרואידים בשאיפה ארוכי טווח, ההפרעות ההיסטולוגיות האופייניות לאסתמה היו פחות בולטות. השינויים כוללים ירידה במספר תאי הפיטום, אאוזינופילים, לימפוציטים T ותאים דנדריטים בשכבות הרירית והתת-רירית; הפחתה של היפרפלזיה של תאי גביע ונזק לתאי אפיתל; ירידה בכלי הדם.
יחד עם דיכוי דלקת בדרכי הנשימה, יורדת בדרך כלל תגובתיות יתר של הסימפונות הלא ספציפית. תוצאות קליניות מועילות כוללות הפחתה בתסמיני אסתמה, עלייה בתפקוד הריאות, שיפור באיכות החיים הספציפית לאסטמה, והפחתה בהתקפי אסתמה, לרבות חמורים המובילים לאשפוז או מוות. בנוסף לתחזיות אופטימיות, עדויות מהימנות המצביעות על היכולת למנוע, בשימוש ארוך טווח בקורטיקוסטרואידים בשאיפה, חסרה במידה רבה את הירידה המתקדמת בתפקוד הריאות אצל חלק מהחולים עם אסתמה. סטרואידים בשאיפה מדכאים אך אינם מרפאים דלקת אסתמטית: בשלב הייצוב של המחלה, סמנים של דלקת בדרכי הנשימה (למשל, תחמוצת חנקן בנשיפה ואאוזינופילים ליחה), ותגובת יתר הסימפונות חוזרים לקו הבסיס כשבועיים לאחר השימוש בקורטיקוסטרואידים בשאיפה. ,
לא כל החולים נהנים במידה שווה מקורטיקוסטרואידים בשאיפה. לדוגמה, למעשנים יש סיכוי נמוך יותר לקבל את אותה אפקט אנטי-אסתמה כמו לא-מעשנים. דלקת ניוטרופילית בדרכי הנשימה נוטה פחות להגיב לטיפול באותו אופן כמו דלקת אאוזינופילית. הבדלים גנטיים באנשים עם אסתמה עלולים גם לגרום לעמידות לקורטיקוסטרואידים.
רוב הקורטיקוסטרואידים בשאיפה הזמינים כיום, לאחר בליעה וספיגה מערכתית במערכת העיכול, עוברים אי-אקטיבציה מטבולית ראשונית נרחבת בכבד לפני שהם מגיעים למחזור הדם. בנוסף, בשל העובדה שפחות מ-20% מהמנה הנכנסת מאוחסנת בדרכי הנשימה, רק כמות קטנה יכולה להיספג דרך הממברנה הרירית של דרכי הנשימה. באמצעות שינויים בתפקוד ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל כבדיקה, ניתן לראות השפעות מערכתיות עם קורטיקוסטרואידים בשאיפה במינונים כמו 88 מיקרוגרם של פלוטיקוזון ליום. עם זאת, כמעט ולא נצפו השפעות מערכתיות ארוכות טווח חשובות מבחינה קלינית בקרב מבוגרים הנוטלים מינונים נמוכים עד בינוניים של תרופות אלו. במינונים גבוהים יותר (בדרך כלל מעל 1000 מיקרוגרם של beclomethasone או שווה ערך ליום), הסיכון לנגעי עור, קטרקט, לחץ תוך עיני מוגבר ואובדן עצם מואץ גדל. לילדים יש פיגור בגדילה. פיגור בגדילה צפוי להיות כ-1 ס"מ בממוצע בשנה הראשונה לאחר מתן קורטיקוסטרואידים בשאיפה לילד, אך נתונים ממחקרים על ילדים לפני גיל ההתבגרות ובגיל בית הספר מצביעים על כך שגם כאשר ילדים אלו ממשיכים לקבל קורטיקוסטרואידים בשאיפה לטווח ארוך, הם בסופו של דבר להשיג את מטרותיהם. צמיחה צפויה רגילה, .
תופעות הלוואי של הלוע והגרון של קורטיקוסטרואידים בשאיפה כוללות כיב גרון, שיעול בשאיפה, קול חלש או צרוד וקנדידה. שטיפת הפה לאחר כל שימוש בתרופה ושימוש במרווח ppm הן שיטות המסייעות למזער את הסיכון לפתח קנדידה דרך הפה. (שימוש ב-spacer עם PPI גם מפחית את כמות התרופה שיכולה להיספג באורופרינקס.) בדרך כלל ניתן להתגבר על שיעול על ידי שינוי מערכת הקורטיקוסטרואידים או השאיפה. דיספוניה, בדרך כלל סימפטום לסירוגין, נחשבת כתוצאה מבצקת גרון ועיבוי רירית, או אולי מיופתיה 57 . זה בדרך כלל נפתר עם הפסקה זמנית של הטיפול או לאחר שינוי ביצירת אירוסול ובדפוס הלידה (למשל, מעבר ממשאף אבקה יבשה ל-ppm עם spacer).
כאשר הקורטיקוסטרואיד בשאיפה הוצג לראשונה לטיפול באסתמה באמצע שנות ה-70, הוא ניתן ארבע פעמים ביום, וכל שאיפה של ה-PDI שנמכרה בארצות הברית הכילה רק 42 מיקרוגרם של ההורמון. מאז, קורטיקוסטרואידים אחרים הפכו לזמינים, כולל חזקים יותר המספקים מינון גבוה יותר לכל שאיפה וניתנים פעם או פעמיים ביום, מה שתרם לשיפור היעילות והנוחות.)
כרטיסייה. 2.קורטיקוסטרואידים בשאיפה.
לכל אחד מהקורטיקוסטרואידים בשאיפה יש מאפיינים משלו. לרוב, הבחירה מבוססת על קלות הניהול (פעם עד פעמיים ביום) ושיטת הלידה (PMI, משאף אבקה יבשה או תמיסת נבולייזר), מינון התחלתי וגמישות בבקרת המינון, עלות התרופה ותופעות הלוואי שנתגלו. . עם זאת, רק הבדלים קלים נמצאו בפעולה הטיפולית.
השימוש במינון גבוה של קורטיקוסטרואידים בשאיפה הוכח כיעיל בטיפול באסתמה קשה ומתמשכת. עם זאת, עקומת המינון-תגובה (מבוססת על זרימת נשיפה) עבור קורטיקוסטרואידים בשאיפה שטוחה יחסית, בעוד שעקומת ספיגת המינון המערכתית נראית לינארית יותר. כתוצאה מכך, נמצאו אסטרטגיות מקובלות יותר שבהן ניתן להשיג שליטה באסתמה ללא שימוש במינונים גדולים של קורטיקוסטרואידים בשאיפה, והפחתת המינונים שלהם בחולים עם אסתמה מבוקרת היטב (מה שמכונה טיפול "צמצום"). לעתים קרובות ניתן להשיג מבלי להפחית את השליטה.
אינהלציה b-אגוניסטים של פעולה ממושכת.
אגוניסטים ארוכי טווח של β-אדרנרגיים בשאיפה, סלמטרול ופורמוטרול (ו ), החליפו במידה רבה את מרחיבי הסימפונות ארוכי הטווח המוקדמים יותר, אלבוטרול פומי, בשחרור איטי ותאופילין. אגוניסטים b-אדרנרגיים ארוכי טווח הם מרחיבי סימפונות חזקים (בעלי אפקט מרחיבי סימפונות דומה לאגוניסטים b-קצר טווח), נשארים פעילים יותר מ-12 שעות, ובשל אדרנו-סלקטיביות גבוהה של b-2, יש להם מספר קטן של תופעות לוואי (בעיקר השפעות סימפטומימטיות קלות, כגון מיוקלונוס ספורדי וטכיקרדיה). . הם אינם מקיימים אינטראקציה עם מזון או תרופות אחרות, בניגוד לתיאופילין, המקשה על השימוש, ורעילות מינון יתר היא נדירה ביותר, בניגוד לזו של תיאופילין.
כרטיסייה. 3.אינהלציה b-אגוניסטים של פעולה ממושכת.
כמו ב-β-אגוניסטים קצרי טווח, השימוש הקבוע באגוניסטים β-אדרנרגיים ארוכי טווח - מתבטא רק בטכיפילקסיס מתון ובהשפעה מירבית של הרחבת סימפונות עם שימור ארוך יותר של פעילות תרופות אלו. לעומת זאת, ההשפעה המגוננת על הסימפונות של אגוניסטים β-אדרנרגיים ארוכי טווח (כלומר, מניעת התכווצות סימפונות הנגרמת על ידי פעילות גופנית) פוחתת במהירות בשימוש קבוע, השפעה תרופתית הפוכה שלא הוסברה במלואה. למעט חריגים נדירים, ההקלה המהירה של ההתקפים הניתנת על ידי אגוניסטים β-אדרנרגיים קצרי טווח אינה מעוכבת על ידי אגוניסטים β-אדרנרגיים ארוכי טווח בשימוש קבוע בהם. שינויים במבנה של קולטני b-אדרנרגיים הנובעים מפולימורפיזם גנטי, השכיחים באוכלוסיה האמריקאית (15-20%), עלולים להפחית את יעילותם של אגוניסטים B ארוכי טווח בחלק מהחולים.
העובדה שאגוניסטים β-אדרנרגיים ארוכי טווח יכולים לספק שיפור בתפקוד הריאות עשויה להוביל רופאים להשתמש בהם כטיפול ארוך טווח ללא מתן משותף של קורטיקוסטרואיד בשאיפה עם פעולה אנטי דלקתית. עם זאת, אסטרטגיה זו גורמת לדלקת מתמשכת בדרכי הנשימה ושכיחות גבוהה באופן בלתי מתקבל על הדעת של התקפי אסטמה. אין להשתמש ב-β-אגוניסטים ארוכי טווח בשאיפה ללא טיפול אנטי דלקתי מתאים לטיפול באסתמה.
כטיפול משלים או משולב עם קורטיקוסטרואידים בשאיפה, הוכחו כיעילים בטא-אגוניסטים ארוכי טווח בהפחתת תסמיני היום ובעיקר ליליים, שיפור תפקוד הריאות, הפחתת הסיכון להתקפים והפחתת המינון הנדרש של קורטיקוסטרואידים בשאיפה. השוואת השימוש בקורטיקוסטרואידים בשאיפה בשילוב עם בטא-אגוניסטים ארוכי טווח ושימוש במינונים גבוהים יותר של קורטיקוסטרואידים בשאיפה בלבד מראה שטיפול משולב נותן תוצאות טובות יותר (כנגד מינון נמוך יותר של קורטיקוסטרואידים). נתונים פרמקולוגיים מספקים בסיס תיאורטי לאינטראקציה חיובית בין שני סוגי התרופות הללו: מחקרים במעבדה הראו שקורטיקוסטרואידים משפרים את האיתות המתווך באמצעות קולטן b בריאה, ואגוניסטים b מגבירים את שעתוק הגנים בהשפעת הקורטיקוסטרואידים. טיפול משולב (אגוניסטים β ארוכי טווח בשילוב עם קורטיקוסטרואיד במשאף אחד) () מבטיח שיתוף של תרופה אנטי דלקתית ומייעל את התאימות עקב נוחות רבה יותר. החיסרון העיקרי שלו הוא שהתאמת מינון הקורטיקוסטרואידים בשאיפה ללא שינוי במינון ה-b-mimetic חומרים (לדוגמה, הגדלת מינון הקורטיקוסטרואידים בזמן התקף אסתמטי) מחייבת החלפת ההתקן או קיום קורטיקוסטרואיד נפרד בשאיפה.
התועלת מצילת החיים שחוו חולים רבים עם אסתמה מתמשכת בדרגה בינונית עד חמורה בעת שימוש באגוניסט β-אדרנרגי ארוך טווח יחד עם קורטיקוסטרואיד בשאיפה, חייבת להיות מנוגדת לתוצאות של Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART), אשר מצא. תוספת של תרופות בטא-אדרנומימטיקה של פעולה ממושכת ל"טיפול קונבנציונלי" עלולה לגרום לסיכון מוגבר להתקפי אסתמה קטלניים או כמעט קטלניים, בהשוואה ל"טיפול קונבנציונלי". הוכח כי לא נעשה שימוש בקורטיקוסטרואידים בשאיפה ברוב מקרי ה-SMART, ובקרב חולים הנוטלים אגוניסטים β-אגוניסטים ארוכי טווח וקורטיקוסטרואידים בשאיפה, מעולם לא דווח על עלייה בתמותה הקשורה לאסטמה. עם זאת, המנגנון שבאמצעותו הסלמוטרול גרם לעלייה במקרי המוות הקשורים לאסתמה אצל נבדקים שחורים ולבנים נותר לא ברור, ולכן האזהרה מופיעה בכל מקום בביאורים ובקופסאות של כל התכשירים המכילים סלמטרול או פורמוטרול. בנוסף, קבוצות מומחים לאומיות ובינלאומיות המליצו על שימוש באגוניסטים β-אדרנרגיים ארוכי טווח רק בחולים שבהם קורטיקוסטרואידים בשאיפה בלבד אינם משיגים שליטה טובה באסתמה או לטיפול ראשוני אם הוא לא צפוי לתת תוצאה טובה. . הנחיות עתידיות בניהול אסתמה צריכות לקחת בחשבון את התצפית האחרונה לפיה אגוניסטים בטא-אדרנרגיים ארוכי טווח בשילוב עם קורטיקוסטרואיד בשאיפה פעם ביום מספקים שליטה טובה בחולים עם אסתמה מתמשכת קלה.
שני אגוניסטים β ארוכי טווח שונים בתכונות, הן במונחים מעשיים והן במונחים תיאורטיים, תחילת הפעולה של פורמוטרול לאחר 5 דקות, זהה לזו של β-אגוניסטים קצרי טווח, בעוד שלסלמטרול תחילת הפעולה איטית יותר (15 - 20 דקות). לכן, במדינות מסוימות מלבד ארצות הברית, מומלץ שילוב של פורמוטרול וקורטיקוסטרואיד בשאיפה במשאף יחיד הן להקלה מהירה בהתקף והן, לשימוש קבוע, לשליטה ארוכת טווח. פורמוטרול הוא אגוניסט β-אדרנרגי מלא, בעוד שסלמטרול הוא אגוניסט חלקי (ואנטגוניסט חלקי). המשמעות של הבדל תרופתי זה, במיוחד ביחס לסיכון להתקפי אסטמה קטלניים, מוטלת בספק.
חומרי לוקוטריאן.
אנטגוניסטים לרצפטורים של ציסטייניל לוקוטריאן ופראנלוקסט (האחרון, לא זמין בארצות הברית) חוסמים את פעולתם של לוקוטריאן C4, D4 ו-E4 בקולטנים מסוג 1 של ציסטיניל לוקוטריאן. הרחבת הסימפונות מתרחשת תוך מספר שעות לאחר המנה הראשונה, והאפקט המרבי בא לידי ביטוי במהלך הימים הראשונים לאחר תחילת השימוש. רמת האאוזינופילים שמסתובבים בדם במהלך הטיפול באנטגוניסטים לקולטן לויקוטריאנים יורדת,. . עם זאת, כאשר נעשה שימוש בפרוקסי לדלקת בדרכי הנשימה (למשל, ספירת אאוזינופילים כיח ותחמוצת חנקן בנשיפה) כדי לקבוע את התוצאות, נמצא כי ההשפעה של אנטגוניסטים לקולטן לויקוטריאנים על דלקת בדרכי הנשימה בהשוואה לפלסבו הייתה משתנה, , .
כרטיסייה. 4.חומרי לוקוטריאן.
ניתן ליטול אנטגוניסטים לקולטן לאוקוטריאן כטבליות פעם אחת (עבור מונטלוקסט) או פעמיים (לזאפירלוקסט) ביום. Montelukast זמין כטבליות לעיסה וגרגירים דרך הפה (לערבב עם מזון) לילדים צעירים. ההמלצה ליטול מונטלוקסט פעם ביום בערב התבססה על תזמון השימוש בו בניסויים המקוריים שהוגשו על ידי ה-FDA בזמן הבקשה לאישור התרופה. עם זאת, אין ראיות מצביעות על תועלת גדולה יותר בנטילה בערב מאשר בכל שעה אחרת של היום.
זילוטון מעכב את הייצור של ציסטייניל לויקוטריאנים (ולויקוטריאן B4, כימוקין נויטרופילי חזק), מכיוון שהוא אנטגוניסט 5-ליפוקסיגנאז. כיום הדעה הרווחת היא שיש ליטול אותו פעמיים ביום. לא בוצעו ניסויים קליניים שהשוו ישירות את היעילות של זילאוטון לעומת אנטגוניסטים לקולטן לוקוטריאן, או את היעילות של השימוש המשולב בהם. חלק מהרופאים מוצאים את ה-Zileuton עדיף על אנטגוניסטים של קולטני לוקוטריאן בטריאדה האסתמטית (אסתמה, אי סבילות לאספירין ופוליפוזיס באף), הן לשליטה באסטמה והן להפחתת פוליפים באף.
זילוטון גורם לדלקת כבד רעילה הפיכה ב-2-4% מהמקרים. יש לעקוב אחר תפקודי הכבד מדי חודש במהלך 3 החודשים הראשונים של הטיפול, כל 3 חודשים עד סוף השנה הראשונה, ומדי פעם לאחר מכן. דיווחים על תסמונת Churg-Strauss (וסקוליטיס אאוזינופילית וגרנולומטוזיס המסבכת אסתמה) בחולים שהחלו לאחרונה באנטגוניסטים לקולטן לויקוטריאנים (לעתים קרובות עם הפחתה במקביל בקורטיקוסטרואידים דרך הפה), עשויים לשקף החמרה של תסמונת Churg-Strauss קיימת מראש, אם כי האפשרות של תסמונת. קשר סיבתי נותר שנוי במחלוקת. באופן כללי, אנטגוניסטים לקולטני לוקוטריאן נחשבו כמעט נקיים מתופעות לוואי, ואחד (מונטלוקסט) אף אושר לשימוש באסתמה בילדים מתחת לגיל שנה. דיווחים אחרונים שלאחר השיווק מתארים מספר מקרים של מונטלוקסט הגורם לדיכאון ולנטיות אובדניות בילדים. אך לא הוכחה עדות לכך, וכאשר סקרנו את כל הנתונים הזמינים מניסויים קליניים מבוקרי פלצבו, ה-FDA לא מצא עלייה בסיכון לנטיות אובדניות או התאבדות עם אף אחד מהמשככי לוקוטריאן. נבדקת האפשרות לשינויים במצב הרוח ובהתנהגות בהשפעת תרופות אלו.
בגלל המודעות לבטיחותם ולנוחותם, אנטגוניסטים לקולטני לוקוטריאן החליפו במידה רבה את הקרומוגליקטים (קרומולין ונדוקרומיל) כתרופות הבחירה הלא-קורטיקוסטרואידיות, במיוחד בילדים צעירים, שבהם הטיפול בתרסיס קשה לעיתים קרובות. Cromolyn דורשת ארבע מנות בודדות מדי יום באמצעות PPI או נבולייזר, מה שמספק שליטה מוגבלת באסתמה ארוכת טווח, ובניגוד לאנטגוניסטים לקולטן לויקוטריאנים, לא נראתה תועלת נוספת מהשימוש בו בשילוב עם קורטיקוסטרואידים בשאיפה.
מחקרים קצרי טווח, כפול סמיות, מבוקרי פלצבו, הראו שיפור בתפקוד הריאות, שיפור באיכות החיים הקשורה לאסטמה, והפחתה בהתקפי אסתמה בחולים הנוטלים חומרי לוקוטריאן. . בעתיד, זיהוי של מאפיינים בודדים מסוימים של גנים המקודדים לאנזימים של המסלול המטבולי של לוקוטריאן עשוי להוכיח שימוש קליני בחיזוי יעילות הטיפול בחולה מסוים. כיום, ניסוי טיפולי משמש לעתים קרובות; אם יש שיפור בסימפטומים ובנתונים אובייקטיביים, זה נצפה בדרך כלל בחודש הראשון לאחר תחילת הטיפול.
באופן כללי, קורטיקוסטרואידים בשאיפה מספקים שליטה טובה יותר באסתמה בהשוואה לתכשירי לוקוטריאן. כתוצאה מכך, קורטיקוסטרואידים בשאיפה מומלצים כבחירה ראשונה בטיפול בחולים עם אסתמה מתמשכת, כולל ילדים בכל הגילאים. אנטגוניסטים לקולטני לוקוטריאן הם חלופה בטיפול באסתמה מתמשכת קלה. מטופלים בכל גיל שאינם משיגים שליטה טובה באסתמה משימוש במשככי לוקוטריאן, מומלצים לעבור לקורטיקוסטרואידים בשאיפה. בחולים עם אסתמה חמורה יותר, הוספה של אנטגוניסט לקולטן לויקוטריאן לקורטיקוסטרואיד בשאיפה במינון נמוך עשויה לשפר את השליטה באסתמה, אך שילובים טיפוליים אחרים (כלומר, קורטיקוסטרואידים בשאיפה בתוספת אגוניסטים B ארוכי טווח) יעילים יותר.
טיפול נגד IgE.
הנוגדן החד שבטי אנטי-IgE, omalizumab, הוא הגורם החיסוני הביולוגי הראשון הזמין לטיפול באסתמה. הם קושרים את החלק הזה של IgE שעבורו לקולטנים (Fc R1) על פני השטח של תאי פיטום ולבזופילים יש זיקה גבוהה. במתן תוך ורידי, omalizumab מפחית את רמות ה-IgE במחזור הדם ב-95%, ורמות IgE חופשיות יכולות לגרום ל-10 IU למיליליטר או פחות, במטרה לעכב משמעותית קלינית של תגובות אלרגיות בדרכי הנשימה. השימוש בו מוביל גם לירידה בביטוי הקולטנים (Fc R1) על פני השטח של תאי פיטום ותאים אימונו-רגולטוריים אחרים (בזופילים, מונוציטים ותאים דנדריטים). שלא כמו אימונותרפיה היפו-סנסיטיזית, הטיפול באומליזומאב אינו מוגבל לפעולה על אלרגן מסוים או קבוצת אלרגנים מסוימת.
Omalizumab ניתנת תת עורית כל שבועיים או 4 שבועות, תלוי במינון. המינון מחושב בהתאם למשקל המטופל ולרמת ה-IgE בדם. תגובות אלרגיות מקומיות (כמו אורטיקריה) הן נדירות, ותגובות אלרגיות מערכתיות (כלומר אנפילקסיס) אפשריות אצל 1 עד 2 חולים מתוך 1000. רוב התגובות הסיסטמיות, אך לא כולן, מתרחשות תוך שעתיים לאחר המנות הראשונות. המטופלים מתבקשים להישאר תחת השגחה רפואית במשך שעתיים לאחר כל אחת משלוש הזריקות הראשונות שלהם ולמשך 30 דקות לאחר כל הזרקה שלאחר מכן ובמשך 24 השעות הבאות, לשאת מזרק אוטומטי המכיל אפינפרין מלא מראש למתן עצמי אם נָחוּץ.
Omalizumab מיועדת לטיפול באסתמה מתמשכת עד חמורה כאשר קורטיקוסטרואידים בשאיפה, אגוניסטים β ארוכי טווח ומשככי לוקוטריאן לא סיפקו שליטה מספקת או שלא ניתן להשתמש בהם בגלל תופעות לוואי בלתי נסבלות. נכון לעכשיו, טווח המינון המאושר לאומאליזומאב מוגבל לשימוש בחולים עם רמות IgE בדם בין 30 ל-700 IU למיליליטר; רגישות מתועדת לאלרגן אווירי מתמשך (למשל, אבק, קשקשים של בעלי חיים, עובש, ג'וקים) היא קריטריון בחירה נוסף.
Omalizumab אושרה לשימוש במבוגרים וילדים מעל גיל 12. עבור חולים בטווח גילאים זה, נראה שהתרופה אינה משנה את המחלה, במובן זה שהיא אינה מונעת שינויים ארוכי טווח בתפקוד הריאות ואינה מביאה להפוגה של המחלה (שמשמעותה השעיה ללא הישנות של תסמיני אסתמה ). נמצא כי טיפול באומליזומאב מפחית את תדירות התקפי אסתמה, גם בקרב חולים שכבר נוטלים תרופות רבות אחרות. בחולים הנוטלים קורטיקוסטרואיד בשאיפה בלבד, תוספת אומאליזומאב, בהשוואה לפלסבו, אפשרה הפחתה משמעותית במינון הקורטיקוסטרואיד, עם שימור או שיפור מסוים בתפקוד הריאתי וירידה בצורך במרחיב סימפונות חילוץ.
אחד החסרונות הגדולים ביותר לשימוש הרחב יותר באומליזומאב הוא העלות, בערך 10,000 עד 30,000 דולר בשנה, עבור תרופה אחת בלבד. סמנים פרמקוגנטיים המנבאים את ההשפעות המועילות של תרופה יהיו רצויים ביותר, לאור העלות הגבוהה של ניסוי טיפולי שנמשך 4 עד 6 חודשים. תצפיות עד כה מצביעות על כך שהנתונים הקליניים הקונבנציונליים בקו הבסיס אינם יכולים לחזות באופן מהימן אילו מטופלים יגיבו לטיפול נגד IgE.
סיכום.
אם אסטמה של הסימפונותעם תסמינים נדירים, קצרי טווח ומתונים, שימוש אפיזודי במרחיב סימפונות מהיר כדי להקל על התכווצות שרירים חלקים בדרכי הנשימה היא גישה מקובלת. עם זאת, ככל שהתסמינים הופכים תכופים יותר וחמורים יותר, ההתמקדות היא במניעת תסמינים (והתקפי אסתמה). קורטיקוסטרואידים בשאיפה, בשימוש פעם או פעמיים ביום, נרשמים כדי לדכא דלקת בדרכי הנשימה ולהפחית את התדירות של פרקי התכווצות הסימפונות ואת הסיכון להתקפי אסטמה. קורטיקוסטרואידים בשאיפה במינונים נמוכים עד בינוניים בטוחים לשימוש ארוך טווח, אפילו בילדים צעירים. חלופה לקורטיקוסטרואידים לאסטמה קלה הם אנטגוניסטים לקולטן לויקוטריאנים, שמטרתם לחסום מתווך דלקתי ספציפי לאסטמה. חיסונים נגד שפעת ואולי פנאומוקוק מתאימים לחולים המטופלים בטיפול קבוע נגד אסתמה. ,
תמונה 1.גישה שלבית לטיפול באסתמה.
גישה צעד-שלבית פשוטה זו לטיפול באסתמה תוכננה סביב התפקיד המרכזי של קורטיקוסטרואידים בשאיפה. עבור כל אחד מהשלבים החופפים, ניתן להתאים את מינון הקורטיקוסטרואיד בשאיפה למה שנדרש כדי להשיג שליטה טובה באסתמה תוך מזעור הסיכונים ארוכי הטווח הקשורים במינונים גבוהים. LABA מייצג B-agonist ארוך טווח, LTM מייצג leukotriene modifier, LTRA מייצג אנטגוניסט לקולטני לוקוטריאן, ו-SABA מייצג B-אגוניסט קצר טווח.
כאשר התסמינים נמשכים למרות הטיפול, היענות וטכניקת שאיפה טובה, השימוש ב-β-אגוניסטים ארוכי טווח בשילוב עם קורטיקוסטרואידים בשאיפה הוכח כצעד הבא היעיל ביותר שכן הוא מטפל בשני ההיבטים של היצרות דרכי הנשימה באסתמה: כיווץ הסימפונות ודלקת בדרכי הנשימה. . אפשרות חדשה עבור חולים עם אסטמה אלרגית עקשנית היא טיפול נוגדנים חד שבטיים נגד IgE.
לעיתים קרובות ניתן להשיג שליטה באסטמה על ידי הגדלת מינון הקורטיקוסטרואידים בשאיפה. עם זאת, במינונים גבוהים יותר ובחשיפה ארוכת טווח, הסיכון הפוטנציאלי לתופעות לוואי עולה. לפיכך, לאחר שהושגה שליטה באסתמה לתקופה של 3 עד 6 חודשים, יש לעשות מאמצים להפחית את מינון הקורטיקוסטרואידים בשאיפה לבינוני או נמוך. השימוש ב-β-אגוניסטים ארוכי טווח, חומרי לוקוטריאן וטיפול נגד IgE עשויים להקל על הפחתת המינון של קורטיקוסטרואידים בשאיפה תוך שליטה נאותה באסתמה.
הפניות
- מצב האסטמה באמריקה: סקר אסטמה באמריקה. (נגישה ב-9 בפברואר 2009)
- דוח פאנל מומחים 3: קווים מנחים לאבחון וניהול אסתמה. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, אוגוסט 2007. (פרסום מס' NIH 07-4051.) (נגישה ב-9 בפברואר 2009,)
- Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. מגמות בשכיחות אסתמה ושינויים באוכלוסייה בדרום אוסטרליה, 1990-2003. Med J Aust 2006;184:226-229.
- Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. מגמות עולמיות בשכיחות תסמיני אסתמה: שלב III של המחקר הבינלאומי לאסטמה ואלרגיות בילדות (ISAAC). Thorax 2007;62:758-766.
- Beasley R. The Global Burden of Asthma Report. בתוך: יוזמה גלובלית לאסטמה (GINA). 2004. (נגישה ב-9 בפברואר 2009)
- היחידה לאפידמיולוגיה וסטטיסטיקה. מגמות בתחלואה ותמותה באסתמה. ניו יורק: American Lung Association, אוגוסט 2007. (נגישה ב-9 בפברואר 2009)
- Shore S.A. שריר חלק בדרכי הנשימה באסתמה -- לא רק יותר מאותו הדבר. N Engl J Med 2004;351:531-532.
- Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. שגשוג תאי שריר חלק בדרכי הנשימה מוגבר באסתמה. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.
- Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. זיהוי של לימפוציטים T משופעלים ואאוזינופילים בביופסיות הסימפונות באסתמה אטופית יציבה. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.
- ברייטלינג CE, ברדינג P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. חדירת תאי תורן של שריר חלק בדרכי הנשימה באסתמה. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.
- Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. שיפוץ דרכי אוויר באסתמה. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.
- James AL, Wenzel S. רלוונטיות קלינית של שיפוץ דרכי אוויר במחלות דרכי אוויר. Eur Respir J 2007;30:134-155.
- אסטרטגיה גלובלית לניהול ומניעה של אסטמה. יוזמה גלובלית לאסטמה (GINA), 2007. (נגישה ב-9 בפברואר 2009)
- נלסון ה.ס. b-adrenergic מרחיבי סימפונות. N Engl J Med 1995;333:499-506.
- Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. טכיפילקסיס לתגובות מערכתיות אך לא לתגובות דרכי הנשימה במהלך המשך טיפול במינון גבוה של סלבוטמול בשאיפה בחולי אסתמה. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.
- Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. הערכה של טכיפילקסיס בעקבות המשך טיפול באסטמה עם תרסיס אלבוטרול בשאיפה. חזה 1984;85:34-38.
- Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. השוואה של שימוש קבוע עם אלבוטרול לפי הצורך באסתמה קלה. N Engl J Med 1996;335:841-847.
- ישראל E, Drazen JM, Liggett SB, et al. ההשפעה של פולימורפיזמים של הקולטן בטא(2)-אדרנרגי על התגובה לשימוש קבוע באלבוטרול באסתמה. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.
- ישראל E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. שימוש קבוע בטיפול באלבוטרול באסתמה: ניסוי מוצלב מרובדים, אקראי, מבוקר פלצבו. Lancet 2004;364:1505-1512.
- Mackay AD, Dyson AJ. עד כמה חשוב רצף המתן של beclomethasone dipropionate ו-salbutamol בשאיפה באסתמה? Br J Dis Chest 1981;75:273-276.
- Lawford P, McKenzie D. טכניקת משאף אירוסול בלחץ: עד כמה חשובות השאיפה מנפח שיורי, קצב זרימת ההשראה ומרווח הזמן בין שאיפות? Br J Dis Chest 1983;77:276-281.
- Salpeter SR, OrmistonTM, Salpeter EE. חוסמי בטא קרדיו-סלקטיביים בחולים עם מחלת דרכי אוויר תגובתית: מטה-אנליזה. Ann Intern Med 2002;137:715-725.
- Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, Atenolol ו-propranolol: השוואה של השפעות ריאתיות בחולי אסתמה. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8: Suppl 4:S105-S108.
- Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. השפעות דיפרנציאליות של אננטיומרים (S) ו-(R) של אלבוטרול במודל אסתמה של עכברים. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340.
- Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. הערכה של משאף מינון מדדים של Levlbuterol בחולים ילדים עם אסטמה: ניסוי כפול סמיות, אקראי, פלצבו ואקטיבי מבוקר. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.
- Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. נסיגה של משאפי אלבוטרול המכילים חומרי הנעה של כלורופלואורופחמן. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.
- Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. מחקר תגובת מינון מצטבר המשווה HFA-134a אלבוטרול סולפט ו-CFC אלבוטרול קונבנציונלי בחולים עם אסתמה. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599.
- ניומן SP. מכשירי מרווח עבור משאפי מינון מודד. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.
- Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. תאי אחזקה (מרווחים) לעומת נבולייזרים לטיפול בטא-אגוניסט באסתמה חריפה. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.
- נתן ר.א. טיפול אגוניסט בטא 2: לידה פומית לעומת לידה בשאיפה. J Asthma 1992;29:49-54.
- Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. טיפול אנטי-כולינרגי וסימפטומימטי באסטמה ובמחלות כרוניות של דרכי אוויר חסימתיות בחדר המיון. Am J Med 1987;82:59-64.
- רודריגו GJ, Castro-Rodriguez JA. תרופות אנטיכולינרגיות בטיפול בילדים ומבוגרים עם אסתמה חריפה: סקירה שיטתית עם מטה-אנליזה. Thorax 2005;60:740-746.
- Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. שימוש הצלה בבקלומתזון ובאלבוטרול במשאף יחיד לאסטמה קלה. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.
- O "Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. טיפול משולב Budesonide/formoterol כטיפול תרופתי ומקל באסתמה. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.
- Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. השפעת בודזוניד בשילוב עם פורמוטרול לטיפול בהקלה בהחמרות אסתמה: מחקר מבוקר אקראי, כפול סמיות. Lancet 2006;368:744-753.
- בארנס פי.ג'יי. כיצד קורטיקוסטרואידים שולטים בדלקת: הרצאה בפרס קווינטילס 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.
- ואן דר ולדן VH. גלוקוקורטיקואידים: מנגנוני פעולה ופוטנציאל אנטי דלקתי באסתמה. Mediators Inflamm 1998;7:229-237.
- Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. השפעות של קורטיקוסטרואידים בשאיפה על פתולוגיה באסתמה ומחלת ריאות חסימתית כרונית. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.
- Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. מחקרים מורפולוגיים של ביופסיות ברירית הסימפונות מחולי אסתמה לפני ואחרי עשר שנות טיפול בסטרואידים בשאיפה. Eur Respir J 1988;1:883-889.
- Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. השפעות של פלוטיקזון בשאיפה על אנגיוגנזה וגורם גדילה אנדותל כלי דם באסתמה. Thorax 2007;62:314-319.
- Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. השוואה של b 2 -אגוניסט, טרבוטלין, עם קורטיקוסטרואיד בשאיפה, budesonide, באסתמה שהתגלתה לאחרונה. N Engl J Med 1991;325:388-392.
- Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. סטרואידים בשאיפה והסיכון לאשפוז לאסטמה. JAMA 1997;277:887-891.
- Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. קורטיקוסטרואידים בשאיפה במינון נמוך ומניעת מוות מאסטמה. N Engl J Med 2000;343:332-336.
- O "Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. החמרות חמורות וירידה בתפקוד ריאות באסתמה. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.
- קבוצת המחקר של תוכנית ניהול אסתמה בילדות. השפעות ארוכות טווח של Budesonide או Nedocromil בילדים עם אסתמה. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.
- Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, et al. הפחתה מתמשכת בהיענות יתר של הסימפונות עם פלוטיקזון פרופיונאט בשאיפה תוך שלושה ימים באסתמה קלה: מהלך הזמן לאחר תחילת הטיפול והפסקת הטיפול. Thorax 2003;58:500-504.
- Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. מונותרפיה ארוכת טווח של אגוניסט בטא 2 לעומת המשך טיפול בקורטיקוסטרואידים בשאיפה בחולים עם אסטמה מתמשכת: ניסוי אקראי מבוקר. JAMA 2001;285:2583-2593.
- Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. עישון משפיע על התגובה לקורטיקוסטרואידים בשאיפה או אנטגוניסטים לקולטן לויקוטריאנים באסתמה. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.
- Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. פרמקוגנטיקה של קורטיקוסטרואידים: קשר של וריאנטים של רצף ב-CRHR1 עם תפקוד ריאות משופר בחולי אסתמה שטופלו בקורטיקוסטרואידים בשאיפה. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.
- בארנס פי.ג'יי. גלוקוקורטיקואידים בשאיפה לאסטמה. N Engl J Med 1995;332:868-875.
- Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. שונות משמעותית בתגובה לקורטיקוסטרואידים בשאיפה לאסתמה מתמשכת. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418.
- קאמינג RG, מיטשל P, Leeder SR. שימוש בקורטיקוסטרואידים בשאיפה וסיכונים לקטרקט. N Engl J Med 1997;337:8-14.
- Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. גלוקוקורטיקואידים בשאיפה ואף והסיכון ליתר לחץ דם עיני או גלאוקומה בזווית פתוחה. JAMA 1997;277:722-727.
- ישראל E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. השפעות של גלוקוקורטיקואידים בשאיפה על צפיפות העצם בנשים לפני גיל המעבר. N Engl J Med 2001;345:941-947.
- Shark PJ, Bergman DA. השפעת סטרואידים בשאיפה על הגדילה הליניארית של ילדים עם אסתמה: מטה-אנליזה. Pediatrics 2000;106:e8-e8.
- Agertoft L, Pedersen S. השפעת טיפול ארוך טווח עם budesonide בשאיפה על גובה מבוגרים בילדים עם אסטמה. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.
- DelGaudio JM. דלקת גרון במשאף סטרואידים: דיספוניה הנגרמת על ידי טיפול בשאיפה של פלוטיקזון. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681.
- Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstatter R. מחקר אקראי המשווה ciclesonide ו-fluticasone propionate בחולים עם אסטמה מתמשכת מתונה. Respir Med 2007;101:1677-1686.
- Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. הערכת הבטיחות ארוכת הטווח של ciclesonide בשאיפה על גדילה בילדים עם אסטמה. רפואת ילדים 2008;121:e1-e14.
- Hodges IG, Netherway TA. פלוטיקזון פרופיונאט פעם ביום יעיל כמו טיפול פעמיים ביום באסתמה יציבה של ילדות קלה עד בינונית. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.
- Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Budesonide בשאיפה במינון נמוך פעם או פעמיים ביום במשך 27 חודשים בילדים עם אסתמה קלה. אלרגיה 2000;55:740-748.
- בארנס NC. התכונות של קורטיקוסטרואידים בשאיפה: קווי דמיון והבדלים. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.
- Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. הרלוונטיות של פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה של קורטיקוסטרואידים בשאיפה לאסטמה. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.
- אדמס N, Bestall J, Jones PW. Budesonide במינונים שונים לאסטמה כרונית. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.
- Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. הפחתה וסילוק קורטיקוסטרואידים בשאיפה בחולים עם אסתמה מתמשכת המקבלים סלמטרול: ניסוי אקראי מבוקר. JAMA 2001;285:2594-2603.
- פרלמן DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. השוואה של סלמטרול עם אלבוטרול בטיפול באסתמה קלה עד בינונית. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.
- Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. סובלנות להשפעה המגוננת על הסימפונות של סלמטרול אצל מתבגרים עם אסטמה הנגרמת על ידי פעילות גופנית תוך שימוש במקביל בטיפול גלוקוקורטיקואידים בשאיפה. רפואת ילדים 1997;99:655-659.
- Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. השפעת טיפול ארוך טווח בסלמטרול על אסטמה הנגרמת על ידי פעילות גופנית. N Engl J Med 1998;339:141-146.
- Weinberger M, Abu-Hasan M. אסטמה מסכנת חיים במהלך טיפול בסלמטרול. N Engl J Med 2006;355:852-853.
- Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. אינטראקציה ושקולות מינון של סלבוטמול וסלמטרול בחולים עם אסתמה. BMJ 1993;306:543-545.
- Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. פולימורפיזם של קולטן b-אדרנרגי ותגובה לסלמטרול. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.
- Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. השפעות דיפרנציאליות של תחזוקה ארוכת טווח בטא-אגוניסט וקורטיקוסטרואידים בשאיפה על בקרת אסטמה והחמרה באסתמה. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350.
- Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. השוואה בין תוספת סלמטרול לסטרואידים בשאיפה עם הכפלת מינון הסטרואידים בשאיפה. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.
- Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. השפעת פורמוטרול ובודזוניד בשאיפה על החמרות של אסתמה. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.
- Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. הגביע הקדוש של ניהול אסתמה: לקראת הבנה כיצד אגוניסטים b 2-adrenoceptor ארוכי טווח משפרים את היעילות הקלינית של קורטיקוסטרואידים בשאיפה. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104.
- Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. מחקר Salmeterol Multicenter Asthma Research: השוואה בין טיפול תרופתי רגיל לאסטמה או טיפול תרופתי רגיל בתוספת סלמטרול. חזה 2006;129:15-26.
- נלסון ה.ס. האם יש בעיה עם אגוניסטים בטא-אדרנרגיים ארוכי טווח בשאיפה? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.
- Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. מטה-אנליזה: השפעות של הוספת סלמטרול לקורטיקוסטרואידים בשאיפה על אירועים חמורים הקשורים לאסטמה. Ann Intern Med 2008;149:33-42.
- מרכזי המחקר הקליניים של איגוד הריאות האמריקני לאסטמה. השוואה אקראית של אסטרטגיות להפחתת הטיפול באסתמה מתמשכת קלה. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.
- Lötvall J. קווי דמיון והבדלים פרמקולוגיים בין אגוניסטים בטא2. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.
- Drazen JM, Israel E, O "Byrne PM. טיפול באסטמה עם תרופות המשנות את מסלול הלויקוטריאן. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.
- רייס TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, אנטגוניסט לקולטן לויקוטריאן פעם יומי, בטיפול באסתמה כרונית: ניסוי רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.
- Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. מונטלוקסט לאסתמה כרונית בילדים בני 6 עד 14: ניסוי אקראי כפול סמיות. JAMA 1998;279:1181-1186.
- Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast מפחית דלקת אאוזינופילית בדרכי הנשימה באסתמה: ניסוי אקראי ומבוקר. Eur Respir J 1999;14:12-18.
מידע נוסף: תרופות המשפיעות על סבלנות הסימפונות
לטיפול באסתמה הסימפונות משתמשים בתרופות טיפול בסיסיות המשפיעות על מנגנון המחלה, באמצעותן חולים שולטים באסטמה, ובתרופות סימפטומטיות המשפיעות רק על השרירים החלקים של עץ הסימפונות ומקלות על התקף.
לסמים טיפול סימפטומטיכוללים מרחיבי סימפונות:
β 2 -אגוניסטים
קסנטינים
לסמים טיפול בסיסימתייחס
גלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה
אנטגוניסטים לקולטן לויקוטריאן
נוגדנים חד שבטיים
אם לא נלקח טיפול בסיסי, הצורך במרחיבי סימפונות בשאיפה (תרופות סימפטומטיות) יגדל עם הזמן. במקרה זה, ובמקרה של מינון לא מספיק של תרופות בסיסיות, עלייה בצורך במרחיבי סימפונות היא סימן למהלך בלתי מבוקר של המחלה.
קרומון
הכרומונים כוללים נתרן קרומוגליקאט (Intal) ו-Inedocromil Sodium (Thyled). כספים אלה מסומנים כטיפול בסיסי באסתמה הסימפונות של מהלך לסירוגין ומתון. קרומונים נחותים ביעילותם לעומת IGCS. מכיוון שישנן אינדיקציות לרישום ICS כבר עם רמה קלה של אסתמה סימפונות, הכרומונים מוחלפים בהדרגה ב-ICS הנוחים יותר לשימוש. גם מעבר לכרומונים עם קורטיקוסטרואידים בשאיפה אינו מוצדק, בתנאי שהסימפטומים נשלטים לחלוטין עם מינונים מינימליים של קורטיקוסטרואידים בשאיפה.
גלוקוקורטיקוסטרואידים
באסתמה משתמשים בגלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה, שאין להם את רוב תופעות הלוואי של סטרואידים מערכתיים. כאשר קורטיקוסטרואידים בשאיפה אינם יעילים, מוסיפים גלוקוקורטיקוסטרואידים לשימוש מערכתי.
גלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה (IGCS)
IGCS היא הקבוצה העיקרית של תרופות לטיפול באסתמה הסימפונות. להלן סיווג של גלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה בהתאם למבנה הכימי:
budesonide (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)
ציקלסוניד (אלווסקו)
beclomethasone dipropionate (Becotide, Beclodjet, Klenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)
מומטזון פרואט (אסמנקס)
flunisolide (Ingacort)
triamcenolone acetonide
azmocort
פלוטיקזון פרופיונאט (Flixotide)
ללא הלוגן
כלור
פלואור
ההשפעה האנטי דלקתית של ICS קשורה לדיכוי פעילותם של תאים דלקתיים, ירידה בייצור ציטוקינים, הפרעה לחילוף החומרים של חומצה ארכידונית וסינתזה של פרוסטגלנדין ולוקוטריאנים, ירידה בחדירות כלי הדם של כלי הדם המיקרו-וסקולריים, מניעת נדידה ישירה והפעלה של תאים דלקתיים, ועלייה ברגישות של קולטני b שריר חלק. קורטיקוסטרואידים בשאיפה גם מגבירים את הסינתזה של החלבון האנטי דלקתי ליפוקורטין-1, על ידי עיכוב אינטרלוקין-5, הם מגבירים את האפופטוזיס של אאוזינופילים, ובכך מפחיתים את מספרם, ומובילים לייצוב קרומי התא. בניגוד לגלוקוקורטיקוסטרואידים מערכתיים, ICS הם ליפופיליים, בעלי זמן מחצית חיים קצר, מושבתים במהירות, ובעלי השפעה מקומית (אקטואלית), שבגללה יש להם ביטויים מערכתיים מינימליים. התכונה החשובה ביותר היא ליפופיליות, עקב כך מצטבר ICS בדרכי הנשימה, שחרורם מרקמות מואט והזיקה שלהם לקולטן הגלוקוקורטיקואידים עולה. הזמינות הביולוגית הריאתית של ICS תלויה באחוז התרופה הנכנסת לריאות (אשר נקבע לפי סוג המשאף בו נעשה שימוש וטכניקת השאיפה הנכונה), בנוכחות או היעדר נשא (משאפים שאינם מכילים פריאון הם בעלי האינדיקטורים הטובים ביותר. ) וספיגה של התרופה בדרכי הנשימה.
עד לא מזמן, המושג הדומיננטי של קורטיקוסטרואידים בשאיפה היה רעיון של גישה שלבית, כלומר בצורות חמורות יותר של המחלה, נרשמים מינונים גבוהים יותר של קורטיקוסטרואידים בשאיפה.
בסיס הטיפול לשליטה ארוכת טווח בתהליך הדלקתי הוא ICS, המשמשים לאסטמה מתמשכת של הסימפונות בכל דרגת חומרה ועד היום נותרו קו ראשון לטיפול באסתמה הסימפונות. על פי תפיסת הגישה השלבית: "ככל שחומרת מהלך האסטמה גבוהה יותר, יש להשתמש במינונים גדולים יותר של סטרואידים בשאיפה". מספר מחקרים הראו שחולים שהחלו טיפול ב-ICS תוך שנתיים מהופעת המחלה הראו יתרונות משמעותיים בשיפור השליטה בתסמיני אסתמה, בהשוואה לאלו שהחלו טיפול כזה לאחר 5 שנים או יותר.
ישנם שילובים קבועים של קורטיקוסטרואידים בשאיפה ואגוניסטים ממושכים של β 2 -אדרנרגיים המשלבים טיפול בסיסי וגורם סימפטומטי. על פי האסטרטגיה העולמית של GINA, שילובים קבועים הם האמצעי היעיל ביותר לטיפול בסיסי באסתמה הסימפונות, שכן הם מאפשרים להקל על התקף ובו בזמן מהווים גורם טיפולי. ברוסיה, שני שילובים קבועים כאלה הם הפופולריים ביותר:
salmeterol + fluticasone (Seretide 25/50, 25/125 ו-25/250 מק"ג/מנה, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 ו-50/500 מק"ג/מנה, Tevacomb 25/50, 25/5/1205 מ"ק ו-25/500 מ"ק. /מָנָה)
formoterol + budesonide (Symbicort Turbuhaler 4.5 / 80 ו-4.5 / 160 מק"ג/מנה, Seretide מכיל סלמטרול במינון של 25 מק"ג/מינון במשאף אירוסול במינון מד ו-50 מק"ג/מנה במכשיר Multidisk המותר. המינון היומי המותר. של salmeterol הוא 100 מק"ג, כלומר התדירות המקסימלית של השימוש ב- Seretide היא 2 נשימות 2 פעמים עבור משאף מינון מודד ונשימה אחת 2 פעמים עבור מכשיר Multidisk. זה נותן יתרון ל- Symbicort אם יש צורך להגדיל את המינון של ICS. Symbicort מכיל פורמוטרול, המינון היומי המקסימלי המותר שלו הוא 24 מק"ג, מאפשר לשאוף Symbicort עד 8 פעמים ביום. במחקר SMART, הסיכון הכרוך בשימוש בסלמטרול בהשוואה לפלסבו. בנוסף, אין עוררין היתרון של פורמוטרול הוא שהוא מתחיל לפעול מיד לאחר השאיפה, ולא לאחר שעתיים, כמו סלמטרול.