היכן מיוצר החומר DPP 4. חוסמי DPP-4

יום טוב, קוראים ואורחים קבועים של הבלוג! היום יהיה מאמר קשה על תרופות מודרניות שרופאים ברחבי העולם כבר משתמשים בהן.
מהם אינקרטינים ואינקרטינים, אילו תרופות מקבוצת מעכבי דיפפטידיל פפטידאז 4 ואגוניסטים של פפטיד 1 דמויי גלוקגון משמשות לטיפול בסוכרת? היום תלמדו מה משמעות המילים הארוכות והמורכבות הללו, והכי חשוב, כיצד ליישם את הידע הנרכש.

מאמר זה יתמקד בתרופות חדשות לחלוטין - אנלוגים של חוסמי פפטיד 1 דמויי גלוקגון (GLP1) ו-dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). תרופות אלו הומצאו במחקר של הורמוני אינקרטין - אלו המעורבים ישירות בסינתזה של אינסולין ובניצול הגלוקוז בדם.

אינקרטינים וטיפול בסוכרת מסוג 2

מלכתחילה, אספר לכם מה הם האינקרטינים עצמם, כפי שהם נקראים גם בקצרה. אינקרטינים הם הורמונים המיוצרים במערכת העיכול בתגובה לצריכת מזון, אשר מעלים את רמת האינסולין בדם. אינקרטינים כוללים שני הורמונים - פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1) ופוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז (GIP). קולטני GIP ממוקמים על תאי בטא של הלבלב, וקולטני GLP-1 ממוקמים באיברים שונים, כך שבנוסף לגירוי ייצור האינסולין, הפעלה של קולטני GLP-1 מובילה להשפעות נוספות של הורמון זה.

להלן ההשפעות המופיעות כתוצאה מהעבודה של GSP-1:

• גירוי ייצור אינסולין על ידי תאי בטא בלבלב.
• דיכוי ייצור גלוקגון על ידי תאי אלפא בלבלב.
• ריקון קיבה מושהה.
• ירידה בתיאבון ותחושת שובע מוגברת.
• השפעה חיובית על מערכת הלב וכלי הדם ומערכת העצבים המרכזית.

הגברת הסינתזה והייצור של אינסולין GLP-1 היא תהליך תלוי גלוקוז. המשמעות היא שההורמון מופעל ומשפיע רק ברמות גבוהות של גלוקוז בדם, וברגע שהגלוקוז יורד למספרים תקינים (כ-4.5 ממול/ליטר), מפסיק גירוי של הפרשת אינסולין. זה חשוב מאוד, מכיוון שמנגנון זה הוא שמגן על הגוף מפני תגובות היפוגליקמיות.

אם הכל ברור עם האפקט הראשון והמוביל: יותר אינסולין - פחות גלוקוז, אז כנראה שיהיה לך קשה יותר להבין את השני. גלוקגון הוא הורמון לבלב המיוצר על ידי תאי אלפא. הורמון זה הוא בדיוק ההפך מאינסולין. גלוקגון מעלה את רמות הגלוקוז בדם על ידי שחרורו מהכבד. אל תשכח שבגופנו בכבד ובשרירים יש מאגרים גדולים של גלוקוז כמקור אנרגיה, שהם בצורת גליקוגן. על ידי הפחתת ייצור הגלוקגון, אינקרטינים לא רק מפחיתים את שחרור הגלוקוז מהכבד, אלא גם מגבירים בכך שוב את הסינתזה של אינסולין.

מה היתרון בהפחתת התרוקנות הקיבה בטיפול בסוכרת? העובדה היא שרוב הגלוקוז במזון נספג מהמעי הדק. לכן, אם אוכל נכנס למעיים במנות קטנות, אז הסוכר בדם יעלה לאט יותר וללא קפיצות חדות, וזה גם יתרון גדול. זה פותר את נושא העלאת הגלוקוז לאחר אכילה (גליקמיה לאחר ארוחה).

בקושי ניתן להפריז בערך של הפחתת התיאבון והגברת השובע בטיפול בסוכרת מסוג 2. GLP-1 משפיע ישירות על מרכזי הרעב והשובע בהיפותלמוס. אז זה גם יתרון גדול ונועז. וההשפעות החיוביות על הלב ומערכת העצבים רק נחקרות, ויש רק מודלים ניסיוניים, אבל אני בטוח שבעתיד הקרוב נלמד יותר על ההשפעות הללו.

בנוסף להשפעות אלו, ניסויים הראו ש-GLP-1 ממריץ את ההתחדשות והצמיחה של תאי לבלב חדשים, וחוסם את הרס תאי בטא. לפיכך, הורמון זה מגן על הלבלב מפני תשישות ומקדם עלייה במסה של תאי בטא.

זה יהיה, מה מונע מאיתנו להשתמש בהורמונים האלה כתרופה? אלו יהיו תרופות כמעט אידיאליות, שכן הן יהיו זהות להורמונים אנושיים. אבל הקושי טמון בעובדה ש-GLP-1 ו-GIP נהרסים מהר מאוד (GLP-1 תוך 2 דקות, ו-GIP תוך 6 דקות) על ידי האנזים dipeptidyl peptidase type 4 (DPP-4).

אבל מדענים מצאו דרך.

כיום קיימות בעולם שתי קבוצות של תרופות הקשורות איכשהו לאינקרטינים (מכיוון של-GLP-1 יש השפעות חיוביות יותר מ-GIP, היה משתלם כלכלית לעבוד עם GLP-1).

1. תרופות המחקות את פעולתו של GLP-1 אנושי.
2. תרופות החוסמות את פעולת האנזים DPP-4, ובכך מאריכות את פעולת ההורמון שלהן.

אנלוגים ל-GLP-1 בטיפול בסוכרת מסוג 2

החסרונות כוללים:

• רק מתן תת עורי, כלומר ללא צורות טבליות.
• הריכוז של GLP-1 יכול לעלות פי 5, מה שמגביר את הסיכון למצבים היפוגליקמיים.
• ההשפעות של GLP-1 בלבד עולות, התרופה אינה משפיעה על ה-GIP.
• ב-30-40% ניתן להבחין בתופעות לוואי בצורת בחילות, הקאות, אך הן חולפות.

Byetta זמין בעטי מזרק חד פעמיים (בדומה לעטי מזרק אינסולין) במינון של 250 מק"ג ל-1 מ"ג. העטים מגיעים בנפחים 1.2 ו-2.4 מ"ל. חבילה אחת מכילה עט אחד. התחל טיפול בסוכרת במינון של 5 מק"ג פעמיים ביום למשך חודש כדי לשפר את הסבילות, ולאחר מכן, במידת הצורך, גדל המינון ל-10 מק"ג פעמיים ביום. עלייה נוספת במינון אינה משפרת את השפעת התרופה, אך מגדילה את מספר תופעות הלוואי.

הזרקת Byetta נעשית שעה אחת לפני ארוחת הבוקר והערב, אין לעשות זאת לאחר הארוחות. אם החמצה זריקה, הזרקה הבאה נעשית בזמן שנקבע בהתאם ללוח הזמנים. הזריקה ניתנת תת עורית בירך, בבטן או בזרוע העליונה. זה לא ניתן לשריר או תוך ורידי.

יש צורך לאחסן את התרופה במקום חשוך וקר, כלומר על דלת המקרר, אל תאפשר הקפאה. יש לאחסן את מזרק העט במקרר בכל פעם לאחר ההזרקה. לאחר 30 יום זורקים את עט המזרק עם Byetta, גם אם התרופה נשארת בו, כי לאחר זמן זה התרופה נהרסת חלקית ואין לה את ההשפעה הרצויה. אי אפשר לאחסן את התרופה המשומשת עם מחט מחוברת, כלומר לאחר כל שימוש, יש להבריג את המחט ולזרוק אותה, ולהרכיב חדשה לפני הזרקה חדשה.

ניתן לשלב את Byetta עם תרופות היפוגליקמיות אחרות. אם התרופה משולבת עם תרופות סולפונילאוריאה (מניניל, דיאבטון וכו'), יש להפחית את המינון שלהן על מנת למנוע התפתחות של היפוגליקמיה. , אז אני ממליץ לך לעקוב אחר הקישור וללמוד אם עדיין לא עשית זאת. אם Byetta משמש יחד עם מטפורמין, אזי המינונים של מטפורמין אינם משתנים, מכיוון שהיפוגליקמיה במקרה זה אינה סבירה.

Victoza זמין גם בעטי מזרק במינון של 6 מ"ג ל-1 מ"ל. נפח עט המזרק הוא 3 מ"ל. נמכר על ידי 1, 2 או 3 עטי מזרק בחפיסה. האחסון והשימוש בעט המזרק דומים ל-Byeta. הטיפול בסוכרת עם Victoza מתבצע פעם אחת ביום באותו זמן, שהמטופל עצמו יכול לבחור, ללא קשר לארוחה. התרופה מוזרקת תת עורית לירך, בבטן או בזרוע העליונה. כמו כן, לא ניתן להשתמש בו למתן תוך שרירי ותוך ורידי.

המינון הראשוני של ויקטוזה הוא 0.6 מ"ג ליום. לאחר שבוע, אתה כבר יכול להגדיל בהדרגה את המינון ל-1.2 מ"ג. המינון המרבי הוא 1.8 מ"ג, אותו ניתן להתחיל שבוע לאחר הגדלת המינון ל-1.2 מ"ג. לא מומלץ לתת את התרופה מעל מינון זה. באנלוגיה ל-Byeta, ניתן להשתמש ב-Victoza עם תרופות היפוגליקמיות אחרות.

ועכשיו לגבי החשוב ביותר - לגבי המחיר והזמינות של שתי התרופות. קבוצת תרופות זו אינה נכללת ברשימה הפדרלית או האזורית של תרופות מועדפות לטיפול בחולי סוכרת. לכן, תרופות אלו יצטרכו להירכש בכספן הפרטי. למען האמת, התרופות הללו אינן זולות. המחיר תלוי במינון התרופה הניתנת ובאריזה. לדוגמה, Byetta 1.2 מ"ג מכיל 60 מנות של התרופה. סכום זה מספיק לחודש אחד. בתנאי שהמינון היומי שנקבע הוא 5 מק"ג. במקרה זה, התרופה תעלה לך בממוצע 4,600 רובל לחודש. אם זה ויקטוזה, אז עם מינון יומי מינימלי של 6 מ"ג, התרופה תעלה 3,400 רובל לחודש.

מעכבי DPP-4 בטיפול בסוכרת מסוג 2

כפי שאמרתי לעיל, האנזים dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) הורס הורמוני אינקרטין. לכן, מדענים החליטו לחסום את האנזים הזה, וכתוצאה מכך הם מאריכים את הפעולה הפיזיולוגית של ההורמונים שלהם. היתרון הגדול של קבוצת תרופות זו הוא העלייה בשני ההורמונים - GLP-1 ו-GIP, מה שמגביר את השפעת התרופה. נקודה חיובית היא גם העובדה שהעלייה בהורמונים אלה מתרחשת בטווח הפיזיולוגי של לא יותר מפי 2, מה שמבטל לחלוטין את התרחשותן של תגובות היפוגליקמיות.

גם שיטת מתן התרופות הללו יכולה להיחשב יתרון - אלו הם תכשירי טבליות, לא זריקות. אין כמעט תופעות לוואי עם מעכבי DPP-4, מכיוון שההורמונים עולים בגבולות הפיזיולוגיים, כאילו מדובר באדם בריא. כאשר משתמשים במעכבים, רמת ההמוגלובין המסוכרר יורדת ב-0.5-1.8%. אבל לתרופות אלו אין כמעט השפעה על משקל הגוף.

כיום, יש שלוש תרופות בשוק הרוסי - Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliza (saxagliptin).

Januvia היא התרופה הראשונה מקבוצה זו, שהחלה בשימוש תחילה בארצות הברית ולאחר מכן בכל העולם. ניתן להשתמש בתרופה זו הן במונותרפיה והן בשילוב עם תרופות היפוגליקמיות אחרות ואף אינסולין. Januvia חוסמת את האנזים למשך 24 שעות, מתחילה לפעול תוך 30 דקות לאחר הבליעה.

זמין בטבליות במינונים של 25, 50 ו-100 מ"ג. המינון המומלץ הוא 100 מ"ג ליום (פעם אחת ביום), שניתן ליטול עם או בלי אוכל. באי ספיקת כליות, מינון התרופה מופחת ל-25 או 50 מ"ג.

ניתן לראות את השפעת המריחה כבר בחודש הראשון לשימוש, הן בצום והן ברמות הגלוקוז בדם לאחר הארוחה.

לנוחיות הטיפול המשולב, Januvia מיוצר בצורה של תרופה משולבת עם מטפורמין - Janumet. זמין בשתי מנות: 50 מ"ג Januvia + 500 מ"ג מטפורמין ו-50 מ"ג Januvia + 1000 מ"ג מטפורמין. בצורה זו, הטבליות נלקחות 2 פעמים ביום.

Galvus הוא גם חבר בקבוצת מעכבי DPP-4. זה נלקח עם או בלי אוכל. המינון הראשוני של Galvus הוא 50 מ"ג פעם ביום, במידת הצורך, המינון גדל ל-100 מ"ג, אך הצריכה מתחלקת ב-50 מ"ג 2 פעמים ביום.

Galvus משמש גם בשילוב עם תרופות היפוגליקמיות אחרות. לכן, יש תרופה משולבת כמו Galvusmet, שבה יש גם מטפורמין בהרכבה. ישנן טבליות עם 500, 850 ו-1000 מ"ג של מטפורמין, בעוד המינון של Galvus נשאר 50 מ"ג.

ככלל, שילוב של תרופות נקבע כאשר המונותרפיה אינה יעילה. במקרה של Galvusmet, התרופה נלקחת 2 פעמים ביום. בשילוב עם תרופות אחרות, Galvus נלקח רק פעם ביום.

עם פגיעה קלה בתפקוד הכליות, לא ניתן לשנות את מינון התרופה. בהשוואה בין שני התכשירים של Januvia ו- Galvus, נצפו שינויים זהים בהמוגלובין מסוכרר, בגליקמיה לאחר ארוחה (סוכר לאחר אכילה) ובגליקמיה בצום.

Ongliza היא התגלית האחרונה של קבוצה של מעכבי DPP-4. התרופה מיוצרת בטבליות של 2.5 ו-5 מ"ג. זה נלקח ללא קשר לצריכת מזון פעם אחת ביום. הוא משמש גם כמונותרפיה וגם בשילוב עם תרופות היפוגליקמיות אחרות. אך עד כה אין תרופה משולבת עם מטפורמין, כפי שנעשה במקרה של Januvia או Galvus.

עם אי ספיקת כליות קלה, לא נדרשת התאמת מינון, עם שלב ממוצע וחמור, מינון התרופה מופחת פי 2. בהשוואה ל-Januvia ו-Galvus, גם לא היו הבדלים ברורים ומשמעותיים הן מבחינת היעילות והן בתדירות תופעות הלוואי. לכן, בחירת התרופה תלויה במחיר ובניסיון של הרופא בתרופה זו.

תרופות אלו, למרבה הצער, אינן נכללות ברשימה הפדרלית של תרופות מסובסדות, אך באזורים מסוימים ניתן לרשום תרופות אלו לחולים מהרישום האזורי על חשבון התקציב המקומי. לכן, שוב, יש לקנות את התרופות הללו מכספן הפרטי.

המחיר של תרופות אלה גם לא שונה בהרבה. לדוגמה, לטיפול בסוכרת עם Januvia במינון של 100 מ"ג, תצטרך להוציא בממוצע 2,200-2,400 רובל. ו-Galvus במינון של 50 מ"ג יעלה לך 800-900 רובל בחודש. Ongliza 5 מ"ג עולה 1,700 רובל לחודש. המחירים הם אינדיקטיביים בלבד, לקוחים מחנויות מקוונות.

למי נרשמות קבוצות התרופות הללו? ניתן לרשום תרופות משתי הקבוצות הללו כבר בעת הופעת המחלה, למי שיכול להרשות זאת לעצמו כמובן. חשוב במיוחד בשלב זה לשמור, ואולי אף להגדיל את מאגר תאי הבטא של הלבלב, אז סוכרת תפוצה היטב במשך זמן רב ולא תדרוש מינוי אינסולין.

כמה תרופות נרשמות בו זמנית כאשר מתגלה סוכרת תלוי ברמת ההמוגלובין המסוכרר.

וזכרו שלמרות התרופות היעילות ביותר, הוא ממלא תפקיד מוביל בשילוב עם פעילות גופנית סדירה.

בחום ובטיפול, האנדוקרינולוג לבדבה דיליארה אילגיזובנה

המטרה העיקרית של הטיפול בסוכרת מסוג 2 (DM) הייתה ונשארה השגת פיצוי יציב וארוך טווח של חילוף החומרים של פחמימות. אין ספק שהיפרגליקמיה כרונית עומדת בבסיס התפתחותם של סיבוכים מאוחרים של DM. ההוכחה לכך היא המחקרים הקלאסיים של UKPDS, Kumamoto ורבים אחרים. עבודות אלו היוו בסיס להמלצות מודרניות, לפיהן מטרת הטיפול בהיפוגליקמיה היא להפחית את כל הפרמטרים הגליקמיים לרמה הקרובה ככל האפשר לנורמה ובטוחה עבור כל מטופל בנפרד. בטיחות הטיפול, לא פחות מהיעילות, קובעת את הטקטיקה של רישום תרופה מסוימת. וכאשר בוחרים בטיפול היפוגליקמי, בטיחות מובנת בעיקר כסיכון לפתח היפוגליקמיה.

התקרבות לאינדיקטורים האופטימליים של פיצוי מלווה כמעט תמיד בעלייה במספר המצבים ההיפוגליקמיים. מספרי בקרת גליקמיים הדוקים מדי עלולים להחמיר את הפרוגנוזה של חולים בקבוצות סיכון מסוימות, להוביל לתאונות לב וכלי דם ולהגדיל את משקל הגוף. הסתיים בשנים 2008-2010 ניסויים קליניים גדולים ACCORD, ADVANCE, VADT הפנו את תשומת לבם של מומחים לצורך להשיג בבטחה יעדים גליקמיים קפדניים והכדאיות להתאים יעדים אלו בהתאם לגיל המטופל, משך הסוכרת, תוחלת החיים, הסיכונים לפתח היפוגליקמיה ומחלות לב וכלי דם נלוות. . היה צורך לשנות את האלגוריתמים הקיימים לטיפול בחולי סוכרת מסוג 2. ככל הנראה, יש לבחור לא רק בתרופות יעילות ביותר לנרמול גלוקוז, אלא גם לקחת בחשבון את "פרופיל הבטיחות" שלהן, במיוחד את הסיכונים להיפוגליקמיה.

הופעתה של קבוצה חדשה של תרופות אנטי-היפרגליקמיות בטבליות - מעכבי dipeptidyl peptidase מסוג 4 (iDPP-4) הרחיבה משמעותית את יכולתנו לספק טיפול יעיל ובטוח ב-DM מסוג 2. התרופות הוכיחו את עצמן הן במונותרפיה והן בשילוב עם טבליות אחרות ואינסולין.

מעכבי DPP-4 מוכרים היטב למתרגלים ונמצאים בשימוש יותר ויותר בטיפול בסוכרת מסוג 2. לפיכך, נציג של DPP-4 כלומר vildagliptin (Galvus) ו-vildagliptin + metformin (Galvus Met) נמצא בשימוש בפרקטיקה הקלינית הרוסית מאז 2009.

היעילות הקלינית והבטיחות של מעכבי DPP-4 הוכחו על ידי תוצאות של ניסויים קליניים רב-מרכזיים בינלאומיים רבים, שחלקם כללו רופאים רוסים וחולים רוסים. לתרופות יש בסיס ראיות עצום: נתונים ממחקרים רבים הראו את יעילותן ההיפוגליקמית, הבטיחות הגבוהה והיכולת לווסת פיזיולוגית את התפקוד של תאי בטא, אלא גם אלפא. בשימוש ב-vildagliptin בשילוב עם התרופות הנפוצות ביותר להיפוגליקמיה דרך הפה (OSBP) (מטפורמין, תרופות סולפונילאוריאה ותיאזולידינדיונים), הייתה ירידה משמעותית, מתמשכת וממושכת ברמות הגלוקוז בדם, סבילות טובה בקבוצות חולים שונות, כולל אלו מעל גיל 65. גיל, וכן חולים עם פיצוי לא מספק עבור סוכרת מסוג 2. לפיכך, במחקר אחד, הוכח שתוספת של vildagliptin לטיפול במטפורמין בחולים עם שליטה גרועה (המוגלובין מסוכרר HbA 1c יותר מ-7.3%), בהשוואה לתוספת של גלימפיריד סולפונילאוריאה (PSM), מספקת שיפור שווה. בשליטה במשך שנה ושנתיים של טיפול (ירידה ב-HbA 1c ב-0.5%). אך ללא עלייה במשקל (ההבדל בין קבוצות היה -1.8 ק"ג) וללא היפוגליקמיה בקבוצת Vildagliptin, השכיחות של כל האפיזודות של היפוגליקמיה ירדה פי 10 ולא נרשמו אפיזודות חמורות בהשוואה לטיפול ב-SCM. לפיכך, מחקרים רבים הוכיחו את היעילות והבטיחות של טיפול עם Galvus במשטרי טיפול שונים. בהתבסס על כך, הוחלט לערוך תוכנית תצפית רוסית להערכת טיפול עם Galvus במשטרים שונים במוסקבה ובאזורי רוסיה.

באוקטובר 2010, הושקה ברוסיה תוכנית תצפית בת שנתיים (CLAF 237 ARU01) להערכת היעילות והבטיחות של Galvus בטיפול חד ומשולב בחולים עם סוכרת מסוג 2 ושליטה גליקמית לקויה בטיפול קודם (HbA 1c > 7.0%).

34 מרכזי מחקר מאזורים שונים ברוסיה השתתפו בתוכנית. במקור תוכנן לכלול כ-3,000 חולים במחקר, המחולקים לשלוש קבוצות: Galvus במונותרפיה (מטופלים "תמימים" שלא קיבלו קודם כל טיפול היפוגליקמי), הוספת Galvus לטיפול במטפורמין והוספת Galvus לטיפול בנגזרות של סולפונילאוריאה. . במהלך תהליך הגיוס עלה מספר החולים שנכללו ל-6,000 איש ונוצרה קבוצה נוספת - שילוב של שלוש תרופות (Galvus + metformin + PSM).

ביקורי מטופלים אצל רופאים היו עקביים עם עקרונות התרגול הקליני השגרתי והתרחשו כל 4-6 חודשים. סה"כ מתוכננים 5 ביקורים. נכון לעכשיו, יותר ממחצית מהמטופלים סיימו את הביקור הראשון, השני והשלישי. התוצאות שהתקבלו מוצגות במאמר זה.

ניתוח הביניים כלל נתונים מ-3739 מטופלים (אוכלוסיה A, 37% גברים ו-63% נשים) שעמדו בקריטריונים של הכללה/הדרה שלגביהם התקבלו הערכות של פרמטרי יעילות ו/או פרמטרים פיזיולוגיים בביקור הראשון והשני. בהתבסס על הנתונים של חולים אלה, נותחה הדינמיקה של מדדי יעילות לאחר שישה חודשי טיפול.

בזמן עיבוד הנתונים, הביקור השלישי בוצע ב-2211 חולים (אוכלוסיה B). עבור קבוצה זו, הדינמיקה של האינדיקטורים הוערכה לאחר שנה של טיפול בהשוואה לערכים ההתחלתיים. מכיוון שרק 52% מהחולים נכללו בניתוח בביקור 3, המאפיינים הדמוגרפיים מוצגים הן עבור כל החולים הנכללים (אוכלוסיה A) והן בנפרד עבור אוכלוסייה ב'.

הגיל הממוצע של החולים היה 56.6 ± 8.9 שנים (חציון 57 שנים). רובם המכריע של הנבדקים היו בעלי עודף משקל או השמנת יתר - משקל הגוף הממוצע היה 89 ± 15 ק"ג, מדד מסת הגוף הממוצע (BMI) היה 31.8 ± 4.8 ק"ג/מ"ר.

החולים חולקו לשלוש קבוצות לפי משך ה-DM. הראשון כלל 544 אנשים (14.5%) עם סוכרת שאובחנה לאחרונה (אובחנה תוך 6 חודשים לפני ההכללה בתוכנית). הקבוצה השנייה כללה 752 חולים (20.1%) עם משך סוכרת בין 6 חודשים לשנה. וכמעט 2/3 מהנשאלים (2443 אנשים או 65.3%) היו בעלי היסטוריה ארוכה (יותר משנה) של המחלה.

לכמחצית מהחולים (45.1%) היו סוג של סיבוכים מאוחרים של DM בזמן הבדיקה. הנפוצות ביותר היו נוירופתיה סוכרתית (37.5%), רטינופתיה סוכרתית (14.0%) ונפרופתיה סוכרתית (2.6% מהנבדקים). יש להדגיש כי בשלב המקדים, חומרת הסיבוכים לא הוערכה בהתאם לסיווג שאומץ בפדרציה הרוסית. בין מחלות הלב וכלי הדם בחולים שנבדקו התגלו יתר לחץ דם עורקי, מחלת לב כלילית, מחלת מחיקה של העורקים של הגפיים התחתונות.

בזמן ההכללה במחקר, רמות HbA 1c הממוצעות ורמות הגלוקוז בדם בצום (FBG) היו 8.2 ± 1.0% (חציון 8.0%) ו-8.6 ± 1.7 mmol/L (חציון 8.2 mmol) בהתאמה./ליטר.

לאחר חתימה על הסכמה מדעת לכל החולים, נוספה vildagliptin לטיפול בצורת חד-תרופת Galvus במינון של 50 מ"ג 2 פעמים ביום או התכשיר המשולב Galvus Met (vildagliptin + metformin) 1 טבליה (50 מ"ג / 500 מ"ג, 50 מ"ג / 850 מ"ג או 50 מ"ג / 1000 מ"ג) 2 פעמים ביום. בחירת התרופה ומשטר המינון בוצעה על ידי החוקר בהתאם להיתכנות קלינית ולנוכחות של התוויות נגד בכל מטופל בנפרד. לפיכך, נוצרו ארבע קבוצות טיפוליות: 1 - מונותרפיה עם Galvus, 2 - שילוב של Galvus ומטפורמין, שלישית - שילוב של Galvus ותרופות סולפונילאוריאה, ורביעית - שילוב של שלוש תרופות בטבליות Galvus + metformin + PSM.

מאפיינים של חולים הנכללים בקבוצות טיפול שונות מוצגים בטבלה. 1.

לרוב המוחלט של החולים שנכללו בקבוצת המונותרפיה היה משך המחלה קצר (43.6% - פחות מ-6 חודשים ו-33.0% מ-6 חודשים עד שנה), בעוד שאלו עם משך המחלה ארוך יותר, ככלל, נדרש תור 2 או 3 תרופות היפוגליקמיות. לפיכך, בקבוצת Galvus + Metformin + PSM, משך הסוכרת במשך יותר משנה נרשם ב-92.2% מהמשתתפים.

על פי פרוטוקול המחקר, היעילות והבטיחות של הוספת Galvus לטיפול מוערכת אחת ל-6 חודשים במשך שנתיים של צפייה. אנו מציגים תוצאות ראשוניות של הערכה של יעילות הטיפול ב-2211 חולים שקיבלו Galvus בשילובים שונים במשך שנה.

כפי שניתן לראות מהטבלה. 2, בחולים מכל הקבוצות הטיפוליות, הייתה ירידה מובהקת סטטיסטית ברמת HbA 1c ו-HCH בהשוואה לערכי הבסיס. יחד עם זאת, ב-63.2% מהחולים הגיעה רמת HbA 1c לפחות מ-7%, מה שיכול להיחשב כמדד יעד עבור רוב המשתתפים, בהתחשב בגיל החולים ובנוכחות של סיבוכים מאוחרים. ייצוג סכמטי של הדינמיקה של שינויים ברמת HbA 1c מוצג באיור. 1.

יש לציין כי על רקע הטיפול המתמשך בכל קבוצות הטיפול, חלה ירידה מובהקת סטטיסטית בערכי ה-BMI הממוצעים בהשוואה לערכי הבסיס. שינויים אלו היו בולטים ביותר בקבוצת Galvus + Metformin, אשר מוסברת על ידי סינרגיזם של פעולת תרופות אלו.

הדינמיקה של BMI מוצגת באיור. 2.

ירידה בלחץ הדם (BP) נצפתה גם בכל קבוצות הטיפול, אך היא הייתה בולטת יותר סטטיסטית בקבוצות הטיפול המשולב (p< 0,5).

בממוצע, לחץ הדם הסיסטולי (SBP) ירד מ-4 ל-8 מ"מ כספית, ולחץ הדם הדיאסטולי (DBP) - מ-2 ל-5 מ"מ כספית. אומנות. (עמ'< 0,001).

הדינמיקה של שינויים בלחץ הדם מוצגת באיור. 3.

לפיכך, ניתוח הביניים של תוכנית התצפית מאפשר לנו לאשר את העובדה שתרופות מקבוצת מעכבי DPP-4 (ובפרט, Galvus) מפחיתות ביעילות את רמת HbA 1c ו-HCH בשימוש הן במונותרפיה והן בשילוב. עם תרופות היפוגליקמיות אחרות. ההשפעה הגדולה ביותר במונחים של שיפור השליטה הגליקמית (HbA 1c ו-GKN), כמו גם הפחתת BMI ולחץ הדם, צוינה בשילוב של Galvus בתוספת מטפורמין. הנתונים שהתקבלו תואמים את התוצאות של ניסויים קליניים אקראיים בסיסיים כאלה על היעילות והבטיחות של התרופה Galvus, כפי שפועלו של פרופ. Bosi (Bosi) וחב', הראו ירידה בולטת בלחץ הדם הסיסטולי (-9.8 מ"מ כספית) ודיאסטולי (-4.0 מ"מ כספית) בקבוצת חולים שטופלו בשילוב של vildagliptin ומטפורמין (50 מ"ג 2 פעמים ביום) ), כמו גם ירידה בולטת ברמת ההמוגלובין המסוכרר (-1.1% בהשוואה לפלסבו) בקבוצת המטופלים שנטלו את השילוב של vildagliptin ומטפורמין (50 מ"ג 2 פעמים ביום) במשך 24 שבועות. ישנן גם עדויות לתועלת הקלינית של השימוש המשולב במעכבי DPP-4 ומטפורמין: התגברות והגברה של האפקט ההיפוגליקמי, סיכון נמוך להיפוגליקמיה, חוסר עלייה במשקל אצל המטופל, שימור ההשפעות הפליוטרופיות של מטפורמין, כמו כמו גם היכולת לכאורה לשמור ולשקם את תפקודם של תאי בטא.

תוצאות המחקר על רמות HbA1c ו-GCH תואמות את ההמלצות למטרות גליקמיות המוצגות במהדורה המעודכנת של האלגוריתמים לטיפול מיוחד בחולי סוכרת.

התוכנית נמשכת כעת. ינותחו נתוני היעילות של משטרי טיפול שונים ב-Galvus לאחר 1.5 ו-2 שנים של טיפול, כמו גם פרופיל הבטיחות, כולל הסיכון להיפוגליקמיה, אירועים קרדיווסקולריים ומוות מכל סיבה שהיא.

סִפְרוּת

1. Shestakova M. V., Zilov A. V.הבחירה בטיפול היפוגליקמי מיטבי בחולי סוכרת בתחילת המחלה // Consilium medicum. 2010. ו' 12. מס' 12, עמ'. 5-10.
2. מחקר סוכרת פרוספקטיבי בבריטניה (UKPDS). קבוצת בקרת גלוקוז בדם אינטנסיבית עם סולפונילאוריאה או אינסולין בהשוואה לטיפול קונבנציונלי וסיכון לסיבוכים בחולים עם סוכרת מסוג 2. (UKPDS 33) // Lanset. 1998 כרך 352 (9131), עמ'. 837-853.
3. טרנר ר.סי. et al. קבוצת המחקר לסוכרת פרוספקטיבית בבריטניה: בקרת גליקמי עם דיאטה, סולפונילאוריאה, מטפורמין או אינסולין בחולים עם סוכרת מסוג 2: דרישה מתקדמת לריבוי טיפולים (UKPDS 49) // JAMA. 1999; 281: 2005-2012.
4. Stratton I. M., Adler A. L. et al. קשר של גליקמיה עם סיבוכים מקרו-וסקולריים ומיקרו-וסקולריים עם סוכרת מסוג 2 (UKPDS 35): מחקר תצפית פרוספקטיבי // BMI. 2000 כרך 321, עמ'. 405-412.
5. קבוצת המחקר Accord: השפעת הורדת גלוקוז אינטנסיבית של סוכרת מסוג 2 // N. Engl. J Med. 2008, 358: 2445-2559.
6. אבריה סי. et al. הפרדה גליקמית ובקרת גורמי סיכון ב-VADT // Diab. השמנת יתר. Metab. 2008, 29 ביולי
7. Rodbard H. W., Jillinger P. S., Davidson J. A., Einhorn D. Garber A. J., Granberger G., Handelsman I., Horton E. S., Lebovizt H., Levy P., Moghissi E. S., Schwartz S. S.הצהרה מאת איגוד אנדוקרינולוגים קליניים / American College of Endocrinology פאנל קונצנזוס בנושא סוכרת מסוג 2: על אלגוריתם לבקרה גליקמית // Endocr. תרגול. 2009. מס' 6, כרך. 15, עמ'. 540-559.
8. Dedov I. I., Shestakova M. V.אינקרטינים: אבן דרך חדשה בטיפול בסוכרת מסוג 2. מ.: דיפק, 2010. 91 עמ'.
9. Dedov I. I., Shestakova M. V.טיוטת הסכמה של מועצת המומחים של איגוד האנדוקרינולוגים הרוסי (RAE) על התחלת והעצמה של טיפול היפוגליקמי בסוכרת מסוג 2 // סוכרת. 2011, מס' 1, 3-13.
10. בוסי אי. et al. השפעות של vildagliptin על בקרת גלוקוז במשך 24 שבועות בחולים עם סוכרת מסוג 2 הנשלטת בצורה לא מספקת עם מטפורמין // טיפול בסוכרת. 2007; 30:890-895.
11. Dedov I. I., Shestakova M. V.אלגוריתמים של טיפול רפואי מיוחד בחולי סוכרת. מהדורה חמישית. M., 2011, p. 11-12.
12. דרוקר די.ג'יי.הביולוגיה של אינקרטינים // Cell Metab. 2006; 3:153-165.
13. מתיוס ד.ר. et al. תוסף Vildagliptin למטפורמין מייצר יעילות דומה וסיכון מופחת להיפוגליקמיה בהשוואה ל-glimepiride, ללא עלייה במשקל: תוצאות ממחקר בן שנתיים // Diab Obes Metab. 2010; 12:780-789.
14. פבלובה מ.ג., זילוב א.ו.כיצד להימנע מסכנת היפוגליקמיה - אחד הסיבוכים החשובים ביותר בטיפול בסוכרת מסוג 2? תפקידם של מעכבי DPP-4 // בעיות האנדוקרינולוגיה. 2011, 3, 56-60.

מ.ג. פבלובה,
א.ו. זילוב, מועמד למדעי הרפואה, פרופסור חבר

GBOU VPO האוניברסיטה הראשונה לרפואה של מוסקבה. I.M. Sechenov ממשרד הבריאות והפיתוח החברתי של רוסיה,מוסקבה

מספר החולים בסוכרת מסוג 2 (DM) גדל בהתמדה וכמעט הגיע לממדים של מגיפה, והשכיחות ממשיכה לגדול ברחבי העולם. לסיבוכים מיקרו-ווסקולריים של סוכרת מסוג 2 יש השפעה שלילית על איכות ותוחלת החיים של החולים וקשורים לעלויות בריאות משמעותיות.

נכון לעכשיו, בנוסף לשינוי באורח החיים, משתמשים בסוגים שונים של תרופות נגד סוכרת להורדת רמות הגלוקוז בדם. בארצות הברית ובמדינות אירופה, מטפורמין מומלצת כתרופה קו ראשון לטיפול בחולי סוכרת מסוג 2, בשל יעילותה ועלותה הנמוכה. עם זאת, סוכרת היא מחלה מתקדמת ולאורך זמן, רוב החולים ידרשו למספר תרופות כדי להשיג שליטה גליקמית נאותה. בין אלה, פסיקה משותפת לאחרונה של האגודה האמריקאית לסוכרת והאיגוד האירופי לחקר סוכרת הציע את הדברים הבאים: תרופות סולפונילאוריאה, תיאזולידינדיונים, מעכבי דיפפטידיל פפטידאז-4 (DPP-4), פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP- 1) אגוניסטים לקולטן, ואינסולין. ניתן להשתמש בשילובים שונים של תרופות היפוגליקמיות, בעוד מומלצת בחירה אינדיבידואלית של משטר טיפול והבחירה תיקבע במידה רבה על ידי גורמים כגון העדפת המטופל, סבילות, תדירות המתן ועלות התרופות. לפיכך, השימוש במספר תרופות היפוגליקמיות קשור בסיכון לתופעות לוואי, בפרט היפוגליקמיה, עלייה במשקל, אי נוחות במערכת העיכול ואגירת נוזלים, מה שעלול להגביל את השימוש בהן בטווח הארוך. יש לציין כי השימוש במספר תרופות היפוגליקמיות מוגבל עם ירידה בתפקוד הכליות.

בנוסף, התהליך הפתופיזיולוגי העומד בבסיס התפתחות סוכרת אינו מוגבל לפגיעה בהפרשת אינסולין ועמידות לאינסולין. לפי DeFronzo R.D. (2009), בנוסף לרקמת השריר, כבד ותאי β ("שליטת טריומוויראט"), אדיפוציטים (הפעלת ליפוליזה), מערכת העיכול (מחסור באינקרטינים או עמידות לפעולתם) ממלאים תפקיד חשוב לא פחות בפתוגנזה של סוכרת מסוג 2, תאי α של הלבלב (ייצור יתר של גלוקגון), כליות (ספיגה מחדש של גלוקוז מוגברת) והמוח (תיאבון מוגבר עקב חוסר איזון של נוירוטרנסמיטורים על רקע תנגודת לאינסולין). באופן כללי, כל הרקמות והאיברים הללו יוצרים "שמינייה מבשרת רעות", אשר קובעת מראש דרישות מחמירות יותר לטקטיקות של טיפול בסוכרת מסוג 2:

1) לתיקון של הפרעות פתופיזיולוגיות מרובות, יש צורך להשתמש בטיפול תרופתי משולב;

2) הטיפול צריך להיות מכוון לא רק להפחתת המוגלובין מסוכרר (HbA1c), אלא גם לכל הגורמים הפתוגנטיים הידועים של סוכרת מסוג 2;

3) יש להתחיל בטיפול מוקדם ככל האפשר על מנת למנוע או להאט את ההתקדמות של מחסור בתאי β, שנצפה כבר בשלב ה-IGT.

חוסר התפקוד הקלאסי של הלבלב בסוכרת מסוג 2 הוא היעדר השלב הראשון של הפרשת אינסולין עם מתן תוך ורידי או פומי של גלוקוז. בנוסף, בחולים עם סוכרת מסוג 2 יש ירידה בתגובה של תאי β בתגובה להפרשות אחרות (ארגינין, סיקטין וכו'), דיכוי האופי הפועם של הפרשת האינסולין, ירידה ברזרבות ההפרשה המקסימליות. , וייצור יתר של פרואינסולין. עד כה, לא כל המנגנונים של הפרות אלו הובהרו. ככל הנראה, את התפקיד המוביל בהתפתחות של שינויים תפקודיים ומבניים בתאי β ממלאים גורמי גיל, נטייה תורשתית, תנגודת לאינסולין, רעילות ליפו וגלוקוז, הצטברות עמילואיד, השפעת ציטוקינים פרו-דלקתיים ופגיעה ב ההשפעות של אינקרטינים.

לאור כל זאת, רופאים תולים תקוות גדולות בתרופות היפוגליקמיות חדשות ביסודן שפותחו בשנים האחרונות, ומנגנון הפעולה שלהן קשור קשר הדוק להשפעות האינקרטינים.

סינתזה, הפרשה והשפעות ביולוגיות של אינקרטינים

זה זמן רב הוצע כי חומרים מסונתזים במערכת העיכול (GIT) שיכולים להוריד את רמות הגלוקוז בדם. בשנת 1906, ב.מור הדגים כי חומרים המופרשים מהתריסריון יכולים להפחית את ריכוז הגלוקוז בשתן. חומרים אלו כונו "אינקרטינים" (אינקרטין - אינסטינל הפרשת אינסולין). פיתוח שיטות מחקר רדיואימונולוגיות אישש את ההשערה של קיומו של קשר אנטרואינסולרי. כפי שמתברר, רמות האינסולין גבוהות משמעותית עם גלוקוז דרך הפה מאשר עם תוך ורידי ("אפקט האינקרטין"). עד 70% מהאינסולין המיוצר בתגובה לעומס גלוקוז דרך הפה נובע מהשפעת אינקרטינים, הורמונים המיוצרים במערכת העיכול במהלך עיכול המזון. האינקרטין הראשון שזוהה עיכב הפרשת חומצת קיבה בכלבים, ומכאן שמו, פוליפפטיד מעכב קיבה (GIP). מאוחר יותר נמצא ש-GIP מסוגל להגביר את הפרשת האינסולין גם בבעלי חיים וגם בבני אדם. מאחר שהחסימה של ייצור חומצת הידרוכלורית נצפתה רק על רקע מינונים תרופתיים של ההורמון, והשפעת האינקרטינים נצפתה על רקע מינונים פיזיולוגיים, שונה שמו ל-GIP לפוליפפטיד תלוי גלוקוז אינסולינוטרופי (GIP). שני המונחים משמשים כיום לסירוגין.

במהלך ניסויים עם חיסוני GIP, הבחינו כי השפעת האינקרטין, למרות שהצטמצמה מעט, לא נעלמה לחלוטין. בנוסף, למרות תכולת HIP תקינה, נצפית ירידה בתגובת האינסולין למתן גלוקוז דרך הפה לאחר כריתת אייל בבני אדם.

גילוי האינקרטין השני, פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1), שהוא תוצר של הגן פרוגלוקגון, אפשר הבנה מלאה יותר של מנגנוני הוויסות של הפרשת אינסולין לאחר הארוחה.

פפטיד-1 דמוי גלוקגון

הגן של פרוגלוקגון מתבטא על ידי תאי α של הלבלב, תאי L של המעי הדק, וכן נוירונים של גזע המוח וההיפותלמוס. התוצר העיקרי של גן זה, פרוגלוקגון, הכולל 160 חומצות אמינו, עובר עיבוד של רקמות ספציפיות לאחר תרגום בהשפעת פרוקונברטאז 2 ופרוקונברטאז 1/3 (איור 1). כתוצאה מהתמוטטות הפרוגלוקגון בלבלב נוצרים גלוקגון, פפטיד לבלב קשור לגליצנטין (GSPP), פפטיד ביניים-1 והשבר העיקרי של פרוגלוקגון. עיבוד של פרוגלוקגון בתאי L של המעי והמוח מוביל ליצירת פפטידים דמויי גלוקגון-1 ו-2, גליצנטין, פפטיד ביניים ואוקסינטומודולין.

אורז. 1.עיבוד פוסט-תרגום של פרוגלוקגון בלבלב, במעי ובמוח

גלוקגון הוא ההורמון הנגד-וויסות החשוב ביותר המווסת את ייצור הגלוקוז על ידי הכבד על ידי הפעלת גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה, ודיכוי הגליקוליזה. התפקיד הפיזיולוגי של הגלוקגון הוא להבטיח הומאוסטזיס תקין של גלוקוז בצום והוא בולט בעיקר במצבים של היפוגליקמיה. בחולים עם סוכרת מסוג 2, רמת ההורמון בדרך כלל עולה בהתמדה.

אוקסינטומודולין ופפיד-2 דמויי גלוקגון (GLP-2) מדכאים הפרשת חומצה הידרוכלורית בקיבה ומאטים את התנועתיות שלה, מגבירים את ניצול הגלוקוז במעי ומגבירים את תחושת השובע. בנוסף, אוקסינטומודולין מגביר את הפעילות של אנזימי הלבלב, מעורב בוויסות קצב הלב. GLP-2 ממריץ את התפשטותם של תאי מעיים ונוירונים במוח, מעכב את האפופטוזיס שלהם, וגם מפחית את ספיגת העצם.

המשמעות הפיזיולוגית של גליקנטין לא נקבעה באופן סופי; על פי מחקרים ניסיוניים, הוא מסוגל להשפיע לטובה על הטרופיזם של המעי הדק במכרסמים. נכון לעכשיו, גם ההשפעות הביולוגיות של פפטידי ביניים-1, -2, פפטיד לבלב הקשור לגליצנטין והמקטע העיקרי של פרוגלוקגון לא הובהרו.

פפטיד-1 דמוי גלוקגון, המופרש על ידי תאי L של המעי הגס והמעי הגס, מבצע תפקודים רבים בגוף, כאשר החשוב שבהם הוא לשפר ולתחזק את תפקוד ההפרשה של הלבלב. רמת ההורמונים בחולי סוכרת מסוג 2 מופחתת, ונמצא פגם בהפרשת GLP-1 בחולים עם ביטויים ראשוניים של סוכרת מסוג 2 ואף באנשים עם טרום סוכרת (איור 2).

אורז. 2.ירידה בהפרשה של GLP-1 באנשים עם חילוף חומרים לקוי של פחמימות.

קולטני GLP-1, השייכים למשפחת הקולטנים הצמודים לחלבון G (שבעה תחומים טרנסממברניים), ממוקמים על תאי α-, β- ו-δ של האיים של לנגרהנס, כמו גם בריאות, לב, כליות , עור, מערכת העיכול, המוח.

תקופת השהות של ההורמון בצורה הפעילה - GLP-17-36 או GLP-17-37 היא כשתי דקות בלבד, ואז הוא עובר הרס מהיר עם היווצרות מטבוליטים GLP-19-36 ו-GLP-19-37 תחת פעולת האנזים dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). DPP-4 קיים באיברים ורקמות רבות, כולל הכליות, הריאות, הכבד, המעיים, הטחול, הלבלב, בלוטות האדרנל ומערכת העצבים המרכזית. בנוסף לצורתו הקשורה לממברנה, DPP-4 קיים גם כחלבון מסיס שמסתובב בזרם הדם.

עקב אי-אקטיבציה, בממוצע, רק 25% מהמולקולות הפעילות החדשות של פפטיד-1 דמוי גלוקגון עוזבות את מערכת העיכול, עוד 45-50% נהרסים בכבד. לפיכך, רק 10-15% מהמולקולות שלמות נמצאות במחזור הדם המערכתי (איור 3).

אורז. 3.הפרשה ואי-אקטיבציה של פפטיד-1 דמוי גלוקגון במערכת העיכול

מזון לעיכול, העשיר בעיקר בשומנים ופחמימות, הוא הגירוי העיקרי להפרשת GLP-1. ייצור ההורמונים יכול לעלות הן בהשפעת מזון מעורב והן בהשפעת מרכיביו האישיים - גלוקוז וסוכרים אחרים, חומצות שומן, חומצות אמינו, סיבים.

כתוצאה מהאינטראקציה של GLP-1 עם הקולטן, מתרחשת הפעלה של אדנילט ציקלאז ועלייה ברמת האדנוזין-3',5'-מונופוספט מחזורי (cAMP), ולאחר מכן עלייה בפעילות של חלבון קינאז. A (PKA) וחלבונים מטבוליים הקשורים ל-cAMP (POAC). זה, בתורו, מוביל להפרשת אינסולין מוגברת באמצעות המנגנונים המולקולריים הבאים:

1) חסימה של תעלות אשלגן תלויות ATP עם דפולריזציה של קרום התא לאחר מכן;

2) עלייה בתכולה התוך תאית של יוני סידן עקב נהירתו דרך תעלות סידן תלויות מתח;

3) חסימה של תעלות אשלגן תלויות מתח האחראיות לקיטוב מחדש של קרום התא, אשר, בהתאם, מוביל להגדלת משך פוטנציאל הפעולה;

4) גיוס מאגרי סידן תוך תאיים;

5) גירוי של סינתזת ATP במיטוכונדריה, המלווה ב: א) דפולריזציה נוספת של קרום התא על ידי חסימת תעלות אשלגן תלויות ATP, ב) גירוי של אקסוציטוזיס של גרגירים המכילים אינסולין;

6) הגדלת מאגר הגרגירים המכילים אינסולין, המוכנים להפרשה מיידית, הממוקמת בסמיכות לממברנת התא, על ידי משיכת גרגירים ממאגר הרזרב, הממוקם בחלקים העמוקים של הציטופלזמה (איור 4).

cAMP - אדנוזין מחזורי-3',5'-מונופוספט

PKA - חלבון קינאז A

AC - adenylate cyclase

POAC - חלבונים מטבוליים הקשורים ל-cAMP

IP3 - אינוזיטול-3-פוספט

אורז. 4.מנגנון של הפרשת אינסולין מוגברת תחת פעולת פפטיד-1 דמוי גלוקגון

הפעילות האינסולינוטרופית של GLP-1 נקבעת על פי רמת הגליקמיה. רמת הסף להופעת הפעולה היא כ-70 מ"ג/ד"ל, עלייה משמעותית מבחינה קלינית בהפרשת האינסולין נרשמת בריכוז גלוקוז בטווח של 110 מ"ג/ד"ל, בעוד שתרופות סולפונילאוריאה עלולות לגרום לדה-פולריזציה של קרום התא גם במצב נמוך. ערכים גליקמיים.

GLP-1 מעורב בתעתוק של גן האינסולין, מבטיח את יציבות ה-mRNA שלו ומווסת את תהליך הביוסינתזה של אינסולין. לפיכך, GLP-1 ממלא את מאגרי האינסולין בתאי β ומונע את התרוקנותם מוקדמת. בנוסף, GLP-1 מגביר את הביטוי של טרנספורטרים של גלוקוז מסוג 2 והקסוקינאז בתאי β, ובכך משחזר את הרגישות שלהם לגלוקוז.

התכונה החשובה ביותר של GLP-1 היא היכולת שהוכחה בניסוי לדכא אפופטוזיס של תאי β, לשפר את התפשטותם ואת הניאוגנזה שלהם מתאי אבות הממוקמים בצינורות הלבלב. ככל הנראה, GLP-1 משפיע על הצמיחה וההתמיינות של תאי איים, על שימור המסה שלהם, בעיקר על ידי הגדלת הביטוי של התחום הביתי הלבלב של גן-1 ( PDX-1- גן הומיאובוקס תריסריון הלבלב 1), המבטיח את התפתחות הלבלב גם בתקופה העוברית. מוטציות PDX-1מלווה בהתפתחות של אג'נסיס של הלבלב.

GLP-1 גם תורם תרומה משמעותית לוויסות חילוף החומרים של הפחמימות על ידי דיכוי הפרשת הגלוקגון, המפחית את ייצור הגלוקוז בכבד. סביר להניח שההשפעה על ייצור הגלוקגון מתווכת על ידי עלייה ברמת הסומטוסטטין בהשפעת GLP-1, כרגע אין מספיק עדויות להשפעה מעכבת ישירה.

על ידי פעולה על הסיבים האפרנטיים של עצב הוואגוס, פפטיד-1 דמוי גלוקגון מאט את קצב התרוקנות הקיבה, מגדיל את נפחו ומדכא הפרשת חומצה הידרוכלורית. לפיכך, ההורמון פועל כבלם אילאו-מעיים, מנגנון מעכב שבאמצעותו המעי המרוחק מווסת את המעבר הכולל של חומרים מזינים דרך מערכת העיכול. האטת קצב פינוי המזון עוזרת להפחית את רמת הגליקמיה לאחר הארוחה.

החדרת GLP-1 מלווה בדיכוי תיאבון וירידה במשקל בבעלי חיים ובני אדם, הנובע מההשפעות המרכזיות והפריפריאליות של ההורמון.

בחולדות, מתן מרכזי (תוך-חדרי) של GLP-1 מוביל לירידה תלוית מינון בצריכת המזון, השפעה זו נחסמת על ידי אנטגוניסט הקולטן GLP-1 exendin 9-39. הפעולה האנורקסיגנית המרכזית מתממשת לפחות בשתי רמות: 1) האינטראקציה של ההורמון עם הקולטנים שלו בגרעינים הקשתיים של ההיפותלמוס מקדמת הפעלה של נוירונים המייצרים פרואופיומלנוקורטין ותעתיק מוסדר קוקאין-אמפטמין; 2) קולטני GLP-1, הממוקמים באמיגדלה, אחראים להתפתחות סימפטומים של חולשה כללית ותחושות טעם לקויות.

נכון להיום, לא לגמרי ברור כיצד יורד התיאבון עם מתן תוך ורידי או תת עורי של פפטיד-1 דמוי גלוקגון (השפעה זו ניכרת בבירור אצל מתנדבים בריאים, כמו גם בחולים עם השמנת יתר וסוכרת מסוג 2). המנגנון הסביר ביותר הוא האטה בתנועתיות הקיבה ועלייה בנפח שלה. מצד שני, מולקולות GLP-1 מסוגלות להתגבר על מחסום הדם-מוח, ולכן התפקיד הישיר של הגרעינים הקשתיים ההיפותלמוס ביישום ההשפעות האנורקסיגניות של ההורמון, אפילו עם מתן ההיקפי שלו, אינו נשלל לחלוטין .

דיווחים אחרונים על ההשפעות המיטיבות של GLP-1 על מערכת הלב וכלי הדם ראויים לציון. רצפטורים הורמונים נמצאים בשריר הלב. בבעלי חיים תחת השפעת GLP-1, יש שיפור בהמודינמיקה של החדר השמאלי והמערכתית, והאזור של איסכמיה הנגרמת בניסוי יורד. מתן תוך ורידי של ההורמון בחולים עם סוכרת מסוג 2 מוביל לנורמליזציה של תפקוד האנדותל; בחולים עם אוטם שריר הלב - לשחזור תפקוד החדר השמאלי, להפחית את תקופת האשפוז והתמותה בבית החולים.

פוליפפטיד אינסולין-תלוי בגלוקוז

GIP מסונתז ומופרש בתאי K אנטרואנדוקריניים, הממוקמים בעיקר בתריסריון ובג'חנון הפרוקסימלי. הממריץ הפיזיולוגי של ההפרשה הוא מזון לעיכול עשיר בשומנים ופחמימות. הצורה הפעילה של ההורמון נהרסת במהירות בהשפעת DPP-4, זמן מחצית החיים הוא כשבע דקות באדם בריא וחמש דקות בחולים עם סוכרת מסוג 2. המנגנונים המולקולריים שבאמצעותם GIP ממריץ הפרשת אינסולין בתאי β דומים לפפטיד-1 דמוי גלוקגון וכוללים עלייה ב-cAMP, חסימה של תעלות אשלגן תלויות ATP, עלייה ביוני סידן וגירוי של אקסוציטוזיס. בדומה ל-GLP-1, הפוליפפטיד האינסולינוטרופי התלוי בגלוקוז משפר את התפשטות תאי β ומדכא את האפופטוזיס שלהם.

יחד עם זאת, בניגוד לפפטיד-1 דמוי גלוקגון, GIP אינו משפיע על הפרשת גלוקגון, תנועתיות קיבה ושובע.

קולטני GIP נמצאים בהיפוקמפוס ובנורות הריח. ככל הנראה, GIP מעורב בשגשוג של תאי אבות באזורי המוח המקבילים.

באדיפוציטים, ההורמון ממריץ את הסינתזה והאסטריפיקציה של חומצות שומן חופשיות, מגביר את הסינתזה של ליפופרוטאין ליפאז ומדכא ליפוליזה מגורה של גלוקגון.

קולטני GIP נמצאים על אוסטאובלסטים ואוסטאוקלסטים. במכרסמים נצפתה ההשפעה המעכבת של ההורמון על ספיגת העצם. בבני אדם, למתן קצר מועד של ההורמון אין השפעה משמעותית על חילוף החומרים של העצם; הפוטנציאל הטיפולי לשימוש כרוני טרם נחקר.

מנגנונים מולקולריים של השפעת אינקרטינים

כפי שכבר צוין, ייצור האינסולין בתגובה לעומס גלוקוז דרך הפה גבוה משמעותית מאשר למתן תוך ורידי. כיצד גלוקוז בלומן המעי משפר את הפרשת האינקרטינים נודע רק בשנת 2007 הודות לעבודתו של ג'אנג H.J. ומרגולסקי ר.פ. et al.

אדם מסוגל להבחין בחמישה סוגים שונים של טעמים: מתוק, מר, מלוח, חמוץ ואומאמי ("בשרי", הנגרם על ידי מספר חומצות אמינו, בפרט מונוסודיום גלוטמט). לטעם יש תפקיד חשוב בהחלטה אם אוכל מקובל או לא. תפיסת הטעם מגנה על הגוף מפני רעלים ורעלים פוטנציאליים (מר), מזון מקולקל (חמוץ), קובעת את העדפה למזון עתיר קלוריות (מתוק), מועשר בנתרן (מלוח) וחלבון (אומאמי).

תפקיד זיהוי הטעם מתבצע על ידי קולטנים של תאי חישה (קולטני טעם) - תאי אפיתל מיוחדים בעלי תכונות דמויות נוירונים, הממוקמים על בלוטות הטעם של פני הלשון והחך הרך. בלוטות הטעם מועצברות על ידי עצבי הפנים והוואגוס. עבור רכיבים מתוקים, מפל האיתות מתחיל בהפעלה של קולטני T1R2 T1R3 המצמדים לחלבון G, ויוצרים הטרודימר. מרכיב מרכזי בהעברה של אותות תוך תאית הוא חלבון G הספציפי לטעם gustducin, אשר, לאחר ההפעלה, מתפרק לשלוש תת-יחידות: α-gastducin, Gβ3 ו-Gγ13. יחידות המשנה β- ו- γ- מפעילות פוספוליפאז Cβ2 עם גירוי עוקב של אינוזיטול-3-פוספט (IP3) ועלייה בסידן התוך תאי.

מחקרים שבוצעו בשנים האחרונות הראו את הדמיון בין מבנה תאי הטעם של הלשון ותאי האנטרואנדוקריניים של המעי. כפי שהתברר, זהו הקולטן T1R2 T1R3, המזהה טעם מתוק, כלומר חיישן הגלוקוז במעי, והפרשת GLP-1 ו-GIP מתווכת על ידי הפעלת חלבון הטעם G-gastducin, שהוא הכלול לא רק בתאים ספציפיים של חלל הפה, אלא גם בתאי L-ו-K אנטרואנדוקריניים. בניסוי, בעכברים חסרי הגן gastducin, יחד עם הפתולוגיה של מנתח הטעם, חלה ירידה בולטת בהפרשת GLP-1 והפרעות מתאימות במטבוליזם של פחמימות.

טיפול ממוקד אינקרטין

בהתחשב בהשבתה המהירה של GLP-1 על ידי dipeptidyl peptidase-4, קיימות שתי גישות לשימוש במסלול האינקרטין לטיפול בהיפרגליקמיה אצל אנשים עם סוכרת מסוג 2:

1) שימוש בחיקוי אינקרטין או אגוניסטים לקולטן GLP-1 עמידים לפירוק LGG-4 (כגון exenatide, lixisenatide ו-liraglutide);

2) שימוש במעכבי DPP-4 המגבירים את זמן מחצית החיים בפלזמה של GLP-1 אנדוגני (למשל, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, and linagliptin).

כפי שמוצג במטה-אנליזה של אמורי R.E. et al. (2007), למרות הבדלים בשיטות המתן (תת עורי או פומי), כמו גם בריכוז של GLP-1 המושרה על ידי מתן של חומרי אינקרטין או מעכבי DPP-4, שתי סוגי התרופות כמעט שוות ערך בהיפוגליקמיה שלהן. השפעה. לפיכך, ייתכן שהשפעה כה בולטת של מעכבי DPP-4 על תפקוד תאי האי קשורה לא רק להפעלה של פפטיד-1 דמוי גלוקגון, אלא גם עם מצעים אחרים של dipeptidyl-peptidase-4, כולל GIP .

עיכוב של האנזים DPP-4 מאפשר לפתור מספר בעיות הקשורות לשימוש באנלוגים של GLP-1. בפרט, זה חל על אופן הניהול (הזרקה) ותופעת לוואי לא רצויה כמו בחילות.

מעכבי Dipeptidyl peptidase-4 הם סוג מבטיח ביותר, מפתח פעיל של תרופות היפוגליקמיות. מעכב DPP-4 הראשון בקבוצתו, Sitagliptin, אושר ב-2006; אחריו הגיעו vildagliptin (במדינות רבות מאז 2007), saxagliptin (ב-2009), אלוגליפטין (ב-2010 רק ביפן, מאז 2013 ברחבי העולם) ולינאגליפטין (ב-2011). Tenelagliptin, anagliptin וה-hemagliptin נמצאים בניסויים קליניים. מנגנון הפעולה הייחודי מאפשר שימוש בקבוצת תרופות זו הן כמונותרפיה והן בשילוב עם תרופות מסורתיות. הם ניתנים ללא קשר לצריכת מזון, בדרך כלל נסבלים היטב, מפחיתים את רמת ההמוגלובין המסוכרר ב-0.5-1.06% כחלק ממונותרפיה, מאופיינים בסיכון נמוך לפתח מצבים של היפוגליקמיה ובאפקט מגן על תאי בטא. לתרופות אלו השפעה ניטרלית על משקל הגוף, וחשובה, שכן השליטה בה בסוכרת מסוג 2 היא הפרמטר השני בחשיבותו (אחרי HbA1c). למעכבי DPP-4 יש מספר יתרונות על פני חומרים היפוגליקמיים אחרים והם יכולים להיחשב כתרופות קו שני במקרה של כישלון בטיפול במטפורמין. עם זאת, השימוש בהם בשלבים המוקדמים של המחלה בנוכחות התוויות נגד ו/או אי סבילות למטפורמין מביא יתרונות מוחשיים. אי אפשר שלא לשים לב לפוטנציאל הקרדיווסקולרי הגבוה של מעכבי DPP-4 כתרופות המספקות בקרה גליקמית יעילה ובעלות פרופיל קרדיווסקולרי חיובי.

ככל שמספר מעכבי DPP-4 גדל בשוק התרופות, הבדלים תרופתיים פוטנציאליים בין חברים שונים בקבוצה הופכים חשובים בבחירת התרופה המתאימה ביותר לחולה מסוים. למרות מנגנון פעולה נפוץ, תרופות אלו מפגינות הטרוגניות מבנית משמעותית, העלולה להוביל לתכונות פרמקולוגיות שונות. ברמה הפרמקוקינטית, למעכבי DPP-4 יש הבדלים חשובים, כולל זמן מחצית חיים, חשיפה מערכתית, זמינות ביולוגית, קשירת חלבון, מטבוליזם, נוכחות של מטבוליטים פעילים ודרכי סילוק. הבדלים אלו עשויים להיות משמעותיים, במיוחד בחולים עם אי ספיקת כליות או כבד, וכאשר שוקלים טיפול משולב. ברמה הפרמקודינמית, הנתונים הזמינים מראים יעילות דומה של כל התרופות מבחינת ההשפעה ההיפוגליקמית, הן בצורת מונותרפיה והן בשילוב עם תרופות מקבוצות אחרות, השפעה ניטרלית דומה על משקל הגוף ובטיחות וסבילות דומה. פּרוֹפִיל.

מבנה כימי

נציגי הכיתה של מעכבי DPP-4 שונים במבנה המולקולרי, למרות העובדה שכולם קטנים בגודלם (איור 5).

אורז. 5.מבנה כימי של מעכבי DPP-4.

כמחלקה טיפולית, מעכבי DPP-4 כוללים קבוצה הטרוגנית של תרכובות שבכל זאת ניתן לחלק לאלו המחקות את מבנה הדיפפטיד של מצעי DPP-4 וכאלה שאינן peptidomimetic. תרופות כמו סיטאגליפטין (הנוצר על בסיס חומצת אמינו β), כמו גם vildagliptin וסקסאגליפטין, שהם מעכבים המכילים ניטריל, שייכים לקבוצה הראשונה (מעכבי פפטידומימטיים של DPP-4), ואילו אלוגליפטין (פירימידנדיון שונה). ) ו-linagliptin (נוצר על בסיס קסנטין) הם נציגים של הקבוצה השנייה (איור 5, טבלה 2).

כל מעכבי DPP-4 נקשרים בצורה תחרותית והפיכה לאתר הפעיל של האנזים, מה שמפגין זיקה גבוהה לאנזים. עם זאת, ישנם הבדלים בדרכי האינטראקציה עם האנזים. Sitagliptin, Alogliptin, Linagliptin יוצרים קשר לא קוולנטי באתר הקטליטי DPP-4, בעוד Vildagliptin ו- Saxagliptin נקשרים לאתר הפעיל של האנזים באמצעות קשר קוולנטי. הקשר הקוולנטי מוביל ליצירת קומפלקס מעכבי אנזים יציב המאופיין בקצב דיסוציאציה נמוך, המאפשר למעכב להישאר פעיל גם לאחר סילוק התרופה. זה מסביר מדוע vildagliptin ו- saxagliptin מפעילים את השפעתם למשך זמן ארוך יותר ממה שזמן מחצית החיים שלהם מציע.

שולחן 2.מבנה כימי, מטבוליזם ומסלולי סילוק של מעכבי DPP-4 [על פי C.F. דיקון, 2011].

מעכב	Chem. מִבְנֶה	חילוף חומרים	נתיב הפרשה
Sitagliptin	מבוסס על חומצת אמינו β	לא עובר חילוף חומרים	כליות (~80% ללא שינוי)
Vildagliptin	ציאנופירולידין	הידרוליזה ליצירת מטבוליטים לא פעילים (מסלול עצמאי P450)	כליות (22% ללא שינוי, 55% כמטבוליטים ראשוניים)
סקסאגליפטין	ציאנופירולידין	מטבוליזם בכבד למטבוליטים פעילים (דרך P450 3A4/5	כליות (12-29% ללא שינוי, 21-52% כמטבוליטים)
אלוגליפטין	פירמידנדיון שונה	לא עובר חילוף חומרים	כליות (>70% ללא שינוי)
Linagliptin	מבוסס על קסנטין	לא עובר חילוף חומרים	כבד (> 70% ללא שינוי,< 6 % через почки

כוח ויעילות של עיכוב DPP-4

מחקר ראש בראש שהשווה תרופות בתנאי ניסוי זהים הראה שכל חמשת המעכבים הראו עוצמה דומה (כלומר, השפעה מקסימלית) של עיכוב DPP-4 במבחנה, אך הבדלים בעוצמה (כלומר, כמות הנדרשת לעיכוב התרכובת IC 50 =~1 nmol עבור linagliptin לעומת 19, 62, 50 ו-24 nmol עבור sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin ואלוגliptin, בהתאמה). כמו כן צוינו הבדלים לגבי זמן מחצית החיים של התרופות. Vildagliptin ו- saxagliptin מתנקים מהפלזמה במהירות יחסית, בעוד של Sitagliptin, Alogliptin ול- Linagliptin יש זמן מחצית חיים ארוך יותר (טבלה 3). הבדלים אלו באים לידי ביטוי במינונים טיפוליים (הנעים בין 5 מ"ג לסקסאגליפטין ולינגליפטין ל-100 מ"ג לסיטגליפטין) וכן בתדירות המינון (פעם ביום לרוב, פעמיים ביום עבור vildagliptin, טבלה 3).

עם זאת, למרות ההבדלים בעוצמה, כאשר משתמשים במינונים טיפוליים, ההשפעה של מעכבים מבחינת מידת העיכוב של DPP-4 in vivo דומה בדרך כלל. יותר מ-90% עיכוב מושג תוך 15 דקות לאחר הבליעה, כאשר 70-90% דיכוי נשמר תוך 24 שעות לאחר המינון (טבלה 3). במקרה של vildagliptin, למרות ירידה בעיכוב DPP-4 בפלזמה לכמעט 50% לאחר 24 שעות במינון של 50 מ"ג, משטר המינון הטיפולי פעמיים ביום שומר על עיכוב DPP-4 בפלזמה במעל 80% לאורך כל ה-24 -תקופה של שעות. עם זאת, יש לציין שעיכוב DPP-4 בפלזמה הוערך ex vivo (כלומר, בדגימות פלזמה שנלקחו לאחר מתן in vivo של התרופה) ולרוב אינו מתוקן עבור דילול דגימה המבוצע לצורך ניתוח. לכן, מידת העיכוב בפועל של DPP-4 in vivo כנראה גבוהה מהערכים הנמדדים.

שולחן 3זמן מחצית חיים, מינון ועוצמה של עיכוב דיפפטידיל פפטידאז (DPP-4) [על פי C.F. דיקון, 2011]

מעכב	חיבור t 1/2 (h)	מִנוּן	עַכָּבָּה DPP -4 *
Sitagliptin		100 מ"ג ליום	מקסימום~97%; > 80% לאחר 24 שעות של מתן
Vildagliptin		50 מ"ג 2 פעמים ביום	מקסימום ~95%; > 80% לאחר 12 שעות של מתן
סקסאגליפטין	2 - 4 (ללא שינוי), 3 - 7 (מטבוליטים)	5 מ"ג ליום
אלוגליפטין		25 מ"ג ליום	מקסימום ~90%; ~75% לאחר 24 שעות של מתן
Linagliptin		5 מ"ג ליום	מקסימום ~80%; ~70% לאחר 24 שעות של מתן

* פעילות DPP-4 נמדדה בפלזמה ex vivo, לא מותאמת לדילול הדגימה במהלך הניתוח.

בַּררָנוּת

DPP-4 הוא בן למשפחה של פרוטאזות, כאשר שניים מהם (DPP-8 ו-9) הוכחו כבעלי רעילות פרה-קלינית ודיכוי הפעלה ושגשוג של תאי T במספר מחקרים אך לא בכל מחקרים. כדי למזער תופעות לוואי אפשריות, יש להעריך מעכבים המיועדים לשימוש טיפולי גם בהקשר זה (טבלה 4). לפיכך, ניתן לתאר סיטאגליפטין ואלוגליפטין כסלקטיביים ביותר; הם למעשה לא הפגינו פעילות מעכבת חוץ גופית כנגד חברים אחרים ממשפחת הדיפפטידיל פפטידאזים. Vildagliptin ו- saxagliptin הם פחות סלקטיביים לעיכוב DPP-8/9 in vitro, אם כי אם זה רלוונטי in vivo עדיין ניתן להתווכח מכיוון ש-DPP-8/9 הם ממוקם תוך תאי. Linagliptin, למרות שהוא סלקטיבי מאוד עבור DPP-8/9, הוא פחות סלקטיבי עבור חלבון-α (FAP-α)/seprase המפעיל פיברובלסט. FAP-α הוא אנזים תוך תאי שנמצא בדרך כלל ברקמות בוגרות נורמליות (אם כי הוא מתבטא בפיברובלסטים סטרומליים ומוגבר במהלך שיפוץ רקמות). עם זאת, מידת העיכוב של FAP-α in vivo על ידי מינונים טיפוליים של linagliptin בבני אדם לא תוארה.

לאף אחד מהמעכבים אין פעילות מעכבת משמעותית על מערכת האנזים CYP 450.

טבלה 4סלקטיביות חוץ גופית של מעכבי DPP-4 (סלקטיביות כפולה ל-DPP-4 לעומת אנזימים אחרים) [על פי C.F. דיקון, 2011]

מעכב	בַּררָנוּת
Sitagliptin
Vildagliptin	לְמַתֵן
סקסאגליפטין	לְמַתֵן		אין מידע
אלוגליפטין
Linagliptin	לְמַתֵן
QPP, proline dipeptidase תאי לא פעיל; PEP, prolyl endopeptidase; FAP-α – חלבון-α-מפעיל פיברובלסט

יְנִיקָה

כל מעכבי DPP-4 קיימים בצורה אוראלית ונספגים במהירות, כאשר עיכוב משמעותי של DPP-4 פלזמה מתרחש תוך 5 דקות מהבליעה. הזמינות הביולוגית דרך הפה בבני אדם גבוהה בדרך כלל (~87% עבור Sitagliptin, ~85% עבור Vildagliptin, ו-67% עבור Saxagliptin), אם כי היא מעט נמוכה יותר עבור Linagliptin (~30%).

הפצה

הנתונים מראים שנפח ההפצה של מעכבים שונים בבני אדם גדול מסך הנוזל (~70 ליטר עבור vildagliptin, 198 ליטר עבור sitagliptin, 300 ליטר עבור alogliptin, 2.7 ליטר/ק"ג עבור saxagliptin, ו-1100 ליטר עבור linagliptin). מה שמציע שתרכובות אלו מופצות באופן נרחב ברקמות הגוף. עם זאת, למרות שהמבנה הכימי שלהם מצביע על סבירות נמוכה שהם יחצו בחופשיות את קרום התא, אין מספיק מידע עבור סיטאגליפטין, אלוגליפטין ולינגליפטין אם הם אכן חוצים את קרום התא או לא. חדירות הממברנה הפנימית לסקסאגליפטין נמוכה מאוד, ולא התרופה עצמה ולא המטבוליט העיקרי שלה (BMS-510849) הם מצעים ידועים לטרנספורטרים תאיים (כולל P-glycoprotein עמיד לתרופות, Pgp). ישנן עדויות עקיפות לכך ש-vildagliptin מסוגל לחצות את קרום התא. במינונים גבוהים מאוד (פי יותר מ-600 מאדם), דווח כי vildagliptin מעכב DPP-8/9 in vivo בחולדות. מכיוון ש-DPP-8/9 ממוקם בציטוזול, ניתן להניח כי ל-vildagliptin יש גישה לחלל התוך-תאי, אך עדיין לא ברור אם זה מתרחש בבני אדם במינונים טיפוליים.

בפלזמה, רוב המעכבים מציגים קשירת חלבון הפיכה נמוכה (38% עבור Sitagliptin, 10% עבור Vildagliptin, וזניח עבור Saxagliptin). לעומת זאת, linagliptin נקשר באופן פעיל לחלבוני פלזמה באופן תלוי ריכוז, וחושב שבמינון טיפולי (5 מ"ג), רוב התרופה היא בצורת חלבון קשורה (בעיקר עם DPP-4).

איור 6ריכוזים של מעכבי DPP-4 במחזור חופשי.

הריכוז הנמוך של החומר בצורה חופשית, בשילוב עם סלקטיביות גבוהה ל-DPP-4, מונע השפעות מחוץ למטרה. * - הערך המחושב עבור saxagliptin הוא הערכת חסר מכיוון שחשיפת הפלזמה של המטבוליט הפעיל העיקרי שלו גבוהה פי 2-7 מחומר האם.

מחקרים פרה-קליניים הראו כי הריכוזים הגבוהים ביותר של תרופות נמצאו במעיים, בכליות ובכבד, שהן גם רקמות בעלות הביטוי הגבוה ביותר של DPP-4. מידע זמין מצביע על כך שרמות נמוכות מאוד של מעכבים נמצאות במוח (סקסאגליפטין והמטבוליט העיקרי שלו, vildagliptin ו-linagliptin), מה שמצביע על כך שתרכובות אלו אינן יכולות לעבור את מחסום הדם-מוח. עם זאת, התברר שהם חוצים בחופשיות את השליה (סקסאגליפטין, וילדגליפטין וסיטגליפטין).

חילוף חומרים

Sitagliptin, Alogliptin, Linagliptin אינם עוברים חילוף חומרים בצורה ניכרת in vivo בבני אדם; כ-80% מהמינון מופרש ללא שינוי כתרכובת האב (טבלה 2). עבור סיטאגליפטין, חילוף חומרים מוגבל גורם ליצירת שישה מטבוליטים עקבות (כל אחד מהם מהווה פחות מ-1% עד 7% מחומר הפלזמה הקשור לסיטגליפטין), כאשר מחקרים חוץ-גופיים מצביעים על כך ש-CYP3A4 הוא האנזים העיקרי שאחראי לכך, עם כמות קטנה יותר תרומה מ-CYP2C8. שלושה ממטבוליטים אלו (M1, M2 ו-M5) פעילים אך אינם משפיעים באופן משמעותי על הפרופיל הפרמקודינמי של Sitagliptin עקב שילוב של ריכוז נמוך בפלזמה וזיקה נמוכה ל-DPP-4. עבור אלוגליפטין, מולקולת האם אחראית למעל 80% מחומר הפלזמה הקשור לאלוגליפטין, ושני מטבוליטים קלים, אלוגליפטין (פעיל) ו-N-acetylated (לא פעיל), זוהו, המהווים פחות מ-1% כ-5%, בהתאמה. במקרה של linagliptin, תרכובת האם מהווה כ-70% מחומר הפלזמה הקשור לתרופה, בעוד שהמטבוליט העיקרי (CD 1790, נגזרת S-3-hydroxypiperidinyl של linagliptin) מהווה כ-18% מכמות המקור. חומר. היווצרות CD1790, שאינו פעיל מבחינה תרופתית, תלויה ב-CYP3A4. בנוסף, זוהו שבעה מטבוליטים קלים (כל אחד נע בין 0.3 ל-< 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

בניגוד למעכבים שתוארו לעיל, גם vildagliptin וגם saxagliptin עוברים חילוף חומרים נרחב בבני אדם (טבלה 2). המסלול המטבולי העיקרי של vildagliptin הוא הידרוליזה, המתרחשת בכבד וברקמות אחרות באמצעות מנגנון בלתי תלוי CYP450 ליצירת מטבוליטים של חומצה קרבוקסילית (M20.7/LAY151) וארבעה מטבוליטים מינוריים. מולקולת האם והמטבוליט העיקרי, שאינו פעיל מבחינה תרופתית, מייצגים את עיקר החומר הפלזמה הקשור ל-vildagliptin (כ-22 ו-55%, בהתאמה). Saxagliptin עובר חילוף חומרים בכבד על ידי CYP3A4/5 עם היווצרות המטבוליט העיקרי (5-hydroxy-saxagliptin, BMS-510849), שהוא גם מעכב הפיך תחרותי של DPP-4 עם עוצמה של כמעט 50% בהשוואה לתרופת האם . מולקולת האם אחראית ל-22% מחומר הפלזמה הקשור לסקסאגליפטין, בעוד BMS-510849 ומטבוליטים מונו-הידרוקסילטים קטנים אחרים לא מזוהים מהווים 76%.

הַפרָשָׁה

בדרך כלל, מעכבי DPP-4 מופרשים בעיקר דרך הכליות, כאשר קצב הפינוי הכלייתי עולה על הסינון הגלומרולרי, מה שמצביע על מעורבות בתהליך ההובלה הפעילה. עבור Sitagliptin, כ-70% מהמינון מופרש ללא שינוי, והוכח שההובלה הפעילה אחראית לכ-50% מהפינוי שלו. הטרנספורטרים הפרוקסימליים הבאים של האבוביות זוהו כמעורבים בתהליך: טרנספורטר אניונים אורגניים אנושיים (OAT)-3, פוליפפטיד הובלה אניונים אורגניים (OATP)-4C1 ו-Pgp. אלוגליפטין (והמטבוליטים הקטנים שלו) מופרש על ידי הכליות, כאשר כ-60-70% מהמינון נמצא בשתן כתרכובת האב. פינוי אלוגליפטין גדול מקצב הסינון הגלומרולרי הרגיל, אך הטרנספורטרים הכלייתיים המעורבים לא זוהו, אם כי מחקרי אינטראקציה תרופתיים מצביעים על סבירות נמוכה למעורבות Pgp. באופן דומה, הן הסקסאגליפטין והן המטבוליט העיקרי שלו (BMS-510849) מסולקים בעיקר על ידי הכליות, מהווים 24% ו-36% מהמינון, בהתאמה. שוב, הפינוי הכלייתי של תרכובת האם עולה על קצב הסינון הגלומרולרי, מה שמעיד על שימוש בהפרשה כלייתית פעילה, שמנגנון זה אינו ידוע. לא ידוע ש-Saxagliptin הוא מצע של OAT1, OAT3, OATPA, OATPC, OATP8, מעביר קטונים אורגניים (OCT)-1, OCT-2, פפטיד מעביר משותף של סודיום taurocholate, או מעבירי פפטיד (PepT1 ו-PepT2). לעומת זאת, הפינוי של BMS-510849 דומה לסינון גלומרולרי, מה שמצביע על כך שזהו מנגנון החיסול העיקרי בו נעשה שימוש. נתונים על vildagliptin מצביעים גם על כך שהכליות הן מסלול החיסול העיקרי, כאשר 22% מהמינון מופרש בשתן ללא שינוי ו-50% כמטבוליט העיקרי (M20.7). הוכח שתחבורה פעילה, בנוסף לסינון גלומרולרי, מעורבת בהפרשת שתי התרכובות.

Linagliptin הוא חריג, בלבד< 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

אינטראקציה בין תרופתית אפשרית

על פי נתונים זמינים, באופן כללי, מעכבי DPP-4 אינם מובילים להפעלה או דיכוי משמעותיים של מערכת האנזים CYP, מה שהופך אותם לבלתי סבירים להיות מעורבים באינטראקציה תרופתית משמעותית מבחינה קלינית המערבת מערכת אנזימים זו. ישנן עדויות לסבירות נמוכה לאינטראקציות מובהקות קלינית של מעכבי DPP-4 עם תרופות אחרות שנרשמות בדרך כלל, כולל מטפורמין, פיוגליטזון, רוזיגליטזון, גליבוריד וסימבסטטין, מה שמעיד על אפשרות של שימוש משולב בהן ללא צורך בהתאמת מינון של כל אחת מהן. הסמים.

כפי שהוזכר לעיל, CYP3A4/5 מעורב בהמרה של saxagliptin למטבוליט הפעיל שלו (BMS-510849), ומעכבי CYP3A4/5 חזקים כגון ketoconazole מגבירים את החשיפה של תרכובת האם. מסיבה זו, מומלץ להפחית את מינון הסקסאגליפטין ב-50% (ל-2.5 מ"ג ליום) כאשר הוא מנוהל יחד עם מעכבים חזקים של CYP3A4/5. Linagliptin הוא גם מצע ל-CYP3A4, וקטוקונאזול מונע את היווצרות המטבוליט CD1790. עם זאת, מכיוון שמטבוליט זה הוא בעל חשיבות מינורית בלבד בפינוי של לינגליפטין, עיכוב או אינדוקציה של CYP3A4 על ידי תרופות נלוות אינם פוגעים באופן משמעותי בהשפעה הכוללת של לינגליפטין. בנוסף, linagliptin הוא מעכב תחרותי חלש של CYP3A4, מה שמוביל לירידה של פחות מפי 2 בפינוי של תרכובות אחרות שעברו מטבוליזם לאורך מסלול זה; לפיכך, ל-linagliptin יש פוטנציאל נמוך לאינטראקציות משמעותיות מבחינה קלינית עם תרופות שעברו חילוף חומרים דרך מערכת זו.

בטיחות/סבילות

חלק מההבדלים בין מעכבי DPP-4 נובעים ממחקרי בטיחות פרה-קליניים ותצפיות שנעשו במהלך מספר מחקרים קליניים.

לפיכך, ישנם דיווחים כי vildagliptin ו- saxagliptin, אך לא מעכבי DPP-4 אחרים, קשורים לרעילות עור בלתי רצויה בקופים. עם זאת, ממצא זה עשוי להיות ספציפי לקופים, שכן תופעת לוואי זו לא נצפתה במיני בעלי חיים אחרים בניסויים פרה-קליניים. כמו כן, חשוב שלא יהיו דיווחים על נגעים בעור במחקרים קליניים עבור כל מעכבי DPP-4.

במקרה של saxagliptin, ירידה קטנה תלויה במינון הפיך במספר המוחלט של לימפוציטים נצפתה במספר מחקרים, אך זו לא נצפתה עבור מעכבי DPP-4 אחרים. ההשפעה הייתה ברורה יותר במינונים של סקסאגליפטין ≥ 20 מ"ג (שהוא גבוה מהמינון הטיפולי), אך הערכים נשארו בטווח התקין. לא הייתה השפעה על לויקוציטים או ספירה נוירופילית, ואין עדות לתפקוד חיסוני לקוי. נכון לעכשיו, המשמעות הקלינית של זה עדיין לא ברורה.

במהלך תקופת הרישום של Vildagliptin, מטה-אנליזה של נתונים קליניים מצאה כי מנה בודדת של 100 מ"ג של התרופה הייתה קשורה לעלייה קלה בטרנסאמינאזות בכבד בהשוואה לפלצבו ומינון של Vildagliptin 50 מ"ג כאשר נלקחה פעמיים. מסיבה זו שונה המינון הטיפולי המומלץ ל-50 מ"ג 2 פעמים ביום, ולוותה בהמלצות לצורך במעקב אחר תפקודי הכבד לפני מתן, כל 3 חודשים במהלך השנה הראשונה, ומדי פעם לאחר מכן. לאחר מכן, אושרה מגמה של עלייה מתונה (יותר מפי שלושה מהגבול העליון של הנורמה) באנזימי כבד בניתוח בטיחות מאגר גדול יותר, אך הדבר לא היה קשור לעלייה בתדירות של אירועי כבד שליליים באמת. עם זאת, הערכה של בדיקות כבד עדיין מומלצת בעת שימוש ב-vildagliptin, והתרופה אינה מאושרת לשימוש בחולים עם ליקוי כבד.

למרות התצפיות לעיל, באופן כללי, מעכבי DPP-4, כקבוצה של תרופות היפוגליקמיות, נסבלים היטב ותדירות תופעות הלוואי שנצפו הייתה נמוכה ובאופן כללי, לא הייתה שונה מפלסבו ומתרופות השוואה. מטה-אנליזה מוקדמת של טיפול ממוקד אינקרטין (שכלל רק נתונים על Sitagliptin ו- Vildagliptin) הצביע בכל זאת על סיכון מוגבר לזיהומים מסוימים (זיהומים בדרכי השתן עבור מעכבים ו- nasopharyngitis עבור Sitagliptin) וכאב ראש (יותר מכך עבור Vildagliptin). מאז, פורסמו ניתוחי בטיחות מעודכנים (כל אחד מכל יותר מ-10,000 מטופלים שנמשכים יותר משנתיים) של ניסויים קליניים של סיטאגליפטין ו-vildagliptin ולא הראו סיכון מוגבר לדלקות בדרכי השתן, זיהומים בדרכי הנשימה או כאבי ראש, כמו גם עלייה סיכון לתופעות לוואי אחרות בהשוואה לתרופות פלצבו ותרופות משווה. נראה כי הדיון האחרון על קשר אפשרי בין תרופות אנטי-היפרגליקמיות לבין סרטן או שבר בעצמות אינו חל על מעכבי DPP-4, מכיוון שאין הוכחות לכך בניתוחי בטיחות. הבטיחות הקרדיווסקולרית של תרופות חדשות, כולל תרופות אנטי-היפרגליקמיות, נמצאת גם היא במוקד תשומת הלב, ונדרש אישור להיעדר סיכון קרדיווסקולרי מוגבר לתרופות חדשות. ניתוח רטרוספקטיבי של נתונים מניסויים קליניים לא הראה עלייה בסיכון קרדיווסקולרי עבור כל התרופות המעכבות DPP-4, אך מחקרים פרוספקטיביים גדולים שנועדו במיוחד להעריך את ההשפעות של תרופות אלו על תוצאות קרדיווסקולריות עדיין נמשכים. לפיכך, התוצאות הסופיות של ה-Carmelina (מחקר מבוקר פלצבו על בטיחות קרדיווסקולרית ותוצאות כליות במהלך טיפול בלינגליפטין) וקרולינה (השוואה ישירה של לינגליפטין וגימפיריד ביחס לתוצאות קרדיווסקולריות) צפויות עד 2017-2018. האם טיפול ממוקד אינקרטין, כולל שימוש במעכבי DPP-4, נדון גם באופן פעיל קשור לסיכון מוגבר לדלקת לבלב. עד כה, זה לא אושר על ידי ניתוחי בטיחות מאוחדים וניתוחים רטרוספקטיביים של מאגרי מידע גדולים על בריאות הציבור. עם זאת, עדיין יש צורך בתצפיות ארוכות טווח והמשך ערנות כדי לאשר את התוצאות הללו.

יישום במצבים קליניים מיוחדים

אי ספיקת כליות

מחלת כליות כרונית (CKD) תורמת לסיכון מוגבר למצבים היפוגליקמיים עקב פינוי מופחת של קריאטינין וכמה גורמים היפוגליקמיים, כמו גם פגיעה בגלוקוניאוגנזה בכליות, הדורשת טיפול היפוגליקמי כדי למזער סיכונים כאלה.

מכיוון שרוב מעכבי DPP-4 המתוארים מופרשים דרך הכליות, צפוי שהפרופיל הפרמקוקינטי שלהם עשוי להיות מושפע מתפקוד כליות לקוי. לאור זאת, ריכוז מעכבי DPP-4 בפלזמה עולה באופן פרופורציונלי עם דרגת אי ספיקת הכליות. בהתבסס על מחקרים, Sitagliptin, Vildagliptin ו- Saxagliptin מאושרים לשימוש בחולים עם פגיעה כלייתית קלה (פינוי קריאטינין 50-80 מ"ל לדקה) ללא התאמות במינון כאשר יש צורך בכך. ניתן להשתמש ב- Sitagliptin ו- Saxagliptin בחולים עם אי ספיקת כליות בינונית עד חמורה (פינוי קריאטינין 30-50 מ"ל/דקה ו<30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

כשל בכבד

בין ההפרעות הנלוות בחולים עם סוכרת מסוג 2, מוצאת לעיתים קרובות פתולוגיה של הכבד, שבמבנה שלה מחלת כבד שומני לא אלכוהולי תופסת את המקום הראשון (70%). בנוסף, סוכרת מסוג 2 מתגלה ב-30% מהחולים עם שחמת הכבד. זה מסביר את דרישות הבטיחות הגבוהות לטיפול בהיפוגליקמיה בחולים עם תפקוד כבד לקוי.

מעכבי DPP-4 נסבלים בדרך כלל היטב בחולים עם ליקוי כבד, ולאי ספיקת כבד אין השפעה קלינית משמעותית על הפרמקוקינטיקה של תרופות אלו. רוב המחקרים מצביעים על כך שבשימוש בחולים עם תפקוד כבד לקוי, אין צורך בהתאמת מינון של מעכבי DPP-4. במקרה של vildagliptin, יש צורך בשליטה ברמות הטרנסמינאזות, והתרופה אינה מומלצת לשימוש בחולים עם רמות טרנסמינאזות של יותר מפי 3 מהגבול העליון של הנורמה לפני הטיפול. כמו כן, מכיוון שקיימת עלייה בריכוזי הסקסאגליפטין בפלזמה בחולים עם תפקוד כבד לקוי, יש לתת סקסאגליפטין בזהירות לחולים עם אי ספיקת כבד בינונית. במחקר קליני בחולים עם סוכרת מסוג 2 והפרעות בתפקוד כבד בחומרה משתנה, כולל שחמת חריפה עם יתר לחץ דם פורטלי, לינגליפטין לא גרם להידרדרות נוספת בתפקוד הכבד, תדירות תופעות הלוואי לא עלתה ולא זוהו תגובות היפוגליקמיות. גם עם ליקוי חמור בכבד, לא נדרשת התאמת מינון של linagliptin (טבלה 6).

טבלה 5הגבלות על שימוש במעכבי DPP-4 בחולים עם תפקוד כליות לקוי [על פי C.F. דיקון, 2011]

	לינגליפטין	סקסאגליפטין	סיטאגליפטין	vildagliptin
	התאמת מינון אינה נדרשת	התאמת מינון אינה נדרשת	התאמת מינון אינה נדרשת	התאמת מינון אינה נדרשת
בינוני/בינוני	התאמת מינון אינה נדרשת	הכפלת המינון (2.5 מ"ג 1 r/s)	הכפלת המינון (50 מ"ג 1 ר/שנייה)	הכפלת המינון (50 מ"ג 1 ר/שנייה)
	התאמת מינון אינה נדרשת	הכפלת המינון (2.5 מ"ג 1 r/s)	הפחתת מינון פי 4 (25 מ"ג 1 ר/שנייה)	הכפלת המינון (50 מ"ג 1 ר/שנייה)

טבלה 6הגבלות על שימוש במעכבי DPP-4 בחולים עם תפקוד כבד לקוי [על פי C.F. דיקון, 2011]

מידת הירידה בתפקוד הכליות	לינגליפטין	סקסאגליפטין	סיטאגליפטין	vildagliptin
דרגה מתונה	התאמת מינון אינה נדרשת	התאמת מינון אינה נדרשת	התאמת מינון אינה נדרשת	התאמת מינון אינה נדרשת
דרגה חמורה	התאמת מינון אינה נדרשת	התאמת מינון אינה נדרשת	לא למדו

מטופלים מבוגרים

בטיפול בסוכרת בחולים קשישים, יש צורך לרשום תרופות היפוגליקמיות עם סיכון מינימלי להיפוגליקמיה. בנוסף, יש צורך במעקב קפדני אחר תפקוד הכליות, שכן לעיתים קרובות משולבת רמת קריאטינין תקינה בדם עם ירידה בפינוי קריאטינין (GFR נמוך). בהקשר זה, בשימוש ארוך טווח, תרופות היפוגליקמיות עם הפרשה מינימלית דרך הכליות בטוחות יותר, שהמטבוליטים שלהן מופרשים בעיקר עם מרה דרך מערכת העיכול. התוצאות של 7 ניסויים קליניים שלב III מבוקרי פלצבו הראו שלינגליפטין יעיל, נסבל היטב, עוזר להשיג מטרות טיפול אינדיבידואליות, וגם מאפשר לשלוט בסיכונים של מצבים היפוגליקמיים בחולים קשישים עם סוכרת מסוג 2.

מאז הופעתם הצליחו מעכבי DPP-4 לתפוס מקום איתן במספר תרופות לטיפול בסוכרת מסוג 2. הסיכון הנמוך להיפוגליקמיה, ללא השפעה על משקל הגוף וללא תופעות לוואי במערכת העיכול מבדילים סוג זה מתרופות אחרות להיפוגליקמיה דרך הפה. ההבדלים בין גליפטינים נוגעים למבנה הכימי שלהם, ליכולת לעכב DPP-4, משך הפעולה, חילוף החומרים והסילוק. יחד עם זאת, הנתונים הקיימים עד כה מעידים על זהותם מבחינת פעילות הורדת סוכר, בטיחות וסבילות. ניתן לרשום גליפטינים לחולים עם סוכרת מסוג 2 שאובחנה לאחרונה, עם סבילות לקויה או התוויות נגד למינוי ביגואנידים, כמו גם בשילוב עם תרופות אחרות להיפוגליקמיה דרך הפה. Linagliptin הוא מעכב DPP-4 עם יעילות מוכחת ופרופיל בטיחות גבוה. בשל הפרופיל התרופתי הייחודי שלו, ניתן להשתמש ב-linagliptin בחולים עם דרגות שונות של ליקוי כליות או כבד ללא צורך בהתאמות במינון. בנוסף, סבילות טובה, משטר מתן ומינון נוח, סיכון נמוך להיפוגליקמיה והיעדר השפעה שלילית על הסיכון לפתח מחלות לב וכלי דם הופכים את הלינגליפטין לתרופה המועדפת במגוון רחב של חולים עם סוכרת מסוג 2, כולל קשיש.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה:

1. Shestakova E.A., Galstyan G.R. מעכבי Dipeptidyl peptidase-4: ניתוח השוואתי של נציגי הקבוצה // בעיות אנדוקרינולוגיה. 2012; 1:61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. יעילות ובטיחות של טיפול אינקרטין בסוכרת מסוג 2: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה // JAMA 2007; 298:194–206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. יעילותם של אגוניסטים לקולטן GLP-1 ומעכבי DPP-4: מטה-אנליזה וסקירה שיטתית // Clin Ther 2012; 34(6): 1247-1258.

4. באג'יו L.L., Drucker D.J. ביולוגיה של אינקרטינים: GLP-1 ו-GIP // Gastroenterology 2007; 132:2131–57.

5. Bailey T. אפשרויות לטיפול משולב בסוכרת מסוג 2 השוואה בין הצהרת העמדה של ADA/EASD ואלגוריתם AACE/ACE// Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. מעכבי Dipeptidyl peptidase-4 בניהול סוכרת מסוג 2: בטיחות, סבילות ויעילות // Drug Health Patient Saf 2010; 2:7-19

7. דיאקון CF. מעכבי Dipeptidyl peptidase-4 בניהול סוכרת מסוג 2: סקירה השוואתית // Diabetes Obes Metab 2012: 13(1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. מהשלשה לשמינייה מבשרת רעות: פרדיגמה חדשה לטיפול בסוכרת מסוג 2 // Diabetes 2009; 58(4): 773–95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. פרמקוקינטיקה קלינית השוואתית של מעכבי dipeptidyl peptidase-4 // Clin Pharmacokinet. 2012; 51(8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. השפעת ליקוי כלייתי על הפרמקוקינטיקה של מעכב dipeptidyl peptidase-4 linagliptin // Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. פרמקוקינטיקה של linagliptin בנבדקים עם ליקוי כבד // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1):75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. תפקידם של הורמוני אינקרטין בוויסות הפרשת האינסולין בבני אדם סוכרתיים ולא סוכרתיים // Am. J Physiol. אנדוקרינול. Metab. 2004; 287:199–206.

13. Holst J.J. הפיזיולוגיה של פפטיד-1 דמוי גלוקגון // Physiol. לְהַאִיץ. 2007; 87:1409–39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. יעילות ובטיחות לטווח ארוך של linagliptin בחולים עם סוכרת מסוג 2 ופגיעה כלייתית חמורה: מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו בן שנה אחת // Diabetes Care 2013; 36(2): 237-244/

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. בטיחות ויעילות של מעכב dipeptidyl peptidase-4 linagliptin בחולים קשישים עם סוכרת מסוג 2: ניתוח מקיף של נתונים מ-1331 אנשים בני 65 שנים ≥ // Diabetes Obes Metab 2014;16(11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP ו-GLP-1, שני ההורמונים האינקרטיניים: קווי דמיון והבדלים // J Diabetes Investig 2010; 1:8-23.

17. Toft-Niesen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. et al. דטרמיננטים של הפרשה לקויה של פפטיד-1 דמוי גלוקגון בחולי סוכרת מסוג 2 // J. Clin. אנדוקרינול. Metab. 2001; 86:3717–3723.

אָב. זילוב, מועמד למדעי הרפואה, המחלקה לאנדוקרינולוגיה, SBEI HPE, First Moscow State Medical University. אוֹתָם. סצ'נוב

השכיחות הנרחבת של סוכרת מסוג 2 קובעת את הביקוש הגבוה ביותר לתרופות המיועדות לטיפול בה. הבה נבחן מהם הכיוונים העיקריים של ההשפעה של קבוצות שונות של תרופות היפוגליקמיות על ההיבטים הפתוגנטיים של המחלה, אילו תרופות תופסות מקום עדיפות בפרקטיקה הקלינית.

סוכר (DM) היא קבוצה של מחלות מטבוליות המאופיינות בהיפרגליקמיה, הנובעת מפגיעה בהפרשת אינסולין, פעולת אינסולין או שילוב של שני הגורמים.

בכל המדינות, שכיחות DM הולכת וגדלה בצורה קטסטרופלית, וזוכה להיקף של מגיפה כלל עולמית. נכון ל-1 בינואר 2010, יותר מ-3 מיליון חולים עם DM נרשמו בפדרציה הרוסית, וכ-2.2 מיליון מהם סובלים מ-DM מסוג 2. שכיחות המחלה בפדרציה הרוסית ובעולם עולה דווקא בשל סוכרת מסוג 2, המבוססת הן על נוכחות של תנגודת לאינסולין והן על הפרה של הפרשתה. סוכרת מסוג 2 (בעיקר תנגודת לאינסולין) היא חלק בלתי נפרד ממה שנקרא. תסמונת מטבולית, כולל השמנת קרביים, דיסליפידמיה, יתר לחץ דם עורקי ועוד מספר ביטויים.

תסמונת מטבולית וסוכרת מסוג 2 כאחד מביטוייה הם הגורמים המובילים למוות במדינות מפותחות. מאז שנות ה-90 של המאה הקודמת, התמותה מסוכרת מסוג 2 עלתה בהתמדה.

מטרות הטיפול

התפתחותם של ביטויים קליניים וסיבוכים של DM מבוססת על תנגודת לאינסולין, פיתוח היפראינסולינמיה מפצה והיפרגליקמיה (בעיקר לאחר ארוחה - לאחר אכילה). התפתחות סוכרת מסוג 2 עוברת סדרה של שלבים עוקבים, כשהאחרון שבהם הוא ירידה מתמשכת בהפרשת האינסולין. בהקשר זה, אחת המטרות העיקריות של טיפול בסוכרת מסוג 2 היא לשמור לא רק על רמה תקינה של גלוקוז בדם, אלא גם לשמור על יכולת העתודה של תאי β של הלבלב. מכיוון שהפרעות מטבוליזם של פחמימות אינן הביטוי היחיד של DM, אך היפרגליקמיה ותנגודת לאינסולין מובילות להפרעה בכל סוגי חילוף החומרים, פיצוי DM מתבצע בכמה כיוונים.

המטרה העיקרית בטיפול בסוכרת היא נורמליזציה של גליקמיה. נסיבות אלו חלות כמובן גם על סוכרת מסוג 2. המחקר הקליני הפרוספקטיבי הגדול ביותר UKPDS (אנגליה) הראה באופן משכנע שהורדת רמת הסוכר מונעת או מעכבת את התפתחות כל הסיבוכים של סוכרת מסוג 2.

לפיכך, ירידה ברמת ההמוגלובין הגלוקוזיל (HbA1c - האינדיקטור המעבדתי החשוב ביותר למהלך הסוכרת) ב-0.9% מביאה לירידה בתמותה הכוללת ב-21%, בתמותה קרדיווסקולרית - ב-14%, והפרעות מיקרו-מחזוריות - על ידי 37%. במקביל, ירידה ב-HbA1c ב-2 וב-3% מפחיתה את הסיכון למוות בסוכרת מסוג 2 ב-42 וב-63%, בהתאמה. נסיבות אלו חשובות ביותר, שכן סוכרת מסוג 2 היא מחלה קרדיווסקולרית קלאסית. הסיכון לפתח תאונות לב וכלי דם או מוות מהן בסוכרת מסוג 2 דומה לזה של אנשים הסובלים מטרשת עורקים כליליים או שכבר עברו אוטם שריר הלב.

עד לאחרונה, בשלבים הראשוניים של סוכרת סוג 2, בהיעדר תסמינים קליניים והיפרגליקמיה בינונית (עד 10-10 ממול/ליטר), הומלץ טיפול בדיאטה. עם זאת, מספר חודשים לאחר הופעת המחלה, רוב החולים זקוקים לתרופות ממוקדות. בהקשר זה, החל משנת 2006, ברוב מדינות העולם, נקבע טיפול תרופתי למטופלים מרגע שאובחנו עם סוכרת מסוג 2. האינדיקציה להגברת הטיפול היא אי השגת רמות גליקמיות יעד, בפרט התמדה של גליקמיה בצום > 7 mmol/l ו/או HbA1c > 7.0%. נוסיף כי לאחר 3-4 שנים מהופעת סוכרת מסוג 2, כמעט כל החולים זקוקים לטיפול תרופתי בתסמונת היפרגליקמיה, וחולים רבים זקוקים לאינסולין אקסוגני.

עד כה, למומחים יש מגוון רחב של תרופות היפוגליקמיות בארסנל המשפיעות על מגוון מנגנונים להתפתחות היפרגליקמיה בסוכרת מסוג 2 (איור).

צִיוּר.מסלולים טיפוליים להיפרגליקמיה בסוכרת מסוג 2

טיפול קו ראשון

הקו הראשון של טיפול תרופתי לסוכרת מסוג 2 היה קשור היטב לביגואנידים בשנים האחרונות, או ליתר דיוק, ל מטפורמין (גלוקופג) הוא הנציג היחיד של קבוצה זו בשימוש כרגע. מטפורמין נמצא בשימוש בטיפול בסוכרת מסוג 2 מאז 1957, וכיום תרופה זו צברה ניסיון קליני ומדעי אדיר. מטפורמין מפחית את ייצור הגלוקוז על ידי תאי הכבד, מגביר את ניצול הגלוקוז על ידי רקמות היקפיות (בעיקר שרירים), ומפחית את הגליקמיה לאחר ארוחה על ידי הפעלת גליקוליזה אנאירובית במעי הדק והאטת ספיגת המעי (טבלה).

שולחן.הפחתת רמת HbA1c עם שימוש בקבוצות שונות של תרופות

אחד המנגנונים החשובים ביותר להתפתחות היפרגליקמיה בסוכרת מסוג 2 הוא עלייה בייצור הגלוקוז בכבד בלילה ובשעות הבוקר המוקדמות, מה שמוביל לעלייה בגליקמיה בצום. הבסיס לתהליך זה הוא עמידות לאינסולין של הפטוציטים, היפואינסולינמיה יחסית והיפרגלוקגונמיה. המינוי של מטפורמין מוביל לחסימה של אנזימים מרכזיים של גלוקונאוגנזה וגליקוגנוליזה ולעלייה בסינתזה של גליקוגן. כל האמור לעיל מוביל לירידה בגליקמיה בצום.

לפני הופעת הגליטזונים, הביגואנידים היו התרופות העיקריות המשפיעות על עמידות לאינסולין. Glucophage פועל על קולטני אינסולין של תאים, מגביר את הזיקה שלהם להורמון, וגם מגביר את הטרנסלוקציה של טרנספורטרים של גלוקוז, מה שמגביר את ספיגתו על ידי תאי כבד, שרירים ורקמות שומן. ירידה בתנגודת לאינסולין היקפית מביאה לנורמליזציה של חילוף החומרים ולניצול הגלוקוז על ידי השרירים, הכבד ורקמות השומן, מונעת התפתחות היפרגליקמיה וסיבוכים מאוחרים של סוכרת מסוג 2.

ההשפעה האנטי-היפרגליקמית של Glucophage באה לידי ביטוי גם בשל פעולתו ברירית המעי הדק, שם התרופה מפעילה גליקוליזה אנאירובית. גלוקוז שנבלע עם מזון הופך באופן פעיל ללקטאט, הנשלח לכבד ונכלל בתהליכים מטבוליים נוספים. נדגיש כי להמרה כזו ללקטט אין השפעה מערכתית, והסיכון לפתח lactatacidosan עולה. מנגנון פעולה נוסף של מטפורמין על גליקמיה הקשורה למזון הוא השפעתו על מעבירי גלוקוז והאטת קצב ספיגת הגלוקוז.

ההשפעה המיטיבה של מטפורמין על פרופיל השומנים בדם קשורה לירידה ברמת הטריגליצרידים (עד 30-45%), חומצות שומן חופשיות (ב-10-17%) והאטה בתהליכי הליפוליזה. הפעולות הקליניות והמטבוליות של Glucophage אושרו היטב במחקר UKPDS במשך כמעט כל תקופת המעקב של 20 שנה.

למטפורמין יש מקום מיוחד ב מניעת התפתחות סוכרת מסוג 2.מחקר ה-DPP (תוכנית למניעת סוכרת) הראה ירידה של 31% בהתפתחות המחלה בקבוצת האנשים שקיבלו גלוקופאג' במינון של 850 מ"ג 2 פעמים ביום. היעילות של מטפורמין במניעת המעבר של אי סבילות לגלוקוז לסוכרת מסוג 2 בולטת בעיקר בחולים עם עודף משקל ובקבוצת הגיל הצעירה.

Glucophage היא התרופה המועדפת לנרמול גליקמיה בצום בכל החולים עם סוכרת מסוג 2, ללא קשר למשקל הגוף. הטיפול בתרופה מתחיל במינון של 500 מ"ג בארוחת הערב או בלילה, המינון המרבי יכול להיות עד 2.5-3 גרם ליום. בכמה שלבים. עקב הצטברות לקטט בזמן נטילת מטפורמין, התרופה אינה מומלצת לשימוש בפתולוגיה קרדיווסקולרית חמורה, באנשים עם היפוקסיה והפרעות בתפקודי כבד. עם זאת, בשנים האחרונות לא היו מקרים של חמצת לקטית קטלנית בזמן נטילת מטפורמין. שימו לב, יחד עם הצורות ה"רגילות" של מטפורמין ( Glucophage, Siofor, Metfogammaוכו'), צורה ממושכת של תרופה זו הופיעה לאחרונה ברוסיה - גלוקופג ארוך(500 מ"ג ו-750 מ"ג). בניגוד לטבליות עם דינמיקת שחרור רגילה, Glucophage Long מספק שחרור איטי וריכוז אחיד של התרופה בדם לאורך כל היום. זה מאפשר לך להשתמש בתרופה פעם ביום.

ספיגת מטפורמין מטבליות בשחרור מורחב אינה משתנה עם צריכת המזון.

בנוסף ליתרונות הפרמקוקינטיים, Glucophage Long מאופיין גם בסבילות טובה יותר בהשוואה למטפורמין המסורתי. במחקרים נמצא כי 30-40% מהמטופלים, כאשר נוטלים מטפורמין בצורה הרגילה, מתלוננים על תופעות דיספפטיות: שלשולים, גזים, כאבי בטן. השימוש בתרופה ממושכת מאפשר לך למזער את ההשפעות הלא רצויות הללו.

שורה שנייה

אם מטפורמין אינו יעיל, על פי ההמלצות לטיפול שאומצו בפדרציה הרוסית, משטר הטיפול בסוכרת מסוג 2 מתווסף עם "בזאלי" אִינסוּלִין(זול, משפר את פרמטרי ספקטרום השומנים, אך דורש ניטור עצמי וגורם להיפוגליקמיה), נגזרות של סולפונילאוריאה(PSM) או גלינידים (זול, אך מעודד עלייה במשקל וגורם להיפוגליקמיה), פיוגליטזון(יקר, אך ללא סיכון להיפוגליקמיה). אלטרנטיבה לטיפול כזה עשויה להיות הפגישה מעכבי dipeptidyl peptidase 4סוג (iDPP-4) או אנלוגים פפטיד דמוי גלוקגון(aGLP-1).

הבה נתעכב ביתר פירוט על קבוצות התרופות לעיל.

PSMמחולק ל-3 דורות:

1. גליבנקלמיד (מניניל);
2. גליקלאזיד (Diabeton MV, גלידיאב MVוכו.), גליפיזיד (גליבנז מפגר);
3. גלימפיריד (אמריל, גלמזוכו.).

PSM מגרה ביעילות את הפרשת האינסולין, מה שמוביל להשפעה היפוגליקמית מהירה. תרופות אלו מדמות שחרור אינסולין בכל רמה ראשונית של גליקמיה, ולכן לרוב הן גורמות להתפתחות היפוגליקמיה. הצד השלילי של פעולתם הוא דלדול מהיר של התפקוד מייצר האינסולין ומעבר מהיר למדי לטיפול באינסולין. יותר מכל, זה נוגע ל-PSM של הדור הראשון. עם אבחנה חדשה של DM מסוג 2, יש "בריחה" מהירה של ההשפעה מ-SCM, מה שהופך את השליטה הגליקמית לטווח ארוך בעזרתם בהופעת המחלה לבעייתית.

הקו הראשון של הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2 קשור היטב לביגואנידים, וליתר דיוק, למטפורמין.

יש לציין כי בטיפול משולב בסוכרת מסוג 2, אחד המועדפים ביותר הוא השילוב של SSM ומטפורמין, שכן "טנדם" כזה משפר הן את הפרשת האינסולין והן את פעולתו. בקבוצה זו התרופה מעניינת גלוקובנס, המשלב בהרכבו גליבנקלמיד ומטפורמין. החומר הפעיל הראשון ב-Glucovans כלול בצורה מיקרונית, המספקת שחרור מהיר יותר מהתרופה בהשוואה לטבליות גליבנקלמיד סטנדרטיות, דיכוי יעיל יותר של היפרגליקמיה לאחר ארוחה ב-3 השעות הראשונות לאחר הארוחה וסיכון מופחת להיפוגליקמיה. נוכחותם של שני מינונים של Glucovans (2.5 מ"ג גליבנקלמיד + 500 מ"ג מטפורמין ו-5 מ"ג גליבנקלמיד + 500 מ"ג מטפורמין) מבטיחה את נוחות הטיפול ומגבירה את דבקות המטופל לטיפול.

בטיפול משולב בסוכרת מסוג 2, אחד המועדפים ביותר הוא השילוב של PSM ומטפורמין.

עד לאחרונה, PSM היה קו הטיפול הראשון בסוכרת מסוג 2, כולל. ובתחילת המחלה. כעת, הופעתה של מחלקה חדשה של תרופות (iDPP-4) עם סיכון נמוך לפתח היפוגליקמיה, ללא עלייה במשקל ופוטנציאל לשמר את מסת תאי ה-β של הלבלב מאפשרת דחיית מינוי PSM במועד מאוחר יותר. זְמַן.

גלינידס ו- TZD

גלינידיםהוגש רפגליניד (נובונורם) ו נטגליניד (סטארליקס), היא מחלקה חדשה יחסית של תרופות היפוגליקמיות, שמנגנון הפעולה שלהן מכוון לעורר הפרשת אינסולין על ידי תאי β של הלבלב. הפעולה של סוג זה של תרופות מכוונת בעיקר לנורמליזציה של גליקמיה לאחר ארוחה, עם זאת, היא קשורה לסיכון גבוה למדי לפתח היפוגליקמיה. הם אינם מומלצים לתפקוד כבד ולא נחקרו לגבי אינטראקציות תרופתיות. אחד הגורמים המגבילים את צריכת התרופות מסוג זה הוא הצורך בנטילת תרופות מיד לפני כל ארוחה, מה שיכול להפחית את היענות המטופל.

בין תיאזולידינדיונים(TZD) כרגע רשומות 2 תרופות ברוסיה - פיוגליטזון(אקטוס, דיאבנורםוכו') ו רוזיגליטזון (אבנדיהוכו.). במהלך 10 שנות השימוש הקליני, הצטברו הרבה נתונים סותרים ביחס לסוג זה של תרופות. לכן, בהמלצות של האגודה האמריקאית לסוכרת, יש עלייה בסיכון לאוטם שריר הלב בעת נטילת פיוגליטזון. נתונים דומים התקבלו במחקר ADOPT, שבו, למרות פרמטרים גליקמיים טובים יותר, חולים שנטלו רוזיגליטזון היו בעלי שיעור תמותה או אוטם גבוה יותר מאשר חולים שטופלו במטפורמין או גליבנקלמיד. יחד עם זאת, מחקרים עדכניים, במיוחד RECORD, לא חשפו שום איום פוטנציאלי כאשר רוזיגליטזון מתווסף למטפורמין בהשוואה ל-SSM או תרופות אחרות.

באופן כללי, עד היום נוצר יחס שלילי כלפי רוזיגליטזון בקרב אנשי מקצוע רפואיים, מה שהוביל להפסקת השימוש בו בשנת 2010 במדינות האיחוד האירופי ולהגבלה חדה של השימוש בארה"ב. עבור TZD, באופן כללי, אופייניות תופעות לוואי כגון עלייה במשקל בחולים עם סוכרת מסוג 2, סיכון מוגבר לשברים והתפתחות CHF. בהקשר זה, לא במקרה TZD (בעיקר פיוגליטזון) מתאים יותר להתייחס לקו של "טיפול מילואים" לסוכרת מסוג 2.

ו-DPP-4

בעשור הנוכחי, סוגים חדשים של תרופות ישמשו יותר ויותר בטיפול בסוכרת מסוג 2.

אחת מהקבוצות הללו הן מעכבי dipeptidyl peptidase type 4 (iDPP-4).ההשפעה העיקרית של iDPP-4 היא הגברת פעילות הורמוני האינקרטין המופרשים במעי ואחראים על 60-70% מהפרשת האינסולין. הורמון האינקרטין העיקרי הוא פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1), בעל השפעה רב-תכליתית על הלבלב ואיברים אחרים: הוא ממריץ הפרשת אינסולין בערכים גליקמיים גבוהים (במקביל, גירוי של הפרשת אינסולין נפסק עם נורמוגליקמיה), מפחית את הפרשת הגלוקגון על ידי תאי α בלבלב, משפיע על תחושת השובע, מגביל את כמות המזון הנצרכת, קצב התרוקנות הקיבה ומשקל הגוף, משפיע לטובה על מערכת הלב וכלי הדם. מחקרים ניסיוניים הראו כי GLP-1 מסוגל לשמור על המסה של תאי β.

עם זאת, בגוף האדם, GLP-1 נהרס לאחר 2 דקות על ידי האנזים DPP-4. כדי להאריך את הפעולה של GLP-1 אנדוגני ולשמור על רמתו הפיזיולוגית, סונתזו DPP-4 iDs. נכון לעכשיו, שלוש תרופות מקבוצה זו רשומות בפדרציה הרוסית: vildagliptin(גלבוס), השילוב שלו עם מטפורמין (Galvus Met), סיטאגליפטין (ינוביה) ו סקסאגליפטין (אונגליזה). פעולת iDPP-4 באה לידי ביטוי רק בתגובה לעלייה ברמת הסוכר בדם, ולכן הסיכון להיפוגליקמיה בשימוש בקבוצת תרופות זו הוא מינימלי. בשל מנגנון הפעולה התלוי בגלוקוז, DPP-4i מגביר את הפרשת האינסולין רק בתגובה להיפרגליקמיה, ולכן הם ניטרליים ביחס למשקל הגוף.

קלות שימוש, בטיחות, פוטנציאל לשמר את מסת תאי ה-β ויעילות היפוגליקמית מספקת מאפשרים לנו להמליץ ​​על קבוצת תרופות זו כקו טיפול ראשון בהופעת סוכרת מסוג 2 ברמת HbA1c של 6.5-7.5%.

AGPP-1

יש לשקול סוג נוסף של תרופות מעניין ומבטיח אנלוגים של GPP-1 - exenatide(בייטה) ו לירגלוטיד (ויקטוזה). תכשירים אלה מסונתזים בצורה כזו שהם עמידים לפעולה ההרסנית של DPP-4. ריכוז ה-GLP-1 בטיפול בתרופות אלו מגיע לרמה הפרמקולוגית (כלומר, גבוה משמעותית מאשר בטיפול במעכבי DPP-4), לפיכך, היעילות ההיפוגליקמית של תרופות אלו גבוהה יותר. כמו מעכבי DPP-4, אנלוגים ל-GLP-1 מעוררים הפרשת אינסולין באופן תלוי גלוקוז, ולכן הסיכון להיפוגליקמיה בתרופות אלו הוא מינימלי. בנוסף, ישנה השפעה חיובית של תרופות אלו על המסה והתפקוד של תאי β של הלבלב. היתרון הבלתי מעורער של טיפול ב-GLP-1 הוא ירידה במשקל אצל אנשים שמנים. התרופות ניתנות תת עורית (exenatide 2 פעמים ביום, liraglutide 1 פעם ביום). עם זאת, תרופות ממעמד זה בכללותו אינן נסבלות היטב: הן גורמות, קודם כל, להתפתחות של תופעות דיספפטיות, אשר, עם זאת, הן בעלות אופי חולף. השפעה היפוגליקמית בולטת יותר של GLP-1, הקשורה ליצירת ריכוזים תרופתיים של GLP-1 בגוף, מציעה התחלה של נטילת תרופות אלו בשלב מאוחר יותר של המחלה, למרות שהן רשומות כ"קו ראשון". .

סמים "מילואים".

קטגוריה זו של תרופות כיום כוללת מעכב α-glucosidase אקרבוז (גלוקובאי), אשר מפחיתה את ספיגת הפחמימות בחלק הפרוקסימלי של המעי הדק ועוזרת להפחית את הגליקמיה לאחר הארוחה. אקרבוז הוא הפחות יעיל מבחינת ההשפעה ההיפוגליקמית, הגורם לדספפסיה. יחד עם זאת, תרופה זו היא ניטרלית ביחס למשקל. בנוסף, קיימות עדויות להשפעה קרדיווסקולרית מועילה של acarbose (מחקר STOP-NIDDM). בהתחשב בשלושה מרכיבים בסיסיים - יעילות, מחיר ותופעות לוואי, סוג זה של תרופות מומלץ כקבוצת מילואים לטיפול בסוכרת מסוג 2.

לפיכך, בהתבסס על הנתונים הקליניים הזמינים, ניסיון במתן מרשם, ניתוח רישומי חולים, משטר הטיפול בסוכרת מסוג 2 הוא כדלקמן:

✓ להשגת פרמטרים גליקמיים יעד (HbA1c< 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ במקרים של חוסר יעילות של טיפול מונוטרפי עם מטפורמין עם היפרגליקמיה חמורה יותר (HbA1c> 7.6%), נקבע טיפול משולב. האידיאל הוא שילוב של תרופות המשפרות הן את הפרשת האינסולין והן את פעולתו. בהקשר זה, השימוש הנרחב בשילובים של מטפורמין עם PSM מובן;

✓ השלב השלישי בטיפול יכול (וכנראה, צריך) להיות חיבור של אינסולינים (בעיקר "בזאלי") לשילוב של תרופות היפוגליקמיות דרך הפה. עם זאת, אפשריים גם שילובים שונים של תרופות היפוגליקמיות דרך הפה.

טאורין הוא מטבוליט טבעי של חומצות אמינו המכילות גופרית, החיוני לחילוף חומרים תקין.

טיפול תרופתי עזר

כדי להגביר את היעילות של תרופות היפוגליקמיות בסיסיות, טיפול מורכב בסוכרת מסוג 2 כולל לרוב תרופות המייעלות תהליכים מטבוליים. בפתוגנזה של DM, תפקיד חשוב שייך להפעלת תהליכי חמצון של רדיקלים חופשיים, הגורמים נזק לממברנות של תאי β של הלבלב.

זה קובע את כדאיות השימוש בנוגדי חמצון למטרת מניעה משנית של המחלה.

מנגנון ומידת הפעולה נוגדת החמצון של חומרים רפואיים שונים תלויים במדיום או במבנה שבו הם מממשים את פעולתם. כך, חומצה אסקורביתבעל המסיסות הגבוהה ביותר בממיסים קוטביים ומממש את ההשפעה נוגדת החמצון בפלזמה, בנוזל הבין-תאי וברמה החוץ-תאית. ניתן להגן על שכבת הפלזמה של ממברנת התא, המורכבת מפוספוליפידים מסיס בשומן ויטמין A (טוקופרול)ו E (רטינול). באשר להגנה על מבנים תוך תאיים, היא מתבצעת על ידי תרכובות שיכולות להתמוסס הן במים והן בשומנים, שכן עליהן לחדור תחילה לממברנת התא ורק לאחר מכן להתמוסס בציטוזול. חומרים כאלה כוללים חומצה תיוקטית (Thiogamma, Espa-liponוכו.). יש לציין כי בשל ההשפעה המגנה הגבוהה על ממברנות עצביות, תכשירי חומצה תיוקטית נמצאים בשימוש נרחב ב פולינוירופתיה סוכרתית. השימוש בתרכובות ויטמינים ומינרלים בסוכרת מוכתב גם מהעובדה שחולים במחלה זו חייבים להקפיד על תזונה שמובילה לעלייה בצורך בתרכובות חיוניות. זה נכון במיוחד לגבי ויטמינים. B 1 (תיאמין) ו-B 6 (פירידוקסין), אשר ממלאים תפקיד חשוב במטבוליזם של פחמימות ברקמת העצבים, שיפור זרימת הדם באיברי המטרה (כלי הגפיים התחתונים, המוח, הרשתית, הלב וכו'), אבץ וכרוםהכרחי ליצירת הצורה הפעילה של אינסולין, כמו גם נוגדי החמצון המוזכרים של ויטמין.

אם נחזור לתיאמין, נדגיש כי השימוש בו חשוב במיוחד בטיפול בחולי "רגל סוכרתית", בו ויטמין זה משפר את המצב ומשפר את איכות החיים בשל ההשפעה הנוירו-פרוטקטיבית. בשנים האחרונות, למטרה זו, תיאמין נקבע באופן פעיל בצורה מסיסת שומן ( בנפוטיאמין). שינוי זה של ויטמין B 1, המהווה חלק מתכשירים מורכבים Benfogamma 150ו מילגמא קומפוזיטום, בשל מספר יתרונות פרמקוקינטיים, מגביר את הצטברות התיאמין בתאים ומגביר את יעילותו. בנוסף, בשל ההפעלה של טרנסקטולאז (אנזים אנדוגני המנטרל תוצרי גליקציה קצה), ניתן להשתמש ב-Milgamma compositum לא רק לטיפול, אלא גם למניעת התפתחות סיבוכים של סוכרת.

התרכובות החיוניות המפורטות יכולות לשמש מטופלים הן בנפרד והן כחלק מתרופות מורכבות. דוגמה לאחרונים הם תרופות Complivit Diabetes, Selmevit,משלבים בהרכב שלהם ויטמינים A, E, C, קבוצה B, חומצה ליפואית, אבץ, כרוםורכיבים פעילים ביולוגית אחרים. מקום מיוחד בין תרופות מטבוליות הוא תפוס על ידי דיביקור, המכיל טאורין- מטבוליט טבעי של חומצות אמינו המכילות גופרית. מטרת השימוש ב-Dibicor היא להעלים את המחסור בטאורין.

בניגוד לתרופות אחרות, שהן בעיקר קסנוביוטיקה, טאורין חיוני לחילוף חומרים תקין. חוסר הספיקות שלו בתזונה מוביל לקרדיופתיה, רטינופתיה, ירידה בהפרשת המרה, נזק לכלי הדם והפרה של המערכת החיסונית. המחסור בצריכת טאורין, אשר נצפה בתושבי ארצנו, הופך בולט יותר ב-DM. במהלך הטיפול ב-Dibicor, הרגישות של הקולטנים לאינסולין עולה, עמידות לאינסולין יורדת וריכוז הגלוקוז בפלסמת הדם יורד.

התרופה מנרמלת לא רק פחמימות, אלא גם חילוף חומרים שומנים: היא מפחיתה את רמת השומנים ה"רעים" - טריגליצרידים, ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) ומגבירה את ריכוז השומנים "הטובים" - ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL). ל-Dibicor השפעה חיובית על הרכב הפוספוליפידים של ממברנות התא, חילופי Ca 2+ ו-K + , על רקע השימוש בו, לחץ הדם מנרמל. בעל תכונות של נוירוטרנסמיטר מעכב, טאורין מפחית חרדה והפרעות דיכאון נלוות בחולים עם סוכרת. עם שימוש שיטתי של Dibicor מגביר את האפקטיביות של תרופות היפוגליקמיות, היפוכולסטרולמיות ותרופות להורדת לחץ דם בסיסיים, משפר את מצבם הכללי של החולים ואת סבילותם לפעילות גופנית. כך, התרופה פועלת על צדדים שונים של התסמונת המטבולית, שסוכרת מסוג 2 היא חלק ממנה. כמעט ללא תופעות לוואי.

טיפול תרופתי לסוכרת סוג 2

ישנם שישה סוגים של תרופות היפוגליקמיות בטבליות, כמו גם השילובים המוכנים שלהן, המשמשים רק לסוכרת מסוג 2:

ביגואנידים (מטפורמין)

• גליטזונים (פיוגליטזון)

  מעכבי אלפא גלוקוזידאז

  מעכבי DPP-4

  סולפונאמידים

  מְשׁוּלָב

ביגואנידים (מטפורמין)

ביגואנידים כוללים תרופה אחת בשם מטפורמין. הוא משמש כתרופה להיפוגליקמיה מאז 1994. זוהי אחת משתי התרופות ההיפוגליקמיות הנפוצות ביותר (השנייה היא סולפונאמידים, ראה להלן). זה מפחית את זרימת הגלוקוז מהכבד לדם וגם מגביר את הרגישות לאינסולין של רקמות תלויות אינסולין. טבליות מכילות 500, 850 או 1000 מ"ג של התרופה. מינון ראשוני - 1 כרטיסיה. (500, 850 או 1000 מ"ג). לאחר 10-15 ימים, מינון התרופה גדל בטבלה אחת. אם נחוץ. מינון התחזוקה הוא בדרך כלל 1.7 גרם ליום, ניתן 1-2 פעמים ביום, והמקסימום הוא 2.55-3.0 גרם ליום. זה נלקח בדרך כלל 2 פעמים ביום, אבל יש תרופות ארוכות טווח שנלקחות פעם אחת ביום. יש ליטול אותו במהלך הארוחה או לאחריה. הוא נכנס לרשת בתי המרקחת בשמות שונים שניתנו לו על ידי היצרנים:

בהומט (בגומט ) (ארגנטינה) - פעולה ממושכת, 850 מ"ג לכרטיסייה.

גליפורמין (גליפורמין ) (רוסיה, JSC "Akrikhin") - 500, 850 ו-1000 מ"ג לכרטיסייה.

גלוקופג (גלוקופג) (צרפת) - 500, 850 ו-1000 מ"ג לכרטיסייה.

Glucophage Long (גלוקופג ארוך ) (צרפת) - פעולה ממושכת, 500 מ"ג לכרטיסייה.

Siofor (Siofor ) (גרמניה) - 500, 850 ו-1000 מ"ג לכרטיסייה.

פורמטין (פורמטין)(רוסיה, OJSC "Pharmstandard-Tomskhimfarm") -500, 850 ו-1000 מ"ג לכרטיסייה.

בנוסף לעובדה שמטפורמין מוריד את רמות הגלוקוז בדם, יש לו גם את התכונות החיוביות הבאות:

סיכון נמוך להיפוגליקמיה

מפחית רמות של שומנים רעים בדם הנוטים לטרשת עורקים

מקדם ירידה במשקל

ניתן לשלב עם אינסולין וכל תרופה אחרת להיפוגליקמיה אם אינה יעילה מספיק בפני עצמה

למטפורמין יש גם תופעות לא רצויות (לוואי) שיש לדון בהן עם הרופא שלך אם הוא רשם לך מטפורמין:

בתחילת התור זה עלול לגרום לשלשולים, נפיחות, חוסר תיאבון ובחילות. תופעות אלו חולפות בהדרגה, אך כאשר הן מופיעות, מומלץ להפחית את המינון שנקבע לזמן מה עד שתופעות הלוואי הללו ייעלמו או ירדו.

אין ליטול אותו עם אי ספיקת כליות, אי ספיקת לב או ריאות חמורה, מחלת כבד. יש להפסיק את נטילת התרופה במקרה של הידרדרות חדה בחילוף החומרים, המחייבת אשפוז. כמו כן, אין לקחת אותו לפני צילום רנטגן קרוב עם ניגוד המכיל יוד.

מקרים של התפתחות תרדמת (חומצת חלב) מתוארים, כאשר היא נקבעה מבלי לקחת בחשבון התוויות נגד

אם אתה משתמש לרעה באלכוהול, נוטל תרופות לב מסוימות, או שאתה מעל גיל 80, ייתכן שמטפורמין לא מתאים לך.

בשימוש ארוך טווח במטפורמין, עלול להתרחש מחסור בוויטמין B 2, אשר יש לעקוב אחר הביטוי שלו.

גלינידים

גלינידים כוללים שתי תרופות - רפגליניד (נובונורם) ונאטגליניד (סטארליקס). תרופות אלו מעוררות את ייצור האינסולין על ידי הלבלב. הם מומלצים במיוחד למי שיש לו רמות גלוקוז גבוהות בדם לאחר הארוחות ונלקחים 3 פעמים ביום לפני כל אחת מהארוחות העיקריות. זה לא הגיוני לשלב אותם עם sulfonamides, שכן הם פועלים באופן דומה. בבית המרקחת הם מוצגים תחת השמות:

סטארליקס (סטארליקס ) (שוויץ / איטליה, נוברטיס פארמה) - nateglinide 60 או 120 מ"ג לכרטיסייה. ככלל, התרופה נלקחת מיד לפני הארוחות. מרווח הזמן בין נטילת התרופה לאכילה לא יעלה על 30 דקות. כאשר הוא משמש כתרופה היפוגליקמית היחידה, המינון המומלץ הוא 120 מ"ג 3 פעמים ביום. (לפני ארוחת בוקר, צהריים וערב). אם עם משטר מינון זה לא ניתן להשיג את האפקט הרצוי, ניתן להגדיל מינון בודד ל-180 מ"ג. תיקון משטר המינון מתבצע על בסיס קבוע, פעם אחת ב-3 חודשים, אינדיקטורים שנקבעו של HbA1c וגליקמיה 1-2 שעות לאחר הארוחה. ניתן להשתמש בשילוב עם מטפורמין. במקרה של הצטרפות של Starlix למטפורמין, הוא נקבע במינון של 120 מ"ג 3 פעמים ביום. לפני הארוחות העיקריות. אם במהלך הטיפול במטפורמין, ערך HbA1c מתקרב ליעד, המינון סטארליקס ניתן להפחית ל-60 מ"ג 3 פעמים ביום.

• נובונורם (נובונורם ) (דנמרק, נובו-נורדיסק) - רפגליניד 0.5, 1.0 או 2 מ"ג/טבלה. הרכב מינון התחלתי 0.5 מ"ג אם לא נקבע בעבר טיפול בתרופות היפוגליקמיות בטבליות או ברמה HbA 1 ג < 8%. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного приема, но при печеночной недостаточности контроль осуществляется раньше. מינונים מקסימליים : יחיד - 4 מ"ג, יומי - 16 מ"ג. לאחר שימוש בתרופה אחרת להיפוגליקמיה או ברמה HbA 1 ג ≥8% המינון ההתחלתי המומלץ הוא 1 או 2 מ"ג לפני כל ארוחה עיקרית. קח לפני הארוחות העיקריות, בדרך כלל 3-4 פעמים ביום. הזמן האופטימלי לנטילת התרופה הוא 15 דקות לפני הארוחה, אך ניתן ליטול 30 דקות לפני הארוחה או מיד לפני הארוחה. אם מדלגים על ארוחה, אז גם התרופה לא נלקחת ולהפך, בארוחה נוספת יש ליטול את התרופה לפניה.

בניגוד לסטארליקס, נובונורם לא רק מפחיתה ביעילות את רמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחות, אלא גם מפחיתה את רמות הגלוקוז בדם בצום. מצד שני, Nateglinide גורם לתגובות היפוגליקמיות במידה פחותה, אך גם השפעתו על רמת HbA1c מזערית. הם יעילים למדי במה שנקרא "נאיבי" ביחס לסולפנאמידים בחולים עם סוכרת, כלומר. אלה שלא קיבלו בעבר תרופות סולפה.

בנוסף להשפעה ההיפוגליקמית, לגלינידים יש תכונות חיוביות אחרות:

• לא גורם לעלייה במשקל.

  במידה פחותה מסולפנאמידים גורמים להיפוגליקמיה בין הארוחות ובלילה

ההשפעות הלא רצויות של גלינידים כוללות:

עלול לגרום להיפוגליקמיה

אין ליטול במצבי כבד מסוימים

גלינידים עשויים להיחשב כטיפול ראשוני ב-T2DM, במיוחד אצל אנשים עם עליות גלוקוז בדם מבודדות לאחר ארוחה ומטרות גליקמיות לפני ארוחה הנתמכות על ידי תזונה ופעילות גופנית מספקת. מועמדים לטיפול בגלינידים עשויים להיות אלו החוששים מהתפתחות היפוגליקמיה, בפרט קשישים. הם יעילים לאלו שממעטים לאכול במהלך היום (1-2 פעמים), אך במקביל אוכלים מנות גדולות. ניתן להשתמש בהם לאלרגיות לסולפנאמידים, שכן הם אינם שייכים להם מבחינת המבנה הכימי, ומנגנון הפעולה זהה.

ההשפעה ההיפוגליקמית של גלינידים באופן כללי, המוערכת לפי רמת HbA 1c , היא 0.7-1.5%. ניתן לרשום גלינידים גם בשילוב עם תרופות היפוגליקמיות אחרות, כמובן, למעט סולפנאמידים, איתם הם פועלים באופן דומה. מאותה סיבה, אין לצפות להשפעה אצל אלו שאצלם סולפונמידים איבדו את השפעתם או באלה שאינם רגישים בתחילה לסולפנאמידים.

באופן כללי, החסרונות של גלינידים הם הצורך במינונים מרובים לאורך היום, פוטנציאל נמוך להורדת HbA 1c ומחיר גבוה.

גלינידים יכולים להינתן באי ספיקת כליות ללא הגבלת מינון. באנשים עם אי ספיקת כבד קלה, גלינידים נרשמים ללא הגבלות, אך חילוף החומרים שלהם עשוי להאט, מה שמגביר את ההשפעה ההיפוגליקמית של גלינידים ומינון שלהם עשוי להיות מופחת או שייתכן שיהיה צורך לתת אותם במרווחים ארוכים יותר. באי ספיקת כבד חמורה, הם אסורים. אין להם מגבלות גיל.

בין ההשפעות הלא רצויות שנצפו בעת נטילת גלינידים, ציינו היפוגליקמיה, זיהום בדרכי הנשימה העליונות, סינוסיטיס, בחילות, שלשולים, עצירות, ארתרלגיה, עלייה במשקל וכאבי ראש.

גליטזונים (פיוגליטזון)

עד כה, הנציג של סוג זה של תרופות הוא רק פיוגליטזון. זה מגביר את הרגישות לאינסולין של רקמות התלויות באינסולין, וגם מפחית את ייצור הגלוקוז בכבד. בנוסף להורדת רמת הגלוקוז בדם, פיוגליטזון גם משפר את חילוף החומרים בשומן. אבל באותו זמן, יש לו גם תכונות שליליות:

גורם לעליה במשקל

גורם לנפיחות

מגביר את הסיכון לפתח אי ספיקת לב

מגביר את הסיכון לשברים

בבית מרקחת, ניתן לרכוש תרופה זו תחת השמות:

אקטוס (אקטוס ) (ארה"ב, אלי לילי)

דיאגליטזון (דיאגליטזון ) (רוסיה, JSC "Akrikhin")

טבליות של כל אחת מהתרופות לעיל מכילות 15, 30 ו-45 מ"ג של פיוגליטזון . ח למנות בתוך פעם אחת ביום. ללא קשר לצריכת מזון. כתרופה היחידה, היא ניתנת למי שערכי הגלוקוז היעד שלהם בדם לא הושגו בעזרת טיפול דיאטה ופעילות גופנית, והמינון הראשוני במקרה זה הוא 15 או 30 מ"ג פעם ביום. במידת הצורך, ניתן להגדיל את המינון בהדרגה ל-45 מ"ג ליום. אם לא נרשמות תרופות היפוגליקמיות אחרות מלבד גליטזון, המינון המרבי הוא 45 מ"ג פעם אחת ביום. אם גליטזון משולב עם תרופות היפוגליקמיות אחרות (סולפונילאוריאה או מטפורמין), אז גליטזון נקבע במינון של 15 מ"ג או 30 מ"ג פעם ביום. בתחילת הטיפול בגליטזון ניתן להשאיר את תרופת הסולפונילאוריאה/מטפורמין ללא שינוי, ובמידה ומתפתחת היפוגליקמיה יש להפחית את מינון הסולפנילמיד/מטפורמין. בשילוב עם אינסולין גליטזון מנה מנה של 15 מ"ג או 30 מ"ג פעם אחת ביום. בתחילת הטיפול התרופתי גליטזון ניתן להשאיר את מינון האינסולין ללא שינוי. עם התפתחות של היפוגליקמיה וירידה ברמת הגלוקוז בדם של פחות מ-5.5 mmol/l, ניתן להפחית את מינון האינסולין ב-10-25%. בשילוב גליטזון עם תרופות היפוגליקמיות אחרות, המינון המרבי שלו הוא 30 מ"ג ליום. גליטזון עשוי להירשם לאי ספיקת כליות.

מעכבי אלפא גלוקוזידאז

מנגנון הפעולה של תרופות אלו הוא שהן מפריעות לעיכול הפחמימות, כלומר אינן מאפשרות להן להפוך לגלוקוז. כיוון שרק גלוקוז יכול להיספג, לאחר נטילת פחמימות עם תרופות אלו, הגלוקוז בדם לאחר הארוחות אינו עולה או עולה, אלא במידה פחותה. לפיכך, תרופות אלו שימושיות במקרים בהם לאחר ארוחה רמת הגלוקוז בדם אינה מגיעה לערכי היעד. ברור שאם אדם נטל גלוקוז או משקאות ממותקים (תה, קוקה קולה, ממתקים וכו'), אז תרופות אלו אינן משפיעות בשום צורה על העלייה ברמת הגלוקוז בדם. אין צורך לעכל גלוקוז! אבל אם אדם אכל תפוח אדמה ובמקביל לקח את התרופה הזו, רמת הגלוקוז בדם לאחר האכילה תעלה פחות. הם מועילים במיוחד בסוכרת מסוג 2 שאובחנה לאחרונה, כאשר הגלוקוז לפני הארוחה נמצא בטווח היעד והגלוקוז לאחר הארוחה גבוה יותר. ניתן להשתמש בשילוב עם כל תרופות היפוגליקמיות. ההשפעה הלא נעימה העיקרית שלהם קשורה להשפעה על פעילות המעיים - הם גורמים להיווצרות מוגברת של גזים, שלשולים. לכן אסור ליטול אותם עם מטפורמין, שגם משבש את פעילות המעי. בשילוב זה מובטחים שלשול ותחושות מאוד לא נעימות בבטן. כמו כן אין לרשום מעכבי אלפא גלוקוזידאז למחלות מעי. עם זאת, הם אינם גורמים להיפוגליקמיה. בבית המרקחת הם נמכרים בשמות:

גלוקובאי (גלוקובאי ) (גרמניה, באייר) - השם הפרמקולוגי של התרופה Acarbose, בטבליה של 50 או 100 מ"ג. המינון הראשוני הוא 25-50 מ"ג 3 פעמים ביום עם ארוחה המכילה פחמימות. עם יעילות לא מספקת של הטיפול לאחר 4-8 שבועות של טיפול, ניתן להעלות את המינון ל-200 מ"ג 3 פעמים ביום. המינון היומי המרבי הוא 600 מ"ג. המינון היומי הממוצע הוא 300 מ"ג (2 טבליות של 50 מ"ג או טבליה אחת של 100 מ"ג 3 פעמים ביום). יש ליטול את הטבליה שלמה, ללא לעיסה, עם מעט מים, מיד לפני הארוחות או ללעוס עם הארוחה הראשונה.

דיאסטבול (דיאסטבול ) (גרמניה, באייר) - השם הפרמקולוגי של התרופה מיגליטול, בטבליה של 50 או 100 מ"ג. מינון ראשוני של 25 מ"ג 3 פעמים ביום עם הארוחות; במידת הצורך, המינון גדל ל-50 מ"ג 3 פעמים ביום עם מרווח של 4-8 שבועות; המינון המרבי הוא 100 מ"ג 3 פעמים ביום. יש לציין כי למרות שהתרופה רשומה ברוסיה על ידי BAYER AG בשנת 1998 והוא קיים בספרי העיון הרוסיים של תרופות (אם כי ללא ציון היצרן ובצורת "Miglitol"), הוא למעשה אינו משמש בפרקטיקה הקלינית. באינטרנט הרוסי הוא מוצע לרכישה, אך האתרים בדרך כלל אינם מציינים את היצרן, ואם כן, אז לא החברה באייר . לכן, יש לנקוט משנה זהירות לגבי השימוש בו ברוסיה.

מעכבי DPP-4

מעכבי DPP-4 (DDP-4) הם סוג חדש לחלוטין של תרופות אנטי-סוכרתיות שנמצאות בשימוש בסוכרת מסוג 2 מאז 2006. למעשה, אין להם, כשלעצמם, השפעה ישירה על האינסולין ופעולתו בגוף. תרופות אלו מפחיתות בגוף את פירוק החומר הנקרא פוליפפטיד 1 דמוי גלוקגון (GLP-1), המיוצר בדופן המעי בתגובה לצריכת מזון. הסיבה לכך היא שהם מדכאים (מעכבים) את פעולת האנזים DPP-4, אשר הורס GLP-1. מכאן שמם - "מעכבי DPP-4".

בתורו, GLP-1 ממריץ את הפרשת האינסולין, ומכיוון שתחת הפעולה של iDPP-4 יש יותר ממנו בדם, זה מסביר את ההשפעה ההיפוגליקמית של iDPP-4. ההשפעה ההיפוגליקמית של GLP-1 מועצמת עוד יותר על ידי העובדה שהוא מדכא את ייצור ההורמון גלוקגון, המפריע לפעולת האינסולין. מעכבי DPP-4 אינם גורמים להיפוגליקמיה, מכיוון שהם מפסיקים לפעול כאשר רמות הגלוקוז בדם מתנרמלות. הם אינם גורמים לעלייה במשקל וניתן לתת אותם עם כל תרופות היפוגליקמיות, למעט אגוניסטים לקולטן GLP-1 הניתנים להזרקה (ראה להלן), וניתן לרשום רק Galvus (vildagliptin) עם אינסולין. מבין תופעות הלוואי - גורמות לאי נוחות בבטן, לא רצוי לרשום אותן למחלות מסוימות של הכבד והכליות. כיום יש שלוש סוגים של תרופות - vildagliptin, saxagliptin ו-sitagliptin. בבית המרקחת ניתן לרכוש אותם תחת השמות:

גלבוס (גלבוס ) , (שוויץ, נוברטיס) - vildaglpitin, טבליות 50 מ"ג. Galvus נלקח דרך הפה, ללא קשר לארוחה. המינון המומלץ הרגיל הוא 50 מ"ג או 100 מ"ג ליום. אבל על רקע הטיפול באינסולין - 100 מ"ג ליום. מינון של 50 מ"ג ליום צריך להינתן כמנה בודדת בבוקר. יש לרשום מינון של 100 מ"ג ליום 50 מ"ג פעמיים ביום בבוקר ובערב. בשילוב עם תרופות היפוגליקמיות אחרות בטבליות, המינון של Galvus הוא 50 מ"ג ליום בבוקר פעם אחת. עם פגיעה קלה בתפקוד הכליות והכבד, לא נדרש תיקון של משטר המינון של התרופה.

אונגליזה (אונגליזה) (בריטניה, בריסטול מאיירס ואסטרה זנקה) – סקסאגליפטין 2.5 ו-5 מ"ג לכרטיסייה. זה נקבע פעם אחת ביום, ללא קשר לארוחה, או כתרופה היחידה או עם תרופות היפוגליקמיות אחרות בטבליות. לא ישים עם אינסולין.

Januvia (Januvia) (ארה"ב, חברה"MSD ») – סיטאגליפטין 100 מ"ג לכרטיסייה, פעם אחת ביום, ללא קשר לצריכת המזון.

סולפונאמידים

סולפונאמידים שימשו כתרופות היפוגליקמיות במשך זמן רב מאוד (מאז שנות ה-50) והן התרופות הנפוצות ביותר שנרשמות. מנגנון הפעולה שלהם הוא שהם מעוררים את ייצור האינסולין על ידי הלבלב. השפעה זו התגלתה במקרה במהלך מלחמת העולם השנייה כאשר הם שימשו לטיפול בזיהומים. הם יכולים לגרום להיפוגליקמיה וגם לתרום לעלייה במשקל. ארבע מחלקות של סולפנאמידים מיוצרות כיום ( glibenclamide, gliclazide, gliquidone ו-glimepiride), שניתן לרכוש בבית המרקחת בשמות:

Maninil 1.75 (מניניל 1,75) אוֹ Maninil 3.5 (מניניל 3,5) (גרמניה, חברת "Berlin Chemie") - גליבנקלמידבצורה מיקרונית, 1.75 מ"ג/טבלה. או 3.5 מ"ג/טבלה. בהתאמה. מניניל בצורה מיקרונית היא צורה היי-טקית טחונה במיוחד של גליבנקלמיד, המאפשרת לתרופה להיספג מהר יותר.

1.75 הוא 1/2-1 טבליה פעם אחת ביום. עם יעילות לא מספקת, מינון התרופה גדל בהדרגה עד שמגיעים למינון היומי, השומר על רמת היעד של גליקמיה. המינון היומי הממוצע הוא 2 טבליות (3.5 מ"ג). המינון היומי המרבי הוא 3 טבליות (5.25 מ"ג) ובמקרים חריגים - 4 טבליות (7 מ"ג). אם יש צורך ליטול מינונים גבוהים יותר, עוברים לנטילת התרופה מניניל 3.5. מינון ראשוני של מניניל 3.5 הוא 1/2-1 טבליה פעם אחת ביום. עם יעילות לא מספקת, מינון התרופה גדל בהדרגה. המינון היומי הממוצע הוא 3 טבליות (10.5 מ"ג). המינון היומי המרבי הוא 4 טבליות (14 מ"ג).

יש ליטול את התרופה לפני הארוחות, מבלי ללעוס ולשתות כמות קטנה של נוזל. יש ליטול מנות יומיות של התרופה, עד 2 טבליות, בדרך כלל פעם אחת ביום. - בבוקר, לפני ארוחת הבוקר. מינונים גבוהים יותר מחולקים לצריכת בוקר וערב, כלומר, זה נלקח 2 פעמים ביום. אם אתה מתגעגע למנה אחת של התרופה, יש ליטול את הטבליה הבאה בזמן הרגיל, בעוד נטילת מינון גבוה יותר אסורה.

מניניל 5 (מניניל 5) (גרמניה, חברת "Berlin Chemie") - גליבנקלאמיד(לא מיקרוני!) 5 מ"ג/טאב. מינון ראשוני של מניניל 5 הוא 2.5 מ"ג פעם אחת ביום. ההשפעה ההיפוגליקמית של התרופה מניניל 5 מתפתח לאחר שעתיים ונמשך 12 שעות. עם יעילות לא מספקת תחת פיקוחו של רופא, מינון התרופה גדל בהדרגה ב-2.5 מ"ג ליום. עם מרווח של 3-5 ימים עד שמגיעים למינון היומי הדרוש לייצוב חילוף החומרים של הפחמימות. הגדלת המינון של יותר מ-15 מ"ג ליום. למעשה לא מלווה בעלייה בהשפעה ההיפוגליקמית. תדירות נטילת התרופה מניניל 5 - 1-3 פעמים ביום יש ליטול את התרופה 20-30 דקות לפני הארוחה. בְּ מַעֲבָרעם תרופות היפוגליקמיות אחרות עם מנגנון פעולה דומה מניניל 5 נקבע על פי התוכנית לעיל, והתרופה הקודמת מבוטלת. במעבר ממטפורמין המינון היומי הראשוני הוא 2.5 מ"ג, במידת הצורך גדל המינון היומי כל 5-6 ימים ב-2.5 מ"ג עד להשגת פיצוי. בהיעדר פיצוי תוך 4-6 שבועות, יש צורך להחליט על הטיפול המשולב עם תרופות נוגדות סוכרת בטבליות מסוג אחר או אינסולין (ראה אלגוריתמים לטיפול ב-T2DM להלן). עם ירידה לא מספקת בגליקמיה בצום, ניתן לחלק את המינון ל-2 מנות - בבוקר ובערב במרווח של 12 שעות (בדרך כלל 2 טבליות בבוקר ושולחן אחד בערב).

Diabeton MV (ד איאבטון אדון ) (צרפת, חברת "Servier") - סם גליקלאזידשחרור שונה (MB) 60 מ"ג/טאב. חברת "Servier" עברה לייצור התרופה במינון של 60 מ"ג לכרטיסייה. במקום המינון שהופק קודם לכן של 30 מ"ג לכרטיסייה, ושחרורו החל ברוסיה (אזור מוסקבה). עדיף ליטול את התרופה במהלך ארוחת הבוקר - לבלוע אותה בשלמותה, בלי ללעוס או למעוך. התרופה נלקחת פעם אחת ביום.

המינון הראשוני המומלץ למבוגרים (כולל קשישים ≥ 65 שנים) הוא 30 מ"ג פעם ביום (1/2 טבליה 60 מ"ג). במקרה של שליטה נאותה בסוכרת, ניתן להשתמש בתרופה במינון זה לטיפול תחזוקה . עם שליטה גליקמית לא מספקת, ניתן להגדיל את המינון היומי של התרופה ברצף ל-60, 90 או 120 מ"ג. אם פספסת מנה אחת או יותר של התרופה, אין ליטול מינון גבוה יותר במנה הבאה, יש ליטול את המנה שהוחמצה למחרת.

הגדלת המינון אפשרית לא מוקדם יותר מאשר לאחר חודש אחד של טיפול תרופתי במינון שנקבע קודם לכן. היוצא מן הכלל הוא מקרים שבהם רמת הגלוקוז בדם לא ירדה לאחר שבועיים של טיפול. במקרים כאלה, ניתן להעלות את מינון התרופה שבועיים לאחר תחילת הטיפול. המינון היומי המרבי המומלץ של התרופה הוא 120 מ"ג במנה אחת. טבלית אחת בשחרור שונה 60 מ"ג שווה ל-2 טבליות בשחרור שונה 30 מ"ג. הנוכחות של חריץ בטבליות של 60 מ"ג מאפשרת לחלק את הטבליה ולקחת מנה יומית של 30 מ"ג (1/2 טבליה 60 מ"ג) ובמידת הצורך 90 מ"ג (טבליה אחת 60 מ"ג ו-1/2 טבליה 60 מ"ג). התאמת מינון של התרופה באי ספיקת כליות קלה עד בינונית אינה נדרשת.

גלידיאב MV (G לידיאב אדון ) (רוסיה, OAO Akrikhin) - גליקלאזידשחרור שונה (MB) 30 מ"ג/טאב. הכללים לנטילת ומינון התרופה זהים לזה של Diabeton MB.

Glurenorm (G lurenorm ) (המשרד "Boehringer Ingelheim") - גליקווידון 30 מ"ג/טאב. לאחר נטילת התרופה, ההשפעה ההיפוגליקמית מתפתחת לאחר 1-1.5 שעות, ההשפעה המקסימלית היא לאחר 2-3 שעות, משך הפעולה הוא 12 שעות. התרופה ניתנת דרך הפה במינון ראשוני של 15 מ"ג (1/2 טבליה) במהלך ארוחת הבוקר, בתחילת הארוחה.

אמריל(א מריל ) (צרפת, חברת Sanofi) - גלימפיריד 1, 2, 3 או 4 מ"ג לכרטיסייה. יש ליטול טבליות שלמות, ללא לעיסה, עם כמות מספקת של נוזלים (כ-1/2 כוס). המינון הראשוני של התרופה הוא 1 מ"ג פעם ביום. במידת הצורך, ניתן להגדיל את המינון היומי בהדרגה (במרווחים של 1-2 שבועות) בסדר הבא: 1-2-3-4-6-8 מ"ג ליום. המינון היעיל של התרופה אינו עולה, לרוב, על 4 מ"ג ליום. מינון של יותר מ-6 מ"ג ליום. משומש לעתים רחוקות. המינון היומי נקבע במנה אחת, בדרך כלל מיד לפני ארוחת בוקר מלאה או, אם מנת הבוקר לא נלקחה, מיד לפני הארוחה העיקרית הראשונה. אין קשר מדויק בין המינונים אמרילה ותרופות אחרות להיפוגליקמיה דרך הפה. כאשר עוברים מתרופות כאלה ל אמריל המינון היומי הראשוני המומלץ של האחרון הוא 1 מ"ג, גם אם הועבר אל אמריל עם המינון המרבי של תרופה אחרת להיפוגליקמיה דרך הפה. עם סוכרת שאינה מבוקרת מספיק בזמן נטילת גלימפיריד או מטפורמין במינונים יומיים מקסימליים, ניתן להתחיל טיפול בשילוב של שתי התרופות הללו. במקרה זה, טיפול קודם עם גלימפיריד או מטפורמין נמשך באותם מינונים, ומתחילים מטפורמין או גלימפיריד נוספים במינון נמוך, אשר לאחר מכן עובר טיטרציה בהתאם לרמת היעד של בקרה מטבולית, עד למינון היומי המרבי.

גלמז (G למאז ) (ארגנטינה, חברת "QUIMICA MONTPELLIER") - גלימפיריד 4 מ"ג/טאב. הוראות שימוש, ראה Amaryl.

גלימפיריד (G לימפירידה ) (רוסיה, OJSC Pharmstandard-Leksredstva) - glimepiride 2, 3 ו-4 mg/tab. להוראות שימוש, ראה Amaryl.

diameris (דיאמריד ) (רוסיה, JSC "Akrikhin") - glimepiride 1, 2, 3 או 4 מ"ג לכרטיסייה. הוראות שימוש, ראה Amaryl.

תכשירי טבליות משולבים

על מנת להפחית את מספר הכדורים שנלקחו, הומצאו שילובים של שתי תרופות היפוגליקמיות בכדור אחד. ישנם שילובים מועדפים של תרופות היפוגליקמיות. בפרט, כיום מומלץ לרשום מטפורמין כתרופה מתחילה להיפוגליקמיה. כתוצאה מכך, מטפורמין הוא שבדרך כלל מתברר כתרופה חובה בטיפול משולב. מכאן ברור שתרופות משולבות מודרניות הן מטפורמין + תרופה אחרת להיפוגליקמיה. אז, בבית מרקחת אתה יכול לקנות מטפורמין בשילוב עם תרופות כאלה:

מטפורמין + גליבנקלמיד

באגומט פלוס (בגומט ועוד ) (ארגנטינה, חברת "QUIMICA MONTPELLIER") - גליבנקלמיד 2.5 / 5.0 מ"ג + מטפורמין 500 מ"ג. בדרך כלל המינון הראשוני הוא טבליה אחת של Bagomet Plus 500 מ"ג / 2.5 מ"ג או 500 מ"ג / 5.0 מ"ג פעם אחת ביום. במידת הצורך, כל 1-2 שבועות לאחר תחילת הטיפול, מינון התרופה מותאם בהתאם לרמת הגלוקוז בדם. כאשר מחליפים טיפול משולב קודם במטפורמין וגליבנקלמיד, 1-2 טבליות של Bagomet Plus 500 מ"ג / 2.5 מ"ג או 500 מ"ג / 5 מ"ג (בהתאם למינון הקודם) נרשמות פעמיים ביום - בבוקר ובערב. המינון היומי המרבי הוא 4 טבליות של התרופה (500 מ"ג / 2.5 מ"ג או 500 מ"ג / 5 מ"ג, שהם 2 גרם מטפורמין / 20 מ"ג גליבנקלמיד). יש ליטול את הטבליות עם האוכל.

גליבומט (G ליבומט ) (גֶרמָנִיָה , חברת "ברלין-כימי")- גליבנקלמיד 2.5 / 5.0 מ"ג + מטפורמין 400 מ"ג. מינון ראשוני 1-3 טבליות ליום. עם בחירה הדרגתית נוספת של מינון יעיל עד להשגת פיצוי יציב של המחלה. אופן הניהול האופטימלי הוא 2 פעמים ביום. (בוקר וערב) במהלך הארוחות. המינון המרבי הוא 5 טבליות ליום.

גלוקובנס (גלוקובנס ) (צרפת, MERCK SANTE) - גליבנקלמיד 2.5 + מטפורמין 500 מ"ג. המינון הראשוני הוא 1 טבליה ליום (2.5 מ"ג / 500 מ"ג או 5 מ"ג / 500 מ"ג). מומלץ להעלות את המינון בלא יותר מ-5 מ"ג גליבנקלמיד/500 מ"ג מטפורמין מדי שבועיים או יותר עד להשגת הגליקמיה היעד. המינון היומי המרבי הוא 4 טבליות של התרופה גלוקובנס 5 מ"ג / 500 מ"ג או 6 טבליות של התרופה גלוקובנס 2.5 מ"ג/500 מ"ג. משטר מינון עבור מינונים של 2.5 מ"ג / 500 מ"ג ו-5 מ"ג / 500 מ"ג:

פעם אחת ביום, בבוקר במהלך ארוחת הבוקר - כאשר רושמים טבליה אחת ליום;

2 פעמים ביום, בוקר וערב - עם מינוי של 2 או 4 טבליות ביום.

משטר מינון במינון של 2.5 מ"ג / 500 מ"ג:

3 פעמים ביום, בוקר, אחר הצהריים וערב - עם מינוי של 3, 5 או 6 טבליות ביום.

משטר מינון במינון של 5 מ"ג/500 מ"ג:

3 פעמים ביום, בוקר, אחר הצהריים וערב - כאשר רושמים 3 טבליות ביום.

יש ליטול את הטבליות עם האוכל. כל מנה של התרופה צריכה להיות מלווה בארוחה עם תכולת פחמימות גבוהה מספיק כדי למנוע התרחשות של היפוגליקמיה. החלפת טיפול משולב קודם במטפורמין וגליבנקלמיד: המינון הראשוני לא יעלה על המינון היומי של גליבנקלמיד (או מינון שווה ערך של תרופה אחרת של סולפונילאוריאה) ומטפורמין, שנלקחו בעבר. אצל קשישים, המינון נקבע תוך התחשבות במצב תפקוד הכליות, המוערך באופן קבוע במהלך הטיפול. המינון הראשוני עבורם לא יעלה על טבליה אחת של Glucovans 2.5 מ"ג / 500 מ"ג

גלוקונורם (Glukonorm)(רוסיה, JSC "Pharmstandard-Tomskhimfarm") - גליבנקלמיד 2.5 מ"ג + מטפורמין 400 מ"ג. המינון ההתחלתי הרגיל הוא טבליה אחת של Gluconorm 2.5 מ"ג/400 מ"ג ליום. כל 1-2 שבועות לאחר תחילת הטיפול, מינון התרופה מותאם בהתאם לרמת הגלוקוז בדם. כאשר מחליפים את הטיפול המשולב הקודם במטפורמין ובגליבקלמיד, נקבעות 1-2 טבליות של Gluconorm, בהתאם למינון הקודם של כל רכיב. המינון היומי המרבי הוא 5 טבליות של Gluconorm.

Mאטפורמין + Gליקלזיד

Glimecomb (Glimecomb ) (רוסיה, JSC "Akrikhin") - גליקלאזיד 40 מ"ג + מטפורמין 500 מ"ג. קח את התרופה לשטוף בפנים במהלך הארוחה או מיד לאחריה, בדרך כלל 2 פעמים ביום (בוקר וערב). המינון הראשוני הוא בדרך כלל 1-3 טבליות ליום. עם בחירה הדרגתית של המינון עד להשגת פיצוי יציב של המחלה. המינון היומי המרבי - 5 טבליות

מטפורמין+ Gלימפיריד

אמריל מ' (אמריל M ) (קוריאה, Handok Pharmaceuticals ) – מטפורמין 500 מ"ג + גלימפיריד 2 מ"ג (הצורה מטפורמין 250 מ"ג + גלימפיריד 1 מ"ג רשומה ברוסיה, אך עדיין לא סופקה). מומלץ להתחיל במינון האפקטיבי הנמוך ביותר ובהתאם לרמת הגלוקוז בדם להעלות את המינון. במקרה זה, יש לבצע ניטור מתאים של רמות הגלוקוז בדם. יש לתת את התרופה 1 או 2 פעמים ביום, לפני או במהלך הארוחות. במקרה של מעבר מטיפול משולב בטבליות שנלקחות בנפרד של גלימפיריד ומטפורמין, המינון של Amaryl M לא יעלה על המינונים של glimepiride ומטפורמין שהמטופל קיבל בשלב זה.

Mאטפורמין + INטִיןדאגליפטין

גלבוס מט (גלבוס נפגש ) (שוויץ, נוברטיס) - טבליות 50/500 מ"ג, 50/850 מ"ג ו-50/1000 מ"ג המכילות vildagliptin 50 מ"ג + מטפורמין 500, 850 או 1000 מ"ג. בעת שימוש ב- Galvus Met, אין לחרוג מהמינון היומי המרבי המומלץ של vildagliptin (100 מ"ג). כדי להפחית את חומרת תופעות הלוואי ממערכת העיכול, האופייניות למטפורמין, Galvus Met נלקח עם הארוחות.

המינון הראשוני של Galvus Met עם חוסר היעילות של הטיפול ב-vildagliptin בלבד:ניתן להתחיל את הטיפול ב-Galvus Met בטבליה אחת במינון של 50 מ"ג / 500 מ"ג פעמיים ביום, ולאחר הערכת האפקט הטיפולי, ניתן להגדיל את המינון בהדרגה.

המינון הראשוני של Galvus Met עם חוסר היעילות של טיפול עם מטפורמין בלבד:בהתאם למינון המטפורמין שכבר נלקח, ניתן להתחיל את הטיפול ב-Galvus Met בטבליה אחת במינון של 50 מ"ג / 500 מ"ג, 50 מ"ג / 850 מ"ג או 50 מ"ג / 1000 מ"ג פעמיים ביום.

המינון הראשוני של Galvus Met בחולים שקיבלו בעבר טיפול משולב עם vildagliptin ומטפורמין כטבליות נפרדות:V בהתאם למינונים של vildagliptin או metformin שכבר נטלו, יש להתחיל את הטיפול ב-Galvus Met בטבליה קרובה ככל האפשר במינון לטיפול הקיים 50 מ"ג/500 מ"ג, 50 מ"ג/850 מ"ג או 50 מ"ג/1000 מ"ג, ולבצע טיטרציה. לפי השפעה.

Galvus Metלא צריך להיות מיושםבְּ- אי ספיקת כליות או תפקוד כליות לקוי . בעת שימוש בתרופה בחולים מעל גיל 65, יש צורך במעקב קבוע אחר תפקוד הכליות.

Mאטפורמין + סיטאגליפטין

יאנומט (יאנומט ) (ארה"ב, MSD) - טבליות 50/500 מ"ג, 50/850 מ"ג ו-50/1000 מ"ג של Sitagliptin + Metformin. מומלץ לרשום 2 פעמים ביום עם הארוחות, החל במינון מינימלי והגדלה הדרגתית (טיטרציה) לאפקטיבית, כדי למזער את תופעות הלוואי של מטפורמין במערכת העיכול.

במידת הצורך, תיתכן עלייה הדרגתית במינון עד 120 מ"ג ליום. עלייה נוספת במינון לרוב אינה מובילה לעלייה בהשפעה. אם המינון היומי של Glurenorm אינו עולה על 60 מ"ג (2 טבליות), ניתן לתת אותו במנה אחת במהלך ארוחת הבוקר. כאשר רושמים את התרופה במינון גבוה יותר, ההשפעה הטובה ביותר מושגת כאשר רושמים את התרופה 2-3 פעמים ביום. במקרה זה, יש ליטול את המינון הגבוה ביותר עם ארוחת הבוקר. למרות ש Glurenorm מופרש בשתן מעט (5%) ובדרך כלל נסבל היטב במחלת כליות, טיפול בחולה עם אי ספיקת כליות חמורה צריך להתבצע בפיקוח רפואי צמוד.