Melphalan (Melphalan) - הוראות שימוש, תיאור, פעולה פרמקולוגית, אינדיקציות לשימוש, מינון ושיטת יישום, התוויות נגד, תופעות לוואי. קרצינומה של השד

Melphalan INN

תיאור החומר הפעיל (INN) Melphalan.

פַרמָקוֹלוֹגִיָה : השפעה פרמקולוגית - אנטי גידול (ציטוסטאטי) .

אינדיקציות : מיאלומה נפוצה, סרטן שחלות או שד, סמינומה של האשכים (במיוחד בנוכחות גרורות), לימפוגרנולומטוזיס, לימפו-ורטיקולוסרקומה, המנגיואנדותליומה, עצם רטיקולוסארקומה, סרקומה של רקמות רכות של הגפיים, polycythemia tumor livchoosally, Ewing'lendothelioma. סרטן, גרורות מלנומה ממאירה (מבוא אזורי).

התוויות נגד : רגישות יתר, ירידה במספר הלויקוציטים מתחת ל-2x109 לליטר וטסיות הדם מתחת ל-50x109 לליטר, דיכאון בתפקוד מח העצם, אבעבועות רוח, הרפס זוסטר וזיהומים אחרים, פגיעה בתפקוד הכליות, דלקת מפרקים שיגדונית, נפרופתיה אורט, הריון, הנקה (עצירה) .

תופעות לוואי : לויקופניה וטרומבוציטופניה (בדרך כלל 2-3 שבועות לאחר הטיפול), בחילות, הקאות, שלשולים, כיב פה, תפקוד לקוי של הכבד והמערכת העצבים המרכזית, היפר-אוריצמיה, נפרופתיה של אורט, דלקת כלי דם, נגעים חוסמים ורידים, התקרחות, אנמיה המוליטית, פיברוזיס אינטרפולציוני, תגובות אלרגיות: הלם אנפילקטי, אנגיואדמה, אורטיקריה וסמפונות.

אינטראקציה : אמיזין, כלורמפניקול, נגזרות פיראזולון מגבירים מיאלודפרסיה. ציקלוספורין על רקע מתן תוך ורידי של melphalan יכול לגרום לאי ספיקת כליות חמורה, חומצה nalidixic - hemorrhagic necrotizing enterocolitis (בילדים). Cisplatin גורם לפגיעה בתפקוד הכליות ומשבש את Cl.

מנת יתר : תסמינים:דיכוי מיאלוס, בחילות והקאות, פגיעה בהכרה, עוויתות, שיתוק, רירית, סטומטיטיס, קוליטיס, שלשולים, נגעים דימומיים של מערכת העיכול, רעילות נפרוטית, תסמונת מצוקה נשימתית למבוגרים.

יַחַס:תרופות hematopoietic במהלך pancytopenia, השתלת מח עצם אפשרית, שמירה על תפקודים חיוניים, עירוי דם, אנטיביוטיקה (במידת הצורך), ניטור פרמטרים המטולוגיים למשך 3-6 שבועות. המודיאליזה אינה יעילה.

מינון ומתן : בפנים, ב/in, in/a, intraperitoneally, intrapleurally, זלוף אזורי היפרתרמי. למתן תוך ורידי, התמיסה מוכנה באופן זמני: האבקה הליופילית מומסת ב-10 מ"ל מהממס שסופק (יש להוסיף במהירות) והבקבוקון מנער במרץ. התמיסה המתקבלת משולבת מיד עם מי מלח (ריכוז לעירוי תוך ורידי לא יעלה על 0.45 מ"ג/מ"ל) ומתחיל מיד במתן במינון של 8-30 מ"ג/מ"ר. אולי זריקה בודדת של 100-200 מ"ג/מ"ר.

בפנים - 6 מ"ג (0.15 מ"ג/ק"ג), פעם ביום. משך הקורס אינו עולה על 2-3 שבועות, עם הפסקות של 4 שבועות. המינון מותאם בהתאם לחומרת הלוקופניה והתרומבוציטופניה. אולי מינוי של מנה יומית של 10 מ"ג למשך 7-10 ימים; סרטן השחלות - דרך הפה 0.2 מ"ג / ק"ג / יום למשך 7 ימים, קורסים חוזרים - עם מרווח של 4-5 שבועות; סרטן השד - דרך הפה ב-0.15 מ"ג/ק"ג ליום, משך הקורס 5 ימים, מרווח - 6 שבועות; פוליציטמיה אמיתית (להשראת הפוגה) - במינון יומי של 6-10 מ"ג למשך 5-7 ימים, טיפול תחזוקה - 2-6 מ"ג פעם בשבוע. בנוכחות אקסודאט בחללים הסרוסים, הוא ניתן תוך חלל לאחר פינוי אקסודאט והרדמה עם תמיסת נובוקאין 0.5%.

מינון גבוה בלימפוגרנולומטוזיס - IV במינון של 140 מ"ג/מ"ר ביום הראשון לפוליכימותרפיה עם אינפוזיה מחודשת של מח עצם שמור עצום מיד לאחר טיפול במינון גבוה (יום 0), או תאי קדם המטופואטיים מדם היקפי, או א. שילוב שלהם. בטיפול בגידולים מוצקים - פעם בשבוע במינון של 35-75 מ"ג/מ"ר עם עירוי תאי גזע ביום 0.

אמצעי זהירות : מאחר שגידול ממאיר שניוני, כולל לוקמיה חריפה שאינה לימפוציטית, תסמונת מיאלופרוליפרטיבית, קרצינומה ואי פוריות, אפשרי בשימוש ארוך טווח במלפאלן, לפני תחילת הטיפול, יש להחליט עד כמה היעילות הצפויה שלו עולה על הסיכון לפתח תופעות לוואי אלו. . הסבירות ללוקמיה עולה עם עליית משך הטיפול וגודל המינון המצטבר. לפני מתן מרשם למלפאלן, יש צורך לקבוע את מספר הטסיות, הלויקוציטים וההמוגלובין. ניתן להשתמש במינון המלא רק כאשר רמת הלויקוציטים אינה נמוכה מ-4000/mm3 וטסיות הדם אינן נמוכות מ-100000; עם ירידה ל-3000 ו-75000, בהתאמה, המינון הוא 75%, עד 2000 ו-50000 - 50%. ירידה במספר הלויקוציטים מתחת ל-2000/mm3 וטסיות דם מתחת ל-50000 שוללת טיפול. במהלך הקורס, נדרש גם ניטור תקופתי של ספירת דם היקפית ולוקוציטים, רמות קריאטינין, חנקן אוריאה וחומצת שתן. למניעת היפראוריצמיה, שתייה מרובה של נוזלים, תרופות לבסיס שתן, מומלצת אלופורינול. במקרה של אי ספיקת כליות, המינון מופחת בחצי. על רקע טיפול קודם בציטוסטטיקה או בטיפול בקרינה, מלפאלן נקבע לא לפני 3-4 שבועות.

הוראות מיוחדות : בעת הכנת תמיסות של melphalan, יש להנחות את הכללים לטיפול בחומרים רעילים ומגרים את העור.

Melphalan הוא חומר אלקילציה. הם פוגעים ב-DNA, יש להם השפעות ציטוטוקסיות, מוטגניות ומסרטנות.

טופס שחרור, הרכב ואריזה

זמין בשני סוגים:

טבליות של 2 ו-5 מ"ג.כל שלפוחית מכילה 20 יחידות. יכול להיות בין 1 ל 3 צלחות בקופסת קרטון.
אֲבָקָהלהכנת תמיסות הזרקה בבקבוקונים של 50 מ"ג בסט עם ממס.

החומר הפעיל הוא melphalan. חומרי עזר לטבליות: crospovidone; סיליקון דו חמצני קולואידי; מגנזיום סטיארט; oparay לבן. באבקה יש povidone K12; חומצה הידרוכלורית.

יַצרָן

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Balkan Pharmaceuticals) הרפובליקה של מולדובה.

אינדיקציות לשימוש

התרופה משמשת לכימותרפיה של מיאלומה נפוצה בשילוב עם פרדניזולון. יעיל בטיפול בסרטן השחלות ובמלנומה. הוא נוצר במקור לטיפול בסרטן העור, אך לא הראה יעילות משמעותית.

זה נקבע לטיפול ברטינובלסטומה של העין, גידול ממאיר נפוץ בילדות, כמו גם עבור:

סרקומה של רקמות רכות של הגפיים,
אונקולוגיה של השד,
נוירובלסטומה.

התוויות נגד

אתה לא יכול להשתמש בתרופה במקרה של אי סבילות אישית, עם תפקוד מח עצם מדוכא, במהלך ההריון וההנקה.

זה נקבע בזהירות לזיהומים, מחלות נלוות קשות, חדירת מח העצם על ידי תאים ממאירים, ילדים וקשישים.

השפעה פרמקולוגית

Melphalan גורם נזק למקרומולקולות DNA, עוצר את סינתזת החלבון. ציטוטוקסיות קשורה לחסימה של קישורים צולבים בין גדילים במולקולת ה-DNA. פעיל נגד כל תאי הגידול.

יש לו סלקטיביות גבוהה של פעילות ביחס לתאים של תצורות אונקולוגיות ובלוטות לימפה.

במהלך הטיפול יורד מספר התאים הצעירים הלא תקינים המיוצרים על ידי מח העצם. לאחר הפסקת הצריכה, ספירת הדם ההיקפית חוזרת במהירות לנורמה.

חומרת ההשפעה הציטוטוקסית תלויה במינון. עם מוות מוחלט של תאי גידול באיברים חיוניים, לא מתגלים שינויים בלתי הפיכים.

הוראות שימוש Melphalan

התרופה ניתנת לווריד במשך 20 דקות. ניתן לבצע זלוף תוך עורקי, תוך פריטונאלי, תוך פלאורלי. המינון נבחר בנפרד. זה עשוי להשתנות בהתאם להשפעה ולביטוי של תופעות הלוואי.

גישה זו מתאימה אם הטיפול משולב עם ציטוסטטטיקה. 16 מ"ג למ"ר מ' פעם אחת כל ארבעה שבועות עם מונותרפיה. משך הטיפול הממוצע הוא חודש אחד.

אם תפקוד הכליות נפגע, המינון מופחת בחצי. המינון המלא נקבע רק ברמה מסוימת של לויקוציטים וטסיות דם.

תופעות לוואי

לתופעות לוואי יכולות להיות ביטויים שונים

לוקליזציה:	ביטויים:
דָם	אנמיה, טרומבוציטופניה, נויטרופניה.
תפקוד מערכת הנשימה	פיברוזיס של הריאות.
איברי עיכול	בחילות, הקאות, רירית, כיבים, תפקוד לקוי של הכבד.
עוֹר	נזק לדרמיס, רקמות רכות, וסקוליטיס, התקרחות, נמק עורי.
אַלֶרגִיָה	הלם אנפילקטי.
איברי רבייה	אמנוריאה, אזוספרמיה. ההשפעות תלויות במינון ועשויות להיות בלתי הפיכות.
מוטגניות	גידולים ממאירים משניים. לא זוהה בבירור קשר עם פעילות מדכאת חיסונית, אך צפוי סיכון מוגבר בשימוש ארוך טווח.
אַחֵר	הפטיטיס, עלייה בשתן חומצה 5-hydroxyindoleacetic.

מנת יתר

במינונים גבוהים יותר של התרופה עלולים להתפתח:

אנמיה, קוליטיס,
קושי בבליעה,
בחילה והקאה.

סימנים אלה עשויים להיות קשורים לזיהום. לאחר מכן יש עלייה בטמפרטורת הגוף, שיעול, כאבי גב, קושי במתן שתן.

אחד הביטויים של מנת יתר הוא הופעת כיבים על רירית הפה.

אין תרופת נגד, המודיאליזה והמפפרפוזיה לא עוזרים להסיר את העודפים. לכן, ניטור של פרמטרים של דם היקפי מתבצע במשך 3-6 שבועות.

הוראות מיוחדות

כאשר עובדים עם Melphalan, יש צורך להיות מונחה על ידי הכללים לטיפול בחומרים מגרים ורעילים בעור.

בתהליך הטיפול מבוצעת בדיקת דם לאיתור בזמן אפלזיה של מח עצם ודיכוי מיאלוס. לויקופניה וטרומבוציטופניה מחמירות לאחר הפסקת הטיפול.

לכן, עם ירידה חריגה בטסיות או לויקוציטים, הטיפול מופרע.

ישנם מקרים של לוקמיה חריפה שהתרחשה לאחר טיפול ממושך בתרופות אלו. עם זאת, אין מידע שיאשר את נוכחותן של תכונות טרטוגניות בתרופה.

אינטראקציה בין תרופתית

אין להשתמש בחומר זה עם תמיסות דקסטרוז. זה פוגע בחיסון עם חיסונים נגד וירוסים חיים. יש עלייה בשכפול הנגיף ובתופעות הלוואי מהחיסון.

Melphalan בשילוב עם ציקלוספורין עלול לגרום לאי ספיקת כליות חמורה. בשילוב עם חומצה נלידיקטית עלולה להתפתח אנטרוקוליטיס בילדים.

Melphalan הוא חומר אלקילציה. הם פוגעים ב-DNA, יש להם השפעות ציטוטוקסיות, מוטגניות ומסרטנות.

טופס שחרור, הרכב ואריזה

זמין בשני סוגים:

טבליות של 2 ו-5 מ"ג.כל שלפוחית מכילה 20 יחידות. יכול להיות בין 1 ל 3 צלחות בקופסת קרטון.
אֲבָקָהלהכנת תמיסות הזרקה בבקבוקונים של 50 מ"ג בסט עם ממס.

יַצרָן

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Balkan Pharmaceuticals) הרפובליקה של מולדובה.

אינדיקציות לשימוש

התרופה משמשת בשילוב עם פרדניזולון. יעיל בטיפול ו. הוא נוצר במקור עבור הטיפול, אך לא הראה יעילות משמעותית.

זה נקבע לטיפול בגידול ממאיר תכוף בילדות, כמו גם עבור:

התוויות נגד

אתה לא יכול להשתמש בתרופה במקרה של אי סבילות אישית, עם תפקוד מח עצם מדוכא, במהלך ההריון וההנקה.

זה נקבע בזהירות לזיהומים, מחלות נלוות קשות, חדירת מח העצם על ידי תאים ממאירים, ילדים וקשישים.

השפעה פרמקולוגית

יש לו סלקטיביות גבוהה של פעילות ביחס לתאים של תצורות אונקולוגיות ובלוטות לימפה.

הוראות שימוש Melphalan

אם תפקוד הכליות נפגע, המינון מופחת בחצי. המינון המלא נקבע רק ברמה מסוימת של לויקוציטים וטסיות דם.

תופעות לוואי

לתופעות לוואי יכולות להיות ביטויים שונים

לוקליזציה:	ביטויים:
דָם	אנמיה, טרומבוציטופניה, נויטרופניה.
תפקוד מערכת הנשימה	פיברוזיס של הריאות.
איברי עיכול	בחילות, הקאות, רירית, כיבים, תפקוד לקוי של הכבד.
עוֹר	נזק לדרמיס, רקמות רכות, וסקוליטיס, התקרחות, נמק עורי.
אַלֶרגִיָה	הלם אנפילקטי.
איברי רבייה	אמנוריאה, אזוספרמיה. ההשפעות תלויות במינון ועשויות להיות בלתי הפיכות.
מוטגניות	גידולים ממאירים משניים. לא זוהה בבירור קשר עם פעילות מדכאת חיסונית, אך צפוי סיכון מוגבר בשימוש ארוך טווח.
אַחֵר	הפטיטיס, עלייה בשתן חומצה 5-hydroxyindoleacetic.

מנת יתר

במינונים גבוהים יותר של התרופה עלולים להתפתח:

אנמיה, קוליטיס,
קושי בבליעה,
בחילה והקאה.

סימנים אלה עשויים להיות קשורים לזיהום. לאחר מכן יש עלייה בטמפרטורת הגוף, שיעול, כאבי גב, קושי במתן שתן.

אחד הביטויים של מנת יתר הוא הופעת כיבים על רירית הפה.

הוראות מיוחדות

כאשר עובדים עם Melphalan, יש צורך להיות מונחה על ידי הכללים לטיפול בחומרים מגרים ורעילים בעור.

לכן, עם ירידה חריגה בטסיות או לויקוציטים, הטיפול מופרע.

ישנם מקרים שהתרחשו לאחר טיפול ממושך בתרופות אלו. עם זאת, אין מידע שיאשר את נוכחותן של תכונות טרטוגניות בתרופה.

אינטראקציה בין תרופתית

טבליות מצופות בסרט 2 מ"ג.

ליאופיליזט בבקבוקון של 50 מ"ג עם ממס.

השפעה פרמקולוגית

אנטי גידול , ציטוסטטי .

פרמקודינמיקה ופרמקוקינטיקה

פרמקודינמיקה

מלפאלן - חומר אלקילציה. תהליך האלקילציה מורכב מקישור של מולקולות DNA ו-RNA, יצירת קשרים צולבים בין שני גדילי DNA, מה שגורם להפרה של תהליך חלוקת התאים ומותם. מראה פעילות נגד תאי גידול המתחלקים ומנוחים באופן פעיל.

בְּ מיאלומה נפוצה התרופה יעילה בצורה של מונותרפיה (בפנים, דרך הפה) או בשילוב עם אחרים תרופות ציטוטוקסיות .

עם תפוצה רחבה נוירובלסטומה בילדים יעיל במינונים גבוהים (עם או בלי השתלת תאי גזע) בצורה של מונותרפיה ומשולבת.

שימוש IV (מונותרפיה או שילוב עם אחר ציטוסטטים ) יעיל ב-50% מהנשים עם אדנוקרצינומה של השחלות .

פרמקוקינטיקה

ספיגת התרופה מאופיינת בשונות רבה. טווח ההופעה הראשונה של החומר הפעיל בדם הוא בין 0 ל-336 דקות. גם לערכי Cmax בפלזמה יש טווח גדול - בין 70 ל-630 ננוגרם/מ"ל. ככל הנראה התרופה עוברת פירוק ספונטני (ביקוע של קבוצת N-alkyl) ולא מטבוליזם אנזימטי. זה קובע את משך הזמן של T1/2.

לאחר מתן פומי, T1/2 של השלב הסופי הוא 90 ± 57 דקות. במהלך היום נקבעים בשתן כ-11% מהמינון.

אינדיקציות לשימוש

Alkeran משמש לניאופלזמות ממאירות:

ו ;
שַׁחֲלָה ;
קרצינומה של השד ;
נוירובלסטומה בילדים (ב/במבוא במינונים גבוהים);
מערכת המטופואטית (לוקמיה מיאלואידית , פוליציטמיה אמיתית ).

התוויות נגד

הֵרָיוֹן ;
חֲלָבִיוּת;
רגישות יתר לתרופה.

התרופה נקבעת בזהירות לאחר ו טיפול ציטוסטטי , ב אֲנֶמִיָה , לויקופניה , טרומבוציטופניה .

התוויות נגד יחסית הן זיהום ויראלי , כבד מחלות סומטיות (דַלֶקֶת הַכָּבֵד , חוֹלֶה צִינִית , דַלֶקֶת הַכְּלָיוֹת , נפרופתיה אוראטית , מחלות לב וכלי דם מנותקות ).

תופעות לוואי

אלקרן עלול לגרום ל:

לויקופניה, טרומבוציטופניה, אנמיה;
חָרִיף (בשימוש ממושך);
בחילה, , הקאות;
צהבת, צהבת;
(לעתים רחוקות);
פריחה בעור, גירוד, כוורות;
היפראוריצמיה ;
דיכוי תפקוד השחלות (במהלך ).

הוראות יישום של Alkeran (דרך ומינון)

טבליות נלקחות דרך הפה, ללא לעיסה, אין לשבור אותן. כאשר רושמים את התרופה דרך הפה, יש לקחת בחשבון שהספיגה משתנה ממטופל למטופל, לכן, על מנת להשיג אפקט טיפולי (דיכוי מיאלו), עשויה להידרש עלייה קלה במינון. הטיפול נקבע רק על ידי רופא.

מיאלומה נפוצה

המינון השכיח ביותר הוא 0.15 מ"ג/ק"ג משקל גוף, מחולק למספר מנות. זה נלקח 4 ימים עם הפסקות של 6 שבועות. בהתאם לשלב המחלה, הרופא רושם משטרי טיפול פרטניים, הכוללים . טיפול משולב מתבצע גם בקורסים לסירוגין.

אדנוקרצינומה שחלתית מופצת

המינון המשוער הוא 0.2 מ"ג/ק"ג ממשקל הגוף למשך 5 ימים. קורסים חוזרים תוך 4-8 שבועות.

פוליציטמיה אמיתית

כדי להשיג הפוגה, 6-10 מ"ג ליום נקבעו. 7 ימים, לאחר מכן המינון מופחת ל-2-4 מ"ג ליום. עם הגעה להשפעה טיפולית, מינון תחזוקה של 2-6 מ"ג נקבע פעם בשבוע.

קרצינומה של השד

בתוך 0.15 מ"ג / ק"ג משקל גוף ליום למשך 5 ימים, קורסים חוזרים כל 6 שבועות.

שימוש באי ספיקת כליות

רצוי לבצע טיפול במינונים נמוכים יותר בשלבים הראשונים של הטיפול. המינון הראשוני תלוי בפינוי הקריאטינין, ואז הוא משתנה בהתאם לתגובה מהדם.

שימוש בקשישים

הוא משמש במשטר המינון הרגיל, אך תפקוד הכליות והכבד נשלט בקפדנות.
התרופה למתן תוך ורידי או תוך עורקי נקבעת על פי תוכניות בודדות, בהתאם לשלב המחלה ושכיחות התהליך, הטיפול מתבצע רק בבית חולים בפיקוח רופא עם ניטור מתמיד של דם היקפי בדיקות, מדדי תפקודי כבד וכליות.

מנת יתר

אלקרן, במתן תוך ורידי, עלול לגרום למינון יתר חריף, המתבטא באופן מיידי הֲקָאָה ו שִׁלשׁוּל , לפעמים מדמם . האפקט הרעיל העיקרי הוא דיכוי מח עצם עם התפתחות שלאחר מכן לויקופניה , אנמיה ו טרומבוציטופניה .

אין תרופת נגד ספציפית. עירויים של דם וטסיות מבוצעים, כמו גם אמצעים אחרים לטיפול סימפטומטי. יש צורך לעקוב מעת לעת אחר ספירת הדם במשך חודש עד לנורמליזציה של האינדיקטורים.

אינטראקציה

כאשר ניתן לילדים במינונים גבוהים יחד עם חומצה נלידיקסית גורם ל אנטרוקוליטיס דימומי , מה שעלול להוביל למוות.

פעולה מיאלודפרסיבית מחמיר על ידי מתן במקביל כלורפרומזין ו .

ו מלפאלן במינונים גבוהים, הם גורמים לפגיעה בתפקוד הכליות, שכן ל-Cisplatin יש רעילות נפרוטית, משפיע על תפקוד הכליות ומפחית את פינוי מלפאלן.

נוסחה גסה

C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

קבוצה פרמקולוגית של החומר Melphalan

סיווג נוזולוגי (ICD-10)

קוד CAS

148-82-3

מאפייני החומר Melphalan

נגזרת של חרדל חנקן, מתייחסת לתרכובות אלקילציות דו-פונקציונליות בעלות פעולה ציקלון-ספציפית. אבקה, כמעט בלתי מסיס במים.

פַרמָקוֹלוֹגִיָה

השפעה פרמקולוגית- אנטי גידול, ציטוסטטי, מדכא חיסון, אלקילציה.

הוא גורם לנזק ראשוני למקרומולקולות ה-DNA ומשבש את הפילמור והשכפול שלו, מקדם היווצרות של צורות פגומות של DNA ו-RNA, ומפסיק את סינתזת החלבון. ציטוטוקסיות נובעת מחסימה של קישורים צולבים הפיכים בין גדילים במולקולת ה-DNA עקב קישור קוולנטי לגואנין בעמדה 7 ואינטראקציה עם פוספט, סולהידריל וקבוצות אחרות של חומצות גרעין וחלבונים. זה משבש את השכפול הסלולרי. פעיל נגד תאי גידול במנוחה ומתחלקים באופן פעיל. השלבים הרגישים ביותר של המחזור המיטוטי הם סוף שלב G 2 והמעבר G 2 -M; במינונים גבוהים יותר - מעבר S-G 2 . הפעילות מיוחסת ליצירת יון אתילן-אימוניום לא יציב. סימן מוקדם לנזק לגידול הוא הפרה של חלוקת תאים מיטוטיים עד להפסקה מוחלטת של המיטוזה. זה גורם להפרעות מתמשכות של גליקוליזה, ירידה בפעילות של phosphomonoesterases, phosphatase חומצי (הפעילות של פוספטאז אלקליין עולה). זה מעכב את הזרחון של חומצה אדנילית. בנוסף, כאנלוג מבני של פנילאלנין, הוא נכלל (יחד עם מוצרי הביו-טרנספורמציה שלו) במטבוליזם של תאי גידול. השינויים האולטרה-מיקרוסקופיים המוקדמים ביותר נמצאים במיטוכונדריה. במתן I.V במינונים סטנדרטיים, לכ-50% מהחולות עם אדנוקרצינומה שחלתית מתקדמת יש השפעה אובייקטיבית; במינונים גבוהים, במתן I.V, 50% מהחולים עם מיאלומה נפוצה משיגים הפוגה מלאה (ללא קשר לשאלה אם הגנה באמצעות שימוש במח עצם עצמי) . בניסוי אקראי פרוספקטיבי בילדים עם נוירובלסטומה מתקדמת, הודגמה עלייה משמעותית בהישרדות (בהיעדר תסמינים של המחלה). הוא מאופיין בסלקטיביות גבוהה של פעולה ספציפית. עם מוות מוחלט של רקמת הגידול באיברים החיוניים, לא נצפים שינויים בלתי הפיכים (למעט מח העצם). תכונה מורפולוגית אופיינית היא גירוי של תהליכי שגשוג ברקמת החיבור המקיפה את הגידול והתחדשות של סיבי עצב. שינויים בתוכן חומצות גרעין והפרה של הפעילות הציטופיזיולוגית של הרקמות באות לידי ביטוי בצורה הברורה ביותר 3-7 ימים לאחר הזרקה בודדת. ביום השני, מספר הלויקוציטים (גרנולוציטים, לימפוציטים) יורד, הירידה המקסימלית נצפית ביום החמישי. מגביר את תפקוד מגרה הזקיקים של בלוטת יותרת המוח, מגביר את הפרשת קורטיקוסטרון. המינון המרבי הנסבל של מלפאלן הוא 280 מ"ג/מ"ר. סיבוכים מגבילי מינון בשימוש בו הם רירית והפרעות במערכת העצבים המרכזית. באופן תלוי מינון ובלתי הפיך (בטיפול ממושך) מעכב את תפקוד בלוטות המין, גורם לאמנוריאה או אזוספרמיה. שימוש ארוך טווח עלול לגרום להתפתחות של גידולים ממאירים משניים (אפקט מושהה).

יש לו השפעה מסרטנת, מוטגנית במערכות חיידקיות, גורם לסטיות כרומוזומליות בתאי אדם ובעלי חיים בַּמַבחֵנָהו in vivo. כאשר ניתנה לחולדות במינונים של 6-18 מ"ג/מ"ר ליום למשך 10 ימים, נצפתה השפעה טרטוגנית (היווצרות מומים מולדים במוח בצאצאים וכו').

התכולה בפלזמה במתן דרך הפה משתנה באופן משמעותי ותלויה בספיגת המעיים (שנספגת ממערכת העיכול בצורה לא מלאה) ובהשפעת ה"מעבר הראשון" בכבד, חומרת ההידרוליזה. יישום לאחר ארוחות מלווה בעלייה של T max בפלזמה וירידה ב-AUC ב-39-45%. זמן הופעת המלפאלן בפלזמה נע בין 0 ל-336 דקות, Cmax בפלזמה נע בין 70 ל-630 ננוגרם/מ"ל ומגיעים לאחר שעתיים. הזמינות הביולוגית הממוצעת היא 56 ± 27%. T 1/2 סופי מפלזמה הוא 90±57 דקות; בתוך 24 שעות, 11% מהחומר הפעיל נמצא בשתן. לאחר מתן תוך ורידי, ריכוז הפלזמה יורד במהירות דו-אקספוננציאלית: T 1/2 משלב ההפצה הוא כ-7.7 ± 3.3 דקות, שלב האלימינציה הסופי הוא 108 ± 20.8 דקות. הוא מסולק מהפלזמה בעיקר על ידי הידרוליזה כימית למונו-הידרוקסי- ודי-הידרוקסימלפאלן.

לאחר עירוי של שתי דקות של melphalan במינונים של 5-23 מ"ג/מ"ר ב-10 חולות עם קרצינומה של השחלות או מיאלומה נפוצה, סך ה-T 1/2 הראשוני והסופי היו 8.1±6.6 דקות ו-76.9±40.7 דקות, בהתאמה. . הערכים הממוצעים של נפח הפיזור הם 29.1±13.6 ליטר ו-12.2±6.5 ליטר, ממוצע Cl 342.7±96.8 מ"ל/דקה. לאחר עירוי במשך 2-20 דקות במינונים של 70-200 מ"ג/מ"ר ב-28 חולים עם גידולים ממאירים שונים, T 1/2 היה 8.8±6.6 דקות ו-73.1±45.9 דקות, בהתאמה. ערכים ממוצעים של V d 40.2±18.3 ליטר ו-18.2±11.7 ליטר, ממוצע Cl 564.6±159.1 מ"ל/דקה. לאחר זלוף היפרתרמי של הגפה התחתונה ב-11 חולים עם מלנומה ממאירה מתקדמת, T 1/2 היה 3.6±1.5 דקות ו-46.5±17.2 דקות, בהתאמה. הערכים הממוצעים של נפח הפיזור הם 2.87±0.8 ליטר ו-1.01±0.28 ליטר, Cl ממוצע 55±9.4 מ"ל/דקה.

Melphalan כמעט ולא חודר לתוך נוזל המוח השדרתי. רמת הקשירה לחלבוני פלזמה (אלבומין וחלקית - כ-20% - עם חומצי אלפא 1 גליקופרוטאין) - 60-90%, כ-30% נקשרים באופן בלתי הפיך. הוא מושבת בנוזלי הגוף וברקמות ונשאר בדם בצורה פעילה למשך כ-6 שעות. ה-V d הממוצע הוא 0.5 ליטר/ק"ג. מופרש על ידי הכליות 50% (10-15% ללא שינוי) ועם צואה 20-50%. עם הכנסת מינונים גדולים מצטברים, המודיאליזה אינה יעילה. עם תפקוד כליות לקוי, קיימת ירידה בפינוי.

יישום החומר Melphalan

למתן דרך הפה:מיאלומה נפוצה, פוליציטמיה ורה. לזריקות:מיאלומה נפוצה, גידול לימפה-פיתל של Schminke, מלנומה של הגפיים, נוירובלסטומה מתקדמת בילדים, סרקומה של רקמות רכות של הגפיים (כולל המנגיואנדותליומה) - זילוף אזורי. מתן תוך עורקי ותוך פריטונאלימינונים גבוהים יחסית: נוירובלסטומה, מלנומה (שלבים מאוחרים), סרטן המעי הגס ופי הטבעת. מחלות דם ממאירות עקשנות ולאחריהן השתלת מח עצם עצמית.

התוויות נגד

רגישות יתר, דיכאון בתפקוד מח העצם (ירידה במספר הלויקוציטים מתחת ל-2 10 9 / ליטר וטסיות הדם מתחת ל-50 10 9 / ליטר).

הגבלות יישום

הערכה של יחס הסיכון-תועלת נחוצה בעת מתן מרשם במקרים הבאים: אבעבועות רוח, הרפס זוסטר וזיהומים סיסטמיים אחרים, מחלות נלוות חמורות, דלקת כבד פרנכימית, אורוליתיאזיס, היפר-אוריצמיה, דלקת מפרקים צנית, חדירת מח עצם עם תאי גידול, טיפול ציטוטוקסי או הקרנות קודם. (לא לפני 3-4 שבועות), מחלה סופנית, תפקוד כליות לקוי, ילדות וזקנה (בטיחות ויעילות לא נחקרו).

שימוש במהלך ההריון וההנקה

התווית נגד בהריון (במיוחד בשליש הראשון).

בזמן הטיפול יש להפסיק להניק.

תופעות לוואי של החומר Melphalan

ממערכת העיכול:אנורקסיה, דימום במערכת העיכול, כיבי קיבה ותריסריון (הסיכון לפתח תופעות לוואי אלו עולה באופן משמעותי עם טיפול ציטוסטטי משולב), סטומטיטיס, בחילות, הקאות (30%), דלקת בוושט, שלשולים.

מהצד של מערכת הלב וכלי הדם והדם (המטופואזה, המוסטזיס):

מיאלודפרסיה (לוקופניה, טרומבוציטופניה, אנמיה), אנמיה המוליטית, דימום ודימום, דלקת כלי דם, נגעים חוסמים ורידים, דום לב.

ממערכת הנשימה:שיעול, עווית סימפונות, פיברוזיס ריאתי, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית.

ממערכת גניטורינארית:הטלת שתן כואבת, קשה, המטוריה, היפר-אוריצמיה, נפרופתיה, בצקת, פרוטאינוריה, תת-תפקוד שחלתי (במיוחד בתקופה שלפני גיל המעבר), אמנוריאה, אזוספרמיה.

תגובות אלרגיות:אנפילקסיס (2%), הלם אנפילקטי, אנגיואדמה, אורטיקריה, פריחה בעור, גירוד.

אחרים:תפקוד לקוי של מערכת העצבים המרכזית, תסמונת כאב (כאבים בגב, בצד), התפתחות של זיהומים, חום, צמרמורות, התקרחות, עלייה בריכוז חומצה 5-hydroxyindoleacetic, נמק של החלל הפריווסקולרי, תחושת חום ו/או עקצוץ במקום ההזרקה.

אינטראקציה

מחליש את יעילות החיסון עם חיסונים מומתים; כאשר משתמשים בחיסונים המכילים וירוסים חיים, זה מגביר את שכפול הנגיף ואת תופעות הלוואי של החיסון. כלורפרומזין, כלורמפניקול, נגזרות פיראזולון, טיפול בקרינה ותרופות מיאלוטוקסיות אחרות מעצימות מיאלודפרסיה (נויטרופניה, טרומבוציטופניה). ציקלוספורין על רקע מתן תוך ורידי של melphalan יכול לגרום לאי ספיקת כליות חמורה, חומצה nalidixic - hemorrhagic necrotizing enterocolitis (בילדים). ציספלטין גורם לפגיעה בתפקוד הכליות. ההשפעה מוגברת על ידי פרדניזולון. על ידי הגדלת ריכוז חומצת השתן בדם, מלפאלן מפחית את ההשפעה של תרופות נגד גאוט (אלופורינול, קולכיצין, פרובנציד או סולפינפירזון) בטיפול בהיפר-אוריצמיה וגאוט (יש צורך בהתאמה של מינונים של האחרונים). תרופות אוריקוזוריות מעלות את הסיכון לנפרופתיה. קיימת רגישות צולבת לכלורמבוציל. אינו תואם תמיסות עירוי המכילות דקסטרוז; שימוש משותף אפשרי עם 0.9% (ביחס מסה) תמיסת נתרן כלוריד לעירוי.

מנת יתר

תסמינים:דיכוי מיאלוס, בחילות והקאות, פגיעה בהכרה, עוויתות, שיתוק שרירים, השפעות כולינומימטיות, רירית, סטומטיטיס, קוליטיס, שלשול, נגעים דימומיים במערכת העיכול, היפונתרמיה, רעילות נפרוטית, תסמונת מצוקה נשימתית למבוגרים.

יַחַס:אשפוז, ניטור תפקודים חיוניים; טיפול סימפטומטי; במידת הצורך, עירוי של רכיבי דם (עם pancytopenia), מסת טסיות ולוקוציטים, השתלת מח עצם אפשרית, מינוי אנטיביוטיקה רחבת טווח. המודיאליזה אינה יעילה.

מסלולי ניהול

בְּתוֹך, i/v(תוך 15-20 דקות), ב / a, intraperitoneally, intrapleurally, זלוף אזורי היפרתרמי.

אמצעי זהירות של חומר מלפאלן

השימוש אפשרי רק בפיקוח רופא בעל ניסיון בכימותרפיה. לפני ובמהלך הטיפול (במרווחים קצרים), יש צורך לקבוע את רמת ההמוגלובין או ההמטוקריט, מספר הלויקוציטים (כללי, דיפרנציאלי), טסיות דם, ריכוזי חומצת שתן, חנקן אוריאה, קריאטינין, בקרת משקל הגוף של החולים. . אם אתה חווה אחד מהתסמינים הבאים: צמרמורת, חום, שיעול או צרידות, כאבים בגב התחתון או בצד, הטלת שתן כואבת או קשה, דימום או חבורות, צואה שחורה, דם בשתן או בצואה, התקשר לרופא מיד. דיכוי מיאלו מופיע תוך 2-3 שבועות לאחר תחילת הטיפול (בחלק מהמטופלים תוך 5 ימים), הרמה הנמוכה ביותר - תוך 3-5 שבועות, רמת האלמנטים שנוצרו מתנרמלת תוך 4-8 שבועות (עם התפתחות סימנים של רעילות דם חמורה, יש להפסיק את הטיפול עד שהסימפטומים יחלפו). הסבירות ללוקמיה עולה עם עליית משך הטיפול וגודל המינון המצטבר. על מנת להעלים רעילות דם במהלך פוליכימותרפיה, ניתן להשתמש באינפוזיה חוזרת של מח עצם שנשמר עצמי בהקפאה מיד לאחר טיפול במינון גבוה, או בחומרים ממריצים להמטופואזה (פילגרסטים וכו'). אם מתרחשת תרומבוציטופניה, מומלצת זהירות רבה בעת ביצוע פרוצדורות פולשניות, בדיקה קבועה של אתרי IV, העור והריריות (לזיהוי סימני דימום), הגבלת תדירות ניקור ורידים והימנעות מזריקות תוך שריריות, ניטור רמות הדם בשתן, הקאות, צואה. . מטופלים כאלה צריכים להקפיד להתגלח, לעשות מניקור, לצחצח שיניים, להשתמש בחוט דנטלי ובקיסמים, לבצע התערבויות דנטליות, למנוע עצירות, להימנע מנפילות ופציעות אחרות, אלכוהול וחומצה אצטילסליצילית, המגבירים את הסיכון לדימום במערכת העיכול. על מנת למנוע נפרופתיה עקב היווצרות מוגברת של חומצת שתן (מתרחשת לרוב בתקופת הטיפול הראשונית), יש צורך לצרוך כמות מספקת של נוזלים, ולאחריה משתן מוגבר, מינוי אלופורינול (במקרים מסוימים) ו השימוש בתרופות הגורמות לבסיסיות של שתן. חשוב לא לקחת יותר או פחות מהתרופה; אם המנה הוחמצה, המינון אינו מתחדש, והמנה הבאה אינה מוכפלת. יש לדחות את לוח החיסון (לא מוקדם יותר משלושה חודשים עד שנה לאחר סיום הקורס האחרון של הכימותרפיה) עבור החולה ובני משפחה אחרים החיים עמו (יש לוותר על חיסון עם חיסון פוליו פומי). הימנע ממגע עם חולים מדבקים או השתמש באמצעים לא ספציפיים למניעה (מסכת מגן וכו'). במהלך הטיפול, יש להשתמש באמצעי מניעה נאותים. במקרה של מגע עם העור או הממברנות הריריות, יש לשטוף היטב במים (ריריות) או בסבון ובמים (עור).