ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה. תסמונות מיין

50. NEOPLASIA אנדוקרינית מרובה

1. שם והגדר תסמונות של ניאופלסיה אנדוקרינית מרובת (MEN).
ישנן 3 הפרעות תורשתיות תורשתיות המתוארות היטב שבהן מספר בלוטות אנדוקריניות עוברות בו זמנית טרנספורמציה ניאופלסטית והופכות להיפר-פונקציונליות. שלושת ההפרעות המועברות גנטית כתכונה דומיננטית אוטוזומלית מאופיינות כדלקמן:
גברים-1:היפרפלזיה או ניוון גידול של בלוטות הפאראתירואיד, איי הלבלב ובלוטת יותרת המוח.
MEN-2a:היפרפלזיה או ניוון גידול של תאים פרפוליקולריים של בלוטת התריס (קרצינומה של בלוטת התריס המדולרית), בלוטות פארתירואיד ומדולה של יותרת הכליה (pheochromocytoma).
גברים-26:היפרפלזיה או ניוון גידול של התאים הפרה-פוליקולריים של בלוטת התריס (קרצינומה של בלוטת התריס המדולרית) או מדוללת יותרת הכליה (pheochromocytoma) עם התפתחות נלווית של נוירומה רירית.

2. מדוע איברים אנדוקריניים רבים מושפעים בתסמונות MEN?
סוגיה זו היא נושא למחלוקת ולמחקר מתמשך. התאים המרכיבים איברים אנדוקריניים רבים מסוגלים לבצע decarboxylate חומצות אמינו שונות ולהמיר מולקולות לאמינים או פפטידים הפועלים כהורמונים או נוירוטרנסמיטורים. תאים כאלה מסווגים כתאי APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation System) ונחשבים שהם ממקור נוירואקטודרמי. תאי APUD מכילים סמנים של הטבע הנוירו-אנדוקריני המשותף שלהם, כולל אנולאז ספציפי לנוירונים וכרומוגרנין A. ניוון ניאופסטי של תאי APUD הושלם זמן רב לאחר האורגנוגזה, אולי עקב אובדן תורשתי של גן מדכא גידול ו/או מוטציה של פרוטו-אונקוגן לפני שתאים אקטודרמיים נודדים לבדים מתאימים. סידור מחדש גנטי זה בשלבים המוקדמים של ההתפתחות העוברית עשוי להסביר שינויים ניאופלסטיים בו-זמניים מאוחרים יותר ברקמות שונות כל כך. השערה זו, המכונה תיאוריית APUD, עדיין זזה, אך מוצאת מספר הולך וגדל של תומכים.

3. מהי תסמונת ורמר?
תסמונת ורמר היא שמו של המחבר לתסמונת MEN-1. בשנת 1954, ורמר היה הראשון שתיאר את הקשר בין היפרפלזיה של בלוטת התריס, גידולי יותרת המוח רב-צנטריים וגידולי תאי לבלב בקרב קרובי משפחה שונים. תסמונת ורמר היא הצורה הנפוצה ביותר של MEN ומאופיינת בדרגה גבוהה של חדירה; ביטוייה הופכים תכופים יותר עם הגיל. שכיחות התסמונת נעה בין 0.02 ל-0.2/1000. למרות שלעתים קרובות יותר נצפה ניוון גידול בבלוטות הפאראתירואיד ובלבלב, תוארו תצורות וצמתים היפרפלסטיים של יותרת הכליה-קליפת המוח "בבלוטת התריס. גידולים קרצינואידים, במיוחד המשפיעים על איברים השוכנים בחלק הקדמי של מערכת העיכול (בלוטת תימוס, ריאה). , קיבה ותריסריון), נדירים אך תוארו בתסמונת MEN-1.

4. האם Psherparthyreosis ב-MEN-1 דומה להיפרפארתירואידיזם ראשוני ספורדי?
לא. היפרפארתירואידיזם הקשור ל-MEN-1 הוא תוצאה של היפרפלזיה של כל ארבע הבלוטות, בעוד היפרפאראתירואידיזם ראשוני ספורדי מאופיין בדרך כלל בשינוי אדנומטי בבלוטה אחת. היפרפאראתירואידיזם הוא הביטוי השכיח והמוקדם ביותר של MEN-1, המופיע ב-80-95% מהמקרים. זה תואר בחולים בגיל מוקדם יותר - החל מגיל 17 - ומתפתח כמעט בכל החולים עם MEN-1 בגיל 40 שנים.
היפרפלזיה של בלוטות המושפעות מ-MEN-1 היא תוצאה של התפשטות שיבוטים (דורות) של תאים רבים, בעוד שאדנומות פרתירואיד ספורדיות מתפתחות עם הפעלת שיבוט (דור) של תא בודד. מספר קבוצות של גורמים מוטגנים נדנו בסרום של חולים עם MEN-1. אחד הגורמים הללו מגביר טרנספורמציה ניאופלסטית ברקמות של בלוטות הפאראתירואיד. ייצור הורמון פארתירואיד על ידי בלוטות היפרפלסטיות, למרות שהוא משופר, מדוכא בקלות רבה יותר על ידי רמות סידן מוגברות בסרום מאשר באדנומות ספורדיות, מכיוון שמקורו משתנה וחולשת שרירים.הטיפול הן באדנומות ספורדיות והן בבלוטות היפרפלסטיות הקשורות ל-MEN-1 הוא כירורגי.
בהיפרפארתירואידיזם ראשוני ספורדי, הסרת אדנומה בודדת מובילה לריפוי ב-95% מהמקרים. בהיפרפלזיה הקשורה ל-MEN-1, יש להסיר לפחות 3.5 בלוטות היפרפלסטיות כדי לשחזר רמות סידן תקינות. ניתן להשיג זאת לאחר ניתוח רק ב-75% מהמטופלים, 10-25% מפתחים תת-פראתירואידיזם. למרבה הצער, לשאריות בלוטות הפאראתירואיד בחולים עם MEN-1 יש נטייה משמעותית להתחדשות, ב-50% מהמקרים מתפתחת היפרקלצמיה 10 שנים לאחר הניתוח. שיעור הישנות זה מכתיב עיכוב בניתוח עד להופעת סיבוכים של היפרקלצמיה או עלייה בגסטרין, כפי שנדון להלן.

5. איזה סוג של גידולי לבלב נמצאים בתסמונת MEN-1?
ניוון גידולי של תאים באיי הלבלב הוא הביטוי השני בשכיחותו של MEN-1, המתרחש בכ-80% מהמקרים. גידולים כאלה הם בדרך כלל רב-צנטריים ולעתים קרובות מסוגלים לייצר פפטידים מרובים ואמינים ביוגניים. הקונצנזוס הכללי הוא שהם מזוהים על בסיס התסמונת הקלינית הנגרמת על ידי הגורם ההפרשי הדומיננטי. גידול זה מאופיין בהתקדמות - מהיפרפלזיה לממאירות עם גרורות, מה שהופך את הטיפול הניתוחי ללא יעיל. גידול בלבלב יכול לצמוח מתאי אי נורמליים (אוטופיים) או תאים שאינם נמצאים בדרך כלל בלבלב הבוגר (אקטופי).
גסטרינומות - הגידולים השכיחים ביותר של הלבלב בתסמונת MEN-1 (58-78% מהמקרים), הם גידולים חוץ רחמיים; תאי G נמצאים רק בלבלב העובר. גידול הלבלב האנדוקריני השכיח ביותר, גסטרינומה, יכול להתפתח ללא תלות ב-MEN-1 (רק 15-48% מכלל החולים עם גסטרינומה מפתחים מאוחר יותר תסמינים של MEN-1). הפרשת יתר של גסטרין על ידי גידולים אלו גורמת לייצור חומצה הידרוכלורית, וכתוצאה מכך לכיבים בתריסריון ובג'ג'ונלי ושלשולים. ייצור חומצת הידרוכלורית עולה על 15 ממול/שעה, רמות גסטרין בצום - 300 פג'/מ"ל. מצבים או גורמים הממריצים הפרשת גסטרין תקינה (היפרקלצמיה) או קוטעים הפרשת חומצה הידרוכלורית תקינה ומשוב תאי G כאשר רמות הגסטרין בנסיוב עולות, כוללים אכלורידריה, היצרות פילורית, עווית פילורית לאחר ניתוח Billroth II, ואגוטומיה, חוסמי H2 או מעכבי הפרוטון. משאבה (אופרזול). היפרפאראתירואידיזם (ראה שאלה 4) יכול לתת עלייה מזויפת בריכוז הגסטרין. גירוי ה-Secretin עשוי גם לעזור להבדיל בין גסטרינומה למצבי קיבה אחרים: רמות הגסטרין בחולים עם גסטרינומה עולות לפחות ל-200 pg/ml. כריתה כירורגית אפשרית רק ב-10-15% מהמקרים. הטיפול מבוסס בדרך כלל על שימוש בחוסמי H2 או אומפרזול. למידע נוסף על גסטרינומות, ראה פרק 48.
אינסולינומות הן הגידול השני בשכיחותו בתאי אי הלבלב בתסמונת MEN-1 (20-36%) והן גם הגידולים הנפוצים ביותר מהסוג האוטופי. אינסולינומות הקשורות לתסמונת MEN-1 הן לרוב ממאירות יותר מגידולים ספוראדיים. כ-1-5% מכלל החולים עם אינסולינומה מפתחים בסופו של דבר MEN-1. דיון מלא על אבחון וטיפול באינסולין ניתן בפרק 48.
גידולי לבלב הקשורים פחות לתסמונת MEN-1 כוללים גלו
קגונומות, סומטוסטטינומות וגידולים המפרישים פוליפפטיד מעיים כלי דם. התסמינים והטיפול הנלווים אליהם מתוארים גם בפרק 48.

6. אילו גידולי יותרת המוח קשורים ל-MEN-1?
גידולי יותרת המוח מופיעים ב-50-70% מהמקרים של MEN-1. הם יכולים להתפתח עם ניוון גידול של תאי יותרת המוח הקדמיים עם התפשטות משובטית לגידול או עם גירוי מוגזם של בלוטת יותרת המוח על ידי גורמים משחררים היפותלמוס המיוצרים באופן אקטופי, המופרשים על ידי קרצינואידים או תאי אי הלבלב. פרולקטינומות הן גידולי יותרת המוח הנפוצים ביותר הקשורים ל-MEN-1, המהווים 60% מכלל הגידולים. תסמינים של היפרפרולקטינמיה הם הביטוי השלישי בשכיחותו של MEN-1. גידולים אלו הם בדרך כלל רב-צנטריים, גדולים, אך מגיבים לממריצים דופמין כמו גם לברומוקריפטין. במחקרים מוקדמים, גידולי יותרת המוח רבים שתוארו כאדנומות כרומופוביות היו למעשה פרולקטינומות שהכילו גושים של גרגירי הפרשה מוכתמים בצורה גרועה. פרולקטינומות נדונות גם בפרק 17.
הסוג השני בשכיחותו של גידול יותרת המוח הוא הגידול המייצר הורמון גדילה, המתואר ב-20-30% מהחולים. ייצור עודף של הורמון גדילה מוביל לתסמינים של אקרומגליה. גידולים אלו הם לרוב רב-צנטריים ועשויים להתפתח כתוצאה מהפרשת גורם משחרר הורמון גדילה על ידי גידולים בלבלב או קרצינואידים. אבחון וטיפול נדונים בפרק 18. לבסוף, גידולים המייצרים ACTH המובילים לתסמונת קושינג עשויים ללוות את MEN-1. גידולים כאלה נובעים מניוון ניאופלסטי של בלוטת יותרת המוח או משחרור הורמון משחרר קורטיקוטרופין על ידי גידולי לבלב או קרצינואידים. אבחון וטיפול מתוארים בפרק 20.

7. מה גורם ל-MEN-1?
מחקר משולב של מפות ואסוציאציות של גידולים הצביע על מיקומו של הגנום בזרוע הארוכה של כרומוזום 11 (1 ש' 13) כמקום הגנטי הגורם לתסמונת MEN-1. לוקוס זה עשוי לקודד לגן מדכא גידול שבדרך כלל מתאם את רביית התאים. הפרובנד יורש את האלל בעל נטייה ל-MEN-1 מההורה המושפע, בעוד שהאלל הרגיל מגיע מההורה הלא מושפע. כאשר מוטציה סומטית משביתה מאוחר יותר את האלל הנורמלי, התפקוד המעכב אובד, מה שמאפשר להתפתח היפרפלזיה. אזור זה נקרא הגן MEN-1.

8. כיצד יש לבדוק קרובי משפחה לאחר זיהוי פרובנד?
תחילה יש לזהות נשאים אסימפטומטיים של הפגם הגנטי, ולאחר מכן נקבעת שכיחות הנזק לאיברים. כפי שנדון לעיל, מחיקה של כרומוזום 1q13 ניכרת בהורים עם MEN-1, אשר ניתן להשתמש בו כדי לזהות הפרעה זו מאוחר יותר. עד כה, טכניקה זו לא הייתה בשימוש נרחב. מדידות תקופתיות של הורמונים הקשורים למצב הן החלופה הטובה ביותר לגילוי המחלה בקרב קרובי משפחה שנפגעו. ביטויים של תסמונת MEN-1 מתרחשים לעתים רחוקות לפני גיל 15, ולכן אין לעבור בדיקה אנדוקרינולוגית של אנשים בסיכון לפני גיל זה. כמעט כל האנשים בסיכון מפתחים את המחלה עד גיל 40; אין צורך בבדיקה עבור אנשים מעל גיל 50 שלא גילו בעבר סימנים של המחלה.
מכיוון שהפרתירואידיזם עשוי להיות הביטוי הראשון של תסמונת MEN-1, בדיקות הסקר הטובות ביותר לנשאים אסימפטומטיים הן רמות סידן בסרום והורמון פארתירואיד. מצב הנשא המשוער נקבע על ידי עדויות ביוכימיות של hyperparathyroidism בקרב קרובי משפחה שנפגעו. לאחר מכן הבדיקה צריכה להתמקד בזיהוי נגעים בלבלב ובהיפופיזה. נוכחות של גסטרינומה מזוהה על ידי תכולת הגסטרין בסרום, בעוד שריכוזי פרולקטין גבוהים מצביעים על מחלת יותרת המוח, במיוחד אצל נשים. שתי הבדיקות האחרונות הן אינפורמטיביות ביותר רק כאשר מתגלה מחלה ואין להשתמש בהן לבדיקה מקדימה של קרובי משפחה (אם אין תסמינים של היפרגסטרינמיה או מתגלה פרולקטינומה). תדירות הבדיקות לא נחקרה היטב, אך מומלצים מרווחים של 2 עד 5 שנים.

9. מהי תסמונת סיפל?
תסמונת Cipple היא שם אחר ל-MEN-2a. בשנת 1961, סיפל תיאר כמה קרובי משפחה עם קרצינומה של בלוטת התריס המדולרית, פיאוכרומוציטומה והיפרפאראתירואידיזם. תסמונת זו היא פגם אוטוזומלי דומיננטי מולד ומופיעה בדרגה גבוהה של שונות וחדירה. זה פחות שכיח מתסמונת MEN-1.

10. האם קרצינומה של בלוטת התריס המדולרית (MCTC) הקשורה ל-MEN-2a דומה ל-MTC ספורדי?
לא. MCTC מתפתח מניוון ממאיר של תאים פרפוליקולריים (או תאי C), שבדרך כלל מפרישים קלציטונין ומפוזרים בכל הבלוטה. MCTC מהווה פחות מ-5% מכלל הגידולים הממאירים בבלוטת התריס. הצורה הספורדית של MCTC, כמתואר בפרק 33, שכיחה יותר (75%) ומתרחשת כגידול בודד (פחות מ-20%), שולח גרורות לבלוטות לימפה אזוריות, כבד, עצמות וריאות בשלב מוקדם של המחלה. גרורות עלולות להתרחש כאשר הגידול הראשוני בקוטר של פחות מ-1 ס"מ. TCTC Sporadic שכיח יותר באוכלוסיית קשישים (גיל שיא 40-60 שנים), בדרך כלל ממוקמת ב-2/3 העליון של הבלוטה.
MTC ב-MEN-2a, לעומת זאת, הוא רב-צנטרי (90% באבחון) ומתרחש בגיל צעיר יותר (אפילו בגיל שנתיים), אך יש לו פרוגנוזה טובה יותר מהצורה הספוראדית. MTC מופיע בכמעט 95% מכל מקרי ה-MEN-2a והוא בדרך כלל הגידול הראשון שמופיע. קלציטונין או פפטידים אחרים שמשתחררים מהגידול עלולים לגרום לשלשול הפרשתי, המופיע ב-4-7% מהחולים בזמן האבחון, אך הוא מתפתח ב-25-30% במהלך המחלה. אופייני ל-MEN-2a הוא צמיחה מתקדמת של תאים פרפוליקולריים דרך מצב של היפרפלזיה של תאי C ועד היפרפלזיה נודולרית וניוון ממאיר לאורך פרק זמן משתנה. הכרחי שהאבחנה תתבצע בחולה בסיכון להיפרפלזיה של תאי C, שכן כריתה מלאה של בלוטת התריס יכולה למנוע ניוון ממאיר וגרורות. ההגדרה של היפרפלזיה של תאי C מתאפשרת על ידי מבחן הגירוי הפנטגאסטרין. MTC גם מפריש פפטידים והורמונים שאינם מיוצרים בדרך כלל על ידי תאים פרפוליקולריים, לרבות סומטוסטטין, TRH, פפטיד מעי vasoactive, פרו-אופיומלנוקורטין, אנטיגן קרצינו-אמבריוני ונוירוטנסין.

11. אם MTC הוא הגידול הנפוץ ביותר הקשור ל-MEN-2a, מהו הגידול השני בשכיחותו?
פיאוכרומוציטומה מופיעה ב-50-70% ממקרי ה-MEN-2a והיא דו-צדדית ב-84% מהחולים. שלא כמו הצורה הספוראדית, pheochromocytoma המלווה את MEN-2a מפרישה יותר אדרנלין. לכן, יתר לחץ דם נצפה בתדירות נמוכה יותר, הפרשת קטכולמין בשתן עשויה להיות גבוהה מהרגיל בשלבים המאוחרים של המחלה. יש לציין טיפול כירורגי, אך הצורך בכריתה של בלוטות יותרת הכליה בצד הנגדי שנוי במחלוקת, ב-50% מהמקרים הם מפתחים פיאוכרומוציטומה ב-10 השנים הבאות לאחר הניתוח. אבחון וניהול של חולים עם פיאוכרומוציטומות נדונים בפרק 24.

12. האם ההיפפרפאראתירואידיזם הקשור ל-MEN-2a דומה לזה שנמצא ב-MEN-1?
כן. אבל זה קורה הרבה פחות, רק ב-40% מהמקרים. בסרום של חולים לא תואר גורם מוטגני (כמו ב-MEN-1).

13. מהו הבסיס הגנטי של תסמונת MEN-2a?
הבסיס הגנטי של MEN-2a הרבה פחות מובן מ-MEN-1. ניתוח הצמדה ראשוני הצביע על מחיקה חלקית של הכרומוזום ה-20, שאינו נמצא בכל קרובי המשפחה. בעקבות מחקרים אלו בוצעו פיתוחים שהצביעו על קשר עם המיקום של הכרומוזום ה-10, אך בשלב זה לא נמצאה מחיקה. לאחרונה, מוטציות נקודתיות בקידוד הפרוטו-אונקוגני של RET עבור טירוזין קינאז טרנסממברני ב-MEN-2a תוארו במספר קרובי משפחה, מה שעשוי להסביר את הפעילות הניאופלסטית. ממצאים אלו ממתינים לאישור.

14. כיצד יש לבדוק קרובי משפחה לאחר גילוי פרובנד עם MEN-2a?
כפי שצוין בשאלה 8, הבדיקה הראשונית מורכבת מהבחנה בין נשאי גנים לבני משפחה לא מושפעים ולאחר מכן תיאור של נזק לאיברים בפרובנדים. לאחר שנקבע הבסיס הגנטי של MEN-2a וניתוח הגנום אפשרי, הבדיקה הראשונית תהיה פשוטה יחסית. נכון לעכשיו, יש להעריך סמנים הורמונליים של המרכיבים המוקדמים ביותר של התסמונות כדי לבסס את נשיאת הגן.
מכיוון ש-MTC הוא בדרך כלל הביטוי הראשון של MEN-2a, ומאחר שתוארה היפרפלזיה של תאי C בילודים ומתרחשת לעתים רחוקות לאחר גיל 35, יש לבדוק את כל בני המשפחה וקרוביהם בבדיקת גירוי פנטגאסטרין מדי שנה עד גיל 35-50 שנים.. מאחר שפאוכרומוציטומה הקשורה ל-MEP-2a יכולה לייצר כמויות גדולות של אדרנלין, שאינו גורם ליתר לחץ דם, יש לאסוף שתן פעם בשנה כדי לקבוע את כמות הקטכולאמינים. יש להעריך סידן בסרום כל שנתיים. מיד עם ביסוס נוכחות התסמונת, יש לבצע מחקר לכל החיים של תפקוד בלוטות יותרת הכליה והפאראתירואיד.

15. מה כלול בתסמונת MEN-26?
תסמונת MEN-26 קשורה ל-MTC, phsochromocytoma ונוירומות ריריות מרובות אצל פרובנדים או קרובי משפחה. היפרפאראתירואידיזם אינו קשור ל-MEN-26 תסמונת זו שכיחה פחות מ-MEN-2a ובאופן ספורדי יותר מהצורה המשפחתית. אם התסמונת עוברת בתורשה, אז העבירו אותה כתכונה דומיננטית אוסומלית. הממצא של נגעים ברירית מרובים על הלשון הדיסטלית, השפתיים ולאורך מערכת העיכול אמור תמיד לעורר דאגה לגבי הסבירות הגבוהה של MEN-26. ביטויים אחרים כוללים הביטוס דמוי מרפף בהעדר עדשה חוץ רחמית ואסריזם אבי העורקים, היפרטרופיה של עצבי הקרנית ופתולוגיה של האפיפיסות של הירך.
MCTC קשור יותר לתסמונת זו מאשר צורות אחרות; בילודים תוארו נגעים גרורתיים. בגלל הנטייה לפתח גרורות מוקדמות, רבים מאמינים כי יש להימנע מבדיקות פרובוקטיביות בילדים עם תסמונת זו, וכי עליהם לעבור כריתה מלאה של בלוטת התריס ברגע שהם יכולים לעבור ניתוח. פיאוכרומוציטומות מופיעות בכמעט מחצית מכלל החולים, והקלינית שלהן. מהלך דומה לאלו בתסמונת MEN-2a, התמותה הכוללת ב-MEN-26 גבוהה משמעותית, הגיל הממוצע של חולים שנפטרו עם MEN-2a הוא כ-60 שנים, בעוד בחולים עם MEN-26 - 30 שנים
הרבה פחות ידוע על הבסיס הגנטי של MEN-26, אך הוכח שאותו לוקוס של כרומוזום 10 שדווח ב-MEN-2a מושפע. יש לבצע מחקרים עם גירוי פנטגאסטרין ב-CTC מלידה לאורך כל החיים אם כריתת בלוטת התריס מתעכבת. ציטוטומיה צריכה להתחיל בגיל 5 ולהימשך לאורך כל החיים

16. מה הסיבה ל-MEN 26?
ליותר מ-95% מקרובי המשפחה יש מוטציה בפרוטו-אונקוגן RET בקודון 918 (אקסון 16) אונקוגן זה מקודד להחלפת מתיונין ב-Threonine, וכתוצאה מכך הפעלה של החלק הפנימי שרוסין קינאז של אותו קולטן כמו ב-MEN 2a

17. האם הביטויים והפרוגנוזה של תסמונות MEN השתנו מאז שתוארו לראשונה?
כן כאשר תסמונות MEN תוארו לראשונה, רוב החולים
איילים עם נגעים של כל האיברים הנ"ל, אפשרויות האבחון היו מוגבלות. נכון לעכשיו, דיא מוקדם! אף בפרובנד ובדיקה מלאה של קרובי משפחה עשויים לאפשר זיהוי היפרפלזיה והתערבות מניעתית כירורגית דחופה או טיפול שמרני, שיפחית תחלואה ותמותה

תסמונת MEN 1, או תסמונת ורמר, מאופיינת בשילוב של גידול או היפרפלזיה של הלבלב, גידול בתאי אי הלבלב ואדנומה של יותרת המוח הקדמית. בנוסף לניאופלזמות עיקריות אלו, חולי MEN 1 מופיעים לעיתים קרובות עם אדנומות של יותרת הכליה, גידולים קרצינואידים, ליפומות, אנגיופיברומות וקולגנומות. התדירות היחסית של גילוי גידול מסוים עולה עם הגיל, להלן הנתונים של חולים בני 40 שנים.

שכיחות של תסמונת ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג I (MEN 1)

MEN 1 שכיח יותר ממחלות אחרות בקבוצתו. שכיחותה באוכלוסייה מגיעה ל-1:30,000 ואין לה הבדלים מגדריים או אתניים.

תדירות הגילוי של גידולים בנאופלסיה אנדוקרינית מרובת סוג 1

ניאופלזמה	תדירות, %
אדנומה של בלוטת התריס	90
גסטרינומה	40
אינסולינומה	10
PPoma	20
גלוקגונומה, VIPoma, סומטוסטטינומה	2
קרצינואיד (תימוס, סימפונות, מעיים)	2
גידול דמוי אנטרוכרומאפין (קרצינואיד) של הקיבה	10
פרולקטינומה	20
סומטוטרופינומה	5
קורטיקוטרופינומה	2
תירוטרופינומה	<1
אדנומה לא פעילה קלינית של יותרת המוח	5
אדנומה של קליפת האדרנל	25
פיאוכרומוציטומה	<1
אפנדיומה	1
ליפומה	30
אנגיופיברומה של הפנים	85
קולגנומה של הפנים	70

גורמים לתסמונת ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג I (MEN 1)

המחלה נגרמת על ידי מוטציה בגן המקודד לחלבון הספציפי מנין. הוא ממוקם בגרעין התא ופועל כמדכא צמיחת גידול. יותר מ-300 מוטציות תוארו שגרמו להעדר או סינתזה של מנין לא פעיל. התחלת המחלה מתרחשת בשני שלבים. המוטציה עצמה ("דחיפה ראשונה") קיימת בתחילה בכל תאי הגוף, אך אינה באה לידי ביטוי עד שהאלל השני של הגן נשמר. לאחר מכן, לאחר לידה באחד התאים יש אובדן של חלק מהכרומוזום ה-11 או כולו עם אלל שלם, והתא רוכש פוטנציאל לצמיחת גידול ("דחיפה שנייה"). לפיכך, המוטציה עצמה היא רצסיבית, אך המחלה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי ויכולה להתבטא בכל גיל.

תסמינים, אבחון וטיפול בתסמונת ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג I (MEN 1)

התמונה הקלינית, האבחון והטיפול של גידולים בודדים ב-MEN 1 דומים במידה רבה לאלה בנגעים מבודדים של הבלוטות האנדוקריניות המתאימות; רק המאפיינים הספציפיים שלהם מתוארים להלן.

היפרפאראתירואידיזם ראשוניהוא הביטוי השכיח ביותר של MEN 1, מתבטא בדרך כלל בגיל 20-30 ונמצא כמעט בכל החולים עד גיל 50. לרוב, מתגלה אדנומה של שלוש או כל ארבע בלוטות התריס P.

אבחון היפרפאראתירואידיזם ראשוני ב-MEN 1 מבוסס על התמונה הקלינית ונתוני מעבדה (סידן, PTH). הדמיה מסורתית (אולטרסאונד, טומוגרפיה) פחות יעילה, לסינטיגרפיה עם Tc 99m_ methoxyisobugylisonitrile יש ערך אינפורמטיבי יותר. בשל העובדה שגידולים ממאירים הם נדירים, לא מתבצעת כריתת בלוטת התריס מניעתית. טיפול כירורגי מבוצע לאחר גילוי היפרפאראתירואידיזם וצריך להיות מורכב מכריתת תת-תירואיד, תוך עזיבת המקום של בלוטה אחת, הבלוטה השלמה ביותר. אפשרי כריתה מלאה של בלוטת התריס עם השתלה אוטומטית של רקמת בלוטה מתחת לעור האמה (לנוחות המעקב). הניתוח ב-PTC ב-MEN 1 מתווסף בדרך כלל על ידי כריתה מקסימלית של התימוס, בתור הלוקליזציה השכיחה ביותר של קרצינואיד.

גידולים מתאי האיים של לנגרהנסמתפתחים בכ-2/3 מהחולים עם MEN 1, מוצג מתאם בין תדירות הממאירות והגרורות שלהם לגיל החולים. מאפיין שלילי נוסף של ניאופלזמות אלה ב-MEN 1 הוא גודלם הקטן, הצמיחה המולטי-מוקדית והלוקליזציה שלהם לא רק בכל חלק של הלבלב, אלא גם בתת הרירית של התריסריון, מה שקובע את היעילות הבלתי מספקת של אולטרסאונד, CT ו-MRI עבור הזמן שלהם. איתור. תאי גידול יכולים להפריש כרומוגרנין A ו-B, אינסולין, פרואינסולין, גלוקגון, גסטרין, סומטוסטטין, סרוטונין, קלציטונין, פוליפפטיד לבלב, פוליפפטיד וסואטיבי במעי, סומטוליברין, נוירוטנסין, שתכולתו הגבוהה בדם, יחד עם התמונה הקלינית, עומדת בבסיס האבחנה של הגידולים המתאימים.

להדמיה, PET-CT3 וסינטיגרפיה מסומנת אוקטריאוטיד הם היעילים ביותר. האפשרויות לטיפול כירורגי מוגבלות. רק אינסולינומה נחשבת כאינדיקציה מוחלטת לניתוח; במקרים בלתי ניתנים, נעשה שימוש בטיפול שמרני עם דיאזוקסיד או סטרפטוזוצין. יש לטפל גם בגידולים בעלי אופי שונה במידת האפשר.

אדנומות של בלוטת יותרת המוח הקדמיתמתגלים בתדירות של 10 עד 60%. כמו בצורות מבודדות, מיקרואדנומות מפרישות פרולקטין שולטות.

אדנומות של קליפת האדרנלב-MEN 1, הם די שכיחים (20-40%), ברוב המקרים הם דו-צדדיים ולא מתפקדים. רק גידולים הפעילים הורמונלית או הגדלים במהירות כפופים לטיפול כירורגי.

ליפומות, הן עוריות והן קרביות, נמצאות בכ-1/3 מהחולים עם MEN 1. הם תמיד מובלעים, בדרך כלל מרובים, יכולים לגדול לגודל ניכר, ולעיתים קרובות לגרום לבעיות קוסמטיות. הישנות לאחר הסרת ליפומות כאלה בדרך כלל אינן נצפו.

אנגיופיברומות מרובות וקולגנומות של הפניםנפוצים מאוד בחולים עם MEN 1 ועשויים להיות שימושיים לזיהוי פרה-קליני של נשאים של הגן למחלה זו.

כל החולים עם שילוב של שניים או יותר האופייניים לניאופלזמות MEN 1 בזמן הבדיקה או באנמנזה, כמו גם קרובי משפחה של חולים עם אבחנה מבוססת או חשודה של MEN 1 בדרגה הראשונה, צריכים לעבור בדיקה גנטית. עצם הזיהוי של נטייה גנטית חשובה, אין מתאם בין נוכחות של מוטציה מסוימת למהלך המחלה.

כל הנשאים של המוטציה המולדת MEN 1 דורשים בדיקה לכל החיים לאיתור וטיפול בזמן של המחלה או הישנותה.

תוכנית סקר בחולים ובנשאים של מוטציה אנדוקרינית מרובת נופלזיה מסוג 1

גידול סרטני	גיל התחלה (שנים)	מחקר מעבדה (שנתי)	ויזואליזציה (פעם אחת ב-3 שנים)
אדנומות של הלבלב	8	סידן מיונן, PTH	-
גסטרינומה	20	גסטרין, הפרשת קיבה, גירוי סקריטין	-
אינסולינומה	5	גלוקוז בצום, אינסולין	-
גידולים אנטרו-לבלב אחרים	20	כרומוגרנין A, גלוקגון, פרואינסולין	CT, MRI, סינטיגרפיה עם אוקטראוטיד מסומן
אדנומות של יותרת המוח	5	פרולקטין, IGF-1	MRI
קרצינואיד	20	-	CT, MRI

במקרים בהם מחקר גנטי לא גילה מוטציה או לא ניתן לבצע, אך ישנם סימנים עקיפים לאופי משפחתי של המחלה, מומלץ לכל החולים וקרוביהם מדרגה ראשונה לעבור בדיקת סקר אחת ל-3 שנים כדי לקבוע רמות הסידן, PTH והפרולקטין בסרום הדם.

פרוגנוזה של תסמונת ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג I (MEN 1)

הפרוגנוזה של חולים עם MEN 1 עשויה להיות שונה, ובכפוף לטיפול הולם בהפרעות אנדוקריניות (היפרפאראתירואידיזם, תסמונת זולינגר-אדיסון, אינסולינומה), נקבעת על פי גיל ההופעה ומידת הממאירות של ניאופלזמה מתפתחת.

- קבוצה של מחלות תורשתיות המאופיינות בגידולים מרובים או נגעים היפרפלסטיים של הבלוטות האנדוקריניות. ביטויים קליניים של ניאופלזיות אנדוקריניות מרובות נקבעים על פי סוג התסמונת: ב-MEN מסוג 1, בלוטות הפרתירואיד, אדנוהיפופיזה והלבלב מעורבים בתהליך הפתולוגי; עם MEN סוג 2A - בלוטת התריס ובלוטת יותרת הכליה; עם MEN type 2B - בלוטת התריס, בלוטות הפאראתירואיד, בלוטות יותרת הכליה והריריות. אבחון של ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה כולל מחקרים גנטיים, בדיקות מעבדה, מחקרים אינסטרומנטליים בהדמיה. טקטיקות טיפוליות עבור ניאופלזיות אנדוקריניות מרובות כוללות הסרה כירורגית של גידולי בלוטה.

מידע כללי

המונח "ניאופלסיה אנדוקרינית מרובה" (MEN) באנדוקרינולוגיה משלב תסמונות אוטוזומליות דומיננטיות תורשתיות המתרחשות עם היפרפלזיה או גידולים של מספר בלוטות אנדוקריניות. לרוב, התסמונת של ניאופלזיות אנדוקריניות מרובות מערבת את בלוטות התריס והפאראתירואיד, בלוטת יותרת המוח, בלוטות יותרת הכליה, הלבלב, מערכת העיכול ומערכת העצבים. ניאופלזיה עשויה להופיע עם אדנומטוזיס, היפרפלזיה או קרצינומטוזיס של הבלוטות האנדוקריניות.

אם ניקח בחשבון את הלוקליזציה האופיינית של ניאופלזיה ומתחמי הסימפטומים הקליניים העיקריים, נבדלים MEN סוג 1 (תסמונת ורמר), MEN סוג 2A (תסמונת Cipple), MEN סוג 2B (תסמונת גורלין).

ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 1

מאפיינים של MEN סוג 1

מרכיבים של ניאופלסיה אנדוקרינית מרובת סוג 1 הם פגיעה בבלוטות הפרתירואיד, בלוטת יותרת המוח, לבלב, לעתים רחוקות יותר - בלוטת התריס, בלוטות יותרת הכליה והבלוטות.

ניאופלזיות אנדוקריניות מרובות מסוג 1 תוארו לראשונה בשנת 1954 וכונו על ידי המחבר תסמונת ורמר. בגברים מסוג 1, 90% מהמקרים מפתחים היפרפאראתירואידיזם ראשוני; ב-80% מהחולים - גידולים של הלבלב; ב-65% מהמקרים - אדנומות יותרת המוח. מעורבות יותרת הכליה עשויה להופיע עם היפרפלזיה או אדנומות; בלוטת התריס - אדנומות, סרטן בלוטת התריס, זפק קולואידי, תירוטוקסיקוזיס או דלקת לימפוציטית כרונית של בלוטת התריס. בין ההפרעות הקשורות הנדירות יותר הן ליפומות, פוליפים בקיבה, סרטן ריאות, שוואנומות, גידולי אשכים וכו'.

גורמים לגברים מסוג 1

ישנן צורות ספוראדיות ותורשתיות של ניאופלסיה אנדוקרינית מרובת סוג 1.

ברוב המקרים, MEN סוג 1 היא פתולוגיה שנקבעה גנטית עם אופן תורשה אוטוזומלי דומיננטי. מאמינים כי ניאופלזיות אנדוקריניות מרובות מסוג 1 קשורות להורשה של הלוקוס llql3 בכרומוזום XI. בצורות תורשתיות מתרחשות מוטציות הן בתאים נבטיים והן בתאים סומטיים; עם ספורדי - רק בתאים סומטיים. בהינתן האפשרות לפתח ניאופלזיה של תאים נוירואקטודרמיים, מניחים קשר פתוגנטי של תסמונות MEN עם תסמונות הורמונליות אקטופיות קשורות.

בנאופלסיה אנדוקרינית מרובה מסוג 1, לא כל סימני המחלה עשויים להופיע באותה מידה. כל שלושת המרכיבים של MEN מסוג 1 מתגלים רק בשליש מהמקרים.

תסמינים של גברים מסוג 1

הביטוי המוקדם של ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 1 ברוב המקרים הוא היפרפאראתירואידיזם, המתפתח בדרך כלל בגיל 25-30 שנים. בתקופה הראשונית חוששים המטופלים מירידה בתיאבון, בחילות, ירידה במשקל, עצירות ולעיתים קוליק כלייתי עקב הפרשת מלחים ואבנים קטנות. שלב התסמינים המתקדמים ממשיך עם חולשת שרירים בגפיים הפרוקסימליות, כאבי עצמות, אובדן זיכרון, מצבי דיכאון, פולידיפסיה ופוליאוריה. במקרים נדירים, היפרפאראתירואידיזם בנאופלסיה אנדוקרינית מרובה מסוג 1 מלווה בהתפתחות של התקפים ותרדמת.

באופן כללי, היפרפאראתירואידיזם ב-MEN מסוג 1 הוא מהלך מתון יותר בהשוואה להיפרפאראתירואידיזם ראשוני: מקרים של כונדרוקלצינוזיס, קרטיטיס שוליים, הסתיידות אפרכסת וכו' הם נדירים ביותר.

אדנומות יותרת המוח בגידול אנדוקריני מרובים מסוג 1 יכולות להיות מיוצגות על ידי פרולקטינומות, סומטוטרופינומות, קורטיקוטרופינומות. נוכחות פרולקטינומה מובילה להתפתחות היפוגונדיזם היפר-פרולקטינמי: דיסמנוריאה, גלקטוריה, אי פוריות (בנשים); הפרעות מיניות, גינקומסטיה - אצל גברים. הורמוני גדילה מלווים באקרומגליה, כאבי ראש מתמשכים, מיאסטניה גרביס, אובדן זיכרון וכו'; corticotropinomas לגרום להתפתחות של מחלת Itsenko-Cushing, לעתים רחוקות יותר - hypopituitarism. עם ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג 1, ככלל, גידולי לבלב מתגלים: אינסולינומות, גסטרינומות, ויפומות, לעתים נדירות ביותר - גלוקגונומות, סומטוסטטינומות וכו '.

אינסולינומות הן לרוב מרובות; ב-3-6% מהמקרים - ממאיר. ביטויים קליניים של אינסולינומה נובעים מהתפתחות של תסמונת היפוגליקמית. הגידול השני בשכיחותו בלבלב בנאופלסיה אנדוקרינית נפוצה מסוג 1 הוא גסטרינומה, המלווה בהתפתחות של תסמונת זולינגר-אליסון. Vipoma הוא גידול פעיל הורמונלית של מערכת APUD שמפריש כמויות מופרזות של פוליפפטיד מעי וזואאקטיבי; גורם לשלשול מתמשך או לסירוגין, סטאטוריה, תת לחץ דם, פריחות בעור, התייבשות.

אבחון גברים מסוג 1

אבחנה מהימנה של ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 1 מבוססת על זיהוי של לפחות 2 מרכיבים של תסמונת זו. שינויים מעבדתיים עשויים לכלול עלייה ברמת הסידן המיונן, היפופוספטמיה, עלייה ברמת הורמון הפרתירואיד, אינסולין, פרולקטין, הורמון גדילה, גסטרין ועוד. לצורך אבחון מקומי של גידולים בבלוטות האנדוקריניות, אולטרסאונד ו מבוצעים MRI של בלוטות הפאראתירואיד, סינטיגרפיה, ארטריוגרפיה סלקטיבית; רדיוגרפיה של האוכף הטורקי, CT או MRI של המוח; אולטרסאונד ואולטרסאונד של הלבלב.

כדי להעריך את מידת הנגעים המשניים של איברים פנימיים בנאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג 1, נבדקת ביוכימיה מורחבת של הדם (גלוקוז, פוספטאז אלקליין, אלקטרוליטים, קריאטינין, אוריאה, חנקן שיורי וכו'); דגימות שתן נלקחות לפי צימניצקי וסולקוביץ'; ביצע אולטרסאונד של הכליות, אורוגרפיה הפרשה; א.ק.ג, פיברוגסטרודואודנוסקופיה; דנסיטומטריה, רדיוגרפיה של אצבעות, עצמות צינוריות ארוכות וכו'.

טיפול בגברים מסוג 1

עבור ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג 1, הטיפול מתחיל בדרך כלל עם הסרת בלוטות הפאראתירואיד (פאראתירואידקטומי); לאחר מכן, גידולי הלבלב מוסרים (חיזור, כריתה של ראש הלבלב, כריתה דיסטלית, כריתה של הלבלב, וכו'). עם אופי ממאיר של הגידולים, יש לציין כימותרפיה לאחר ניתוח.

ביחס לאדנומות יותרת המוח הנכללות בתסמונת של ניאופלסיה אנדוקרינית מרובה מסוג 1, ניתן לבצע כריתת אדנומקטומיה, טיפול תרופתי או בקרינה חיצונית.

ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוגים 2A ו-2B

מאפיינים של סוגי MEN 2A ו-2B

תסמונת ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג 2A כוללת קרצינומה של בלוטת התריס המדולרית, פיאוכרומוציטומה והיפרפאראתירואידיזם. המחלה תוארה בשנת 1959 על ידי ג'יי סיפל, שבקשר אליה היא מכונה בספרות גם תסמונת סיפל.

עם ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2B (תסמונת גורלין), בנוסף למרכיבים לעיל, יש נוירינומות של הריריות, נוירופתיה ופתולוגיה של מערכת השרירים והשלד.

גורמים לסוגי MEN 2A ו-2B

האטיולוגיה של תסמונות MEN מסוג 2 קשורה להורשה אוטוזומלית דומיננטית של מוטציה בפרוטו-אונקוגן RET על כרומוזום X, באזור 10p11.2. בחולים עם MEN מסוג 2A, מוטציות משפיעות על קודונים 609, 618, 620 ו-634 באקסון 10 וקודונים 768 ו-804 באקסון 11; ב-MEN type 2B, קודון 918 של אקסון 11. מוטציות של הפרוטו-אונקוגן RET גורמות להפעלתו, מה שמוביל לצמיחת תאים בלתי מבוקרת ולטרנספורמציה ניאופלסטית.

ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2 מתרחשת בתדירות של 1-10 מקרים לכל 100 אלף אוכלוסייה.

תסמינים של סוגי MEN 2A ו-2B

ביטויים מוקדמים של ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2A כוללים סרטן בלוטת התריס המדולרי, שמקורו בתאים פרפוליקולריים ומפריש קלציטונין. התסמינים מועטים; בשליש מהמקרים עלולים להופיע שלשול ותסמונת קרצינואידית הקשורים לייצור פפטידים כלי דם (היסטמין, סרוטונין, פרוסטגלנדינים) על ידי הגידול. לעתים רחוקות יותר, קרצינומה של בלוטת התריס מפרישה ACTH, וגורמת להתפתחות של תסמונת Itsenko-Cushing. ברוב המקרים, סרטן מדולרי בלוטת התריס מתגלה כאשר בודקים חולים לאיתור זפק נודולרי.

פיאוכרומוציטומה בנאופלסיה אנדוקרינית נפוצה מסוג 2A נמצאת במחצית מהחולים, לרוב לאחר נגע גידולי בבלוטת התריס. פיאוכרומוציטומה מלווה בדרך כלל ביתר לחץ דם עורקי מתון או מתמשך, חולשה כללית, הזעת יתר, ריר יתר ופוליאוריה. עם מהלך משבר של pheochromocytoma, יש סבירות גבוהה לפרפור חדרים, אי ספיקת לב חריפה, בצקת ריאות ושבץ דימומי.

סימנים של hyperparathyroidism בתסמונת של neoplasia אנדוקרינית מרובה מסוג 2A עשויים להיות ירידה בתיאבון, בחילות, כאבים אפיגסטריים וקוליק כליות. MEN סוג 2A עשוי להתקיים במקביל עם עמילואידוזיס עור ראשוני או מחלת הירשפרונג.

בתסמונת של ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג 2B, התפתחות הפתולוגיה של מערכת השרירים והשלד ונוירינומות ריריות מרובות מתווספת לקרצינומה של בלוטת התריס המדולרית, לפאוכרומוציטומה והיפרפאראתירואידיזם.

לחולים עם ניאופלסיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2B יש מראה דמוי מרפן; לעתים קרובות יש להם עקמומיות של עמוד השדרה, pectus excavatum, כף רגל סוסים, arachnodactyly, פריקות של עצם הירך. נוירינומות ממוקמות לעתים קרובות יותר על הלשון, השפתיים הריריות, הלחיים, מערכת העיכול. הם גושים לבנים-ורודים ללא כאבים בגודל 1-3 מ"מ. מצד מערכת העיכול, שלשולים, עצירות, מגה-קולון עשויים להופיע.

אבחון סוגי MEN 2A ו-2B

זיהוי מרכיבים בודדים של ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2 מבוסס על עקרונות אבחון המחלות המתאימות.

במהלך הבדיקה מבוצעות אולטרסאונד וסינטיגרפיה של בלוטות יותרת הכליה ובלוטת התריס, קביעת רמת הסידן וההורמונים בדם (תירוגלובולין, קלציטונין, ACTH, קטכולאמינים, הורמון פארתירואיד). בדיקה גנטית חושפת מוטציה בפרוטו-אונקוגן RET.

טיפול בגברים מסוגים 2A ו-2B

בתסמונת של ניאופלסיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2, הטיפול כרוך בהסרת עדיפות של פיאוכרומוציטומה - כריתה חד-צדדית או דו-צדדית. עם הסרה דו צדדית של בלוטות יותרת הכליה, אי ספיקת יותרת הכליה כרונית דורשת טיפול תחליף מתמיד של גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים כדי למנוע אי ספיקת יותרת הכליה כרונית.

השלב הבא הוא כריתת בלוטת התריס עם דיסקציה של בלוטות הלימפה. בתקופה שלאחר הניתוח, תכשירי תירוקסין נקבעים לתיקון תת פעילות של בלוטת התריס לאחר הניתוח. במקרה של קרצינומה של בלוטת התריס בלתי ניתנת לניתוח, מתבצעת כימותרפיה.

טקטיקות כירורגיות עבור היפרפאראתירואידיזם בנאופלסיה אנדוקרינית מרובת סוג 2 עשויות לכלול כריתת בלוטת התריס תת-טואלית, במקרים מסוימים, הסרה מוחלטת של בלוטות הפאראתירואיד עם השתלה אוטומטית של רקמת פארתירואיד לתוך שריר הזרוע.

פרוגנוזה לתסמונת ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה

סקר גנטי וניטור דינמי של חולים עם ניאופלזיות אנדוקריניות מרובות מסוג 1 מאפשרים לזהות ולשלוט על מהלך התסמונת, מה שמשפר משמעותית את הפרוגנוזה לפתולוגיה זו. עם מספר רב של גידולים ממאירים של הלבלב, הפרוגנוזה גרועה בהרבה.

בתסמונת של ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2, הפרוגנוזה גם היא שלילית, נקבעת במידה רבה על ידי יכולת הפעולה והגרורות של סרטן בלוטת התריס ופאוכרומוציטומה.

תסמונת ריבוי אנדוקרינית מסוג I (MEN-1) היא שילוב של גידולי פארתירואיד, גידולי תאי איים ואדנומות יותרת המוח. הביטוי הבולט ביותר של תסמונת MEN-I, ככלל, הוא היפרפאראתירואידיזם ראשוני (97% מהחולים); ואחריו גידולים של תאי אי (80%) וגידולים של אדנוהיפופיזה (54%). בזמן האבחון, כל 3 המרכיבים של MEN-I מצוינים רק במקרים V3.
היפרפאראתירואידיזם ראשוני. Hyperparathyroidism (hyperPT) בתוך תסמונת זו אינו שונה בביטוייו מצורות ספורדיות. נזק לכליות (נפרוליתיאזיס, לעתים רחוקות יותר - נפרוקלצינוזיס לא חיובית פרוגנוסטית) מתרחש ב-40-50% מהמקרים. קיימת תסמונת תפלה עמידה בפני ADH (פוליאוריה, פולידיפסיה, היפואיזוסטנוריה), במקרים חמורים המובילים לאי ספיקת כליות. מבחינה רדיולוגית מתגלה לרוב אוסטאופניה מפוזרת (כאשר בודקים את הידיים - ב-40% מהמקרים, עמוד השדרה - ב-20%). בהיפר-PT ראשוני חמור, ניתן לזהות ספיגה תת-פריוסטלית פתוגנומונית ואקרוסטאוליזה של הפלנגות הסופיות של הידיים והרגליים. ציסטות, גידולי תאים ענקיים ואפולידים הם כיום נדירים ביותר. ב-50% מהמקרים יש תסמינים במערכת העיכול - אנורקסיה, בחילות, עצירות, גזים, ירידה במשקל; 10% מהחולים מפתחים כיבים פפטי של הקיבה ו/או התריסריון, 10% - דלקת לבלב, לעתים רחוקות יותר - פנקראקלקולוזיס. לעיתים קרובות ישנם תסמינים כגון חולשת שרירים וניוון שרירים, דיכאון, נמנום, אובדן זיכרון. משבר היפרקלצמי נרשם בפחות מ-5% מהחולים וניתן לעורר על ידי מנוחה ממושכת במיטה, נטילת תרופות משתני תיאזיד ומתבטא בפוליאוריה, פולידיפסיה, הקאות, אקסיקוזיס, אדינמיה, נמנום, תרדמת. הקריטריונים האבחוניים להיפר-PT ראשוני הם היפרקלצמיה (90%), עלייה בריכוז PTH שלם בפלזמה (90%), היפרקלציוריה, היפופוספטמיה (70%), היפרפוספטמיה, עלייה ברמת הפוספטאז הבסיסי ואוסטאוקלצין בפלזמה. , עלייה בהפרשת השתן של הידרוקסיפרולין ו-cAMP. באבחון מקומי, ככלל, האינפורמטיבי ביותר הוא אולטרסאונד של בלוטות הפאראתירואיד.
תכונה של hyperPT ראשונית בגברים היא תדירות גבוהה

רמת גסטרין בפלזמה gt;100 lg/ml בדיקת Secretin
גליקמיה בצום lt;40 מ"ג/100 מ"ל בדיקת צום 3 ימים
רמת פלזמה של PRL gt;20 nr/ml בדיקת Cerucal, MRI hypo
גוּפָנִי
» » » STG gt;5 ng/ml קביעת רמת הסומטום-
Dina C, OGTT, בדיקה עם תיראוליברין

הישנות לאחר כריתת בלוטת התריס תת-טואלית. גילוי היפרפלזיה של ארבע בלוטות פארתירואיד הופך לסיבה לחיפוש ממוקד אחר MEN-1 ו-MEN-P, שכן תסמונות אלו מהוות 10-15% מכלל המקרים של היפר-PT ראשוני. יש לציין כי במקרה של מהלך חמור של זה האחרון וחזרות תכופות של כיבים פפטי, יש צורך בהדרה של גסטרינומה (כלומר תסמונת MEN-1).
גידולי תאי איים. השכיחות ביותר הן גסטרינומות (ב-25-60% ממקרי ה-MEN-I) ואינסולינומות, בתדירות נמוכה בהרבה - VIPomas וגלוקגונומות או גידולים אנדוקריניים וקרצינואידים לא פעילים מבחינה תפקודית.
גידולים של אדנוהיפופיזה. אדנומות יותרת המוח נמצאות ב-50% מהחולים עם תסמונת MEN-I. הנפוצות ביותר הן פרולקטינומות, לעתים רחוקות יותר סומטוטרופינומות או גידולים לא פעילים הורמונלית. קורטיקוטרופינואידים נדירים מאוד.
הקרנה משפחתית ל-MEN-I במרווח של פעם אחת בשנתיים כפופה לכל קרובי המשפחה של המטופל מהדרגה הראשונה והשנייה של קרבה בגיל 15 עד 65 שנים. מחקרים נדרשים מפורטים בטבלה. 9.2.
הטיפול בתסמונת MEN-I מבוסס על העקרונות המתוארים לגידולים ספורדיים. כאשר HyperPT משולב עם תסמונת זולינגר-אליסון, מושג דיכוי מלא של הפרשת הקיבה עם אומפרזול, לאחר מכן מתבצעת כריתת בלוטת התריס או הסרה מלאה של בלוטות הפאראתירואיד, ולאחר מכן השתלת השתל לרקמה של בלוטת התריס. האמה. לאחר מכן מבוצע ניתוח לגסטרינומה. בנוכחות גידולים אחרים, שאלת רצף הפעולות מוכרעת בנפרד.

התסמונת של ניאופלסיה אנדוקרינית מרובת (MEN) מובנת כהיווצרות בשני איברים או יותר של המערכת האנדוקרינית של גידולים תורשתיים שפירים או ממאירים ותהליכים היפרפלסטיים אחרים (דיפוזיים, נודולריים) עם ייצור מוגבר של הורמונים.

למרות הנדירות היחסית של השילוב של ריבוי גידולים בבלוטות אנדוקריניות שונות, מספר הפרסומים המוקדשים לבעיה זו גדל בעשור האחרון. הפיתוח וההחדרה לפרקטיקה הקלינית של מגוון רחב של שיטות מחקר מודרניות (גנטית מולקולרית, אימונומורפולוגית, ניטור רמות הורמונים וכו') תרמו לעלייה משמעותית בגילוי חולים עם תסמונת ניאופלסיה ריבוי אנדוקרינית. ההכרה בחשיבות הסקר הגנטי המשפחתי הובילה לתיאור יסודי יותר של תסמונת זו, לאבחון מוקדם ולטיפול בזמן.

מספר הצורות הנוזולוגיות של תסמונת MEN מתרחב כל הזמן. נכון לעכשיו, הוא כולל ארבע מחלות משפחתיות שונות מבחינה גנטית, תסמונת קרני, תסמונת פיץ-יגר, נוירופיברומטוזיס מסוג 1, תסמונת היפל-לינדאו, תסמונת מק'קון-אולברייט-ברייצב.

כל אחת מהתסמונות הללו עוברת בתורשה בצורה אוטוזומלית דומיננטית, והתכונות הפנוטיפיות מאופיינות בחדירה גבוהה, בדרגות שונות של כושר ביטוי, ולא תמיד קשורות כלפי חוץ עם ההשלכות של מוטציה בגן בודד. במקרים מסוימים, הלוקליזציה המדויקת של המוטציה אינה ידועה.

תסמונת ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג 1 (MEN סוג 1)

תסמונת MEN סוג 1 (תסמונת ורמר) כוללת מחלות תורשתיות הטרוגניות, שהפתוגנזה שלהן היא היפרפלזיה או טרנספורמציה של גידולים של מספר בלוטות אנדוקריניות, בעיקר ממקור נוירואקטודרמי. התסמונת מאופיינת בגידולים של בלוטות הפאראתירואיד, בלוטת יותרת המוח ואיי לנגרהנס של הלבלב. ייתכן גם הופעת גסטרינומות תריסריון, גידולים קרצינואידים (נגזרות של המעי העובר הקדמי), אדנומות שפירות של יותרת הכליה וליפומות.

סוג 1 MEN נגרם על ידי מוטציות בגן המנין, הממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 11 (11q13). שינויים אלו בגן מזוהים ב-70-95% מהחולים עם תסמונת זו. מנין הוא מדכא גידולים קלאסי המווסת את מחזור התא והתעתוק. אי ספיקה של מנין מובילה להיפרפלזיה של תאים, והיעדר מנין מוביל לשינוי הגידול שלהם. השכיחות של גברים מסוג 1 היא מקרה אחד לכל 30,000 אוכלוסייה. בקרב חולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני, תסמונת MEN מסוג 1 מופיעה ב-2-4%.

תסמונת ורמר מאופיינת בחדירה גבוהה. התסמינים הקליניים הראשונים ב-50% מהחולים מופיעים עד גיל 20, ומעל גיל 40 שנה - בכמעט 95%. גיל הופעת המחלה נע בין 4 ל-80 שנים, אך שיא הביטוי נופל בגיל 20 עד 40 שנה.

הסטטיסטיקה שלעיל מעידה על כך שבכ-50% מהמקרים של MEN סוג 1 יכול להתרחש בילדות, מה שמצריך ערנות ובדיקה גנטית יסודית יותר של ילדים במשפחות עם מוטציות מזוהות בגן המנין.

MEN סוג 1 מאופיין בשונות בשילוב הביטויים הקליניים. יותר מ-20 שילובים שונים של הפרעות אנדוקריניות ומטבוליות תוארו בספרות במסגרת תסמונת זו. כ-40% מהמקרים של MEN מסוג 1 משפיעים על שלוש בלוטות אנדוקריניות - פאראתירואיד, לבלב והיפופיזה. חולים עם מוטציה בגן המנין ולפחות אחד משלושת הגידולים האופייניים ל-MEN מסוג 1 נמצאים בסיכון לפתח כל אחד משני האחרים. לעתים קרובות יותר, גידולים של בלוטות הפאראתירואיד (ב-95% מהמקרים), מערכת העיכול (ב-30-80%) והאדנוהיפופיזה (ב-15-90%) מתפתחים באופן סינכרוני או ברצף.

הניאופלזמות האופייניות ביותר לתסמונת MEN מסוג 1 הן היפרפלזיה או גידולים של בלוטות הפאראתירואיד, המובילות להתפתחות של היפרפאראתירואידיזם ראשוני (PHPT) אצל המטופל. תסמינים קליניים מתגלים בדרך כלל בגיל צעיר (20-25 שנים). שלוש או כל ארבע בלוטות הפרתירואיד מושפעות. עקב הפרה של חילוף החומרים של סידן, חולים חווים תחושת צמא מתמדת, מתפתחות פולידיפסיה, פוליאוריה, אורוליתיאזיס או נפרוקלצינוזיס, ולאחר מכן אי ספיקת כליות. למחצית מהחולים עם יתר פרתירואידיזם יש תסמינים ממערכת העיכול - חוסר תיאבון, בחילות, הקאות, גזים, הפרעות בצואה, ירידה במשקל, 10% - מתרחשים כיבים פפטי של הקיבה והתריסריון.

ניאופלזמות של תאי איים של הלבלב, המהווים חלק מתסמונת MEN סוג 1, הן לרוב גסטרינומה ואינסולינומה (עד 60% מהמקרים), לעתים רחוקות יותר - גלוקגונומה, סומטוסטטינומה, גידולים מתאי PP, כמו גם גידולים שהתגלו במקרה. שאין להם פעילות תפקודית, וקרצינומות (תצורות פעילות הורמונלית הגדלות לאט). גידולים בלבלב ב-MEN מסוג 1 מאובחנים בדרך כלל בגיל 40 ומעלה. הם מאופיינים בצמיחה רב-צנטרית (הופעה בו-זמנית של מספר גידולים בבת אחת). בנוסף ללבלב, הם יכולים להיות ממוקמים גם בתת הרירית - אלו הן מספר גסטרינומות קטנות של התריסריון.

גידולי אדנוהיפופיזה נצפים ב-60% מהחולים. מבין הגידולים הפעילים הורמונלית של האדנוהיפופיזה, לרוב נמצאות פרולקטינומות. עם זאת, מקרים של שילוב שלהם עם סומטוטרופינומה, קורטיקוטרופינומה, תירוטרופינומה אינם נדירים. בילדות, מיקרואדנומות לא פעילות הורמונלית מתגלות לעתים קרובות יותר. בסקירה גדולה (2230 חולים עם אדנומה של יותרת המוח), אובחנה תסמונת MEN מסוג 1 ב-1.4% מהילדים מתחת לגיל 11 שנים, מתוכם רק ל-16% היו גידולים פעילים הורמונלית.

ניאופלזמות קרצינואידיות (מקבוצת הגידולים הנוירואנדוקריניים) מתרחשות בעיקר בגברים. זהו גידול קרצינואיד של התימוס, שגידולו אינו מראה סימנים קליניים. עבור נשים, נוכחותם של גידולים כאלה בעץ הסימפונות, המייצרים הורמון משחרר קורטיקוטרופין, הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH), אופיינית יותר. בתסמונת MEN סוג 1, גידולים קרצינואידים מרובים נמצאים גם בקיבה ובחלקים אחרים של מערכת העיכול (גסטרינומות וכו').

בלוטות יותרת הכליה בתסמונת ורמר מושפעות לעיתים קרובות. לרוב מדובר בגידולים לא פעילים הורמונלית (אינצידנטלומות) שהם ממצאים מקריים בהדמיית CT.

ניאופלזמות על העור אופייניות לתסמונת MEN סוג 1: ליפומות, אנגיופיברומות, קולגנומות (nevi), שהן מעין מבשרות להתפתחות התסמונת לפני היווצרות תמונה קלינית ברורה של המחלה.

תסמונת של ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה סוג 4 (MEN סוג 4)

ב-10-30% מהחולים עם ביטוי פנוטיפי האופייני לתסמונת MEN type 1, לא מתגלות מוטציות בגן MEN type 1. פחות מ-3% מהחולים הללו סובלים ממוטציות בגן CDK1B, המקודד למעכב של קינאז תלוי ציקלין (p27). האחרון מווסת את התפשטות התאים והתמיינות. בניסויים בבעלי חיים, מוטציה בגן זה גורמת לצמיחת גידול באיברים אנדוקריניים בדומה ל-MEN מסוג 1. אפשרות זו זוהתה ב-MEN מהסוג הרביעי.

אבחון של תסמונת MEN סוג 1 מורכב מנטילת אנמנזה, בדיקה גופנית, מעבדה, שיטות מחקר גנטיות ואינסטרומנטליות. בנוכחות היסטוריה משפחתית מחמירה, המאושרת במהלך מחקרים גנטיים, כמו גם במקרה של נגע מובהק של שתי בלוטות אנדוקריניות, יש צורך לבדוק איברים אחרים הרגישים לנזק תכוף על מנת לגלות מוקדם ו טיפול בזמן.

מחקרי מעבדה הם אחד השלבים החשובים באבחון של תסמונת MEN סוג 1. קריטריונים אבחוניים להיפרפראתירואידיזם הם עלייה בריכוז הסידן המיונן וירידה ברמת הזרחן והפוספטאז הבסיסי בפלזמה, עלייה ברמת הורמון הפרתירואיד השלם בדם, היפרקלציוריה והיפרפוספאטוריה. כדי לזהות גידולים נוירואנדוקריניים, מומלץ לקבוע את רמת הגסטרין והאינסולין בדם על קיבה ריקה, וכן הערכה של תכולת הכרומוגרנין A. על מנת לדמיין ניאופלזמות, כמו גם את הגודל והאופי של גידולים נוירואנדוקריניים. תהליך הגידול, בדיקת אולטרסאונד של בלוטות הפרתירואיד, איברי הבטן וחלל retroperitoneal, הדמיית תהודה מגנטית משמשים במוח.

אינדיקציות למחקר גנטי לאיתור מוטציות בגן MEN מסוג 1 הן זיהוי בחולים של שתי ניאופלזמות או יותר האופייניות לתסמונת MEN type 1, זיהוי של מספר רב של גידולים בבלוטות הפאראתירואיד בחולים מתחת לגיל 30, הישנות של hyperparathyroidism לאחר ניתוח בחולים עם גסטרינומות מרובות וגידולים של הלבלב. בנוסף, מומלצת בדיקה גנטית לקרובים של חולים עם מוטציה גנטית שזוהתה.

בילדים עם מוטציות שזוהו האופייניות ל-MEN מסוג 1, לאחר 8 שנים, נקבעים מחקרים שנתיים של ריכוז סידן מיונן, זרחן, הורמון פארתירואיד, גסטרין, פרולקטין, קורטיזול, ACTH, כמו גם גלוקוז ואינסולין אימונראקטיבי על בטן ריקה. .

לאחר 5 שנים, מבצעים הדמיית תהודה מגנטית של אזור ההיפותלמוס-יותרת המוח, אולטרסאונד של הפרתירואיד, הלבלב ואיברי הבטן אחת ל-3 שנים.

המטרה העיקרית של הטיפול בחולים עם MEN מסוג 1 היא הסרת ניאופלזמות ותיקון לאחר מכן של חוסר איזון הורמונלי.

בהתחשב בכך שהנפוץ ביותר הוא התבוסה של בלוטות הפאראתירואיד, טיפול כירורגי הוא שיטת הבחירה. עם זאת, העיתוי האופטימלי לא נקבע, וההחלטה על התערבות כירורגית מתקבלת על סמך נתוני מחקרים אינסטרומנטליים ומעבדתיים. מומלצת כריתה תת-טואלית של בלוטת התריס (לפחות 3.5 בלוטות) או כריתה מלאה של בלוטת התריס.

עם זאת, תוצאות הטיפול בגידולים הקשורים ל-MEN מסוג 1 לא תמיד מוצלחות עקב התפשטות מקומית תכופה של הגידול והסבירות הגבוהה להישנות.

תסמונת ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג 2

התסמונת של ניאופלסיה אנדוקרינית מרובה מסוג 2 (MEN type 2) משלבת קבוצה של מצבים פתולוגיים המאופיינים בנוכחות ניאופלזמה או תהליך היפרפלסטי מתאי נוירואקטודרם המשפיע על שני איברים או יותר של המערכת האנדוקרינית.

באוכלוסייה, תסמונת זו מופיעה בשכיחות של 1:30,000, היא מחלה אוטוזומלית דומיננטית עם סיכון גבוה לפתח גידולים נוירואנדוקריניים, המלווה בהתרחשות והצטברות במשפחות של סרטן בלוטת התריס המדולרי (MTC), פיאוכרומוציטומה והיפרפלזיה של בלוטת התריס. .

הוא מאופיין בחדירה גבוהה ושונות של ביטויים. זה מתרחש לעתים קרובות יותר אצל צעירים ובילדות. למרות העובדה שמנגנון התפתחות התסמונת אינו מובן במלואו, הוא קשור ישירות להתפתחות פגמים בפרוטו-אונקוגן RET. הגן RET (Rearranged during transfection) ממוקם בכרומוזום ה-10 ומורכב מ-20 אקסונים. הוא מקודד גליקופרוטאין משטח התא השייך לקבוצת קולטני טירוזין קינאז, אשר ממלא תפקיד בפיתוח הלמינה הגגליונית ונגזרותיה. הגן מתפקד ברקמות אנושיות שמקורן בציצה העצבית (תאים פרפוליקולריים של בלוטת התריס, חלק מדולרי של בלוטות יותרת הכליה וגרעיניות סימפטיות). בתאי הזקיק של בלוטת התריס ובקליפת יותרת הכליה, גן זה אינו מעביר מידע.

סוג 2 MEN מחולק לשלושה תת-סוגים: MEN 2A (תסמונת Cipple), MEN 2B (תסמונת גורלין) וסרטן בלוטת התריס המדולרי. כמעט בכל המקרים של MEN סוג 2, MTC מזוהה.

מוטציות בתחום החוץ-תאי של פרוטו-אונקוגן RET, הממוקמות באקסונים 10 ו-11, מתגלות ברוב המקרים בתסמונות MEN 2A ו-MTC. התפתחות תסמונת MEN 2B קשורה למוטציות בתחום התוך תאי (אקסונים 14-16).

על פי המידע העדכני ביותר שסופק על ידי ARUP Online Scientific Resourse, דווחו 155 מוטציות של גן RET נבט. על פי מאגר המידע של הארגון ונתוני איגוד בלוטת התריס האמריקאי (ATA), לחולים עם תסמונת MTC בלבד יש סיכון נמוך יחסית לפתח צורות אגרסיביות של הגידול. במקרים אלו, מוטציות מתגלות לרוב באקסון 13 (קודונים 768, 790), אקסון 14 (קודון 804) ואקסון 15 (קודון 891) של הפרוטו-אונקוגן RET.

חולים עם תסמונת MEN 2A שומרים על סיכון ביניים לפתח צורות שליליות פרוגנוסטית של MTC, ומוטציות ממוקמות לעתים קרובות יותר באקסון 10 (קודונים 609, 611, 618, 620) ובקודון 630 של אקסון 11 של הגן RET. קבוצת הסיכון כוללת חולים עם תסמונת MEN 2A קלאסית. מוטציות במקרה זה נמצאות בקודון ה-634 של האקסון ה-11 של הפרוטונקוגן RET.

קבוצת הפרוגנוזה הבלתי חיובית ביותר עם גיל מוקדם של ביטוי MTC, גרורות מרוחקות מוקדמות וגידול אגרסיבי של גידולים הם חולים עם תסמונת MEN 2B, שבה מוטציות מתגלות לרוב בקודון ה-883 של האקסון ה-15 (3%) וה-918. קודון אקסון 16 (95%) של פרוטו-אונקוגן RET.

תת-סוג תסמונת MEN 2A מהווה 70-80% מכלל המקרים, המשלב MTC, pheochromocytoma ונגעים פארתירואיד. MTC הוא הביטוי העיקרי של המחלה ומופיע ב-70-90% מהמקרים. הוא מאובחן בדרך כלל לפני גיל 35, בעוד ש-70% מהחולים נמצאים כבר בשלב של גרורות לימפוגניות אזוריות. הגידול השני בשכיחותו בתסמונת סיפל הוא pheochromocytoma, המתגלה ב-60-75% מהחולים, וב-50-80% מהמקרים הוא דו-צדדי. זה מלווה בחולשה כללית, יתר לחץ דם עורקי מתון או מתמשך, הזעת יתר, ריור יתר, פוליאוריה. במהלך המשבר של pheochromocytoma, יש סבירות גבוהה של פרפור חדרים, אי ספיקת לב חריפה ובצקת ריאות. היפרפלזיה של בלוטות הפאראתירואיד בתת-סוג MEN 2A מתרחשת ב-20% מהמקרים ומאופיינת במהלך קל.

תת-סוג תסמונת MEN 2B מהווה כ-5% מכלל המקרים של תסמונת MEN סוג 2. בניגוד לשני התתי סוגים האחרים, תסמונת Gorlin מאופיינת בנוכחות של ביטויים פנוטיפיים ספציפיים, ביטוי מוקדם ומהלך אגרסיבי של MTC. כ-75% מהחולים הם בעלי פנוטיפ דמוי מרפן, סובלים מקיפוסקוליוזיס או לורדוזיס, בחלק מהחולים מציינים תנועתיות יתר במפרקים וירידה בשומן התת עורי. כבר בילדות המוקדמת, שפתיים בולטות, גושים תת-ריריים על קו הגבול של השפתיים מושכים תשומת לב. נוירינומות של העפעפיים גורמות לעיבוי והיפוך של השוליים של העפעף העליון.

בחלק מהחולים, תיתכן היווצרות של נוירינומות על פני הלשון, החיך הקשה והמשטח האחורי של רירית הלוע. ב-40% מהחולים עם תסמונת MEN 2B, במהלך בדיקה שגרתית, מאובחנת גנגליוניורומטוזיס מפוזרת של מערכת העיכול הקשורה להתפתחות תסמינים כמו מגה-קולון ושלשולים.

במחקר של 19 אנשים עם MEN 2B, 84% נמצאו עם מעורבות במערכת העיכול בילדות המוקדמת. שינויים בבלוטות הפאראתירואיד בגרסה זו של תסמונת MEN 2B אינם אופייניים.

MTC תורשתי (משפחתי). מהווה 10-20% מכלל המקרים של תסמונת MEN מסוג 2 והיא, ככלל, הביטוי היחיד של המחלה עם גיל מאוחר יותר של ביטוי המחלה. תת-סוג זה של MTC עובר בירושה במשך דורות רבים. לבני המשפחה אין פיאוכרומוציטומה ו-PHPT. מכיוון שמוטציית RET מתרחשת בכל תת-הסוגים הקליניים של MEN מסוג 2, MFA יכול להיחשב כ-MEN 2A עם סגוליות מופחתת. בהקשר זה, בדיקה גנטית מולקולרית היא כמעט חובה ומשמשת לרוב כדי לבודד מקרים ספורדיים של MFA.

ניתן לחשוד בכל אחד מתתי הסוגים של MEN סוג 2 בהתבסס על סימנים קליניים. MEN 2A מאופיין בדרך כלל בהתרחשות של שני גידולים אנדוקריניים ספציפיים או יותר (MCC, pheochromocytoma, או אדנומה/היפרפלזיה של הפרתירואיד) באותו אדם או קרובי משפחה קרובים. ניתן לחשוד ב-MEN 2B בנוכחות מראה דמוי מרפן, מעורבות רירית ו-MSF. בניגוד ל-MEN 2A, ל-MEN 2B אין PHPT. יש לשקול MTF במשפחות עם דורות מרובים של המחלה בהיעדר pheochromocytoma ואדנומה פארתירואיד.

אם יש חשד ל-MTC, הכרחי לקבוע את הרמות הבסיסיות והמגורות (סידן גלוקונאט) של קלציטונין, שבמקרים אלו עולה בחדות. כדי לאשר pheochromocytoma, התוכן של metanephrine ו normetanephrine בשתן יומי נקבע. ועלייה בהפרשת הורמון הפרתירואיד מאושרת על ידי קביעת הריכוז שלו, כמו גם התוכן של יוני סידן וזרחן בסרום הדם.

כדי לדמיין ניאופלזמות המהוות את הבסיס לתסמונת של ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה, נעשה שימוש באולטרסאונד, טומוגרפיה ממוחשבת והדמיית תהודה מגנטית. עם לוקליזציה לא טיפוסית של pheochromocytoma, אחת השיטות האינפורמטיביות ביותר היא scintigraphy עם metaiodobenzylguanidine (MIBG).

אם נמצא בסיס גנטי לתסמונת, גם בהיעדר סימנים קליניים, ניתוח הורמונים - קלציטונין, הורמון פארתירואיד וקטכולאמינים - מתבצעות מדי שנה על מנת לזהות מוקדם את תסמונת MEN מסוג 2. המטרה העיקרית של הטיפול ב-MEN מסוג 2 היא להיפטר ממוקדי הגידול ותיקון הפרעות הורמונליות לאחר מכן.

טקטיקה כזו לטיפול ומניעה של MTC כרוכה במסלול אופרטיבי בלעדי, הכולל כריתה רדיקלית של בלוטת התריס עם כריתת לימפה מרכזית בצוואר הרחם. אפילו עם גידולים בגודל של פחות מ-1 מ"מ, גרורות בלוטות מתוארות ב-50% מהמקרים.

בילדים עם מוטציה בגן RET, ניתן להשתמש בשתי אסטרטגיות טיפול. הראשון מבוסס על ניטור מתמיד של רמת הקלציטונין בסרום הדם לפני ביצוע טיפול כירורגי ובכך דחיית תקופת יישומו. עם זאת, יש צורך בסריקה רציפה, שיכולה לקחת בחשבון את היעדר מתאם משמעותי בין צמיחת פרמטרים מעבדתיים לבין שכיחות תהליך הגידול. בהקשר זה, קיים סיכון להיווצרות צורות פולשניות ומפושטות מקומיות של סרטן, אשר בתורן ישפיעו על נפח ההתערבות הכירורגית ויחמירו את הפרוגנוזה של המחלה בעתיד.

האסטרטגיה השנייה היא ביצוע כריתות מניעתיות של בלוטת התריס בשלב מוקדם, המבוסס רק על המוטציה של הגן RET. כלומר, לילדים אלו מומלץ לעבור כריתה מונעת של בלוטת התריס בגיל צעיר, כאשר ישנה סבירות נמוכה ל-MTC פולשני. כריתה מניעתית של בלוטת התריס למוטציית RET מועדפת על פני בדיקות מעבדה ארוכות טווח. רמת כריתת הלימפה עשויה להיות מוגבלת לקבוצת בלוטות הלימפה הצנחנית והמרכזית. בנוכחות גרורות מאומתות של קבוצות אחרות של בלוטות לימפה, הניתוח מתבצע בהתאם לסטנדרטים אונקולוגיים.

אם MTC משולב עם pheochromocytoma, הטיפול מתחיל עם הסרת גידול האדרנל, כלומר, כריתת יותרת הכליה עבור נגעים חד צדדיים והסרה של שתי בלוטות יותרת הכליה עבור נגעים דו צדדיים. למטרות מניעתיות, הסרת שתי בלוטות יותרת הכליה אינה מסופקת.

עם היפרפלזיה של בלוטות הפאראתירואיד, התבוסה של כל ארבע הבלוטות בו זמנית היא נדירה ביותר, אך מומלץ לבצע את העדכון המלא שלהן. בלוטות מוגדלות מוסרות באופן מלא או חלקי. הסרת בלוטות הפאראתירואיד במהלך התערבות כירורגית בבלוטת התריס אפשרית רק לאחר אישור היפרפאראתירואידיזם על בסיס נתונים ביוכימיים. מכיוון שהאגרסיביות של היפרפאראתירואידיזם במהלך הכללי של תסמונת MEN מסוג 2 נמוכה, הסרה של בלוטות הפרתירואיד למטרות מניעתיות אינה מומלצת.

סרטן בלוטת התריס המדולרי אינו רגיש לטיפולי הקרנות וכימותרפיה, אך בעידן של טיפול ממוקד, מבטיח ביותר לחקור את השפעתו של ונדטניב.

Vandetanib הוא מעכב טירוזין קינאז סלקטיבי המעכב את פעילות הקולטן של גורם הגדילה של אנדותל כלי דם-2 טירוזין קינאז. תרופה זו הפחיתה את האנגיוגנזה המושרה על ידי תאי הגידול, את החדירות של כלי הגידול, דיכאה את צמיחת הגידול וגרורות במודלים של הטרוגנט סרטן ריאות אנושיים בעכברים עירומים. מחקר קליני ב-331 חולים עם MTC מתקדם מקומי או גרורתי בלתי ניתן לניתוח הראה שיפור מובהק סטטיסטית בהישרדות ללא התקדמות עם Vandetanib בהשוואה לפלסבו.

ישנן עדויות לכך שהשימוש בתרופה זו בילדים עם תסמונת MEN סוג 2 נותן תגובה טובה בצורות גרורות של MTC, מה שמגדיל משמעותית את תוחלת החיים.

מתחם קרני

קומפלקס קרני הוא תסמונת אוטוזומלית דומיננטית תורשתית נדירה המאופיינת בנוכחות של lentigines בעור, תערובת של הלב, העור, בלוטות החלב וגידולים אנדוקריניים.

ב-70% מהחולים נמצאה מוטציה הטרוזיגטית בגן PRKAR1A, הממוקם על הכרומוזום ה-17 באזור 17q22-24.5. זהו גן מדכא גידולים המקודד לחלבון קינאז A (PKA). מוטציה זו יכולה להתרחש דה נובוב-20% מהחולים. במספר מקרים נמצאו מוטציות של הגן CNC2 בלוקוס 2p16, האחראי על שמירה על יציבות הגנום של התא. שינוי גן זה מפעיל את התפשטות התאים והתמיינות, העומדים בבסיס הקרצינוגנזה.

הביטויים הקלאסיים של תסביך קרני כוללים פיגמנטציה פגומה (לנטיגו) על הפנים, הלחמית, החזה והכתפיים, גבול השפתיים, הגב של הידיים והרגליים, הפות, האזור הפריאנלי ועטרה הפין. הפיגמנטציה עשויה להיות בצבע חום כהה עד שחור שזוף. אלמנטים אלו אינם ניתנים להבחנה קלינית מנמשים, אך בעלי תבנית היסטולוגית שונה ובדרך כלל הם בגודל של פחות מ-5 מ"מ. בנוסף, ניתן לזהות נווי כחול, נוירופיברומות תת עוריות ולעתים רחוקות יותר שוואנומות מלנוטיות על העור עם תסמונת זו.

Lentigo בחולים עם קומפלקס קרני דומה לאלו האופייניים לתסמונת Peutz-Jeghers ותסמונת McCune-Albright-Britzev, אך הגנים שבהם מתרחשת המוטציה שונים.

Myxomas של הלב מתרחשות לרוב בגילאי 20-30 שנים, ל-9-22% מהחולים יש נטייה לאמבוליזציה של כלי דם, מה שמוביל לשבץ איסכמי, אי ספיקת לב ומוות לבבי פתאומי. הם עשויים להיות מלווים בחום, כאבי פרקים, קוצר נשימה ואוושה דיאסטולי. הספרות מתארת ​​מקרה של שבץ מוחי איסכמי בילדה בת 6 עם קומפלקס קרני, עקב אמבוליזציה של חלקיקים של מיקסומה של הפרוזדור השמאלי.

מיקסומות עוריות מתפתחות לרוב על העפעפיים, בתעלת האוזן החיצונית, למרות שהן יכולות להשפיע על כל חלק של העור, לעתים נדירות הן עולות על יותר מ-1 ס"מ בגודלן. לרוב מדובר בפפולות קטנות ורודות כהות. ב-80% מהחולים עם מיקסומה של הלב, מלווים שינויים עוריים דומים. ביטוי יוצא דופן של קומפלקס קרני יכול להיחשב פיברואדנומות מרובות דו צדדיות של בלוטות החלב.

בין הנגעים של המערכת האנדוקרינית של קומפלקס קרני, תסמונת Cushing עצמאית מתגלה לעתים קרובות יותר, עקב היפרפלזיה מיקרונודולרית ראשונית של השכבה הקורטיקלית של שתי בלוטות האדרנל. הבדיקה עם דקסמתזון מאשרת את המוזרות של המבנה המורפולוגי של בלוטות האדרנל - רמת הקורטיזול עולה ביותר ממחצית. תסמונת ההיפרקורטיזוליזם יכולה להתקדם בגלים בדרגות חומרה שונות.

מיקסומות עוריות מתפתחות לרוב על העפעפיים, בתעלת האוזן החיצונית, למרות שהן יכולות להשפיע על כל חלק של העור, לעתים נדירות הן עולות על יותר מ-1 ס"מ בגודלן. לרוב מדובר בפפולות קטנות ורודות כהות. ב-80% מהחולים עם מיקסומה של הלב, מלווים שינויים עוריים דומים. פחות שכיחים בקרב צעירים הם גידולי תאי Sertoli מסויידים בתאים גדולים באשכים. עבורם, המרפאה מאופיינת בגניקומסטיה, עקב פעילות מופרזת של ארומטאז. מתוארים מקרים בודדים של ציסטות בשחלות בחולות וליידיגומה בגברים.

קומפלקס קרני עשוי לכלול גם ביטויים קליניים של אדנומה של יותרת המוח (היפרפרולקטינמיה וסומאטרופינמיה), היפרפאראתירואידיזם, גושים שפירים של בלוטת התריס, אדנומה דו-צדדית של בלוטת החלב.

בדיקה גנטית מומלצת אם יש היסטוריה משפחתית חיובית. כאשר מאושרות חריגות גנטיות, מתבצעת אבחון מעבדתי ומכשיר, המאפשר לאבחן את המחלה בשלב מוקדם ולמנוע התרחשות של השלכות מסכנות חיים.

תסמונת פיץ-ג'גרס

זוהי תסמונת תורשתית אוטוזומלית דומיננטית נדירה עם מוטציה בגן סרין תראונין קינאז (STK11) הפועלת כמעכב גידול. ביטוי היתר שלו יכול לגרום להפרעה במחזור התא של תא בשלב G1. תפקידו של הגן STK11, הממוקם על כרומוזום 19p13.3, בחיי התא עדיין נחקר. תסמונת Peutz-Jeghers מתייחסת לפוליפוזיס של חמרטומה תורשתית. לכל קרוב משפחה קו ראשון של אדם עם תסמונת פיץ-ג'גרס יש סיכוי של 50% שתסמונת זו תתבטא בכל שלב בחיים. אבל ל-45% מהחולים עם תסמונת Peutz-Jeghers אין היסטוריה משפחתית עמוסה.

מוטציה בגן זה גורמת למגוון שלם של ביטויים פנוטיפיים בבני אדם.

שכיחות מוגברת של גידולים בשחלות ובאשכים קשורה לתסמונת זו. באחרון, הם מיוצגים על ידי גידולים שפירים של תאי Sertoli עם הסתיידויות. בנים מפתחים גניקומסטיה לפני גיל ההתבגרות. זה מוסבר על ידי אובדן ההטרוזיגוסטיות במיקום STK11 בתאי Sertoli ובתאי בלוטות החלב, מה שמוביל לעלייה בביטוי ארומטאז. בחלק מהחולים מתגלים גידולים של בלוטות החלב ובלוטת התריס.

פיגמנטציה של מלנין של העור והריריות היא סימפטום אופייני למחלה. הוא מאופיין בכתמי מלנין (לנטיגו), עגולים או סגלגלים, בקוטר של 1 עד 5 מ"מ, סביב הפה והעיניים, על האף, לעתים רחוקות יותר על הגפיים, על הקרום הרירי של חלל הפה, פי הטבעת אֵיבְרֵי הַמִין. הכתמים על הגבול האדום של השפתיים צפופים יותר מאשר על העור. הם אינם גורמים לכאב, הם קטנים בגודלם, בצורתם אליפסה, בצבע חום, אינם מתכהים בחשיפה ממושכת לשמש ואינם ממאירים. כתמים מופיעים בגיל צעיר, לפעמים אצל תינוקות. נוכחותם של אלמנטים כאלה עשויה להצביע על סיכון מוגבר לפתח סרטן של מערכת העיכול ומערכת הרבייה.

התסמונת מלווה בפוליפוזיס המרטומי. פוליפים במעי הגס ממוקמים בדרך כלל בג'חנון (93%) מגודל 5 ס"מ ומעלה, על גבעול או בסיס רחב, וקטנים שכיחים יותר בקיבה ובמעי הגס. פוליפים הם בעיקר סוג אדנומטי שפיר. בדיקה היסטולוגית מגלה גרעינים היפרכרומיים, בבלוטות המחודשות צומחים סיבי שריר לתוך הפלסטיות השרירית של הקרום הרירי, מה שמאפשר לראות בהם תאים טרום סרטניים. ריבוי פוליפוזיס של מערכת העיכול אינו מתבטא במשך זמן רב ומתבטא בבגרות. בילדים, פיגמנטציה ברירית והיסטוריה משפחתית מצדיקים בדיקה גנטית.

נוירופיברומטוזיס סוג 1

נוירופיברומטוזיס היא קבוצה הטרוגנית של תסמונות תורשתיות המובילות להתפתחות גידולים של מערכת העצבים המרכזית וההיקפית. ללא ספק הצורה הנפוצה ביותר היא נוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1), המכונה מחלת פון רקלינגהאוזן או נוירופיברומטוזיס היקפית. זוהי הפרעה אוטוזומלית דומיננטית הנגרמת על ידי מוטציה בגן המדכא NF1, שגורמת לנוירופיברומות של עצבים היקפיים.

הגן NF1 מכיל מידע האחראי לסינתזה של חלבון הנוירופיברומין. עקב פגיעה בגן באחד מצמדי 17 הכרומוזומים, מחצית מהנוירופיברומין המסונתז הופך לפגום, מה שמוביל לשגשוג מוגבר של תאים.

תדירות ההופעה של NF1 היא בערך 1:2500 עד 3000. אם הגן האללי בכרומוזום המזווג אינו עובר מוטציה וסינתזת החלבון אינה נעצרת, אזי הצמיחה של תצורות שפירות גוברת. אם גם הגן האללי נוירופיברומין ניזוק, מתפתח גידול ממאיר. מופיעות כ-50% מהמוטציות דה נובובחולים ללא היסטוריה משפחתית של NF1.

התמונה הקלינית של נוירופיברומטוזיס של רקלינגהאוזן מאופיינת במגוון משמעותי של תסמינים. הסימן המוקדם ביותר לחשוד במחלה הוא נוכחותם של יותר מ-5 כתמי פיגמנט חלב-קפה ביילוד או בילד בקוטר של 0.5 עד 15 מ"מ או יותר. הם ממוקמים בדרך כלל על תא המטען והצוואר, אך עשויים להיות על הפנים והגפיים. למרות שכתמי קפה הם ממצא ספציפי בנוירופיברומטוזיס, הם יכולים להופיע עד 10% מהאוכלוסייה הבריאה, כמו גם בתסמונות ראסל-סילבר, MEN 2B, Legius, McCune-Albright-Britzev.

נוירופיברומות מאובחנים בכ-60% מהחולים. הם יכולים להופיע הן על העור והן באיברים הפנימיים. צורות עור עשויות להיות זרועות, נודולריות או דמויות רובד, לרוב מתפתחות בגיל הילדות המאוחרות, ועולות בשכיחות בבגרות. נוירופיברומות תוך-אורגניות יכולות להתרחש בכל הגוף, כולל periorbitally, בחלל הרטרופריטונאלי, בכל מערכת העיכול, במדיאסטינום.

הפתוגנומוני של נוירופיברומות פנימיות ב-NF1 הוא גידול plexiform (דמוי בוניון) של נוירופיברומה. נוירופיברומות סבכות מתפתחות לעתים קרובות במהלך הילדות וגדלות במהירות, תוך הפעלת לחץ אינטנסיבי על רקמות סמוכות. בניגוד לצורה העורית, לנוירופיברומה plexiform יש סיכון מוגבר להפיכה לגידול ממאיר במעטפת עצב היקפית.

לחולים עם NF1 יש גם נטייה משמעותית לממאירות מחוץ למערכת העצבים. ילדים נמצאים בסיכון גבוה, פי 7 יותר לפתח ממאירות המטופואטית מערכתית, במיוחד לוקמיה מיאלואידית, בהשוואה לילדים בקבוצת הגיל שלהם. לחולים עם NF1 יש סיכון גבוה לפתח סרטן שד, במיוחד בנשים מעל גיל 50.

לבסוף, למרות נדירות, pheochromocytoma של יותרת הכליה עשויה להופיע עד 5% מהחולים עם NF1 ופחות מ-1% באוכלוסייה הכללית. בנוסף, חולים רבים עם NF1 הם קטנים בקומה, אם כי פרופורציות הגוף שלהם נשארות תקינות. מנגנון התרחשותם של עיוותים בשלד עדיין לא ידוע, עם זאת, לחולים כאלה יש צפיפות מינרלים נמוכה של עצם וריכוז ויטמין D נמוך וכתוצאה מכך, שיעור גבוה של שברים חוזרים בילדים.

מחלת פון היפל-לינדאו

מחלת היפל-לינדאו (LHL) היא מחלה תורשתית עם אופן תורשה דומיננטי. הגורם ל-fankomatosis זה הוא מוטציה של גן מדכא גדילת הגידול VHL, הממוקמת על הזרוע הקצרה של הכרומוזום השלישי 3p25.3. ב-20% מהמקרים מתרחשות מוטציות דה נובו. כאשר המחלה מתרחשת, מתרחש ייצור לא תקין של חלבון פון היפל-לינדאו או היעדרו המוחלט, ובכך משבש את ויסות חלוקת התאים ואת תהליך התחדשותם. לחלבון זה מספר תפקידים, כשהעיקרי שבהם הוא שליטה באנגיוגנזה על ידי ויסות הפירוק של גורמי שעתוק מווסת היפוקסיה. שכיחות ההתרחשות באוכלוסייה היא 1:36,000. גיל ההיארעות הממוצע הוא 26 שנים, והחולה הצעיר ביותר הידוע היה בן 5 שנים.

המחלה מאופיינת בהתפתחות של ניאופלזמות וציסטות מרובות באיברים ומערכות שונות: המנגיובלסטומה ברשתית ובמערכת העצבים המרכזית, פיאוכרומוציטומה, קרצינומה של תאי כליה, ציסטות של הלבלב, האשכים והכליות, גידולים נוירואנדוקריניים בלבלב, ציסטואדנומה של הג'ניטורינומה. מערכת, גידולים של השק האנדולימפטי ופרגנגליומה.

התסמין השכיח ביותר הוא אנגיומטוזיס ברשתית, המלווה עד 75% מהמקרים. לעתים קרובות זה פועל כסמן אבחון של פתולוגיה זו.

בילדות, מחלת פון היפל-לינדאו מאופיינת בהופעת תסמינים נוירולוגיים על רקע הפרעות ראייה קיימות. במקרים מסוימים, המחלה בילדים מתבטאת בדימום תת-עכבישי.

פיאוכרומוציטומות מופיעות ב-10-20% מהחולים. מעורבות יותרת הכליה היא לרוב דו-צדדית. שינויים בלבלב הם שפירים בצורה של ניוון ציסטי קטן. לחלק מהחולים יש פגיעה בסבילות לגלוקוז. נזק לכליות מיוצג על ידי ציסטות; בבגרות עלולה להתפתח קרצינומה של תאי כליה. בילדות, עם סוג משפחתי של המחלה, מחלת כליות פוליציסטית היא לרוב הביטוי היחיד שלה.

רוב גידולי הרשתית ההיקפית ניתנים לטיפול באמצעות פוטוקואגולציה בלייזר (גידולים היקפיים קטנים) או קריותרפיה (גידולים גדולים), אך לא ניתן להשתמש בטיפולים הנוכחיים הללו לגידולים ליד עצב הראייה. לאחרונה פורסמו נתונים על התוצאות החיוביות של השימוש בפרופרנולול (חוסם סינטטי של קולטנים β-אדרנרגיים) בחולים עם גידולי כלי דם מתרבים. תרופה זו הפחיתה את הצמיחה של המנגיובלסטומות ברשתית אלה. פרופרנולול עצר את חלוקת תאי הגידול והפעיל אפופטוזיס באמצעות הפעלה של מפל הקספאז, אינדוקציה של אנטיאנגיוגנזה והגברת התכווצות כלי הדם.

לכן, הקריטריונים הקליניים לאבחון מחלת היפל-לינדאו מבוססים על היסטוריה משפחתית עמוסה ו/או על התרחשות של המנגיובלסטומה אזורית/מרכזית, פיאוכרומוציטומה, קרצינומה, ציסטות של הפרנכימה הכלייתית והלבלב. נניח והדיר של מחלת פון היפל-לינדאו צריכה להיות בכל מקרה של זיהוי של אנגיומטוזיס ברשתית במהלך בדיקת עיניים, במיוחד בנוכחות היסטוריה משפחתית עמוסה.

תסמונת מק'קון-אולברייט-ברייצב

זוהי הפרעה מולדת נדירה המאופיינת בדיספלזיה סיבית סיבית פוליאסטוטית, פיגמנטציה של קפאין בעור, והתבגרות מוקדמת (PPR) ואנדוקרינופתיות אחרות. הפגם הגנטי נגרם ממוטציה בגן GNAS1, המקודד לתת-יחידת ה-α של חלבון ה-G, המהווה שליח בהמרה של cAMP, המווסת את המערכת ההורמונלית כולה. GNAS1 ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 20 (אזור 20ql3.2). שינויים מולקולריים בחלבון מובילים לשגשוג של תאים אנדוקריניים ולתפקוד מוגבר. הוא האמין כי מוטציה תאית זו מתרחשת בשלבים המוקדמים של העובר. כתוצאה מכך נוצרים שיבוטים של תאים הנושאים חלבונים מוטנטיים.

דיספלזיה סיבית, המובילה לשברים, עיוותים, כאבי עצמות מערכתיים, היא הביטוי החמור ביותר של מחלה זו. התהליך לוכד עצמות רבות, החל באגן ובעצם הירך. ברקמת העצם, חלבון ה-G המוטנטי פוגע בהתמיינות אוסטאובלסט. בנגעים, האוסטאובלסטים המשתנים גורמים לדילול של רקמת העצם, והטרבקולות של העצם נספגות. דיספלזיה סיבית בדרך כלל אינה ניכרת מלידה, אך הופכת לבחינה קלינית במהלך השנים הראשונות לחיים.

שלד מקוצר, שברים, לעתים קרובות יותר של עצם הירך הפרוקסימלי, צורתו בצורת "נוכל רועה" ועקמת מובילים לשינוי בהליכת ה"ברווז", אי ספיקת נשימה. הפרה של חילוף החומרים של זרחן-סידן היא הגורם להיפופוספטמיה, רככת עמידה ויטמין D, אוסטאומלציה בחולים עם שינויים בולטים כבר במערכת השלד.

מבין הפתולוגיה האנדוקרינית לתסמונת זו, PPR אופייני בעיקר אצל בנות (80%), לעתים קרובות יותר לאחר שנת החיים הראשונה. ככלל, הביטוי הראשון הוא דימום רחם. הם נמצאים הרבה לפני הופעת ה-larche וה-adrenarche. דימום נגרם מהתפקוד האוטונומי של ציסטות פוליקולריות בשחלות, המוביל באופן אפיזודי לשחרור עודף של אסטרוגן. השחלות בגודל נורמלי, אך ניתן למצוא בהן ציסטות זקיקים גדולות ומתמשכות. מאמינים שהחלבון המוטנטי מפעיל אדנילט ציקלאז בקולטנים להורמון luteinizing וקולטני הורמונים מעוררי זקיקים בתאי השחלה, ובכך מגרה הפרשת אסטרוגן בהיעדר הורמונים גונדוטרופיים. אופייני הוא הגידול בבלוטות החלב והאצת הגדילה באורך. לחלק מהחולים יש רמות גבוהות של הורמונים גונדוטרופיים. במקרים כאלה, אנחנו יכולים לדבר על PPR אמיתי.

מבין ההפרעות האנדוקריניות האחרות, ישנן חריגות בבלוטת התריס, שמחציתן מתרחשות עם יתר של בלוטת התריס, לעתים רחוקות יותר עם תת פעילות של בלוטת התריס. עודף הורמון גדילה פחות שכיח, ומשפיע רק על 15-20% מהחולים. בחלק מהחולים, סומטוטרופינומה שולבה עם הפרשת יתר של פרולקטין. Hyperadrenocorticism, שהיא פתולוגיה נדירה, מתרחשת בתקופת היילוד עקב דיספלזיה פיגמנטרית קטנה-נודולרית ראשונית או אדנומה של יותרת הכליה של העובר.

מוטציית GNAS זוהתה בחולים עם ניאופלזמות ריריות (IPMNs) של הלבלב. מקרים נדירים של סרטן הלבלב זוהו בחולים עם תסמונת McCune-Albright-Braytsev.

אין עדיין טיפול אטיוטרופי, אבל מעכבי ארומטאז (טמוקסיפן), קטונזול, ביספוספונטים נמצאים בשימוש נרחב כתיקון מורכב של ביטויים קליניים.

אז, האבחנה של תסמונת MEN מציגה קשיים אבחוניים משמעותיים, הקשורים בעיקר לנזק רב לאיברים, והמעורבות של הרקמה האנדוקרינית מובילה למגוון של הפרעות מטבוליות. הסימנים הראשונים של MEN מופיעים לעתים קרובות במהלך הילדות, ולכן חשוב שרופאי ילדים יכירו את התסמינים העיקריים של תסמונות אלו.

יש לעקוב אחר חולים עם תסמונת MEN במרפאה מתמחה עם ניסיון בעבודה עם פתולוגיה זו, כדי לקבוע את הטקטיקה של ניהול וטיפול.

סִפְרוּת

1. Dedov I. I., Peterkova V. A., Shiryaeva T. Yu.ומדריך אחר של אנדוקרינולוג ילדים. מ.: ליטרה, 2014. 528 עמ'.
2. White M. L., Doherty G.M.ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת // מרפאות אונקולוגיות כירורגיות של צפון אמריקה. 2008; 17:439-459.
3. סקארוליס מ.צ.ביטוי קליני של MEN1 ב-NIH // Ann Intern Med. 1998; 129:484-494.
4. Gibril F., Schumann M., Pace A., Jensen R. T.ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג 1 ותסמונת זולינגר-אליסון: מחקר פרוספקטיבי של 107 מקרים והשוואה ל-1009 מקרים מהספרות // רפואה (בולטימור). 2004; 83(1):43-83.
5. Brandi M. L., Gagel R. F., Angeli A., Bilezikian J. P., Beck-Peccoz P., Bordi C., ConteDevolx, Falchetti B. A., Gheri R. G., Libroia A., Lips C. J., Lombardi G., Mannelli M., Pacini F., Ponder B. A., Raue F., Skogseid B., Tamburrano G., Thakker R. V., Thompson N. W., Tomassetti P., Tonelli F., Wells S. A. Jr., Marx S. J.הנחיות לאבחון וטיפול בגברים מסוג 1 וסוג 2 // J Clin. Endocrinol Metab. 2001; 86:5658-5671.
6. מינדרמן T., Wilson C.B. 1995 אדנומות יותרת המוח בילדים // נוירוכירורגיה. 36:259-269.
7. אנדוקרינולוגיה: מדריך לאומי / אד. ed. I. I. Dedova, G. A. Melnichenko. מהדורה שנייה, מתוקנת. ועוד מ.: GEOTAR-Media, 2016. 1112 עמ'.
8. Allgayer H., Render H., Fulda S.גידולים תורשתיים: מגנים ועד השלכות קליניות. Wiley-VCH, 2009. 530 עמ'.
9. משאב מדעי מקוון של ARUP. www. ארופ. יוטה. edu.
10. Moline J., Eng C.ניאופלזיה אנדוקרינית מרובת סוג 2: סקירה כללית // Genet Med. 2011, ספטמבר; 13(9): 755-764.
11. כהן M.S., Moley J.F.טיפול כירורגי בקרצינומה של בלוטת התריס המדולרית // J Intern Med. 2003 יוני; 253(6): 616-626.
12. Skinner M. A., DeBenedetti M. K., Moley J. F. et al. קרצינומה של בלוטת התריס מדולרית בילדים עם ריבוי ניאופלזיה אנדוקרינית מסוגים 2 A ו-2 B // J Pediatr Surg. 1996 ינואר; 31(1): 177-81; דיון 181-182.
13. Wray C. J., Rich T. A., Waguespack S. G., Lee J. E., Perrier N. D., Evans D.B.אי זיהוי ניאופלסיה אנדוקרינית מרובת 2B: שכיח יותר ממה שאנחנו חושבים? // אן סורג אונקול. 2008; 15:293-301.
14. Kloos R.T., Eng C., Evans D.B. et al. סרטן מדולרי בלוטת התריס: הנחיות ניהול של איגוד בלוטת התריס האמריקאי // בלוטת התריס. 2009; 19:565-612.
15. Melvin K.E.W., Miller H.H., Tashjian A.M.אבחון מוקדם של קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס באמצעות בדיקת קלציטונין // N Engl J Med. 1971; 285:115-120.
16. Telander R. L., Zimmerman D., Van Heerden J. A., Sizemore G. W.תוצאות של כריתה מוקדמת של בלוטת התריס עבור קרצינומה של בלוטת התריס המדולרית בילדים עם ריבוי ניאופלסיה אנדוקרינית מסוג 2 // J Pediatr Surg. 1986; 12:1190-1194.
17. Fox E., Widemann B. C., Chuk M. K. et al. Vandetanib בילדים ובני נוער עם Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 B Associated Medullary Thyroid Carcinoma // Clin Cancer Res. 2013; 19:4239-4248.
18. Casey M., Vaughan C. J., He J., Hatcher C. J., Winter J. M., Weremowicz S. et al. מוטציות בתת-היחידה הרגולטורית של חלבון קינאז A R1 alpha גורמות למיקסומות לב משפחתיות ולקומפלקס Carney // J Clin Invest. 2000, ספטמבר; 106(5): R31-38.
19. Briassoulis G., Kuburovic V., Xekouki P., Patronas N., Keil M. F., Lyssikatos C. et al. מיקסומות פרוזדוריות חוזרות ב-Carney Complex: סיבה גנטית לשבץ מוחי מרובים שניתן למנוע // J Stroke Cerebrovasc Dis Off J Natl Stroke Assoc. נובמבר 2012; 21(8): 914. e1-8.
20. Turhan S., Tulunay C., Altin T., Dincer I.הישנות שניה של מיקסומות לב משפחתיות במיקומים לא טיפוסיים // יכול. ג'יי קרדיול. 2008; 24:715-716.
21. Orlova E.M., Kareva M.A.קומפלקס קרני — תסמונת של ניאופלזיות אנדוקריניות מרובות // בעיות אנדוקרינולוגיה. 2012, כרך 58, מס' 3, עמ'. 22-30.
22. ברתראט ג'יי.קומפלקס קרני (CNC) // Orphanet J Rare Dis. 2006; 1:21.
23. Wang Z. J., Churchman M., Avizienyte E. et al. מוטציות קו הנבט של הגן LKB1 (STK11) בחולי Peutz-Jeghers // J Med Genet. 1999; 36:365-368.
24. Giardiello F. M., Brensinger J. D., Tersmette A. C. et al. סיכון גבוה מאוד לסרטן בתסמונת Peutz-Jeghers משפחתית // גסטרואנטרולוגיה. 2000; 119: 1447-1453.
25. וייס ס. et al. גידולי הרקמות הרכות של אנזינגר ו-וייס. פילדלפיה, פנסילבניה. Elsevier Saunders; 2014.
26. Boyd K.P., Korf B.R., Theos A. Neurofibromatosis type 1 // J Am Acad Dermatol. 2009; 61(1): 1-14, חידון 15-16.
27. רוסי ג'יי. et al. הפתולוגיה הכירורגית של רוסי ואקרמן. מהדורה 10. פילדלפיה, הרשות הפלסטינית: Elsevier Saunders; 2011.
28. Hirbe A.C., Gutmann D.H.נוירופיברומטוזיס סוג 1: גישה רב-תחומית לטיפול // Lancet Neurol. 2014; 13(8): 834-843.
29. Huynh T. T., Pacak K., Brouwers F. M., Abu-Asab M. S., Worrell R. A., Walther M. M. et al. ביטוי שונה של מעבירי קטכולמין בפאוכרומוציטומות מחולים עם תסמונת פון היפל-לינדאו וניאופלסיה אנדוקרינית מרובת סוג 2 // Eur J Endocrinol. 2005; 153:551-563.
30. Chung S. Y., Jeun S. S., Park J. H. Hemangioblastoma מפוזר של מערכת העצבים המרכזית ללא מחלת פון היפל-לינדאו // מחקר וטיפול בגידולי מוח. 2014 כרך. 2, עמ'. 96-101.
31. פון היפל אי. Vorstellung eine patienten mit einer sehr ungewohnlieben Netzhant // Ber Ophthalmol Ges. 1985 כרך. 24, עמ'. 269.
32. האפל ר.תסמונת מק'קון-אולברייט: גן קטלני ששורד על ידי פסיפס // Clin Genet. 1986; 29(4): 321-324.
33. פרוואנסקו א. et al. לקחים מתסמונת McCune-Albright הקשורות ל-Mcune-Albright neoplasms mucinous intraductal papillary: GNASactivating mutations in pancreatic carcinogenesis // JAMA Surg. 2014; 149(8): 858-862.
34. בראון R.J., Kelly M.H., Collins M.T.תסמונת קושינג בתסמונת McCune-Albright // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(4): 1508-5115.

V. V. Smirnov 1 דוקטור למדעי הרפואה, פרופסור
S. A. Miroshnichenko

FGBOU VO RNIMU אותם. N.I. Pirogov משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית,מוסקבה

ניאופלזיות אנדוקריניות מרובות בילדים ובני נוער / V. V. Smirnov, S. A. Miroshnichenko

לציטוט: רופא מטפל מס' 3/2018; מספרי עמודים בגיליון: 25-31

תגיות: אינסולינומה, לנטיגו, מיקסומה, אנגיומטוזיס