ל.ל. סילין, A.V. Garkavy, K.S. טרנובוי

כאב ודלקת אספטית הם נלווים בלתי נמנעים לא רק של שברים בעצמות, אלא גם של כל נזק משמעותי לרקמות הרכות. טיפול שמרני בפציעות מסוג זה, המצריך טיפול משכך כאבים ואנטי דלקתי, תופס מקום מוביל בתרגול של טראומטולוג, הן בבית החולים ובעיקר במרפאות חוץ.

מטרת המחקר מטרת מחקר זה הייתה לחקור את ההשפעות משככות כאבים ואנטי דלקתיות של שימוש רציף בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) עם השפעות משככות כאבים ובעיקר אנטי דלקתיות במכלול הטיפול השמרני ב התקופה החריפה של נזק למערכת השרירים והשלד. להערכתנו, תרופות מסוג NSAID מסוגים שונים כמו Ketorol ו-Nise (המיוצרים על ידי חברת התרופות Doctor Reddis Laboratories Ltd., הודו) מתאימים יותר למטרה זו. שתי התרופות הללו אינן משפיעות על קולטני אופיואידים, אינן מדכאות את הנשימה ותנועתיות המעיים ואינן גורמות לתלות בתרופות. מבין שלושת מרכיבי ההשפעה של NSAIDs (נוגד חום, אנטי דלקתי ומשכך כאבים), ל-Ketorol (ketorolac tromethamine) יש את ההשפעה המשככת כאבים הבולטת ביותר. ברמה הביוכימית, מנגנון הפעולה של קטורול הוא עיכוב האנזים cyclooxygenase (COX-1 ו-COX-2) בעיקר ברקמות היקפיות. התרופה היא תערובת גזעמית של אננטיומרים [–] S ו-[+] R. השפעתו משכך כאבים נובעת מצורת [–] S. קטורול מיוצר בצורה של טבליות של 10 מ"ג של ketorolac tromethamine ובצורת תמיסה - באמפולות המכילות 30 מ"ג של התרופה. Nise (nimesulide) היא תרופה מהדור החדש שיש לה השפעה סלקטיבית על COX-2, מה שמפחית את הסבירות לתופעות לא רצויות בעת השימוש בה.

מבין שלישיית ההשפעות של NSAID, ל-Nise יש את ההשפעה האנטי-דלקתית הבולטת ביותר. Nise משמש בצורה של טבליות המכילות 100 מ"ג של nimesulide. חומר ושיטות המחקר הנוכחי כלל 87 מטופלים. 46 מהם טופלו בשימוש רציף של Ketorol ו-Nise (קבוצה עיקרית). קבוצת ההשוואה כללה 41 חולים שקיבלו פיגור טרמדול לשיכוך כאבים. בין הנצפים היו 58 גברים ו-29 נשים בגילאי 18 עד 82 שנים.

כפי שעולה מהנתונים שניתנו, שתי הקבוצות דומות בגיל, בני 21 עד 60 גברו (73.5%). בגיל זה בקבוצה הראשית היו 71.8% מהחולים, בקבוצת הביקורת - 75.6%. לצורך ניתוח, בשתי הקבוצות נבחרו חולים עם סוגים דומים של פציעות עצם ורקמות רכות. שתי הקבוצות כללו חולים עם פציעות טריות שעברו טיפול שמרני בתקופה החריפה שלאחר הפציעה. כפי שניתן לראות מהטבלה, שתי קבוצות החולים נוצרו בערך מאותו מספר פציעות מאותו סוג. המספר הגדול ביותר של חולים בתקופה הפוסט-טראומטית החריפה (31.1%) טופלו במתיחת שלד לשברים דיאפיזיים בעצמות הארוכות של הרגל (18 חולים), כתף (6 חולים), ירך (3 חולים). לאחר מכן, חולים אלו נותחו או טופלו בגבס. שברים פרי ותוך מפרקי (שברים ברדיוס במיקום אופייני, שברים בקרסול, שברים תוך מפרקיים במפרק הברך) ללא עקירה או לאחר מיקום מחדש מוצלח טופלו בגבס ב-20.7% מהמקרים. "נקע" (קרע חלקי) של הרצועות של מפרק הקרסול נמצא ב-19.5% מהמטופלים שלנו. בכל המקרים, אימוביליזציה בוצעה עם תחבושת בצורת 8. פציעות סגורות נרחבות של הרקמות הרכות של הירך ו(או) הרגל התחתונה לפי סוג החבלה נאמרו ב-13.8% מהמקרים. בכל המקרים הללו בוצעה immobilization על סד תפקודי בתקופה החריפה.

פוסט-טראומה של המפרק הברך ב-14.9% מהחולים טופלו בגבס סד. על פי האינדיקציות בוצע ניקור של המפרק. אינדיקציות לרישום תרופות היו כאבים בעוצמה בינונית, חזקה וחמורה מאוד עם ביטויים קליניים של דלקת אספטית מקומית. עוצמת הכאב הוערכה בסולם אנלוגי חזותי (VAS) מ-0 עד 100 נקודות וסולם דיבור מ-0 עד 4 נקודות: 0, ללא כאב (בהתאמה, 0-5 נקודות VAS); 1 - כאב בינוני (6-35 ציוני VAS); 2 - כאב בינוני (36-55 ציוני VAS); 3 - כאב חמור (56-75 ציוני VAS); 4 - כאבים חזקים מאוד (76-100 נקודות VAS). חומרת הדלקת האספטית נקבעה על פי חומרת הבצקת המקומית, היפרתרמיה מקומית והיפרמיה. כל אחד מהסימנים הללו הוערך בסולם דיבור בן חמש נקודות: 0 - הסימן נעדר; 1 - מתבטא בצורה מתונה; 2 - עוצמה בינונית; 3 - ביטוי; 4 - מבוטא. ההערכה הכוללת של כל הסימנים בנקודות נאמדה מ-0 נקודות (ללא סימני דלקת) ל-12 נקודות (דלקת מקומית מבוטאת). בנוסף, הוערך הצורך בניקור מפרק לדלקת סינוביטיס טראומטית, וכן נוכחות וחומרת קונפליקטים הנגרמים על ידי בצקת ברקמה הרכה והפרעות טרופיות משניות של העור. בקבוצה הראשית החל הטיפול במינוי קטורול להפחתת עוצמת הכאב. מנה בודדת של Ketorol להזרקה תוך שרירית הייתה 30 מ"ג, המינון היומי לא עלה על 90 מ"ג. לכאבים בעוצמה בינונית ובמיוחד במרפאות חוץ, התרופה נרשמה בטבליות של 10 מ"ג 2-3 פעמים ביום. לאחר 1-2 ימים, כשהכאבים פחתו, הופסק הטיפול בקטורול ועברו למינוי של Nise, בעל השפעה אנטי דלקתית רבה. אם בשלב זה עוצמת הכאב לא עלתה על 30-40 נקודות על פי VAS, אז נרשם Nise בצורה של טבליות של 100 מ"ג 2-3 פעמים ביום (מנה יומית 200-300 מ"ג). עם כאב חזק יותר, המינון היומי של Nise היה 300-400 מ"ג. התרופה ניתנה עד שהדלקת האספטית המקומית שוככת (בדרך כלל תוך 6-12 ימים). בקבוצת ההשוואה (קבוצת הביקורת), נרשמו טרמדול פיגור 100-200 מ"ג 2-3 פעמים ביום (מינון יומי מ-200 עד 450 מ"ג) לשיכוך כאבים. לאחר שתסמונת הכאב שככה, התרופה בוטלה. הטיפול האנטי דלקתי הוגבל לפיזיותרפיה. הערכת יעילות הטיפול בוצעה לאחר יום אחד ביום ה-1, ה-3, ה-7 וה-12. בסיום הטיפול, השפעת הטיפול הוערכה (בנפרד על ידי הרופא והמטופל) על פי שיטת ניקוד מ-0 עד 4: 0 - אין השפעה, 1 - השפעה חלשה, 2 - משביעת רצון, 3 - טוב, 4 - טוב מאוד (מעולה).

כדי להעריך את השינויים הכלליים, עקבנו אחר קצב הנשימה וקצב הלב (HR), לחץ הדם (BP), בדיקות שתן ודם, אינדיקטורים של מערכת קרישת הדם והמחקר הביוכימי שלה. תופעות לוואי של תרופות - תופעות לוואי (AEs) - בחילות, כאבי בטן, חולשה וכו'. הוערכו בסולם דיבור מ-0 (ללא AE) עד 4 (AE חמור). תוצאות המחקר קבוצה עיקרית (n=46) ההשפעה המשכך כאבים המקסימלית של המנה הראשונה של קטורול 30 מ"ג (תוך שרירית) התרחשה במהלך השעתיים הראשונות ונמשכה 5-7 שעות. ברוב המוחלט של החולים, חומרת תסמונת הכאב הופחתה פי שניים או יותר. רק בשני חולים עם כאב ראשוני חזק מאוד (76-100 נקודות) השפעת הטיפול בקטורול לא הייתה מספקת. הם נדרשו למרשם נוסף של משככי כאבים נרקוטיים ביום הראשון לטיפול. ציון VAS הממוצע שעתיים לאחר הזרקה בודדת של Ketorol הופחת מ-72.1 ל-31.4 נקודות. יום לאחר מכן, ב-32.6% מהמטופלים, הכאב החל לרדת. נקבעו להם Nise 200 מ"ג ליום. למחצית מהחולים (23 חולים) היו כאבים בעוצמה בינונית. הם קיבלו Nise 300 מ"ג ליום. ב-8 חולים (17.4%) נמשכו כאבים עזים. לכן, המינון היומי של Nise שלהם הוגדל ל-400 מ"ג. ככל שהכאב נרגע, המינון היומי של Nise הצטמצם ל-200 מ"ג. לכן, ביום 3, 400 מ"ג התקבלו על ידי מטופל אחד (2.2%). ביום החמישי, המינון היומי המרבי של התרופה היה 300 מ"ג בארבעה חולים (8.7%). מהיום השביעי לאחר הפציעה, החולים קיבלו 100 מ"ג של Nise 2 פעמים ביום. על רקע טיפול כזה, תסמונת הכאב לפי VAS הופחתה ביום ל-42.3 נקודות, ביום השלישי - ל-34.1, בחמישי - ל-21.7, בשביעי - ל-7 נקודות. שימוש נוסף בתרופה הביא להשפעה אנטי דלקתית.

מהנתונים לעיל עולה כי הסימנים הראשוניים של דלקת בחולים מהקבוצה העיקרית נחשבים בעוצמה בינונית. לאחר יישום Nise, לאחר יומיים, נרשמה ירידה בציון הכולל ל-5.3 עקב אותה ירידה בערך בכל האינדיקטורים. מגמה זו הלכה וגברה בעתיד. לאחר 4 ימים, הציון היה 3.1, כלומר. סימני הדלקת מתונים. ביום השביעי, כמעט ולא היו סימנים - הציון היה 0.5. אף אחד מהחולים שנצפו לא נזקק לדקירה חוזרת של המפרק עקב סינוביטיס טראומטית. לא היו שלפוחיות תת אפידרמיסיות (flykten) בחולים מהקבוצה העיקרית. תופעות לוואי צוינו בשני חולים מהקבוצה העיקרית (4.35%) בצורה של בחילות (נקודה אחת כל אחד), חולשה ונמנום (נקודה אחת כל אחד). תופעות לוואי אלו חלפו לאחר 2-3 ימים במהלך הטיפול מבלי להפחית את המינון של NSAIDs. לא ניתן היה לקבוע קשר מהימן בין AE לבין מרשם תרופות. סבילות התרופה הוערכה על ידי הרופא והמטופל בממוצע של 3.4 נקודות. לא נרשמו שינויים בקצב הנשימה, בקצב הלב, בלחץ הדם, בלחץ הדם וכן בפרמטרים מעבדתיים שנגרמו מנטילת התרופה. הערכת יעילות הטיפול בקבוצה הראשית הייתה טובה (3 נקודות) או מצוינת (4 נקודות). ההערכה הממוצעת של יעילות על ידי רופא היא 3.6, על ידי מטופלים - 3.8 נקודות. הן השפעות משכך כאבים והן השפעות אנטי דלקתיות הוערכו. קבוצת ביקורת (n=41) ההשפעה המשככת כאבים המקסימלית התרחשה תוך 1-2 שעות לאחר כניסת ה-tramadol retard ונמשכה 4-7 שעות. הפחתת עוצמת הכאב בחצי או יותר שעתיים לאחר מנה בודדת של התרופה הושגה בכל החולים, למעט שניים עם כאבים עזים מאוד. בשני המקרים, לשיכוך כאב נאות, היה צורך לפנות למרשם נוסף של פרומדול ביום הראשון.

ציון הכאב הממוצע בסולם VAS שעתיים לאחר יישום בודד של 100-200 מ"ג טרמדול ירד מ-70 ל-35.2 נקודות. על רקע השימוש בתרופה במינון יומי של 200-450 מ"ג, תסמונת הכאב לפי VAS ירדה ל-40.1 נקודות ביום, ל-35.2 נקודות ב-3 ימים, ל-23.1 נקודות בחמישה ימים, ל-6.9 ב- שבעה ימים. נקודות. לאחר 7 ימים, לא היה צורך בטיפול משכך כאבים. מהנתונים לעיל עולה כי הסימנים הראשוניים לדלקת בקבוצת הביקורת היו בעוצמה בינונית (ציון 6). במהלך שלושת הימים הראשונים, סימני דלקת אספטית עלו בהדרגה ל-8 נקודות כולל (דלקת בולטת), בעיקר עקב בצקת (ציון ממוצע עד 3) והיפרתרמיה (ציון ממוצע עד 3.8). לאחר מכן סימני הדלקת פחתו בהדרגה וביום 7 היו בולטים פחות מבינתיים: הציון הכולל היה 2.1. ב-3 חולים (7.3%), עקב חומרת הבצקת, היווצרות שלפוחיות אפידרמיס הוכחה תוך 2-3 ימים. מתוך 10 החולים עם פציעות של מפרק הברך ב-2 מקרים, נדרש ניקור חוזר של המפרקים לדלקת סינוביטיס פוסט טראומטית. לא היו שינויים בלחץ הדם, לחץ הדם, קצב הלב, קצב הנשימה, כמו גם פרמטרים מעבדתיים שנגרמו עקב נטילת טרמדול. תופעות לוואי בצורת בחילה, נמנום, סחרחורת נצפו ב-10 חולים (24.4%). 6 מהם דורגו בממוצע 1.8 נקודות, 3 - 3.1 נקודות, 1 - 3.7 נקודות. זה הצריך הפחתת מינון ב-5 מקרים, ב-1 של הפסקת התרופה (2.4%). יעילות הטיפול במונחים של השפעות משככות כאבים ואנטי דלקתיות לא הוערכה באופן שווה. לפיכך, ההשפעה משכך כאבים של הטיפול הוערכה על ידי הרופא ב-3.6 נקודות, על ידי המטופל ב-3.4 נקודות. ההשפעה האנטי דלקתית של שימוש במשכך כאבים אופיואידים ופיזיותרפיה הוערכה בממוצע של 1.8 על ידי הרופא ו-2 נקודות על ידי המטופל. סבילות התרופה הוערכה על ידי הרופא והמטופל בממוצע של 2.3 נקודות. דיון בתוצאות כל החולים חולקו לשתי קבוצות מחקר. השוואת החולים בשתי הקבוצות בוצעה לפי מין וגיל, אופי הנזק למערכת השרירים והשלד, שיטות הטיפול השמרני בתקופה החריפה של הפציעה, חומרת העוצמה הראשונית של תסמונת הכאב, בצקת מקומית, היפרתרמיה. והיפרמיה. חולי הקבוצה העיקרית קיבלו קטורול תוך שרירית במינון יומי של 30 מ"ג עם מינון יומי מקסימלי של 90 מ"ג, ולאחר מכן ניס בצורת טבליות של 100 מ"ג, במינון יומי של 200-400 מ"ג, עד לביטול התסמינים של דלקת חריפה. . לחולים בקבוצת הביקורת נקבעו טרמדול פיגור במינון בודד של 100-200 מ"ג, מינון יומי של 200-450 מ"ג. בשתי הקבוצות, ההשפעה המשכך כאבים המקסימלית התרחשה במהלך השעתיים הראשונות לאחר נטילת התרופה ונמשכה 4 עד 7 שעות.

עם כאבים בעוצמה בינונית וחמורה, ההשפעה משכך כאבים הושגה בשתי הקבוצות כבר ביום הראשון. במקרים של כאבים עזים מאוד (76-100 ציוני VAS), אשר נצפו בשתי הקבוצות (2 חולים בכל אחת), נדרשה מתן תוספת של טרמדול ופרומדול בקבוצות הראשיות ובקבוצת הביקורת, בהתאמה, ביום הראשון לאחר הטיפול. פציעה. לאחר ביטול קטורול ביום הראשון ומינוי Nise במינונים יומיים: 200 מ"ג לכאב בינוני, 300 מ"ג לכאב בעוצמה בינונית ו-400 מ"ג לכאבים עזים, התקבלה אפקט משכך כאבים נאות, הדומה לזה שב קבוצת שליטה. עד סוף השבוע, לרוב המוחלט של החולים בשתי הקבוצות לא היו כאבים. ציון הכאב הממוצע של VAS בחולים מקבוצת הביקורת והעיקרית היה 7 ו-6.9 נקודות, בהתאמה. לא היה הבדל משמעותי בהשפעה משכך כאבים בין הקבוצות. בחולים משתי הקבוצות, הדלקת המקומית הראשונית לאחר פציעה הייתה בעוצמה ממוצעת לפי הציונים הממוצעים (הן מבחינת סכום הנקודות והן מבחינת אינדיקטורים בודדים). כפי שעולה מהנתונים לעיל, בחולים מקבוצת הביקורת, ביומיים הראשונים, התסמונת של דלקת אספטית עולה, עולה ב-1/3, התואמת את המגמה הכללית של דלקת בתקופה הפוסט-טראומטית החריפה. יחד עם זאת, על רקע השימוש ב-Nise, התסמונת הדלקתית לא רק שאינה עולה, אלא יורדת ב-11.7% מהמקור, ובהשוואה לקבוצת הביקורת היא יורדת ב-44.7%. זה מצביע על כך, ראשית, ההשפעה האנטי דלקתית של טיפול פיזיותרפיה בקבוצת הביקורת של החולים קטנה מההשפעה האנטי דלקתית של NSAIDs בקבוצה העיקרית. שנית, יש לרשום תרופות נוגדות דלקת סטרואידיות עם פעילות נוגדת דלקת בעיקר מוקדם ככל האפשר בתקופה הפוסט-טראומטית החריפה. עד היום הרביעי, התסמונת הדלקתית מופחתת בשתי הקבוצות. אולם בקבוצה הראשית מגמה זו בולטת יותר והיא כמעט מחצית מהמקור (51.7%), בעוד שבקבוצת הביקורת ירידה זו עומדת על 10% בלבד. במידה רבה עוד יותר, הבדל זה צוין שבוע לאחר תחילת הטיפול. אם בקבוצה הראשית התסמונת הדלקתית שוככת כמעט לחלוטין, ומהווה 8.3% מהמקור, אז בקבוצת הביקורת היא בולטת פי 4.2 (35% מהמקור).

ניתוח השוואתי של מרכיבי דלקת הראה את הדברים הבאים. יומיים לאחר מכן, בחולים בקבוצת הביקורת, הבצקת עולה ביותר מפי 1.5 (157.9% מהמקור), ובקבוצה העיקרית היא יורדת ב-10%. יחד עם זאת, בצקת בקבוצת הביקורת בולטת ב-67.9% יותר מאשר בקבוצה הראשית. מהיום הרביעי ועד סוף השבוע נרשמה ירידה בבצקת בשתי הקבוצות. עם זאת, הירידה בבצקת בקבוצה הראשית מהירה יותר. לאחר 7 ימים בקבוצה הראשית, הבצקת שוככת כמעט לחלוטין והיא כמעט 5% מהמקור. בקבוצת הביקורת, בשלב זה, הבצקת הייתה בולטת פי 9.5 מאשר בקבוצה הראשית. מגמה דומה ניתן לראות כאשר מנתחים את הדינמיקה של היפרמיה והיפרתרמיה, אשר בקבוצת הביקורת לאחר יומיים עולות ב-10% ו-33% בהתאמה, בעוד שבקבוצה הראשית נתונים אלו יורדים ב-10.5% וב-14.3% בהתאמה. . יחד עם זאת, בקבוצת הביקורת, היפרמיה ב-20.5% והיפרתרמיה ב-40.6% עולות על האינדיקטורים של הקבוצה העיקרית. בסוף השבוע הראשון, היפרמיה הייתה בולטת פי 2.9 בחולים מקבוצת הביקורת, וההיפרתרמיה הייתה פי 9 מאשר בקבוצה הראשית (10.5% ו-9.5%, בהתאמה). ההשפעה האנטי דלקתית של משטר הטיפול המוצע מעידה גם על כך שבקבוצה הראשית לא היה מקרה אחד של סינוביטיס פוסט טראומטית, בעוד שבקבוצת ההשוואה זה צוין ב-2 מתוך 10 חולים עם ברך פגיעה במפרקים. לפיכך, משטר הטיפול המוצע מאפשר להשיג לא רק אפקט משכך כאבים נאות, אלא גם מספק אפקט אנטי דלקתי בולט. יחד עם זאת, כבר בימי הטיפול הראשונים ניתן לא רק להימנע מעלייה בתסמונת הדלקת (בניגוד לקבוצת ההשוואה), אלא גם להפחית אותה ב-44.7% בהשוואה לקבוצת הביקורת. בסוף השבוע הראשון, התסמונת הדלקתית בטיפול על פי התוכנית המוצעת כבר בולטת פי 4.2 מאשר בקבוצת ההשוואה. למשטר הטיפול המוצע יש השפעה חיובית על מרכיבי תסמונת הדלקת, אך ההשפעה המדכאת בולטת ביותר. לפיכך, עד סוף השבוע הראשון בקבוצה הראשית, בצקת מקומית הייתה פחות בולטת פי 9.5 מאשר בקבוצת ההשוואה. לא היו קונפליקטים (שלפוחיות אפידרמיס) בחולי הקבוצה הראשית, בעוד שבקבוצת הביקורת הם צוינו ב-7.3% מהחולים. זה מאפשר למטופלים מהקבוצה הראשית להתמודד במהירות עם שינויים פוסט טראומטיים חריפים ולבצע את הטיפול המתוכנן כמה ימים קודם לכן (ניהול תפקודי, אימוביליזציה עם גבס עיוור או התערבות כירורגית).

שינויים בלחץ הדם, קצב הלב, קצב הנשימה ונתוני המעבדה עקב שימוש בתרופות לא נמצאו בחולים מקבוצת הביקורת והעיקרית. תופעות לוואי בחולים מהקבוצה העיקרית זוהו בשני מקרים (4.3%) בדרגת חומרה של נקודה אחת. בשום מקרה לא הצריך גמילה מסמים. בקבוצת ההשוואה צוינו תופעות לוואי ב-10 (24.4%) חולים. חומרתם הייתה גדולה יותר מאשר בקבוצה הראשית - ממוצע של 2.4 נקודות (ב-6 חולים - 1.8 נקודות, בשלושה - 3.1 נקודות, באחד - 3.7 נקודות), מה שהצריך הפחתת מינון ב-5 מקרים של תרופה, ב-1 - ביטולה . ניתוח השוואתי של תופעות לוואי מצביע על סבילות טובה יותר של המינונים המשמשים של NSAIDs. זה בא לידי ביטוי בהערכת הסבילות לתרופות. בקבוצה הראשית הוא דורג על ידי הרופא והמטופל כטוב ומצוין (ממוצע 3.4 נקודות), בקבוצת הביקורת - לרוב כמספק וטוב (ממוצע 2.3 נקודות). הערכת הרופא והמטופלים של ההשפעות משככות כאבים ואנטי דלקתיות של הטיפול בקבוצה העיקרית הייתה זהה בקירוב והעמידה בממוצע 3.6 נקודות על ידי הרופא ו-3.8 נקודות על ידי המטופל, כלומר. האפקט היה טוב או מצוין. הערכת ההשפעה משכך כאבים של הטיפול בקבוצת ההשוואה הייתה זהה בקירוב לזו בקבוצה הראשית - 3.6 נקודות על ידי הרופא ו-3.4 נקודות על ידי המטופלים. הערכת ההשפעה האנטי דלקתית נראית שונה בקבוצת ההשוואה. הוא דורג על ידי הרופא ב-1.8 נקודות, על ידי המטופלים ב-2 נקודות, כלומר. נמוך משמעותית מאשר בקבוצה הראשית. הדבר מצביע על כך שלמרות השימוש בפיזיותרפיה, תוך נטילת טרמדול בקבוצת הביקורת, לא ניתן להשיג אפקט אנטי דלקתי הדומה לתוצאות השימוש העקבי ב-Ketorol ו-Nise.

בשנים האחרונות התרחב המושג של מעוררי דלקת בראשית אלרגית.
בשלב הראשוני, הקשר הנצפה של IgE עם קולטני Fc בעלי זיקה גבוהה על קרום תא הפיטום, בזופילים, תצורות בלוטות מספק התחלה של סוג של תהליך דלקתי. יישומו מתבצע על ידי אינטראקציה של IgE עם האנטיגן דרך קולטן Fab וביטוי בקשר לכך על ידי מקרופאגים, תאי מאסט של מפל מורכב של פרו-דלקתי (IL-1, IL-6, IL-8, IL -12, גורם נמק של הגידול a, אינטרפרונים y) וציטוקינים אנטי דלקתיים (IL-4, IL-10, IL-13 וכו'). לחלקם יש השפעה מקומית בעיקרה (IL-4, IL-5) או סיסטמית (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12) (I.S. Freillin, A.A. Totolian, 1998; V.I. Nemtsov, G.B. Fedoseev , 1998 וכו').
ציטוקינים פרו-דלקתיים מכוונים לא רק תאים פגוציטים, אאוזינופילים, אלא גם T-lym-
פוציטים, אשר בתורם משחררים אשדים רצופים של ציטוקינים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים.
יחד עם זה, מעורבים מטבוליטים של חומצה ארכידונית, בפרט, לויקוטריאנים שונים (LTS4, JITD4, JITE4), המגבירים תגובות דלקתיות, תאיות שגשוגיות (מתווכות על ידי אאוזינופילים), תגובתיות יתר של הסימפונות, מעוררים הפרשת ריר ונפיחות של רירית הסימפונות. בהתפתחות דלקת באיבר ההלם. לויקוטריאנים נוצרים בדרכים שונות: על ידי יצירתם על ידי תאי פיטום, אאוזינופילים; גירוי הסינתזה שלהם על ידי רדיקלים מחמצנים מאוד, גורם מפעיל טסיות דם; הפעלה על רקע מסלול cyclooxygenase lipoxygenase לסינתזה של פרוסטגלנדינים, במיוחד עם אי סבילות לתכשירי חומצה סליצילית. כיווץ ברונכו בהשפעת לויקוטריאנים עולה באופן משמעותי בנוכחות מטבוליטים שונים על רקע nrF2a, עלייה בייצור cGMP עם עלייה בשחרור Ca2+ מהרשת הסרקופלזמית (V.O. Samoilov, A.I. Kolchev, 1998; E.V. Evsyukova, 1998 וכו').
חוסר שיווי המשקל של אימונוציטוקינים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים בנוכחות מעורר דלקת - אלרגן, אפקט טריגר של גורמים מאקרו-אקולוגיים קובע מהלך חיובי יותר או פחות של המחלה.
באמצעות טכנולוגיות חדישות, בעזרת תרופות אנטי דלקתיות, ניתן להפוך את מהלך המחלה, לכוון אותה להומאוסטזיס מאוזן.
נכון לעכשיו, מוצעת רשימה גדולה של אמצעים כדי להבטיח טיפול אנטי דלקתי יעיל למחלות אלרגיות (A.V. Emelyanov, 1998):

• חיסול האלרגן;
• אימונותרפיה ספציפית;
• טיפול באמצעות:

• תרופות מייצבות קרום (nedocromil-sodium, sodium chromoglycag);

- תכשירי אנטי-לויקוטריאן (zileuton, zafirlukastaidr.);

• אנטיהיסטמינים (אסטמיזול, אקריבוסטין, לורטדין, אבסטין וכו');
• תרופות אנטיבקטריאליות;

-methylxanthine (teopek, teotard, וכו ');

• תרופות ppococorticoid.

כספים אלה באים לידי ביטוי במדריך זה.
חלקם ראויים להצגה נפרדת.

מתילקסנטינים (נגזרות של תיאופילין) משמשים כמרחיבי סימפונות וכסוכנים המשפרים את המיקרו-סירקולציה באגן של עורקי הצוואר, במחזור הדם הריאתי ובמערכת השתן.
מאמינים שמנגנון הפעולה העיקרי של אמינופילין הוא החסימה של PDE, ולאחר מכן עלייה ב-cAMP ורגישות של קולטני p2-adrenergic לקטכולאמינים.
יחד עם זה, מאמינים שלשימוש ארוך טווח במתילקסנטינים יש השפעה אנטי דלקתית כתוצאה מ: 1) חסימה של A (וגירוי של A2 מקבוצת ה-P| של קולטני הפורין, מה שמוביל גם לעלייה ב-cAMP;2) עיכוב היווצרות חמצן פעיל; 3) דיכוי של leukotriene B4 ו-interleukin 2 (Nielson et al., 1988; Scordamagia, 1988).
תכשירי Eufillin מהדור השני עם משטר מינון כפול כוללים Teopek (טבליות של 100,200, 300 מ"ג), theobiolong (טבליות של 300 מ"ג), Teodur (טבליות של 100, 200,300 מ"ג), ventax (כמוסות של 100,2 מ"ג), וכו'. , מהדור השלישי עם משטר מינון בודד - theo-24 (כמוסות של 1200,1500 מ"ג), euphylong (כמוסות של 250,350,500 מ"ג) וכו'. כאשר רושמים תיאופילין, יש לעקוב אחר ריכוזו ומינון התרופה בהתאם. הריכוז הטיפולי של אמינופילין בפלזמה של המטופל צריך להיות 10-20 מיקרוגרם/מ"ל, בריכוז פלזמה של 20-30 מיקרוגרם/מ"ל, מתרחשות תגובות שליליות ממערכת הלב וכלי הדם (טכיקרדיה, הפרעת קצב, פרפור חדרים אפשריים).
כידוע, בהתפתחות תגובות דלקתיות בריאות ובסימפונות בזמן אלרגיות, המתווך המרכזי והאוניברסלי הוא שחרור פרוספנדינים וליקוטריאנים.
בהקשר זה, השימוש בתרופות אנטי-לויקוטריאן בטיפול ב-AD מבטיח. ביניהם: I) מעכבים סלקטיביים ישירים של 5-lipoxygenase (zileuton ואחרים); 2) מעכבי החלבון המפעיל של החלבון הקשור לממברנה עם חומצה ארכידונית (MK-0591, MK-886 וכו'); 3) אנטגוניסטים לקולטן של סולפידודופפטיד (C4, D4, E4) (zafirlukast, montelukast, verlukast וכו'); 4) אנטגוניסטים לקולטן לוקוטריאן B4 (I-75, -302 וכו'). כפי שצוין
אָב. Emelyanov (1998), ביניהם zileuton (מעכב סלקטיבי והפיך של 5-lipoxygenase) ו-zafirlukast (montelukast, pranlukast) הם הנבדקים ביותר. Zileuton זמין בטבליות של 300 ו-600 מ"ג, תרופה עם זמן מחצית חיים קצר, ולכן היא ניתנת במרשם עד 4 פעמים ביום. Zafirlukast (acolate) - טבליות של 20 ו-40 מ"ג, המינון היומי (40-160 מ"ג) נקבע בשתי מנות, montelukast (יחיד) - טבליות של 5 ו-10 מ"ג, נלקחות פעם אחת ביום, בלילה.

מחקרים קליניים הראו שאקולט מונע התפתחות של תגובות אלרגיות מוקדמות ומאוחרות, התפתחות של ברונכוספזם הנגרמת על ידי JITD4, גורם מפעיל טסיות דם ומעורר על ידי אוויר קר, פעילות גופנית, אספירין. בדיקה קלינית של אנטגוניסטים לקולטן לאוטריאן מעודדת, הם תפסו את מקומם בטיפול באסתמה הסימפונות לא כטיפול מונותרפי, אלא בטיפול מורכב (B.J1. Kovaleva et al., 1998), שכן הם מפחיתים באופן משמעותי את הצורך של המטופל ב-p2 -אגוניסטים, גלוקוקורטיקואידים, קואידים ובהתאם להרכב התא של שטיפה ברונכיולרית-מכתשית, מפחיתים את עוצמת תגובות התפשטות התא (Holgate et al., 1996; Pauwels et al., 1995).
בין התרופות האנטי דלקתיות הללו, נעשה שימוש נרחב יותר בקורטיקוסטרואידים בטיפול במחלות אלרגיות.

טיפול אנטי דלקתי בסיסי ב-RA יכול להאט את ההתקדמות הרדיולוגית של RA, להפחית את הצורך ב-NSAIDs ו-HA, ולשפר את איכות ומשך החיים.

התחלה מוקדמת של טיפול בתרופות אנטי דלקתיות בסיסיות (לא יותר מ-3 חודשים מהופעת התסמינים או מיד לאחר אבחנה אמינה של RA).

טיפול פעיל בתרופות אנטי דלקתיות בסיסיות. אם הטיפול אינו יעיל, יש להחליף תרופות או לרשום בנוסף תרופה בסיסית אחרת (טיפול משולב). יעילות הטיפול בתרופות אנטי דלקתיות בסיסיות מוערכת בנפרד, רצוי תוך 1.5-3 חודשים.

אישור האבחנה ומינוי טיפול אנטי דלקתי בסיסי מתבצע על ידי ראומטולוג. ניטור דינמי של יעילות ובטיחות הטיפול יכול להתבצע על ידי רופא כללי.

אחד מעקרונות הטיפול הבסיסי ב-RA הוא שימוש ארוך טווח (לעיתים קרובות כמעט קבוע) בתרופות אלו ללא הגבלת זמן, בכפוף להתפתחות של השפעה קלינית והיעדר תגובות שליליות.

בסיסי

תרופות אנטי דלקתיות

מתוטרקסט*. מינונים: 7.5-25 מ"ג פעם בשבוע. ההשפעה מתפתחת בדרך כלל במהלך החודש הראשון לטיפול. בהיעדר השפעה, ניתן להגדיל את המינון בהדרגה ל-25 מ"ג לשבוע. כדי למנוע תגובות שליליות, יש לרשום חומצה פולית. מחקרי מעבדה בקרה: קביעת Hb, מספר הלויקוציטים והטסיות בדם, ALT ו-AST בסרום הדם פעם אחת בשבועיים במשך החודשיים הראשונים, ולאחר מכן כל חודש. קביעת קריאטינין בסרום כל 6 חודשים. צילום חזה לפני תחילת הטיפול או אם מתרחש שיעול או קוצר נשימה. נסיגה זמנית של methotrexate היא חובה במהלך זיהום אינטראקטיבי.

לפלונומיד 8. מינונים: ביום הראשון 100 מ"ג ליום, לאחר מכן 20 מ"ג ליום. ההשפעה מתפתחת תוך 4-12 שבועות. מחקרי מעבדה בקרה: קביעת תכולת ה-Hb, מספר הלויקוציטים והטסיות בדם, ALT ו-AST בסרום מדי חודש במשך חצי שנה, לאחר מכן - אחת ל-4-8 שבועות. מבחינת יעילות ובטיחות, זה לא נחות מ-methotrexate.

Sulfasalazine \ ההשפעה מתפתחת בדרך כלל בחודשיים הראשונים לטיפול. המינון הראשוני הוא 500 מ"ג פעמיים ביום. דרך

שבוע 1, המינון היומי גדל ל-1.5 גרם, לאחר שבוע נוסף - עד 2 גרם ליום. אם מתרחשות תופעות לוואי, ניתן להעלות את המינון לאט יותר או להשאיר אותו ללא שינוי. בדיקות מעבדה בקרה: קביעת תכולת Hb, מספר הלויקוציטים וטסיות הדם, ALT ו-AST בסרום הדם בכל פעם.

שבועיים בשלושת החודשים הראשונים, ולאחר מכן במרווחים של חודש אחד.

תכשירים פרנטרליים של זהב (סודיום אורותיומלט) p. התרופה ניתנת תוך שרירית

פעם בשבוע במינונים הולכים וגדלים: 10 מ"ג, 20 מ"ג, 50 מ"ג עד למינון כולל של 1000 מ"ג.

לאחר מכן מנה 50 מ"ג כל 2-4 שבועות. תצפית מעבדה: קביעת חלבון בשתן לפני כל זריקה, ספירת דם מלאה (לויקוציטים, אאוזינופילים וטסיות דם) לפני כל זריקה שלישית, בדיקת דם ביוכימית (ALT ו-AST) לפני כל זריקה 6.

תרופות נגד מלריה\ מינונים: הידרוקסיכלורוקין 5-6 מ"ג/ק"ג/יום, כלורוקין 3 מ"ג/ק"ג/יום. ההשפעה יכולה להתפתח תוך 2-3 חודשים. בדיקת עיניים חובה פעם אחת תוך 6 חודשים. אין צורך בבדיקות מעבדה בקרה. ציקלוספורין0. מינונים: 3 - 5 מ"ג/ק"ג ליום. ההשפעה מתחילה בדרך כלל להתפתח לאחר 1-3 חודשים ומגיעה למקסימום תוך 6 חודשים. ניטור סבילות: קריאטינין בסרום ולחץ דם כל שבועיים במשך החודשיים הראשונים, ולאחר מכן מדי חודש.

תרופות בשימוש נדיר

תרופות אחרות (תכשירי זהב דרך הפה, azathioprine, cyclophosphamide, chlorambucil, penicillamine) נמצאות כיום בשימוש נדיר ביותר בשל יעילותן הנמוכה, הרעילות הגבוהה או הסבילות הירודה שלהן.

סוכנים ביולוגיים

נוגדנים חד שבטיים כימריים לגורם נמק הגידול a(infliximab)b. מינון סטנדרטי: Zmg/kg (עירוי אחד) IV. עירוי חוזר לאחר שבועיים ו-6 שבועות, ולאחר מכן כל 8 שבועות. אפקט קליני ומעבדתי מהיר, מאט את התקדמות הרס המפרקים. יש לרשום את זה לחולים עמידים לטיפול בתרופות בסיסיות, אך השימוש הנרחב בתרופה מוגבל על ידי עלות גבוהה. ניטור מעבדה של סבילות אינו מסופק.לפני רישום התרופה, יש צורך להוציא זיהום סמוי בשחפת (תגובת Mantoux, בדיקת רנטגן של הריאות). השתמש בזהירות בנוכחות מחלה זיהומית.

עקרונות בחירת התרופות

תרופת הבחירה היא מתוטרקסט*.

בשלבים המוקדמים של RA, טיפול תרופתי משולב (מתוטרקסט משמש תמיד כאחד ממרכיביו) יעיל יותר מאשר טיפול מונותרפי8.

עם זאת, היתרונות של טיפול משולב על פני מונותרפיה לא הוכחו בקפדנות. לכן, התחלת טיפול RA בטיפול משולב אינו מומלץ כיום.

עם היעילות של התרופות שנקבעו, הטיפול צריך להימשך מספר שנים. אפשר להפחית את המינון אם אין הידרדרות.

בחירת התרופות לטיפול ראשוני בהתאם לתמונה הקלינית ^ Polyarticular RA: methotrexate, leflunomide, sulfasalazine, gold preparations i/m - f- Oligoarticular RA: sulfasalazine o שיגרון פלינדרום: תרופות אנטי מלריה, סולפאסלזין, תכשירי זהב - F RA עם מערכת ביטויים (וסקוליטיס): HA וציקלופוספמיד.

אם יש התוויות נגד למינוי NSAIDs, התפתחות תופעות לוואי או חוסר יעילותן, ניתן לשלב טיפול בתרופות אנטי דלקתיות בסיסיות עם מינוי של מינונים נמוכים של GCs.

כִּירוּרגִיָה

שיקום בשיתוף פיזיותרפיסט משפר משמעותית את תוצאת הניתוח.

אינדיקציות לניתוח חירום או דחוף דחיסת העצב עקב סינוביטיס או דלקת גיד קרע גיד מאיים או הושלם * subluxation אטלנטי צירית, מלווה בתסמינים נוירולוגיים עיוותים המקשים על ביצוע פעולות יומיומיות פשוטות אנקילוזיס חמור או נקע של הלסת התחתונה נוכחות

בורסיטיס הפוגעת בביצועי המטופל וכן גושים ראומטיים הנוטים להיווצרות כיבים.

אינדיקציות יחסיות לניתוח

סינוביטיס עמיד לתרופות, דלקת גידים או בורסיטיס

תסמונת כאב חמור הגבלה משמעותית בתנועה במפרק

עיוות חמור במפרקים. סוגי הטיפול הכירורגי העיקריים: תותבות מפרקים, כריתת סינובקטומי, ארתרודזה.

המשך ניהול

הטיפול בחולים עם RA יכול להתבצע על ידי רופאים כלליים בקשר הדוק עם ראומטולוג.

יש להעריך באופן קבוע את פעילות המחלה ואת יעילות הטיפול.

יש לשים לב לשינויים החשובים לפרוגנוזה (שחיקה וריכוז CRP גבוה בסרום הם סימנים לסיכון מוגבר לעמילואידוזיס).

יהיה צורך להעריך בקפידה את בטיחות התרופות המשמשות ולזהות את תופעות הלוואי שלהן.

יש צורך להעריך את חומרת הכאב, נפיחות של המפרקים, נוקשות בוקר ולערוך טיפול מתאים.

במידת האפשר, יש לשאוף לשיפור היכולות התפקודיות של המטופל (באמצעות שימוש בפיזיותרפיה, אורתוזים, תמיכה חברתית).

בדיקה קלינית של המפרקים.

בדיקה שיטתית של המפרקים מתבצעת: מדי שנה בכל החולים

לפני החלפת הטיפול שנקבע

2-6 חודשים לאחר תחילת הטיפול. מחקרי מעבדה להערכת פעילות המחלה

קביעת ריכוז ESR ו-Hb לפחות אחת ל-3 חודשים ^ אם יש האצה של ESR, אז רצוי לקבוע את ריכוז ה-CRP. עלייה מתמשכת בריכוז ה-CRP קשורה להרס מתקדם של המפרקים ולעיתים יכולה להיות הסימן הראשון להתפתחות עמילואידוזיס שניונית ❖ ריכוז נמוך של Hb בשילוב עם האצה של ESR הוא סימן לפעילות RA. ברוב המקרים, אין צורך לרשום תוספי ברזל. יש לזכור את האפשרות של דימום סמוי במערכת העיכול הקשורה לשימוש ב-NSAIDs כגורם האמיתי.

קביעת ה-RF לאורך זמן אינה מעשית, שכן השינוי בטיטרים של RF אינו משקף את פעילות המחלה ואת יעילות הטיפול0.

לימודי רנטגן

צילום רנטגן של הידיים והרגליים במרווח של כ-12 חודשים (על מנת להעריך את התקדמות RA ואת יעילות הטיפול האנטי-ראומטי).

צילום רנטגן של עמוד השדרה הצווארי במצב של כיפוף והרחבה (מומלץ לחשוד ב-atlantoaxial subluxation).

רדיוגרפיה של האגן עם מרווח של שנה בחולים עם סימני נזק למפרקי הירך.

תוחלת החיים בחולי RA נמוכה ב-3 שנים בנשים וב-7 שנים בגברים. סיבות המוות אינן שונות מאלה שבכלל האוכלוסייה. התמותה בחולים עם RA גבוהה יותר (בהשוואה לאוכלוסייה הכללית) מזיהומים, פגיעה בכליות, במערכת העיכול ובמחלות בדרכי הנשימה. אחת הסיבות לירידה בתוחלת החיים בחולים עם RA היא וסקוליטיס תת-קלינית, המובילה להתפתחות מוקדמת של טרשת עורקים. הפרוגנוזה הבלתי חיובית ביותר בחולים עם דלקת כלי דם שגרונית, שבה שיעור ההישרדות לחמש שנים הוא 28-40%.

מחלות נשימתיות חריפות (ARI) נותרו הסיבה השכיחה ביותר לאנשים המבקשים עזרה רפואית. ילדים חולים לעתים קרובות יותר, בממוצע 4-6 פעמים בשנה, ולפעמים עד 8-12. עם זאת, במקרים רבים, מתבגרים ומבוגרים מטופלים בצורות קלות ואף מתונות בעצמם, ומתקשרים לרופא רק כאשר מתפתחים סיבוכים. כתוצאה מכך, קשה להעריך את השכיחות האמיתית. כמובן שניתן לעצור בהצלחה מספר לא מבוטל של אירועי דלקות בדרכי הנשימה עם מהלך קל בעזרת מכירות ללא מרשם ולהישאר ללא הסבר בשום מקום.

בנוסף לזיהומים חריפים בדרכי הנשימה, חולים עם שילוב של סימפטומים של שיכרון עם נזלת ודלקת הלוע מאובחנים לרוב על ידי רופאים עם זיהום נגיפי נגיפי חריף (ARVI). עם זאת, בהיעדר תוצאות אבחון מעבדתי, לא קל להבדיל בין אטיולוגיה ויראלית לבקטריאלית, ובמקרים מסוימים זה בלתי אפשרי, במיוחד ביום הראשון מתחילת המחלה או עם אטיולוגיה לא טיפוסית (מיקופלזמה, כלמידיה) . לעתים קרובות יש שילוב של וירוסים וחיידקים. לכן, לתרגול, המונח ORZ נשאר הנוח ביותר.

במחקרים רבים של העשורים האחרונים, הוכח שברוב המקרים, וירוסים הם הגורם האטיולוגי לזיהומים חריפים בדרכי הנשימה. ביניהם, נגיפי parainfluenza, שפעת A ו-B, נגיפי רינו, אדנוווירוסים, וירוסים סינציציאליים נשימתיים ונגיפים מקבוצת הרפס נמצאים לעתים קרובות. Metapneumovirus, bocavirus, coronaviruses, reoviruses, enteroviruses מתגלים בתדירות נמוכה יותר, מה שנובע בעיקר מהשכיחות הנמוכה של אבחון המעבדה שלהם ואי ידיעת הרופאים במשמעותם. לאחרונה הוכח כי נגיפי רוטה יכולים לגרום גם לתסמינים של זיהומים חריפים בדרכי הנשימה גם בהיעדר הקאות ושלשולים. צמחיית חיידקים ( Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalisואחרים) נמצא בתדירות נמוכה בהרבה. מחקרים הראו שהם יכולים להתגלות גם אצל אנשים בריאים, ולהפוך לגורם למחלה עם חסינות מוחלשת, לעתים קרובות יותר בילדים בגיל הרך ובגיל הגן, קשישים ואלה הסובלים מפתולוגיה כרונית קשה. כמעט כמו פתוגנים חיידקיים טיפוסיים (כ-10-15%), במבנה האטיולוגי של זיהומים חריפים בדרכי הנשימה יש פלורה לא טיפוסית - Mycoplasma pneumoniaeו Chlamydophila pneumoniae. ללא ספק, תרומתו של מיקרואורגניזם כזה או אחר תשתנה משנה לשנה בהתאם לטריטוריה, העונה והקונטינגנט הנסקר. במקרים רבים, בדיקת מעבדה מקיפה אינה מאפשרת לקבוע את הגורם האטיולוגי. זה עשוי לנבוע מהפרה של הטכניקה לאיסוף חומר לניתוח, אי עמידה בתנאי ההובלה, היעדר ריאגנטים אבחוניים מתאימים, וריאנט לא ידוע או מוטציה של הפתוגן.

התסמינים הקליניים העיקריים של זיהומים חריפים בדרכי הנשימה הנגרמים על ידי גורמים זיהומיים שונים זהים: לפעמים מצטרפים חום, נזלת, דלקת הלוע, דלקת שקדים, דלקת גרון וקנה הנשימה. סינוסיטיס, דלקת אוזניים, stomatitis, epiglottitis, ברונכיטיס, דלקת ריאות מסווגים כסיבוכים. התדירות והחומרה של ביטוי זה או אחר של המחלה תלוי בפתוגן, ובמאפייני האורגניזם של המטופל.

על הרופא לרשום טיפול מיד לאחר הבדיקה הראשונה של המטופל, מבלי להמתין לתוצאות בדיקת המעבדה. ברוב המקרים של תרגול חוץ, זה לא נראה הכרחי, למעט אבחון שפעת וזיהומים סטרפטוקוקליים, שכן אין כיום תרופות הפועלות ספציפית נגד פתוגן בודד, למעט תרופות נגד שפעת. במקרה של טיפול באשפוז בסיבוכים, צורות חמורות ומסכנות חיים, יש צורך באבחון אטיולוגי על מנת להעריך את הפרוגנוזה ולבחור את משטר הטיפול היעיל ביותר, תוך התחשבות בתכונות הפתוגן.

חוסר האפשרות לרשום טיפול אטיוטרופי אמין מלכתחילה מכתיב את הצורך בבחירה של טיפול פתוגני פעיל. כמובן, זה מפחית את חומרת התסמינים ומאיץ את זמן ההחלמה הן בטיפול בתרופות נגד שפעת והן במינוי של תרופות אנטיבקטריאליות. החוליה המרכזית בפתוגנזה של זיהומים חריפים בדרכי הנשימה היא התסמונת הדלקתית. בשל כך מתפתחת נפיחות של המבנים המעורבים בתהליך הזיהומי, ייצור מוגזם של ריר, פגיעה בפינוי הרירי והיצרות של לומן דרכי הנשימה. דלקת היא תגובה הגנה שפותחה במהלך האבולוציה, שמטרתה לוקליזציה וחיסול לאחר מכן של הפתוגן. עם זאת, עודף של מרכיבים דלקתיים עלול להוביל להידרדרות בולטת במצב, להגדלת משך המחלה ולעיתים להפרה גסה של תפקוד מערכת הנשימה ואיברים אחרים. זה יכול להתרחש עקב תגובתיות יתר אינדיבידואלית של האורגניזם עצמו, גירוי של קולטני α-אדרנרגיים על ידי וירוסים נשימתיים, המלווה בהתעצמות של הפרשת ריר צמיג, והשפעת הפתוגן על קולטני H1, הגורמת לעלייה ב- חדירות של דופן כלי הדם עם הצטברות הפרשה ונפיחות רקמות. שחרור של מתווכים מעודדי דלקת מקדם נדידת תאים חדשים למוקד, שהרס שלהם משחרר חומרים פעילים חדשים המגבירים בצקת והצטברות ריר.

בתנאי חיים מודרניים, זיהום אוויר, בשילוב עם ריכוז גבוה של מיקרואורגניזמים במקומות ציבוריים, יוצר תגובה כמעט קבועה של הריריות של דרכי הנשימה, שחומרתה תלויה במאפיינים האישיים של האורגניזם. תגובות טבעיות למגע עם פתוגן מסוכמות עם אלה שנוצרו בעבר, מה שמוביל לבצקת חדה, היצרות של לומן ושחרור אינטנסיבי של ריר צמיג. יציאת קושי תורמת להתפתחות סיבוכים: סינוסיטיס, דלקת אוזן תיכונה, ברונכיטיס, דלקת ריאות. על רקע זה עולה הסיכון לפתח מצבים מסכני חיים: דלקת גרון חסימתית ומצב אסטמטי.

מחקרים רבים הראו כי ירידה בפעילות התהליך הדלקתי משפיעה לטובה על מהלך זיהומים חריפים בדרכי הנשימה: היא מפחיתה את חומרת התסמינים, מקלה על מצבו של החולה, מפחיתה את משך המחלה ומונעת התפתחות סיבוכים. במשך שנים רבות, גלוקוקורטיקוסטרואידים שימשו כנוגדי דלקת פעילים. עם זאת, תופעות הלוואי שלהן שכיחות למדי: לחץ דם מוגבר, תסמינים מוגברים של אי ספיקת לב, היפוקלמיה עם הפרעות קצב ועוויתות לב נלוות, היפרגליקמיה, מחלות זיהומיות ממושכות או חוזרות, נגעים במערכת העיכול, השמנת יתר ועוד רבים אחרים. תופעות לוואי רבות הגבילו מאוד את תדירות השימוש בהן. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות מומלצות לעתים קרובות יותר, עם זיהומים חריפים בדרכי הנשימה - בעיקר כתרופות להורדת חום ומשככי כאבים. ידועים בהשפעתם המדכאת על דלקת. עם זאת, עלייה בכמות הלוקוטריאנים עקב חלוקה מחדש של מסלולי חילוף החומרים של חומצה ארכידונית מובילה לעיתים קרובות לפגיעה באיברי מערכת העיכול, ברונכוספזם ותופעות לוואי אחרות.

החיפוש אחר תרופות אנטי דלקתיות בטוחות לחולים בכל גיל הוביל להופעתה בסוף המאה הקודמת של קבוצת תרופות חדשה - מעכבי מטבוליזם של חומצה ארכידונית, שאינן גלוקוקורטיקוסטרואידים ולא תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות. . החומר הראשון כזה היה פנספיריד. מנגנון פעולתו הוא הפחתת צריכת לויקוציטים סידן, אשר מפעיל פוספוליפאז A2. כתוצאה מכך יורדת כמות החומצה הארכידונית המיוצרת ומטבוליטים שלה: פרוסטגלנדינים, תרומבוקסן, לויקוטריאנים, מה שמוביל לירידה בחומרת הבצקת בכל רמות דרכי הנשימה. יעילותו אושרה בניסויים בבעלי חיים.

מאז הופעת הפנספיריד לשוק התרופות בסוף המאה הקודמת, נערכו מספר רב של מחקרים על השפעתו על מהלך זיהומים חריפים בדרכי הנשימה בילדים ומבוגרים. המספר הכולל של המשתתפים היה למעלה מ-6,000. התוצאות היו בעצם זהות. הם הראו כי התרופה פועלת כמעט על כל הסימפטומים של זיהומים חריפים בדרכי הנשימה, מפחיתה את משך המחלה ב-2-3 ימים, מבטיחה החלמה של 71% מהילדים עד היום ה-7, והשאר עד ה-10. יחד עם זאת, בקבוצת ההשוואה נצפתה הקלה בתסמינים עד סוף השבוע הראשון ב-50% מהחולים, ובמחצית השנייה - במהלך השבוע השני. לתרופה יש השפעה על דלקת אף, ודלקת גרון, דלקת קנה הנשימה, ברונכיטיס, סינוסיטיס ודלקת אוזן תיכונה. המינוי של תרופה כזו מועיל ביותר בתנאים שבהם אי אפשר לחזות את הדינמיקה של התפתחות תהליך זיהומי-דלקתי. בתחילה, ככלל, גודש באף עם הפרשות מסוימות (ביטויים של נזלת), הזעה או כאב גרון, שיעול מטרידים. היפרמיה נקבעת חזותית, לפעמים - גרנולריות ו/או נפיחות של דופן הלוע האחורי, המאפיינת דלקת הלוע. המתרגלים מודעים היטב לכך שבזיהומים מסוימים (למשל, עם פארא-אינפלואנזה) מהאף, התסמינים מתפשטים במהירות לגרון, לקנה הנשימה ולסימפונות. לפתח דלקת גרון עם שיעול וצרידות, דלקת קנה הנשימה עם שיעול יבש בעיקר, ולאחר מכן ברונכיטיס. בחולים שחולים לעיתים קרובות או שיש להם פתולוגיה כרונית של חלק כזה או אחר של דרכי הנשימה, הסיכון להתפשטות התהליך הזיהומי עולה באופן דרמטי. ל-Fenspiride, שנקבע לתסמינים של דלקת אף, יהיו השפעות אנטי-דלקתיות, אנטי-בצקתיות ומדכאות הפרשת יתר בדלקת גרון, דלקת קנה הנשימה, ברונכיטיס, ברונכיוליטיס ודלקת ריאות.

בהשגחתנו היו 140 חולים עם זיהומים חריפים בדרכי הנשימה, מגיל לידה ועד 90 שנים (כולל ילדים ובני נוער - 64, מבוגרים - 76), שקיבלו פנספיריד במינוני הגיל המומלצים. האינדיקציה העיקרית למינוי תרופה זו הייתה שיעול שהתפתח עקב תהליך דלקתי בלוע האף (כל 140 החולים אובחנו עם דלקת אף חריפה). חולים רבים אובחנו גם עם שינויים בדרכי הנשימה התחתונות: גרון (25 סבלו מדלקת גרון חריפה), קנה הנשימה והסימפונות (דלקת קנה הנשימה חריפה ב-8, ברונכיטיס חריפה ב-29, ברונכיוליטיס ב-6). יחד עם זאת, ב-54 חולים בזמן מינויו של פנספיריד, צוין שילוב של שתיים או שלוש צורות קליניות. הטיפול הבסיסי ברוב המקרים כלל השקיה של הלוע האף עם תמיסות מלח או חומרי חיטוי (118 חולים), תרופות להורדת חום לפי הצורך. טיפול אנטי-ויראלי שימש ב-43 חולים, טיפול אנטיבקטריאלי ב-38.

ביום ה-3 לאחר תחילת הטיפול בפנספיריד, 132 מטופלים (94%) הראו שיפור: תדירות התקפי השיעול והשיעול ירדה משמעותית, במיוחד במהלך שנת הלילה, עוצמת כאבי הגרון והפרשות האף פחתו. עד היום ה-7, החלמה נצפתה ב-103 חולים (74%), עד היום ה-10 - בעוד 21. ברונכיטיס על רקע היעדר תסמינים של זיהומים חריפים בדרכי הנשימה. עד היום ה-21, על רקע התארכות הטיפול בפנספיריד, הופסקה ההחמרה בקבוצת חולים זו. בשלושה חולים בפיקוחנו, התרופה שונתה עקב התפתחות של תופעות לוואי, אולי קשורות לטיפול שנקבע.

יש לציין כי תוצאה טובה של הטיפול נצפתה הן על ידי המטופלים והן על ידי הוריהם במקרים של צפייה בילדים בגיל הרך ובגיל הגן. זה מאושר על ידי העובדה שבמהלך אפיזודות עוקבות של זיהומים בדרכי הנשימה, הם התעקשו על מינוי פנספיריד או התחילו לקחת אותו בעצמם לפני שנבדקו על ידי רופא.

תוצאות התצפית בחולים שהושגו על ידינו מאשרות את הנתונים שפורסמו בעבר על יעילות פנספיריד בביטויים שונים של זיהומים חריפים בדרכי הנשימה, לרבות על רקע מחלת ריאות חסימתית כרונית. עם מינוי בזמן, הוא מספק מניעת סיבוכים: ברונכיטיס, ברונכיוליטיס, דלקת ריאות, סינוסיטיס, דלקת אוזן תיכונה. במקרים של התחלת טיפול עם תסמינים שכבר קיימים של התפתחות של תהליך זיהומי מחוץ ללוע האף, המתרחש לעתים קרובות כאשר נדבקים בפארא-אינפלואנזה, וירוסים סינציציאליים נשימתיים, אדנוווירוסים, מטפנאומווירוס (התפתחות תכופה של דלקת גרון, ברונכיוליטיס, ברונכיטיס, במיוחד בילדים) , התרופה עוזרת להקל על הסימפטומים ולהפחית את תקופת ההחלמה. עם התפתחות של זיהומים חריפים בדרכי הנשימה על רקע שינויים כרוניים בחלק כזה או אחר של דרכי הנשימה, לפנספיריד יש גם השפעה טיפולית.

מחקרים הראו כי התרופה מפחיתה משמעותית את עוצמתו של שיעול אובססיבי יבש, מקדמת את המעבר שלו לרטוב ולאחר מכן מאיצה את ההקלה. יחד עם זאת, פנספיריד, בניגוד לגלוקוקורטיקוסטרואידים ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, נוטה הרבה פחות להראות תופעות לוואי. התרופה בדרך כלל נסבלת היטב: אין לה השפעה שלילית על איברי מערכת העיכול, מספרי לחץ הדם, רמות הגלוקוז והאשלגן.

מתוך 140 החולים תחת השגחתנו, במהלך הטיפול בזיהומים חריפים בדרכי הנשימה עם פנספיריד, תופעות לוואי נצפו רק בשלושה (2%): שניים (נשים בנות 38 ו-54) התלוננו על טכיקרדיה ואחת (ילד בן 11 ) היו תלונות על טכיקרדיה בגלל בחילות. יצוין כי דפיקות לב הופיעו על רקע שינויים, על פי אלקטרוקרדיוגרמות (חסימה מלאה של בלוק הענף השמאלי בחולה אחד ותסמונת וולף-פרקינסון-וויט בשני), ובנוכחות אבחנה של דלקת קיבה כרונית. בילד. הדבר מצביע על החמרה אפשרית של הפתולוגיה הכרונית הקיימת בקשר לזיהומים חריפים בדרכי הנשימה, והקשר עם התרופה מוטלת בספק. מחקרים אחרים הראו גם כי תדירות תופעות הלוואי בעת נטילת fenspiride אינה משמעותית: 2.4%, לפי N. A. Geppe et al. .

לפיכך, פנספיריד מומלץ לטיפול בזיהומים חריפים בדרכי הנשימה בחולים בכל גיל. ההשפעה האנטי דלקתית שלו עוזרת להקל על התסמינים העיקריים, להפחית את תקופת המחלה ולמנוע סיבוכים, כולל בחולים עם פתולוגיה כרונית בסיסית של מערכת הנשימה.

סִפְרוּת

1. רפואת ילדים. מנהיגות לאומית. מהדורה קצרה / אד. Baranova A. A. M.: GEOTAR-Media 2015. 768 עמ'.
2. Trukhan D. I., Mazurova A. L., Rechapova L. A.זיהומים נגיפיים חריפים בדרכי הנשימה: נושאים אקטואליים של אבחון, מניעה וטיפול בתרגול של רופא כללי // ארכיון טיפולי. 2016; 11:76-82.
3. Usenko D. V., Gorelova E. A., Kanner E. V.גישה רציונלית לטיפול בזיהומים נגיפיים חריפים בדרכי הנשימה ושפעת בפרקטיקה הקלינית של רופא ילדים // Russian Medical Journal. 2015; 3:174-177.
4. Ploskireva A. A., Gorelov A. V.האם אפשר להיות צורה נשימתית של זיהום רוטה? // מחלות מדבקות. 2016; 14(3):22-31.
5. לבוב N. I., Likhopoenko V. P.מחלות דרכי נשימה חריפות. מדריך למחלות זיהומיות: ב-2 ספרים. מהדורה רביעית, סנט פטרסבורג: Folio, 2011; 2(III): 7-122.
6. בלסי פ.פתוגנים לא טיפוסיים וזיהומים בדרכי הנשימה // Eur. נשימה. י' 2004; 24:171-181.
7. Pricipi N., Esposito S., Blasi F., Allegra L.תפקיד Mycoplasma pneumoniae ו- Chlamydia pneumoniae בילדים עם זיהומים בדרכי הנשימה התחתונות שנרכשו בקהילה // Clin. לְהַדבִּיק. Dis. 2001; 32:1281-1289.
8. Savenkova M.S.זיהומים של כלמידיה ומיקופלזמה ברפואת ילדים // Consilium Medicum (נספח 1). רפואת ילדים. 2005; 1:10-17.
9. קופצ'נקו א.נ., פונצ'בה ז' ב.עקרונות מודרניים של אבחון וטיפול בזיהומים ויראליים חריפים בדרכי הנשימה // ארכיון הרפואה הפנימית. 2016; א(27):6-12.
10. קוזלוב ו.ס.תפקיד הדלקת בפתוגנזה של מחלות בדרכי הנשימה // Consilium medicum. 2003; 5(10):213-225.
11. Spichak T.V.מקום טיפול אנטי דלקתי במחלות נשימה חריפות בילדים // רפואת ילדים. 2012, 91(5): 67-73.
12. Evrard Y., Kato G., Bodinier M. C., Chapelan B.פנספירידיד ודלקת בפרמקולוגיה ניסיונית // Eur. נשימה. לְהַאִיץ. 1991; 1(2):93-100.
13. גפה נ.א.תוכנית Elf: יעילות ובטיחות השימוש ב-Erespal במחלות נשימתיות חריפות בילדים // Consilium Medicum (נספח 1). רפואת ילדים. 2005; 1:29-32.
14. Korovina N. A., Ovsyannikova E. M., Dalilova I. E.טיפול מורכב בברונכיטיס חסימתית באמצעות ארספל (פנספיריד) בילדים צעירים // קלין. פרמקולוגיה וטיפול. 2001; 5:1-4.
15. סמסיגינה ג"א, פיטילב ס"ב, לוין א"מ.תוצאות מחקר רב-מרכזי על יעילות פנספיריד הידרוכלוריד (Erespal) בטיפול בזיהומים חריפים בדרכי הנשימה בילדים צעירים // רפואת ילדים. 2002; 2:81-85.
16. Soroka N. D., Korshunova E. V., Gomozova S. P., Vlasova T., Kotelnikova V. N.ניסיון בשימוש בפנספיריד בתקופת השיקום המוקדם לדלקת ריאות בילדים // ריאות. 2010; 1:93-98.
17. Grigoryeva N. Yu., Mayorova M. V.טיפול אנטי דלקתי במחלות בדרכי הנשימה עם פנספיריד // Russian Medical Journal. 2015; 4:216-219.

ט.א. רוז'נצובה, דוקטור למדעי הרפואה

FBUN TsNIIE Rospotrebnadzor,מוסקבה

Catad_tema אסטמה של הסימפונות ו-COPD - מאמרים

טיפול אנטי דלקתי במחלת ריאות חסימתית כרונית: הווה ועתיד

S.N. Avdeev, מכון המחקר לריאות, FMBA של רוסיה

כיום, מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) היא בעיה כלכלית וחברתית משמעותית והיא המחלה היחידה שבה התמותה ממשיכה לעלות. על פי מספר מחקרים עדכניים, השכיחות העולמית של מחלת ריאות חסימתית כרונית בקרב אנשים מעל גיל 40 היא 10.1% (11.8% בגברים ו-8.5% בנשים).
מילות מפתח:מחלת ריאות חסימתית כרונית, לימפוציטים T, כיח, רופלומילאסט

החשיבות של דלקת בפתוגנזה של COPD
מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) היא מחלה המאופיינת בהגבלת זרימת אוויר עם התפתחות של חסימת סימפונות בלתי הפיכה; הגבלת זרימת האוויר היא פרוגרסיבית וקשורה לתגובה דלקתית פתולוגית מוגברת של דרכי הנשימה לחלקיקים או גזים מזיקים. עישון וחומרים מגרים אחרים בשאיפה גורמים להתפתחות תגובה דלקתית בדרכי הנשימה ובפרנכימה הריאות. דלקת במעשנים "בריאים" דומה מאוד בהרכב האלמנטים הסלולריים, המתווכים והפרוטאזות לדלקת בחולים עם COPD, אך פחות בולטת. לכן, מאמינים שדלקת בדרכי הנשימה והפרנכימה ב-COPD מייצגות תגובה דלקתית כרונית מוגברת לחומרים מגרים (כגון עשן טבק). המנגנון של הגברה או הגברה כזו עדיין לא מובן במלואו, ניתן לקבוע אותו על ידי גורמים גנטיים, זיהומים ויראליים סמויים ופגיעה בפעילות ההיסטון דאצטילאז.

האתר העיקרי של לוקליזציה של חסימת נשימה האופיינית ל-COPD הוא דרכי אוויר קטנות (LC) בקוטר של פחות מ-2 מ"מ. אבל התמונה של ההסתננות הדלקתית בדרכי הנשימה הגדולות והקטנות, כמו גם בפרנכימה הריאות ובדופן של כלי הריאה היא בדרך כלל די דומה. דלקת זו עלולה להיפתר או להוביל לפיברוזיס, פרוטאוליזה ועיצוב מחדש. הוג אנד קול. הראו שככל שחומרת ה-COPD עולה, יש התעבות מתקדמת של דופן הסימפונות הנגרמת מהצטברות של תאים דלקתיים, כמו גם הצטברות של ריר עודף בלומן של הסימפונות. ההסתננות הדלקתית מורכבת מנויטרופילים, מקרופאגים ולימפוציטים T (CD4+ ו-CD8+) ותאים אחרים (איור 1).

תמונה 1.פתוגנזה של COPD (Martin et al. Int J COPD 2013)

אחד התפקידים המובילים בדלקת ב-COPD ממלאים נויטרופילים. O "Donnell וחב' הראו שמספר הנויטרופילים בכיח המושרה מתאם היטב עם חומרת הנזק לדרכי הנשימה הקטנות לפי HRCT (היחס בין צפיפות ריאות ממוצעת במהלך נשיפה והשראה), אך לא עם חומרת הנפחת. נויטרופילי. דלקת של דרכי הנשימה קשורה לייצור יתר של הפרשות בניהול DP.

חולים עם COPD מראים תכולה מוגברת של מקרופאגים ב-LTP, ומקרופאגים אלו עשויים להראות תכונות פנוטיפיות שונות. פרנקנברגר וקול. הראה שבקרב מקרופאגים שבודדו מהליחה המושרה של חולי COPD, 46% היו מקרופאגים קטנים, בעוד שרק 1% מהמקרופאגים הקטנים נמצאו אצל מתנדבים בריאים.

תכולה מוגברת של לימפוציטים T ב-COPD נמצאת ב-DP הפרוקסימלי, ב-DP קטן וב-alveoli. סאטה וקול. חשפו CD8+ לימפוציטים T המבטאים CXCR3, הקולטן לכימוקין וחלבון 10/CXCL10 המושרה על ידי ליגנד-אינטרפרון שלו באפיתל של DPs קטנים בחולים עם COPD. הצטברות של CD8+ T-לימפוציטים משופעלים ב-DP הדיסטלי בחולי COPD הייתה קשורה לשינויים מבניים שונים, מה שמעיד על תפקיד חשוב של תאים אלו בפתוגנזה של COPD.

תפקידם של תאים כמו תאי פיטום ואאוזינופילים בתגובה הדלקתית של ה-DP עדיין לא נחקר מספיק. Grashoff et al. הראה עלייה משמעותית במספר תאי פיטום תוך-אפיתליאליים בחולים עם COPD, מה שלא מוציא את תפקידם בפתוגנזה של שינויים מבניים המובילים לחסימת הסימפונות. הסתננות אאוזינופילית של ה-DP הפרוקסימלי נמצאה בחולי COPD במהלך החמרות, במיוחד אלו הנגרמות מזיהום ויראלי, לרבות בחולי COPD עם שיעול כרוני וייצור כיח חמור.

ניתוח של ביופסיות הסימפונות ולח המושרה בחולים שנגמלים מוכיח תהליך דלקתי דומה, דבר המצביע על התמשכות הדלקת גם לאחר הפסקת חומרים מגרים בשאיפה (עישון).

בהתחשב בתפקיד כה חשוב של דלקת בדרכי הנשימה בפתוגנזה של COPD, אין זה מפתיע שטיפול אנטי דלקתי במחלה זו זוכה כיום לתשומת לב רבה. תרופות אנטי דלקתיות לטיפול ב-COPD כוללות כיום גלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה (IGCS), ואפשרויות חדשות לטיפול אנטי דלקתי ב-COPD קשורות לתרופות מקבוצת מעכבי הפוספודיאסטראז-4 (רופלומילאסט), עם מקרולידים וסטטינים חדשים.

גלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה
על פי ההנחיות העדכניות, טיפול ב-IGCS מומלץ לחולים עם שלבים חמורים וחמורים ביותר של COPD בנוכחות החמרות תכופות; טיפול ICS מתווסף לטיפול עם מרחיבי סימפונות ארוכי טווח (DD). מקום חשוב בין התרופות המשמשות לטיפול תחזוקה ארוך טווח ב-COPD תופסות תרופות משולבות - ICS בתוספת אגוניסטים β2 ארוכי טווח (LABA). כמו גם IGCS, טיפול משולב IGCS / (LABA) מומלץ כיום לשימוש בחולים עם שלבים III-IV (על פי סיווג GOLD) ועם החמרות תכופות. הרציונל המדעי לשילוב של ICS/LABA נובע מההשפעות המשלימות של התרופות: ICS מגביר את ביטוי הגנים של קולטן β2 ומפחית את הפוטנציאל לחוסר רגישות לקולטן β2, בעוד שאגוניסטים β2 מפעילים קולטני GCS לא פעילים, מה שהופך אותם לרגישים יותר לתלויי סטרואידים הַפעָלָה.

הנתונים על היעילות של ICS בחולים עם COPD סותרים למדי. בכמה מחקרים קצרי טווח, טיפול ב-ICS לא הוביל לשינוי משמעותי בתגובה הדלקתית בחולים עם COPD (איור 2). עם זאת, מספר מחקרים הראו כי טיפול ב-ICS בשילוב עם LABA ובלעדיהם עשוי שלא להשפיע על סמני דלקת בליחה, אך עשוי להשפיע על דלקת בדופן הסימפונות לפי נתוני ביופסיה. טיפול קצר מועד עם ICS (תוך 2-3 חודשים) בחולים עם COPD בינוני הוביל לירידה במספר תאי הפיטום, לא השפיע על CD8 + -לימפוציטים, נויטרופילים ומקרופאגים. טיפול משולב עם ICS/LABA למשך 3 חודשים היה יעיל יותר בהשפעה על דלקת הסימפונות בהשוואה לפלסבו ובהשוואה ל-ICS, הוביל לירידה במספר תאי CD8+ ומקרופאגים. על פי מחקר GLUCOLD, טיפול ב-Fluticasone במשך 30 חודשים הוביל לירידה מתמשכת במספר לימפוציטים T ותאי פיטום ברירית הסימפונות, אולם לאחר הפסקת הטיפול ב-IGCS, שוב נצפתה עלייה בתגובה הדלקתית עבור 6 חודשים, כלומר, הנתונים של מחקר זה מצביעים על העובדה שההשפעות האנטי דלקתיות של טיפול ICS אינן "מתוקנות" במשך זמן רב.

איור 2.השפעות של טיפול ICS ו-ICS/LABA על תאים דלקתיים בדרכי הנשימה של חולי COPD (מבוסס על ברונכוביופסיה) (Bourbeau J. et al. Thorax 2007)

ג'ן ותתקשר. ערכו מטה-אנליזה המבוססת על 8 מחקרים אקראיים שחקרו את ההשפעות של ICS על סמנים של דלקת בדרכי הנשימה על פי נתוני שטיפה ברונכואלוואולרית (BAL) (n = 102) ונתוני ביופסיה אנדוברונכיאלית (n = 309). בהשוואה לחולים בקבוצת הביקורת, בחולים הנוטלים ICS, ההבדל הממוצע (SMD) במספר הנויטרופילים בנוזל BAL היה -0.64 יחידות. (p = 0.003). קורטיקוסטרואידים בשאיפה גם הפחיתו את מספר הלימפוציטים בנוזל BAL (CVR -0.64 יחידות, p = 0.01). לטיפול ב-IGCS לא הייתה השפעה על אאוזינופילים BAL, אך הוביל לעלייה במספר המקרופאגים המכתיים (CVD 0.68 יחידות, p = 0.002). קורטיקוסטרואידים בשאיפה לא השפיעו על מספר הנויטרופילים בדגימות ביופסיה של הסימפונות (CVD 0.61 יחידות, p = 0.10). עם זאת, טיפול ב-ICS הוביל לירידה משמעותית במספר CD8-לימפוציטים (CVD -0.66 יחידות, p = 0.002) ולימפוציטים CD4 (CVD -0.52 יחידות, p = 0.001) בהכנות של ביופסיות אנדוברונכיאליות. ל-ICS לא הייתה השפעה על מספר המקרופאגים והאאוזינופילים של רקמות CD68. התוצאות העיקריות של המטה-אנליזה מוצגות בטבלה באופן סכמטי.

שולחן.

השפעת טיפול ב-ICS על סמנים של דלקת בדרכי הנשימה על פי נתוני BAL (n=102) ונתוני ביופסיה אנדוברונכיאלית (n=309)

היעילות הפחות בולטת של ICS ב-COPD, בהשוואה לאסתמה הסימפונות, יכולה להיות מוסברת מנקודת המבט של ירידה בביטוי ובפעילות של אחד מאנזימי המפתח הגרעיניים, היסטון דאצטילאז-2 (HDAC-2), הנחוצה כדי "לכבות" גנים דלקתיים מופעלים. הירידה בפעילות HDAC-2 וההתנגדות היחסית של דלקת ב-COPD ל-ICS הם תוצאה של מתח חמצוני וניטרטיבי מובהק בדרכי הנשימה של חולי COPD.

על פי מספר מחקרים, טיפול אנטי דלקתי קבוע עם ICS בחולים עם COPD משפר את התסמינים, הפרמטרים התפקודיים, איכות החיים ומפחית את מספר ההחמרות בחולים עם COPD. ביטול ICS (במסווה של LABA) מביא לירידה ב-FEV 1, עלייה בתסמינים, הרעה באיכות החיים ועלייה במספר החמרות.

באחד המחקרים הגדולים ביותר לאחרונה (תצפית על 6,000 חולים עם COPD במשך 3 שנים) - TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH), הוכח כי טיפול תחזוקה ארוך טווח עם ICS (פלוטיקזון), LABA (סלמטרול) ו-IGCS / LABA (סלמטרול / פלוטיקזון) מוביל להאטה בקצב הירידה ב-FB1 ב-13.13 ו-16 מ"ל לשנה, בהתאמה. על פי מטה-אנליזה עדכנית המבוססת על 27 מחקרים (30,495 חולים עם COPD), טיפול משולב עם ICS/LAC הביא לירידה של 20% בתמותה הכוללת של חולים (RR 0.80; p = 0.005).

כאשר מטפלים בחולים עם COPD, יש צורך להיות מודע לתגובות שליליות אפשריות של ICS. על פי מחקרי עוקבה, השימוש בקורטיקוסטרואידים בשאיפה קשור לסיכון מסוים לפתח אוסטאופורוזיס וקטרקט. דלקת ריאות מסבכת לעתים קרובות יותר את הטיפול ב-ICS ו-ICS/LAC בהשוואה למרחיבי סימפונות CC ופלסבו, אך יחד עם זאת, לטיפול ב-IGCS/LAC יש שיעור תמותה נמוך יותר ופחות החמרות של COPD. במחקר עוקבה גדול, טיפול ב-ICS היה קשור לעלייה של 34% בסיכון לפתח סוכרת ובסיכון להתקדמות סוכרת.

מעכבי פוספודיאסטראז-4
מעכבי Phosphodiesterase-4 (PDE-4) מיוצגים כיום רק על ידי תרופה אחת, roflumilast, בעלת מגוון השפעות אנטי דלקתיות ומשפיעה באופן ספציפי על המנגנונים העיקריים של דלקת ב-COPD. כמעט כל התאים המעורבים בדלקת בדרכי הנשימה ב-COPD מכילים את האיזואנזים PDE-4.

הפעילות האנטי-דלקתית של roflumilast במודל עכבר של אסטמה וב-in vitro בפיברובלסטים ריאות עובריים אנושיים הוכחה כמפחיתה את העיצוב מחדש של דרכי הנשימה והשפעה אנטי-פיברוטית השווה לזו של דקסמתזון בדלקת אלרגית כרונית. במודלים של COPD בבעלי חיים, הרופלומילאסט הפחית את מספר הנויטרופילים ב-BAL והפרשת יתר ריר, אולם בחשיפה כרונית לעשן טבק, ההשפעה האנטי-דלקתית של הרופלומילאסט התבטאה רק במינונים גבוהים של התרופה וכללה בירידה בכמות המקרופאגים. דלקת וירידה באזור האמפיזמה מבלי להשפיע על היפרפלזיה של תאי גביע. נתונים שהתקבלו במודלים שונים של בעלי חיים מצביעים על יכולתו של roflumilast להפחית את התוכן של נויטרופילים נשימתיים, אך במקביל, את חוסר היעילות של חומרים כגון מתילפרדניזולון ודקסמתזון.

Grootendorst וקול. במחקר מוצלב אקראי מבוקר פלצבו, נחקרו ההשפעות של roflumilast על הפרופיל הציטולוגי של כיח המושרה בחולים עם COPD. טיפול ב-Roflumilast במשך 4 שבועות הביא לשיפור בפרמטרים תפקודיים, וכן לירידה במספר התאים הדלקתיים בליחה, כגון נויטרופילים (איור 3), לימפוציטים ואאוזינופילים. בנוסף, על רקע הטיפול ב-roflumilast, נרשמה ירידה בריכוז הסמנים הדלקתיים - neutrophil elastase, IL-8, חלבון קטיוני אאוזינופילי ו-α2-macroglobulin, סמן של חדירות מיקרו-וסקולרית.

איור 3 Roflumilast מפחית רמות של סמנים דלקתיים בליחה של חולי COPD (Grootendorst וחב' Thorax משנת 2007)

היעילות הקלינית של roflumilast בחולים עם COPD בינוני עד חמור הוכחה בסדרה של מחקרים גדולים, אקראיים, מבוקרי פלצבו. ל-Roflumilast אין השפעה ישירה של הרחבת סימפונות, אך בשל ההשפעות האנטי-דלקתיות שלו, הוא מסוגל לשפר את הביצועים התפקודיים בחולים עם COPD. במחקר של Rabe et al. roflumilast שיפר את FB1 לאחר הרחבת הסימפונות ב-74 מ"ל במינימום (250 מ"ג ליום) וב-97 מ"ל במינון המקסימלי (500 מ"ג ליום) בהשוואה לפלסבו.

בשני מחקרים, המספר הממוצע של החמרות COPD חמורות ומתונות לחולה בשנה הופחת משמעותית בחולים שטופלו ב-roflumilast בהשוואה ליחס פלצבו: סיכון (RR; 0.83) ללא קשר לשימוש במקביל ב-LABA.

רנארד וקול. ביצע ניתוח פוסט-הוק מאוחד של מחקרים שחקרו את היעילות של roflumilast בחולים עם COPD חמור וחמור מאוד (GOLD שלבים III ו-IV) והראה ירידה משמעותית במספר החמרות COPD בתת-קבוצת החולים עם וריאנט ברונכיטיס של COPD (כלומר עם שיעול כרוני וייצור כיח) - ב-26.2% (p=0.001), בעוד שבקבוצת COPD בכללותה, הירידה במספר ההחמרות הייתה 14.3% (p=0.026) (איור 4). בייטמן וקול. בהתבסס על שני מחקרים אחרים, ניתחנו את ההשפעה של roflumilast על מספר החמרות בחולים עם COPD עם תכופות (≥ 2 בשנה) ושכיחות (< 2 в год) обострениями (рис. 5) . У больных с нечастыми обострениями терапия рофлумиластом приводила к достоверному снижению числа обострений по сравнению с плацебо на 16,5% (р = 0,006). Но у больных с частыми обострениями различие с плацебо оказалось еще более выраженным - 22,3% (р = 0,002).

איור 4טיפול ב-Roflumilast מוביל להפחתה הגדולה ביותר במספר החמרות בחולים עם COPD מסוג ברונכיטיס

איור 5טיפול ב-Roflumilast מוביל להפחתה הגדולה ביותר במספר החמרות בחולי COPD עם החמרות תכופות

בהתאם להנחיות הנוכחיות של GOLD, רופלומילאסט נחשב כטיפול שנקבע בנוסף לנטילת שילוב של ICS ו-LABA או נטילת תרופות DD אנטיכולינרגיות בחולים עם תסמינים חמורים, חסימה חמורה או חמורה מאוד של הסימפונות וסיכון גבוה להחמרות.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות שלשולים, בחילות, אובדן תיאבון, ירידה במשקל וכאבי ראש. רוב תופעות הלוואי היו קלות עד בינוניות. תופעות לוואי עם roflumilast הופיעו לרוב בשבועות הראשונים של נטילת התרופה וחלפו במהלך מתן ההמשך שלה. חולי COPD שטופלו ב-roflumilast ספגו ירידה תכופה יותר במשקל מאשר פלצבו. לאחר הפסקת הטיפול ב-roflumilast, משקל הגוף של רוב החולים התאושש תוך 3 חודשים.

טיפול ארוך טווח במקרולידים
נכון להיום, מצטברים יותר ויותר נתונים (לא רק בניסויים אלא גם במחקרים קליניים) שלפיהם לאנטיביוטיקה של מקרולידים יש תכונות אימונומודולטוריות ואנטי דלקתיות חשובות שניתן להשתמש בהן כדי לשלוט בדלקת במחלות נשימה כרוניות.

התכונות האנטי-דלקתיות של המקרולידים קשורות קשר הדוק למבנה המבני שלהם - פעילות אימונומודולטורית זוהתה רק במקרולידים 14-מר (אריתרומיצין, קלריתרמיצין ורוטרוקסמיצין) ו-15-מר מקרולידים (אזיתרמיצין), אך לא ב-16-מר מקרולידים (ספירמיצין). , Josamycin). כיום, בפרקטיקה הקלינית, לטיפול במחלות סימפונות דלקתיות כרוניות, משתמשים בעיקר במקרולידים מדור חדש - אזיתרומיצין או קלריתרומיצין.

מנגנוני פעולה פוטנציאליים של מקרולידים במחלות סימפונות דלקתיות כרוניות עשויות להיות השפעות מעכבות על הפרשה בדרכי הנשימה, על הצטברות נויטרופילים ולימפוציטים בדרכי הנשימה והשפעה אנטי-פרוליפרטיבית על תאים המתחלקים באופן פעיל (איור 6).

איור 6מנגנוני פעולה פוטנציאליים של מקרולידים במחלות סימפונות דלקתיות כרוניות

היעילות של טיפול במקרולידים למחלות דלקתיות של דרכי הנשימה הקטנות, שכבר הוכחה במחקרים רבים, עשויה להיות קשורה ליכולתם של המקרולידים לדכא דלקת נויטרופיליה. ההבדל העיקרי בין טיפול בדיכוי גלוקוקורטיקוסטרואידים/אימוניות לבין טיפול במקרולידים הוא עיכוב של קינאזות חלבון שונות המופעלות על ידי מיטוגן, כגון p38-MAPK, קינאז מווסת חוץ-תאית וקינאז של יאנוס-N-טרמינלי, כמו גם הפחתת עקה חמצונית על ידי מקרולידים, אך לא על ידי גלוקוקורטיקוסטרואידים/מדכאי חיסון.

מנגנון אפשרי להשפעה החיובית של מקרולידים על התהליך הדלקתי בפתולוגיה של דרכי הנשימה הוא יכולתם לווסת ארסיות חיידקית. בנוסף, מקרולידים מסוגלים להפחית את היווצרותם של ביופילם.

לאחרונה, יחסית, פורסם המחקר הגדול ביותר עד כה על השפעת טיפול ארוך טווח באזיתרומיצין על התפתחות החמרות COPD. המחקר כלל 1,142 חולים עם COPD (ממוצע FB1 40 ± 16%) שקיבלו azithromycin 250 מ"ג ליום מדי יום (570 חולים) או פלצבו (572 חולים) במשך שנה. מספר החמרות COPD היה נמוך משמעותית בחולים שנטלו אזתרומיצין: 741 לעומת 900 בקבוצת הפלצבו, כלומר הסיכון להחמרה היה 0.73 (p< 0,001). Частота обострений на одного человека в год составила 1,48 и 1,83, а среднее время до следующего обострения - 266 против 174 дней (р < 0,001) соответственно в группах азитромицина и плацебо (рис.7). Не было отмечено различий между группами пациентов по числу госпитализаций в стационар, однако число незапланированных визитов оказалось меньше среди больных, принимавших азитромицин: 2,46 против 2,57 на одного пациента в год (р = 0,048).

איור 7התפתחות של החמרות COPD במהלך טיפול באזיתרומיצין ובפלצבו (Alberts et al. N Engl J Med, 2011) החמרות של COPD. המחקר כלל

למרות הנתונים המעודדים שהתקבלו על האפשרות להשתמש במקרולידים בחולים עם מחלות ריאות דלקתיות כרוניות, אי אפשר שלא לדון בבעיית הבטיחות של טיפול ארוך טווח בתרופות אלו. טיפול ארוך טווח במקרולידים יכול להוביל לבחירה של זנים של מיקרואורגניזמים עמידים לסוג זה של אנטיביוטיקה, שחשוב במיוחד עבור S. pneumoniae. בנוסף, ידועים מקרים בהם טיפול במקרולידים הוביל להתפתחות תופעות לוואי ממערכת העיכול, קרדיוטוקסיות (פגיעה בהולכה תוך לבבית) והשפעות אוטוטוקסיות.

סטטינים
באופן בלתי צפוי למדי, תרופות "לא נשימתיות" שנחקרו היטב - סטטינים (מעכבי HMG-CoA reductase) משכו לאחרונה תשומת לב במונחים של טיפול ב-COPD. לסטטינים יש השפעות אנטי דלקתיות אוניברסליות, כולל היכולת להפחית את חומרת הדלקת בדרכי הנשימה הנגרמת על ידי עשן טבק. סטטינים מפחיתים את הביטוי של מולקולות הידבקות פני השטח על תאי אנדותל, מקרופאגים ואאוזינופילים, כמו גם קולטני כימוקין, מה שמוביל לירידה בגיוס והגירה של תאים דלקתיים כמו נויטרופילים. בנוסף, סטטינים מדכאים ייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים.

על פי תוצאות מחקרי עוקבה, סטטינים יכולים להפחית את מספר ההחמרות והתמותה בחולים עם COPD. כמו כן, בזמן נטילת סטטינים חלה ירידה בחומרת ההחמרות, במספר אינטובציות קנה הנשימה ובצורך להשתמש בתמיכה נשימתית במהלך החמרות. סטטינים יכולים להאט את התקדמות COPD, על פי שני מחקרים. לי וקול. הראה כי בחולים עם COPD בזמן נטילת סטטינים, יש ירידה ברמות ה-CRP בסרום ועלייה בסיבולת הגופנית.

אנטגוניסטים של מתווכים
מתווכים רבים מעורבים בתגובה הדלקתית ב-COPD, ואנטגוניסטים של חלק מהם יכולים לשמש באופן תיאורטי לשליטה בדלקת בחולים עם COPD. כבר היום ניתן להביא מספר דוגמאות לשימוש בתרופות כאלה במחקרי פיילוט.

גורם נמק גידול (TNF-α) הוא ציטוקין רב תכליתי המעורב בכימוטקסיס והפעלה של מקרופאגים ונויטרופילים. רמות גבוהות של TNF-a מעודדות התפתחות אפופטוזיס של מיוציטים בשרירים מפוספסים והניוון שלהם. רנארד וקול. ערך RCP רב-מרכזי שחקר את היעילות של אינפליקסימאב, נוגדן אנושי אנטי-TNF-נוגדן חד שבטי, בחולים עם COPD. התרופה נסבלה היטב על ידי החולים, אך לא הפחיתה את מספר ההחמרות ולא שיפרה את איכות החיים של החולים. במחקר זה, נצפתה מגמה לא מובהקת לעלייה במספר הגידולים ודלקת ריאות בזמן נטילת אינפליקסימאב.

הציטוקין IL-8 גם ממלא תפקיד גדול במפל הדלקתי המוביל להגברת הגירה והפעלה של נויטרופילים. ב-RCP היחיד עד כה, IgG2 מונוקלונלי אנטי-IL-8 (ABX-IL8) ניתן לחולים עם COPD כ-3 עירוי במשך 3 חודשים. בהשוואה לפלצבו, טיפול ב-ABX-IL8 הביא לשיפור מובהק סטטיסטית בקוצר נשימה (כפי שנמדד על ידי Transitional Dyspnea Index), אך לא היו הבדלים במדדי יעילות אחרים (פרמטרים תפקודיים, איכות חיים ובדיקה של 6 דקות). התרופה נסבלה היטב.

Leukotriene B4 (LTB4), נגזרת של חומצה ארכידונית, היא גורם כימו-מושך ומפעיל נויטרופילים. היעילות של מעכב סינתזת leukotriene BAYx1005 נחקרה במחקר שלב II קטן בחולים עם COPD. טיפול בתרופה במשך 14 ימים הביא לירידה משמעותית בריכוז ה-LTB4 בכיח בהשוואה לפלסבו. מאחר שדיכוי סינתזת לויקוטריאנים עשוי להיות שיטה חשובה להשפעה על דלקת נויטרופיליה, נדונה השאלה של עריכת מחקרים נוספים עם תרופות דומות ב-COPD.

סיכום
דלקת במעשנים "בריאים" דומה מאוד בהרכב האלמנטים הסלולריים, המתווכים והפרוטאזות לדלקת בחולים עם COPD, אך פחות בולטת. לכן, מאמינים שדלקת בדרכי הנשימה והפרנכימה ב-COPD היא תגובה דלקתית כרונית מוגברת לחומרים מגרים (כגון עשן טבק). תרופות אנטי דלקתיות בשימוש נרחב ב-COPD כוללות ICS, בדרך כלל בשילוב עם LABA. סיכויים חדשים לטיפול אנטי דלקתי ב-COPD קשורים לתרופות מקבוצת מעכבי הפוספודיאסטראז-4 (רופלומילאסט), מקרולידים, סטטינים ואנטגוניסטים מתווכים חדשים.

סִפְרוּת

1. יוזמה גלובלית למחלת ריאות חסימתית כרונית (GOLD). אסטרטגיה גלובלית לאבחון, ניהול ומניעה של מחלת ריאות חסימתית כרונית. דו"ח סדנת NHLBI/WHO. עודכן לאחרונה 2011.
2. Celli B.R., MacNee W. ATS/ERS כוח המשימה. תקנים לאבחון וטיפול בחולים עם COPD: סיכום נייר העמדה של ATS/ERS. Eur Respir J 2004; 23:932-946.
3. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. שונות בינלאומית בשכיחות של COPD (מחקר BOLD): מחקר שכיחות מבוסס אוכלוסייה. Lancet 2007; 370:741-50.
4. Mannino D.M., Homa D.M., Akinbami L. et al. מעקב אחר מחלת ריאות חסימתית כרונית - ארצות הברית, 1971-2000. MMWR Surveill Summ 2002; 51:1-16.
5. Murray C.J., Lopez A.D. תחזיות אלטרנטיביות של תמותה ונכות לפי סיבה 1990-2020: מחקר עול עולמי של מחלות. Lancet 1997; 349:1498-504.
6. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. מחלת ריאות חסימתית כרונית: מנגנונים מולקולריים ותאיים. Eur Respir J 2003; 22:672-88.
7. HoggJ.C. פתופיזיולוגיה של הגבלת זרימת אוויר במחלת ריאות חסימתית כרונית. Lancet 2004; 364:709-21.
8 בארנס פי.ג'יי. מחלת ריאות חסימתית כרונית. N Engl J Med 2000; 343:269-80.
9 בארנס פי.ג'יי. גנטיקה מולקולרית של מחלת ריאות חסימתית כרונית. Thorax 1999; 54:245-52.
10. Meshi B., Vitalis T.Z., Ionescu D., Elliot W.M., Liu C., Wang X.D. et al. הרס ריאות אמפזימטי על ידי עשן סיגריות. ההשפעות של זיהום אדנוויראלי סמוי על התגובה הדלקתית של הריאות. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26:52-7.
11. Ito K., Barnes PJ., Adcock I.M. גיוס קולטני גלוקוקורטיקואידים של היסטון דאצטילאז 2 מעכב אצטילציה היסטון H4 המושרה על ידי interleukin-lb על ליזינים 8 ו-12. Mol Cell Biol 2000; 20:6891-903.
12. Hogg J.C., Macklem P.T., Thurlbeck W.M. אתר ואופי של חסימת דרכי הנשימה במחלת ריאות חסימתית כרונית. N Engl J Med 1968; 278: 1355-1360.
13. O'Donnell R.A., Peebles C., Ward J.A. et al. קשר בין תפקוד לקוי של דרכי הנשימה ההיקפיות, חסימת דרכי הנשימה ודלקת נויטרופלית ב-COPD. Thorax 2004; 59: 837-842.
14. Nadel J.A. תפקיד הנויטרופיל אלסטאז בהפרשת יתר במהלך החמרות COPD, וטיפולים מוצעים. חזה 2000; 117: תוספת. 2, 386S-389S.
15. Finkelstein R, Ma H.D., Ghezzo H. et al. מורפומטריה של דרכי נשימה קטנות במעשנים והקשר שלה לסוג אמפיזמה ולהיענות יתר. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:267-276.
16. פרנקנברגר מ', מנזל מ', בץ ר' ועוד. אפיון אוכלוסיית מקרופאגים קטנים בכיח המושרה של חולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית ומתנדבים בריאים. ClinExp Immunol 2004; 138:507-516.
17. Saetta M., Mariani M., Panina-Bordignon P. et al. ביטוי מוגבר של קולטן הכימוקין CXCR3 והליגנד שלו CXCL10 בדרכי אוויר היקפיות של מעשנים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409.
18. Fairclough L "Urbanowicz R.A., Corne J., et al. תאים הורגים במחלת ריאות חסימתית כרונית. Clin Sci (לונדון) 2008; 114:533-541.
19. Grashoff W.F., Sont J.K., Sterk P.J., et al. מחלת ריאות חסימתית כרונית: תפקידם של תאי פיטום ברונכיולרים ומקרופאגים. Am J Pathol 1997; 151: 1785-1790.
20. Saetta M., Di Stefano A., Maestrelli P., et al. אאוזינופיליה בדרכי הנשימה בברונכיטיס כרונית במהלך החמרות. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1646-1652.
21. Papi A., Bellettato C.M., Braccioni F., et al. זיהומים ודלקות בדרכי הנשימה במחלת ריאות חסימתית כרונית החמרות חמורות. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1114-1121.
22. Snoeck-Stroband JB, Lapperre TS, Gosman MM, et al. תת-פנוטיפ של ברונכיטיס כרונית בתוך COPD: דלקת בליחה ובביופסיות. Eur Respir J 2008; 31:70-77.
23. Rutgers SR, Postma DS, ten Hacken NH, Kauffman HF, Der Mark TW, ter GH, et al. דלקת מתמשכת בדרכי הנשימה בחולים עם COPD שאינם מעשנים כיום. Thorax 2000; 55:12-18.
24 Antoniu S.A. אפשרויות טיפוליות חדשות בניהול COPD - התמקדות ב-roflumilast. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011; 6:147-155.
25. Yamaya M, Azuma A, Takizawa H. Macrolide השפעות על מניעת החמרות COPD. Eur Respir J 2012; 40:485-494.
26. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. פעולות פרמקולוגיות של סטטינים: שימוש פוטנציאלי ב-COPD. Eur Respir Rev 2009; 18:1-11.
27. Cazzola M, Dahl R. טיפול משולב בשאיפה עם אגוניסטים β 2 ארוכי טווח וקורטיקוסטרואידים ב-COPD יציב. חזה 2004; 126:220-237.