Gliukokortikoidai yra steroidiniai hormonai, kuriuos sintetina antinksčių žievė. Antinksčių nepakankamumo medicinoje naudojami natūralūs gliukokortikoidai ir jų sintetiniai analogai. Be to, sergant kai kuriomis ligomis, naudojamos priešuždegiminės, imunosupresinės, antialerginės, antišokinės ir kitos šių vaistų savybės.
Gliukokortikoidų, kaip vaistų (vaistų) vartojimo pradžia siejama su 40-aisiais. XX amžiuje. Dar 30-ųjų pabaigoje. praėjusio šimtmečio buvo įrodyta, kad antinksčių žievėje susidaro steroidinio pobūdžio hormoniniai junginiai. 1937 m. 40-aisiais iš antinksčių žievės buvo išskirtas mineralokortikoidas deoksikortikosteronas. - gliukokortikoidai kortizonas ir hidrokortizonas. Platus hidrokortizono ir kortizono farmakologinio poveikio spektras nulėmė galimybę juos naudoti kaip vaistus. Netrukus buvo atlikta jų sintezė.
Pagrindinis ir aktyviausias žmogaus organizme susidarantis gliukokortikoidas yra hidrokortizonas (kortizolis), kiti, mažiau aktyvūs – kortizonas, kortikosteronas, 11-deoksikortizolis, 11-dehidrokortikosteronas.
Antinksčių hormonų gamybą kontroliuoja centrinė nervų sistema ir yra glaudžiai susijusi su hipofizės funkcija. Hipofizės adrenokortikotropinis hormonas (AKTH, kortikotropinas) yra fiziologinis antinksčių žievės stimuliatorius. Kortikotropinas padidina gliukokortikoidų susidarymą ir išsiskyrimą. Pastarieji savo ruožtu veikia hipofizę, slopindami kortikotropino gamybą ir taip sumažindami tolesnę antinksčių stimuliaciją (neigiamo grįžtamojo ryšio principu). Ilgalaikis gliukokortikoidų (kortizono ir jo analogų) vartojimas į organizmą gali sukelti antinksčių žievės slopinimą ir atrofiją, taip pat ne tik AKTH, bet ir gonadotropinių bei skydliaukę stimuliuojančių hipofizės hormonų susidarymo slopinimą.
Kortizonas ir hidrokortizonas buvo praktiškai naudojami kaip vaistai iš natūralių gliukokortikoidų. Tačiau kortizonas dažniau nei kiti gliukokortikoidai sukelia šalutinį poveikį ir dėl veiksmingesnių bei saugesnių vaistų atsiradimo šiuo metu jo vartojama ribotai. Medicinos praktikoje naudojamas natūralus hidrokortizonas arba jo esteriai (hidrokortizono acetatas ir hidrokortizono hemisukcinatas).
Buvo susintetinta nemažai sintetinių gliukokortikoidų, tarp kurių yra nefluorinti (prednizonas, prednizolonas, metilprednizolonas) ir fluorinti (deksametazonas, betametazonas, triamcinolonas, flumetazonas ir kt.) gliukokortikoidai. Šie junginiai paprastai būna aktyvesni už natūralų gliukokortikoidą ir veikia mažesnėmis dozėmis. Sintetinių steroidų veikimas panašus į natūralių kortikosteroidų veikimą, tačiau jų gliukokortikoidų ir mineralokortikoidų aktyvumo santykis skiriasi. Fluorinti dariniai turi palankesnį gliukokortikoidinio/priešuždegiminio ir mineralokortikoidinio aktyvumo santykį. Taigi deksametazono priešuždegiminis aktyvumas (palyginti su hidrokortizonu) yra 30 kartų didesnis, betametazono - 25-40 kartų, triamcinolono - 5 kartus, o poveikis vandens-druskų apykaitai yra minimalus. Fluorinti dariniai išsiskiria ne tik dideliu efektyvumu, bet ir maža absorbcija, kai naudojami lokaliai, t.y. mažesnė tikimybė, kad atsiras sisteminis šalutinis poveikis.
Gliukokortikoidų veikimo mechanizmas molekuliniu lygiu nėra visiškai suprantamas. Manoma, kad gliukokortikoidų poveikis tikslinėms ląstelėms daugiausia vyksta genų transkripcijos reguliavimo lygiu. Jį sąlygoja gliukokortikoidų sąveika su specifiniais tarpląsteliniais gliukokortikoidų receptoriais (alfa izoforma). Šie branduoliniai receptoriai gali prisijungti prie DNR ir priklauso ligandams jautrių transkripcijos reguliatorių šeimai. Gliukokortikoidų receptorių yra beveik visose ląstelėse. Tačiau skirtingose ląstelėse receptorių skaičius skiriasi, jie taip pat gali skirtis molekuline mase, hormonų afinitetu ir kitomis fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis. Nesant hormono, intraląsteliniai receptoriai, kurie yra citozoliniai baltymai, yra neaktyvūs ir yra heterokompleksų dalis, į kuriuos taip pat įeina šilumos šoko baltymai (šilumos šoko baltymai, Hsp90 ir Hsp70), imunofilinas, kurio molekulinė masė 56 000 ir kt. šoko baltymai padeda palaikyti optimalią hormonus surišančio receptorių srities konformaciją ir užtikrina aukštą receptorių afinitetą hormonui.
Per membraną prasiskverbę į ląstelę, gliukokortikoidai jungiasi prie receptorių, o tai lemia komplekso aktyvavimą. Tokiu atveju oligomerinių baltymų kompleksas disocijuoja – atsiskiria šilumos šoko baltymai (Hsp90 ir Hsp70) ir imunofilinas. Dėl to receptoriaus baltymas, įtrauktas į kompleksą kaip monomeras, įgyja savybę dimerizuotis. Po to susidarę „gliukokortikoidų + receptorių“ kompleksai yra pernešami į branduolį, kur jie sąveikauja su DNR sritimis, esančiomis steroidų atsako geno promotoriaus fragmente - vadinamajame. gliukokortikoidų atsako elementus (GRE) ir reguliuoja (aktyvina arba slopina) tam tikrų genų transkripcijos procesą (genominis efektas). Dėl to stimuliuojamas arba slopinamas mRNR susidarymas ir pasikeičia įvairių reguliuojančių baltymų ir fermentų, tarpininkaujančių ląsteliniam poveikiui, sintezė.
Naujausi tyrimai rodo, kad GC receptoriai, be GRE, sąveikauja su įvairiais transkripcijos faktoriais, tokiais kaip transkripcijos aktyvatoriaus baltymas (AP-1), branduolio faktorius kappa B (NF-kB) ir kt. Įrodyta, kad branduoliniai faktoriai AP- 1 ir NF-kB yra kelių genų, dalyvaujančių imuniniame atsake ir uždegime, reguliatoriai, įskaitant citokinų, adhezijos molekulių, proteinazių ir kitus genus.
Be to, neseniai buvo atrastas kitas gliukokortikoidų veikimo mechanizmas, susijęs su NF-kB citoplazminio inhibitoriaus IkBa transkripcijos aktyvavimu.
Tačiau nemažai gliukokortikoidų poveikio (pavyzdžiui, greitas AKTH sekrecijos slopinimas gliukokortikoidais) išsivysto labai greitai ir negali būti paaiškinamas genų ekspresija (vadinamasis ekstragenominis gliukokortikoidų poveikis). Tokias savybes gali sąlygoti ne transkriptorių mechanizmai arba sąveika su kai kuriose ląstelėse esančiais gliukokortikoidų receptoriais plazmos membranoje. Taip pat manoma, kad gliukokortikoidų poveikis gali būti realizuotas įvairiais lygiais, priklausomai nuo dozės. Pavyzdžiui, esant mažoms gliukokortikoidų koncentracijoms (>10 -12 mol/l), pasireiškia genominiai efektai (jų išsivystymui reikia daugiau nei 30 min.), esant didelėms koncentracijoms, jie yra ekstragenomiški.
Gliukokortikoidai sukelia daug poveikių, tk. veikia daugumą kūno ląstelių.
Jie turi priešuždegiminį, desensibilizuojantį, antialerginį ir imunosupresinį poveikį, antišoką ir antitoksines savybes.
Gliukokortikoidų priešuždegiminį poveikį lemia daugelis veiksnių, kurių pagrindinis yra fosfolipazės A 2 aktyvumo slopinimas. Tuo pačiu metu gliukokortikoidai veikia netiesiogiai: padidina lipokortinų (aneksinų) sintezę koduojančių genų ekspresiją, skatina šių baltymų gamybą, iš kurių vienas – lipomodulinas – slopina fosfolipazės A 2 aktyvumą. Šio fermento slopinimas slopina arachidono rūgšties išsiskyrimą ir slopina daugelio uždegiminių mediatorių – prostaglandinų, leukotrienų, tromboksano, trombocitus aktyvinančio faktoriaus ir kt. – susidarymą. Be to, gliukokortikoidai mažina geno, koduojančio geną, ekspresiją. COX-2 sintezė ir toliau blokuoja uždegimą skatinančių prostaglandinų susidarymą.
Be to, gliukokortikoidai gerina mikrocirkuliaciją uždegimo židinyje, sukelia kapiliarų vazokonstrikciją, mažina skysčių išsiskyrimą. Gliukokortikoidai stabilizuoja ląstelių membranas, t. lizosomų membranas, užkertant kelią lizosomų fermentų išsiskyrimui ir taip sumažinant jų koncentraciją uždegimo vietoje.
Taigi gliukokortikoidai veikia alteratyviąją ir eksudacinę uždegimo fazes ir neleidžia plisti uždegiminiam procesui.
Monocitų migracijos į uždegimo židinį ribojimas ir fibroblastų proliferacijos slopinimas lemia antiproliferacinį poveikį. Gliukokortikoidai slopina mukopolisacharidų susidarymą, todėl riboja vandens ir plazmos baltymų jungimąsi reumatinio uždegimo židinyje. Jie slopina kolagenazės aktyvumą, užkertant kelią kremzlių ir kaulų sunaikinimui sergant reumatoidiniu artritu.
Antialerginis poveikis išsivysto dėl alergijos mediatorių sintezės ir sekrecijos sumažėjimo, histamino ir kitų biologiškai aktyvių medžiagų išsiskyrimo iš įjautrintų putliųjų ląstelių ir bazofilų slopinimo, cirkuliuojančių bazofilų skaičiaus sumažėjimo, proliferacijos slopinimo. limfoidinių ir jungiamųjų audinių, T ir B limfocitų, putliųjų ląstelių skaičiaus sumažėjimas, efektorinių ląstelių jautrumo alergijos mediatoriams sumažėjimas, antikūnų susidarymo slopinimas, organizmo imuninio atsako pokyčiai.
Būdingas gliukokortikoidų bruožas yra jų imunosupresinis aktyvumas. Skirtingai nuo citostatikų, gliukokortikoidų imunosupresinės savybės nėra susijusios su mitostatiniu poveikiu, o yra įvairių imuninio atsako stadijų slopinimo rezultatas: kaulų čiulpų kamieninių ląstelių ir B limfocitų migracijos slopinimas, T aktyvumo slopinimas. - ir B-limfocitai, taip pat citokinų (IL-1, IL-2, interferono-gama) išsiskyrimo iš leukocitų ir makrofagų slopinimas. Be to, gliukokortikoidai mažina komplemento sistemos komponentų susidarymą ir skilimą, blokuoja imunoglobulinų Fc receptorius, slopina leukocitų ir makrofagų funkcijas.
Gliukokortikoidų antišokinis ir antitoksinis poveikis yra susijęs su kraujospūdžio padidėjimu (dėl cirkuliuojančių katecholaminų kiekio padidėjimo, adrenoreceptorių jautrumo katecholaminams atstatymo ir vazokonstrikcijos), kepenų fermentų, dalyvaujančių metabolizme, aktyvavimu. endo- ir ksenobiotikai.
Gliukokortikoidai turi ryškų poveikį visų tipų metabolizmui: angliavandenių, baltymų, riebalų ir mineralų. Iš angliavandenių apykaitos tai pasireiškia tuo, kad jie skatina gliukoneogenezę kepenyse, padidina gliukozės kiekį kraujyje (galima gliukozurija) ir prisideda prie glikogeno kaupimosi kepenyse. Poveikis baltymų apykaitai pasireiškia baltymų sintezės slopinimu ir baltymų katabolizmo pagreitėjimu, ypač odoje, raumenų ir kaulų audinyje. Tai pasireiškia raumenų silpnumu, odos ir raumenų atrofija, lėtesniu žaizdų gijimu. Šie vaistai sukelia riebalų persiskirstymą: padidina lipolizę galūnių audiniuose, prisideda prie riebalų kaupimosi daugiausia veide (mėnulio formos veidas), pečių juostoje, pilve.
Gliukokortikoidai pasižymi mineralokortikoidiniu aktyvumu: sulaiko natrį ir vandenį organizme, padidindami reabsorbciją inkstų kanalėliuose, skatina kalio išsiskyrimą. Šis poveikis labiau būdingas natūraliems gliukokortikoidams (kortizonui, hidrokortizonui), kiek mažesnis - pusiau sintetiniams (prednizonui, prednizolonui, metilprednizolonui). Dominuoja fludrokortizono mineralokortikoidinis aktyvumas. Fluorinti gliukokortikoidai (triamcinolonas, deksametazonas, betametazonas) mineralokortikoidinio aktyvumo praktiškai neturi.
Gliukokortikoidai mažina kalcio pasisavinimą žarnyne, skatina jo išsiskyrimą iš kaulų ir padidina kalcio išsiskyrimą per inkstus, todėl išsivysto hipokalcemija, hiperkalciurija, gliukokortikoidų osteoporozė.
Išgėrus net vieną gliukokortikoidų dozę, pastebimi kraujo pokyčiai: limfocitų, monocitų, eozinofilų, bazofilų skaičiaus sumažėjimas periferiniame kraujyje, kartu vystantis neutrofilinei leukocitozei, padidėjus eritrocitų kiekiui.
Ilgai vartojant, gliukokortikoidai slopina pagumburio-hipofizės-antinksčių funkciją.
Gliukokortikoidai skiriasi aktyvumu, farmakokinetiniais parametrais (absorbcijos laipsnis, T 1/2 ir kt.), taikymo būdais.
Sisteminius gliukokortikoidus galima suskirstyti į kelias grupes.
Pagal kilmę jie skirstomi į:
Natūralūs (hidrokortizonas, kortizonas);
Sintetiniai (prednizolonas, metilprednizolonas, prednizonas, triamcinolonas, deksametazonas, betametazonas).
Pagal veikimo trukmę sisteminiam vartojimui skirtus gliukokortikoidus galima suskirstyti į tris grupes (skliausteliuose – biologinis (iš audinių) pusinės eliminacijos laikas (T 1/2 biol.):
Trumpo veikimo gliukokortikoidai (T 1/2 biol. - 8-12 val.): hidrokortizonas, kortizonas;
Vidutinio veikimo trukmės gliukokortikoidai (T 1/2 biol. - 18-36 val.): prednizolonas, prednizonas, metilprednizolonas;
Ilgai veikiantys gliukokortikoidai (T 1/2 biol. - 36-54 val.): triamcinolonas, deksametazonas, betametazonas.
Gliukokortikoidų veikimo trukmė priklauso nuo vartojimo būdo / vietos, vaisto formos tirpumo (mazipredonas yra vandenyje tirpi prednizolono forma) ir vartojamos dozės. Sušvirkštus per burną arba į veną, veikimo trukmė priklauso nuo T 1/2 biol., Sušvirkštus į raumenis - nuo vaisto formos tirpumo ir T 1/2 biol., Po vietinių injekcijų - nuo vaisto formos tirpumo ir konkretaus maršruto / vietos pristatymas.
Išgerti gliukokortikoidai greitai ir beveik visiškai absorbuojami iš virškinimo trakto. C max kraujyje pastebimas po 0,5-1,5 val.Gliukokortikoidai kraujyje jungiasi su transkortinu (kortikosteroidus jungiantis alfa 1-globulinas) ir albuminu, natūralūs gliukokortikoidai – su baltymais 90-97%, sintetiniai – 40-60 % . Gliukokortikoidai gerai prasiskverbia per histohematinius barjerus, įskaitant. per BBB, praeina per placentą. Fluoruoti dariniai (įskaitant deksametazoną, betametazoną, triamcinoloną) prasčiau praeina per histohematinius barjerus. Gliukokortikoidai biotransformuojami kepenyse, kai susidaro neaktyvūs metabolitai (gliukuronidai arba sulfatai), kurie daugiausia išsiskiria per inkstus. Natūralūs vaistai metabolizuojami greičiau nei sintetiniai ir jų pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis.
Šiuolaikiniai gliukokortikoidai – tai klinikinėje praktikoje plačiai vartojamų vaistų grupė, įskaitant. reumatologijoje, pulmonologijoje, endokrinologijoje, dermatologijoje, oftalmologijoje, otorinolaringologijoje.
Pagrindinės gliukokortikoidų vartojimo indikacijos yra kolagenozė, reumatas, reumatoidinis artritas, bronchinė astma, ūminė limfoblastinė ir mieloblastinė leukemija, infekcinė mononukleozė, egzema ir kitos odos ligos, įvairios alerginės ligos. Atopinėms, autoimuninėms ligoms gydyti gliukokortikoidai yra pagrindiniai patogeneziniai veiksniai. Gliukokortikoidai taip pat vartojami esant hemolizinei anemijai, glomerulonefritui, ūminiam pankreatitui, virusiniam hepatitui ir kvėpavimo takų ligoms (LOPL ūminėje fazėje, ūminio kvėpavimo distreso sindromui ir kt.). Dėl antišoko poveikio gliukokortikoidai skiriami šoko (potrauminio, chirurginio, toksinio, anafilaksinio, nudegimo, kardiogeninio ir kt.) profilaktikai ir gydymui.
Imunosupresinis gliukokortikoidų poveikis leidžia juos naudoti atliekant organų ir audinių transplantaciją atmetimo reakcijai slopinti, taip pat sergant įvairiomis autoimuninėmis ligomis.
Pagrindinis gydymo gliukokortikoidais principas – minimaliomis dozėmis pasiekti maksimalų gydomąjį poveikį. Dozavimo režimas parenkamas griežtai individualiai, labiau atsižvelgiant į ligos pobūdį, paciento būklę ir atsaką į gydymą, o ne nuo amžiaus ar kūno svorio.
Skiriant gliukokortikoidus, būtina atsižvelgti į jų ekvivalentines dozes: pagal priešuždegiminį poveikį 5 mg prednizolono atitinka 25 mg kortizono, 20 mg hidrokortizono, 4 mg metilprednizolono, 4 mg triamcinolono, 0,75 mg deksametazono, 0,75 mg betametazono.
Yra 3 gydymo gliukokortikoidais tipai: pakaitinis, slopinantis, farmakodinaminis.
Pakaitinė terapija gliukokortikoidai yra būtini esant antinksčių nepakankamumui. Taikant šį gydymo būdą, naudojamos fiziologinės gliukokortikoidų dozės, stresinėse situacijose (pavyzdžiui, operacijos, traumos, ūminės ligos atveju) dozės didinamos 2-5 kartus. Skiriant reikia atsižvelgti į paros endogeninės gliukokortikoidų sekrecijos ritmą: 6-8 valandą ryto skiriama didžioji (arba visa) dozė. Sergant lėtiniu antinksčių nepakankamumu (Adisono liga), gliukokortikoidus galima vartoti visą gyvenimą.
Slopinamoji terapija gliukokortikoidai vartojami esant adrenogenitaliniam sindromui – vaikų įgimtai antinksčių žievės disfunkcijai. Tuo pačiu metu gliukokortikoidai naudojami farmakologinėmis (suprafiziologinėmis) dozėmis, dėl kurių hipofizė slopina AKTH sekreciją ir vėliau sumažina antinksčių padidėjusią androgenų sekreciją. Didžioji dalis (2/3) dozės skiriama naktį, kad būtų išvengta didžiausio AKTH išsiskyrimo, vadovaujantis neigiamo grįžtamojo ryšio principu.
Farmakodinaminė terapija naudojamas dažniausiai, įsk. gydant uždegimines ir alergines ligas.
Yra keli farmakodinaminės terapijos tipai: intensyvi, ribojanti, ilgalaikė.
Intensyvi farmakodinaminė terapija: vartojami esant ūmioms, gyvybei pavojingoms būklėms, gliukokortikoidai leidžiami į veną, pradedant didelėmis dozėmis (5 mg/kg – per parą); po to, kai pacientas išeina iš ūminės būklės (1-2 dienos), gliukokortikoidai nedelsiant atšaukiami vienu metu.
Farmakodinaminės terapijos apribojimas: skiriami poūmiams ir lėtiniams procesams, įsk. uždegiminė (sisteminė raudonoji vilkligė, sisteminė sklerodermija, reumatinė polimialgija, sunki bronchinė astma, hemolizinė anemija, ūminė leukemija ir kt.). Gydymo trukmė paprastai yra keli mėnesiai, gliukokortikoidai vartojami dozėmis, viršijančiomis fiziologines (2-5 mg / kg per parą), atsižvelgiant į cirkadinį ritmą.
Siekiant sumažinti slopinamąjį gliukokortikoidų poveikį pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemai, buvo pasiūlytos įvairios gliukokortikoidų vartojimo su pertraukomis schemos:
- alternatyvi terapija- vartoti trumpo / vidutinio veikimo gliukokortikoidus (prednizoloną, metilprednizoloną), vieną kartą, ryte (apie 8 valandas), kas 48 valandas;
- pertraukiama grandinė- gliukokortikoidai skiriami trumpais kursais (3-4 dienos) su 4 dienų pertraukomis tarp kursų;
-pulso terapija- greitas didelės vaisto dozės (mažiausiai 1 g) įvedimas į veną - skubiam gydymui. Pasirinktas pulso terapijos vaistas yra metilprednizolonas (jis geriau nei kiti patenka į uždegiminius audinius ir sukelia mažiau šalutinių poveikių).
Ilgalaikis farmakodinaminis gydymas: naudojamas lėtinėms ligoms gydyti. Gliukokortikoidai skiriami per burną, dozės viršija fiziologines (2,5-10 mg per parą), gydymas skiriamas kelerius metus, gliukokortikoidų panaikinimas taikant tokio tipo gydymą atliekamas labai lėtai.
Deksametazonas ir betametazonas nenaudojami ilgalaikiam gydymui, nes jie, palyginti su kitais gliukokortikoidais, pasižymi stipriausiu ir ilgiausiu priešuždegiminiu poveikiu, taip pat sukelia ryškiausius šalutinius poveikius, įskaitant. slopinantis poveikis limfoidiniam audiniui ir kortikotropinei hipofizės funkcijai.
Gydymo metu galima pereiti nuo vienos rūšies terapijos prie kitos.
Gliukokortikoidai vartojami per burną, parenteraliai, intraartikuliariai ir periartikuliariai, įkvėpus, į nosį, retro ir parabulbarno, akių ir ausų lašų pavidalu, išoriškai tepalų, kremų, losjonų ir kt.
Pavyzdžiui, sergant reumatinėmis ligomis, gliukokortikoidai naudojami sisteminei, vietinei ar vietinei (intraartikulinei, periartikulinei, išorinei) terapijai. Sergant bronchų obstrukcinėmis ligomis ypač svarbūs inhaliuojami gliukokortikoidai.
Gliukokortikoidai daugeliu atvejų yra veiksmingi terapiniai vaistai. Tačiau reikia atsižvelgti į tai, kad jie gali sukelti daugybę šalutinių poveikių, įskaitant Itsenko-Cushing simptomų kompleksą (natrio ir vandens susilaikymas organizme su galimu edemos atsiradimu, kalio netekimas, padidėjęs kraujospūdis), hiperglikemija. sergant cukriniu diabetu (steroidiniais vaistais), audinių regeneracijos procesų lėtėjimu, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinės opos paūmėjimu, virškinamojo trakto išopėjimu, neatpažintos opos perforacija, hemoraginiu pankreatitu, sumažėjusiu organizmo atsparumu infekcijoms, hiperkoaguliacija su trombozės rizika, spuogų atsiradimas, mėnulio formos veidas, nutukimas, mėnesinių ciklo sutrikimai ir kt. vartojant gliukokortikoidus, padidėja kalcio išsiskyrimas ir atsiranda osteoporozė (ilgai vartojant gliukokortikoidus didesnėmis nei 7,5 mg per parą – prednizolono ekvivalentas – gali išsivystyti ilgųjų kaulų osteoporozė). Steroidinės osteoporozės profilaktika atliekama kalcio ir vitamino D preparatais nuo pat gliukokortikoidų vartojimo pradžios. Ryškiausi raumenų ir kaulų sistemos pokyčiai stebimi per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Viena iš pavojingų komplikacijų yra aseptinė kaulų nekrozė, todėl būtina perspėti pacientus apie jos išsivystymo galimybę, o atsiradus „naujiems“ skausmams, ypač peties, klubo ir kelio sąnariuose, būtina atmesti aseptikos. kaulų nekrozė. Gliukokortikoidai sukelia pokyčius kraujyje: limfopeniją, monocitopeniją, eozinopeniją, bazofilų skaičiaus sumažėjimą periferiniame kraujyje, neutrofilinės leukocitozės vystymąsi, raudonųjų kraujo kūnelių kiekio padidėjimą. Galimi ir nervų bei psichikos sutrikimai: nemiga, susijaudinimas (kai kuriais atvejais išsivysto psichozė), epilepsijos formos traukuliai, euforija.
Ilgai vartojant gliukokortikoidus, reikia atsižvelgti į galimą antinksčių žievės funkcijos slopinimą (neatmetama atrofija) su hormonų biosintezės slopinimu. Kortikotropino įvedimas kartu su gliukokortikoidais apsaugo nuo antinksčių atrofijos.
Gliukokortikoidų sukeliamo šalutinio poveikio dažnis ir stiprumas gali būti išreikštas įvairiais laipsniais. Šalutinis poveikis, kaip taisyklė, yra tikrojo šių vaistų gliukokortikoidinio poveikio pasireiškimas, tačiau tam tikru laipsniu viršijantis fiziologinę normą. Teisingai parinkus dozę, laikantis būtinų atsargumo priemonių, nuolat stebint gydymo kursą, galima žymiai sumažinti šalutinio poveikio dažnį.
Siekiant užkirsti kelią nepageidaujamam poveikiui, susijusiam su gliukokortikoidų vartojimu, būtina, ypač ilgai gydant, atidžiai stebėti vaikų augimo ir vystymosi dinamiką, periodiškai atlikti oftalmologinį tyrimą (nustatyti glaukomą, kataraktą ir kt.), reguliariai stebėti pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos veiklą, gliukozės kiekį kraujyje ir šlapime (ypač pacientams, sergantiems cukriniu diabetu), kontroliuoti kraujospūdį, EKG, kraujo elektrolitų sudėtį, kontroliuoti virškinamojo trakto būklę, raumenų ir kaulų sistemą. sistema, kontroliuoti infekcinių komplikacijų vystymąsi ir kt.
Dauguma komplikacijų gydymo gliukokortikoidais yra pagydomos ir išnyksta nutraukus vaisto vartojimą. Negrįžtami gliukokortikoidų šalutiniai poveikiai yra vaikų augimo sulėtėjimas (pasireiškia, kai gliukokortikoidais gydoma ilgiau nei 1,5 metų), subkapsulinė katarakta (vystosi esant šeimos polinkiui), steroidinis diabetas.
Staigus gliukokortikoidų vartojimo nutraukimas gali sukelti proceso paūmėjimą – nutraukimo sindromą, ypač nutraukus ilgalaikį gydymą. Atsižvelgiant į tai, gydymas turėtų būti baigtas laipsniškai mažinant dozę. Abstinencijos sindromo sunkumas priklauso nuo antinksčių žievės funkcijos išsaugojimo laipsnio. Lengvais atvejais abstinencijos sindromas pasireiškia karščiavimu, mialgija, artralgija ir negalavimu. Sunkiais atvejais, ypač esant stipriam stresui, gali išsivystyti Addisono krizė (lydi vėmimas, kolapsas, traukuliai).
Dėl šalutinio poveikio gliukokortikoidai vartojami tik esant aiškioms indikacijoms ir atidžiai prižiūrint gydytojui. Kontraindikacijos dėl gliukokortikoidų skyrimo yra santykinės. Neatidėliotinais atvejais vienintelė kontraindikacija trumpalaikiam sisteminiam gliukokortikoidų vartojimui yra padidėjęs jautrumas. Kitais atvejais, planuojant ilgalaikį gydymą, reikia atsižvelgti į kontraindikacijas.
Gliukokortikoidų gydomąjį ir toksinį poveikį mažina mikrosominių kepenų fermentų induktoriai, sustiprina estrogenai ir geriamieji kontraceptikai. Rusmenės glikozidai, diuretikai (sukeliantys kalio trūkumą), amfotericinas B, karboanhidrazės inhibitoriai padidina aritmijų ir hipokalemijos tikimybę. Alkoholis ir NVNU padidina erozinių ir opinių pažeidimų ar kraujavimo virškinimo trakte riziką. Imunosupresantai padidina infekcijų atsiradimo tikimybę. Gliukokortikoidai silpnina vaistų nuo diabeto ir insulino, natriuretikų ir diuretikų – diuretikų, antikoaguliantų ir fibrinolizinių – kumarino ir indandiono darinių, heparino, streptokinazės ir urokinazės, vakcinų aktyvumą (dėl antikūnų gamybos sumažėjimo). salicilatų, meksiletino kraujyje. Vartojant prednizoloną ir paracetamolį, padidėja hepatotoksinio poveikio rizika.
Yra žinomi penki vaistai, slopinantys kortikosteroidų sekreciją antinksčių žievėje. (kortikosteroidų sintezės ir veikimo inhibitoriai): mitotanas, metiraponas, aminoglutetimidas, ketokonazolas, trilostanas. Aminoglutetimidas, metiraponas ir ketokonazolas slopina steroidinių hormonų sintezę dėl hidroksilazių (citochromo P450 izofermentų), dalyvaujančių biosintezėje, slopinimo. Visi trys vaistai turi specifiškumą, tk. veikia įvairias hidroksilazes. Šie vaistai gali sukelti ūminį antinksčių nepakankamumą, todėl juos reikia vartoti griežtai nustatytomis dozėmis ir atidžiai stebint paciento pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos būklę.
Aminoglutetimidas slopina 20,22-desmolazę, kuri katalizuoja pradinę (ribojančią) steroidogenezės stadiją – cholesterolio pavertimą pregnenolonu. Dėl to sutrinka visų steroidinių hormonų gamyba. Be to, aminoglutetimidas slopina 11-beta-hidroksilazę ir aromatazę. Aminoglutetimidas vartojamas Kušingo sindromui, kurį sukelia antinksčių žievės auglių nereguliuojama kortizolio sekrecija arba negimdinė AKTH gamyba, gydyti. Aminoglutetimido gebėjimas slopinti aromatazę naudojamas gydant nuo hormonų priklausomus navikus, tokius kaip prostatos vėžys, krūties vėžys.
Ketokonazolas daugiausia naudojamas kaip priešgrybelinis agentas. Tačiau didesnėmis dozėmis jis slopina keletą citochromo P450 fermentų, dalyvaujančių steroidogenezėje, įskaitant. 17-alfa-hidroksilazės, taip pat 20,22-desmolazės, todėl blokuoja steroidogenezę visuose audiniuose. Kai kuriais duomenimis, ketokonazolas yra veiksmingiausias steroidogenezės inhibitorius sergant Kušingo liga. Tačiau ketokonazolo panaudojimo galimybė esant per dideliam steroidinių hormonų gamybai reikalauja tolesnio tyrimo.
Aminoglutetimidas, ketokonazolas ir metiraponas naudojami antinksčių hiperplazijai diagnozuoti ir gydyti.
KAM gliukokortikoidų receptorių antagonistai reiškia mifepristoną. Mifepristonas yra progesterono receptorių antagonistas, didelėmis dozėmis jis blokuoja gliukokortikoidų receptorius, neleidžia slopinti pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos (neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmu) ir sukelia antrinį AKTH ir kortizolio sekrecijos padidėjimą.
Viena iš svarbiausių gliukokortikoidų klinikinio taikymo sričių yra įvairių kvėpavimo takų dalių patologija.
Indikacijos paskyrimui sisteminiai gliukokortikoidai sergant kvėpavimo takų ligomis yra bronchinė astma, LOPL ūminėje fazėje, sunki pneumonija, intersticinė plaučių liga, ūminis kvėpavimo distreso sindromas.
Praėjusio amžiaus ketvirtojo dešimtmečio pabaigoje susintetinus sisteminius gliukokortikoidus (geriamąsias ir injekcines formas), jie iš karto pradėti vartoti sunkios bronchinės astmos gydymui. Nepaisant gero terapinio poveikio, gliukokortikoidų vartojimą sergant bronchine astma ribojo komplikacijų – steroidinio vaskulito, sisteminės osteoporozės, cukrinio diabeto (steroidų mellitus) – išsivystymas. Vietinės gliukokortikoidų formos klinikinėje praktikoje pradėtos naudoti tik po kurio laiko – aštuntajame dešimtmetyje. XX amžiuje. Sėkmingas pirmojo vietinio gliukokortikoido beklometazono (beklometazono dipropionato) panaudojimas alerginiam rinitui gydyti paskelbtas 1971 m. 1972 m. pasirodė pranešimas apie vietinės beklometazono formos naudojimą bronchinei astmai gydyti. .
Inhaliuojami gliukokortikoidai yra pagrindiniai vaistai gydant visus patogenetinius persistuojančios bronchinės astmos variantus, vartojami sergant vidutinio sunkumo ir sunkia LOPL (su spirografiškai patvirtintu atsaku į gydymą).
Inhaliuojami gliukokortikoidai yra beklometazonas, budezonidas, flutikazonas, mometazonas, triamcinolonas. Inhaliaciniai gliukokortikoidai nuo sisteminių gliukokortikoidų skiriasi farmakologinėmis savybėmis: didelis afinitetas GC receptoriams (veikia minimaliomis dozėmis), stiprus vietinis priešuždegiminis poveikis, mažas sisteminis biologinis prieinamumas (per burną, plaučius), greita inaktyvacija, trumpas T 1/2 iš kraujo. Inhaliuojami gliukokortikoidai slopina visas bronchų uždegimo fazes ir mažina jų padidėjusį reaktyvumą. Labai svarbu yra jų gebėjimas sumažinti bronchų sekreciją (sumažinti tracheobronchinės sekrecijos tūrį) ir sustiprinti beta 2 adrenerginių agonistų veikimą. Naudojant inhaliacines gliukokortikoidų formas, gali sumažėti gliukokortikoidų tablečių poreikis. Svarbi inhaliuojamųjų gliukokortikoidų savybė yra terapinis indeksas – vietinio priešuždegiminio aktyvumo ir sisteminio poveikio santykis. Iš inhaliuojamųjų gliukokortikoidų palankiausią terapinį indeksą turi budezonidas.
Vienas iš veiksnių, lemiančių inhaliuojamųjų gliukokortikoidų veiksmingumą ir saugumą, yra jų patekimo į kvėpavimo takus sistemos. Šiuo metu tam naudojami dozuojami ir miltelių inhaliatoriai (turbuhaler ir kt.), purkštuvai.
Tinkamai parinkus inhaliacinę sistemą ir techniką, sisteminis šalutinis inhaliuojamųjų gliukokortikoidų poveikis yra nereikšmingas dėl mažo šių vaistų biologinio prieinamumo ir greitos metabolinės aktyvacijos kepenyse. Reikėtų nepamiršti, kad visi esami inhaliuojami gliukokortikoidai tam tikru mastu yra absorbuojami plaučiuose. Vietinis inhaliuojamųjų gliukokortikoidų šalutinis poveikis, ypač ilgai vartojant, yra burnos ir ryklės kandidozė (5-25% pacientų), rečiau - stemplės kandidozė, disfonija (30-58% pacientų), kosulys.
Įrodyta, kad inhaliuojami gliukokortikoidai ir ilgai veikiantys beta agonistai (salmeterolis, formoterolis) turi sinergetinį poveikį. Taip yra dėl beta 2 adrenerginių receptorių biosintezės stimuliavimo ir padidėjusio jų jautrumo agonistams veikiant gliukokortikoidams. Šiuo atžvilgiu kombinuoti vaistai, skirti ilgalaikiam gydymui, bet ne priepuoliams palengvinti, yra veiksmingi gydant bronchinę astmą, pavyzdžiui, fiksuotas salmeterolio / flutikazono arba formoterolio / budezonido derinys.
Inhaliacijos su gliukokortikoidais draudžiamas sergant grybelinėmis kvėpavimo takų infekcijomis, tuberkulioze ir nėštumo metu.
Šiuo metu už intranazalinis klinikinėje praktikoje naudojamas beklometazono dipropionatas, budezonidas, flutikazonas, mometazono furoatas. Be to, yra flunizolido ir triamcinolono dozavimo formų nosies aerozolių pavidalu, tačiau jos šiuo metu Rusijoje nenaudojamos.
Nosies formos gliukokortikoidai yra veiksmingi gydant neinfekcinius uždegiminius nosies ertmės procesus, slogą, įsk. medicininis, profesionalus, sezoninis (protarpinis) ir ištisus metus trunkantis (nuolatinis) alerginis rinitas, siekiant išvengti polipų pasikartojimo nosies ertmėje juos pašalinus. Vietiniams gliukokortikoidams būdingas gana vėlyvas veikimo pradžia (12-24 val.), lėtas poveikio vystymasis – pasireiškia 3-ią dieną, maksimumą pasiekia 5-7 dieną, kartais po kelių savaičių. Mometazonas pradeda veikti greičiausiai (12 valandų).
Šiuolaikiniai intranazaliniai gliukokortikoidai yra gerai toleruojami, vartojant rekomenduojamomis sisteminėmis dozėmis (dalis dozės absorbuojama iš nosies gleivinės ir patenka į sisteminę kraujotaką), poveikis yra minimalus. Tarp vietinių šalutinių poveikių 2–10% pacientų gydymo pradžioje pastebimas kraujavimas iš nosies, nosies sausumas ir deginimas, čiaudulys ir niežėjimas. Galbūt šie šalutiniai poveikiai atsiranda dėl dirginančio raketinio kuro poveikio. Buvo aprašyti pavieniai nosies pertvaros perforacijos atvejai vartojant intranazalinius gliukokortikoidus.
Intranazalinis gliukokortikoidų vartojimas draudžiamas esant hemoraginei diatezei, taip pat pasikartojant kraujavimui iš nosies istorijoje.
Taigi gliukokortikoidai (sisteminiai, inhaliaciniai, nosies) plačiai naudojami pulmonologijoje ir otorinolaringologijoje. Taip yra dėl gliukokortikoidų gebėjimo sustabdyti pagrindinius ENT ir kvėpavimo organų ligų simptomus, o esant nuolatiniam proceso eigai, žymiai pailginti interiktalinį laikotarpį. Akivaizdus vietinių gliukokortikoidų dozavimo formų naudojimo pranašumas yra galimybė sumažinti sisteminį šalutinį poveikį, taip padidinant gydymo veiksmingumą ir saugumą.
1952 m. Sulzberger ir Witten pirmą kartą pranešė apie sėkmingą 2,5 % hidrokortizono tepalo panaudojimą vietiniam dermatozės gydymui. Natūralus hidrokortizonas istoriškai yra pirmasis dermatologinėje praktikoje naudojamas gliukokortikoidas, vėliau jis tapo standartu lyginant skirtingų gliukokortikoidų stiprumą. Tačiau hidrokortizonas nėra pakankamai veiksmingas, ypač sergant sunkiomis dermatozėmis, dėl santykinai silpno prisijungimo prie odos ląstelių steroidų receptorių ir lėto prasiskverbimo per epidermį.
Vėliau gliukokortikoidai buvo plačiai naudojami dermatologijaįvairioms neinfekcinio pobūdžio odos ligoms gydyti: atopiniam dermatitui, psoriazei, egzemai, plokščiajai kerpligei ir kitoms dermatozėms gydyti. Jie turi vietinį priešuždegiminį, antialerginį poveikį, pašalina niežulį (naudojimas nuo niežėjimo pateisinamas tik tuo atveju, jei jį sukelia uždegiminis procesas).
Vietiniai gliukokortikoidai skiriasi vienas nuo kito chemine struktūra, taip pat vietinio priešuždegiminio poveikio stiprumu.
Halogenintų junginių sukūrimas (halogenų - fluoro arba chloro įtraukimas į molekulę) leido padidinti priešuždegiminį poveikį ir sumažinti sisteminį šalutinį poveikį, kai buvo vartojama lokaliai, nes vaistai buvo mažiau absorbuojami. Mažiausia absorbcija būdingi junginiai, kurių struktūroje yra du fluoro atomai – flumetazonas, fluocinolono acetonidas ir kt.
Pagal Europos klasifikaciją (Niedner, Schopf, 1993) pagal galimą vietinių steroidų aktyvumą yra 4 klasės:
Silpnas (I klasė) - hidrokortizonas 0,1-1%, prednizolonas 0,5%, fluocinolono acetonidas 0,0025%;
Vidutinio stiprumo (II klasė) - alklometazonas 0,05%, betametazono valeratas 0,025%, triamcinolono acetonidas 0,02%, 0,05%, fluocinolono acetonidas 0,00625% ir kt.;
Stiprus (III klasė) - betametazono valeratas 0,1%, betametazono dipropionatas 0,025%, 0,05%, hidrokortizono butiratas 0,1%, metilprednizolono aceponatas 0,1%, mometazono furoatas 0,1%, triamcinolono acetonidas%, fluotonidas 0,0,0,1%. 0,025% ir kt.
Labai stiprus (III klasė) - klobetazolio propionatas 0,05% ir kt.
Kartu su terapinio poveikio padidėjimu vartojant fluorintus gliukokortikoidus, didėja ir šalutinių poveikių dažnis. Dažniausias vietinis šalutinis poveikis vartojant stiprius gliukokortikoidus yra odos atrofija, telangiektazija, steroidiniai spuogai, strijos ir odos infekcijos. Tiek vietinio, tiek sisteminio šalutinio poveikio atsiradimo tikimybė padidėja tepant ant didelių paviršių ir ilgai vartojant gliukokortikoidų. Dėl šalutinio poveikio išsivystymo fluoro turinčių gliukokortikoidų vartojimas yra ribojamas, jei būtinas ilgalaikis vartojimas, taip pat pediatrinėje praktikoje.
Pastaraisiais metais, modifikuojant steroidų molekulę, buvo gauti naujos kartos vietiniai gliukokortikoidai, kuriuose nėra fluoro atomų, tačiau pasižymintys dideliu efektyvumu ir geru saugumo profiliu (pvz., mometazonas furoato pavidalu, sintetinis steroidas, pradėtas gaminti 1987 m. JAV, metilprednizolono aceponatas, kuris praktikoje naudojamas nuo 1994 m.).
Vietinių gliukokortikoidų gydomasis poveikis taip pat priklauso nuo naudojamos vaisto formos. Gliukokortikoidai, skirti vietiniam naudojimui dermatologijoje, yra tepalų, kremų, gelių, emulsijų, losjonų ir kt. pavidalu. Gebėjimas prasiskverbti per odą (prasiskverbimo gylis) mažėja tokia tvarka: riebalinis tepalas> tepalas> kremas> losjonas ( emulsija). Esant lėtinei sausai odai, gliukokortikoidai sunkiai prasiskverbia į epidermį ir dermą; epidermio raginio sluoksnio drėkinimas tepalo pagrindu kelis kartus padidina vaistų prasiskverbimą į odą. Esant ūmiems procesams su ryškiu verksmu, tikslingiau skirti losjonus, emulsijas.
Kadangi vietiniam vartojimui skirti gliukokortikoidai mažina odos ir gleivinių atsparumą, dėl kurio gali išsivystyti superinfekcija, antrinės infekcijos atveju patartina gliukokortikoidą derinti su antibiotiku vienoje dozavimo formoje, pavyzdžiui, kremu Diprogent. ir tepalas (betametazonas + gentamicinas), Oxycort aerozoliai (hidrokortizonas + oksitetraciklinas) ir Polcortolone TS (triamcinolonas + tetraciklinas) ir kt., arba su antibakteriniu ir priešgrybeliniu preparatu, pvz., Akriderm GK (betametazonas + klotrimazolas + gentamicinas).
Vietiniai gliukokortikoidai vartojami gydant lėtinio venų nepakankamumo (CVI) komplikacijas, tokias kaip trofiniai odos sutrikimai, varikozinė egzema, hemosiderozė, kontaktinis dermatitas ir kt. kurie atsiranda esant sunkioms CVI formoms. Kai kuriais atvejais vietiniai gliukokortikoidai naudojami kraujagyslių reakcijoms, atsirandančioms flebosklerozinio gydymo metu, slopinti. Dažniausiai tam naudojami tepalai ir geliai, kuriuose yra hidrokortizono, prednizolono, betametazono, triamcinolono, fluocinolono acetonido, mometazono furoato ir kt.
Gliukokortikoidų vartojimas oftalmologija remiantis jų vietiniu priešuždegiminiu, antialerginiu, niežulį mažinančiu poveikiu. Gliukokortikoidų skyrimo indikacijos yra neinfekcinės etiologijos akies uždegiminės ligos, įskaitant. po traumų ir operacijų – irito, iridociklito, sklerito, keratito, uveito ir kt. Tam naudojamas hidrokortizonas, betametazonas, dezonidas, triamcinolonas ir kt. Pageidautina naudoti vietines formas (akių lašus ar suspensiją, tepalą). ), sunkiais atvejais – subkonjunktyvinės injekcijos. Sistemiškai (parenteraliniam, geriamam) gliukokortikoidų vartojimui oftalmologijoje reikia žinoti apie didelę steroidinės kataraktos atsiradimo tikimybę (75%), kai kasdien kelis mėnesius vartojama didesnė nei 15 mg prednizolono dozė (taip pat lygiavertė). kitų vaistų dozių), o rizika didėja ilgėjant gydymo trukmei.
Gliukokortikoidai draudžiami sergant ūminėmis infekcinėmis akių ligomis. Jei reikia, pavyzdžiui, esant bakterinėms infekcijoms, naudojami kombinuoti preparatai, kuriuose yra antibiotikų, tokie kaip Garazon akių/ausų lašai (betametazonas + gentamicinas) arba Sofradex (deksametazonas + framicetinas + gramicidinas) ir kt. Kombinuoti preparatai, kuriuose yra HA ir antibiotikai plačiai naudojami oftalmologijoje ir otorinolaringologinis praktika. Oftalmologijoje - uždegiminėms ir alerginėms akių ligoms gydyti, kai yra gretutinė arba įtariama bakterinė infekcija, pavyzdžiui, su tam tikromis konjunktyvito rūšimis, pooperaciniu laikotarpiu. Otorinolaringologijoje - su išoriniu otitu; rinitas, komplikuotas antrine infekcija ir kt. Reikia turėti omenyje, kad tas pats buteliukas vaisto nerekomenduojamas gydyti vidurinės ausies uždegimą, slogą ir akių ligas, kad būtų išvengta infekcijos plitimo.
Preparatai
Paruošimas - 2564 ; Prekiniai pavadinimai - 209 ; Veikliosios medžiagos - 27
| Veiklioji medžiaga | Prekiniai pavadinimai |
| Informacijos nėra | |
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
Inhaliaciniai gliukokortikosteroidai gydant bronchinę astmą
Šiuo metu inhaliaciniai gliukokortikosteroidai (IGCS) yra veiksmingiausi vaistai pagrindinei bronchinės astmos (BA) terapijai. Daugybė tyrimų įrodė inhaliuojamųjų kortikosteroidų gebėjimą sumažinti astmos simptomų sunkumą, pagerinti išorinio kvėpavimo (RF) funkciją, sumažinti bronchų hiperreaktyvumą, o tai galiausiai pagerina gyvenimo kokybę.
Šiuo metu klinikinėje praktikoje astmai gydyti naudojami šie inhaliuojami kortikosteroidai (1 lentelė):
Beklometazono dipropionatas (BDP);
Budezonidas (BUD);
triamcinolono acetonidas (TA);
Flunisolidas (FLU);
Flutikazono propionatas (FP).
ICS veikimo mechanizmas
Kad atsirastų priešuždegiminis poveikis, gliukokortikosteroido (GCS) molekulė turi aktyvuoti tarpląstelinį receptorių. Kvėpavimo takų epitelio paviršiuje inhaliacijos metu nusėdusios kortikosteroidų molekulės dėl savo lipofiliškumo difunduoja per ląstelės membraną ir prasiskverbia į ląstelės citoplazmą. Ten jie sąveikauja su steroidų receptoriaus jungimosi sritimi, sudarydami GCS receptorių kompleksą. Šis aktyvus kompleksas, susidarant dimeriui, prasiskverbia pro branduolio membraną ir prisijungia prie tikslinio geno regione, vadinamame GCS atsako elementu. Dėl to GCS veikia genų transkripciją, slopindamas trans-
^ A.B. Eilutės
RSMU Klinikinės farmakologijos katedra
priešuždegiminių molekulių transkripcija arba didinant priešuždegiminių molekulių transkripciją. Šis procesas vadinamas transaktyvavimu.
Sąveikos pabaigoje receptorių kompleksas atitrūksta nuo DNR arba transkripcijos faktoriaus, GCS komponentas išsiskiria ir metabolizuojamas.
1 lentelė. IGCS preparatai
Komercinio aktyvaus išleidimo forma
medžiagos pavadinimas (vienkartinė dozė, mcg)
Beclazone Eco
Beclason Eco Easy Breath
Backlodget
Becloforte
Benacortas
Pulmicort
sustabdymas
Pulmicort
turbuhaleris
Flixotide Seretide*
BDP DAI (100, 250)
BJP MAI, aktyvuojamas kvėpuojant (100, 250)
BDP DAI su tarpikliu (250)
BDP DAI (250)
BDP DAI (50, 100)
BUD DPI (200)
BUD suspensija įkvėpimui per purkštuvą (250, 500 mcg/ml)
BUD DPI (100, 200)
FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)
Symbicort
turbuhaler*
Salme – DPI (50/100, 50/250, terolis + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)
BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + for-moterol
Pavadinimai: MDI – dozuojamas aerozolinis inhaliatorius, DPI – dozuojamas miltelių inhaliatorius. * Kombinuoti preparatai, kurių sudėtyje yra ICS ir ilgai veikiančio β2 agonisto.
Klinikinė farmakologija
2 lentelė. ICS farmakokinetiniai parametrai (pagal Expert Panel Report-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)
Farmakokinetinis BDP BUD TA FLU FP
rodikliai
Biologinis prieinamumas per burną, % 20 11 23 20<1
Biologinis prieinamumas įkvėpus, % 25 28 22 39 16
Laisvoji vaisto dalis plazmoje, % 13 12 29 20 10
?! § o c l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8
Vietinė veikla* 600 980 3 O 3 O 1200
Pusinės disociacijos laikas su GCS receptoriumi, h 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5
Afinitetas GCS receptoriams** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0
Sistemos prošvaisa, l/val. 230 84 37 58 69
* McKenzie teste, kur deksametazono aktyvumas laikomas 1. ** Palyginti su deksametazonu.
receptorius patenka į naują veikimo ciklą.
IGCS farmakokinetika
Inhaliuojami kortikosteroidai skiriasi sisteminio poveikio ir vietinio priešuždegiminio aktyvumo santykiu, kuris dažnai vertinamas pagal vazokonstrikcinį vaistų poveikį odai (McKenzie testas).
Vietinį IGCS aktyvumą lemia šios jų savybės:
Lipofiliškumas;
Gebėjimas išlikti audiniuose;
Nespecifinis (ne receptorių) audinių afinitetas;
Afinitetas GCS receptoriams;
Pirminės inaktyvacijos kepenyse laipsnis;
Ryšio su tikslinėmis ląstelėmis trukmė.
IGCS farmakokinetiniai parametrai pateikti lentelėje. 2.
ICS biologinis prieinamumas yra absorbuotos dozės biologinio prieinamumo suma
virškinimo traktą (GIT) ir iš plaučių absorbuojamos dozės biologinį prieinamumą. Vartojant PDI (be tarpiklio), maždaug 10-20% vaisto dozės patenka į plaučius, o vėliau į sisteminę kraujotaką, o didžioji dalis (apie 80%) yra nuryjama. Galutinis šios frakcijos sisteminis biologinis prieinamumas priklauso nuo pirmojo prasiskverbimo per kepenis. Vaisto saugumą daugiausia lemia jo biologinis prieinamumas iš virškinimo trakto ir yra atvirkščiai proporcingas jam.
Priemonės, mažinančios vaisto nusėdimą burnos ir ryklės srityje (tarpiklio, suaktyvinto įkvėpus PDI, naudojimas, burnos ir gerklės skalavimas įkvėpus) žymiai sumažina geriamojo ICS biologinį prieinamumą. Teoriškai įmanoma sumažinti iš plaučių į kraują patenkančio GCS kiekį, jei jo metabolizmas plaučiuose yra padidintas, tačiau tai sumažina ir vietinio veikimo stiprumą.
IGCS taip pat skiriasi lipofiliškumu. Lipofiliškiausias vaistas yra FP, po to seka BDP ir BUD, o TA ir FLU yra hidrofiliniai vaistai.
Klinikinis ICS veiksmingumas
Didelį susidomėjimą kelia ICS paros dozės pasirinkimas, dėl kurio galima pasiekti greitą ir stabilų poveikį.
Astmos paūmėjimų prevencijai reikalinga ICS dozė gali skirtis nuo tos, kurios reikia stabilios astmos simptomams kontroliuoti. Įrodyta, kad mažos inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės veiksmingai sumažina paūmėjimų dažnį ir P2 agonistų poreikį, pagerina kvėpavimo funkciją, sumažina kvėpavimo takų uždegimo sunkumą ir bronchų hiperreaktyvumą, tačiau padeda geriau kontroliuoti uždegimą ir maksimaliai sumažinti uždegimą. esant bronchų hiperreaktyvumui, reikia didelių dozių.
zy IGKS. Be to, vartojant didesnes ICS dozes, astmos kontrolę galima pasiekti daug greičiau (A įrodymas). Tačiau padidinus ICS dozę, didėja sisteminio nepageidaujamo poveikio (NE) tikimybė. Tačiau mažos ir vidutinės IKS dozės retai sukelia kliniškai reikšmingas AE ir turi gerą rizikos ir naudos santykį (A įrodymas).
Visa tai rodo, kad reikia koreguoti IGCS terapiją (dozavimą, vaisto ar įvedimo prietaiso keitimą), atsižvelgiant į paciento būklę ir atsižvelgiant į IGCS farmakokinetinį profilį. Čia pateikiamos pagrindinės medicininių įrodymų pozicijos dėl ICS vartojimo astmai gydyti.
Visi ICS vaistai ekvipotentinėmis dozėmis yra vienodai veiksmingi (įrodymų lygis A).
Duomenys apie AF poveikio priklausomybę nuo dozės yra dviprasmiški. Taigi kai kurie autoriai pažymi, kad jų padidėjimas priklauso nuo dozės, o kituose tyrimuose mažų (100 µg per dieną) ir didelių (1000 µg per dieną) AF dozių vartojimas yra beveik vienodai veiksmingas.
Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) buvo skirtas atsakyti į klausimą apie ankstyvo ICS (budezonido) vartojimo naudą pacientams, sergantiems lengva astma. Analizuojant kvėpavimo funkcijos dinamiką, pasitvirtino palankus ankstyvosios IGCS terapijos poveikis.
Naudojant ICS 4 kartus per dieną, jų efektyvumas yra šiek tiek didesnis nei naudojant 2 kartus per dieną (A įrodymų lygis).
Kai astma nėra tinkamai kontroliuojama, prie ICS geriau pridėti kitos klasės vaistus, o ne padidinti ICS dozę (A įrodymas). Pripažinta kaip efektyviausia
ICS derinys su ilgai veikiančiais β2 agonistais (salmeteroliu arba formoteroliu).
Labai sunkia astma sergantys pacientai, kuriems reikia nuolat vartoti sisteminius kortikosteroidus, kartu su jais turi gauti ir inhaliuojamųjų kortikosteroidų (įrodymų lygis A).
Kai kuriose rekomendacijose rekomenduojama padvigubinti ICS dozę, jei astma paūmėja, tačiau ši rekomendacija nėra pagrįsta jokiais įrodymais. Priešingai, rekomendacija skirti sisteminių kortikosteroidų astmos paūmėjimo atveju nurodo A įrodymų lygį.
IGCS sauga
Inhaliuojamųjų kortikosteroidų saugumo tyrimo problema yra ypač aktuali, atsižvelgiant į tai, kad astma serga ir daugelį metų buvo priversti vartoti inhaliuojamuosius kortikosteroidus.
Sisteminės NE sergant ICS yra kintamos ir priklauso nuo jų dozės, farmakokinetinių parametrų ir inhaliatoriaus tipo. Galimi sisteminiai NE:
Pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos (HPAS) slopinimas;
Vaikų linijinio augimo greičio sumažėjimas;
Poveikis kaulų apykaitai;
Poveikis lipidų apykaitai;
kataraktos ir glaukomos vystymasis. Dažniausias diskusijų objektas
išlieka poveikis HPA ir vaikų linijinio augimo greičiui.
Poveikis GGNS
Labiausiai jautrūs HPA funkcijos įvertinimo testai yra šie: kortizolio koncentracijos serume stebėjimas dienos metu; kortizolio matavimas šlapime, surinktame per naktį arba per dieną; adrenokortikotropinio hormono (AKTH) stimuliacijos testas.
Įvairių ICS poveikis HGA buvo daugelio tyrimų objektas. Jų rezultatai dažnai būdavo prieštaringi.
Klinikinė farmakologija
Taigi suaugusiems savanoriams buvo pastebėta, kad BDP turi didesnį poveikį HPAA nei BUD, vertinant pagal kasdienį kortizolio išsiskyrimą su šlapimu. Kitame tyrime BDP, BUD, TA ir AF, vartojant 2000 μg per parą, sukėlė statistiškai reikšmingą plazmos kortizolio slopinimą, o AF daugiausia. Trečiojo tyrimo metu, lyginant tas pačias AF ir BDP dozes (1500 mikrogramų per parą), vartotas 1 metus vidutinio sunkumo ir sunkiam AD gydyti, HPA būklės (kortizolio koncentracijos plazmoje ir plazmoje) skirtumų tarp grupių nebuvo. kortizolio išsiskyrimas su šlapimu).
Taigi, gebėjimas slopinti HPA buvo parodytas visoms IKS (ypač didelėmis dozėmis), todėl buvo padaryta išvada, kad svarbu naudoti mažiausią ICS dozę, reikalingą astmos simptomų kontrolei palaikyti.
Poveikis linijiniam vaikų augimo greičiui
START tyrimo metu budezonidu gydytų 5-15 metų vaikų linijinis augimo greitis buvo žymiai mažesnis nei vartojusiems placebą: skirtumas tarp grupių buvo 0,43 cm per metus. Pažymėtina, kad vaikų, gydytų budezonidu 200 arba 400 mikrogramų per parą dozėmis, augimo sulėtėjimas reikšmingai nesiskyrė. Pirmaisiais gydymo metais augimo sulėtėjimas buvo ryškesnis, o vėliau sumažėjo. Panašūs duomenys buvo gauti atliekant kitus ilgalaikius IKS tyrimus su astma sergančiais vaikais.
Vietiniai NE
Vietiniai NE IGCS apima burnos ertmės ir burnos ryklės kandidozė, disfonija, kosulys, atsirandantis dėl viršutinių kvėpavimo takų dirginimo, paradoksinis bronchų spazmas.
Vartojant mažas ICS dozes, vietinio NE dažnis yra mažas. Taigi, burnos kandidozė pasireiškia 5% pacientų.
vartojant mažas ICS dozes, o vartojant dideles jo dažnis gali siekti 34 proc. Disfonija pasireiškia 5–50 % pacientų, vartojančių IKS, taip pat yra susijusi su didelėmis dozėmis.
Kai kuriais atvejais, reaguojant į inhaliuojamus kortikosteroidus, gali išsivystyti refleksinis kosulys ar net paradoksinis bronchų spazmas. Klinikinėje praktikoje bronchus plečiančių vaistų vartojimas dažnai užmaskuoja tokį bronchų susiaurėjimą. Naudojant freono turinčius PSI, šie NE gali būti susiję su žema temperatūra (šalto freono efektas) ir dideliu aerozolio srauto greičiu balionėlio išleidimo angoje, taip pat su kvėpavimo takų hiperreaktyvumu vaistui ar papildomiems aerozolio komponentams. PSI be CFC (pvz., Beclazone Eco) pasižymi lėtesniu greičiu ir aukštesne aerozolio temperatūra, o tai sumažina refleksinio kosulio ir bronchų spazmo tikimybę.
Siekiant išvengti vietinio NE išsivystymo, pacientai, reguliariai vartojantys ICS, įkvėpę turi praskalauti burną vandeniu ir naudoti tarpiklį (A įrodymas). Naudojant PPI su tarpikliu, nereikia derinti įkvėpimo ir slėgio balionui. Didelės vaisto dalelės nusėda ant tarpiklio sienelių, todėl sumažėja jo nusėdimas ant burnos ir ryklės gleivinės ir dėl to sumažėja sisteminė ICS absorbcija. PPI ir tarpiklio derinio efektyvumas yra panašus į naudojant purkštuvus.
ICS pristatymo priemonių įtaka BA terapijos veiksmingumui
Pagrindinis kortikosteroidų įkvėpimo būdo privalumas, kai kortikosteroidai patenka tiesiai į kvėpavimo takus, yra veiksmingesnis didelės vaisto koncentracijos sukūrimas kvėpavimo takuose ir sisteminio poveikio sumažinimas.
tamsios NE. Inhaliacinės BA gydymo veiksmingumas tiesiogiai priklauso nuo vaisto nusėdimo apatiniuose kvėpavimo takuose. Vaistų nusėdimas plaučiuose, naudojant įvairius inhaliacinius prietaisus, svyruoja nuo 4 iki 60% išmatuotos dozės.
Iš visų inhaliacinių prietaisų įprasti PSI yra mažiausiai veiksmingi. Taip yra dėl sunkumų įkvėpus ir, svarbiausia, dėl įkvėpimo ir skardinės spaudimo sinchronizavimo. Tik 20–40% pacientų, naudodami įprastus PSI, gali atkurti teisingą įkvėpimo techniką. Ši problema ypač aktuali pagyvenusiems žmonėms, vaikams, taip pat esant sunkioms BA formoms.
Inhaliacijos technikos problemas galima išspręsti naudojant tarpiklį ar kitokio tipo inhaliatorius, kurie nereikalauja, kad pacientas tiksliai koordinuotų judesius įkvėpimo metu. Šie prietaisai apima DPI (turbuhaler, multidisk ir kt.) ir kvėpavimą aktyvuojamus PPI (Beclazone Eco Easy Breathing).
Šiuolaikiniai kelių dozių miltelių inhaliatoriai (turbuhaler, multidisk) leidžia maždaug 2 kartus padidinti vaistų nusėdimą plaučiuose, palyginti su PDI. Tačiau reikia nepamiršti, kad nemažai pacientų dėl subjektyvių ar objektyvių priežasčių negali naudoti DPI, be to, jų paskirstymą riboja didelė kaina.
Kvėpavimu aktyvuojami PSI Rusijoje atstovaujami inhaliaciniu prietaisu, vadinamu Easy Breathing. Tokio inhaliatoriaus pavidalu gaminamas IGCS beklometazono dipropionatas (Beclazon Eco Easy kvėpavimo). Šiame vaiste nėra freono, o naujasis hidrofluoralkano propelentas purškiamas sukuria itin smulkų BDP aerozolį. Mažesnės aerozolio dalelės geriau prasiskverbia į apatines
kvėpavimo takų – Beclazone Eco nusėdimas plaučiuose yra 2 kartus didesnis nei kitų BDP preparatų. Tai atsispindi požiūris į Beclazone Eco dozavimą: pereinant prie šio vaisto nuo kitų BDP ar budezonido preparatų, dozė sumažinama 2 kartus, o keičiant flutikazono propionatą, ji išlieka tokia pati.
„MDI Easy“ kvėpavimas pašalina kvėpavimo sunkumus: atidarius inhaliatoriaus dangtelį, spyruoklė įkraunama, automatiškai išleidžiant vaisto dozę įkvėpimo momentu. Nereikia spausti inhaliatoriaus ir taisyklingai įkvėpti, nes inhaliatorius „prisiderina“ prie kvėpavimo (jei kandiklis neužsisegęs lūpomis ir nepradedamas kvėpuoti, tuomet vaisto išsiskyrimas neįvyksta). Be to, dėl naujojo raketinio kuro nereikia purtyti skardinės prieš įkvėpimą.
Vaikams ypač sunku suderinti įkvėpimą su purškimo balionėlio spaudimu. Todėl Beclazone Eco Easy Breathing taip pat gali būti naudojamas vaikų praktikoje.
Svarbi detalė: Beclazone Eco Easy Breathing aprūpintas optimizatoriumi – kompaktišku tarpikliu, kuris turi papildomą prevencinį poveikį NE ir pagerina gydymo kokybę.
Pasaulinė bronchinės astmos gydymo ir profilaktikos strategija. 2002 m. peržiūra / Per. iš anglų kalbos. red. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. ir kt.. Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų terapinės galimybės sergant bronchine astma // Ter. archyvas. 1999. Nr 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Šiuolaikinių inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų farmakokinetiniai parametrai // Pulmonologija. 1999. Nr. 2. S. 73-79.
Chuchalin A.G. Bronchinė astma. M., 1997. T. 2. S. 213-269.
Princely N.P., Chuchalin A.G.
Šiuo metu bronchų astma(BA) yra laikoma ypatinga lėtine uždegimine kvėpavimo takų liga, kurios progresuojantis uždegimas be specialaus gydymo. Yra pakankamai įvairių vaistų, kurie gali veiksmingai susidoroti su šiuo uždegimu. Gydymo pagrindas ilgalaikei uždegiminio proceso kontrolei yra ICS, kuris turėtų būti naudojamas esant bet kokio sunkumo nuolatinei astmai.
Fonas
Vienas reikšmingiausių XX amžiaus medicinos laimėjimų buvo gliukokortikosteroidinių vaistų (GCS) įvedimas į klinikinę praktiką. Šios grupės vaistai taip pat plačiai naudojami pulmonologijoje.
GCS buvo susintetinti praėjusio amžiaus 40-ųjų pabaigoje ir iš pradžių egzistavo tik sisteminių vaistų pavidalu (geriamosios ir injekcinės formos). Beveik iš karto jie pradėti vartoti sunkioms bronchinės astmos formoms gydyti, tačiau, nepaisant teigiamo atsako į gydymą, jų vartojimą ribojo sunkus sisteminis šalutinis poveikis: steroidinio vaskulito išsivystymas, sisteminė osteoporozė, steroidų sukeltas cukrinis diabetas, Itsenko-Cushingo sindromas ir kt. .d. Todėl gydytojai ir pacientai GCS skyrimą laikė kraštutine priemone, „nevilties terapija“. Bandymai vartoti inhaliuojamuosius sisteminius kortikosteroidus buvo nesėkmingi, nes nepriklausomai nuo šių vaistų vartojimo būdo, jų sisteminės komplikacijos išliko, o gydomasis poveikis buvo minimalus. Taigi, net negalima svarstyti apie sisteminių gliukokortikosteroidų vartojimą per purkštuvą.
Ir nors beveik iš karto po sisteminio GCS sukūrimo iškilo aktualių formų kūrimo klausimas, tačiau šiai problemai išspręsti prireikė beveik 30 metų. Pirmoji publikacija apie sėkmingą vietinio poveikio steroidų vartojimą buvo paskelbta 1971 m. ir buvo susijusi su beklometazono dipropionato vartojimu sergant alerginiu rinitu, o 1972 m. šis vaistas buvo sėkmingai naudojamas bronchinei astmai gydyti.
Šiuo metu ICS yra laikomi pirmos eilės vaistais gydant bronchinę astmą. Kuo didesnis bronchinės astmos sunkumas, tuo didesnės inhaliuojamųjų steroidų dozės turi būti vartojamos. Daugybė tyrimų parodė, kad pacientai, kurie pradėjo gydyti IKS per 2 metus nuo ligos pradžios, parodė reikšmingą naudą gerinant astmos simptomų kontrolę, palyginti su tais, kurie pradėjo gydyti IKS praėjus daugiau nei 5 metams nuo ligos pradžios.
Inhaliuojamieji kortikosteroidai yra pagrindiniai, ty pagrindiniai vaistai gydant visas patogenetines bronchinės astmos (BA) atmainas, kurios tęsiasi, pradedant nuo lengvo sunkumo.
Vietinės formos yra praktiškai saugios ir nesukelia sisteminių komplikacijų net ir ilgai vartojant didelėmis dozėmis.
Savalaikis ir netinkamas gydymas ICS gali sukelti ne tik nekontroliuojamą astmos eigą, bet ir gyvybei pavojingų būklių atsiradimą, dėl kurių reikia skirti daug rimtesnį sisteminį steroidų gydymą. Savo ruožtu, ilgalaikis sisteminis steroidų gydymas, net ir mažomis dozėmis, gali formuoti jatrogenines ligas. Reikėtų nepamiršti, kad vaistai ligai kontroliuoti (bazinė terapija) turi būti vartojami kasdien ir ilgai. Todėl pagrindinis jiems keliamas reikalavimas – jie turi būti ne tik veiksmingi, bet, svarbiausia, saugūs.
Priešuždegiminis ICS poveikis yra susijęs su jų slopinamu poveikiu uždegiminėms ląstelėms ir jų mediatoriams, įskaitant citokinų gamybą, trukdymu arachidono rūgšties metabolizmui ir leukotrienų bei prostaglandinų sintezei, mikrovaskulinio pralaidumo sumažėjimu, tiesioginio uždegiminių ląstelių migracija ir aktyvacija bei lygiųjų raumenų receptorių jautrumo padidėjimas. ICS padidina priešuždegiminių baltymų (lipokortino-1) sintezę, padidina apoptozę ir sumažina eozinofilų skaičių, slopindami interleukiną-5. Taigi inhaliuojami kortikosteroidai stabilizuoja ląstelių membranas, mažina kraujagyslių pralaidumą, gerina α-receptorių funkciją tiek sintetindami naujus, tiek padidindami jų jautrumą, stimuliuoja epitelio ląsteles.
IGCS nuo sisteminių gliukokortikosteroidų skiriasi savo farmakologinėmis savybėmis: lipofiliškumu, greita inaktyvacija, trumpu pusinės eliminacijos periodu plazmoje. Svarbu atsižvelgti į tai, kad IKS gydymas yra vietinis (vietinis), kuris suteikia ryškų priešuždegiminį poveikį tiesiogiai bronchų medyje su minimaliomis sisteminėmis apraiškomis. Į kvėpavimo takus tiekiamas ICS kiekis priklausys nuo vardinės vaisto dozės, inhaliatoriaus tipo, propelento buvimo ar nebuvimo ir įkvėpimo technikos.
ICS yra beklometazono dipropionatas (BDP), budezonidas (BUD), flutikazono propionatas (FP), mometazono furoatas (MF). Jie tiekiami dozuojamų aerozolių, sausų miltelių pavidalu, taip pat tirpalų, skirtų naudoti purkštuvuose (Pulmicort), pavidalu.
Budezonido, kaip inhaliuojamojo gliukokortikosteroido, savybės
Iš visų inhaliuojamųjų gliukokortikoidų budezonidas turi palankiausią terapinį indeksą dėl didelio gliukokortikoidų receptorių afiniteto ir pagreitėjusio metabolizmo po sisteminės absorbcijos plaučiuose ir žarnyne. Skiriamieji budezonido bruožai tarp kitų šios grupės vaistų yra šie: vidutinis lipofiliškumas, ilgalaikis susilaikymas audinyje dėl konjugacijos su riebalų rūgštimis ir didelis aktyvumas prieš kortikosteroidų receptorius. Šių savybių derinys lemia išskirtinai aukštą budezonido efektyvumą ir saugumą daugelyje kitų ICS. Budezonidas yra šiek tiek mažiau lipofilinis, palyginti su kitais šiuolaikiniais ICS, tokiais kaip flutikazonas ir mometazonas. Mažesnis lipofiliškumas leidžia budezonidui greičiau ir efektyviau prasiskverbti į gleivinę dengiantį gleivių sluoksnį nei lipofiliškesni vaistai. Ši labai svarbi šio vaisto savybė daugiausia lemia jo klinikinį veiksmingumą. Daroma prielaida, kad mažesnis BUD lipofiliškumas yra didesnio BUD veiksmingumo, palyginti su FP, pagrindas, kai jis naudojamas vandeninės suspensijos pavidalu sergant alerginiu rinitu. Patekęs į ląstelę, budezonidas sudaro esterius (konjugatus) su ilgos grandinės riebalų rūgštimis, tokiomis kaip oleinas ir daugelis kitų. Tokių konjugatų lipofiliškumas yra labai didelis, todėl BUD ilgą laiką gali išlikti audiniuose.
Budezonidas yra ICS, kuris, kaip įrodyta, yra vienkartinė dozė. Budezonido vartojimo vieną kartą per dieną veiksmingumą lemiantis veiksnys yra budezonido susilaikymas kvėpavimo takuose dėl grįžtamojo esterifikacijos (riebalų rūgščių esterių susidarymo) susidarymo ląstelės viduje. Budezonidas ląstelių viduje gali sudaryti konjugatus (esteriai yra 21 padėtyje) su ilgos grandinės riebalų rūgštimis (oleino, stearino, palmitino, palmitoleino). Šie konjugatai pasižymi išskirtinai dideliu lipofiliškumu, kuris yra žymiai didesnis nei kitų ICS. Nustatyta, kad skirtinguose audiniuose BUD esterių susidarymo intensyvumas nėra vienodas. Sušvirkštus vaisto į raumenis žiurkėms, apie 10% vaisto esterinama raumenų audinyje, o 30-40% - plaučių audinyje. Tuo pačiu metu, vartojant intratrachėjiškai, mažiausiai 70% BUD yra esterinama, o jo esteriai plazmoje neaptinkami. Taigi BUD turi ryškų selektyvumą plaučių audiniui. Sumažėjus laisvojo budezonido koncentracijai ląstelėje, suaktyvėja viduląstelinės lipazės, o iš esterių išsiskiriantis budezonidas vėl jungiasi prie GK receptorių. Šis mechanizmas nėra būdingas kitiems gliukokortikoidams ir prisideda prie priešuždegiminio poveikio pailgėjimo.
Keletas tyrimų parodė, kad tarpląstelinis saugojimas gali būti svarbesnis vaisto aktyvumo požiūriu nei receptorių afinitetas. Įrodyta, kad BUD žiurkės trachėjos ir pagrindinių bronchų audinyje išlieka daug ilgiau nei AF. Pažymėtina, kad konjugacija su ilgos grandinės riebalų rūgštimis yra unikali BUD savybė, kuri sukuria tarpląstelinį vaisto depą ir užtikrina ilgalaikį jo poveikį (iki 24 val.).
Be to, BUD turi didelį afinitetą kortikosteroidų receptoriams ir vietinį kortikosteroidų aktyvumą, kuris viršija „senųjų“ preparatų beklometazono (įskaitant jo aktyvų metabolitą B17MP), flunizolido ir triamcinolono veiksmingumą ir yra panašus į AF aktyvumą.
BUD kortikosteroidų aktyvumas praktiškai nesiskiria nuo AF, esant plačiam koncentracijų diapazonui. Taigi, BUD apjungia visas būtinas inhaliuojamojo kortikosteroido savybes, užtikrinančias klinikinį šios klasės vaistų efektyvumą: dėl vidutinio lipofiliškumo jis greitai prasiskverbia į gleivinę; dėl konjugacijos su riebalų rūgštimis ilgą laiką išlaikomas plaučių audinyje; o vaistas pasižymi išskirtinai dideliu kortikosteroidų aktyvumu.
Vartojant inhaliuojamuosius kortikosteroidus, kyla susirūpinimas dėl galimo šių vaistų gebėjimo turėti sisteminį poveikį. Apskritai sisteminis ICS aktyvumas priklauso nuo jų sisteminio biologinio prieinamumo, lipofiliškumo ir pasiskirstymo tūrio, taip pat nuo vaisto prisijungimo prie kraujo baltymų laipsnio. Budezonidas turi unikalų šių savybių derinį, todėl jis yra saugiausias žinomas vaistas.
Informacija apie sisteminį ICS poveikį yra labai prieštaringa. Sisteminį biologinį prieinamumą sudaro per burną ir plaučius. Galimybė vartoti per burną priklauso nuo absorbcijos virškinimo trakte ir nuo „pirmojo praėjimo“ poveikio per kepenis, dėl kurio jau neaktyvūs metabolitai patenka į sisteminę kraujotaką, sunkumo (išskyrus beklometazono 17-monopropionatą, aktyvų beklometazono dipropionato metabolitą). ). Plaučių biologinis prieinamumas priklauso nuo vaisto procentinės dalies plaučiuose (tai priklauso nuo naudojamo inhaliatoriaus tipo), nešiklio buvimo ar nebuvimo (geriausi rezultatai yra inhaliatoriai, kurių sudėtyje nėra freono) ir nuo vaisto absorbcijos. kvėpavimo takuose.
Bendras sisteminis ICS biologinis prieinamumas nustatomas pagal vaisto dalį, kuri pateko į sisteminę kraujotaką iš bronchų gleivinės paviršiaus, ir suvartotos dalies dalį, kuri nebuvo metabolizuota per pirmąjį praėjimą per kepenis (geriamasis biologinis prieinamumas). Vidutiniškai apie 10-50% vaisto gydomąjį poveikį daro plaučiuose ir vėliau aktyvios būsenos patenka į sisteminę kraujotaką. Ši frakcija visiškai priklauso nuo pristatymo per plaučius efektyvumo. 50-90% vaisto nuryjama, o galutinį šios frakcijos sisteminį biologinį prieinamumą lemia tolesnio metabolizmo kepenyse intensyvumas. BUD yra vienas iš vaistų, kurių biologinis prieinamumas per burną yra mažiausias.
Daugumai pacientų pakanka naudoti mažas arba vidutines IKS dozes, kad būtų galima kontroliuoti bronchinę astmą, nes dozės ir poveikio kreivė yra gana plokščia tokiems rodikliams kaip ligos simptomai, kvėpavimo funkcijos parametrai ir kvėpavimo takų padidėjęs jautrumas. Perėjus prie didelių ir itin didelių dozių, astmos kontrolė reikšmingai nepagerėja, tačiau padidėja šalutinio poveikio rizika. Tačiau yra aiškus ryšys tarp ICS dozės ir sunkių bronchinės astmos paūmėjimų prevencijos. Todėl kai kuriems pacientams, sergantiems sunkia astma, pageidautina ilgai vartoti dideles gliukokortikosteroidų dozes, kurios leidžia sumažinti arba atšaukti geriamųjų kortikosteroidų dozę (arba vengti ilgalaikio jų vartojimo). Tuo pačiu metu didelių ICS dozių saugumo profilis yra akivaizdžiai palankesnis nei geriamųjų kortikosteroidų.
Kita savybė, lemianti budezonido saugumą, yra jo vidutinis lipofiliškumas ir pasiskirstymo tūris. Labai lipofilinių preparatų pasiskirstymo tūris yra didelis. Tai reiškia, kad didesnė vaisto dalis gali turėti sisteminį poveikį, o tai reiškia, kad mažiau vaisto patenka į apyvartą ir gali virsti neaktyviais metabolitais. BUD, palyginti su BDP ir FP, pasižymi vidutiniu lipofiliškumu ir santykinai nedideliu pasiskirstymo tūriu, o tai neabejotinai turi įtakos šio inhaliuojamojo kortikosteroido saugumo profiliui. Lipofiliškumas taip pat turi įtakos galimam vaisto gebėjimui turėti sisteminį poveikį. Lipofiliškesniems vaistams būdingas didelis pasiskirstymo tūris, kuris teoriškai gali būti susijęs su šiek tiek didesne sisteminio šalutinio poveikio rizika. Kuo didesnis pasiskirstymo tūris, tuo geriau vaistas prasiskverbia į audinius ir ląsteles, jo pusinės eliminacijos laikas ilgesnis. Kitaip tariant, didesnio lipofiliškumo ICS paprastai bus veiksmingesnis (ypač vartojant įkvėpus), tačiau gali turėti prastesnį saugumo profilį.
Išskyrus ryšį su riebalų rūgštimis, BUD lipofiliškumas yra mažiausias tarp šiuo metu naudojamų ICS, todėl jo ekstrapulmoninio pasiskirstymo tūris yra mažesnis. Tai taip pat palengvina nedidelis vaisto esterifikavimas raumenų audinyje (tai lemia didelę sisteminio vaisto pasiskirstymo organizme dalį) ir lipofilinių esterių nebuvimas sisteminėje kraujotakoje. Atsižvelgiant į tai, kad laisvo BUD, nesusijusio su plazmos baltymais, dalis, kaip ir daugelis kitų ICS, šiek tiek viršija 10%, o pusinės eliminacijos laikas yra tik 2,8 valandos, galima daryti prielaidą, kad galimas šio vaisto sisteminis aktyvumas būti labai mažas. Tai tikriausiai paaiškina mažesnį BUD poveikį kortizolio sintezei, palyginti su lipofiliškesniais vaistais (kai jie vartojami didelėmis dozėmis). Budezonidas yra vienintelis inhaliacinis KS, kurio veiksmingumas ir saugumas buvo patvirtintas daugybe tyrimų su 6 mėnesių ir vyresniais vaikais.
Trečiasis komponentas, užtikrinantis mažą sisteminį vaisto aktyvumą, yra prisijungimo prie plazmos baltymų laipsnis. BUD reiškia IGCS su aukščiausiu ryšio laipsniu, nesiskiriančiu nuo BDP, MF ir FP.
Taigi BUD pasižymi dideliu kortikosteroidų aktyvumu, ilgalaikiu veikimu, užtikrinančiu jo klinikinį veiksmingumą, taip pat mažu sisteminiu biologiniu prieinamumu ir sisteminiu aktyvumu, todėl šis inhaliacinis kortikosteroidas yra vienas saugiausių.
Taip pat reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad BUD yra vienintelis šios grupės vaistas, neturintis jokių įrodymų apie vartojimo nėštumo metu pavojų (įrodymų lygis B) ir pagal FDA (JAV maisto ir vaistų administracija) klasifikaciją.
Kaip žinote, registruodama bet kokį naują vaistą, FDA priskiria tam tikrą rizikos kategoriją šio vaisto vartojimui nėščioms moterims. Kategorija nustatoma remiantis teratogeniškumo tyrimų su gyvūnais duomenimis ir informacija apie ankstesnį vartojimą nėščioms moterims.
Budezonido (inhaliacijoms ir intranazaliniam vartojimui skirtų formų) instrukcijose su skirtingais JAV oficialiai registruotais prekių pavadinimais nurodyta ta pati vartojimo nėštumo metu kategorija. Be to, visose instrukcijose remiamasi tų pačių tyrimų su nėščiosiomis Švedijoje rezultatais, atsižvelgiant į kurių duomenis budezonidui buvo priskirta B kategorija.
Švedijos mokslininkai tyrimo metu surinko informaciją apie nėštumo eigą ir jo baigtį pacientams, vartojantiems inhaliuojamąjį budezonidą. Duomenys buvo įrašyti į specialų Švedijos medicininį gimimo registrą, kuriame registruojami beveik visi nėštumai Švedijoje.
Taigi, budezonidas turi šias savybes:
veiksmingumas: astmos simptomų kontrolė daugumai pacientų;
geras saugumo profilis, terapinės dozės neturi sisteminio poveikio;
greitas kaupimasis kvėpavimo takų gleivinėse ir greitas priešuždegiminio poveikio atsiradimas;
veikimo trukmė iki 24 valandų;
neturi įtakos galutiniam augimui ilgai vartojant vaikams, kaulų mineralizacijai, kataraktai, nesukelia angiopatijos;
leidžiama naudoti nėščioms moterims - nesukelia vaisiaus anomalijų skaičiaus padidėjimo;
gera tolerancija; užtikrina aukštą atitiktį.
Be jokios abejonės, pacientai, sergantys nuolatine astma, turi vartoti atitinkamas inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozes, kad būtų pasiektas priešuždegiminis poveikis. Tačiau reikia pažymėti, kad ICS atveju tikslus ir teisingas kvėpavimo manevras yra ypač svarbus (kaip ir jokiems kitiems įkvepiamiems vaistams), kad būtų užtikrintas reikiamas vaisto nusėdimas plaučiuose.
Bronchinės astmos atveju pagrindinis vaisto vartojimo būdas yra įkvėpimas, nes jis veiksmingai sukuria didelę vaisto koncentraciją kvėpavimo takuose ir sumažina sisteminį nepageidaujamą poveikį. Yra įvairių tipų tiekimo sistemų: dozuotų aerozolių inhaliatoriai, miltelių inhaliatoriai, purkštuvai.
Pats žodis „purkštuvas“ (iš lotynų kalbos „ūkas“ – rūkas, debesis) pirmą kartą buvo pavartotas 1874 m., nurodant prietaisą, kuris „skystą medžiagą paverčia aerozoliu medicininiais tikslais“. Žinoma, šiuolaikiniai purkštuvai nuo istorinių pirmtakų skiriasi savo konstrukcija, techninėmis charakteristikomis, matmenimis ir pan., tačiau veikimo principas išlieka tas pats: skysto vaisto pavertimas gydomuoju aerozoliu, turinčiu tam tikras savybes.
Absoliučios gydymo purkštuvu indikacijos (pagal Muers M.F.) yra šios: neįmanoma vaisto tiekti į kvėpavimo takus bet kokio kito tipo inhaliatoriumi; poreikis pristatyti vaistą į alveoles; paciento būklė, dėl kurios negalima taikyti jokios kitos inhaliacinės terapijos. Vienintelis būdas tiekti kai kuriuos vaistus yra purkštuvai: skaitomų dozių inhaliatorių antibiotikams ir mukolitikams tiesiog nėra. Vaikų iki 2 metų inhaliacinė terapija nenaudojant purkštuvų sunkiai įgyvendinama.
Taigi galime išskirti kelias pacientų kategorijas, kuriems gydymas purkštuvu yra geriausias sprendimas:
intelekto negalią turintiems asmenims
žmonių su susilpnėjusia reakcija
pacientams, kuriems yra BA ir LOPL paūmėjimas
kai kuriems senyviems pacientams
Pulmicort suspensijos, skirtos purkštuvams, vieta gydant bronchinę astmą
Bazinis gydymas, kai neveiksminga kitų formų inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų terapija arba neįmanoma naudoti kitų gimdymo formų, įskaitant pagrindinį gydymą vaikams iki 2 metų.
Su Pulmicort suspensija gali būti naudojama pirmųjų gyvenimo metų vaikams. Pulmicort saugumą vaikams sudaro keli komponentai: mažas plaučių biologinis prieinamumas, vaistų susilaikymas bronchų audiniuose esterifikuota forma ir kt. Suaugusiesiems įkvėpus sukuriamas oro srautas yra žymiai didesnis nei purkštuko sukuriamas srautas. Paauglių potvynio tūris yra mažesnis nei suaugusiųjų, todėl, kadangi purkštuvo srautas išlieka toks pat, vaikai įkvepiami gauna labiau koncentruotą tirpalą nei suaugusieji. Tačiau tuo pačiu metu, pavartojus inhaliacijų į suaugusiųjų ir įvairaus amžiaus vaikų kraują, Pulmicort randama tomis pačiomis koncentracijomis, nors dozės ir kūno svorio santykis 2–3 metų vaikams yra kelis kartus didesnis nei suaugusiųjų. Ši unikali savybė prieinama tik Pulmicort, nes, nepaisant pradinės koncentracijos, didžioji dalis vaisto „sulaiko“ plaučiuose ir nepatenka į kraują.Taigi Pulmicort suspensija yra ne tik saugi vaikams, bet net saugesnė vaikams. nei suaugusiems.
Pulmicort suspensijos veiksmingumas ir saugumas buvo patvirtintas daugybe tyrimų, atliktų įvairiose amžiaus grupėse – nuo naujagimio laikotarpio ir ankstyviausio amžiaus (tai yra dauguma tyrimų) iki paauglystės ir vyresnio amžiaus paauglystės. Pulmicort suspensijos, skirtos gydyti purkštuvu, veiksmingumas ir saugumas buvo vertinamas vaikų, sergančių įvairaus sunkumo nuolatine bronchine astma, grupėse, taip pat esant ligos paūmėjimams. Taigi, Pulmicort, purkštuvui skirta suspensija, yra vienas iš labiausiai ištirtų bazinės terapijos vaistų, naudojamų pediatrijoje.
Naudojant Pulmicort suspensiją naudojant purkštuvą, labai sumažėjo skubių vaistų poreikis, teigiamas poveikis plaučių funkcijai ir paūmėjimų dažnis.
Taip pat buvo nustatyta, kad gydant Pulmicort suspensija, palyginti su placebu, žymiai mažesniam skaičiui vaikų prireikė papildomo sisteminio poveikio kortikosteroidų.
Pulmicort suspensija purkštuvui taip pat pasitvirtino kaip priemonė pradėti gydyti bronchine astma sergančius vaikus nuo 6 mėnesių amžiaus.
Bronchinės astmos paūmėjimų palengvinimas kaip alternatyva sisteminių steroidų skyrimui, o kai kuriais atvejais - kartu su Pulmicort ir sisteminių steroidų suspensija.
Nustatyta, kad didelės Pulmicort suspensijos dozės vartojimas prilygsta prednizolono vartojimui esant astmos ir LOPL paūmėjimams. Tuo pačiu metu po 24 ir 48 valandų gydymo buvo stebimi tie patys plaučių funkcijos pokyčiai.
Tyrimai taip pat parodė, kad vartojant inhaliuojamus kortikosteroidus, įskaitant Pulmicort suspensiją, FEV1 yra žymiai didesnis nei vartojant prednizoloną jau praėjus 6 valandoms nuo gydymo pradžios.
Be to, buvo įrodyta, kad suaugusiems pacientams paūmėjus LOPL ar astmai, sisteminio kortikosteroido pridėjimas prie gydymo Pulmicort suspensijos nesukelia papildomo poveikio. Tuo pačiu metu monoterapija su Pulmicort suspensija taip pat nesiskyrė nuo sisteminio kortikosteroido. Tyrimais nustatyta, kad vartojant Pulmicort suspensiją LOPL paūmėjimo metu, reikšmingai ir kliniškai reikšmingai (daugiau nei 100 ml) padidėja FEV1.
Lyginant Pulmicort suspensijos veiksmingumą su prednizolonu pacientams, sergantiems LOPL paūmėjimu, nustatyta, kad šis inhaliacinis kortikosteroidas nenusileidžia sisteminiams vaistams.
Suaugusiųjų, sergančių bronchinės astmos ir LOPL paūmėjimu, gydymas purkštuvu su Pulmicort suspensija nebuvo susijęs su kortizolio sintezės ir kalcio metabolizmo pokyčiais. Nors prednizolono vartojimas nėra kliniškai veiksmingesnis, smarkiai sumažėja endogeninių kortikosteroidų sintezė, sumažėja osteokalcino kiekis serume ir padidėja kalcio išsiskyrimas su šlapimu.
Taigi, naudojant purkštuvą su Pulmicort suspensija BA ir LOPL paūmėjimams suaugusiems, greitai ir kliniškai reikšmingai pagerėja plaučių funkcija, apskritai jo efektyvumas panašus į sisteminių kortikosteroidų efektyvumą, priešingai nei jis. nesukelia antinksčių funkcijos slopinimo ir kalcio metabolizmo pokyčių.
Pagrindinis gydymas sisteminių steroidų dozei sumažinti.
Naudojant didelės dozės purkštuvą su Pulmicort suspensija, galima veiksmingai atšaukti sisteminio poveikio kortikosteroidų vartojimą pacientams, kuriems dėl astmos juos reikia vartoti reguliariai. Nustatyta, kad gydant Pulmicort suspensiją po 1 mg du kartus per parą, galima veiksmingai sumažinti sisteminio kortikosteroido dozę išlaikant astmos kontrolės lygį. Didelis inhaliuojamųjų kortikosteroidų gydymo purkštuvu efektyvumas leidžia po 2 mėnesių vartojimo sumažinti sisteminio poveikio gliukokortikosteroidų dozę nepabloginant plaučių funkcijos.
Sumažinus sisteminio poveikio kortikosteroidų dozę, atsižvelgiant į budezonido suspensijos vartojimą, kartu išvengiama paūmėjimų. Buvo įrodyta, kad, palyginti su placebo vartojusiais, pacientams, vartojusiems Pulmicort suspensiją, sumažinus sisteminio vaisto dozę, paūmėjimų rizika buvo perpus mažesnė.
Taip pat nustatyta, kad gydymo Pulmicort suspensija metu 1 metus panaikinus sisteminius kortikosteroidus, atkuriama ne tik pagrindinė kortizolio sintezė, bet ir antinksčių funkcija bei jų gebėjimas užtikrinti „stresinį“ sisteminį kortikosteroidų aktyvumą. normalizuotas.
Taigi, purškiamas gydymas su Pulmicort suspensija suaugusiesiems gali veiksmingai ir greitai sumažinti sisteminių kortikosteroidų dozę, išlaikant pradinę plaučių funkciją, pagerinant simptomus ir sumažinant paūmėjimų dažnį, palyginti su placebu. Šis metodas taip pat susijęs su sisteminių kortikosteroidų šalutinio poveikio dažnio sumažėjimu ir antinksčių funkcijos atstatymu.
Literatūra
1. Avdejevas S.N., Žestkovas A.V., Leščenka I.V. Purškiamas budezonidas esant sunkiais astmos paūmėjimams: palyginimas su sisteminiais steroidais. Daugiacentris atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas // Pulmonologija. 2006. Nr. 4. S. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Nebulizatoriaus terapija su bronchus plečiančiais vaistais ir pulmicorto suspensija gydant sunkų bronchinės astmos paūmėjimą // Pulmonologija. 2003. Nr. 6. S. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų farmakodinamika ir klinikinis veiksmingumas pacientams, sergantiems bronchinės astmos paūmėjimu. Pulmonologija 2002;- №3. - S. 88.
4. Tsoi A.N. Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų lyginamoji farmakokinetika. Alergologija 1999; 3:25-33
5. Tsoi A.N. Inhaliuojami gliukokortikoidai: veiksmingumas ir saugumas. RMJ 2001; 9:182-185
6 Barnesas P.J. Inhaliuojami gliukokortikoidai astmai gydyti. N. Engl. Med. 1995 m.; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Tarpląstelinės esterifikacijos vaidmuo vartojant budezonidą vieną kartą per parą ir kvėpavimo takų selektyvumas // Clin Ther. - 2003. - T. 25.-P. C28-41.
8. Boorsma M. ir kt. Inhaliuojamo flutikazono ir budezonido santykinio sisteminio stiprumo įvertinimas // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9 straipsnio 7 dalis. - P. 1427-1432. Grimfeld A. ir kt. Ilgalaikis purškiamojo budezonido tyrimas mažiems vaikams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia astma // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7.-P. 27S.
9. Federalinių taisyklių kodeksas – 21 antraštinė dalis – maistas ir vaistai 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S ir kt. Vieną kartą per parą vartojamas budezonidas sergant lengva astma. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. ir kt. Sisteminis inhaliuojamo flutikazono propionato ir budezonido poveikis suaugusiems astma sergantiems pacientams // Am. J. Respir. Krit. Care Med. - 1999. - T. 160. - P. 157-161.
11. FDA nėštumo ženklinimo darbo grupė http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.
Remiantis apklausos duomenimis, medikai apskaičiavo, kad maždaug 7% amerikiečių serga bronchine astma. Šia liga serga visų rasių ir etninių grupių žmonės visame pasaulyje, nuo kūdikystės iki senatvės, šiek tiek vyrauja berniukai, o po brendimo – moterys. Tragiškas atopijos ir astmos paplitimo padidėjimas per pastaruosius kelis dešimtmečius Vakarų šalyse, o vėliau ir besivystančiose šalyse, rodo, kad apie 300 mln. žmonių visame pasaulyje kenčia nuo astma.
Aštuntajame ir devintajame dešimtmečiuose JAV smarkiai išaugo sunkių astmos paūmėjimų skaičius (atspindi padidėjęs greitosios medicinos pagalbos ir hospitalizacijų skaičius) ir su astma susijęs mirtingumas. Tačiau nepaisant nuolat didelio ligos paplitimo, naujausi turimi duomenys rodo, kad pagerėjo ir kasmet kreipiamasi į ligonines dėl astmos priepuolių ir su astma susijusių mirčių. Vienas iš galimų šių palankių tendencijų paaiškinimų yra padidėjęs profilaktinis inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimas ir per pastaruosius 10–15 metų pradėti naudoti nauji, labai veiksmingi vaistai ir patobulinti astmos valdymo protokolai.
Kvėpavimo takų obstrukciją sergant astma ir vėlesniais simptomais – kosuliu, dusuliu, spaudimu krūtinėje ir švokštimu – sukelia keli veiksniai: kvėpavimo takų lygiųjų raumenų spazmas ir bronchų uždegimas. Spazmas gali būti stiprus ir sukelti gyvybei pavojingą kvėpavimo takų susiaurėjimą ir uždarymą, net jei nėra gleivių komponento. Prie to gali prisidėti ir nenormalus lygiųjų raumenų susitraukimas, ir lygiųjų raumenų masės padidėjimas. Kvėpavimo takų uždegimas sergant astma apima gleivinę, pogleivinę ir intersticinę edemą; ląstelių infiltracija, ypač eozinofilų (o kai kuriais atvejais ir neutrofilų) bei aktyvuotų T pagalbininkų limfocitų, taip pat putliųjų ląstelių, kurios (skirtingai nuo putliųjų ląstelių sergant kitomis eozinofilinėmis kvėpavimo takų ligomis) infiltruoja lygiųjų raumenų pluoštus; padidėjusi sekrecija kvėpavimo takuose, įskaitant išskiriamus skreplius, nuluptą epitelį ir intraluminalinius eozinofilus; stagnacija kapiliaruose; lygiųjų raumenų hiperplazija; ir kolageno pertekliaus nusėdimas, ypač tiesiai po epitelio bazine membrana,
Tradiciškai astmai gydyti naudojami vaistai buvo skirstomi pagal vyraujantį poveikį – atpalaiduojantys kvėpavimo takų lygiuosius raumenis (bronchus plečiantys vaistai) ir slopinantys kvėpavimo takų uždegimą (vaistai nuo uždegimo). Naujesni vaistai (pvz., leukotrieno modifikatoriai) ir vaistų deriniai (pvz., inhaliuojami kortikosteroidai kartu su ilgai veikiančiais β-agonistais) turi dvejopą poveikį, priešingai nei ši tradicinė dichotomija. Dabar, kai vaistai nuo astmos klasifikuojami pagal jų vaidmenį holistinėje astmos kontrolėje (trumpai ir ilgai veikiantys), šis modelis yra ypač naudingas aptariant su pacientais vartojamus vaistus nuo astmos.
Visi astma sergantys pacientai prireikus turi turėti trumpo veikimo bronchus plečiantį vaistą. Visuotinai priimta, kad kai greito veikimo bronchus plečiančių vaistų simptomams palengvinti reikia dažniau nei du kartus per savaitę (arba dažniau nei du kartus per mėnesį, jei dėl astmos simptomų atsiranda naktinis pabudimas), reikia skirti kontrolinius vaistus. ,
Trumpo veikimo vaistai.
Trumpai veikiantys inhaliaciniai β-agonistai yra veiksmingiausia terapija, skirta greitai panaikinti kvėpavimo takų obstrukciją ir palengvinti astmos apraiškas. Plačiausiai naudojami trumpo veikimo vaistai yra b2 selektyvūs agonistai: albuterolis (paprastai žinomas už JAV ribų), levalbuterolis ir pirbuterolis. Metaproterenolis, tiekiamas iš MDI (MDI)), neseniai buvo nutrauktas.
Skirtukas. 1. b - Trumpo veikimo adrenomimetikai.
Visi greitai veikiantys b-agonistai pradeda veikti per 5 minutes arba greičiau, didžiausias poveikis pasireiškia po 30–60 minučių, veikimo trukmė – 4–6 valandos. Reguliariai vartojant bronchus plečiančius vaistus (keturis ar daugiau kartų per dieną), galimas veiksmingumas (matuojamas didžiausio iškvėpimo srauto padidėjimu) nesumažėja, tačiau veikimo trukmė šiek tiek sumažėja. Kadangi reguliarus keturis kartus per dieną vartojamas grafikas nepagerina rezultatų, palyginti su dozavimu pagal poreikį (o pacientams, turintiems tam tikrą β receptorių genotipinį variantą, gali turėti žalingą poveikį), trumpai veikiančius β agonistus rekomenduojama vartoti tik tada, kai reikia. simptomai (arba prieš numatomą žinomų astmos veiksnių poveikį). Trumpo veikimo β agonistų skyrimo praktika prieš vartojant inhaliuojamuosius kortikosteroidus, siekiant pagerinti kortikosteroidų patekimą į apatinius kvėpavimo takus, buvo atmesta kaip nepagrįsta. Taip pat pacientui nereikia laukti ilgiau nei 10–15 sekundžių tarp įkvėpimų, kai reikia dviejų ar daugiau įkvėpimų.
Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia kvėpavimo takų obstrukcija, log-tiesinė dozės ir atsako kreivė gali parodyti, kad reikia didelių dozių bronchus plečiant trumpai veikiančiais β agonistais (iki 4000 µg albuterolio iš PDI). Dažnai pasireiškia nuo dozės priklausomas simpatomimetikų šalutinis poveikis, pvz., drebulys, neramumas, širdies plakimas ir tachikardija (be hipertenzijos), taip pat galima nustatyti nedidelį nuo dozės priklausantį kalio ir magnio koncentracijos serume sumažėjimą. Tačiau vartojant įprastą dozę (dvi inhaliacijos vienu metu), nemalonus šalutinis poveikis pasireiškia retai. Tačiau jų veiksmingumas gali sumažėti, kai pacientai tuo pačiu metu vartoja beta adrenoblokatorius. ,
Sprendimas, kurį iš trumpai veikiančių β agonistų naudoti, daugiausia priklauso nuo išlaidų ir paciento bei gydytojo pageidavimų. Pirbuterolis tiekiamas iškvėpimu suaktyvinamas dozuojamas inhaliatorius (MAI-AV), prietaisas, skirtas optimizuoti vaisto tiekimą, suleidžiant vaistą tik įkvėpimo metu. Levalbuterolis, išgrynintas albuterolio D-sukimosi izomeras, buvo sukurtas siekiant pašalinti šalutinį poveikį, apie kurį pranešta tik S-sukimosi izomerai. Tačiau naudojant levalbuterolį PDI, jo veiksmingumas ir šalutinis poveikis nesiskiria nuo albuterolio molekulių raceminio mišinio. Albuterol dabar galima įsigyti PDI ir jame nėra chlorfluorangliavandenilių (CFC), o CFC turinčių albuterolio inhaliatorių gamyba buvo nutraukta 2008 m. gruodžio 31 d. Kaip ir CFC, alternatyvus propilenas, hidrofluoralkanas (HFA), yra inertiškas žmogaus kvėpavimo takuose, tačiau skirtingai nei CFC, neprisideda prie stratosferos ozono sluoksnio ardymo. HFA inhaliatoriai yra lygiaverčiai CFC inhaliatoriams ir gali būti naudojami su tarpikliais pacientams, kurių įkvėpimo technika yra bloga. Jie užtikrina bronchodilataciją, panašią į albuterolį purkštuve, jei reguliuojamas reikiamas įkvėpimų skaičius ir gana gera įkvėpimo technika.
Trumpo veikimo geriamieji β agonistai tablečių arba skysto pavidalo yra nepageidaujami, nepaisant akivaizdaus patogumo (ypač mažiems vaikams). Jie pradeda veikti vėliau, yra silpnesni ir dažniau sukelia šalutinį poveikį nei įkvėptos formos. Panašiai anticholinerginiai bronchus plečiantys vaistai, tokie kaip ipratropis, nerekomenduojami (ir Maisto ir vaistų administracijos nepatvirtinti), kad greitai palengvintų astmos simptomus. Jie prasideda vėliau (po 20–30 minučių) ir sukelia silpnesnį bronchų išsiplėtimą nei inhaliuojami b-bronchus plečiantys vaistai. beta blokatorių sukeltų išpuolių.
Naujas požiūris į astmos gydymą, dar nepriimtas Jungtinėse Valstijose, yra b-agonistų derinimas su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais tame pačiame buteliuke, kad prireikus būtų galima valdyti simptomus. Šio derinio vartojimas lėmė palankesnius rezultatus pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo astma, palyginti su vienu albuterolio vartojimu pagal poreikį. Panašiai, greitai veikiantis ilgai veikiantis β-agonistas () naudojamas kartu su inhaliuojamuoju kortikosteroidu viename inhaliatoriuje, kad būtų galima vienu metu palaikyti ir gelbėjimo terapiją, todėl šio metodo saugumas plačioje ir įvairioje populiacijoje turi būti įrodytas.
Ilgalaikė kontrolė.
Norint pasiekti gerą ilgalaikę astmos kontrolę (reti astmos simptomai, neribotas aktyvumas, normali arba beveik normali plaučių funkcija ir reti astmos priepuoliai, kuriems reikia skubios pagalbos) reikia įvairiapusio požiūrio: apriboti aplinkos veiksnius, galinčius sukelti bronchų susiaurėjimą ir ūminį ar lėtinį kvėpavimo takų uždegimą. traktas; stebėti ligos aktyvumo pokyčius; kai kuriais atvejais imunoterapija; ir medikamentinis gydymas. Kontrolinių vaistų vartojimas turėtų būti išplėstas, kol bus pasiekta gera astmos kontrolė, įskaitant astmos priepuolių, kuriems reikia sisteminių kortikosteroidų, skaičių sumažinti iki ne daugiau kaip vieno per metus. Inhaliuojami kortikosteroidai yra veiksmingiausių vaistų klasė, leidžianti pacientams pasiekti gerą astmos kontrolės lygį.
inhaliuojamųjų kortikosteroidų.
Kortikosteroidai pasirodė esą veiksmingi gydant astmą, nes jie yra veiksmingi daugeliui kitų uždegiminių ligų dėl įvairių priešuždegiminių veiksmų, įskaitant daugialypį poveikį daugelio genų transkripcijai (ir aukštyn, ir žemyn). Kvėpavimo takų biopsijose astma sergantiems pacientams, gydytiems ilgai inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, astmai būdingi histologiniai anomalijos buvo ne tokie ryškūs. Pokyčiai apima putliųjų ląstelių, eozinofilų, T-limfocitų ir dendritinių ląstelių skaičiaus sumažėjimą gleivinėje ir poodiniame sluoksniuose; taurinių ląstelių hiperplazijos ir epitelio ląstelių pažeidimo mažinimas; kraujagyslių sumažėjimas.
Kartu su kvėpavimo takų uždegimo slopinimu, dažniausiai mažėja ir nespecifinis bronchų hiperreaktyvumas. Teigiami klinikiniai rezultatai yra astmos simptomų sumažėjimas, plaučių funkcijos padidėjimas, astmai būdingos gyvenimo kokybės pagerėjimas ir astmos priepuolių, įskaitant sunkius, sukeliančius hospitalizavimą arba mirtį, sumažėjimas. Be optimistinių prognozių, labai trūksta patikimų įrodymų, rodančių, kad ilgai vartojant inhaliuojamuosius kortikosteroidus galima išvengti laipsniško kai kurių astma sergančių pacientų plaučių funkcijos blogėjimo. Įkvepiami steroidai slopina, bet neišgydo astmos uždegimo: ligos stabilizavimosi fazėje kvėpavimo takų uždegimo žymenys (pvz., iškvepiamo azoto oksido ir skreplių eozinofilų) ir bronchų hiperreaktyvumo grįžta į pradinį lygį praėjus maždaug 2 savaitėms po inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimo nutraukimo. ,
Ne visiems pacientams inhaliuojamieji kortikosteroidai yra vienodai naudingi. Pavyzdžiui, rūkaliai rečiau patiria tokį patį anti-astmos poveikį kaip ir nerūkantieji. Neutrofilinis kvėpavimo takų uždegimas mažiau reaguoja į gydymą taip pat, kaip ir eozinofilinis uždegimas. Genetiniai astma sergančių žmonių skirtumai taip pat gali sukelti atsparumą kortikosteroidams.
Dauguma šiuo metu turimų inhaliuojamųjų kortikosteroidų, patekusių į sisteminę kraujotaką, po nurijimo ir sisteminės absorbcijos virškinimo trakte, smarkiai inaktyvuojami kepenyse. Be to, dėl to, kad mažiau nei 20% gaunamos dozės yra sukaupta kvėpavimo takuose, tik nedidelis kiekis gali būti absorbuojamas per kvėpavimo takų gleivinę. Naudojant pagumburio-hipofizės-antinksčių funkcijos pokyčius, sisteminis poveikis gali būti stebimas vartojant inhaliuojamus kortikosteroidus, kurių dozės yra 88 µg flutikozono per dieną. Tačiau suaugusiesiems, vartojantiems mažas ar vidutines šių vaistų dozes, kliniškai reikšmingo, ilgalaikio nepageidaujamo sisteminio poveikio praktiškai nepastebėta. Vartojant didesnes dozes (paprastai > 1000 µg beklometazono ar jo ekvivalento per parą), padidėja odos pažeidimų, kataraktos, padidėjusio akispūdžio ir pagreitėjusio kaulų retėjimo rizika. Vaikai turi augimo sulėtėjimą. Numatomas augimo sulėtėjimas pirmaisiais metais po to, kai vaikui buvo sušvirkšti inhaliuojamųjų kortikosteroidų, tačiau tyrimų su ikibrendimo ir mokyklinio amžiaus vaikais duomenys rodo, kad net jei šie vaikai ir toliau vartoja ilgalaikius inhaliuojamus kortikosteroidus, jie galų gale pasiekti savo tikslus normalus numatomas augimas, .
Šalutinis inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis ryklei ir gerklėms yra gerklų išopėjimas, įkvėptas kosulys, silpnas arba užkimęs balsas ir kandidozė. Burnos skalavimas po kiekvieno vaisto vartojimo ir ppm tarpiklio naudojimas yra metodai, padedantys sumažinti burnos kandidozės atsiradimo riziką. (Naudojant tarpiklį su PSI taip pat sumažėja vaisto, kuris gali būti absorbuojamas burnos ertmėje, kiekis.) Dažniausiai kosulį galima įveikti pakeitus kortikosteroidą ar inhaliacinę sistemą. Manoma, kad disfonija, dažniausiai periodiškas simptomas, atsiranda dėl gerklų edemos ir gleivinės sustorėjimo arba galbūt miopatijos57. Paprastai tai išnyksta laikinai nutraukus gydymą arba pasikeitus aerozolio susidarymui ir tiekimo būdui (pvz., perėjus nuo sausų miltelių inhaliatoriaus prie ppm su tarpikliu).
Kai aštuntojo dešimtmečio viduryje inhaliuojamasis kortikosteroidas pirmą kartą buvo pradėtas vartoti astmai gydyti, jis buvo skiriamas keturis kartus per dieną, o kiekviename JAV parduodamo PDI išpurškime buvo tik 42 µg hormono. Nuo to laiko atsirado kitų kortikosteroidų, įskaitant stipresnius, kurie suteikia didesnę dozę įkvėpus ir vartojami vieną ar du kartus per dieną, o tai pagerino veiksmingumą ir patogumą.)
Skirtukas. 2. inhaliuojamųjų kortikosteroidų.
Kiekvienas inhaliacinis kortikosteroidas turi savo ypatybes. Daugeliu atvejų pasirinkimas priklauso nuo vartojimo paprastumo (vieną ar du kartus per dieną) ir įvedimo metodo (PMI, sausų miltelių inhaliatoriaus arba purškimo tirpalo), pradinės dozės ir dozės valdymo lankstumo, vaistų kainos ir pastebėto šalutinio poveikio. . Tačiau buvo nustatyti tik nedideli terapinio poveikio skirtumai.
Įrodyta, kad didelių inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių naudojimas gydant sunkią nuolatinę astmą. Tačiau inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės ir atsako kreivė (remiantis iškvėpimo srautu) yra gana plokščia, o sisteminės dozės absorbcijos kreivė atrodo tiesesnė. Dėl to buvo nustatyta, kad priimtinesnės strategijos, pagal kurias astmą galima kontroliuoti nenaudojant didelių inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių, o pacientams, sergantiems gerai kontroliuojama astma, galima sumažinti jų dozes (vadinamasis „sumažinimo“ gydymas). dažnai pasiekiama nesumažinant kontrolės.astma.
Inhaliaciniai pailginto veikimo b-agonistai.
Ilgai veikiantys inhaliuojami β-adrenerginiai agonistai, salmeterolis ir formoterolis ( ir ), iš esmės pakeitė ankstesnius ilgai veikiančius bronchus plečiančius vaistus, geriamuosius, lėtai atpalaiduojančius albuterolį ir teofiliną. Ilgai veikiantys b-adrenerginiai agonistai yra galingi bronchus plečiantys vaistai (kurių bronchus plečiantis poveikis panašus į trumpo veikimo b-agonistus), išlieka aktyvūs ilgiau nei 12 valandų ir dėl didelio b-2 adrenoselektyvumo turi nedaug šalutinių poveikių. (dažniausiai lengvas simpatomimetinis poveikis, pvz., atsitiktinis mioklonija ir tachikardija). . Jie nesąveikauja su maistu ar kitais vaistais, skirtingai nei teofilinas, dėl kurio sunku jį vartoti, o perdozavus toksiškumas yra labai retas, skirtingai nei teofilinas.
Skirtukas. 3. Inhaliaciniai pailginto veikimo b-agonistai.
Kaip ir vartojant trumpai veikiančius β agonistus, reguliarus ilgai veikiančių β adrenerginių agonistų vartojimas pasireiškia tik vidutinio sunkumo tachifilaksija ir maksimaliu bronchus plečiančiu poveikiu, ilgiau išlaikant šių vaistų aktyvumą. Priešingai, ilgai veikiančių β adrenerginių agonistų bronchų apsaugantis poveikis (t. y. fizinio krūvio sukelto bronchų susiaurėjimo prevencija) greitai mažėja juos vartojant reguliariai, o tai yra priešingas farmakologinis poveikis, kuris nebuvo iki galo paaiškintas. Išskyrus retas išimtis, trumpo veikimo β adrenerginių agonistų greito priepuolių palengvinimo neslopina ilgai veikiantys β adrenerginiai agonistai, juos vartojant reguliariai. b-adrenerginių receptorių struktūros kitimai dėl genetinio polimorfizmo, būdingi Amerikos populiacijai (15-20%), kai kuriems pacientams gali sumažinti ilgai veikiančių b-agonistų veiksmingumą.
Tai, kad ilgai veikiantys β adrenerginiai agonistai gali pagerinti plaučių funkciją, gali paskatinti gydytojai juos naudoti kaip ilgalaikį gydymą, neskiriant kartu su priešuždegiminiu poveikiu pasižyminčių inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Tačiau ši strategija sukelia nuolatinį kvėpavimo takų uždegimą ir nepriimtinai didelį astmos priepuolių dažnį. Ilgai veikiančių inhaliuojamųjų β-agonistų negalima vartoti be tinkamo priešuždegiminio gydymo astmai gydyti.
Įrodyta, kad kaip papildomas arba kombinuotas gydymas inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, ilgai veikiantys beta adrenoreceptorių agonistai veiksmingai mažina dienos ir ypač nakties simptomus, gerina plaučių funkciją, mažina traukulių riziką ir reikiamą inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę. Palyginus inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimą kartu su ilgai veikiančiais beta agonistais ir vien didesnių inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių vartojimą, matyti, kad kombinuotas gydymas duoda palankesnių rezultatų (palyginti su mažesne kortikosteroidų doze). Farmakologiniai duomenys suteikia teorinį pagrindą palankiai šių dviejų vaistų klasių vaistų sąveikai: laboratoriniais tyrimais įrodyta, kad kortikosteroidai pagerina b-receptorių perduodamą signalizaciją plaučiuose, o b-agonistai padidina genų transkripciją veikiant kortikosteroidams. Kombinuota terapija (ilgai veikiantys β agonistai kartu su kortikosteroidu viename inhaliatoriuje) () garantuoja, kad bus dalijamasi vaistais nuo uždegimo ir dėl didesnio patogumo optimizuojamas atitikimas. Pagrindinis jo trūkumas yra tas, kad norint koreguoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę nekeičiant b-mimetikų dozės (pavyzdžiui, didinant kortikosteroido dozę astmos priepuolio metu), reikia keisti prietaisą arba turėti atskirą inhaliuojamą kortikosteroidą.
Gyvybės gelbėjimo nauda, kurią patyrė daugelis pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ar sunkia nuolatine astma, vartodami ilgai veikiantį β adrenerginį agonistą kartu su inhaliuojamuoju kortikosteroidu, turi būti priešingi Salmeterolio daugiacentrio astmos tyrimo (SMART) rezultatams. pailginto veikimo beta adrenomimetikų pridėjimas prie „tradicinio gydymo“ gali padidinti mirtinų arba beveik mirtinų astmos priepuolių riziką, palyginti su „tradiciniu gydymu“. Įrodyta, kad daugeliu SMART atvejų inhaliuojami kortikosteroidai nebuvo naudojami, o pacientams, vartojusiems ilgai veikiančius β agonistus ir inhaliuojamuosius kortikosteroidus, niekada nebuvo pranešta apie su astma susijusio mirtingumo padidėjimą. Tačiau mechanizmas, dėl kurio salmeterolis padidino su astma susijusių mirčių skaičių tiek juodaodžiams, tiek baltaodžiams, lieka neaiškus, todėl įspėjimas yra visur anotacijose ir ant visų preparatų, kurių sudėtyje yra salmeterolio ar formoterolio, dėžučių. Be to, nacionalinės ir tarptautinės ekspertų grupės rekomendavo vartoti ilgai veikiančius β adrenerginius agonistus tik tiems pacientams, kuriems vien inhaliuojamieji kortikosteroidai nepasiekia geros astmos kontrolės arba pradiniam gydymui, jei nesitikima, kad tai duos gerų rezultatų. . Būsimose astmos gydymo gairėse turėtų būti atsižvelgta į naujausią pastebėjimą, kad ilgai veikiantys beta adrenoreceptorių agonistai kartu su inhaliuojamuoju kortikosteroidu kartą per parą užtikrina gerą pacientų, sergančių lengva nuolatine astma, kontrolę.
Abu ilgai veikiantys β agonistai skiriasi savybėmis, tiek praktiniu, tiek teoriniu požiūriu, formoterolio poveikis prasideda po 5 minučių, toks pat kaip ir trumpo veikimo β agonistų, o salmeterolio veikimo pradžia yra lėtesnė (15). - 20 minučių). Todėl kai kuriose šalyse, išskyrus Jungtines Amerikos Valstijas, viename inhaliatoriuje rekomenduojamas formoterolio ir inhaliuojamojo kortikosteroido derinys tiek greitai palengvinti priepuolį, tiek reguliariai vartojant – ilgalaikei kontrolei. Formoterolis yra pilnas β adrenerginis agonistas, o salmeterolis yra dalinis agonistas (ir dalinis antagonistas). Šio farmakologinio skirtumo reikšmė, ypač susijusi su mirtinų astmos priepuolių rizika, yra abejotina.
Leukotrieno modifikatoriai.
Cisteinilo leukotrieno receptorių antagonistai ir pranlukastas (pastarasis, nepasiekiamas Jungtinėse Amerikos Valstijose) blokuoja leukotrieno C4, D4 ir E4 veikimą 1 tipo cisteino leukotrieno receptoriuose. Bronchų išsiplėtimas pasireiškia per kelias valandas po pirmosios dozės, o didžiausias poveikis pasireiškia per pirmąsias kelias dienas nuo vartojimo pradžios. Gydant leukotrieno receptorių antagonistais sumažėja cirkuliuojančių eozinofilų kiekis kraujyje. . Tačiau kai rezultatams nustatyti buvo naudojami kvėpavimo takų uždegimo rodikliai (pvz., skreplių eozinofilų skaičius ir iškvepiamo azoto oksido), leukotrieno receptorių antagonistų poveikis kvėpavimo takų uždegimui, palyginti su placebu, buvo įvairus.
Skirtukas. 4. Leukotrieno modifikatoriai.
Leukotrieno receptorių antagonistus galima vartoti tabletėmis vieną kartą (montelukastui) arba du kartus (zafirlukastui) per dieną. Montelukast Actavis tiekiamas kramtomųjų tablečių ir geriamųjų granulių pavidalu (maišyti su maistu) mažiems vaikams. Rekomendacija vartoti montelukastą vieną kartą per parą vakare buvo pagrįsta jo vartojimo laiku pirminiuose tyrimuose, kuriuos FDA pateikė kartu su paraiška dėl vaisto patvirtinimo. Tačiau jokie įrodymai nerodo didesnės naudos vartojant vakare, nei vartojant bet kuriuo kitu paros metu.
Zileutonas slopina cisteino leukotrienų (ir leukotrieno B4, stipraus neutrofilų chemokino) gamybą, nes yra 5-lipoksigenazės antagonistas. Dabar plačiai manoma, kad jį reikia gerti du kartus per dieną. Nebuvo atlikta klinikinių tyrimų, kurie tiesiogiai palygintų zileutono ir leukotrieno receptorių antagonistų veiksmingumą arba jų kombinuoto vartojimo veiksmingumą. Kai kurie gydytojai mano, kad zileutonas yra pranašesnis už leukotrieno receptorių antagonistus astmos triadoje (astma, aspirino netoleravimas ir nosies polipozė), tiek astmos kontrolei, tiek nosies polipų mažinimui.
Zileutonas sukelia grįžtamąjį toksinį hepatitą 2-4% atvejų. Kepenų funkciją reikia tikrinti kas mėnesį pirmuosius 3 gydymo mėnesius, kas 3 mėnesius iki pirmųjų metų pabaigos ir periodiškai vėliau. Pranešimai apie Churg-Strauss sindromą (eozinofilinį vaskulitą ir granulomatozę, komplikuojančią astmą) pacientams, neseniai pradėjusiems vartoti leukotrienų receptorių antagonistus (dažnai kartu su geriamųjų kortikosteroidų kiekio mažinimu), gali rodyti jau esamo Churg-Strauss sindromo paūmėjimą, nors gali priežastinis ryšys išlieka prieštaringas. Apskritai buvo manoma, kad leukotrieno receptorių antagonistai beveik neturi šalutinio poveikio, o vienas (montelukastas) netgi buvo patvirtintas naudoti astmai gydyti vaikams iki vienerių metų. Naujausiuose pranešimuose po pateikimo į rinką aprašyti keli montelukasto atvejai, kurie vaikams sukėlė depresiją ir polinkį į savižudybę. Tačiau to įrodymų nenustatyta, o peržiūrėdama visus turimus placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenis, FDA nenustatė, kad padidėtų polinkio į savižudybę ar savižudybės rizika vartojant bet kurį iš leukotrieno modifikatorių. Tiriama nuotaikos ir elgesio pokyčių galimybė veikiant šiems preparatams.
Leukotrieno receptorių antagonistai, žinodami apie jų saugumą ir patogumą, dažniausiai pakeitė kromoglikatus (kromoliną ir nedokromilą) kaip pasirinktus nekortikosteroidinius vaistus, ypač mažiems vaikams, kuriems gydymas aerozoliu dažnai yra sudėtingas. Cromolyn reikia keturių vienkartinių dozių per dieną per PSI arba purkštuvą, kad būtų užtikrinta ribota ilgalaikė astmos kontrolė ir, skirtingai nei leukotrieno receptorių antagonistai, jo vartojant kartu su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, jokios papildomos naudos nepastebėta.
Trumpalaikiai, dvigubai akli, placebu kontroliuojami tyrimai parodė, kad pacientams, vartojantiems leukotrieno modifikatorius, pagerėjo plaučių funkcija, pagerėjo su astma susijusi gyvenimo kokybė ir sumažėjo astmos priepuolių. . Ateityje tam tikrų individualių genų, koduojančių leukotrienų metabolizmo kelio fermentus, ypatybių nustatymas gali pasirodyti kliniškai naudingas prognozuojant konkretaus paciento gydymo efektyvumą. Šiuo metu dažnai naudojamas terapinis tyrimas; jei pagerėjo simptomai ir objektyvūs duomenys, tai paprastai pastebima per pirmąjį mėnesį nuo gydymo pradžios.
Paprastai inhaliuojami kortikosteroidai geriau kontroliuoja astmą nei leukotrieno modifikatoriai. Dėl to inhaliuojamieji kortikosteroidai rekomenduojami kaip pirmasis pasirinkimas gydant nuolatine astma sergančius pacientus, įskaitant įvairaus amžiaus vaikus. Leukotrieno receptorių antagonistai yra alternatyva lengvos persistuojančios astmos gydymui. Bet kokio amžiaus pacientams, kuriems nepasiekia geros astmos kontrolės dėl leukotrieno modifikatorių vartojimo, rekomenduojama pereiti prie inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Pacientams, sergantiems sunkesne astma, leukotrieno receptorių antagonisto pridėjimas prie mažos inhaliuojamojo kortikosteroido dozės gali pagerinti astmos kontrolę, tačiau kiti terapiniai deriniai (būtent inhaliaciniai kortikosteroidai ir ilgai veikiantys b-agonistai) yra veiksmingesni.
Anti-IgE terapija.
Anti-IgE monokloninis antikūnas, omalizumabas, yra pirmasis biologinis imunoreguliacinis agentas, skirtas astmai gydyti. Jie suriša tą IgE dalį, kuriai didelį afinitetą turi putliųjų ląstelių ir bazofilų paviršiuje esantys receptoriai (Fc R1). Sušvirkštas į veną, omalizumabas sumažina cirkuliuojančio IgE koncentraciją 95 %, o laisvo IgE kiekis gali sukelti 10 TV viename mililitre arba mažiau, siekiant kliniškai reikšmingai slopinti alergines reakcijas kvėpavimo takuose. Jo vartojimas taip pat sumažina receptorių (Fc R1) ekspresiją putliųjų ląstelių ir kitų imunoreguliacinių ląstelių (bazofilų, monocitų ir dendritinių ląstelių) paviršiuje. Skirtingai nuo hiposensibilizuojančios imunoterapijos, gydymas omalizumabu neapsiriboja poveikiu tam tikram alergenui ar alergenų grupei.
Omalizumabas švirkščiamas po oda kas 2 arba 4 savaites, priklausomai nuo dozės. Dozė apskaičiuojama atsižvelgiant į paciento svorį ir IgE kiekį kraujyje. Vietinės alerginės reakcijos (pvz., dilgėlinė) yra retos, o sisteminės alerginės reakcijos (t. y. anafilaksija) galimos 1–2 pacientams iš 1000. Dauguma, bet ne visos, sisteminės reakcijos pasireiškia per 2 valandas po kelių pirmųjų dozių. Pacientų prašoma likti prižiūrint gydytojui 2 valandas po kiekvienos iš pirmųjų trijų injekcijų ir 30 minučių po kiekvienos kitos injekcijos, o kitas 24 valandas su savimi turėti užpildytą automatinį injektorių, kuriame yra epinefrino, kad galėtų susišvirkšti. reikia.
Omalizumabas skirtas vidutinio sunkumo ar sunkiai persistuojančiai astmai gydyti, kai inhaliaciniai kortikosteroidai, ilgai veikiantys β agonistai ir leukotrieno modifikatoriai neužtikrina tinkamos kontrolės arba jų negalima vartoti dėl netoleruojamo šalutinio poveikio. Šiuo metu patvirtintas omalizumabo dozių diapazonas yra ribojamas pacientams, kurių IgE kiekis kraujyje yra nuo 30 iki 700 TV viename mililitre; papildomas atrankos kriterijus yra užfiksuotas jautrinimas patvariam aeroalergenui (pvz., dulkėms, gyvūnų pleiskanoms, pelėsiams, tarakonams).
Omalizumabas buvo patvirtintas vartoti suaugusiems ir vyresniems nei 12 metų vaikams. Šio amžiaus pacientams vaistas nepakeičia ligos ta prasme, kad jis neužkerta kelio ilgalaikiams plaučių funkcijos pokyčiams ir nesukelia ligos remisijos (tai reiškia, kad vaistas yra sustabdytas be astmos simptomų pasikartojimo). ). Nustatyta, kad gydymas omalizumabu sumažina astmos priepuolių dažnį net pacientams, kurie jau vartoja daug kitų vaistų. Pacientams, vartojantiems vien inhaliuojamąjį kortikosteroidą, pridėjus omalizumabo, palyginti su placebu, kortikosteroido dozė buvo žymiai sumažinta, išsaugoma arba šiek tiek pagerėjo plaučių funkcija ir sumažėjo gelbėjimo bronchus plečiančio vaisto poreikis.
Vienas iš didžiausių platesnio omalizumabo naudojimo trūkumų yra kaina, maždaug nuo 10 000 USD iki 30 000 USD per metus, tik vienam vaistui. Farmakogenetiniai žymenys, numatantys teigiamą vaisto poveikį, būtų labai pageidautini, atsižvelgiant į didelę 4–6 mėnesių trukmės terapinio tyrimo kainą. Iki šiol atlikti stebėjimai rodo, kad įprastiniai klinikiniai pradiniai duomenys negali patikimai numatyti, kurie pacientai reaguos į gydymą anti-IgE.
Išvada.
Jeigu bronchų astma Pasireiškus retais, trumpalaikiais ir lengvais simptomais, epizodinis greito veikimo bronchus plečiančių vaistų vartojimas kvėpavimo takų lygiųjų raumenų spazmui palengvinti yra priimtinas būdas. Tačiau simptomams dažnėjant ir sunkėjant, pagrindinis dėmesys skiriamas simptomų (ir astmos priepuolių) prevencijai. Kvėpavimo takų uždegimams slopinti ir bronchų susiaurėjimo epizodų dažniui bei astmos priepuolių rizikai sumažinti skiriami inhaliuojami kortikosteroidai, vartojami vieną ar du kartus per dieną. Inhaliuojamieji kortikosteroidai mažomis ar vidutinėmis dozėmis yra saugūs ilgalaikiam naudojimui, net ir mažiems vaikams. Alternatyva kortikosteroidams esant lengvai astmai yra leukotrieno receptorių antagonistai, kuriais siekiama blokuoti astmai būdingą uždegimo mediatorių. Gripo ir galbūt pneumokokinės vakcinos skiriamos pacientams, kurie reguliariai gydomi nuo astmos. ,
1 paveikslas. Laipsniškas požiūris į astmos gydymą.
Šis supaprastintas laipsniškas astmos valdymo metodas sukurtas atsižvelgiant į pagrindinį inhaliuojamųjų kortikosteroidų vaidmenį. Kiekviename iš sutampančių etapų inhaliuojamojo kortikosteroido dozė gali būti koreguojama taip, kad būtų pasiekta gera astmos kontrolė, kartu sumažinant ilgalaikę riziką, susijusią su didelėmis dozėmis. LABA reiškia ilgai veikiantį b-agonistą, LTM – leukotrieno modifikatorių, LTRA – leukotrieno receptorių antagonistą, o SABA – trumpo veikimo b-agonistą.
Kai simptomai išlieka, nepaisant gydymo, reikalavimų laikymosi ir geros įkvėpimo technikos, ilgai veikiančių β agonistų vartojimas kartu su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais pasirodė esąs veiksmingiausias kitas žingsnis, nes jis sprendžia abu astmos kvėpavimo takų susiaurėjimo aspektus: bronchų susiaurėjimą ir kvėpavimo takų uždegimą. . Nauja galimybė pacientams, sergantiems atsparia alergine astma, yra anti-IgE monokloninių antikūnų terapija.
Astmą dažnai galima kontroliuoti padidinus inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę. Tačiau vartojant didesnes dozes ir ilgalaikį poveikį, galimas šalutinio poveikio rizika didėja. Taigi, 3–6 mėnesių laikotarpiui pasiekus astmos kontrolę, reikia stengtis sumažinti inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę iki vidutinės arba mažos. Ilgai veikiančių β agonistų, leukotrieno modifikatorių ir anti-IgE terapijos vartojimas gali palengvinti inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės mažinimą ir tinkamai kontroliuoti astmą.
Nuorodos
- Astmos būklė Amerikoje: Astmos Amerikoje tyrimas. (Žiūrėta 2009 m. vasario 9 d.)
- 3 ekspertų grupės ataskaita: astmos diagnozavimo ir valdymo gairės. Bethesda, MD: Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas, 2007 m. rugpjūčio mėn. (NIH leidinio Nr. 07-4051.) (Prieiga 2009 m. vasario 9 d.)
- Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Astmos paplitimo ir populiacijos kaitos tendencijos Pietų Australijoje, 1990–2003 m. Med J Aust 2006;184:226-229.
- Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R ir kt. Pasaulinės astmos simptomų paplitimo tendencijos: Tarptautinio astmos ir alergijos vaikystėje tyrimo (ISAAC) III fazė. Thorax 2007;62:758-766.
- Beasley R. Pasaulinės astmos naštos ataskaita. In: Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. (Žiūrėta 2009 m. vasario 9 d.)
- Epidemiologijos ir statistikos skyrius. Sergamumo astma ir mirtingumo nuo astma tendencijos. Niujorkas: Amerikos plaučių asociacija, 2007 m. rugpjūčio mėn. (Žiūrėta 2009 m. vasario 9 d.)
- Shore S.A. Kvėpavimo takų lygieji raumenys sergant astma – ne tik daugiau. N Engl J Med 2004;351:531-532.
- Johnson PR, Roth M, Tamm M ir kt. Sergant astma padidėja kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.
- Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK ir kt. Aktyvuotų T limfocitų ir eozinofilų identifikavimas bronchų biopsijose sergant stabilia atopine astma. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.
- Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Kvėpavimo takų lygiųjų raumenų stiebo ląstelių infiltracija sergant astma. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.
- Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Kvėpavimo takų remodeliavimas sergant astma. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.
- James AL, Wenzel S. Klinikinė kvėpavimo takų remodeliavimo svarba sergant kvėpavimo takų ligomis. Eur Respir J 2007;30:134-155.
- Pasaulinė astmos valdymo ir prevencijos strategija. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Žiūrėta 2009 m. vasario 9 d.)
- Nelsonas H.S. b-adrenerginiai bronchus plečiantys vaistai. N Engl J Med 1995;333:499-506.
- Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tachifilaksija iki sisteminio, bet ne į kvėpavimo takų atsaką tęsiant gydymą didelėmis inhaliuojamojo salbutamolio dozėmis astma sergantiems pacientams. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.
- Repsher LH, Anderson JA, Bush RK ir kt. Tachifilaksijos įvertinimas tęsiant astmos gydymą inhaliuojamuoju albuterolio aerozoliu. Krūtinė 1984;85:34-38.
- Drazen JM, Israel E, Boushey HA ir kt. Reguliariai suplanuoto albuterolio vartojimo palyginimas su lengvos astmos vartojimu pagal poreikį. N Engl J Med 1996;335:841-847.
- Israel E, Drazen JM, Liggett SB ir kt. Beta (2) adrenerginių receptorių polimorfizmų poveikis atsakui į reguliarų albuterolio vartojimą sergant astma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.
- Israel E, Chinchilli VM, Ford JG ir kt. Reguliarus planinis gydymas albuteroliu sergant astma: pagal genotipą stratifikuotas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas kryžminis tyrimas. Lancet 2004;364:1505-1512.
- Mackay AD, Dyson AJ. Kiek svarbi inhaliuojamojo beklometazono dipropionato ir salbutamolio vartojimo seka sergant astma? Br J Dis Chest 1981;75:273-276.
- Lawford P, McKenzie D. Suslėgto aerozolio inhaliatoriaus technika: kiek svarbu įkvėpimas iš likutinio tūrio, įkvėpimo srauto greitis ir laiko intervalas tarp įkvėpimų? Br J Dis Chest 1983;77:276-281.
- Salpeter SR, OrmistonTM, Salpeter EE. Kardioselektyvūs beta adrenoblokatoriai pacientams, sergantiems reaktyvia kvėpavimo takų liga: metaanalizė. Ann Intern Med 2002;137:715-725.
- Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprololis, atenololis ir propranololis: astma sergančių pacientų plaučių poveikio palyginimas. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:Suppl 4:S105-S108.
- Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Skirtingas albuterolio (S)- ir (R)-enantiomerų poveikis pelių astmos modelyje. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340.
- Berger WE, Milgrom H, Skoner DP ir kt. Levalbuterolio dozuoto inhaliatoriaus įvertinimas astma sergantiems vaikams: dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu ir aktyviai kontroliuojamas tyrimas. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.
- Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Albuterolio inhaliatorių, kuriuose yra chlorfluorangliavandenilių raketų, pašalinimas. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.
- Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Kaupiamasis dozės atsako tyrimas, kuriame lyginamas HFA-134a albuterolio sulfatas ir įprastinis CFC albuterolis pacientams, sergantiems astma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599.
- Newman SP. Dozuotų dozių inhaliatorių tarpikliai. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.
- Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Laikymo kameros (tarpikliai) prieš purkštuvus, skirtus ūminei astmai gydyti beta agonistais. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.
- Nathanas R.A. Beta 2 agonistų terapija: oralinis, palyginti su įkvėpimu. J Asthma 1992;29:49-54.
- Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R ir kt. Nebulizuotas anticholinerginis ir simpatomimetinis astmos ir lėtinės obstrukcinės kvėpavimo takų ligos gydymas greitosios pagalbos skyriuje. Am J Med 1987;82:59-64.
- Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinerginiai vaistai gydant vaikus ir suaugusiuosius, sergančius ūmine astma: sisteminga apžvalga su metaanalizė. Krūtinė 2005;60:740-746.
- Papi A, Canonica GW, Maestrelli P ir kt. Beklometazono ir albuterolio naudojimas viename inhaliatoriuje nuo lengvos astmos. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.
- O "Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP ir kt. Budezonido ir formoterolio derinys kaip palaikomasis ir lengvinantis vaistas nuo astmos. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:129-136.
- Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Budezonido kartu su formoteroliu poveikis astmos paūmėjimų gydymui: atsitiktinių imčių kontroliuojamas dvigubai aklas tyrimas. Lancet 2006;368:744-753.
- Barnesas PJ. Kaip kortikosteroidai kontroliuoja uždegimą: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.
- van der Veldenas VH. Gliukokortikoidai: veikimo mechanizmai ir priešuždegiminis potencialas sergant astma. Mediators Inflamm 1998;7:229-237.
- Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis astmai ir lėtinei obstrukcinei plaučių ligai. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.
- Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Bronchų gleivinės biopsijų morfologiniai tyrimai astmatikams prieš ir po dešimties metų gydymo inhaliuojamaisiais steroidais. Eur Respir J 1988;1:883-889.
- Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Inhaliuojamo flutikazono poveikis angiogenezei ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriui sergant astma. Thorax 2007;62:314-319.
- Haahtela T, Järvinen M, Kava T ir kt. B2-agonisto terbutalino ir inhaliuojamojo kortikosteroido budezonido palyginimas naujai nustatyta astma. N Engl J Med 1991;325:388-392.
- Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhaliuojami steroidai ir hospitalizavimo dėl astmos rizika. JAMA 1997;277:887-891.
- Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Mažos dozės inhaliuojami kortikosteroidai ir mirties nuo astmos prevencija. N Engl J Med 2000;343:332-336.
- O "Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Sunkūs paūmėjimai ir plaučių funkcijos susilpnėjimas sergant astma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.
- Vaikų astmos valdymo programos tyrimų grupė. Ilgalaikis budezonido arba nedokromilo poveikis astma sergantiems vaikams. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.
- Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ ir kt. Ilgalaikis bronchų hiperreaktyvumo sumažėjimas vartojant inhaliuojamą flutikazono propionatą per tris dienas, sergant lengva astma: laiko eiga nuo gydymo pradžios ir nutraukimo. Krūtinė 2003;58:500-504.
- Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV ir kt. Ilgalaikio veikimo beta2 agonistų monoterapija ir tęstinis gydymas inhaliuojamaisiais kortikosteroidais pacientams, sergantiems nuolatine astma: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. JAMA 2001;285:2583-2593.
- Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ ir kt. Rūkymas turi įtakos atsakui į inhaliuojamus kortikosteroidus arba leukotrieno receptorių antagonistus sergant astma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:783-790.
- Tantisira KG, Lake S, Silverman ES ir kt. Kortikosteroidų farmakogenetika: CRHR1 sekos variantų susiejimas su pagerėjusia plaučių funkcija astmatikams, gydomiems inhaliuojamaisiais kortikosteroidais. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.
- Barnesas PJ. Inhaliuojami gliukokortikoidai astmai gydyti. N Engl J Med 1995;332:868-875.
- Szefler SJ, Martin RJ, King TS ir kt. Reikšmingas atsako į inhaliuojamus kortikosteroidus kintamumas nuolatinei astmai gydyti. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418.
- Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimas ir kataraktos rizika. N Engl J Med 1997;337:8-14.
- Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaliuojami ir nosies gliukokortikoidai ir akių hipertenzijos ar atviro kampo glaukomos rizika. JAMA 1997;277:722-727.
- Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Inhaliuojamų gliukokortikoidų poveikis kaulų tankiui moterims prieš menopauzę. N Engl J Med 2001;345:941-947.
- Sharek PJ, Bergman DA. Inhaliuojamų steroidų poveikis linijiniam astma sergančių vaikų augimui: metaanalizė. Pediatrics 2000;106:e8-e8.
- Agertoft L, Pedersen S. Ilgalaikio gydymo inhaliuojamuoju budezonidu poveikis suaugusiųjų ūgiui astma sergantiems vaikams. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.
- DelGaudio JM. Steroidinis inhaliacinis laringitas: disfonija, kurią sukelia gydymas inhaliuojamuoju flutikazonu. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681.
- Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame lyginamas ciklezonidas ir flutikazono propionatas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo nuolatine astma. Respir Med 2007;101:1677-1686.
- Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Ilgalaikio inhaliuojamojo ciklezonido saugumo astma sergančių vaikų augimui įvertinimas. Pediatrija 2008;121:e1-e14.
- Hodges IG, Nyderlandų TA. Vieną kartą per parą vartojamas flutikazono propionatas yra toks pat veiksmingas kaip ir du kartus per parą vartojamas stabilios, lengvos ar vidutinio sunkumo vaikų astmos gydymas. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.
- Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Mažos dozės inhaliuojamas budezonidas vieną ar du kartus per dieną 27 mėnesius vaikams, sergantiems lengva astma. Alergija 2000;55:740-748.
- Barnes NC. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų savybės: panašumai ir skirtumai. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.
- Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų farmakokinetikos ir farmakodinamikos reikšmė astmai. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.
- Adamsas N, Bestallas J, Jonesas PW. Budezonidas skirtingomis dozėmis lėtinei astmai gydyti. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.
- Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA ir kt. Inhaliuojamų kortikosteroidų mažinimas ir pašalinimas pacientams, sergantiems nuolatine astma, vartojantiems salmeterolį: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. JAMA 2001;285:2594-2603.
- Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C ir kt. Salmeterolio ir albuterolio palyginimas gydant lengvą ar vidutinio sunkumo astmą. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.
- Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Bronchus apsaugančio salmeterolio poveikio toleravimas paaugliams, sergantiems fizinio krūvio sukelta astma, kartu vartojant inhaliacinius gliukokortikoidus. Pediatrics 1997;99:655-659.
- Nelsonas JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Ilgalaikio gydymo salmeteroliu poveikis fizinio krūvio sukeltai astmai. N Engl J Med 1998;339:141-146.
- Weinberger M, Abu-Hasan M. Gyvybei pavojinga astma gydymo salmeteroliu metu. N Engl J Med 2006;355:852-853.
- Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Salbutamolio ir salmeterolio sąveika ir dozės lygiavertiškumas astma sergantiems pacientams. BMJ 1993;306:543-545.
- Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC ir kt. b-adrenerginių receptorių polimorfizmas ir atsakas į salmeterolį. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.
- Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Skirtingas palaikomojo ilgai veikiančio beta agonisto ir inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis astmos kontrolei ir astmos paūmėjimams. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350.
- Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Salmeterolio pridėjimo prie inhaliuojamųjų steroidų palyginimas su inhaliuojamųjų steroidų dozės padvigubėjimu. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.
- Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS ir kt. Inhaliuojamo formoterolio ir budezonido poveikis astmos paūmėjimui. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.
- Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. Astmos valdymo šventasis gralis: siekiant suprasti, kaip ilgai veikiantys b 2 -adrenoreceptorių agonistai padidina įkvepiamųjų kortikosteroidų klinikinį veiksmingumą. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104.
- Nelsonas HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART tyrimo grupė. Salmeterolio daugiacentris astmos tyrimo tyrimas: įprastos astmos farmakoterapijos arba įprastos farmakoterapijos ir salmeterolio palyginimas. Krūtinė 2006;129:15-26.
- Nelsonas H.S. Ar kyla problemų dėl inhaliuojamųjų ilgai veikiančių beta adrenoreceptorių agonistų? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.
- Bateman E, Nelson H, Bousquet J ir kt. Metaanalizė: salmeterolio pridėjimo prie inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikis rimtiems su astma susijusiems reiškiniams. Ann Intern Med 2008;149:33-42.
- Amerikos plaučių asociacijos astmos klinikinių tyrimų centrai. Atsitiktinis lengvos persistuojančios astmos gydymo mažinimo strategijų palyginimas. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.
- Lötvall J. Beta2 agonistų farmakologiniai panašumai ir skirtumai. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.
- Drazen JM, Israel E, O "Byrne PM. Astmos gydymas vaistais, modifikuojančiais leukotrieno kelią. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.
- Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukastas, vieną kartą per parą vartojamas leukotrieno receptorių antagonistas, gydant lėtinę astmą: daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.
- Knorr B, Matz J, Bernstein JA ir kt. Montelukastas lėtinės astmos gydymui 6–14 metų vaikams: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas. JAMA 1998;279:1181-1186.
- Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF ir kt. Montelukastas mažina kvėpavimo takų eozinofilinį uždegimą sergant astma: atsitiktinių imčių, kontroliuojamas tyrimas. Eur Respir J 1999;14:12-18.
Papildoma informacija: Bronchų praeinamumą veikiantys vaistai
Bronchinės astmos gydymui naudojami bazinės terapijos vaistai, veikiantys ligos mechanizmą, per kuriuos pacientai kontroliuoja astmą, ir simptominiai vaistai, kurie veikia tik lygiuosius bronchų medžio raumenis ir malšina priepuolį.
Į narkotikus simptominė terapija apima bronchus plečiančius vaistus:
β2-agonistai
ksantinai
Į narkotikus bazinė terapija kreiptis
inhaliuojami gliukokortikosteroidai
leukotrieno receptorių antagonistai
monokloniniai antikūnai
Jei nebus taikomas pagrindinis gydymas, laikui bėgant padidės inhaliuojamųjų bronchus plečiančių vaistų (simptominių vaistų) poreikis. Tokiu atveju ir esant nepakankamai pagrindinių vaistų dozei, padidėjęs bronchus plečiančių vaistų poreikis yra nekontroliuojamos ligos eigos požymis.
Kromonai
Cromonai apima natrio kromoglikatą (Intal) ir inedokromilio natrio druską (Thyled). Šios lėšos skiriamos kaip pagrindinė protarpinės ir lengvos eigos bronchinės astmos terapija. Cromonai yra prastesni savo veiksmingumu nei IGCS. Kadangi yra indikacijų IKS skirti jau esant lengvo laipsnio bronchinei astmai, kromonus pamažu keičia patogesni naudoti IKS. Perėjimas prie kromonų su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais taip pat nėra pagrįstas, jei simptomai visiškai kontroliuojami naudojant minimalias inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozes.
Gliukokortikosteroidai
Sergant astma, vartojami inhaliaciniai gliukokortikosteroidai, kurie neturi daugumos sisteminio poveikio steroidų šalutinio poveikio. Kai inhaliuojami kortikosteroidai neveiksmingi, pridedami sisteminiam vartojimui skirti gliukokortikosteroidai.
Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai (IGCS)
IGCS yra pagrindinė vaistų, skirtų bronchinei astmai gydyti, grupė. Toliau pateikiama inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų klasifikacija pagal cheminę struktūrą:
budezonidas (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)
ciklezonidas (Alvesco)
beklometazono dipropionatas (Becotide, Beclodjet, Klenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)
mometazono furoatas (Asmanex)
flunisolidas (Ingacort)
triamcenolono acetonidas
azmocort
flutikazono propionatas (Flixotide)
Nehalogenintas
Chloruotas
Fluorintas
Priešuždegiminis ICS poveikis yra susijęs su uždegiminių ląstelių aktyvumo slopinimu, citokinų gamybos sumažėjimu, arachidono rūgšties metabolizmo ir prostaglandinų bei leukotrienų sintezės sutrikimu, mikrovaskuliarijos kraujagyslių pralaidumo sumažėjimu, tiesioginės migracijos ir uždegiminių ląstelių aktyvacijos prevencija bei lygiųjų raumenų b-receptorių jautrumo padidėjimas. Inhaliuojami kortikosteroidai taip pat didina priešuždegiminio baltymo lipokortino-1 sintezę, slopindami interleukiną-5, didina eozinofilų apoptozę, taip sumažindami jų skaičių, stabilizuodami ląstelių membranas. Skirtingai nuo sisteminių gliukokortikosteroidų, ICS yra lipofiliniai, jų pusinės eliminacijos laikas yra trumpas, greitai inaktyvuojamas, turi vietinį (vietinį) poveikį, dėl kurio sisteminės apraiškos yra minimalios. Svarbiausia savybė – lipofiliškumas, dėl kurio IKS kaupiasi kvėpavimo takuose, lėtėja jų išsiskyrimas iš audinių ir didėja afinitetas gliukokortikoidų receptoriams. ICS biologinis prieinamumas plaučiuose priklauso nuo į plaučius patenkančio vaisto procento (kuris nustatomas pagal naudojamo inhaliatoriaus tipą ir teisingą įkvėpimo techniką), nešiklio buvimo ar nebuvimo (geriausius rodiklius turi inhaliatoriai, kuriuose nėra freono). ) ir vaisto absorbcija kvėpavimo takuose.
Dar visai neseniai vyravo inhaliuojamųjų kortikosteroidų koncepcija buvo laipsniško požiūrio koncepcija, o tai reiškia, kad esant sunkesnėms ligos formoms, skiriamos didesnės inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės.
Ilgalaikės uždegiminio proceso kontrolės terapijos pagrindas yra IKS, kurie naudojami sergant bet kokio sunkumo nuolatine bronchine astma ir iki šiol išlieka pirmos eilės bronchinės astmos gydymo būdu. Pagal laipsniško požiūrio koncepciją: „Kuo didesnis astmos eigos sunkumas, tuo didesnės inhaliuojamųjų steroidų dozės turėtų būti naudojamos“. Daugybė tyrimų parodė, kad pacientai, kurie pradėjo gydyti IKS per 2 metus nuo ligos pradžios, parodė reikšmingą naudą gerinant astmos simptomų kontrolę, palyginti su tais, kurie tokį gydymą pradėjo po 5 ar daugiau metų.
Yra fiksuotų inhaliuojamųjų kortikosteroidų ir pailginto poveikio β 2 -adrenerginių agonistų derinių, kurie derina pagrindinį gydymą ir simptominį preparatą. Pagal GINA pasaulinę strategiją, fiksuoti deriniai yra veiksmingiausia bazinės bronchinės astmos terapijos priemonė, nes leidžia palengvinti priepuolį ir kartu yra gydomoji priemonė. Rusijoje populiariausi yra du tokie fiksuoti deriniai:
salmeterolis + flutikazonas (Seretide 25/50, 25/125 ir 25/250 mcg/dozėje, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 ir 50/500 mcg/dozėje, Tevacomb 25/50, 25/125 ir 0cg/dozėje /dozė)
formoterolis + budezonidas (Symbicort Turbuhaler 4,5 / 80 ir 4,5 / 160 mcg / dozė, Seretide yra 25 mcg / dozė salmeterolio dozuotame aerozolio inhaliatoriuje ir 50 mcg / dozė Multidisk aparate. Didžiausia leistina paros dozė salmeterolio yra 100 mikrogramų, t. y. maksimalus Seretide vartojimo dažnis yra 2 įkvėpimai 2 kartus dozuotam inhaliatoriui ir 1 įkvėpimas 2 kartus Multidisk prietaisui. Tai suteikia Symbicort pranašumą, jei reikia padidinti ICS dozę. Symbicort sudėtyje yra formoterolio , kurio didžiausia leistina paros dozė yra 24 mikrogramai, todėl Symbicort galima įkvėpti iki 8 kartų per dieną. SMART tyrime nustatyta rizika, susijusi su salmeterolio vartojimu, palyginti su placebu. Be to, neginčijama. formoterolio privalumas yra tas, kad jis pradeda veikti iškart po įkvėpimo, o ne po 2 valandų, kaip salmeterolis.