Melfalanas (Melphalan) - naudojimo instrukcijos, aprašymas, farmakologinis poveikis, vartojimo indikacijos, dozavimas ir vartojimo būdas, kontraindikacijos, šalutinis poveikis. krūties karcinoma

Melphalan INN

Veikliosios medžiagos (INN) melfalano aprašymas.

Farmakologija : farmakologinis poveikis - priešnavikinis (citostatinis) .

Indikacijos : Išsėtinė mieloma, kiaušidžių ar krūties vėžys, sėklidžių seminoma (ypač esant metastazėms), limfogranulomatozė, limfo- ir retikulosarkoma, hemangioendotelioma, kaulų retikulosarkoma, galūnių minkštųjų audinių sarkoma, polycythemia vera, Ewingo limfmazgių navikas, Schlangechohelio kepenų navikas, Schlangechohelio vėžys, metastazės piktybinė melanoma (regioninis įvedimas).

Kontraindikacijos : Padidėjęs jautrumas, leukocitų skaičiaus sumažėjimas žemiau 2x109/l ir trombocitų kiekio sumažėjimas žemiau 50x109/l, kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, vėjaraupiai, juostinė pūslelinė ir kitos infekcijos, inkstų funkcijos sutrikimas, podagrinis artritas, uratų nefropatija, nėštumas, žindymas (nutraukti) .

Šalutiniai poveikiai : Leukopenija ir trombocitopenija (dažniausiai praėjus 2–3 savaitėms po gydymo), pykinimas, vėmimas, viduriavimas, burnos išopėjimas, kepenų ir CNS funkcijos sutrikimas, hiperurikemija, uratų nefropatija, vaskulitas, venų okliuziniai pažeidimai, alopecija, hemolizinė fibrozinė anemija, tarpslankstelinis, plaučių uždegimas alerginės reakcijos: anafilaksinis šokas, angioedema, dilgėlinė ir bronchų spazmas.

Sąveika : Aminazinas, chloramfenikolis, pirazolono dariniai didina mielodepresiją. Ciklosporinas, vartojant į veną melfalano, gali sukelti sunkų inkstų nepakankamumą, nalidikso rūgštis - hemoraginį nekrozinį enterokolitą (vaikams). Cisplatina sukelia inkstų funkcijos sutrikimą ir sutrikdo Cl.

Perdozavimas : Simptomai: mielosupresija, pykinimas ir vėmimas, sąmonės sutrikimas, traukuliai, paralyžius, mukozitas, stomatitas, kolitas, viduriavimas, hemoraginiai virškinimo trakto pažeidimai, nefrotoksiškumas, suaugusiųjų kvėpavimo distreso sindromas.

Gydymas: hematopoetiniai vaistai pancitopenijos metu, galima kaulų čiulpų transplantacija, gyvybinių funkcijų palaikymas, kraujo perpylimas, antibiotikai (jei reikia), hematologinių rodiklių stebėjimas 3-6 savaites. Hemodializė yra neveiksminga.

Dozavimas ir vartojimas : Viduje, in / in, in / a, intraperitonealinis, intrapleuralinis, hiperterminė regioninė perfuzija. Vartojimui į veną tirpalas ruošiamas ex tempore: liofilizuoti milteliai ištirpinami 10 ml tiekiamo tirpiklio (reikia greitai supilti) ir buteliukas stipriai sukratomas. Gautas tirpalas nedelsiant sumaišomas su fiziologiniu tirpalu (infuzijai į veną koncentracija neturi viršyti 0,45 mg/ml) ir nedelsiant pradedama vartoti 8-30 mg/m2 doze. Galbūt viena injekcija 100-200 mg / m2.

Viduje - 6 mg (0,15 mg / kg), vieną kartą per dieną. Kurso trukmė ne ilgesnė kaip 2-3 savaitės, su 4 savaičių pertraukomis. Dozė koreguojama atsižvelgiant į leukopenijos ir trombocitopenijos sunkumą. Galbūt 10 mg paros dozės paskyrimas 7-10 dienų; kiaušidžių vėžys - per burną 0,2 mg / kg per parą 7 dienas, pakartotiniai kursai - su 4-5 savaičių intervalu; krūties vėžys - per burną po 0,15 mg / kg per parą, kurso trukmė 5 dienos, intervalas - 6 savaitės; tikroji policitemija (remisijos indukcijai) - 6-10 mg paros dozė 5-7 dienas, palaikomoji terapija - 2-6 mg kartą per savaitę. Esant eksudatui serozinėse ertmėse, jis suleidžiamas į ertmę po eksudato evakuacijos ir anestezijos 0,5% novokaino tirpalu.

Didelės dozės konsolidavimas limfogranulomatozės atveju - IV skiriant 140 mg/m2 dozę 1-ąją polichemoterapijos dieną su autologinių užšaldytų kaulų čiulpų reinfuzija iš karto po gydymo didelėmis dozėmis (0 diena) arba hematopoetinių pirmtakų ląstelių iš periferinio kraujo, arba jų derinys. Gydant solidinius navikus - kartą per savaitę 35-75 mg/m2 doze, perpylus kamienines ląsteles 0 dieną.

Atsargumo priemonės : Kadangi ilgai vartojant melfalaną galimas antrinis piktybinis susirgimas, įskaitant ūminę nelimfocitinę leukemiją, mieloproliferacinį sindromą, karcinomą ir nevaisingumą, prieš pradedant gydymą reikia nuspręsti, kiek jo laukiamas veiksmingumas viršija šio šalutinio poveikio riziką. . Leukemizacijos tikimybė didėja ilgėjant gydymo trukmei ir didėjant kumuliacinės dozės dydžiui. Prieš skiriant melfalaną, būtina nustatyti trombocitų, leukocitų ir hemoglobino kiekį. Visą dozę galima vartoti tik tada, kai leukocitų kiekis ne mažesnis kaip 4000/mm3, o trombocitų – ne mažesnis kaip 100000; sumažėjus atitinkamai iki 3000 ir 75000, dozė yra 75%, iki 2000 ir 50000 - 50%. Leukocitų skaičiaus sumažėjimas žemiau 2000/mm3 ir trombocitų mažesnis nei 50 000 atmeta gydymą. Kurso metu taip pat būtina periodiškai stebėti periferinio kraujo ir leukocitų kiekį, kreatinino, šlapalo azoto ir šlapimo rūgšties kiekį. Hiperurikemijos profilaktikai rekomenduojama gerti daug skysčių, šarminančių šlapimą preparatų, alopurinolio. Esant inkstų nepakankamumui, dozė sumažinama perpus. Atsižvelgiant į ankstesnį gydymą citostatikais ar spinduline terapija, melfalanas skiriamas ne anksčiau kaip po 3-4 savaičių.

Specialios instrukcijos : Ruošiant melfalano tirpalus reikia vadovautis toksiškomis ir odą dirginančiomis medžiagomis naudojimo taisyklėmis.

Melfalanas yra alkilinanti medžiaga. Jie pažeidžia DNR, turi citotoksinį, mutageninį ir kancerogeninį poveikį.

Išleidimo forma, sudėtis ir pakuotė

Yra dviejų tipų:

Tabletės po 2 ir 5 mg. Kiekvienoje lizdinėje plokštelėje yra 20 vnt. Kartoninėje dėžutėje gali būti nuo 1 iki 3 plokštelių.
Milteliai injekciniams tirpalams ruošti 50 mg buteliukuose rinkinyje su tirpikliu.

Veiklioji medžiaga yra melfalanas. Pagalbinės tabletės medžiagos: krospovidonas; koloidinis silicio dioksidas; magnio stearatas; opadray baltas. Milteliai turi povidono K12; vandenilio chlorido rūgštis.

Gamintojas

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Balkan Pharmaceuticals) Moldovos Respublika.

Naudojimo indikacijos

Šis vaistas vartojamas daugybinės mielomos chemoterapijai kartu su prednizolonu. Veiksmingas gydant kiaušidžių vėžį ir melanomą. Iš pradžių jis buvo sukurtas odos vėžiui gydyti, tačiau didelio veiksmingumo nepasirodė.

Jis skiriamas akies retinoblastomos, dažno piktybinio vaikystės naviko, gydymui, taip pat:

galūnių minkštųjų audinių sarkoma,
krūtų onkologija,
neuroblastoma.

Kontraindikacijos

Jūs negalite vartoti vaisto, jei yra individualus netoleravimas, sutrikusi kaulų čiulpų funkcija, nėštumo ir žindymo laikotarpiu.

Atsargiai jis skiriamas esant infekcijoms, esant sunkiems gretutiniams negalavimams, piktybinių ląstelių infiltracijai į kaulų čiulpus, vaikams ir pagyvenusiems žmonėms.

farmakologinis poveikis

Melfalanas pažeidžia DNR makromolekules, stabdo baltymų sintezę. Citotoksiškumas yra susijęs su DNR molekulėje esančių kryžminių grandžių jungčių blokavimu. Aktyvus prieš bet kokias naviko ląsteles.

Jis pasižymi dideliu aktyvumo selektyvumu onkologinių formacijų ir limfmazgių ląstelių atžvilgiu.

Gydymo metu mažėja nenormalių jaunų ląstelių, kurias gamina kaulų čiulpai, skaičius. Nutraukus vartojimą, periferinio kraujo skaičius greitai normalizuojasi.

Citotoksinio poveikio sunkumas priklauso nuo dozės. Visiškai žuvus naviko ląstelėms gyvybiškai svarbiuose organuose, negrįžtamų pakitimų nenustatoma.

Melphalan vartojimo instrukcijos

Vaistas suleidžiamas į veną per 20 minučių. Gali būti atliekama intraarterinė, intraperitoninė, intrapleurinė perfuzija. Dozė parenkama individualiai. Jis gali skirtis priklausomai nuo poveikio ir šalutinio poveikio pasireiškimo.

Šis metodas yra tinkamas, jei gydymas derinamas su citostatikais. 16 mg/kv. m. 1 kartą per keturias savaites su monoterapija. Vidutinė gydymo trukmė yra 1 mėnuo.

Jei inkstų funkcija sutrikusi, dozė mažinama perpus. Visa dozė skiriama tik esant tam tikram leukocitų ir trombocitų lygiui.

Šalutiniai poveikiai

Šalutinis poveikis gali turėti skirtingus pasireiškimus

Lokalizacija:	Apraiškos:
Kraujas	Anemija, trombocitopenija, neutropenija.
Kvėpavimo funkcija	Plaučių fibrozė.
Virškinimo organai	Pykinimas, vėmimas, gleivinės uždegimas, opos, kepenų funkcijos sutrikimas.
Oda	Dermos, minkštųjų audinių pažeidimai, vaskulitas, alopecija, odos nekrozė.
Alergija	Anafilaksinis šokas.
reprodukciniai organai	Amenorėja, azoospermija. Poveikis priklauso nuo dozės ir gali būti negrįžtamas.
Mutageniškumas	Antriniai piktybiniai navikai. Ryšys su imunosupresiniu aktyvumu nėra aiškiai nustatytas, tačiau tikimasi, kad ilgalaikis vartojimas padidins riziką.
Kita	Hepatitas, padidėjęs 5-hidroksiindolacto rūgšties kiekis šlapime.

Perdozavimas

Vartojant didesnes vaisto dozes, gali išsivystyti:

anemija, kolitas,
pasunkėjęs rijimas,
pykinimas ir vėmimas.

Šie požymiai gali būti susiję su infekcija. Tada pakyla kūno temperatūra, atsiranda kosulys, nugaros skausmai, pasunkėja šlapinimasis.

Viena iš perdozavimo apraiškų yra opų atsiradimas burnos gleivinėje.

Priešnuodžio nėra, hemodializė ir hemoperfuzija nepadeda pašalinti pertekliaus. Todėl periferinio kraujo parametrų stebėjimas atliekamas 3-6 savaites.

Specialios instrukcijos

Dirbant su Melphalan, būtina vadovautis odą dirginančių ir toksiškų medžiagų naudojimo taisyklėmis.

Gydymo metu atliekamas kraujo tyrimas, siekiant laiku nustatyti kaulų čiulpų aplaziją ir mielosupresiją. Nutraukus gydymą, leukopenija ir trombocitopenija pasunkėja.

Todėl nenormaliai sumažėjus trombocitų ar leukocitų kiekiui, gydymas nutraukiamas.

Pasitaiko ūminės leukemijos atvejų, kurie pasireiškė po ilgalaikio gydymo šiais vaistais. Tačiau nėra informacijos, kuri patvirtintų, kad vaistas turi teratogeninių savybių.

vaistų sąveika

Šios medžiagos negalima naudoti su dekstrozės tirpalais. Tai pablogina imunizaciją gyvomis virusų vakcinomis. Padidėja viruso replikacija ir vakcinacijos šalutinis poveikis.

Melfalanas kartu su ciklosporinu gali sukelti sunkų inkstų nepakankamumą. Kartu su nalidikso rūgštimi vaikams gali išsivystyti enterokolitas.

Melfalanas yra alkilinanti medžiaga. Jie pažeidžia DNR, turi citotoksinį, mutageninį ir kancerogeninį poveikį.

Išleidimo forma, sudėtis ir pakuotė

Yra dviejų tipų:

Tabletės po 2 ir 5 mg. Kiekvienoje lizdinėje plokštelėje yra 20 vnt. Kartoninėje dėžutėje gali būti nuo 1 iki 3 plokštelių.
Milteliai injekciniams tirpalams ruošti 50 mg buteliukuose rinkinyje su tirpikliu.

Gamintojas

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Balkan Pharmaceuticals) Moldovos Respublika.

Naudojimo indikacijos

Vaistas vartojamas kartu su prednizolonu. Veiksmingas gydant ir. Iš pradžių jis buvo sukurtas gydymui, tačiau didelio veiksmingumo nepasirodė.

Jis skiriamas dažnam vaikystėje piktybiniam navikui gydyti, taip pat:

Kontraindikacijos

Jūs negalite vartoti vaisto, jei yra individualus netoleravimas, sutrikusi kaulų čiulpų funkcija, nėštumo ir žindymo laikotarpiu.

Atsargiai jis skiriamas esant infekcijoms, esant sunkiems gretutiniams negalavimams, piktybinių ląstelių infiltracijai į kaulų čiulpus, vaikams ir pagyvenusiems žmonėms.

farmakologinis poveikis

Jis pasižymi dideliu aktyvumo selektyvumu onkologinių formacijų ir limfmazgių ląstelių atžvilgiu.

Gydymo metu mažėja nenormalių jaunų ląstelių, kurias gamina kaulų čiulpai, skaičius. Nutraukus vartojimą, periferinio kraujo skaičius greitai normalizuojasi.

Citotoksinio poveikio sunkumas priklauso nuo dozės. Visiškai žuvus naviko ląstelėms gyvybiškai svarbiuose organuose, negrįžtamų pakitimų nenustatoma.

Melphalan vartojimo instrukcijos

Šis metodas yra tinkamas, jei gydymas derinamas su citostatikais. 16 mg/kv. m. 1 kartą per keturias savaites su monoterapija. Vidutinė gydymo trukmė yra 1 mėnuo.

Jei inkstų funkcija sutrikusi, dozė mažinama perpus. Visa dozė skiriama tik esant tam tikram leukocitų ir trombocitų lygiui.

Šalutiniai poveikiai

Šalutinis poveikis gali turėti skirtingus pasireiškimus

Lokalizacija:	Apraiškos:
Kraujas	Anemija, trombocitopenija, neutropenija.
Kvėpavimo funkcija	Plaučių fibrozė.
Virškinimo organai	Pykinimas, vėmimas, gleivinės uždegimas, opos, kepenų funkcijos sutrikimas.
Oda	Dermos, minkštųjų audinių pažeidimai, vaskulitas, alopecija, odos nekrozė.
Alergija	Anafilaksinis šokas.
reprodukciniai organai	Amenorėja, azoospermija. Poveikis priklauso nuo dozės ir gali būti negrįžtamas.
Mutageniškumas	Antriniai piktybiniai navikai. Ryšys su imunosupresiniu aktyvumu nėra aiškiai nustatytas, tačiau tikimasi, kad ilgalaikis vartojimas padidins riziką.
Kita	Hepatitas, padidėjęs 5-hidroksiindolacto rūgšties kiekis šlapime.

Perdozavimas

Vartojant didesnes vaisto dozes, gali išsivystyti:

anemija, kolitas,
pasunkėjęs rijimas,
pykinimas ir vėmimas.

Šie požymiai gali būti susiję su infekcija. Tada pakyla kūno temperatūra, atsiranda kosulys, nugaros skausmai, pasunkėja šlapinimasis.

Viena iš perdozavimo apraiškų yra opų atsiradimas burnos gleivinėje.

Priešnuodžio nėra, hemodializė ir hemoperfuzija nepadeda pašalinti pertekliaus. Todėl periferinio kraujo parametrų stebėjimas atliekamas 3-6 savaites.

Specialios instrukcijos

Dirbant su Melphalan, būtina vadovautis odą dirginančių ir toksiškų medžiagų naudojimo taisyklėmis.

Gydymo metu atliekamas kraujo tyrimas, siekiant laiku nustatyti kaulų čiulpų aplaziją ir mielosupresiją. Nutraukus gydymą, leukopenija ir trombocitopenija pasunkėja.

Todėl nenormaliai sumažėjus trombocitų ar leukocitų kiekiui, gydymas nutraukiamas.

Yra atvejų, kurie atsirado po ilgo gydymo šiais vaistais. Tačiau nėra informacijos, kuri patvirtintų, kad vaistas turi teratogeninių savybių.

vaistų sąveika

Šios medžiagos negalima naudoti su dekstrozės tirpalais. Tai pablogina imunizaciją gyvomis virusų vakcinomis. Padidėja viruso replikacija ir vakcinacijos šalutinis poveikis.

Melfalanas kartu su ciklosporinu gali sukelti sunkų inkstų nepakankamumą. Kartu su nalidikso rūgštimi vaikams gali išsivystyti enterokolitas.

2 mg plėvele dengtos tabletės.

Liofilizatas 50 mg buteliuke su tirpikliu.

farmakologinis poveikis

Priešnavikinis , citostatinis .

Farmakodinamika ir farmakokinetika

Farmakodinamika

Melfalanas - alkilinimo agentas. Alkilinimo procesas susideda iš DNR ir RNR molekulių surišimo, kryžminių ryšių tarp dviejų DNR grandinių susidarymo, dėl kurio pažeidžiamas ląstelių dalijimosi procesas ir jų mirtis. Rodo aktyvumą prieš aktyviai besidalijančias ir ramybės būsenas.

At daugybinė mieloma vaistas yra veiksmingas monoterapijos forma (į / in, per burną) arba kartu su kitais citotoksiniai vaistai .

Su plačiai paplitusiu neuroblastoma vaikams veiksmingos didelėmis dozėmis (su kamieninių ląstelių transplantacija arba be jos) monoterapijos forma ir kartu.

IV vartojimas (monoterapija arba derinys su kitais citostatikai ) yra veiksmingas 50 % moterų, sergančių kiaušidžių adenokarcinoma .

Farmakokinetika

Vaisto absorbcijai būdingas didelis kintamumas. Pirmojo veikliosios medžiagos atsiradimo kraujyje intervalas yra nuo 0 iki 336 minučių. Plazmos Cmax vertės taip pat turi platų diapazoną - nuo 70 iki 630 ng / ml. Labiausiai tikėtina, kad vaistas spontaniškai skaidosi (N-alkilo grupės skilimas), o ne fermentinis metabolizmas. Tai lemia T1/2 trukmę.

Išgėrus, paskutinės fazės T1/2 yra 90 ± 57 minutės. Per dieną apie 11% dozės nustatoma šlapime.

Naudojimo indikacijos

Alkeran vartojamas piktybiniams navikams gydyti:

Ir ;
kiaušidės ;
krūties karcinoma ;
neuroblastoma vaikams (vartojant / įvedant didelėmis dozėmis);
hematopoetinė sistema (mieloidinė leukemija , tikra policitemija ).

Kontraindikacijos

nėštumas ;
laktacija;
padidėjęs jautrumas vaistui.

Vaistas skiriamas atsargiai po Ir citostatinis gydymas , adresu anemija , leukopenija , trombocitopenija .

Santykinės kontraindikacijos yra virusinės infekcijos , sunkus somatinės ligos (hepatitas , podagra , nefritas , uratų nefropatija , dekompensuotos širdies ir kraujagyslių ligos ).

Šalutiniai poveikiai

Alkeran gali sukelti:

leukopenija, trombocitopenija, anemija;
aštrus (ilgai vartojant);
pykinimas, , vėmimas;
hepatitas, gelta;
(retai);
odos bėrimas, niežulys, dilgėlinė;
hiperurikemija ;
kiaušidžių funkcijos slopinimas (per ).

Alkeran vartojimo instrukcijos (būdas ir dozavimas)

Tabletės vartojamos per burną, nekramtytos, jų negalima laužyti. Skiriant vaistą per burną, reikia atsižvelgti į tai, kad kiekvieno paciento absorbcija skiriasi, todėl norint pasiekti gydomąjį poveikį (mielosupresiją), gali tekti šiek tiek padidinti dozę. Gydymą skiria tik gydytojas.

daugybinė mieloma

Dažniausia dozė yra 0,15 mg/kg kūno svorio, padalyta į kelias dozes. Jis vartojamas 4 dienas su 6 savaičių pertraukomis. Priklausomai nuo ligos stadijos, gydytojas paskiria individualų gydymo režimą, kuris apima . Kombinuotas gydymas taip pat atliekamas su pertraukomis.

Diseminuota kiaušidžių adenokarcinoma

Apytikslė dozė yra 0,2 mg/kg kūno svorio 5 dienas. Pakartotiniai kursai po 4-8 sav.

Tikra policitemija

Norint pasiekti remisiją, skiriama 6-10 mg per parą. 7 dienas, po to dozė sumažinama iki 2-4 mg per parą. Pasiekus gydomąjį poveikį, kartą per savaitę skiriama 2-6 mg palaikomoji dozė.

krūties karcinoma

Viduje 0,15 mg / kg kūno svorio per dieną 5 dienas, kartojami kursai kas 6 savaites.

Vartoti esant inkstų nepakankamumui

Pradiniame gydymo etape patartina gydyti mažesnėmis dozėmis. Pradinė dozė priklauso nuo kreatinino klirenso, vėliau ji keičiama pagal reakciją iš kraujo.

Vartoti vyresnio amžiaus žmonėms

Jis vartojamas įprastomis dozėmis, tačiau inkstų ir kepenų funkcija yra griežtai kontroliuojama.
Į veną arba į arteriją skirtas vaistas skiriamas pagal individualias schemas, atsižvelgiant į ligos stadiją ir proceso paplitimą, gydymas atliekamas tik ligoninėje, prižiūrint gydytojui, nuolat stebint periferinį kraują. tyrimai, kepenų ir inkstų funkcijos rodikliai.

Perdozavimas

Alkeran, vartojamas į veną, gali sukelti ūmų perdozavimą, kuris pasireiškia akimirksniu vėmimas Ir viduriavimas , Kartais hemoraginis . Pagrindinis toksinis poveikis yra kaulų čiulpų slopinimas ir tolesnis vystymasis leukopenija , anemija ir trombocitopenija .

Specifinio priešnuodžio nėra. Atliekamas kraujo ir trombocitų perpylimas bei kitos simptominio gydymo priemonės. Būtina periodiškai stebėti kraujo skaičių mėnesį, kol rodikliai normalizuojasi.

Sąveika

Vartojant vaikams didelėmis dozėmis kartu su Nalidikso rūgštis priežasčių hemoraginis enterokolitas , kuris gali baigtis mirtimi.

Mielodepresinis veiksmas pasunkėja vartojant kartu chlorpromazinas Ir .

Ir Melfalanas didelėmis dozėmis jie sukelia inkstų funkcijos sutrikimą, nes cisplatina turi nefrotoksinį poveikį, veikia inkstų funkciją ir mažina melfalano klirensą.

Bruto formulė

C13H18Cl2N2O2

Medžiagos melfalano farmakologinė grupė

Nosologinė klasifikacija (TLK-10)

CAS kodas

148-82-3

Medžiagos melfalano charakteristikos

Azoto garstyčių darinys – tai bifunkciniai alkilinantys junginiai, turintys specifinį cikloninį poveikį. Milteliai, praktiškai netirpsta vandenyje.

Farmakologija

farmakologinis poveikis- priešnavikinis, citostatinis, imunosupresinis, alkilinantis.

Jis sukelia pirminį DNR makromolekulių pažeidimą ir sutrikdo jų polimerizaciją bei reduplikaciją, skatina defektinių DNR ir RNR formų susidarymą, stabdo baltymų sintezę. Citotoksiškumas atsiranda dėl DNR molekulėje esančių tarpgrandinių grįžtamųjų kryžminių ryšių blokavimo dėl kovalentinio prisijungimo prie guanino 7 padėtyje ir sąveikos su fosfatu, sulfhidrilu ir kitomis nukleorūgščių ir baltymų grupėmis. Tai sutrikdo ląstelių replikaciją. Aktyvus prieš ramias ir aktyviai besidalijančias naviko ląsteles. Jautriausios mitozinio ciklo fazės yra G 2 fazės pabaiga ir G 2 -M perėjimas; esant didesnėms dozėms - pereinamasis S-G 2 . Aktyvumas priskiriamas nestabilaus etilenomonio jono susidarymui. Ankstyvas naviko pažeidimo požymis yra mitozinių ląstelių dalijimosi pažeidimas iki visiško mitozės sustabdymo. Tai sukelia nuolatinius glikolizės sutrikimus, fosfomonoesterazių, rūgštinės fosfatazės aktyvumo sumažėjimą (padidėja šarminės fosfatazės aktyvumas). Jis slopina adenilo rūgšties fosforilinimą. Be to, kaip struktūrinis fenilalanino analogas, jis yra įtrauktas (kartu su jo biotransformacijos produktais) į naviko ląstelių metabolizmą. Ankstyviausi ultramikroskopiniai pokyčiai randami mitochondrijose. Vartojant į veną standartinėmis dozėmis, maždaug 50 % pacientų, sergančių pažengusia kiaušidžių adenokarcinoma, turi objektyvų poveikį; vartojant dideles dozes, suleidus į veną, 50 % pacientų, sergančių daugybine mieloma, pasiekiama visiška remisija (nepriklausomai nuo to, ar apsaugota naudojant autologinius kaulų čiulpus). . Prospektyvaus atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo vaikai, sergantys pažengusia neuroblastoma, metu buvo įrodytas reikšmingas išgyvenamumo padidėjimas (nesant ligos simptomų). Jam būdingas didelis konkretaus veiksmo selektyvumas. Visiškai žuvus naviko audiniui gyvybiškai svarbiuose organuose, negrįžtamų pakitimų nepastebėta (išskyrus kaulų čiulpus). Būdingas morfologinis požymis – auglį supančio jungiamojo audinio proliferacinių procesų stimuliavimas ir nervinių skaidulų atsinaujinimas. Nukleino rūgščių kiekio pokyčiai ir audinių citofiziologinio aktyvumo pažeidimas aiškiausiai pasireiškia praėjus 3–7 dienoms po vienos injekcijos. Antrą dieną leukocitų (granulocitų, limfocitų) skaičius mažėja, didžiausias sumažėjimas pastebimas 5 dieną. Padidina folikulus stimuliuojančią hipofizės funkciją, didina kortikosterono sekreciją. Didžiausia toleruojama melfalano dozė yra 280 mg/m 2 . Dozę ribojančios jo vartojimo komplikacijos yra mukozitas ir CNS sutrikimai. Priklausomai nuo dozės ir negrįžtamai (ilgai gydant) slopina lytinių liaukų funkciją, sukelia amenorėją arba azoospermiją. Ilgalaikis vartojimas gali sukelti antrinių piktybinių navikų atsiradimą (uždelstas poveikis).

Jis turi kancerogeninį, mutageninį poveikį bakterijų sistemoms, sukelia chromosomų aberacijas žmonių ir gyvūnų ląstelėse in vitro Ir in vivo. Kai žiurkėms buvo skiriama 6-18 mg/m 2 per parą 10 dienų, buvo pastebėtas teratogeninis poveikis (įgimtų palikuonių smegenų apsigimimų susidarymas ir kt.).

Vartojant per burną, kiekis plazmoje labai skiriasi ir priklauso nuo absorbcijos žarnyne (nevisiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto) ir „pirmojo praėjimo“ per kepenis poveikio, hidrolizės sunkumo. Vartojant po valgio, T max padidėja plazmoje ir AUC sumažėja 39-45%. Melfalano atsiradimo plazmoje laikas svyruoja nuo 0 iki 336 minučių, Cmax plazmoje svyruoja nuo 70 iki 630 ng/ml ir pasiekiama po 2 valandų.Vidutinis biologinis prieinamumas yra 56 ± 27%. Galutinis T 1/2 iš plazmos yra 90±57 minutės; per 24 valandas šlapime randama 11 % veikliosios medžiagos. Suleidus į veną, koncentracija plazmoje greitai mažėja bieksponentiškai: T 1/2 pasiskirstymo fazės yra apie 7,7 ± 3,3 minutės, galutinė eliminacijos fazė yra 108 ± 20,8 minutės. Jis pašalinamas iš plazmos daugiausia cheminės hidrolizės būdu į monohidroksi- ir dihidroksimelfalaną.

Po dviejų minučių trukmės 5–23 mg/m 2 melfalano infuzijos 10 pacientų, sergančių kiaušidžių karcinoma arba daugybine mieloma, bendras pradinis ir galutinis T 1/2 buvo atitinkamai 8,1±6,6 min. ir 76,9±40,7 min. . Vidutinės pasiskirstymo tūrio reikšmės yra 29,1±13,6 l ir 12,2±6,5 l, vidutinis Cl 342,7±96,8 ml/min. Infuzuojant 2-20 minučių 70-200 mg/m 2 dozėmis 28 pacientams, sergantiems įvairiais piktybiniais navikais, T 1/2 buvo atitinkamai 8,8±6,6 minutės ir 73,1±45,9 minutės. Vidutinės vertės V d 40,2±18,3 l ir 18,2±11,7 l, vidutinės Cl 564,6±159,1 ml/min. Po hiperterminės apatinės galūnės perfuzijos 11 pacientų, sergančių progresuojančia piktybine melanoma, T 1/2 buvo atitinkamai 3,6±1,5 min. ir 46,5±17,2 min. Vidutinės pasiskirstymo tūrio reikšmės yra 2,87±0,8 l ir 1,01±0,28 l, vidutinis Cl 55±9,4 ml/min.

Melfalanas praktiškai neprasiskverbia į smegenų skystį. Prisijungimo prie plazmos baltymų (albumino ir iš dalies - apie 20% - su rūgštiniu alfa 1-glikoproteinu) lygis - 60-90%, apie 30% jungiasi negrįžtamai. Jis inaktyvuojamas kūno skysčiuose ir audiniuose ir išlieka kraujyje aktyvia forma apie 6 valandas.Vidutinis V d yra 0,5 l/kg. 50% išsiskiria per inkstus (10-15% nepakitusio) ir 20-50% su išmatomis. Įvedus dideles kumuliacines dozes, hemodializė yra neveiksminga. Sutrikusi inkstų funkcija, pastebimas klirenso sumažėjimas.

Medžiagos melfalano taikymas

Vartoti per burną: daugybinė mieloma, vera policitemija. Injekcijoms: daugybinė mieloma, Schminke limfoepitelinis navikas, galūnių melanoma, progresuojanti vaikų neuroblastoma, galūnių minkštųjų audinių sarkoma (įskaitant hemangioendoteliomą) regioninė perfuzija. Intraarterinis ir intraperitoninis vartojimas santykinai didelės dozės: neuroblastoma, melanoma (vėlyvos stadijos), gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys. Negydomos piktybinės kraujo ligos, po kurių atliekama autologinė kaulų čiulpų transplantacija.

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas, kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (leukocitų skaičiaus sumažėjimas žemiau 2 10 9 / l ir trombocitų mažesnis nei 50 10 9 / l).

Taikymo apribojimai

Rizikos ir naudos santykį būtina įvertinti skiriant vaistą šiais atvejais: vėjaraupiai, juostinė pūslelinė ir kitos sisteminės infekcijos, sunkios gretutinės ligos, parenchiminis hepatitas, urolitiazė, hiperurikemija, podagrinis artritas, kaulų čiulpų infiltracija navikinėmis ląstelėmis, anksčiau taikyta citotoksinė ar spindulinė terapija. (turėtų ne anksčiau kaip 3-4 savaites), galutinė ligos stadija, sutrikusi inkstų funkcija, vaikystė ir senatvė (saugumas ir veiksmingumas netirtas).

Vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu

Kontraindikuotinas nėštumo metu (ypač pirmąjį trimestrą).

Gydymo metu žindymą reikia nutraukti.

Melfalano medžiagos šalutinis poveikis

Iš virškinamojo trakto: anoreksija, kraujavimas iš virškinimo trakto, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opaligė (šių šalutinių poveikių atsiradimo rizika žymiai padidėja taikant kombinuotą gydymą citostatikais), stomatitas, pykinimas, vėmimas (30%), ezofagitas, viduriavimas.

Iš širdies ir kraujagyslių sistemos bei kraujo pusės (hematopoezė, hemostazė):

mielodepresija (leukopenija, trombocitopenija, anemija), hemolizinė anemija, kraujavimas ir kraujavimas, vaskulitas, venų okliuziniai pažeidimai, širdies sustojimas.

Iš kvėpavimo sistemos: kosulys, bronchų spazmas, plaučių fibrozė, intersticinis pneumonitas.

Iš Urogenitalinės sistemos: skausmingas, sunkus šlapinimasis, hematurija, hiperurikemija, nefropatija, edema, proteinurija, kiaušidžių hipofunkcija (ypač laikotarpiu prieš menopauzę), amenorėja, azoospermija.

Alerginės reakcijos: anafilaksija (2%), anafilaksinis šokas, angioedema, dilgėlinė, odos išbėrimas, niežulys.

Kiti: centrinės nervų sistemos disfunkcija, skausmo sindromas (nugaros, šono skausmas), infekcijų atsiradimas, karščiavimas, šaltkrėtis, alopecija, 5-hidroksiindolacto rūgšties koncentracijos padidėjimas, perivaskulinės erdvės nekrozė, karščio pojūtis. ir (arba) dilgčiojimas injekcijos vietoje.

Sąveika

Silpnina imunizacijos inaktyvintomis vakcinomis efektyvumą; naudojant vakcinas, kuriose yra gyvų virusų, padidėja viruso replikacija ir šalutinis vakcinacijos poveikis. Chlorpromazinas, chloramfenikolis, pirazolono dariniai, spindulinė terapija ir kiti mielotoksiniai vaistai stiprina mielodepresiją (neutropenija, trombocitopenija). Ciklosporinas, vartojant į veną melfalano, gali sukelti sunkų inkstų nepakankamumą, nalidikso rūgštis - hemoraginį nekrozinį enterokolitą (vaikams). Cisplatina sukelia inkstų funkcijos sutrikimą. Poveikį sustiprina prednizonas. Padidindamas šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje, melfalanas sumažina vaistų nuo podagros (alopurinolio, kolchicino, probenecido ar sulfinpirazono) poveikį hiperurikemijai ir podagrai gydyti (būtina koreguoti pastarųjų dozes). Uricosuriniai vaistai padidina nefropatijos riziką. Yra kryžminis jautrumas chlorambuciliui. Nesuderinamas su infuziniais tirpalais, kurių sudėtyje yra dekstrozės; galimas bendras vartojimas su 0,9 % (masės santykiu) natrio chlorido infuziniu tirpalu.

Perdozavimas

Simptomai: mielosupresija, pykinimas ir vėmimas, sąmonės sutrikimas, traukuliai, raumenų paralyžius, cholinomimetinis poveikis, mukozitas, stomatitas, kolitas, viduriavimas, hemoraginiai virškinimo trakto pažeidimai, hiponatremija, nefrotoksiškumas, suaugusiųjų kvėpavimo distreso sindromas.

Gydymas: hospitalizavimas, gyvybinių funkcijų stebėjimas; simptominė terapija; jei reikia, kraujo komponentų perpylimas (su pancitopenija), trombocitų ir leukocitų masė, galima kaulų čiulpų transplantacija, plataus spektro antibiotikų paskyrimas. Hemodializė yra neveiksminga.

Administravimo būdai

viduje, i/v(per 15-20 minučių), in / a, intraperitonealinis, intrapleuralinis, hiperterminė regioninė perfuzija.

Atsargumo priemonės vartojant melfalaną

Vartoti galima tik prižiūrint gydytojui, turinčiam chemoterapijos patirties. Prieš gydymą ir gydymo metu (trumpais intervalais) būtina nustatyti hemoglobino ar hematokrito lygį, leukocitų (bendrojo, diferencinio), trombocitų skaičių, šlapimo rūgšties, šlapalo azoto, kreatinino koncentraciją, pacientų kūno svorio kontrolę. . Jei pasireiškia bet kuris iš šių simptomų: šaltkrėtis, karščiavimas, kosulys ar užkimimas, skausmas apatinėje nugaros ar šono srityje, skausmingas ar sunkus šlapinimasis, kraujavimas arba mėlynės, juodos išmatos, kraujas šlapime ar išmatose, nedelsdami kreipkitės į gydytoją. Mielosupresija pastebima per 2-3 savaites nuo gydymo pradžios (kai kuriems pacientams per 5 dienas), žemiausias lygis - per 3-5 savaites, susidariusių elementų lygis normalizuojasi per 4-8 savaites (išsivysčius sunkus hematotoksinis poveikis, gydymą reikia nutraukti, kol simptomai išnyks). Leukemizacijos tikimybė didėja ilgėjant gydymo trukmei ir didėjant kumuliacinės dozės dydžiui. Siekiant pašalinti hematotoksiškumą polichemoterapijos metu, iškart po gydymo didelėmis dozėmis galima reinfuzuoti autologinius kriokonservuotus kaulų čiulpus arba hematopoezę stimuliuojančius vaistus (filgrastimą ir kt.). Jei atsiranda trombocitopenija, rekomenduojama labai atsargiai atlikti invazines procedūras, reguliariai tikrinti IV vietas, odą ir gleivines (nustatyti kraujavimo požymius), apriboti venų punkcijos dažnumą ir vengti injekcijų į raumenis, stebėti koncentraciją kraujyje šlapime, vėmaluose, išmatose. . Tokie pacientai turėtų atsargiai skustis, darytis manikiūrą, valytis dantis, naudoti dantų siūlą ir krapštukus, atlikti dantų intervencijas, užkirsti kelią vidurių užkietėjimui, vengti griuvimų ir kitų traumų, alkoholio ir acetilsalicilo rūgšties, kurios didina kraujavimo iš virškinimo trakto riziką. Siekiant išvengti nefropatijos dėl padidėjusio šlapimo rūgšties susidarymo (dažniausiai tai pasireiškia pradiniu gydymo laikotarpiu), būtina suvartoti pakankamai skysčių, po to sustiprėti diurezė, skirti alopurinolio (kai kuriais atvejais) ir vaistų, kurie sukelia šlapimo šarminimą, vartojimas. Svarbu nevartoti daugiau ar mažiau vaisto; jei dozė buvo praleista, dozė nepildoma, o kita dozė nedidinama. Paciento ir kitų su juo gyvenančių šeimos narių skiepijimo kalendorius turėtų būti atidėtas (ne anksčiau kaip nuo 3 mėnesių iki 1 metų nuo paskutinio chemoterapijos kurso pabaigos) (turi būti atsisakyta skiepų geriamąja poliomielito vakcina). Venkite kontakto su infekciniais ligoniais arba naudokite nespecifines profilaktikos priemones (apsauginę kaukę ir pan.). Gydymo metu būtina naudoti tinkamas kontracepcijos priemones. Patekus ant odos ar gleivinės, kruopščiai nuplauti vandeniu (gleivinės) arba muilu ir vandeniu (odą).