L.L. Silinas, A.V. Garkavys, K.S. Ternovojus

Skausmas ir aseptinis uždegimas yra neišvengiami ne tik kaulų lūžių, bet ir bet kokios reikšmingos minkštųjų audinių žalos palydovai. Konservatyvus tokių sužalojimų gydymas, reikalaujantis nuskausminamojo ir priešuždegiminio gydymo, užima pirmaujančią vietą traumatologo praktikoje tiek ligoninėje, tiek ypač ambulatoriškai.

Tyrimo tikslas Šio tyrimo tikslas buvo ištirti analgetinį ir priešuždegiminį nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), turinčių daugiausia analgetinį ir daugiausia priešuždegiminį poveikį, nuoseklaus vartojimo konservatyvaus gydymo komplekse. ūminis raumenų ir kaulų sistemos pažeidimo laikotarpis. Mūsų nuomone, šiam tikslui labiau tinka tokie įvairių tipų NVNU kaip Ketorol ir Nise (gaminta farmacijos kompanijos Doctor Reddis Laboratories Ltd., Indija). Abu šie vaistai neveikia opioidų receptorių, neslopina kvėpavimo ir žarnyno motorikos, nesukelia priklausomybės nuo narkotikų. Iš trijų NVNU (karščiavimą mažinančių, priešuždegiminių ir analgetinių) poveikio komponentų Ketorolis (ketorolako trometaminas) turi ryškiausią analgezinį poveikį. Biocheminiu lygmeniu Ketorol veikimo mechanizmas yra fermento ciklooksigenazės (COX-1 ir COX-2) slopinimas daugiausia periferiniuose audiniuose. Vaistas yra raceminis [–] S ir [+] R enantiomerų mišinys. Jo analgezinis poveikis atsiranda dėl [–] S formos. Ketorolis gaminamas 10 mg ketorolako trometamino tablečių pavidalu ir tirpalo pavidalu - ampulėse, kuriose yra 30 mg vaisto. Nise (nimesulidas) yra naujos kartos vaistas, turintis selektyvų poveikį COX-2, kuris sumažina nepageidaujamo poveikio tikimybę jį vartojant.

Iš NVNU poveikio triados Nise turi ryškiausią priešuždegiminį poveikį. Nise vartojamas tablečių, kuriose yra 100 mg nimesulido, pavidalu. Medžiaga ir metodai Šiame tyrime dalyvavo 87 pacientai. 46 iš jų buvo gydomi nuosekliai vartojant Ketorol ir Nise (pagrindinė grupė). Palyginamojoje grupėje buvo 41 pacientas, kuris skausmui malšinti vartojo tramadol retard. Tarp stebėtųjų buvo 58 vyrai ir 29 moterys nuo 18 iki 82 metų.

Kaip matyti iš pateiktų duomenų, abi grupės yra palyginamos pagal amžių, vyravo asmenys nuo 21 iki 60 metų (73,5 proc.). Šio amžiaus pagrindinėje grupėje pacientų buvo 71,8 proc., kontrolinėje – 75,6 proc. Analizei abiejose grupėse buvo atrinkti pacientai, turintys panašių kaulų ir minkštųjų audinių sužalojimų. Abiejose grupėse buvo pacientai, patyrę šviežių sužalojimų, kuriems buvo atliktas konservatyvus gydymas ūminiu laikotarpiu po traumos. Kaip matyti iš lentelės, abi pacientų grupės susidarė iš maždaug vienodo to paties tipo traumų skaičiaus. Daugiausia ligonių ūminiu potrauminiu laikotarpiu (31,1 proc.) gydytas skeleto traukos srityje dėl kojos ilgųjų kaulų (18 pacientų), peties (6 pacientai), šlaunies (3 pacientai) diafizinių lūžių. Vėliau šie pacientai buvo operuojami arba gydomi gipsu. Peri- ir intraartikuliniai lūžiai (stipinkaulio lūžiai tipinėje vietoje, čiurnos lūžiai, intrasąnariniai lūžiai kelio sąnaryje) be poslinkio arba po sėkmingos repozicijos buvo gydomi gipsu 20,7 proc. Čiurnos sąnario raiščių „patempimas“ (dalinis plyšimas) nustatytas 19,5% mūsų pacientų. Visais atvejais imobilizacija buvo atlikta su 8 formos tvarsčiu. Platūs uždari šlaunies ir (ar) blauzdos minkštųjų audinių sužalojimai pagal sumušimo tipą nustatyti 13,8 proc. Visais šiais atvejais imobilizacija ant funkcinio įtvaro buvo atlikta ūminiu periodu.

Potrauminė kelio sąnario hemartrozė 14,9% pacientų buvo gydoma įtvaru gipsu. Pagal indikacijas atlikta sąnario punkcija. Vaistų skyrimo indikacijos buvo vidutinio sunkumo, stiprus ir labai stiprus skausmas su klinikinėmis vietinio aseptinio uždegimo apraiškomis. Skausmo intensyvumas vertintas vizualine analogine skale (VAS) nuo 0 iki 100 balų ir kalbos skale nuo 0 iki 4 balų: 0, neskauda (atitinkamai 0-5 VAS balai); 1 - vidutinio stiprumo skausmas (6-35 VAS balai); 2 - vidutinio stiprumo skausmas (36–55 VAS balai); 3 - stiprus skausmas (56–75 VAS balai); 4 - labai stiprus skausmas (76-100 VAS balų). Aseptinio uždegimo sunkumą lėmė vietinės edemos, vietinės hipertermijos ir hiperemijos sunkumas. Kiekvienas iš šių požymių buvo įvertintas penkiabalėje kalbos skalėje: 0 – ženklo nėra; 1 - išreikštas vidutiniškai; 2 - vidutinio intensyvumo; 3 - išreikštas; 4 – ryškus. Bendras visų požymių įvertinimas balais buvo įvertintas nuo 0 balų (jokių uždegimo požymių) iki 12 balų (ryškus vietinis uždegimas). Be to, buvo įvertintas sąnario punkcijos poreikis dėl trauminio sinovito, taip pat dėl ​​minkštųjų audinių edemos ir antrinių odos trofinių sutrikimų sukeltų konfliktų buvimas ir sunkumas. Pagrindinėje grupėje gydymas prasidėjo Ketorolio paskyrimu, siekiant sumažinti skausmo intensyvumą. Vienkartinė ketorolio dozė injekcijai į raumenis buvo 30 mg, paros dozė neviršija 90 mg. Vidutinio intensyvumo skausmui, ypač ambulatoriškai, vaistas buvo skiriamas tabletėmis po 10 mg 2-3 kartus per dieną. Po 1-2 dienų, kai skausmas sumažėjo, gydymas Ketorol buvo nutrauktas ir perėjo prie Nise paskyrimo, kuris turi puikų priešuždegiminį poveikį. Jei iki to laiko skausmo intensyvumas neviršijo 30–40 balų pagal VAS, Nise buvo skiriamas 100 mg tablečių pavidalu 2–3 kartus per dieną (paros dozė 200–300 mg). Esant stipresniam skausmui, Nise paros dozė buvo 300–400 mg. Vaistas buvo vartojamas tol, kol vietinis aseptinis uždegimas išnyko (paprastai per 6–12 dienų). Lyginamojoje grupėje (kontrolinėje grupėje) skausmui malšinti buvo skiriama tramadol retard po 100-200 mg 2-3 kartus per dieną (paros dozė nuo 200 iki 450 mg). Sumažėjus skausmo sindromui, vaistas buvo atšauktas. Priešuždegiminė terapija apsiribojo fizioterapija. Gydymo efektyvumo vertinimas atliktas po vienos dienos 1, 3, 7 ir 12 dienomis. Pasibaigus gydymui, gydymo poveikis buvo vertinamas (atskirai gydytojo ir paciento) pagal balų sistemą nuo 0 iki 4: 0 - jokio poveikio, 1 - silpnas poveikis, 2 - patenkinamas, 3 - geras, 4 - labai gerai (puikiai).

Bendriems pokyčiams įvertinti stebėjome kvėpavimo dažnį ir širdies susitraukimų dažnį (ŠSD), kraujospūdį (AKS), šlapimo ir kraujo tyrimus, kraujo krešėjimo sistemos rodiklius, jos biocheminį tyrimą. Šalutinis vaistų poveikis – nepageidaujami reiškiniai (AE) – pykinimas, pilvo skausmas, silpnumas ir kt. buvo vertinami kalbos skalėje nuo 0 (nėra AE) iki 4 (sunkus AE). Tyrimo rezultatai Pagrindinė grupė (n=46) Didžiausias pirmosios 30 mg Ketorol dozės (į raumenis) analgezinis poveikis pasireiškė per pirmąsias dvi valandas ir išliko 5-7 valandas. Didžiajai daugumai pacientų skausmo sindromo sunkumas sumažėjo du ar daugiau kartų. Tik dviem pacientams, kuriems buvo labai stiprus pradinis skausmas (76–100 balų), gydymo Ketorol poveikis buvo nepakankamas. Pirmąją gydymo dieną jiems prireikė papildomo narkotinių analgetikų recepto. Vidutinis VAS balas praėjus 2 valandoms po vienos Ketorol injekcijos sumažėjo nuo 72,1 iki 31,4 balo. Po dienos 32,6% pacientų skausmas pradėjo mažėti. Jiems buvo paskirta Nise 200 mg per parą. Pusei pacientų (23 pacientai) buvo vidutinio stiprumo skausmas. Jie gavo Nise 300 mg per dieną. 8 pacientams (17,4%) stiprus skausmas išliko. Todėl jų paros dozė Nise buvo padidinta iki 400 mg. Skausmui atslūgus Nise paros dozė sumažinta iki 200 mg. Taigi iki 3 dienos vienas pacientas (2,2%) gavo 400 mg. Penktą dieną didžiausia vaisto paros dozė buvo 300 mg keturiems pacientams (8,7%). Nuo 7 dienos po traumos pacientai vartojo 100 mg Nise 2 kartus per dieną. Tokios terapijos fone skausmo sindromas pagal VAS sumažėjo per dieną iki 42,3 balo, trečią dieną - iki 34,1, penktą - iki 21,7, septintą - iki 7 balų. Tolesnis vaisto vartojimas turėjo priešuždegiminį poveikį.

Iš aukščiau pateiktų duomenų matyti, kad pradiniai uždegimo požymiai pagrindinės grupės pacientams laikomi vidutinio intensyvumo. Pritaikius Nise, po 2 dienų bendras balas sumažėjo iki 5,3 dėl maždaug vienodo visų rodiklių sumažėjimo. Ateityje ši tendencija dar labiau išryškėjo. Po 4 dienų rezultatas buvo 3,1, t.y. uždegimo požymiai yra vidutinio sunkumo. 7 dieną ženklų praktiškai nebuvo – rezultatas buvo 0,5. Nė vienam iš stebėtų pacientų dėl trauminio sinovito pakartotinio sąnario punkcija nereikėjo. Pagrindinės grupės pacientams subepiderminių pūslių (flykten) nebuvo. Dviems pagrindinės grupės pacientams (4,35 proc.) pastebėti nepageidaujami reiškiniai: pykinimas (po vieną balą), silpnumas ir mieguistumas (po vieną balą). Šie nepageidaujami reiškiniai (AE) išnyko po 2–3 gydymo dienų nesumažinus NVNU dozės. Nebuvo įmanoma nustatyti patikimo ryšio tarp AE ir vaistų išrašymo. Vaisto toleravimą gydytojas ir pacientas įvertino vidutiniškai 3,4 balo. Kvėpavimo dažnio, širdies susitraukimų dažnio, kraujospūdžio, kraujospūdžio pokyčių, taip pat laboratorinių rodiklių, sukeltų vaisto vartojimo, pokyčių nebuvo. Gydymo efektyvumo įvertinimas pagrindinėje grupėje buvo geras (3 balai) arba puikus (4 balai). Vidutinis gydytojo efektyvumo įvertinimas – 3,6, pacientų – 3,8 balo. Buvo įvertintas ir analgetinis, ir priešuždegiminis poveikis. Kontrolinė grupė (n=41) Didžiausias analgezinis poveikis pasireiškė per 1-2 valandas po tramadol retard įvedimo ir išliko 4-7 valandas. Visiems pacientams, išskyrus du, kuriems buvo labai stiprus skausmas, praėjus dviem valandoms po vienkartinės vaisto dozės, skausmo intensyvumas sumažėjo per pusę ar daugiau. Abiem atvejais, norint tinkamai numalšinti skausmą, pirmąją dieną reikėjo papildomai išrašyti promedolio.

Vidutinis skausmo balas VAS skalėje praėjus 2 valandoms po vienkartinio 100–200 mg tramadolio vartojimo sumažėjo nuo 70 iki 35,2 balo. Vartojant vaistą 200–450 mg paros doze, skausmo sindromas pagal VAS sumažėjo iki 40,1 balo per dieną, iki 35,2 balo per tris dienas, iki 23,1 balo per penkias dienas, iki 6,9 septynios dienos. Po 7 dienų nuskausminamojo gydymo nebereikėjo. Iš aukščiau pateiktų duomenų matyti, kad kontrolinės grupės pradiniai uždegimo požymiai buvo vidutinio intensyvumo (6 balas). Per pirmąsias tris dienas aseptinio uždegimo požymiai palaipsniui padidėjo iki 8 bendrų taškų (ryškus uždegimas), daugiausia dėl edemos (vidutinis balas iki 3) ir hipertermijos (vidutinis balas iki 3,8). Tada uždegimo požymiai palaipsniui mažėjo ir 7 dieną buvo mažiau nei vidutiniškai ryškūs: bendras balas buvo 2,1. 3 pacientams (7,3 proc.) dėl edemos sunkumo epidermio pūslių susidarymas buvo nustatytas per 2-3 dienas. Iš 10 pacientų, patyrusių kelio sąnario traumą 2 atvejais, dėl potrauminio sinovito prireikė pakartotinės sąnarių punkcijos. Vartojant tramadol retard, kraujospūdžio, kraujospūdžio, širdies susitraukimų dažnio, kvėpavimo dažnio, taip pat laboratorinių rodiklių pokyčių nebuvo. Nepageidaujami reiškiniai, tokie kaip pykinimas, mieguistumas, galvos svaigimas, buvo pastebėti 10 pacientų (24,4%). 6 iš jų buvo įvertinti vidutiniškai 1,8 balo, 3 - 3,1 balo, 1 - 3,7 balo. Dėl to dozę reikėjo sumažinti 5 atvejais, pirmą kartą nutraukus gydymą (2,4%). Gydymo veiksmingumas analgezinio ir priešuždegiminio poveikio požiūriu nebuvo vertinamas vienodai. Taigi nuskausminamąjį gydymo poveikį gydytojas įvertino 3,6 balo, pacientas – 3,4 balo. Priešuždegiminį opioidinių analgetikų ir fizioterapijos poveikį gydytojas įvertino vidutiniškai 1,8, o pacientas – 2 balus. Vaisto toleravimą gydytojas ir pacientas įvertino vidutiniškai 2,3 balo. Rezultatų aptarimas Visi pacientai buvo suskirstyti į dvi tyrimo grupes. Abiejų grupių pacientai buvo lyginami pagal lytį ir amžių, raumenų ir kaulų sistemos pažeidimo pobūdį, konservatyvaus gydymo metodus ūminiu traumos periodu, pradinio skausmo sindromo intensyvumo sunkumą, vietinę edemą, hipertermiją. ir hiperemija. Pagrindinės grupės pacientai vartojo į raumenis 30 mg ketorolio, didžiausia paros dozė – 90 mg, o vėliau Nise 100 mg tablečių pavidalu, 200–400 mg paros doze, kol išnyko ūminio uždegimo simptomai. . Kontrolinės grupės pacientams buvo skirta vienkartinė 100-200 mg tramadol retard dozė, 200-450 mg paros dozė. Abiejose grupėse didžiausias analgezinis poveikis pasireiškė per pirmąsias dvi valandas po vaisto vartojimo ir išliko 4–7 valandas.

Esant vidutinio ir stipraus intensyvumo skausmams, nuskausminantis poveikis abiejose grupėse buvo pasiektas jau pirmą dieną. Esant labai stipriam skausmui (76–100 VAS balų), kurie buvo pastebėti abiejose grupėse (po 2 pacientus), pirmąją dieną po gydymo pagrindinėje ir kontrolinėje grupėse prireikė papildomai skirti tramadolio ir promedolio. sužalojimas. Pirmą dieną panaikinus Ketorol vartojimą ir paskyrus Nise paros dozėmis: 200 mg vidutinio stiprumo skausmui, 300 mg vidutinio stiprumo skausmui ir 400 mg stipriam skausmui malšinti, buvo gautas tinkamas analgetinis poveikis, panašus į kontrolinė grupė. Iki savaitės pabaigos didžioji dauguma pacientų iš abiejų grupių neturėjo skausmo. Vidutinis VAS skausmo balas pagrindinės ir kontrolinės grupės pacientams buvo atitinkamai 7 ir 6,9 balo. Reikšmingo analgezinio poveikio skirtumo tarp grupių nebuvo. Abiejų grupių pacientams pradinis lokalus uždegimas po traumos buvo vidutinio intensyvumo pagal balų vidurkius (tiek pagal balų sumą, tiek pagal atskirus rodiklius). Kaip matyti iš aukščiau pateiktų duomenų, kontrolinės grupės pacientams per pirmąsias 2 dienas aseptinio uždegimo sindromas padidėja, padidėja 1/3, o tai atitinka bendrą uždegimo tendenciją ūminiu potrauminiu laikotarpiu. Tuo pačiu metu, vartojant Nise, uždegiminis sindromas ne tik nepadidėja, bet ir sumažėja 11,7% nuo pradinio, o, palyginti su kontroline grupe, sumažėja 44,7%. Tai rodo, kad, pirma, priešuždegiminis fizioterapinio gydymo poveikis kontrolinėje pacientų grupėje yra mažesnis nei NVNU priešuždegiminis poveikis pagrindinėje grupėje. Antra, NVNU, kurių daugiausia priešuždegiminis poveikis, turėtų būti skiriami kuo anksčiau ūminiu potrauminiu laikotarpiu. Iki 4 dienos abiejų grupių uždegiminis sindromas sumažėja. Tačiau pagrindinėje grupėje ši tendencija yra ryškesnė ir siekia beveik pusę pradinės (51,7 proc.), o kontrolinėje – tik 10 proc. Dar labiau šis skirtumas buvo pastebėtas praėjus savaitei nuo gydymo pradžios. Jei pagrindinėje grupėje uždegiminis sindromas beveik visiškai išnyksta, sudarantis 8,3% pradinio, tai kontrolinėje grupėje jis yra 4,2 karto ryškesnis (35% pradinio).

Lyginamoji uždegimo komponentų analizė parodė šiuos dalykus. Po dviejų dienų kontrolinės grupės pacientams edema padidėja daugiau nei 1,5 karto (157,9 % nuo pradinės), o pagrindinėje grupėje sumažėja 10 %. Tuo pačiu metu edema kontrolinėje grupėje yra 67,9% ryškesnė nei pagrindinėje grupėje. Nuo 4 dienos iki savaitės pabaigos abiejose grupėse buvo pastebėtas edemos sumažėjimas. Tačiau pagrindinėje grupėje edemos mažėjimas yra greitesnis. Po 7 dienų pagrindinėje grupėje edema beveik visiškai išnyksta ir yra beveik 5% pradinės. Kontrolinėje grupėje iki to laiko edema buvo 9,5 karto ryškesnė nei pagrindinėje grupėje. Panaši tendencija pastebima ir analizuojant hiperemijos ir hipertermijos dinamiką, kuri kontrolinėje grupėje po 2 dienų padidėja atitinkamai 10% ir 33%, o pagrindinėje grupėje šie skaičiai sumažėja atitinkamai 10,5% ir 14,3%. . Tuo pačiu metu kontrolinėje grupėje hiperemija 20,5%, hipertermija - 40,6% viršija pagrindinės grupės rodiklius. Pirmosios savaitės pabaigoje kontrolinės grupės pacientams hiperemija buvo 2,9 karto ryškesnė, o hipertermija – 9 kartus daugiau nei pagrindinėje grupėje (atitinkamai 10,5 ir 9,5 proc.). Siūlomo gydymo režimo priešuždegiminį poveikį liudija ir tai, kad pagrindinėje grupėje nebuvo nė vieno potrauminio sinovito atvejo, o palyginamojoje grupėje jis buvo pastebėtas 2 iš 10 pacientų, sergančių kelio sąnariu. sąnario pažeidimas. Taigi siūlomas gydymo režimas leidžia pasiekti ne tik tinkamą analgezinį poveikį, bet ir suteikia ryškų priešuždegiminį poveikį. Tuo pačiu jau pirmosiomis gydymo dienomis galima ne tik išvengti uždegimo sindromo padidėjimo (priešingai nei palyginamoje grupėje), bet ir sumažinti jį 44,7 proc., lyginant su kontroline grupe. Pirmos savaitės pabaigoje uždegiminis sindromas gydant pagal siūlomą schemą jau yra 4,2 karto silpnesnis nei palyginamojoje grupėje. Siūlomas gydymo režimas teigiamai veikia uždegiminio sindromo komponentus, tačiau ryškiausias dekongestantinis poveikis. Taigi iki pirmosios savaitės pabaigos pagrindinėje grupėje vietinė edema buvo 9,5 karto mažesnė nei palyginamojoje grupėje. Pagrindinės grupės pacientams konfliktų (epiderminių pūslių) nebuvo, o kontrolinėje grupėje – 7,3 proc. pacientų. Tai leidžia pagrindinės grupės pacientams greitai susidoroti su ūmiais potrauminiais pokyčiais ir keliomis dienomis anksčiau atlikti planinį gydymą (funkcinį valdymą, imobilizavimą akluoju gipsu ar chirurginę intervenciją).

Pagrindinės ir kontrolinės grupės pacientams kraujospūdžio, širdies ritmo, kvėpavimo dažnio ir laboratorinių duomenų pokyčių dėl vaistų vartojimo nenustatyta. Nepageidaujami reiškiniai pagrindinės grupės pacientams buvo nustatyti dviem (4,3 proc.) vieno balo sunkumo atvejais. Jokiu būdu nereikėjo atšaukti vaisto. Lyginamojoje grupėje nepageidaujami reiškiniai pastebėti 10 (24,4 %) pacientų. Jų sunkumas buvo didesnis nei pagrindinėje grupėje – vidutiniškai 2,4 balo (6 ligoniams – 1,8 balo, trims – 3,1 balo, vienam – 3,7 balo), todėl 5 atvejais reikėjo mažinti vaisto dozę, 1 – atšaukti. . Lyginamoji nepageidaujamų reiškinių analizė rodo, kad vartojamos NVNU dozės toleruojamos geriau. Tai atsispindėjo vaistų tolerancijos vertinime. Pagrindinėje grupėje gydytojas ir pacientas jį įvertino gerai ir puikiai (vidutiniškai 3,4 balo), kontrolinėje – dažniau patenkinamai ir gerai (vidutiniškai 2,3 balo). Gydytojo ir pacientų gydymo nuskausminamojo ir priešuždegiminio poveikio įvertinimas pagrindinėje grupėje buvo maždaug vienodas ir vidutiniškai 3,6 balo gydytojo ir 3,8 balo paciento, t.y. poveikis buvo geras arba puikus. Gydymo nuskausminamojo poveikio vertinimas lyginamojoje grupėje buvo maždaug toks pat kaip ir pagrindinėje grupėje – gydytojas įvertino 3,6 balo, o pacientai – 3,4 balo. Priešuždegiminio poveikio vertinimas palyginamojoje grupėje atrodo kitaip. Gydytojas įvertino 1,8 balais, pacientai 2 balais, t.y. žymiai mažesnis nei pagrindinėje grupėje. Tai rodo, kad, nepaisant fizioterapijos, vartojant tramadol retard kontrolinėje grupėje, neįmanoma pasiekti priešuždegiminio poveikio, panašaus į nuoseklaus Ketorol ir Nise vartojimo rezultatus.

Pastaraisiais metais alerginės genezės uždegimo induktorių samprata išsiplėtė.
Pradiniame etape stebimas IgE ryšys su didelio afiniteto Fc receptoriais ant putliųjų ląstelių membranos, bazofilų, liaukų formacijų leidžia pradėti savotišką uždegiminį procesą. Jį įgyvendina IgE sąveika su antigenu per Fab receptorių ir su tuo susijusią ekspresiją makrofagais, sudėtingos priešuždegiminės kaskados putliosiomis ląstelėmis (IL-1, IL-6, IL-8, IL). -12, naviko nekrozinis faktorius a, interferonai y) ir priešuždegiminiai (IL-4, IL-10, IL-13 ir kt.) citokinai. Kai kurie iš jų turi daugiausia vietinį (IL-4, IL-5) arba sisteminį (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12) poveikį (I. S. Freillin, A. A. Totolyan, 1998; V. I. Nemcovas, G. B. Fedosejevas , 1998 ir kt.).
Priešuždegiminiai citokinai nukreipia ne tik fagocitines ląsteles, eozinofilus, bet ir T-lim-
focitų, kurie savo ruožtu išskiria nuoseklias tiek priešuždegiminių, tiek priešuždegiminių citokinų kaskadas.
Be to, dalyvauja arachidono rūgšties metabolitai, ypač įvairūs leukotrienai (LTS4, JITD4, JITE4), kurie stiprina proliferacines uždegimines, ląstelių reakcijas (tarpininkauja eozinofilai), bronchų hiperreaktyvumą, skatina gleivių sekreciją ir bronchų gleivinės patinimą. vystantis uždegimui šoko organe. Leukotrienai susidaro įvairiais būdais: juos gaminant putliosioms ląstelėms, eozinofilams; jų sintezės stimuliavimas stipriai oksiduojančiais radikalais, trombocitus aktyvinantis faktorius; aktyvinimas ciklooksigenazės lipoksigenazės kelio fone prostaglandinų sintezei, ypač netoleruojant salicilo rūgšties preparatų. Bronchų susiaurėjimas, veikiamas leukotrienų, žymiai padidėja esant įvairiems metabolitams nrF2a fone, padidėjus cGMP gamybai, padidėjus Ca2+ išsiskyrimui iš sarkoplazminio tinklo (V.O. Samoilov, A.I. Kolchev, 1998; E.V. Evsyukova, 1998 ir kt.).
Priešuždegiminių ir priešuždegiminių imunocitokinų pusiausvyros sutrikimas, esant uždegimo induktoriui – alergenui, makroekologinių veiksnių trigeriniam poveikiui, lemia daugiau ar mažiau palankią ligos eigą.
Naudojant šiuolaikines technologijas, pasitelkus priešuždegiminius vaistus, galima pakeisti ligos eigą, nukreipti ją į subalansuotą homeostazę.
Šiuo metu siūlomas didelis sąrašas priemonių, užtikrinančių veiksmingą alerginių ligų priešuždegiminį gydymą (A.V. Emelyanov, 1998):

• alergeno pašalinimas;
• specifinė imunoterapija;
• gydymas naudojant:

• membraną stabilizuojantys vaistai (nedokromilis-natris, natrio chromoglikagas);

- antileukotrieniniai preparatai (zileuton, zafirlukastaidr.);

• antihistamininiai vaistai (astemizolis, akrivastinas, loratadinas, ebastinas ir kt.);
• antibakteriniai vaistai;

-metilksantinas (teopek, teotard ir kt.);

• ppokokortikoidiniai vaistai.

Šios lėšos nurodytos šiame vadove.
Kai kurie iš jų nusipelno atskiro pristatymo.

Metilksantinai (teofilino dariniai) naudojami kaip bronchus plečiantys vaistai ir agentai, gerinantys mikrocirkuliaciją miego arterijų baseine, plaučių kraujotaką ir šlapimo sistemą.
Manoma, kad pagrindinis aminofilino veikimo mechanizmas yra PDE blokada, po to padidėja cAMP ir p2-adrenerginių receptorių jautrumas katecholaminams.
Be to, manoma, kad ilgalaikis metilksantinų vartojimas turi priešuždegiminį poveikį dėl: 1) A blokados (ir P| klasės purino receptorių A2 stimuliavimo, dėl kurio taip pat padidėja cAMP: 2) aktyvaus deguonies susidarymo slopinimas; 3) leukotrieno B4 ir interleukino 2 slopinimas (Nielson ir kt., 1988; Scordamagia, 1988).
Antrosios kartos eufilino preparatai su dvigubo dozavimo režimu yra teopek (100 200, 300 mg tabletės), teobiolongas (300 mg tabletės), teoduras (100, 200 300 mg tabletės), ventaksas (100 200 mg kapsulės) ir kt. , trečios kartos su vienkartiniu dozavimo režimu - theo-24 (kapsulės po 1200 1500 mg), euphylong (kapsulės po 250 350 500 mg) ir kt. Skiriant teofiliną, reikia stebėti jo koncentraciją ir dozuoti vaistą priklausomai nuo jo. Terapinė aminofilino koncentracija paciento plazmoje turi būti 10–20 μg / ml, esant 20–30 μg / ml koncentracijai plazmoje, atsiranda nepageidaujamų reakcijų iš širdies ir kraujagyslių sistemos (galima tachikardija, ritmo sutrikimas, skilvelių virpėjimas).
Kaip žinoma, alergijos metu vystantis uždegiminėms reakcijoms plaučiuose ir bronchuose, pagrindinis ir universalus tarpininkas yra prosappandinų ir leukotrienų išsiskyrimas.
Šiuo atžvilgiu antileukotrieninių vaistų vartojimas gydant AD yra perspektyvus. Tarp jų yra: I) tiesioginiai selektyvūs 5-lipoksigenazės inhibitoriai (zileutonas ir kiti); 2) membranoje susieto baltymo aktyvinančio baltymo inhibitoriai su arachidono rūgštimi (MK-0591, MK-886 ir kt.); 3) sulfidopeptidų (C4, D4, E4) leukotrienų receptorių antagonistai (zafirlukastas, montelukastas, verlukastas ir kt.); 4) leukotrieno B4 receptorių antagonistai (I-75, -302 ir kt.). Kaip pažymėta
A.V. Emelyanovas (1998), tarp jų zileutonas (selektyvus ir grįžtamasis 5-lipoksigenazės inhibitorius) ir zafirlukastas (montelukastas, pranlukastas) yra labiausiai ištirti. Zileuton tiekiamas 300 ir 600 mg tabletėmis, vaistas, kurio pusinės eliminacijos laikas yra trumpas, todėl jis skiriamas iki 4 kartų per dieną. Zafirlukastas (akolatas) - 20 ir 40 mg tabletės, paros dozė (40-160 mg) skiriama dviem dozėmis, montelukastas (viena) - 5 ir 10 mg tabletės, vartojamos 1 kartą per dieną, naktį.

Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad akolatas neleidžia išsivystyti ankstyvoms ir vėlyvoms alerginėms reakcijoms, bronchų spazmui, kurį sukelia JITD4, trombocitus aktyvinantis faktorius ir provokuoja šaltas oras, fizinis krūvis, aspirinas. Klinikiniai leuotrienų receptorių antagonistų tyrimai teikia vilčių, jie užėmė vietą gydant bronchinę astmą ne kaip monoterapija, o kompleksinėje terapijoje (B.J1. Kovaleva ir kt., 1998), nes žymiai sumažina paciento p2 poreikį. -agonistai, gliukokortikoidai, coidai ir, atsižvelgiant į bronchiolių-alveolių plovimo ląstelių sudėtį, sumažina ląstelių proliferacinių reakcijų intensyvumą (Holgate ir kt., 1996; Pauwels ir kt., 1995).
Tarp šių vaistų nuo uždegimo alerginėms ligoms gydyti plačiau naudojami kortikosteroidai.

Pagrindinė RA priešuždegiminė terapija gali sulėtinti radiologinį RA progresavimą, sumažinti NVNU ir HA poreikį, pagerinti gyvenimo kokybę ir trukmę.

Anksti pradėtas gydymas pagrindiniais vaistais nuo uždegimo (ne daugiau kaip 3 mėnesiai nuo simptomų atsiradimo arba iš karto po patikimos RA diagnozės).

Aktyvus gydymas pagrindiniais priešuždegiminiais vaistais. Jei gydymas neveiksmingas, pakeiskite vaistus arba papildomai paskirkite kitą pagrindinį vaistą (kombinuotą gydymą). Gydymo pagrindiniais vaistais nuo uždegimo efektyvumas vertinamas individualiai, geriausia per 1,5-3 mėn.

Diagnozę patvirtina ir pagrindinį priešuždegiminį gydymą skiria reumatologas. Dinaminį gydymo veiksmingumo ir saugumo stebėjimą gali atlikti bendrosios praktikos gydytojas.

Vienas iš bazinės RA terapijos principų yra neribotą laiką (dažnai beveik nuolatinis) šių vaistų vartojimas, atsižvelgiant į klinikinio poveikio išsivystymą ir nepageidaujamų reakcijų nebuvimą.

BASIC

Priešuždegiminiai vaistai

Metotreksatas*. Dozės: 7,5-25 mg kartą per savaitę. Poveikis paprastai pasireiškia per pirmąjį gydymo mėnesį. Jei poveikio nėra, dozę galima palaipsniui didinti iki 25 mg per savaitę. Norint išvengti nepageidaujamų reakcijų, reikia skirti folio rūgšties. Kontroliniai laboratoriniai tyrimai: Hb, leukocitų ir trombocitų kiekio kraujyje, ALT ir AST nustatymas kraujo serume pirmus 2 mėnesius 1 kartą per 2 savaites, vėliau kas mėnesį. Kreatinino koncentracijos serume nustatymas kas 6 mėnesius. Krūtinės ląstos rentgenograma prieš pradedant gydymą arba jei atsiranda kosulys ar dusulys. Tarpinės infekcijos metu metotreksato vartojimą laikinai nutraukti būtina.

Leflunomidas 8. Dozės: pirmą dieną 100 mg per parą, vėliau 20 mg per parą. Poveikis pasireiškia per 4-12 savaičių. Kontroliniai laboratoriniai tyrimai: Hb kiekio, leukocitų ir trombocitų kiekio kraujyje, ALT ir AST serume nustatymas kas mėnesį pusę metų, vėliau – kartą per 4-8 savaites. Veiksmingumo ir saugumo požiūriu jis nėra prastesnis už metotreksatą.

Sulfasalazinas \ Poveikis paprastai pasireiškia per pirmuosius 2 gydymo mėnesius. Pradinė dozė yra 500 mg 2 kartus per dieną. Per

1 savaitę paros dozė padidinama iki 1,5 g, po kitos savaitės - iki 2 g per parą. Jei pasireiškia šalutinis poveikis, dozę galima didinti lėčiau arba nekeisti. Kontroliniai laboratoriniai tyrimai: Hb kiekio, leukocitų ir trombocitų skaičiaus, ALT ir AST nustatymas kraujo serume kas

2 savaites per pirmuosius 3 mėnesius, vėliau kas 1 mėnesį.

Parenteriniai aukso preparatai (natrio aurotiomalatas) p. Vaistas švirkščiamas į raumenis

Kartą per savaitę didėjančiomis dozėmis: 10 mg, 20 mg, 50 mg iki bendros 1000 mg dozės.

Tada skirkite 50 mg kas 2-4 savaites. Laboratorinis stebėjimas: baltymo nustatymas šlapime prieš kiekvieną injekciją, pilnas kraujo (leukocitų, eozinofilų ir trombocitų) tyrimas prieš kas trečią injekciją, biocheminis kraujo tyrimas (ALT ir AST) prieš kiekvieną 6 injekciją.

Vaistai nuo maliarijos\ Dozės: hidroksichlorokvinas 5-6 mg/kg per dieną, chlorokvinas 3 mg/kg per dieną. Poveikis gali pasireikšti per 2-3 mėnesius. Privalomas oftalmologinis patikrinimas 1 kartą per 6 mėn. Nereikia atlikti kontrolinių laboratorinių tyrimų. Ciklosporinas 0. Dozės: 3-5 mg/kg per parą. Poveikis paprastai pradeda vystytis po 1-3 mėnesių ir pasiekia maksimalų per 6 mėnesius. Toleravimo stebėjimas: kreatinino koncentracija serume ir kraujospūdis kas 2 savaites pirmuosius 2 mėnesius, o vėliau kas mėnesį.

RETAI VARTOTI VAISTAI

Kiti vaistai (geriamieji aukso preparatai, azatioprinas, ciklofosfamidas, chlorambucilis, penicilaminas) šiuo metu vartojami itin retai dėl jų mažo veiksmingumo, didelio toksiškumo ar blogo toleravimo.

BIOLOGINIAI AGENTAI

Chimeriniai monokloniniai antikūnai prieš naviko nekrozės faktorių a (infliksimabą) b. Standartinė dozė: Zmg/kg (viena infuzija) IV. Pakartotinės infuzijos po 2 ir 6 savaičių, vėliau kas 8 savaites. Greitas klinikinis ir laboratorinis poveikis, lėtinantis sąnarių destrukcijos progresavimą. Jis turėtų būti skiriamas pacientams, atspariems gydymui pagrindiniais vaistais, tačiau platų vaisto vartojimą riboja didelė kaina. Laboratorinis toleravimo stebėjimas nenumatytas.Prieš skiriant vaistą, būtina atmesti latentinę tuberkuliozės infekciją (Mantoux reakcija, plaučių rentgeno tyrimas). Atsargiai naudokite esant infekcinėms ligoms.

VAISTŲ ATRANKOS PRINCIPAI

Pasirinktas vaistas yra metotreksatas*.

Ankstyvosiose RA stadijose kombinuotas gydymas vaistais (metotreksatas visada naudojamas kaip vienas iš jo komponentų) yra veiksmingesnis nei monoterapija8.

Tačiau kombinuoto gydymo nauda, ​​palyginti su monoterapija, nebuvo griežtai įrodyta. Todėl šiuo metu nerekomenduojama pradėti RA gydymo kombinuotu gydymu.

Esant veiksmingiems paskirtiems vaistams, gydymą reikia tęsti keletą metų. Jei nėra pablogėjimo, dozę galima sumažinti.

Vaistų pasirinkimas pradiniam gydymui, atsižvelgiant į klinikinį vaizdą ^ Poliartikulinis RA: metotreksatas, leflunomidas, sulfasalazinas, aukso preparatai i/m - f- Oligoartikulinis RA: sulfasalazinas o Palindrominis reumatas: vaistai nuo maliarijos, sulfasalazinas, aukso preparatai su F RA apraiškos (vaskulitas): HA ir ciklofosfamidas.

Jei yra kontraindikacijų dėl NVNU skyrimo, atsiranda šalutinis poveikis arba jų veiksmingumo trūkumas, gydymas pagrindiniais vaistais nuo uždegimo gali būti derinamas su mažų GC dozių skyrimu.

CHIRURGIJOS

Reabilitacija dalyvaujant kineziterapeutui žymiai pagerina operacijos rezultatą.

Indikacijos skubiai ar skubiai operacijai Nervo suspaudimas dėl sinovito arba tendosinovito, gresiantis arba baigtas sausgyslės plyšimas * Atlanto ašinė subluksacija, lydima neurologinių simptomų Deformacijos, apsunkinančios paprastą kasdienę veiklą Sunki apatinio žandikaulio ankilozė arba išnirimas.

bursitas, pabloginantis paciento darbingumą, taip pat reumatiniai mazgeliai, linkę opėti.

Santykinės operacijos indikacijos

Vaistams atsparus sinovitas, tendosinovitas arba bursitas

Stiprus skausmo sindromas Žymus judėjimo apribojimas sąnaryje

Sunki sąnario deformacija. Pagrindinės chirurginio gydymo rūšys: sąnarių protezavimas, sinovektomija, artrodezė.

TOLESNIS VALDYMAS

RA sergančius pacientus gali gydyti bendrosios praktikos gydytojai, glaudžiai bendraudami su reumatologu.

Reguliariai reikia vertinti ligos aktyvumą ir gydymo efektyvumą.

Būtina atkreipti dėmesį į prognozei svarbius pokyčius (erozija ir didelė CRP koncentracija serume yra padidėjusios amiloidozės rizikos požymiai).

Reikės atidžiai įvertinti vartojamų vaistų saugumą ir nustatyti jų šalutinį poveikį.

Būtina įvertinti skausmo stiprumą, sąnarių patinimą, rytinį sustingimą ir atlikti tinkamą gydymą.

Jei įmanoma, reikia stengtis gerinti paciento funkcines galimybes (naudojant kineziterapiją, ortozes, socialinę paramą).

Klinikinis sąnarių tyrimas.

Sistemingas sąnarių tyrimas atliekamas: kasmet visiems pacientams

Prieš keičiant paskirtą gydymą

2-6 mėnesius nuo gydymo pradžios. Laboratoriniai tyrimai ligos aktyvumui įvertinti

AKS ir Hb koncentracijos nustatymas bent kartą per 3 mėnesius ^ Jei yra AKS pagreitis, pageidautina nustatyti CRP koncentraciją. Nuolatinis CRP koncentracijos padidėjimas yra susijęs su progresuojančiu sąnarių destrukcija ir kartais gali būti pirmasis antrinės amiloidozės vystymosi požymis. ❖ Maža Hb koncentracija kartu su ESR pagreitėjimu yra RA aktyvumo požymis. Daugeliu atvejų geležies preparatų skirti nereikia. Slapto kraujavimo iš virškinimo trakto galimybė, susijusi su NVNU vartojimu, turėtų būti prisiminta kaip tikroji priežastis.

Nustatyti RF laikui bėgant yra nepraktiška, nes RF titrų pokytis neatspindi ligos aktyvumo ir gydymo efektyvumo0.

Rentgeno tyrimai

Rankų ir pėdų rentgenograma su maždaug 12 mėnesių intervalu (siekiant įvertinti RA progresavimą ir antireumatinės terapijos veiksmingumą).

Gimdos kaklelio stuburo rentgenograma lenkimo ir tiesimo padėtyje (indikuotinas įtarus atlantoaksialinę subluksaciją).

Dubens rentgenografija su 1 metų intervalu pacientams, kuriems yra klubo sąnarių pažeidimo požymių.

RA sergančių pacientų gyvenimo trukmė yra 3 metais mažesnė tarp moterų ir 7 metais mažesnė vyrų. Mirties priežastys nesiskiria nuo bendrosios populiacijos. Sergančiųjų RA mirtingumas didesnis (lyginant su bendra populiacija) nuo infekcijų, inkstų, virškinimo trakto ir kvėpavimo takų ligų. Viena iš RA sergančių pacientų gyvenimo trukmės trumpėjimo priežasčių yra subklinikinis srovės vaskulitas, lemiantis ankstyvą aterosklerozės išsivystymą. Nepalankiausia prognozė pacientams, sergantiems reumatoidiniu vaskulitu, kai penkerių metų išgyvenamumas yra 28-40%.

Ūminės kvėpavimo takų ligos (ŪRI) išlieka dažniausia priežastis, dėl kurios žmonės kreipiasi į medikus. Vaikai serga dažniau, vidutiniškai 4-6 kartus per metus, o kartais ir iki 8-12. Tačiau daugeliu atvejų paaugliai ir suaugusieji nuo lengvų ir net vidutinio sunkumo formų gydomi savarankiškai, į gydytoją kreipiamasi tik atsiradus komplikacijoms. Todėl sunku įvertinti tikrąjį sergamumą. Žinoma, nemaža dalis ūminių kvėpavimo takų infekcijų epizodų, kurių eiga yra lengva, gali būti sėkmingai sustabdyti nereceptinių pardavimų pagalba ir likti niekur nepastebėti.

Be ūminių kvėpavimo takų infekcijų, pacientams, kuriems yra intoksikacijos simptomų derinys su rinitu ir faringitu, gydytojai dažnai diagnozuoja ūminę kvėpavimo takų virusinę infekciją (ARVI). Tačiau, nesant laboratorinės diagnostikos rezultatų, nėra lengva atskirti virusinę ir bakterinę etiologiją, o kai kuriais atvejais tai neįmanoma, ypač pirmą dieną nuo ligos pradžios arba esant netipinei etiologijai (mikoplazminei, chlamidinei) . Dažnai yra virusų ir bakterijų derinys. Todėl praktikai ORZ terminas išlieka patogiausias.

Daugelyje pastarųjų dešimtmečių tyrimų buvo įrodyta, kad daugeliu atvejų virusai yra ūminių kvėpavimo takų infekcijų etiologinis veiksnys. Tarp jų dažnai aptinkami paragripo, A ir B gripo virusai, rinovirusai, adenovirusai, respiraciniai sincitiniai virusai ir herpeso grupės virusai. Rečiau nustatomi metapneumovirusai, bokavirusai, koronavirusai, reovirusai, enterovirusai – tai daugiausia dėl mažo jų laboratorinės diagnostikos paplitimo ir gydytojų nežinojimo apie jų reikšmę. Neseniai buvo įrodyta, kad rotavirusai taip pat gali sukelti ūminių kvėpavimo takų infekcijų simptomus net nesant vėmimo ir viduriavimo. Bakterinė flora ( Streptocoсcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis ir kiti) aptinkamas daug rečiau. Tyrimais įrodyta, kad jie gali būti aptikti ir sveikiems asmenims, o nusilpusio imuniteto ligos priežastimi tampa dažniau ankstyvojo ir ikimokyklinio amžiaus vaikams, vyresnio amžiaus žmonėms ir sergantiems sunkia lėtine patologija. Beveik tiek pat, kiek ir tipiškų bakterinių patogenų (apie 10-15%), ūminių kvėpavimo takų infekcijų etiologinėje struktūroje yra netipinė flora - Mycoplasma pneumoniae Ir Chlamydophila pneumoniae. Be jokios abejonės, vienų ar kitų mikroorganizmų indėlis kasmet skirsis priklausomai nuo teritorijos, sezono ir tiriamo kontingento. Daugeliu atvejų išsamus laboratorinis tyrimas neleidžia nustatyti etiologinio veiksnio. Taip gali nutikti dėl medžiagos rinkimo analizei technikos pažeidimo, transportavimo sąlygų nesilaikymo, tinkamų diagnostinių reagentų nebuvimo, nežinomo patogeno varianto ar mutacijos.

Įvairių infekcinių ligų sukėlėjų sukeltų ūminių kvėpavimo takų infekcijų pagrindiniai klinikiniai simptomai yra vienodi: kartais prisijungia karščiavimas, rinitas, faringitas, tonzilitas, laringitas, tracheitas. Sinusitas, otitas, stomatitas, epiglotitas, bronchitas, plaučių uždegimas priskiriami prie komplikacijų. Vienų ar kitų ligos pasireiškimų dažnis ir sunkumas priklauso nuo patogeno ir nuo paciento organizmo ypatumų.

Gydytojas turi paskirti gydymą iškart po pirmojo paciento tyrimo, nelaukdamas laboratorinio tyrimo rezultatų. Daugeliu ambulatorinės praktikos atvejų tai neatrodo absoliučiai būtina, išskyrus gripo ir streptokokinių infekcijų diagnozavimą, nes šiuo metu nėra vaistų, kurie konkrečiai veiktų prieš vieną patogeną, išskyrus vaistus nuo gripo. Komplikacijų, sunkių ir gyvybei pavojingų formų gydymo stacionare atveju būtina etiologinė diagnostika, siekiant įvertinti prognozę ir parinkti efektyviausią gydymo režimą, atsižvelgiant į ligos sukėlėjo savybes.

Tai, kad neįmanoma paskirti patikimo etiotropinio gydymo, pirmiausia lemia aktyvios patogenetinės terapijos parinkimo poreikį. Žinoma, tai sumažina simptomų sunkumą ir pagreitina atsigavimo laiką tiek gydant vaistus nuo gripo, tiek skiriant antibakterinius preparatus. Pagrindinė ūminių kvėpavimo takų infekcijų patogenezės grandis yra uždegiminis sindromas. Dėl jos išsivysto infekciniame procese dalyvaujančių struktūrų pabrinkimas, per didelė gleivių gamyba, sutrinka mukociliarinis klirensas, susiaurėja kvėpavimo takų spindis. Uždegimas yra apsauginė reakcija, sukurta evoliucijos eigoje, siekiant lokalizuoti ir vėliau pašalinti patogeną. Tačiau uždegiminių komponentų perteklius gali smarkiai pabloginti būklę, pailginti ligos trukmę, o kartais ir šiurkščiai sutrikdyti kvėpavimo sistemos ir kitų organų veiklą. Tai gali atsirasti dėl individualaus paties organizmo hiperreaktyvumo, kvėpavimo takų virusų stimuliuojamo α-adrenerginių receptorių, kurį lydi klampių gleivių sekrecijos suintensyvėjimas, ir patogeno poveikio H1 receptoriams, dėl kurio padidėja kraujagyslių sienelės pralaidumas su sekreto kaupimu ir audinių patinimu. Priešuždegiminių mediatorių išsiskyrimas skatina naujų ląstelių migraciją į židinį, kurias sunaikinus išsiskiria naujos veikliosios medžiagos, kurios didina edemą ir gleivių kaupimąsi.

Šiuolaikinėmis gyvenimo sąlygomis oro tarša kartu su didele mikroorganizmų koncentracija viešose vietose formuoja beveik nuolatinę kvėpavimo takų gleivinės reakciją, kurios sunkumas priklauso nuo individualių organizmo savybių. Natūralios reakcijos į sąlytį su patogenu apibendrinamos su anksčiau susidariusiomis reakcijomis, dėl kurių atsiranda aštri edema, susiaurėja spindis ir intensyviai išsiskiria klampios gleivės. Sunkus nutekėjimas prisideda prie komplikacijų: sinusito, vidurinės ausies uždegimo, bronchito, pneumonijos. Atsižvelgiant į tai, padidėja rizika susirgti gyvybei pavojingomis ligomis: obstrukciniu laringitu ir astma.

Daugybė tyrimų parodė, kad uždegiminio proceso aktyvumo sumažėjimas palankiai veikia ūminių kvėpavimo takų infekcijų eigą: sumažina simptomų sunkumą, palengvina paciento būklę, sutrumpina ligos trukmę, užkerta kelią komplikacijų vystymuisi. Daugelį metų gliukokortikosteroidai buvo naudojami kaip aktyvūs priešuždegiminiai vaistai. Tačiau jų šalutinis poveikis yra gana dažnas: padidėjęs kraujospūdis, sustiprėję širdies nepakankamumo simptomai, hipokalemija su gretutiniais širdies ritmo sutrikimais ir traukuliais, hiperglikemija, užsitęsusios ar pasikartojančios infekcinės ligos, virškinamojo trakto pažeidimai, nutukimas ir daugelis kitų. Daugybė nepageidaujamų reiškinių labai apribojo jų vartojimo dažnumą. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo rekomenduojami dažniau, sergant ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis – daugiausia kaip karščiavimą mažinantys ir skausmą malšinantys vaistai. Žinomas dėl savo slopinamojo poveikio uždegimui. Tačiau leukotrienų kiekio padidėjimas dėl arachidono rūgšties apykaitos kelių persiskirstymo dažnai sukelia virškinamojo trakto organų pažeidimus, bronchų spazmą ir kitus šalutinius reiškinius.

Ieškant priešuždegiminių vaistų, kurie būtų saugūs bet kokio amžiaus pacientams, praėjusio amžiaus pabaigoje atsirado nauja vaistų grupė – arachidono rūgšties metabolizmo inhibitoriai, kurie nėra nei gliukokortikosteroidai, nei nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. . Pirmoji tokia medžiaga buvo fenspiridas. Jo veikimo mechanizmas yra sumažinti kalcio leukocitų, kurie aktyvina fosfolipazę A2, suvartojimą. Dėl to sumažėja gaminamos arachidono rūgšties ir jos metabolitų: prostaglandinų, tromboksano, leukotrienų kiekis, dėl to sumažėja edemos sunkumas visuose kvėpavimo takų lygiuose. Jo veiksmingumas buvo patvirtintas eksperimentais su gyvūnais.

Praėjusio amžiaus pabaigoje, kai fenspiridas pasirodė farmacijos rinkoje, buvo atlikta daugybė tyrimų apie jo poveikį vaikų ir suaugusiųjų ūminių kvėpavimo takų infekcijų eigai. Bendras dalyvių skaičius siekė per 6 tūkst. Rezultatai iš esmės buvo tokie patys. Jie parodė, kad vaistas veikia beveik visus ūminių kvėpavimo takų infekcijų simptomus, sutrumpina ligos trukmę 2-3 dienomis, užtikrina 71% vaikų pasveikimą iki 7 dienos, o likusiems - iki 10 dienos. Tuo pačiu metu palyginamojoje grupėje simptomai palengvėjo iki pirmosios savaitės pabaigos 50% pacientų, o kitai pusei - per 2 savaitę. Vaistas veikia sergant rinofaringitu, laringitu, tracheitu, bronchitu, sinusitu ir vidurinės ausies uždegimu. Tokio vaisto paskyrimas yra naudingiausias tokiomis sąlygomis, kai neįmanoma numatyti infekcinio-uždegiminio proceso vystymosi dinamikos. Iš pradžių, kaip taisyklė, trikdo nosies užgulimas su tam tikromis išskyromis (rinito apraiškos), prakaitavimas ar gerklės skausmas, kosulys. Hiperemija nustatoma vizualiai, kartais - užpakalinės ryklės sienelės granuliuotumas ir (arba) patinimas, būdingas faringitui. Gydytojai puikiai žino, kad kai kurių infekcijų (pavyzdžiui, paragripu) nuo nosiaryklės simptomai greitai išplinta į gerklas, trachėją ir bronchus. Išsivysto laringitas su kosuliu ir užkimimu, tracheitas su dažnu, daugiausia sausu kosuliu, o vėliau bronchitas. Pacientams, kurie dažnai serga arba turi lėtinę vienos ar kitos kvėpavimo takų dalies patologiją, infekcinio proceso išplitimo rizika smarkiai išauga. Fenspiridas, skiriamas rinofaringito simptomams gydyti, turi priešuždegiminį, edemą mažinantį ir hipersekreciją slopinantį poveikį sergant laringitu, tracheitu, bronchitu, bronchiolitu ir pneumonija.

Mūsų prižiūrimi 140 pacientų, sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis, nuo gimimo iki 90 metų amžiaus (įskaitant vaikus ir paauglius - 64, suaugusius - 76), kurie vartojo fenspiridą rekomenduojamomis amžiaus dozėmis. Pagrindinė šio vaisto skyrimo indikacija buvo kosulys, atsiradęs dėl nosiaryklės uždegiminio proceso (visiems 140 pacientų buvo diagnozuotas ūminis nazofaringitas). Daugeliui pacientų buvo nustatyti ir apatinių kvėpavimo takų pakitimai: gerklų (25 sirgo ūminiu laringitu), trachėjos ir bronchų (8 – ūminis tracheitas, 29 – ūminis bronchitas, 6 – bronchiolitas). Tuo pačiu metu 54 pacientams fenspirido skyrimo metu buvo pastebėtas dviejų ar trijų klinikinių formų derinys. Bazinis gydymas daugeliu atvejų buvo nosiaryklės drėkinimas fiziologiniais tirpalais arba antiseptikais (118 pacientų), prireikus karščiavimą mažinančiais vaistais. Antivirusinis gydymas taikytas 43 pacientams, antibakterinis – 38.

3-ią dieną nuo gydymo fenspiridu pradžios 132 pacientams (94 proc.) pasireiškė pagerėjimas: ženkliai sumažėjo kosulio ir kosulio priepuolių dažnis, ypač nakties miego metu, sumažėjo gerklės skausmo ir išskyrų iš nosies intensyvumas. Iki 7 dienos pasveiko 103 pacientai (74%), 10 dieną - dar 21. bronchitas, nesant ūminių kvėpavimo takų infekcijų simptomų. Iki 21-osios dienos, pratęsus gydymą fenspiridu, šios grupės pacientų paūmėjimas buvo sustabdytas. Trims mūsų prižiūrimiems pacientams vaistas buvo pakeistas dėl nepageidaujamų reiškinių atsiradimo, galbūt susijusių su paskirtu gydymu.

Pažymėtina, kad gerus terapijos rezultatus pastebėjo tiek pacientai, tiek jų tėvai, stebėdami ankstyvojo ir ikimokyklinio amžiaus vaikus. Tai patvirtina faktas, kad vėlesnių ūminių kvėpavimo takų infekcijų epizodų metu jie primygtinai reikalavo paskirti fenspiridą arba pradėjo jį vartoti patys, prieš juos apžiūrėjo gydytojas.

Mūsų gauti pacientų stebėjimo rezultatai patvirtina anksčiau paskelbtus duomenis apie fenspirido veiksmingumą sergant įvairiomis ūminių kvėpavimo takų infekcijų apraiškomis, įskaitant ir lėtinės obstrukcinės plaučių ligos fone. Laiku paskyrus, jis apsaugo nuo komplikacijų: bronchito, bronchiolito, pneumonijos, sinusito, vidurinės ausies uždegimo. Pradėjus gydymą, kai jau yra infekcinio proceso už nosiaryklės ribų išsivystymo simptomai, kurie dažnai atsiranda užsikrėtus paragripu, respiraciniais sincitiniais virusais, adenovirusais, metapneumovirusu (dažnai išsivysto laringitas, bronchiolitas, bronchitas, ypač vaikams). , vaistas padeda palengvinti simptomus ir sutrumpinti atsigavimo laikotarpį. Vystantis ūminėms kvėpavimo takų infekcijoms, esant lėtiniams vienos ar kitos kvėpavimo takų dalies pakitimams, fenspiridas taip pat turi gydomąjį poveikį.

Tyrimai parodė, kad vaistas žymiai sumažina sauso obsesinio kosulio intensyvumą, skatina jo perėjimą prie šlapio, o vėliau pagreitina jo palengvėjimą. Tuo pačiu metu fenspiridas, skirtingai nei gliukokortikosteroidai ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, daug rečiau sukelia šalutinį poveikį. Paprastai vaistas gerai toleruojamas: neturi neigiamo poveikio virškinamojo trakto organams, kraujospūdžio rodikliams, gliukozės ir kalio kiekiui.

Iš 140 mūsų prižiūrimų pacientų, gydant ūmines kvėpavimo takų infekcijas fenspiridu, nepageidaujami reiškiniai pastebėti tik trims (2 proc.): du (38 ir 54 metų moterys) skundėsi tachikardija ir vienas (11 metų vaikas). ) skundėsi tachikardija.dėl pykinimo. Pažymėtina, kad širdies plakimas atsirado pokyčių fone, remiantis elektrokardiogramomis (visiška kairiojo pluošto šakos blokada vienam pacientui, o Wolff-Parkinson-White sindromas antram), ir esant lėtinio gastroduodenito diagnozei. vaike. Tai rodo galimą esamos lėtinės patologijos paūmėjimą, susijusį su ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis, o ryšys su vaistu yra abejotinas. Kiti tyrimai taip pat parodė, kad nepageidaujamų reiškinių dažnis vartojant fenspiridą yra nereikšmingas: 2,4 proc., N. A. Geppe ir kt. .

Taigi fenspiridas rekomenduojamas ūmioms kvėpavimo takų infekcijoms gydyti bet kokio amžiaus pacientams. Jo priešuždegiminis poveikis padeda palengvinti pagrindinius simptomus, sutrumpinti ligos laikotarpį ir užkirsti kelią komplikacijoms, taip pat ir pacientams, sergantiems lėtine kvėpavimo sistemos patologija.

Literatūra

1. Pediatrija. Nacionalinė vadovybė. Trumpasis leidimas / Red. Baranova A. A. M.: GEOTAR-Media 2015. 768 p.
2. Trukhan D. I., Mazurova A. L., Rechapova L. A.Ūminės kvėpavimo takų virusinės infekcijos: diagnostikos, profilaktikos ir gydymo aktualijos bendrosios praktikos gydytojo praktikoje // Terapinis archyvas. 2016 m.; 11:76-82.
3. Usenko D. V., Gorelova E. A., Kanner E. V. Racionalus požiūris į ūminių kvėpavimo takų virusinių infekcijų ir gripo gydymą pediatro klinikinėje praktikoje // Rusijos medicinos žurnalas. 2015 m.; 3:174-177.
4. Ploskireva A. A., Gorelovas A. V. Ar galima susirgti kvėpavimo takų rotavirusine infekcija? // Užkrečiamos ligos. 2016 m.; 14(3):22-31.
5. Lvovas N. I., Likhopoenko V. P.Ūminės kvėpavimo takų ligos. Infekcinių ligų vadovas: 2 knygose. 4-asis leidimas, Sankt Peterburgas: Folio, 2011; 2(III): 7-122.
6. Blasi F. Netipiniai patogenai ir kvėpavimo takų infekcijos // Eur. Kvėpuoti. J. 2004; 24:171-181.
7. Pricipi N., Esposito S., Blasi F., Allegra L. Mycoplasma pneumoniae ir Chlamydia pneumoniae vaidmuo vaikams, sergantiems bendruomenėje įgytomis apatinių kvėpavimo takų infekcijomis // Clin. Užkrėsti. Dis. 2001 m.; 32:1281-1289.
8. Savenkova M.S. Chlamidijų ir mikoplazmų infekcijos vaikų praktikoje // Consilium Medicum (1 priedas). Pediatrija. 2005 m.; 1:10-17.
9. Kupčenko A. N., Poneževa Ž. B.Šiuolaikiniai ūminių kvėpavimo takų virusinių infekcijų diagnostikos ir gydymo principai // Vidaus ligų archyvas. 2016 m.; 1(27):6-12.
10. Kozlovas V.S. Uždegimo vaidmuo kvėpavimo takų ligų patogenezėje // Consilium medicum. 2003 m.; 5(10):213-225.
11. Spichak T.V. Priešuždegiminio gydymo vieta sergant ūminėmis kvėpavimo takų ligomis vaikams // Pediatrija. 2012, 91(5): 67-73.
12. Evrard Y., Kato G., Bodinier M. C., Chapelean B. Fenspirididas ir uždegimas eksperimentinėje farmakologijoje // Eur. Kvėpuoti. Rev. 1991 m.; 1(2):93-100.
13. Geppe N. A. Elf programa: Erespal vartojimo veiksmingumas ir saugumas sergant ūminėmis vaikų kvėpavimo takų ligomis // Consilium Medicum (1 priedas). Pediatrija. 2005 m.; 1:29-32.
14. Korovina N. A., Ovsyannikova E. M., Dalilova I. E. Kompleksinis obstrukcinio bronchito gydymas mažiems vaikams naudojant Erespal (fenspiridą) // Klin. farmakologija ir terapija. 2001 m.; 5:1-4.
15. Samsygina G. A., Fitilev S. B., Levin A. M. Daugiacentrio fenspirido hidrochlorido (Erespal) veiksmingumo mažų vaikų ūminių kvėpavimo takų infekcijų gydymo tyrimo rezultatai // Pediatrija. 2002 m.; 2:81-85.
16. Soroka N. D., Koršunova E. V., Gomozova S. P., Vlasova T., Kotelnikova V. N. Fenspirido vartojimo patirtis ankstyvuoju vaikų pneumonijos reabilitacijos laikotarpiu // Pulmonologija. 2010 m.; 1:93-98.
17. Grigorjeva N. Yu., Mayorova M. V. Priešuždegiminis kvėpavimo takų ligų gydymas fenspiridu // Rusijos medicinos žurnalas. 2015 m.; 4:216-219.

T. A. Ružentsova, medicinos mokslų daktaras

FBUN TsNIIE Rospotrebnadzor, Maskva

Catad_tema Bronchinė astma ir LOPL – straipsniai

Lėtinės obstrukcinės plaučių ligos priešuždegiminė terapija: dabartis ir ateitis

S.N. Avdejevas, Pulmonologijos tyrimų institutas, Rusijos FMBA

Šiandien lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL) yra didelė ekonominė ir socialinė problema ir vienintelė liga, nuo kurios mirtingumas toliau didėja. Daugelio naujausių tyrimų duomenimis, lėtinės obstrukcinės plaučių ligos paplitimas tarp vyresnių nei 40 metų žmonių yra 10,1 % (11,8 % vyrų ir 8,5 % moterų).
Raktiniai žodžiai: lėtinė obstrukcinė plaučių liga, T-limfocitai, skrepliai, roflumilastas

Uždegimo svarba LOPL patogenezėje
Lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL) – tai liga, kuriai būdingas oro srauto apribojimas ir išsivysto nevisiškai grįžtama bronchų obstrukcija; oro srauto apribojimas progresuoja ir yra susijęs su padidėjusiu patologiniu uždegiminiu kvėpavimo takų atsaku į žalingas daleles ar dujas. Rūkymas ir kiti įkvepiami dirgikliai sukelia kvėpavimo takų ir plaučių parenchimos uždegiminį atsaką. „Sveikų“ rūkalių uždegimas savo ląstelių elementų, mediatorių ir proteazių sudėtimi yra labai panašus į uždegimą sergantiesiems LOPL, bet ne toks ryškus. Todėl manoma, kad kvėpavimo takų ir parenchimos uždegimas sergant LOPL yra sustiprėjęs lėtinis uždegiminis atsakas į dirgiklius (pvz., tabako dūmus). Tokio amplifikacijos ar amplifikacijos mechanizmas iki šiol nėra visiškai suprantamas, jį gali lemti genetiniai veiksniai, latentinės virusinės infekcijos ir sutrikęs histono deacetilazės aktyvumas.

Pagrindinė LOPL būdingos kvėpavimo obstrukcijos lokalizacijos vieta yra maži kvėpavimo takai (LK), kurių skersmuo mažesnis nei 2 mm. Tačiau uždegiminio infiltrato vaizdas dideliuose ir mažuose kvėpavimo takuose, taip pat plaučių parenchimoje ir plaučių kraujagyslių sienelėse paprastai yra gana panašus. Šis uždegimas gali išnykti arba sukelti fibrozę, proteolizę ir remodeliavimąsi. Hoggas ir kol. parodė, kad didėjant LOPL sunkumui, progresuoja broncho sienelės storėjimas, kurį sukelia uždegiminių ląstelių kaupimasis, taip pat gleivių perteklius kaupiasi broncho spindyje. Uždegiminis infiltratas susideda iš neutrofilų, makrofagų ir T-limfocitų (CD4+ ir CD8+) bei kitų ląstelių (1 pav.).

1 paveikslas. LOPL patogenezė (Martin ir kt. Int J COPD 2013)

Vieną iš pagrindinių LOPL uždegimo vaidmenų atlieka neutrofilai. O "Donnell ir kt. parodė, kad neutrofilų skaičius sukeltuose skrepliuose gerai koreliuoja su smulkiųjų kvėpavimo takų pažeidimo sunkumu pagal HRCT (vidutinio plaučių tankio santykis iškvėpimo ir įkvėpimo metu), bet ne su emfizemos sunkumu. Neutrofilija kvėpavimo takų uždegimas yra susijęs su išskyrų hiperprodukcija atliekant DP.

Pacientams, sergantiems LOPL, LTP yra padidėjęs makrofagų kiekis, o šie makrofagai gali turėti skirtingus fenotipinius bruožus. Frankenbergeris ir kol. parodė, kad tarp makrofagų, išskirtų iš LOPL sergančių pacientų sukeltų skreplių, 46% buvo maži makrofagai, o sveikiems savanoriams rasta tik 1% mažų makrofagų.

Padidėjęs T-limfocitų kiekis sergant LOPL randamas proksimalinėje DP, mažoje DP ir alveolėse. Saetta ir kol. atskleidė CD8+ T-limfocitus, ekspresuojančius CXCR3, chemokino receptorių ir jo ligando interferono sukeltą baltymą 10/CXCL10 mažų DP epitelyje pacientams, sergantiems LOPL. LOPL sergančių pacientų aktyvuotų CD8+ T-limfocitų kaupimasis distalinėje DP dalyje buvo susijęs su įvairiais struktūriniais pokyčiais, o tai rodo svarbų šių ląstelių vaidmenį LOPL patogenezėje.

Tokių ląstelių, kaip putliosios ląstelės ir eozinofilai, vaidmuo uždegiminėje DP reakcijoje dar nėra pakankamai ištirtas. Grashoff ir kt. parodė reikšmingą intraepitelinių putliųjų ląstelių skaičiaus padidėjimą pacientams, sergantiems LOPL, o tai neatmeta jų vaidmens struktūrinių pokyčių, sukeliančių bronchų obstrukciją, patogenezėje. Eozinofilinė proksimalinės DP infiltracija nustatoma LOPL sergantiems paūmėjimų metu, ypač sukeltų virusinės infekcijos, įskaitant LOPL sergančius pacientus, sergančius lėtiniu kosuliu ir sunkiu skreplių išsiskyrimu.

Mestančių pacientų bronchų biopsijų ir sukeltų skreplių analizė rodo panašų uždegiminį procesą, o tai rodo, kad uždegimas išlieka net ir nustojus vartoti įkvepiamus dirgiklius (rūkyti).

Atsižvelgiant į tokį svarbų kvėpavimo takų uždegimo vaidmenį LOPL patogenezėje, nenuostabu, kad priešuždegiminiam šios ligos gydymui šiuo metu skiriamas didelis dėmesys. Priešuždegiminiai vaistai, skirti LOPL gydyti, šiandien apima inhaliuojamuosius gliukokortikosteroidus (IGCS), o naujos LOPL gydymo priešuždegiminės terapijos perspektyvos yra susijusios su vaistais iš fosfodiesterazės-4 inhibitorių (roflumilasto) klasės su naujais makrolidais ir statinais.

Inhaliuojami gliukokortikosteroidai
Pagal galiojančias rekomendacijas IGCS terapija rekomenduojama pacientams, sergantiems sunkiomis ir itin sunkiomis LOPL stadijomis, esant dažniems paūmėjimams; ICS terapija pridedama prie gydymo ilgai veikiančiais (DD) bronchus plečiančiais vaistais. Svarbią vietą tarp ilgalaikiam palaikomajam LOPL gydymui naudojamų vaistų užima kombinuoti vaistai – ICS ir ilgai veikiantys β2 agonistai (LABA). Be IGCS, šiuo metu pacientams, kuriems yra III-IV stadijos (pagal GOLD klasifikaciją) ir dažnai paūmėja, rekomenduojama naudoti kombinuotą terapiją IGCS / (LABA). Mokslinis ICS/LABA derinio pagrindimas kyla iš papildančio vaistų poveikio: ICS padidina β2 receptorių genų ekspresiją ir sumažina β2 receptorių desensibilizacijos galimybę, o β2 agonistai aktyvina neaktyvius GCS receptorius, todėl jie tampa jautresni nuo steroidų priklausomiems. aktyvinimas.

Duomenys apie IKS veiksmingumą pacientams, sergantiems LOPL, yra gana prieštaringi. Kai kurių trumpalaikių tyrimų metu ICS terapija reikšmingai nepakeitė LOPL sergančių pacientų uždegiminio atsako (2 pav.). Tačiau nemažai tyrimų parodė, kad ICS terapija kartu su LABA ir be jų gali neveikti uždegimo žymenų skrepliuose, tačiau, remiantis biopsijos duomenimis, gali turėti įtakos bronchų sienelės uždegimui. Trumpalaikis gydymas IKS (per 2-3 mėnesius) pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo LOPL, sumažino putliųjų ląstelių skaičių, nepaveikė CD8 + -limfocitų, neutrofilų ir makrofagų. 3 mėnesių trukmės kombinuotas gydymas su ICS/LABA veiksmingiau paveikė bronchų uždegimą, palyginti su placebu, ir, palyginti su ICS, sumažino CD8+ ląstelių ir makrofagų skaičių. Remiantis GLUCOLD tyrimu, 30 mėnesių gydymas flutikazonu lėmė nuolatinį T limfocitų ir putliųjų ląstelių skaičiaus sumažėjimą bronchų gleivinėje, tačiau nutraukus gydymą IGCS, vėl buvo pastebėtas uždegiminio atsako padidėjimas. 6 mėn., t.y., šio tyrimo duomenys rodo, kad ICS terapijos priešuždegiminis poveikis „nefiksuojamas“ ilgam.

2 pav. ICS ir ICS/LABA terapijos poveikis uždegiminėms ląstelėms LOPL sergančių pacientų kvėpavimo takuose (remiantis bronchobiopsija) (Bourbeau J. et al. Thorax 2007)

Jen ir paskambink. atliko metaanalizę, pagrįstą 8 atsitiktinių imčių tyrimais, tiriant IKS poveikį kvėpavimo takų uždegimo žymenims pagal bronchoalveolinio plovimo (BAL) duomenis (n = 102) ir endobronchinės biopsijos duomenis (n = 309). Palyginti su kontrolinės grupės pacientais, pacientams, vartojusiems IKS, standartizuotas vidutinis neutrofilų skaičiaus skirtumas (SMD) BAL skystyje buvo -0,64 vnt. (p = 0,003). Inhaliuojami kortikosteroidai taip pat sumažino limfocitų skaičių BAL skystyje (CVR -0,64 vnt., p = 0,01). IGCS terapija neturėjo įtakos BAL eozinofilams, tačiau padidino alveolių makrofagų skaičių (CVD 0,68 vnt., p = 0,002). Inhaliuojami kortikosteroidai neturėjo įtakos neutrofilų skaičiui bronchų biopsijos mėginiuose (ŠKL 0,61 vnt., p = 0,10). Tačiau ICS terapija lėmė reikšmingą CD8 limfocitų (ŠKL -0,66 vnt., p = 0,002) ir CD4 limfocitų (CVD -0,52 vnt., p = 0,001) sumažėjimą endobronchinių biopsijų preparatuose. ICS neturėjo įtakos audinių CD68 makrofagų ir eozinofilų skaičiui. Pagrindiniai metaanalizės rezultatai schematiškai pateikti lentelėje.

Lentelė.

ICS terapijos poveikis kvėpavimo takų uždegimo žymenims pagal BAL duomenis (n = 102) ir endobronchinės biopsijos duomenis (n = 309)

Mažiau ryškų IKS veiksmingumą sergant LOPL, palyginti su bronchine astma, galima paaiškinti vieno iš pagrindinių branduolio fermentų, histono deacetilazės-2 (HDAC-2), ekspresijos ir aktyvumo sumažėjimu. „išjungti“ aktyvuotus uždegiminius genus. HDAC-2 aktyvumo sumažėjimas ir santykinis LOPL uždegimo atsparumas IKS yra ryškaus oksidacinio ir nitracinio streso LOPL sergančių pacientų kvėpavimo takuose rezultatas.

Daugelio tyrimų duomenimis, LOPL sergančių pacientų reguliarus priešuždegiminis gydymas IKS pagerina simptomus, funkcinius parametrus, gyvenimo kokybę ir sumažina LOPL paūmėjimų skaičių. Atšaukus ICS (pridengiant LABA), sumažėja FEV 1, padaugėja simptomų, pablogėja gyvenimo kokybė ir padaugėja paūmėjimų.

Viename didžiausių naujausių tyrimų (3 metus stebėta 6 000 LOPL sergančių pacientų) – TOwards a Revolution in LOPL Health (TORCH) – buvo įrodyta, kad ilgalaikis palaikomasis gydymas ICS (flutikazonu), LABA (salmeteroliu) ir IGCS. / LABA (salmeterolis / flutikazonas) sukelia FB1 sumažėjimo greitį atitinkamai 13,13 ir 16 ml per metus. Remiantis naujausia metaanalizė, pagrįsta 27 tyrimais (30 495 LOPL sergantys pacientai), kombinuotas gydymas su ICS/LAC sumažino bendrą pacientų mirtingumą 20 % (RR 0,80; p = 0,005).

Gydant LOPL sergančius pacientus, būtina žinoti apie galimas nepageidaujamas reakcijas dėl IKS. Remiantis kohortiniais tyrimais, inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimas yra susijęs su tam tikra osteoporozės ir kataraktos išsivystymo rizika. Pneumonija dažniau komplikuoja ICS ir ICS/LAC terapiją, palyginti su CC bronchus plečiančiais vaistais ir placebu, tačiau tuo pat metu IGCS/LAC terapija pasižymi mažesniu mirtingumu ir rečiau LOPL paūmėjimų. Didelės kohortos tyrimo metu ICS terapija buvo susijusi su 34% padidėjusia cukrinio diabeto išsivystymo rizika ir diabeto progresavimo rizika.

Fosfodiesterazės-4 inhibitoriai
Fosfodiesterazės-4 (PDE-4) inhibitorius šiuo metu atstovauja tik vienas vaistas – roflumilastas, turintis įvairų priešuždegiminį poveikį ir specifiškai veikiantis pagrindinius uždegimo mechanizmus sergant LOPL. Beveik visose LOPL kvėpavimo takų uždegime dalyvaujančiose ląstelėse yra PDE-4 izofermento.

Nustatyta, kad priešuždegiminis roflumilasto aktyvumas tiriant astmos modelį su pelėmis ir in vitro žmogaus vaisiaus plaučių fibroblastuose sumažina kvėpavimo takų remodeliavimąsi ir antifibrozinį poveikį, panašų į deksametazono poveikį esant lėtiniam alerginiam uždegimui. LOPL gyvūnų modeliuose roflumilastas sumažino neutrofilų skaičių esant BAL ir gleivių hipersekrecijai, tačiau esant nuolatiniam tabako dūmų poveikiui, priešuždegiminis roflumilasto poveikis pasireiškė tik vartojant dideles vaisto dozes ir sumažėjo makrofagų kiekis. uždegimas ir emfizemos srities sumažėjimas, nedarant įtakos taurinių ląstelių hiperplazijai. Duomenys, gauti naudojant įvairius gyvūnų modelius, rodo roflumilasto gebėjimą sumažinti kvėpavimo takų neutrofilų kiekį, tačiau tuo pat metu tokių medžiagų kaip metilprednizolonas ir deksametazonas neveiksmingumą.

Grootendorst ir kol. atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo kryžminio tyrimo metu buvo tiriamas roflumilasto poveikis sukeltų skreplių citologiniam profiliui pacientams, sergantiems LOPL. Gydant roflumilastu 4 savaites, pagerėjo funkciniai parametrai, taip pat sumažėjo uždegiminių ląstelių, tokių kaip neutrofilų (3 pav.), limfocitų ir eozinofilų, skaičius skrepliuose. Be to, gydant roflumilastu, sumažėjo uždegiminių žymenų - neutrofilų elastazės, IL-8, eozinofilinio katijoninio baltymo ir α2-makroglobulino, mikrovaskulinio pralaidumo žymens, koncentracija.

3 pav Roflumilastas sumažina uždegiminių žymenų kiekį LOPL sergančių pacientų skrepliuose (Grootendorst ir kt., Thorax 2007)

Klinikinis roflumilasto veiksmingumas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia LOPL, buvo įrodytas daugybės didelių atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų tyrimų. Roflumilastas neturi tiesioginio bronchus plečiančio poveikio, tačiau dėl savo priešuždegiminio poveikio gali pagerinti pacientų, sergančių LOPL, funkcines savybes. Rabe ir kt. atliktame tyrime. Roflumilastas pagerino FB1 po bronchų išsiplėtimo 74 ml mažiausia (250 mg per parą) ir 97 ml didžiausią dozę (500 mg per parą), palyginti su placebu.

Dviejų tyrimų metu vidutinis sunkių ir vidutinio sunkumo LOPL paūmėjimų skaičius vienam pacientui per metus buvo reikšmingai mažesnis pacientams, gydytiems roflumilastu, palyginti su placebu: pavojaus santykis (RR; 0,83), nepaisant kartu vartojamo LABA.

Rennard ir kol. atliko jungtinę post-hoc tyrimų, tiriančių roflumilasto veiksmingumą pacientams, sergantiems sunkia ir labai sunkia LOPL (III ir IV stadijos GOLD), analizę ir parodė reikšmingą LOPL paūmėjimų skaičiaus sumažėjimą pacientų, sergančių bronchito variantu, pogrupyje. LOPL (t.y. su lėtiniu kosuliu ir skreplių išsiskyrimu) - 26,2% (p = 0,001), tuo tarpu visoje LOPL grupėje paūmėjimų skaičius sumažėjo 14,3% (p = 0,026) (4 pav.). Betmenas ir kol. remdamiesi kitais dviem tyrimais, išanalizavome roflumilasto poveikį paūmėjimų skaičiui pacientams, sergantiems LOPL, kurie dažnai (≥ 2 per metus) ir retai (< 2 в год) обострениями (рис. 5) . У больных с нечастыми обострениями терапия рофлумиластом приводила к достоверному снижению числа обострений по сравнению с плацебо на 16,5% (р = 0,006). Но у больных с частыми обострениями различие с плацебо оказалось еще более выраженным - 22,3% (р = 0,002).

4 pav Gydymas roflumilastu labiausiai sumažina paūmėjimų skaičių pacientams, sergantiems LOPL tipo bronchitu.

5 pav Gydymas roflumilastu labiausiai sumažina LOPL paūmėjimų skaičių, kai jie dažnai paūmėja

Remiantis galiojančiomis GOLD gairėmis, roflumilastas laikomas terapiniu preparatu, skiriamu kartu su ICS ir LABA deriniu arba DD anticholinerginiais vaistais pacientams, kuriems yra sunkūs simptomai, sunki arba labai sunki bronchų obstrukcija ir didelė paūmėjimų rizika.

Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra viduriavimas, pykinimas, apetito praradimas, svorio kritimas ir galvos skausmas. Dauguma nepageidaujamų reiškinių buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Nepageidaujami reiškiniai vartojant roflumilastą dažniausiai pasireiškė pirmosiomis vaisto vartojimo savaitėmis ir išnyko tolesnio jo vartojimo metu. Roflumilastu gydytiems LOPL sergantiems pacientams svoris sumažėjo dažniau nei placebu. Nutraukus gydymą roflumilastu, daugumos pacientų kūno svoris atsistatė per 3 mėnesius.

Ilgalaikis gydymas makrolidais
Šiuo metu kaupiasi vis daugiau duomenų (ne tik eksperimentinių, bet ir klinikinių tyrimų metu), kad makrolidų grupės antibiotikai pasižymi svarbiomis imunomoduliuojančiomis ir priešuždegiminėmis savybėmis, kurios gali būti naudojamos lėtinių kvėpavimo takų ligų uždegimui kontroliuoti.

Makrolidų priešuždegiminės savybės yra glaudžiai susijusios su jų struktūrine struktūra – imunomoduliuojantis aktyvumas nustatytas tik 14-merų makroliduose (eritromicinas, klaritromicinas ir rotoksimicinas) ir 15-merų makroliduose (azitromicinas), bet ne 16-merų makroliduose (spiramicinas). , josamicinas). Šiandien klinikinėje praktikoje lėtinėms uždegiminėms bronchopulmoninėms ligoms gydyti daugiausia naudojami naujos kartos makrolidai – azitromicinas arba klaritromicinas.

Galimas makrolidų veikimo mechanizmas sergant lėtinėmis uždegiminėmis bronchopulmoninėmis ligomis gali būti slopinamasis poveikis sekrecijai kvėpavimo takuose, neutrofilų ir limfocitų kaupimuisi kvėpavimo takuose bei antiproliferacinis poveikis aktyviai besidalijančioms ląstelėms (6 pav.).

6 pav Galimi makrolidų veikimo mechanizmai sergant lėtinėmis uždegiminėmis bronchopulmoninėmis ligomis

Daugelio tyrimų metu jau įrodytas makrolidų terapijos veiksmingumas gydant uždegimines smulkiųjų kvėpavimo takų ligas gali būti susijęs su makrolidų gebėjimu slopinti neutrofilinį uždegimą. Pagrindinis skirtumas tarp gliukokortikosteroidų/imunosupresantų ir makrolidų terapijos yra įvairių mitogeno aktyvuotų proteinkinazių, tokių kaip p38-MAPK, ekstraląsteliniu būdu reguliuojamos kinazės ir Janus-N-galinės kinazės, slopinimas, taip pat oksidacinio streso mažinimas makrolidais, tačiau ne gliukokortikosteroidai / imunosupresantai.

Galimas teigiamo makrolidų poveikio kvėpavimo takų patologijos uždegiminiam procesui mechanizmas yra jų gebėjimas moduliuoti bakterijų virulentiškumą. Be to, makrolidai gali sumažinti bioplėvelių susidarymą.

Palyginti neseniai buvo paskelbtas didžiausias iki šiol atliktas tyrimas apie ilgalaikio gydymo azitromicinu poveikį LOPL paūmėjimų išsivystymui. Tyrime dalyvavo 1 142 LOPL sergantys pacientai (vidutinis FB1 40 ± 16 %), kurie 1 metus vartojo 250 mg azitromicino per parą (570 pacientų) arba placebą (572 pacientai). LOPL paūmėjimų skaičius buvo žymiai mažesnis pacientams, vartojusiems azitromiciną: 741, palyginti su 900 placebo grupėje, t. y. paūmėjimų rizika buvo 0,73 (p.< 0,001). Частота обострений на одного человека в год составила 1,48 и 1,83, а среднее время до следующего обострения - 266 против 174 дней (р < 0,001) соответственно в группах азитромицина и плацебо (рис.7). Не было отмечено различий между группами пациентов по числу госпитализаций в стационар, однако число незапланированных визитов оказалось меньше среди больных, принимавших азитромицин: 2,46 против 2,57 на одного пациента в год (р = 0,048).

7 pav LOPL paūmėjimų raida gydant azitromicinu ir placebu (Alberts et al. N Engl J Med, 2011) LOPL paūmėjimai. Tyrimas apėmė

Nepaisant vilčių teikiančių duomenų apie makrolidų vartojimo galimybę pacientams, sergantiems lėtinėmis uždegiminėmis plaučių ligomis, negalima neaptarti ilgalaikio gydymo šiais vaistais saugumo problemos. Ilgalaikis gydymas makrolidais gali lemti mikroorganizmų padermių, atsparių šios klasės antibiotikams atranką, o tai ypač svarbu S. pneumoniae. Be to, yra žinomi atvejai, kai gydymas makrolidais sukėlė šalutinį poveikį virškinimo trakte, kardiotoksinį (sutrikusią intrakardinį laidumą) ir ototoksinį poveikį.

Statinai
Visai netikėtai, kalbant apie LOPL terapiją, pastaruoju metu dėmesio sulaukė gerai ištirti „nekvėpuojantys“ vaistai – statinai (HMG-CoA reduktazės inhibitoriai). Statinai turi universalų priešuždegiminį poveikį, įskaitant gebėjimą sumažinti tabako dūmų sukelto kvėpavimo takų uždegimo sunkumą. Statinai sumažina paviršiaus adhezijos molekulių ekspresiją ant endotelio ląstelių, makrofagų ir eozinofilų, taip pat chemokinų receptorių, todėl sumažėja uždegiminių ląstelių, tokių kaip neutrofilai, pritraukimas ir migracija. Be to, statinai slopina priešuždegiminių citokinų gamybą.

Remiantis kohortinių tyrimų rezultatais, statinai gali sumažinti LOPL sergančių pacientų paūmėjimų skaičių ir mirtingumą. Be to, vartojant statinus, sumažėjo paūmėjimų sunkumas, trachėjos intubacijų skaičius ir poreikis paūmėjimo metu naudoti kvėpavimo atramą. Remiantis dviem tyrimais, statinai gali sulėtinti LOPL progresavimą. Lee ir kol. parodė, kad pacientams, sergantiems LOPL, vartojant statinus, sumažėja CRP koncentracija serume ir padidėja fizinė ištvermė.

Tarpininkų antagonistai
Daugelis mediatorių dalyvauja LOPL uždegiminiame atsake, o kai kurių iš jų antagonistai teoriškai gali būti naudojami LOPL sergančių pacientų uždegimui kontroliuoti. Jau šiandien galima pateikti keletą tokių vaistų naudojimo bandomuosiuose tyrimuose pavyzdžių.

Naviko nekrozės faktorius (TNF-α) yra universalus citokinas, dalyvaujantis chemotaksyje ir makrofagų bei neutrofilų aktyvavime. Padidėjęs TNF-a kiekis skatina ruožuotų raumenų miocitų apoptozės vystymąsi ir jų atrofiją. Rennard ir kol. atliko daugiacentrį RCP, tirdamas infliksimabo, žmogaus antikūno prieš TNF-a monokloninį antikūną, veiksmingumą pacientams, sergantiems LOPL. Pacientai vaistą toleravo gerai, tačiau nesumažino paūmėjimų skaičiaus ir nepagerino pacientų gyvenimo kokybės. Šio tyrimo metu, vartojant infliksimabą, buvo pastebėta nereikšminga auglių ir pneumonijos skaičiaus padidėjimo tendencija.

Citokinas IL-8 taip pat vaidina svarbų vaidmenį uždegiminėje kaskadoje, dėl kurios padidėja neutrofilų migracija ir aktyvacija. Iki šiol vieninteliame RCP anti-IL-8 žmogaus monokloninis IgG2 (ABX-IL8) pacientams, sergantiems LOPL, buvo skiriamas 3 infuzijomis per 3 mėnesius. Palyginti su placebu, gydymas ABX-IL8 lėmė statistiškai reikšmingą dusulio pagerėjimą (matuojant pereinamojo dusulio indeksu), tačiau kitų veiksmingumo rodiklių (funkciniai parametrai, gyvenimo kokybė ir 6 minučių testas) skirtumų nebuvo. Vaistas buvo gerai toleruojamas.

Leukotrienas B4 (LTB4), arachidono rūgšties darinys, yra chemoattraktantas ir neutrofilų aktyvatorius. Leukotrienų sintezės inhibitoriaus BAYx1005 veiksmingumas buvo tiriamas nedideliame II fazės tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys LOPL. 14 dienų gydymas šiuo vaistu reikšmingai sumažino LTB4 koncentraciją skrepliuose, palyginti su placebu. Kadangi leukotrienų sintezės slopinimas gali būti svarbus būdas paveikti neutrofilinį uždegimą, svarstomas klausimas dėl tolesnių tyrimų su panašiais vaistais sergant LOPL.

Išvada
„Sveikų“ rūkalių uždegimas savo ląstelių elementų, mediatorių ir proteazių sudėtimi yra labai panašus į uždegimą sergantiesiems LOPL, bet ne toks ryškus. Todėl manoma, kad LOPL kvėpavimo takų ir parenchimos uždegimas yra sustiprintas lėtinis uždegiminis atsakas į dirgiklius (pvz., tabako dūmus). Plačiai naudojami priešuždegiminiai vaistai sergant LOPL apima ICS, dažniausiai kartu su LABA. Naujos LOPL priešuždegiminio gydymo perspektyvos yra susijusios su vaistais iš fosfodiesterazės-4 inhibitorių (roflumilasto), makrolidų, statinų ir naujų mediatorių antagonistų.

LITERATŪRA

1. Pasaulinė lėtinės obstrukcinės plaučių ligos iniciatyva (GOLD). Pasaulinė lėtinės obstrukcinės plaučių ligos diagnostikos, valdymo ir prevencijos strategija. NHLBI/PSO seminaro ataskaita. Paskutinį kartą atnaujinta 2011 m.
2. Celli B.R., MacNee W. ATS/ERS darbo grupė. LOPL sergančių pacientų diagnostikos ir gydymo standartai: ATS/ERS pozicijos santrauka. Eur Respir J 2004; 23:932-946.
3. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. ir kt. Tarptautinis LOPL paplitimo skirtumas (BOLD tyrimas): populiacijos paplitimo tyrimas. Lancetas 2007; 370:741-50.
4. Mannino D.M., Homa D.M., Akinbami L. ir kt. Lėtinės obstrukcinės plaučių ligos stebėjimas – JAV, 1971–2000 m. MMWR Surveill Summ 2002; 51:1-16.
5. Murray C.J., Lopez A.D. Alternatyvios mirtingumo ir negalios prognozės pagal priežastis 1990–2020 m.: pasaulinės ligų naštos tyrimas. Lancetas 1997; 349:1498-504.
6. Barnesas P.J., Shapiro S.D., Pauwelsas R.A. Lėtinė obstrukcinė plaučių liga: molekuliniai ir ląsteliniai mechanizmai. Eur Respir J 2003; 22:672-88.
7. HoggJ.C. Oro srauto apribojimo patofiziologija sergant lėtine obstrukcine plaučių liga. Lancetas 2004; 364:709-21.
8 Barnesas P.J. lėtinė obstrukcinė plaučių liga. N Engl J Med 2000; 343:269-80.
9 Barnesas P.J. Lėtinės obstrukcinės plaučių ligos molekulinė genetika. Krūtinė 1999; 54:245-52.
10. Meshi B., Vitalis T.Z., Ionescu D., Elliott W.M., Liu C., Wang X.D. ir kt. Emfizeminis plaučių sunaikinimas dėl cigarečių dūmų. Latentinės adenovirusinės infekcijos poveikis plaučių uždegiminiam atsakui. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26:52-7.
11. Ito K., Barnes PJ., Adcock I.M. Gliukokortikoidų receptorių pritraukimas histono deacetilazės 2 slopina interleukin-lb sukeltą histono H4 acetilinimą 8 ir 12 lizinuose. Mol Cell Biol 2000; 20:6891-903.
12. Hoggas J.C., Macklemas P.T., Thurlbeckas W.M. Kvėpavimo takų obstrukcijos vieta ir pobūdis sergant lėtine obstrukcine plaučių liga. N Engl J Med 1968; 278: 1355-1360.
13. O'Donnell R.A., Peebles C., Ward J.A. ir kt. Ryšys tarp periferinių kvėpavimo takų disfunkcijos, kvėpavimo takų obstrukcijos ir neutrofilinio uždegimo sergant LOPL. Krūtinė 2004; 59: 837-842.
14. Nadelis J.A. Neutrofilų elastazės vaidmuo hipersekrecijai LOPL paūmėjimo metu ir siūlomi gydymo būdai. Krūtinė 2000; 117: Priedas. 2, 386S-389S.
15. Finkelstein R, Ma H.D., Ghezzo H. ir kt. Rūkančiųjų mažų kvėpavimo takų morfometrija ir jos ryšys su emfizemos tipu ir hiperreaktyvumu. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:267-276.
16. Frankenberger M., Menzel M., Betz R. ir kt. Lėtine obstrukcine plaučių liga sergančių pacientų ir sveikų savanorių mažų makrofagų populiacijos apibūdinimas sukeltuose skrepliuose. ClinExp Immunol 2004; 138:507-516.
17. Saetta M., Mariani M., Panina-Bordignon P. ir kt. Padidėjusi chemokino receptoriaus CXCR3 ir jo ligando CXCL10 ekspresija rūkančiųjų, sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga, periferiniuose kvėpavimo takuose. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409.
18. Fairclough L „Urbanowicz R.A., Corne J. ir kt. Ląstelės žudikai sergant lėtine obstrukcine plaučių liga. Clin Sci (Londonas), 2008 m.; 114:533-541.
19. Grashoff W.F., Sont J.K., Sterk P.J. ir kt. Lėtinė obstrukcinė plaučių liga: bronchiolinių putliųjų ląstelių ir makrofagų vaidmuo. Am J Pathol 1997; 151: 1785-1790.
20. Saetta M., Di Stefano A., Maestrelli P. ir kt. Kvėpavimo takų eozinofilija sergant lėtiniu bronchitu paūmėjimo metu. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1646-1652.
21. Papi A., Bellettato C.M., Braccioni F. ir kt. Infekcijos ir kvėpavimo takų uždegimai sergant lėtine obstrukcine plaučių liga, sunkiu paūmėjimu. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1114-1121.
22. Snoeck-Stroband JB, Lapperre TS, Gosman MM ir kt. Lėtinio bronchito subfenotipas LOPL: skreplių uždegimas ir biopsijos. Eur Respir J 2008; 31:70-77.
23. Rutgers SR, Postma DS, ten Hacken NH, Kauffman HF, Der Mark TW, ter GH ir kt. Nuolatinis kvėpavimo takų uždegimas pacientams, sergantiems LOPL, kurie šiuo metu nerūko. Krūtinė 2000; 55:12-18.
24 Antoniu S.A. Naujos gydymo galimybės gydant LOPL – dėmesys skiriamas roflumilastui. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011; 6:147-155.
25. Yamaya M, Azuma A, Takizawa H. Makrolidų poveikis LOPL paūmėjimų prevencijai. Eur Respir J 2012; 40:485-494.
26. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Farmakologinis statinų poveikis: galimas naudojimas sergant LOPL. Eur Respir Rev 2009; 18:1-11.
27. Cazzola M, Dahl R. Inhaliacinis kombinuotas gydymas su ilgai veikiančiais β 2 agonistais ir kortikosteroidais sergant stabilia LOPL. Krūtinė 2004; 126:220-237.