Dėl citatos: Leonova M.V. Nauji ir perspektyvūs vaistai, blokuojantys renino-angiotenzino-aldosterono sistemą // RMJ. Medicininė apžvalga. 2013. Nr.17. S. 886

Šiuo metu manoma, kad renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) vaidmuo vystant arterinei hipertenzijai (AH) ir kitoms širdies ir kraujagyslių ligoms yra dominuojantis. Širdies ir kraujagyslių sistemos kontinuume hipertenzija yra vienas iš rizikos veiksnių, o pagrindinis patofiziologinis širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimo mechanizmas yra angiotenzinas II (ATII). ATII yra pagrindinis RAAS komponentas – efektorius, įgyvendinantis vazokonstrikciją, natrio sulaikymą, simpatinės nervų sistemos aktyvavimą, ląstelių proliferaciją ir hipertrofiją, oksidacinio streso vystymąsi ir kraujagyslių sienelės uždegimą.

Šiuo metu jau sukurtos ir kliniškai plačiai naudojamos dvi RAAS blokuojančių vaistų klasės – AKF inhibitoriai ir ATII receptorių blokatoriai. Šių klasių farmakologinis ir klinikinis poveikis skiriasi. AKF yra cinko metaloproteinazės peptidazė, kuri metabolizuoja ATI, AT1-7, bradikininą, medžiagą P ir daugelį kitų peptidų. AKF inhibitorių veikimo mechanizmas daugiausia susijęs su ATII susidarymo prevencija, kuri skatina vazodilataciją, natriurezę ir pašalina priešuždegiminį, proliferacinį ir kitą ATII poveikį. Be to, AKF inhibitoriai apsaugo nuo bradikinino skilimo ir padidina jo kiekį. Bradikininas yra galingas vazodilatatorius, stiprina natriurezę, o svarbiausia – turi kardioprotekcinį (apsaugo nuo hipertrofijos, mažina išeminį miokardo pažeidimą, gerina vainikinių kraujagyslių aprūpinimą krauju) ir vazoprotekcinį poveikį, gerina endotelio funkciją. Tuo pačiu metu aukštas bradikinino kiekis yra angioedemos išsivystymo priežastis, kuri yra vienas iš rimtų AKF inhibitorių, kurie žymiai padidina kininų kiekį, trūkumų.
AKF inhibitoriai ne visada gali visiškai blokuoti ATII susidarymą audiniuose. Dabar nustatyta, kad jį transformuojant audiniuose gali dalyvauti ir kiti su AKF nesusiję fermentai, pirmiausia endopeptidazės, kurių AKF inhibitoriai neveikia. Dėl to AKF inhibitoriai negali visiškai pašalinti ATII poveikio, todėl tai gali būti jų neveiksmingumo priežastis.
Šios problemos sprendimą palengvino ATII receptorių ir pirmosios klasės vaistų, kurie selektyviai blokuoja AT1 receptorius, atradimas. Per AT1 receptorius realizuojamas nepalankus ATII poveikis: vazokonstrikcija, aldosterono, vazopresino, norepinefrino sekrecija, skysčių susilaikymas, lygiųjų raumenų ląstelių ir kardiomiocitų proliferacija, SAS aktyvinimas, taip pat neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmas – renino susidarymas. . AT2 receptoriai atlieka „naudingas“ funkcijas, tokias kaip vazodilatacija, atstatymo ir regeneracijos procesai, antiproliferacinis veikimas, embrioninių audinių diferenciacija ir vystymasis. Klinikinis ATII receptorių blokatorių poveikis yra susijęs su "žalingo" ATII poveikio pašalinimu AT1 receptorių lygyje, o tai užtikrina pilnesnį neigiamo ATII poveikio blokavimą ir padidina ATII poveikį AT2 receptoriams. , kuris papildo kraujagysles plečiantį ir antiproliferacinį poveikį. ATII receptorių blokatoriai turi specifinį poveikį RAAS, netrukdydami kinino sistemai. Įtakos kinino sistemos veiklai trūkumas, viena vertus, sumažina nepageidaujamų reiškinių (kosulio, angioedemos) sunkumą, tačiau, kita vertus, ATII receptorių blokatoriai atima svarbų anti-išeminį ir vazoprotekcinį poveikį. kuris išskiria juos nuo AKF inhibitorių. Dėl šios priežasties ATII receptorių blokatorių vartojimo indikacijos dažniausiai kartoja AKF inhibitorių skyrimo indikacijas, todėl jie tampa alternatyviais vaistais.
Nepaisant RAAS blokatorių įdiegimo į plačiai paplitusią hipertenzijos gydymo praktiką, rezultatų ir prognozių gerinimo problemos išlieka. Tai apima: galimybę pagerinti gyventojų kraujospūdžio kontrolę, atsparios hipertenzijos gydymo efektyvumą, galimybę dar labiau sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką.
Aktyviai ieškoma naujų būdų paveikti RAAS; tiriamos kitos glaudžiai sąveikaujančios sistemos ir kuriami vaistai, turintys daugybę veikimo mechanizmų, pavyzdžiui, AKF ir neutralios endopeptidazės (NEP) inhibitoriai, endoteliną konvertuojančio fermento (EPF) ir NEP inhibitoriai, AKF/NEP/EPF inhibitoriai.
Vazopeptidazės inhibitoriai
Be gerai žinomo AKF, vazopeptidazės apima dar 2 cinko metaloproteinazes – nepriliziną (neutrali endopeptidazė, NEP) ir endoteliną konvertuojantį fermentą, kurie taip pat gali būti farmakologinio poveikio taikiniais.
Neprilizinas yra fermentas, kurį gamina kraujagyslių endotelis ir dalyvauja skaidant natriuretinį peptidą, taip pat bradikininą.
Natriurezinio peptido sistemą sudaro trys skirtingos izoformos: prieširdžių natriuretinis peptidas (A tipas), smegenų natriurezinis peptidas (B tipas), kurie sintetinami prieširdžiu ir miokarde, ir endotelio C peptidas, kurie yra endogeniniai RAAS inhibitoriai. jų biologinės funkcijos.ir endotelinas-1 (1 lentelė). Natriuretinio peptido poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai ir inkstams yra sumažinti kraujospūdį dėl poveikio kraujagyslių tonusui ir vandens bei elektrolitų balansui, taip pat antiproliferaciniam ir antifibroziniam poveikiui tiksliniams organams. Pastaruoju metu natriuretinių peptidų sistema dalyvauja metaboliniame lipidų oksidacijos, adipocitų susidarymo ir diferenciacijos, adiponektino aktyvinimo, insulino sekrecijos ir angliavandenių tolerancijos reguliavime, o tai gali suteikti apsaugą nuo metabolinio sindromo išsivystymo.
Iki šiol tapo žinoma, kad širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymas yra susijęs su natriuretinių peptidų sistemos reguliavimo sutrikimais. Taigi, esant hipertenzijai, trūksta natriurezinio peptido, dėl kurio atsiranda jautrumas druskoms ir pablogėja natriurezė; sergant lėtiniu širdies nepakankamumu (CHF), trūkumo fone stebimas nenormalus natriuretinių peptidų sistemos hormonų veikimas.
Todėl NEP inhibitoriai gali būti naudojami natriurezinių peptidų sistemai stiprinti, kad būtų pasiektas papildomas hipotenzinis ir apsauginis kardiorenalinis poveikis. Nelizino slopinimas sustiprina endogeninio natriuretinio peptido natriuretinį, diuretinį ir kraujagysles plečiantį poveikį ir dėl to sumažėja kraujospūdis. Tačiau NEP taip pat dalyvauja skaidant kitus vazoaktyvius peptidus, ypač ATI, ATII ir endoteliną-1. Todėl NEP inhibitorių poveikio kraujagyslių tonusui balansas yra įvairus ir priklauso nuo sutraukiančio ir plečiančio poveikio vyravimo. Ilgai vartojant, neprilizino inhibitorių antihipertenzinis poveikis yra silpnai išreikštas dėl kompensacinio ATII ir endotelino-1 susidarymo aktyvavimo.
Šiuo atžvilgiu AKF inhibitorių ir NEP inhibitorių derinys gali žymiai sustiprinti hemodinaminį ir antiproliferacinį poveikį dėl papildomo veikimo mechanizmo, dėl kurio buvo sukurti dvejopo veikimo mechanizmo vaistai, sujungti pavadinimu. - vazopeptidazės inhibitoriai (2 lentelė, 1 pav.).
Žinomi vazopeptidazių inhibitoriai pasižymi įvairaus laipsnio selektyvumu NEP/AKF: omapatrilatas – 8,9:0,5; fazidoprilatas - 5,1:9,8; sampatrilatas - 8,0:1,2. Dėl to vazopeptidazės inhibitoriai gavo daug didesnes galimybes pasiekti hipotenzinį poveikį, nepriklausomai nuo RAAS aktyvumo ir natrio susilaikymo lygio bei organų apsaugos (hipertrofijos regresijos, albuminurijos, kraujagyslių standumo). Labiausiai tirtas klinikinių tyrimų metu buvo omapatrilatas, kuris parodė didesnį antihipertenzinį veiksmingumą, palyginti su AKF inhibitoriais, o pacientams, sergantiems ŠN, padidėjo išstūmimo frakcija ir pagerėjo klinikiniai rezultatai (IMPRESS, OVERTURE tyrimai), tačiau be pranašumų prieš AKF inhibitorius.
Tačiau didelių klinikinių savopatrilato tyrimų metu buvo nustatytas didesnis angioneurozinės edemos dažnis, palyginti su AKF inhibitoriais. Yra žinoma, kad angioneurozinės edemos dažnis vartojant AKF inhibitorius yra nuo 0,1 iki 0,5% gyventojų, iš kurių 20% atvejų yra pavojingi gyvybei, o tai susiję su daugybe bradikinino ir jo metabolitų koncentracijos padidėjimu. Didelio daugiacentrio tyrimo OCTAVE (n=25 302), kuris buvo specialiai sukurtas angioneurozinės edemos dažniui tirti, rezultatai parodė, kad šio šalutinio poveikio dažnis gydymo omapatrilatu metu yra didesnis nei enalaprilio grupėje – 2,17 % ir 0,68 %. (santykinė rizika 3,4). Tai buvo paaiškinta padidėjusiu poveikiu kininų kiekiui sinergetinio AKF ir NEP slopinimo metu, susijusiu su aminopeptidazės P, kuri yra susijusi su bradikinino skaidymu, slopinimu.
Naujas dvigubas AKF/NEP blokuojantis vazopeptidazės inhibitorius, ilepatrilis, turi didesnį afinitetą AKF nei NEP. Tiriant ilepatrilio farmakodinaminį poveikį RAAS ir natriurezinio peptido aktyvumui sveikiems savanoriams, nustatyta, kad vaistas, priklausomai nuo dozės (5 ir 25 mg dozėmis) ir reikšmingai (daugiau nei 88%), slopina. AKF plazmoje ilgiau nei 48 valandas, neatsižvelgiant į jautrumą druskai. Tuo pačiu metu vaistas žymiai padidino renino aktyvumą plazmoje 48 valandas ir sumažino aldosterono kiekį. Šie rezultatai parodė ryškų ir ilgesnį RAAS slopinimą, priešingai nei AKF inhibitorius ramiprilis vartojant 10 mg dozę, o tai paaiškinama reikšmingesniu ilepatrilio poveikiu AKF audiniuose ir didesniu afinitetu AKF bei panašiu laipsniu. RAAS blokadą, palyginti su 150 mg irbesartano + 10 mg ramiprilio deriniu. Priešingai nei poveikis RAAS, ilepatrilio poveikis natriuretiniam peptidui pasireiškė trumpalaikiu jo išsiskyrimo lygio padidėjimu per 4–8 valandas po 25 mg dozės, o tai rodo mažesnį ir silpnesnį afinitetą. NEP ir skiria jį nuo omapatrilato. Be to, atsižvelgiant į elektrolitų išsiskyrimo lygį, vaistas neturi papildomo natriurezinio poveikio, palyginti su ramipriliu ar irbesartanu, taip pat su kitais vazopeptidazės inhibitoriais. Didžiausias hipotenzinis poveikis pasireiškia praėjus 6-12 valandų po vaisto vartojimo, o vidutinis kraujospūdis sumažėja 5±5 ir 10±4 mm Hg. esant mažam ir dideliam jautrumui druskai, atitinkamai. Pagal farmakokinetines savybes ilepatrilis yra provaistas su aktyviu metabolitu, kuris greitai susidaro, didžiausia koncentracija per 1-1,5 valandos ir lėtai pašalinama. Šiuo metu vyksta III fazės klinikiniai tyrimai.
Alternatyvus būdas dvigubam RAAS ir NEP slopinimui yra ATII receptorių ir NEP blokados derinys (2 pav.). ATII receptorių blokatoriai, skirtingai nei AKF inhibitoriai, neturi įtakos kininų metabolizmui, todėl jie gali turėti mažesnę angioedemos išsivystymo riziką. Šiuo metu pirmasis vaistas – ATII receptorių blokatorius, turintis NEP slopinimo santykiu 1:1, LCZ696, yra atliekami III fazės klinikiniai tyrimai. Kombinuotoje vaisto molekulėje yra valsartano ir NEP inhibitoriaus (AHU377) provaisto pavidalu. Dideliame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys hipertenzija (n=1328), LCZ696, vartojamas 200–400 mg dozėmis, parodė hipotenzinio poveikio pranašumą, palyginti su 160–320 mg valsartano dozėmis, nes papildomai sumažėjo kraujospūdis 5 /3 ir 6/3 mmHg. . Hipotenzinį LCZ696 poveikį lydėjo ryškesnis pulso slėgio sumažėjimas: 2,25 ir 3,32 mm Hg. atitinkamai 200 ir 400 mg dozėmis, o tai šiuo metu vertinama kaip teigiamas prognozinis veiksnys, lemiantis poveikį kraujagyslių sienelių standumui ir širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatams. Tuo pačiu metu neurohumoralinių biomarkerių tyrimas gydant LCZ696 parodė natriuretinio peptido lygio padidėjimą ir panašų renino ir aldosterono lygio padidėjimą, palyginti su valsartanu. Hipertenzija sergančių pacientų toleravimas buvo geras, o angioedemos atvejų nepastebėta. PARAMOUMT tyrimas jau baigtas, kuriame dalyvavo 685 pacientai, sergantys ŠN ir nepažeista EF. Tyrimo rezultatai parodė, kad LCZ696 greičiau ir ryškiau sumažina NT-proBNP lygį (pirminė vertinamoji baigtis yra padidėjusio natriurezinio peptido aktyvumo ir prastos ŠKL prognozės žymuo), palyginti su valsartanu, taip pat sumažina kairiojo prieširdžio dydį. , o tai rodo jo pertvarkymo regresiją. Šiuo metu vyksta tyrimas su pacientais, sergančiais ŠN ir sumažėjusiu EF (PARADIGM-HF tyrimas).
Endotelino sistemos inhibitoriai
Endotelino sistema vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant kraujagyslių tonusą ir regioninę kraujotaką. Iš trijų žinomų izoformų endotelinas-1 yra aktyviausias. Be žinomo vazokonstrikcinio poveikio, endotelinas skatina tarpląstelinės matricos proliferaciją ir sintezę, taip pat dėl ​​tiesioginio poveikio inkstų kraujagyslių tonusui dalyvauja reguliuojant vandens ir elektrolitų homeostazę. Endotelino poveikis realizuojamas sąveikaujant su specifiniais A ir B tipo receptoriais, kurių funkcijos yra tarpusavyje priešingos: per A tipo receptorius vyksta vazokonstrikcija, o per B tipo – vazodilatacija. Pastaraisiais metais nustatyta, kad endotelino-1 klirensui svarbų vaidmenį atlieka B tipo receptoriai, t.y. šių receptorių blokada sutrikdo nuo receptorių priklausomą endotelino-1 klirensą ir padidina jo koncentraciją. Be to, B tipo receptoriai dalyvauja reguliuojant endotelino-1 poveikį inkstams ir palaikant vandens bei elektrolitų homeostazę, o tai svarbu.
Šiuo metu yra įrodytas endotelino vaidmuo daugelio ligų vystymuisi, įskaitant. AH, CHF, plaučių hipertenzija, lėtinė inkstų liga; rodo glaudų ryšį tarp endotelino lygio ir metabolinio sindromo, endotelio disfunkcijos ir aterogenezės. Nuo 1990 m atliekama klinikiniam naudojimui tinkamų endotelino receptorių antagonistų paieška; Jau žinoma 10 vaistų („sentanų“), kurių selektyvumas A/B tipo receptoriams skiriasi. Pirmojo neselektyvaus endotelino receptorių antagonisto – bozentano – klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys hipertenzija, metu nustatytas hipotenzinis veiksmingumas, panašus į AKF inhibitoriaus enalaprilio. Tolesni endotelino antagonistų veiksmingumo hipertenzijai gydyti tyrimai parodė jų klinikinę reikšmę gydant atsparią hipertenziją ir esant didelei kardiovaskulinei rizikai. Šie duomenys buvo gauti atliekant du didelius klinikinius tyrimus DORADO (n=379) ir DORADO-AC (n=849), kurių metu daruzentanas buvo pridėtas prie trigubo derinio gydymo atsparia hipertenzija sergantiems pacientams. DORADO tyrimo metu atsparia hipertenzija sergantys pacientai buvo siejami su lėtine inkstų liga ir proteinurija, o pridėjus daruzentano pastebėtas ne tik reikšmingas kraujospūdžio sumažėjimas, bet ir baltymų išsiskyrimo sumažėjimas. Endotelino receptorių antagonistų antiproteinurinis poveikis vėliau buvo patvirtintas atliekant tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys diabetine nefropatija, vartojant avocentaną. Tačiau DORADO-AC tyrime papildomas AKS sumažinimas nebuvo pranašesnis už lyginamuosius preparatus ir placebą, todėl tolesni tyrimai buvo nutraukti. Be to, atliekant 4 didelius endotelino antagonistų (bozentano, daruzentano, enrazentano) tyrimus pacientams, sergantiems ŠN, gauti prieštaringi rezultatai, o tai buvo paaiškinta padidėjusia endotelino-1 koncentracija. Tolesnis endotelino receptorių antagonistų tyrimas buvo sustabdytas dėl neigiamo poveikio, susijusio su skysčių susilaikymu (periferinė edema, tūrio perteklius). Šių poveikių atsiradimas siejamas su endotelino antagonistų poveikiu B tipo receptoriams, todėl pasikeitė vaistų, veikiančių endotelino sistemą kitais būdais, paieška; o endotelino receptorių antagonistai šiuo metu turi tik vieną indikaciją – plaučių hipertenzijos gydymą.
Atsižvelgiant į didelę endotelino sistemos svarbą reguliuojant kraujagyslių tonusą, ieškoma kito veikimo mechanizmo per vazopeptidazę – EPF, kuri dalyvauja formuojant aktyvų endoteliną-1 (3 pav.). AKF blokavimas ir derinys su NEP slopinimu gali veiksmingai slopinti endotelino-1 susidarymą ir sustiprinti natriuretinio peptido poveikį. Dvejopo veikimo mechanizmo pranašumai, viena vertus, yra tai, kad užkertamas kelias NEP inhibitorių trūkumams, susijusiems su galimu vazokonstrikcija, kurią sukelia endotelino aktyvacija, kita vertus, NEP inhibitorių natriurezinis aktyvumas leidžia kompensuoti skysčių susilaikymą. susijęs su neselektyvia endotelino receptorių blokada. Daglutrilis yra dvigubas NEP ir EPF inhibitorius, kuris yra II fazės klinikiniuose tyrimuose. Tyrimai parodė ryškų kardioprotekcinį vaisto poveikį dėl širdies ir kraujagyslių remodeliacijos sumažėjimo, hipertrofijos ir fibrozės regresijos.
Tiesioginiai renino inhibitoriai
Yra žinoma, kad AKF inhibitoriai ir ATII receptorių blokatoriai padidina renino aktyvumą grįžtamojo ryšio mechanizmu, todėl RAAS blokatorių veiksmingumas išnyksta. Renin yra pirmasis RAAS kaskados žingsnis; jį gamina jukstaglomerulinės inkstų ląstelės. Reninas per angiotenzinogeną skatina ATII susidarymą, vazokonstrikciją ir aldosterono sekreciją, taip pat reguliuoja grįžtamojo ryšio mechanizmus. Todėl renino slopinimas leidžia pasiekti pilnesnę RAAS sistemos blokadą. Renino inhibitorių paieška tęsiasi nuo 1970 m.; ilgą laiką nebuvo įmanoma gauti geriamosios renino inhibitorių formos dėl mažo jų biologinio prieinamumo virškinimo trakte (mažiau nei 2%). Pirmasis tiesioginis renino inhibitorius, tinkamas vartoti per burną, aliskirenas, buvo užregistruotas 2007 m. Aliskireno biologinis prieinamumas mažas (2,6 %), ilgas pusinės eliminacijos laikas (24-40 val.), pašalinimas per inkstus. Aliskireno farmakodinamika yra susijusi su ATII lygio sumažėjimu 80%. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys hipertenzija, metu 150–300 mg aliskireno per parą dozė sumažino SBP 8,7–13 ir 14,1–15,8 mm Hg. atitinkamai, o DBP - 7,8-10,3 ir 10,3-12,3 mm Hg. . Hipotenzinis aliskireno poveikis buvo pastebėtas įvairiems pacientų pogrupiams, įskaitant pacientus, sergančius metaboliniu sindromu, nutukusius; pagal sunkumą jis buvo panašus į AKF inhibitorių, ATII receptorių blokatorių poveikį, o kartu su valsartanu, hidrochlorotiazidu ir amlodipinu pastebėtas adityvus poveikis. Nemažai klinikinių tyrimų parodė organoprotekcinį vaisto poveikį: antiproteinurinį poveikį pacientams, sergantiems diabetine nefropatija (AVOID tyrimas, n=599), kairiojo skilvelio hipertrofijos regresiją pacientams, sergantiems hipertenzija (ALLAY tyrimas, n=465). Taigi, tyrime AVOID, po 3 mėnesių gydymo losartano 100 mg per parą doze ir pasiekus tikslinį kraujospūdžio lygį (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Be to, atliekama daugybė aliskireno klinikinių tyrimų gydant kitas širdies ir kraujagyslių ligas, įvertinant poveikį pacientų prognozei: ALOFT (n=320), ASTRONAUTO (n=1639), ATMOSFERA (n). =7000) tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys ŠN, ALTITUDE tyrimas pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir didelė kardiovaskulinė rizika, ASPIRE tyrimas pacientams, kuriems poinfarktinė remodeliacija.
Išvada
Siekiant išspręsti širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos problemas, toliau kuriami nauji vaistai, turintys sudėtingą daugialypį veikimo mechanizmą, leidžiantį pilniau blokuoti RAAS per hemodinamikos ir neurohumoralinio reguliavimo mechanizmų kaskadą. Galimas tokių vaistų poveikis leidžia ne tik suteikti papildomą antihipertenzinį poveikį, bet ir kontroliuoti kraujospūdžio lygį didelės rizikos pacientams, įskaitant atsparią hipertenziją. Daugelio veikimo mechanizmų vaistai pasižymi ryškesniu organoprotekciniu poveikiu, kuris užkirs kelią tolesniam širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimui. Norint ištirti naujų RAAS blokuojančių vaistų naudą, reikia atlikti tolesnius tyrimus ir įvertinti jų poveikį pacientų, sergančių hipertenzija ir kitomis širdies ir kraujagyslių ligomis, prognozei.

Literatūra
1 Campbell D.J. Vazopeptidazės slopinimas: dviašmenis kardas? // Hipertenzija. 2003 t. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Nauji vaistai, procedūros ir prietaisai nuo hipertenzijos // Lancet. 2012. T. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. ir kt. Vazopeptidazės inhibitoriai: nauja širdies ir kraujagyslių ligų gydymo koncepcija? // Tiražas. 2001 t. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. ir kt. Neutralios endopeptidazės slopinimas ir natriuretinių peptidų sistema: besivystanti širdies ir kraujagyslių terapijos strategija // Eur. Heart J. 2012, doi: 10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. ir kt. Vazopeptidazės inhibitoriaus, omapatrilato ir lizinoprilio palyginimas su širdies nepakankamumu sergančių pacientų fizinio krūvio tolerancija ir sergamumu: IMPRESS atsitiktinių imčių tyrimas // Lancet. 2000 t. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. ir kt. Omapatrilato ir enalaprilio palyginimas pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu: „Omapatrilat Versus Enalapril“ atsitiktinių imčių tyrimas dėl naudingumo mažinant įvykius (OVERTURE) // Cirkuliacija. 2002 t. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotenzino II receptorių blokatoriai pacientams, sergantiems AKF inhibitorių sukelta angioedema // Ann. Pharmacother. 2000 t. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. ir kt. Omapatrilatas ir enalaprilis pacientams, sergantiems hipertenzija: Omapatrilato širdies ir kraujagyslių gydymo prieš enalaprilį (OCTAVE) tyrimas // Am. J. Hipertenzija. 2004 t. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. ir kt. Vazopeptidazės inhibitoriaus AVE7688 farmakokinetika ir farmakodinamika žmonėms // Clin. Pharmacol. Ten. 2006 t. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. ir kt. LCZ696, naujo dvigubo veikimo angiotenzino receptoriųneprilizino inhibitoriaus (ARNi) farmakokinetika ir farmakodinamika // J. Clin. Pharmacol. 2010 t. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. ir kt. Kraujospūdžio mažinimas naudojant LCZ696, naują dvigubą angiotenzino II receptoriaus ir neprilizino inhibitorių: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, aktyvus lyginamasis tyrimas // Lancet. 2010 t. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. ir kt. Angiotenzino receptorių neprilizino inhibitorius LCZ696 sergant širdies nepakankamumu su išsaugota išstūmimo frakcija: 2 fazės dvigubai aklas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas // Lancet. 2012. T. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levinas E.R. Endotelinai // N. Engl. J. Med. 1995 t. 333. P. 356-363.
14. Dhaunas N., Goddardas J., Kohanas D.E. ir kt. Endotelino-1 vaidmuo klinikinėje hipertenzijoje: 20 metų // Hipertenzija. 2008 t. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endotelino receptorių antagonistai: vieta gydant pirminę hipertenziją? // Nefrolis. Surinkite. transplantacija. 2011.0:1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. ir kt. Endotelino receptorių antagonisto bozentano poveikis kraujospūdžiui pacientams, sergantiems pirmine hipertenzija. Bozentano hipertenzijos tyrėjai // N. Engl. J. Med. 1998 t. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. ir kt. Selektyvus endotelino receptorių antagonistas, skirtas sumažinti kraujospūdį pacientams, sergantiems gydymui atsparia hipertenzija: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas // Lancet. 2009 t. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. ir kt. Skirtingi rezultatai naudojant klinikinį ir ambulatorinį kraujospūdį: daruzentanui atsparaus hipertenzijos tyrimo ataskaita // Hipertenzija. 2010 t. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. ir kt. Avosentanas nuo atviros diabetinės nefropatijos // J. Am. soc. Nefrolis. 2010 t. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. ir kt. Endotelį konvertuojančio fermento / neutralios endopeptidazės inhibitorius SLV338 apsaugo nuo hipertenzinio širdies remodeliavimosi nepriklausomai nuo kraujospūdžio // Hipertenzija. 2011 t. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. ir kt. Angiotenzino II slopinimas žmonėms, naudojant teoriškai aktyvų renino inhibitorių Aliskireną (SPP100): palyginimas su enalapriliu // Hipertenzija. 2002 t. 39 straipsnio 1 dalį. P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin ir širdies ir kraujagyslių ligos: susidėvėjęs kelias ar nauja kryptis? // Pasaulis J. Cardiol. 2011 t. 3 straipsnio 3 dalį. P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskirenas ir dviguba terapija sergant 2 tipo cukriniu diabetu // N. Engl. J. Med. 2008 t. 358(23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.C., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (ALLAY tyrėjams). Aldosterono slopinimas tarpininkauja kairiojo skilvelio hipertrofijos regresijai pacientams, sergantiems hipertenzija // J. Renino-angiotenzino-aldosterono sistema. 2011 t. 12. P. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. ir kt. Aliskirenas, naujas renino inhibitorius, yra renoprotekcinis žiurkių pažengusios diabetinės nefropatijos modelyje // Diabetol. 2007 t. 50. P. 2398-2404.

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) tyrimo istorija, kuri pasirodė esanti sėkmingiausia kuriant metodus, susijusius su farmakologiniu jos veiklos moduliavimu, leidžiančiu pailginti pacientų, sergančių širdies ir kraujagyslių bei inkstų ligomis, gyvenimą. , prasidėjo prieš 110 metų. Kada buvo nustatytas reninas – pirmasis komponentas. Vėliau, atliekant eksperimentinius ir klinikinius tyrimus, pavyko išsiaiškinti fiziologinį renino vaidmenį ir reikšmę RAAS aktyvumo reguliavimui esant įvairioms patologinėms būklėms, kas tapo pagrindu kuriant itin efektyvią terapinę strategiją – tiesioginius renino inhibitorius.

Šiuo metu pirmasis tiesioginis renino inhibitorius Rasilez (aliskirenas) yra pateisinamas net ir tais atvejais, kai kiti RAAS blokatoriai – AKF inhibitoriai ir ARB neindikuotini arba jų vartojimas yra apsunkintas dėl nepageidaujamų reiškinių išsivystymo.

Dar viena aplinkybė, leidžianti tikėtis papildomų tiesioginių renino inhibitorių galimybių apsaugant hipertenzijos organus taikinius, palyginti su kitais RAAS blokatoriais, yra ta, kad vartojant vaistus, kurie blokuoja RAAS kituose lygmenyse, pagal neigiamo grįžtamojo ryšio dėsnį yra prorenino koncentracijos padidėjimas ir renino aktyvumo padidėjimas plazmoje. Būtent ši aplinkybė panaikina dažnai pastebimą AKF inhibitorių veiksmingumo sumažėjimą, taip pat ir jų gebėjimo mažinti padidėjusį kraujospūdį požiūriu. Dešimtojo dešimtmečio pradžioje, kai daugelis AKF inhibitorių organoprotekcinio poveikio nebuvo taip patikimai nustatyti, kaip šiandien, buvo įrodyta, kad, didėjant jų dozei, reikšmingai padidėja plazmos renino aktyvumas ir angiotenzino koncentracija plazmoje. Kartu su AKF inhibitoriais ir ARB, tiazidiniai ir kilpiniai diuretikai taip pat gali padidinti renino aktyvumą plazmoje.

Aliskirenas buvo pirmasis tiesioginis renino inhibitorius, kurio veiksmingumas buvo patvirtintas kontroliuojamais III fazės klinikiniais tyrimais, kuris veikia pakankamai ilgai ir mažina padidėjusį kraujospūdį net ir monoterapijos metu, o jo skyrimas dabar gali būti laikomas novatorišku gydymo metodu. hipertenzijos gydymas. Buvo lyginamas jo poveikis plazmos koncentracijai ir atskirų RAAS komponentų aktyvumui su AKF inhibitoriais ir ARB. Paaiškėjo, kad aliskirenas ir enalaprilis beveik vienodai sumažina angiotenzino II koncentraciją plazmoje, tačiau skirtingai nei aliskirenas, enalaprilio vartojimas padidino renino aktyvumą plazmoje daugiau nei 15 kartų. Aliskireno gebėjimas užkirsti kelią neigiamiems RAAS komponentų aktyvumo balanso pokyčiams taip pat buvo įrodytas lyginant su ARB.

Bendra klinikinio tyrimo, kuriame iš viso dalyvavo 8481 pacientas, vartojęs aliskireno monoterapiją arba placebą, analizė parodė, kad vienkartinė aliskireno dozė buvo 150 mg per parą. arba 300 mg per parą. sukėlė SBS sumažėjimą 12,5 ir 15,2 mm Hg. atitinkamai, lyginant su 5,9 mmHg sumažėjimu, vartojant placebą (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

2009 metais buvo paskelbti daugiacentrio kontroliuojamo klinikinio tyrimo rezultatai, kurių metu buvo lyginamas aliskireno ir hidrochlorotiazido veiksmingumas 1124 hipertenzija sergantiems pacientams. Jei reikia, prie šių vaistų buvo pridėta amlodipino. Monoterapijos laikotarpio pabaigoje tapo aišku, kad aliskirenas sukelia ryškesnį kraujospūdžio sumažėjimą nei hidrochlorotiazidas (-17,4/-12,2 mm Hg, palyginti su -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)

Tiesioginis renino inhibitorius (aliskirenas)

Stimuliuoja renino sekreciją inkstuose, mažina cirkuliuojančio kraujo tūrį ir inkstų perfuziją. Reninas savo ruožtu paverčia angiotenzinogeną angiotenzinu I, angiotenzino II pirmtaku, o pastarasis sukelia reakcijų kaskadą, dėl kurios padidėja kraujospūdis. Taigi, renino sekrecijos slopinimas gali sumažinti angiotenzino II gamybą. Vartojant tiazidinius diuretikus, AKF inhibitorius ir ARB, padidėja plazmos renino aktyvumas. Todėl renino aktyvumo slopinimas gali būti potencialiai veiksminga strategija visai renino ir angiotenzino sistemai slopinti. Aliskirenas yra pirmasis naujos klasės vaistas – tiesioginis renino inhibitorius, kurio hipotenzinis poveikis buvo įrodytas. Padidėjęs geriamosios aliskireno formos biologinis prieinamumas, palyginti su anksčiau pasiūlytais tokio tipo vaistais, ir ilgas pusinės eliminacijos laikas leidžia šį vaistą vartoti kartą per dieną.

Aliskirenas veiksmingai mažina kraujospūdį tiek monoterapija, tiek kartu su tiazidiniais diuretikais (hidrochlorotiazidu), AKF inhibitoriais (ramipriliu, lizinopriliu). ARB (valsartanas) arba CCB (amlodipinas). Kai aliskirenas vartojamas kartu su šiais antihipertenziniais vaistais, plazmos renino aktyvumas nepadidėja, bet išlieka toks pat ar net mažesnis už bazinį lygį. Aliksirenas yra saugus ir toleruojamas kaip placebas ir nesąveikauja su daugybe vaistų, išskyrus furozemidą. Šiuo metu yra nedaug duomenų apie ilgalaikį aliskireno veiksmingumą ir toleravimą diabetu sergantiems pacientams, sergantiems hipertenzija. Dėl to tikslus šio vaisto vaidmuo gydant diabetu sergančių pacientų hipertenziją nėra visiškai nustatytas.

ALISKIREN (vaistas Rasilez) - 150 mg ir 300 mg tabletės, pradinė dozė 150 mg / 1 kartą per parą, nepakankamai kontroliuojant kraujospūdį po 2 savaičių, dozę galima padidinti iki 300 mg / 1 kartą per dieną.

Veiksmo mechanizmas. Antihipertenzinis agentas, selektyvus nepeptidinės struktūros renino inhibitorius. Vartojant aliskireną kaip monoterapiją ir kartu su kitais antihipertenziniais vaistais, neigiamo grįžtamojo ryšio slopinimas neutralizuojamas, todėl sumažėja renino aktyvumas plazmoje (arterine hipertenzija sergantiems pacientams vidutiniškai 50-80%), taip pat antitenzino I ir II. Po pirmosios dozės nėra hipotenzinės reakcijos (pirmosios dozės poveikio) ir refleksinio širdies susitraukimų dažnio padažnėjimo, reaguojant į vazodilataciją.

Farmakokinetika. Išgėrus, didžiausia aliskireno koncentracija plazmoje pasiekiama per 1-3 valandas, absoliutus biologinis prieinamumas yra 2,6%. Kartu vartojamas maistas neturi reikšmingos įtakos vaisto farmakodinamikai. Todėl aliskireną galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Nepriklausomai nuo koncentracijos, aliskirenas vidutiniškai (47-51%) jungiasi su plazmos baltymais. Aliskireno pusinės eliminacijos laikas yra 40 valandų (kinta nuo 34 iki 41 valandos). Jis išsiskiria daugiausia nepakitęs per žarnyną (91%). Maždaug 1,4% suvartotos dozės metabolizuojama dalyvaujant izofermentui CYP3A4. Išgėrus, apie 0,6 % aliskireno išsiskiria pro inkstus. Vartojant aliskireną vyresniems nei 65 metų pacientams, vaisto dozės keisti nereikia. Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (5-9 balai pagal Child-Pugh), aliskireno farmakokinetika reikšmingai nesikeičia.

vaistų sąveika. Aliskireno sąveikos su kitais vaistais tikimybė yra maža Vartojant aliskireną su vienu iš šių vaistų, jo C max arba AUC gali keistis: valsartanas (sumažėja 28%), metforminas (sumažėja 28%), amlodipinas (padidėja 29 proc., cimetidinas (padidėjęs 19 proc.). Kadangi eksperimentiniais tyrimais buvo nustatyta, kad P-glikoproteinas (molekulių membraninis nešiklis) vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant aliskireno absorbciją ir pasiskirstymą, pastarojo farmakokinetiką galima pakeisti vartojant kartu su medžiagomis, kurios slopina P. -glikoproteinas (priklausomai nuo slopinimo laipsnio). Nebuvo reikšmingos aliskireno sąveikos su silpnai ar vidutiniškai aktyviais P-glikoproteino inhibitoriais, tokiais kaip atenololis, digoksinas, amlodipinas ir cimetidinas. Vartojant kartu su aktyviu P-glikoproteino inhibitoriumi atorvastatinu (80 mg per parą dozė) pusiausvyros būsenoje, pastebimas aliskireno AUC ir C max padidėjimas (300 mg per parą dozė) 50%. Kartu vartojant aktyvų P-glikoproteino inhibitorių ketokonazolą (200 mg) ir aliskireną (300 mg), pastarojo Cmax padidėja 80%. Eksperimentinių tyrimų metu aliskireno vartojimas kartu su ketokonazolu padidino pastarojo absorbciją iš virškinimo trakto ir sumažino jo išsiskyrimą su tulžimi. Vartojant kartu su ketokonazolu ar atorvastatinu, tikimasi aliskireno koncentracijos plazmoje pokyčių koncentracijų diapazone, kuris nustatomas padidinus aliskireno dozę 2 kartus. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu buvo įrodytas 600 mg aliskireno dozės saugumas ir 2 kartus padidinta didžiausia rekomenduojama terapinė dozė. Aliskireną vartojant kartu su ketokonazolu ar atorvastatinu, aliskireno dozės keisti nereikia. Vartojant kartu su tokiu labai aktyviu P-glikoproteino inhibitoriumi kaip ciklosporinas (200 ir 600 mg), sveikų asmenų aliskireno (75 mg) C max ir AUC padidėjo atitinkamai 2,5 ir 5 kartus (vartoti nerekomenduojama aliskirenu kartu su ciklosporinu). Aliskireną vartojant kartu su furozemidu, furozemido AUC ir C max sumažėja atitinkamai 28 % ir 49 %. Norint išvengti galimo skysčių susilaikymo skiriant aliskireną kartu su furozemidu gydymo pradžioje ir jo metu, furozemido dozę būtina koreguoti atsižvelgiant į klinikinį poveikį. Atsargiai reikia vartoti aliskireną kartu su kalio druskomis, kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio turinčiais valgomosios druskos pakaitalais ar kitais vaistiniais preparatais, kurie gali padidinti kalio koncentraciją kraujyje.

Šalutinis poveikis. Iš virškinimo sistemos: dažnai - viduriavimas. Dermatologinės reakcijos: kartais - odos išbėrimas. Iš laboratorinių rodiklių pusės: retai - šiek tiek sumažėjusi hemoglobino ir hematokrito koncentracija (vidutiniškai 0,05 mmol/l ir 0,16%), dėl ko gydymo nutraukti nereikėjo. šiek tiek padidėjo kalio koncentracija kraujo serume (0,9%, palyginti su 0,6% placebo). Alerginės reakcijos: kai kuriais atvejais - angioedema.

Kontraindikacijos ir apribojimai. Kontraindikacijos: vaikai ir paaugliai iki 18 metų, nėštumas, žindymo laikotarpis (maitinimas krūtimi), padidėjęs jautrumas aliskirenui. Nėštumo ir žindymo laikotarpiu (maitinant krūtimi) vartoti draudžiama.

Aliskireno veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (daugiau nei 9 balai pagal Child-Pugh skalę), nenustatytas.

Aliskireno veiksmingumas ir saugumas nenustatytas: pacientams, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi (moterų kreatinino koncentracija serume >150 µmol/l, vyrams – >177 µmol/l ir (arba) glomerulų filtracijos greitis mažesnis nei 30 ml/min.), sergant nefroziniu sindromu, renovaskuline hipertenzija ir reguliariai atliekant hemodializės procedūrą.

Atsargiai alisikireną reikia vartoti pacientams, kuriems yra viena ar dvišalė inkstų arterijos stenozė arba vieno inksto arterijos stenozė, cukrinis diabetas, sumažėjęs BCC, hiponatremija, hiperkalemija arba pacientams po inksto transplantacijos.

Aliskireno veiksmingumas ir saugumas nenustatytas: pacientams, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi (moterų kreatinino koncentracija serume >150 µmol/l, vyrams – >177 µmol/l ir (arba) glomerulų filtracijos greitis mažesnis nei 30 ml/min.), sergantiems nefroziniu sindromu, renovaskuline hipertenzija ir reguliarios hemodializės procedūros metu, taip pat pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (daugiau nei 9 balai Child-Pugh skalėje), pacientams, kuriems yra viena ar dvišalė inkstų arterijų stenozė arba inkstų arterijų stenozė. vieno inksto arterija.

Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, gydant aliskirenu kartu su AKF inhibitoriumi, padidėjo hiperkalemijos dažnis (5,5%). Vartojant aliskireną ir kitus vaistus, turinčius įtakos RAAS diabetu sergantiems pacientams, būtina reguliariai stebėti elektrolitų sudėtį kraujo plazmoje ir inkstų funkciją.

Gydant aliskirenu, gali padidėti kalio, kreatinino ir karbamido azoto koncentracija kraujyje, būdinga vaistams, turintiems įtakos RAAS. Gydymo aliskirenu pradžioje pacientams, kuriems yra sumažėjęs BCC ir (arba) hiponatremija (įskaitant dideles diuretikų dozes), galima simptominė arterinė hipotenzija. Prieš naudojimą reikia ištaisyti vandens ir druskos balanso pažeidimus. Pacientams, kuriems yra sumažėjęs BCC ir (arba) hiponatremija, gydymas turi būti atliekamas atidžiai prižiūrint gydytojui.

Renino-angiotenzino-aldosterono sistema atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant kraujospūdį ir skysčių bei elektrolitų pusiausvyrą. Tiesioginis renino inhibitorius – aliskirenas, sumažindamas plazmos renino aktyvumą, turi kardioprotekcinį ir nefroprotekcinį poveikį. Antihipertenzinis poveikis nepriklauso nuo lyties, rasės, amžiaus, kūno masės indekso. Aliskireno ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ir kalcio antagonistų antihipertenzinis poveikis yra panašus. Aliskirenas veiksmingas pacientams, sergantiems nutukimu, cukriniu diabetu, sutrikusia inkstų funkcija ir metaboliniu sindromu.

Tiesioginiai renino inhibitoriai – aliskirenas gydant arterinę hipertenziją

Renino-angiotenzino-aldosterono sistema atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant kraujospūdį ir skysčių bei elektrolitų pusiausvyrą. Tiesioginis renino inhibitorius – aliskirenas, mažinantis renino aktyvumą plazmoje, suteikiantis kardioprotekcinį ir nefroprotekcinį poveikį. Antihipertenzinis poveikis nepriklauso nuo lyties, rasės, amžiaus, kūno masės indekso. Antihipertenzinis aliskireno ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių, kalcio antagonistų poveikis yra panašus. Aliskirenas veiksmingas pacientams, sergantiems nutukimu, diabetu, inkstų funkcijos sutrikimu ir metaboliniu sindromu.

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) tyrimo metu buvo sukurti metodai, kaip reguliuoti jos farmakologinį aktyvumą. Pirmasis RAAS komponentas reninas buvo identifikuotas prieš 110 metų. Vėliau buvo parodyta jo svarba reguliuojant RAAS aktyvumą esant patologinėms būklei, kuri tapo pagrindu kuriant tiesioginius renino inhibitorius (DRI). RAAS vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant kraujospūdį (BP) ir skysčių bei elektrolitų pusiausvyrą. RAAS aktyvumo padidėjimas vaidina svarbų vaidmenį formuojant ir progresuojant arterinei hipertenzijai (AH), lėtiniam širdies nepakankamumui (CHF), lėtinei inkstų ligai ir sisteminei aterosklerozei. RAAS tiesiogiai dalyvauja audinių augimo ir diferenciacijos procesuose, uždegimo ir apoptozės moduliavime, taip pat daugelio neurohumoralinių medžiagų sintezės ir sekrecijos stiprinime. Pagrindinis RAAS poveikis pasireiškia per angiotenziną II (ATII), stimuliuojant specifinius receptorius. Angiotenzino receptorių 1 potipio (AT1) aktyvinimas sukelia vazokonstrikciją, skatina vazopresino, aldosterono, endotelino, norepinefrino išsiskyrimą. Kitų angiotenzino receptorių potipių (AT3, AT4 ir ATx) fiziologinis vaidmuo toliau tiriamas. ATII prisideda prie kolageno matricos kaupimosi, citokinų, adhezinių molekulių gamybos, tarpląstelinės signalizacijos sistemos aktyvinimo, vaisiaus fenotipo genų ekspresijos padidėjimo, atlieka svarbų vaidmenį miokardo remodeliavime ir kairiojo skilvelio (KS) hipertrofijoje, ATII dalyvauja procesuose. arterijų remodeliavimąsi, oksidacinio streso ir apoptozės intensyvėjimą, prisideda prie hipertenzijos, ŠN, aterosklerozinių kraujagyslių pažeidimo, diabetinės ir nediabetinės nefropatijos, angiopatijos sergant cukriniu diabetu (DM), nėščiųjų eklampsijos, Alzheimerio ligos formavimosi ir progresavimo. Širdies ir kraujagyslių ligų progresavimas nepriklauso nuo ATII vazopresoriaus poveikio.

Renino sekrecija yra pirmasis žingsnis didinant ATI, ATII ir kitų RAAS kaskados produktų sintezę. Vėlesnio RAAS poveikio įgyvendinimą moduliuoja renino įtaka specifiniams receptoriams, todėl padidėja ATII.

Dar visai neseniai egzistavo šie RAAS inhibitoriai – angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKF inhibitoriai) ir ATII receptorių blokatoriai (ARB). AKF inhibitorių veikimo mechanizmas yra toks: AKF aktyvumas slopinamas, dėl to sumažėja ATII poveikis ir sulėtėja vazopresorių (bradikinino ir prostaglandino E 2) skaidymas. ARB konkurenciškai slopina ATII receptorius ir mažina ATII poveikį. Renino ir prorenino receptoriai yra ląstelės paviršiuje. Ląstelių signalizacijos kelio aktyvinimas reninu sukelia fibrozę ir ląstelių hipertrofiją. Pastaraisiais metais RAAS aktyvumas buvo kontroliuojamas ribojant ATII gamybą, blokuojant ATII ir aldosterono receptorius dėl renino sekrecijos apribojimo, daugiausia naudojant β blokatorius. Daugybė tyrimų parodė, kad adekvatus RAAS aktyvumo sumažėjimas naudojant AKF inhibitorius, ARB ar aldosteroną yra labiau postuluojamas, o ne realiai pasiekiamas, nes RAAS blokatorių antihipertenzinio ir organoprotekcinio poveikio „pabėgimo“ reiškinys išsivysto per jų ilgalaikį laikotarpį. naudoti. Norint įveikti šį reiškinį, naudojami AKF inhibitorių + ARB, AKF inhibitorių + β blokatorių, AKF inhibitorių + spironolaktono deriniai. PIR atsiradimas vertinamas kaip būdas pasiekti pilnesnę RAAS veiklos kontrolę ir įveikti „pabėgimo“ fenomeną.

Pirmieji PIR buvo susintetinti aštuntajame dešimtmetyje, tačiau pirmasis vaistas, tinkamas vartoti per burną, buvo aliskirenas (A). A., prisijungdamas prie aktyvios tikslinės molekulės dalies, užkerta kelią jo sąveikai su angiotenzinogenu. Mažindamas plazmos renino (ARP) aktyvumą, A. turi kardio- ir nefroprotekcinį poveikį. RAAS inhibitoriai stimuliuoja ARP, todėl pasireiškia toks poveikis: kraujagyslių susiaurėjimas glomeruluose, uždegimas, fibrozė (inkstai); hipertrofija, fibrozė, kraujagyslių susiaurėjimas (širdis); hiperplazija, hipertrofija, uždegimas, lipidų oksidacija, fibrozė (kraujagyslės); vazokonstrikcija (smegenys). A. veikia RAAS aktyvavimo taške ir sumažina ARP. Skirtingai nuo AKF inhibitorių ir ARB, A sumažina ATI, AII ir ARP kiekį. Reninas pasižymi fermentiniu ir receptorių sąlygotu aktyvumu.

Farmakokinetika A. Klinikiniai tyrimai parodė, kad A toleravimas panašus į placebo. Šio vaisto veikimo trukmė viršija 24 valandas, o inkstų vazodilatacija gali išlikti iki 48 valandų. A pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 40 valandų, o tai suteikia vieną dozę per dieną. Rekomenduojama pradinė A dozė yra 150 mg, toliau didinant iki 300 mg. A farmakokinetinės savybės nepriklauso nuo glikemijos nevalgius ir glikozilinto hemoglobino koncentracijos plazmoje. Vaisto pašalinimas vyksta nepakitęs su tulžimi, išsiskiria su šlapimu<1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД . Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно . Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями .

Antihipertenzinis veiksmingumas A. ARP yra rodiklis, būtinas ne tik retų antrinių hipertenzijos formų (renovaskulinių) diagnozavimui. Klinikinė ir prognostinė ARP reikšmė yra tokia: rodiklis didėja esant hipertenzijai kartu su kitais rizikos veiksniais (vyriška lytimi, rūkymu, 2 tipo cukriniu diabetu, nutukimu (Ob.), metaboliniu sindromu) ir esant organų taikinių pažeidimams ( TOM) (nuolatinis glomerulų filtracijos greičio mažėjimas); renino ARP padidėjimas gali būti jatrogeninis, išprovokuotas AKF inhibitorių ir (arba) diuretikų (kilpa, tiazidas), sukeliantis natrio netekimą per inkstus: stebimas tolesnis RAAS aktyvavimas, dėl kurio prarandama kraujospūdžio kontrolė ir progresuoja ŠN; ARP padidėjimas visada skatina POM paūmėjimą ir galimai mirtinas širdies ir kraujagyslių (ŠV) bei inkstų komplikacijas; padidėjęs ARP yra nepriklausomas PIR farmakologinio poveikio veiksnys, leidžiantis sumažinti kraujospūdį ir slopinti POM progresavimą. A. gali pretenduoti į veiksmingo antihipertenzinio vaisto vaidmenį monoterapijoje ir kartu su kitais vaistais. PIR vartojimo indikacijos yra: hipertenzijos hiperrenino variantai, normorenino hipertenzija, kai proreninas ir tarpininkaujantis prorenino receptorių aktyvinimas sukelia audinių sunaikinimą. PIR skiriamas ne tik esant renovaskulinei hipertenzijai ir ŠN, bet ir padidėjusiai prorenino koncentracijai plazmoje (hipertenzijai su simpatinės nervų sistemos hiperaktyvacija, metaboliniu sindromu, 2 tipo cukriniu diabetu, menopauze).

Monoterapija A. užtikrina nuo dozės priklausomą diastolinio kraujospūdžio (DBP) ir sistolinio kraujospūdžio (SBP) mažinimą pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija. Įvertinus A. veiksmingumą ir saugumą 672 pacientams, sergantiems I-II laipsnio (st.) hipertenzija 8 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu, nustatytas nuo dozės priklausomas SBP ir DBP sumažėjimas. Antihipertenzinis A poveikis išliko dvi savaites po jo nutraukimo; A buvo gerai toleruojamas; nepageidaujamų reiškinių dažnis nesiskyrė nuo placebo. A – prekinis pavadinimas rasilez (P) – vartojant 150 mg dozę, SBP sumažėja 13 mm Hg. Art., ir DBP 10,3 mm Hg. Art., O vartojant 300 mg dozę, SBP sumažėja nuo 15 iki 22 mm Hg. Art. (priklausomai nuo str. AG), o DBP - 11 mm Hg. Art. A užtikrina kraujospūdžio kontrolę anksti ryte. Atšaukus A, „atsimušimo“ reiškinio nėra. Bendra klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 8481 pacientas, analizė. gydant A monoterapija arba placebu, parodė, kad vienkartinė A dozė 150 arba 300 mg per parą sumažino SBP 12,5 ir 15,2 mm Hg. Art. atitinkamai, palyginti su 5,9 mm Hg sumažėjimu. Art. pacientams, vartojantiems placebą (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI . Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла . Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-крат­ному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохра­няться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

2009 metais buvo paskelbti daugiacentrio kontroliuojamo klinikinio tyrimo rezultatai, kuriuose buvo lyginamas A ir HCTZ (pradinio antihipertenzinio gydymo) veiksmingumas 1124 hipertenzija sergantiems pacientams; jei reikia, prie šių vaistų buvo pridėta amlodipino. Monoterapijos laikotarpio pabaigoje (12 savaitė) tapo aišku, kad A sukelia ryškesnį kraujospūdžio sumažėjimą nei HCTZ (-17,4/-12,2 mm Hg vs. -14,7/-10,3 mm Hg, r<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества . Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% - с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% - с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. - 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

Nustatytas A. gebėjimas mažinti kraujospūdį ir albuminuriją. AVOID tyrime, kuriame dalyvavo 599 pacientai, sergantys diabetine nefropatija ir hipertenzija, buvo įvertintas didžiausių losartano ir A dozių derinio poveikis albuminurijai (pagal albumino ir šlapimo kreatinino santykį). A (300 mg per parą) pridėjus prie losartano (100 mg per parą), labai sumažėjo albumino ir kreatinino santykis šlapime 20 % visoje grupėje (100 %), o 24,7 % 50% ar daugiau. Losartano + placebo grupėje albumino ir kreatinino santykis šlapime sumažėjo 50% ar daugiau tik 12,5% pacientų (p.<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

Ir kartu su hipertenzijos terapija. Pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija be ir su A. + HCTZ žymiai sumažina DBP ir SBP. Daugiau pacientų pasiekia BP kontrolę naudojant A + HCTZ derinį, nei naudojant kitus HCTZ derinius. Pacientams, sergantiems hipertenzija ir DM, A + ramiprilis žymiai geriau sumažina kraujospūdį nei abu monoterapijos komponentai. A užtikrina žymiai geresnę kraujospūdžio kontrolę nei ramiprilis. Pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija, A + valsartanas žymiai geriau sumažina kraujospūdį nei abu monoterapijos komponentai. A žymiai sumažina kraujospūdį, kai kartu su amlodipinu vartojama 5 mg per parą dozė. A padidina kraujospūdžio kontrolės lygį, palyginti su amlodipinu, vartojamu 5 mg per parą. A. ± HCTZ yra veiksmingi ilgalaikiam hipertenzijos gydymui. A + valsartanas ± HCTZ užtikrina ilgalaikį antihipertenzinį veiksmingumą (tarpinė 6 mėnesių gydymo analizė).

2009 m. buvo paskelbtas ALTITUDE (Aliskiren Trial in 2 Type Diabetes With Cardio-Renal Endpoints) tyrimo (ASPIRE HIGHER programos dalis), kuriame tiriamas dvigubos RAAS blokados efektas naudojant A ir standarto derinį. gydymas (AKF inhibitorius arba ARB) pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems yra didelė ŠKL ir inkstų komplikacijų rizika, iš dalies dėl RDA padidėjimo. Pagrindinis šio tyrimo tikslas – įvertinti A pridėjimo prie standartinės terapijos veiksmingumą dėl poveikio kombinuotam galutiniam taškui (širdies ir kraujagyslių mirtis ir komplikacijos: sėkmingas gaivinimas, nemirtinas MI, nemirtinas insultas, neplanuota hospitalizacija dėl ŠN); galutinės stadijos inkstų nepakankamumo išsivystymas, kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimas, mirtis dėl priežasčių, susijusių su inkstų pažeidimu). Šis tyrimas turėtų trukti apie 4 metus, o jo rezultatai skirti pagrįsti A. derinio su AKF inhibitoriumi arba ARB vartojimą, siekiant slopinti kardiorenalinio sindromo progresavimą sergant 2 tipo cukriniu diabetu. Didžiausio A efektyvumo galima tikėtis tuose hipertenzijos variantuose, kuriuose yra polinkis didėti ARP (besiformuojanti pirminė hipertenzija, obj., metabolinis sindromas, 2 tipo cukrinis diabetas, lėtinis inkstų nepakankamumas). Didžiajai daugumai pacientų, sergančių hipertenzija jau pirmajame gydymo etape, reikalingas kombinuotas antihipertenzinis gydymas ir, kaip rodo vienas iš neseniai paskelbtų klinikinių tyrimų, kaip derinių dalis, A išlaiko savo aktyvumą, nepaisant pradinio ARP. ARP padidėjimas hipertenzija sergantiems pacientams laikomas diagnostiniu žymeniu ir nepriklausomu potencialiai mirtinų CV reiškinių rizikos veiksniu. Farmakologinis ARP moduliavimas yra vienas iš perspektyviausių būdų, kaip valdyti ŠKL riziką pacientams, sergantiems AH, susijusiu su inkstų pažeidimu, metaboliniu sindromu ir nutukimu. . AVOID tyrimas (Aliskiren in the evaluation of proteinuria In Diabetes) (ASPIRE HIGHER programos dalis) skirtas įvertinti konkretaus antihipertenzinio vaisto potencialą apsaugoti organus taikiniuose įvairiose situacijose, kurioms būdinga labai didelė potencialiai mirtino rizika. komplikacijų (KS hipertrofija, 2 tipo DM). , HSN). Tarpiniai rezultatai rodo, kad tiesioginė renino A blokada yra viena iš labiausiai prieinamų ilgalaikės prognozės gerinimo strategijų. ALLAY (The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) tyrime A sukėlė KS miokardo masės indekso sumažėjimą, atspindintį jo hipertrofijos regresiją, pacientams, sergantiems hipertenzija ir antsvoriu. A ir losartano derinys sumažino KS miokardo masės indeksą dar 20%, palyginti su vienu losartanu, tačiau šis skirtumas nepasiekė statistiškai reikšmingos reikšmės. Remiantis ALOFT tyrimo (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment tyrimo) rezultatais, prie standartinio ŠKL, turinčio prastos prognozės požymių (nuolatinis natriuretinio peptido koncentracijos plazmoje padidėjimas) ir hipertenzijos, gydymo režimo papildymas A dar labiau pagerino santykį. mitralinio regurgitacijos masto į mitralinės angos sritį ir perduodamą kraujotaką. A dėka pavyko sumažinti netinkamo neurohumoralinio aktyvavimo žymenų koncentraciją (smegenų natriuretinio peptido ir jo N-aminoterminalo pirmtako (NT-pro BNP) koncentracija plazmoje), aldosterono koncentracija šlapime, ARP). A panaudojimo siekiant slopinti inkstų pažeidimo vystymąsi perspektyvas lemia didelis jo saugumas, akivaizdžiai pranašesnis už kitus RAAS blokatorius (AKF inhibitorius, ARB ir aldosterono antagonistus) dėl mažesnės kreatininemijos ir kalio kiekio padidėjimo rizikos. Išsiskyręs daugiausia su tulžimi, o ne su šlapimu, A išlaiko antihipertenzinį poveikį, tačiau nepablogina inkstų funkcijos pacientams, kuriems nuolat mažėja glomerulų filtracijos greitis. Būtent nefrologijoje agresyvi RAAS blokada, naudojant kelias vienu metu vartojamų vaistų klases, gali būti veiksminga siekiant užkirsti kelią galutinės stadijos inkstų nepakankamumui. A sumažina albuminurija (žymiai pranašesnė už monoterapiją kiekvienu iš vaistų) ir negrįžtamo inkstų funkcijos pablogėjimo tikimybę pacientų grupėje (su proteinurija > 1 g per parą), kaip parodyta COOPERATE tyrime (kombinuotas gydymas angiotenzinu). II receptorių blokatorius ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius sergant nediabetine inkstų liga). ONTARGET tyrimas (OngoiNg Telmisartan Alone ir kartu su Ramipril Global Endpoint Trial) parodė, kad AKF inhibitorių ir ARB derinys yra susijęs su didesne arterinės hipotenzijos ir hiperkalemijos tikimybe ir, palyginti su monoterapija šiais vaistais, yra susijęs su padidino hemodializės programos pradėjimo dažnumą ir padvigubina kreatininemiją didelės rizikos pacientams, sergantiems POM. A. nefroprotekcinių savybių demonstravimo objektai gali būti šios klinikinės situacijos: hipertenzija / metabolinis sindromas arba 2 tipo cukrinis diabetas su albuminurija; AH, susijusi su nuolatiniu glomerulų filtracijos greičio sumažėjimu; Hipertenzija sergant lėtine inkstų liga su proteinurija (įskaitant nefrozinę) ir be jos (pavyzdžiui, tubulo-intersticinė nefropatija); įvairios kilmės renovaskulinė hipertenzija; pacientams, kuriems dėl įvairių priežasčių, vartojant AKF inhibitorius ar ARB, padidėja kreatininemija arba hiperkalemija; galutinis lėtinis inkstų nepakankamumas, įskaitant tuos, kurie gydomi taikant programinę hemodializę arba nuolatinę ambulatorinę peritoninę dializę; inksto transplantacijos gavėjai.

Naujai antihipertenzinių vaistų (AID) klasei reikia daugiau tyrimų, kad padidėtų įrodymų, kurie sulėtintų POM progresavimą.

Akivaizdu, kad A yra skirtas daugumai hipertenzija sergančių pacientų kategorijų, ir ši aplinkybė atsispindi Rusijos rekomendacijose dėl hipertenzijos hipertenzijos diagnozavimui ir gydymui (ketvirtoji peržiūra, 2010 m.) kaip papildoma antihipertenzinių vaistų klasė kombinuotam gydymui. Išsivysčius inkstų pažeidimui, A gali būti veiksminga siekiant užkirsti kelią galutinės stadijos inkstų nepakankamumui ir pagerinti šių pacientų prognozę.

ANT. Andreičevas, Z.M. Galeeva

Kazanės valstybinis medicinos universitetas

Andreichev Nail Alexandrovich - medicinos mokslų kandidatas, fakulteto terapijos ir kardiologijos katedros docentas

Literatūra:

1. Bauer J.H., Reams G.P. Angiotenzino II 1 tipo receptorių antagonistai. Nauja antihipertenzinių vaistų klasė // Arch. Stažuotojas. Med. - 1995. - T. 155 (13). - R. 1361-1368.

2. Kim S., Iwao H. Angiotenzino II sukeltų širdies ir kraujagyslių bei inkstų ligų molekuliniai ir ląsteliniai mechanizmai // Pharmacol. Rev. - 2000. - T. 52 straipsnio 1 dalį. - R. 11-34.

3. Brown M. J. Aliskiren // Tiražas. - 2008. - T. 118 straipsnio 7 dalį. - R. 773-784.

4. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. ir kt. Pagrindinis renino / prorenino receptoriaus vaidmuo angiotenzino II gamyboje ir ląstelių atsakuose į reniną // Clin. Investuoti. - 2002. - T. 109 straipsnio 11 dalis. - R. 1417-1427.

5. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. ir kt. Angiotenzino II slopinimas žmonėms vartojant geriamąjį aktyvų renino inhibitorių Aliskireną (SPP100): palyginimas su enalapriliu // Hipertenzija. - 2002. - T. 39 straipsnio 1 dalį. - R. 1-8.

6. Zhao C., Vaidyanathan S., Dieterich H. A. ir kt. Farmakokinetinės sąveikos tarp geriamojo tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno ir furozemido įvertinimas: tyrimas su sveikais savanoriais // Clin. Pharmacol. Ten. - 2007. - T. 81 (1 priedas). - S. 110 (PIII-78).

7. Gradman A.H., Kad R. Renino slopinimas hipertenzijoje // Am. Coll. kardio. - 2008. - T. 51 straipsnio 5 dalį. - S. 519-528.

8. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. ir kt. Aliskirenas, geriamasis renino inhibitorius, užtikrina nuo dozės priklausomą veiksmingumą ir nuolatinę 24 valandų kraujospūdžio kontrolę pacientams, sergantiems hipertenzija // Am. Coll. kardio. - 2007. - T. 49. - S. 1157-1163.

9. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. ir kt. Inkstų ir hormonų atsakas į tiesioginį renino slopinimą aliskirenu sveikiems žmonėms // Cirkuliacija. - 2008. - T. 117 (25). - S. 3199-3205.

10. Dahlo F.B., Anderson D.R., Arora V. ir kt. Aliskirenas, tiesioginis renino inhibitorius, suteikia antihipertenzinį veiksmingumą ir puikų toleravimą, nepriklausomai nuo amžiaus ar lyties pacientams, sergantiems hipertenzija (abstr) // Clin. hipertenzija. - 2007. - T. 9 (A priedas). - S.A157.

11. Andersenas K., Weinbergeris M.H., Eganas B. ir kt. Lyginamasis aliskireno, geriamojo tiesioginio renino inhibitoriaus ir ramiprilio veiksmingumas ir saugumas sergant hipertenzija: 6 mėnesių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas // Hipertenzija. - 2008. - T. 26. - S. 589-599.

12. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. ir kt. Ilgalaikis geriamojo tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno antihipertenzinis veiksmingumas ir saugumas. 12 mėnesių atsitiktinių imčių dvigubai aklas lyginamasis bandymas su hidrochlorotiazidu // Cirkuliacija. - 2009. - T. 119. - S. 417-425.

13. Prescott M.F., Boye S.W., Le Breton S. ir kt. Tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno antihipertenzinis veiksmingumas, kai jis pridedamas prie gydymo hidrochlorotiazidu pacientams, sergantiems itin dideliu nutukimu ir hipertenzija // Am. Coll. kardio. - 2007. - T. 49 (9, A priedas). - S. 370A. - (p. 1014-169).

14. Persson F., Rossing P., Schjoedl K.J. ir kt. Tiesioginio renino slopinimo 2 tipo cukriniu diabetu antiproteinurinio ir antihipertenzinio poveikio trukmė // Kidney Int. - 2008. - T. 73 straipsnio 12 dalį. - S. 1419-1425.

15. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. ir kt. VENGTI tyrimo tyrėjų. Aliskirenas kartu su losartanu sergant 2 tipo cukriniu diabetu ir nefropatija // N. Engl. J. Med. - 2008. - T. 358 (23). - S. 2433-2446.

16. Jordanas J., Engli S., Boye S.W. ir kt. Tiesioginis renino slopinimas aliskirenu nutukusiems pacientams, sergantiems arterine hipertenzija // Hipertenzija. - 2007. - T. 49. - S. 1-9.

17. Uresin Y., Taylor A., ​​​​Kilo C. ir kt. Tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno ir ramiprilio veiksmingumas ir saugumas atskirai arba kartu pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir hipertenzija // Renin. Angiotenzino aldosterono sistema. - 2007. - T. 8. - S. 190-198.

18. Oparil S., Yarrows S., Patel S. ir kt. Aliskireno ir valsartano kombinuoto vartojimo veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems hipertenzija: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas // Lancet. - 2007. - T. 370. - S. 221-229.

19. Drummond W., Munger M.A., Essop M.R. ir kt. Geriamojo tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno antihipertenzinis veiksmingumas kaip papildomas gydymas pacientams, kurie nereaguoja į amlodipino monoterapiją // Clin. hipertenzija. - 2007. - T. 9. - S. 742-750.

20. Chrysant S.G., Murray A.V., Hoppe U.C. ir kt. Ilgalaikis aliskireno saugumas, toleravimas ir veiksmingumas kartu su valsartanu pacientams, sergantiems hipertenzija: 6 mėnesių tarpinė analizė // Curr. Med. Res. Nuomonė. - 2008. - T. 24 straipsnio 4 dalį. - S. 1039-1047.

21. Aliskireno tyrimas sergant 2 tipo cukriniu diabetu, naudojant širdies ir inkstų baigtį (ALTITUDE): loginis pagrindas ir tyrimo planas // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - T. 24 straipsnio 5 dalį. - S. 1663-1671.

22. Stanton A.V., Dicker P., O'Brien E.T. Aliskireno monoterapija sukelia didžiausią ir mažiausiai kraujospūdžio sumažėjimą pacientams, kurių pradinė PRA koncentracija yra atitinkamai aukšta ir žema // Am. J. Hipertenzija. - 2009. - T. 22. - S. 954-957.

23. Mukhin N. A., Fomin V. V. Renino aktyvumas plazmoje - rizikos veiksnys ir nepriklausomas antihipertenzinio gydymo tikslas: aliskireno vaidmuo // Consilium Medicum. - T. 11. - 2009. - Nr. 10. - S. 3-6.

24. Solomon S.D., Appelbaum E., Manning W.J. ir kt. Tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno, vieno arba kartu su losartanu, poveikis, palyginti su losartanu, kairiojo skilvelio masei pacientams, sergantiems hipertenzija ir kairiojo skilvelio hipertrofija // Aliskireno kairiojo skilvelio hipertrofijos įvertinimo (ALLAY) tyrimas. Pristatytas Amerikos kardiologijos koledže. 57-oji metinė mokslinė sesija, 2008 m. kovo 31 d.

25. Mc. Murray J.V., Pitt B., Latini R. ir kt. Geriamojo tiesioginio renino inhibitoriaus aliskireno poveikis pacientams, sergantiems simptominiu širdies nepakankamumu // Circulation-Heart Failure. - 2008. - T. 1. - S. 17-24.

26. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. ir kt. Kombinuotas gydymas angiotenzino II receptorių blokatoriumi ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriumi sergant nediabetine inkstų liga (COoperate): atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas // Lancet. - 2003. - T. 361(9352). - S. 117-124.

27. Mann I.F., Schmieder R.E., Mc.Queen M. ir kt. Inkstų pasekmės vartojant telmisartaną, ramiprilį arba abu, žmonėms, kuriems yra didelė kraujagyslių rizika (ONTARGET tyrimas): daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas tyrimas // Lancet. - 2008. - T. 372(9638). - S. 547-553.

28. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Tiesioginis renino inhibitorius aliskirenas – naujos galimybės apsaugoti inkstus sergant arterine hipertenzija // Clinical Nephrology. - Nr. 1. - 2009. - C. 44-49.

29. Chazova I.E., Fominas V.V. Tiesioginis renino inhibitorius aliskirenas: širdies ir inkstų sindromo korekcijos galimybės // Sisteminė hipertenzija. - 2009. - Nr. 4. - C. 53-58.

30. Arterinės hipertenzijos diagnostika ir gydymas: Rusijos rekomendacijos // Sisteminė hipertenzija. - 2010. - Nr. 3. - C. 5-26.

03.07.2012

386 peržiūros

Sergant arterine hipertenzija (hipertenzija), padidėja fermento Renino kiekis kraujyje. Tai lemia nuolatinį ir ilgalaikį baltymo Angiotenzino 2 kiekio padidėjimą kraujyje ir organizmo audiniuose.Angiotenzinas 2 turi vazokonstrikcinį poveikį, skatina natrio ir vandens susilaikymą organizme, dėl to padidėja kraujospūdis. Aukštas angiotenzino 2 kiekis kraujyje ir audiniuose ilgą laiką sukelia nuolatinį kraujospūdžio padidėjimą, tai yra arterinę hipertenziją. Renino inhibitorius - vaistas, kuris jungiasi su reninu, dėl kurio Reninas neutralizuojamas ir praranda fermentinį aktyvumą. Dėl to sumažėja angiotenzino 2 kiekis kraujyje ir audiniuose - sumažėja kraujospūdis.

AT2 pasižymi vazokonstrikciniu poveikiu, skatina natrio ir vandens susilaikymą organizme. Dėl to padidėja ir padidėja cirkuliuojančio kraujo tūris. Antra, padidėja širdies susitraukimų stiprumas. Visa tai kartu padidina (AKS) tiek sistolinį (viršutinį), tiek diastolinį (apatinį). Kuo didesnis renino kiekis kraujyje, tuo didesnis AT2 kiekis kraujyje, tuo didesnis kraujospūdis.

Fermentinių virsmų seka: Reninas + Angiotenzinogenas = Angiotenzinas 1 + AKF = Angiotenzinas 2, vadinama Renino ir angiotenzino sistema (RAS) arba Renino-angiotenzino-aldosterono sistema (RAAS). RAS aktyvinimas (padidėjęs aktyvumas) reiškia renino, AT2, koncentracijos kraujyje padidėjimą.

Didelis renino kiekis kraujyje padidina AT2 kiekį kraujyje ir audiniuose. Aukštas AT2 kiekis kraujyje ir audiniuose ilgą laiką sukelia nuolatinį kraujospūdžio padidėjimą, tai yra -.

Sumažėjus renino kiekiui kraujyje, sumažėja AT2 kiekis kraujyje ir audiniuose – sumažėja kraujospūdis.

Renino inhibitorius- vaistinė medžiaga, kuri patenka į derinį su reninu, dėl kurios reninas yra neutralizuojamas, praranda fermentinį aktyvumą ir sumažėja renino fermentinis aktyvumas kraujyje. Reninas, prisijungęs prie renino inhibitorių, praranda gebėjimą skaidyti angiotenzinogeną iki AT1. Tuo pačiu metu kraujyje ir audiniuose mažėja AT2 kiekis - sumažėja kraujospūdis, sumažėja RAS aktyvumas, pagerėja kraujotaka, kraujo tiekimas į organus ir audinius. kūnas.

Aliskirenasšiuo metu yra pirmasis ir vienintelis Renino inhibitorius, su kuriuo atlikti visi klinikinių tyrimų etapai ir kuris nuo 2007 metų rekomenduojamas arterinei hipertenzijai gydyti.

vaistinė medžiaga Aliskirenas gaminami farmacijos pramonės prekiniais (komerciniais) pavadinimais:

1. Rasilezas paprasto vaisto pavidalu, kuriame yra tik viena vaistinė medžiaga - Aliskirenas;
2. Ko Rasilezas kombinuoto (sudėtingo) vaisto pavidalu, kuriame yra du vaistai: renino inhibitorius Aliskirenas ir diuretikas Hidrochlorotiazidas (saluretikas, tiazidinis diuretikas).

Savo atsiliepimus ir pastabas apie renino inhibitoriaus Aliskiren naudojimą arterinei hipertenzijai gydyti galite pateikti žemiau.