Mnoga neoplazja endokrynologiczna. Syndromy Maine'a

50. Mnoga neoplazja endokrynologiczna

1. Wymień i zdefiniuj zespoły mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej (MEN).
Istnieją 3 dobrze opisane dziedziczne choroby wielogruczołowe, w których kilka gruczołów dokrewnych jednocześnie przechodzi transformację nowotworową i staje się nadczynne. Trzy zaburzenia, które są genetycznie przenoszone jako cecha autosomalna dominująca, są scharakteryzowane w następujący sposób:
MĘŻCZYŹNI-1: przerost lub zwyrodnienie nowotworowe przytarczyc, wysepek trzustkowych i przysadki mózgowej.
MĘŻCZYŹNI-2a: przerost lub zwyrodnienie nowotworowe komórek okołopęcherzykowych tarczycy (rak rdzeniasty tarczycy), przytarczyc i rdzenia nadnerczy (guz chromochłonny).
MĘŻCZYŹNI-26: przerost lub zwyrodnienie nowotworowe komórek okołopęcherzykowych tarczycy (rak rdzeniasty tarczycy) lub rdzenia nadnerczy (guz chromochłonny) z towarzyszącym rozwojem nerwiaka błony śluzowej.

2. Dlaczego wiele narządów dokrewnych jest zajętych w zespołach MEN?
Kwestia ta jest przedmiotem kontrowersji i ciągłych badań. Komórki tworzące wiele narządów dokrewnych są w stanie dekarboksylować różne aminokwasy i przekształcać cząsteczki w aminy lub peptydy, które działają jak hormony lub neuroprzekaźniki. Takie komórki są klasyfikowane jako komórki APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation System) i uważa się, że są pochodzenia neuroektodermalnego. Komórki APUD zawierają markery ich wspólnej natury neuroendokrynnej, w tym specyficzną dla neuronów enolazę i chromograninę A. Degeneracja nowotworowa komórek APUD kończy się długo po organogenezie, prawdopodobnie z powodu dziedzicznej utraty genu hamującego nowotwór i/lub mutacji protoonkogenu zanim komórki ektodermy migrują do odpowiednich tkanek. Ta genetyczna rearanżacja we wczesnych stadiach rozwoju embrionalnego może wyjaśniać późniejsze jednoczesne zmiany nowotworowe w tak wielu różnych tkankach. Hipoteza ta, zwana teorią APUD, jest wciąż niepewna, ale znajduje coraz więcej zwolenników.

3. Co to jest zespół Wermera?
Zespół Wermera to autorska nazwa zespołu MEN-1. W 1954 roku Wermer jako pierwszy opisał powiązanie przerostu przytarczyc, wieloośrodkowych guzów przysadki i guzów komórek trzustki u różnych krewnych. Zespół Wermera jest najczęstszą postacią MEN i charakteryzuje się wysokim stopniem penetracji; jej objawy stają się częstsze wraz z wiekiem. Częstość występowania tego zespołu waha się od 0,02 do 0,2/1000. Chociaż częściej obserwuje się zwyrodnienia nowotworowe w przytarczycach i trzustce, to opisano przerostowe twory nadnerczowo-kortykadowe i węzły w tarczycy. Rakowiaki, zwłaszcza zajmujące narządy leżące w przednim odcinku przewodu pokarmowego (grasica, płuca żołądka i dwunastnicy) są rzadkie, ale zostały opisane w zespole MEN-1.

4. Czy łuszczycowa tyreoza w MEN-1 jest podobna do sporadycznej pierwotnej nadczynności przytarczyc?
NIE. Nadczynność przytarczyc związana z MEN-1 jest wynikiem przerostu wszystkich czterech gruczołów, podczas gdy sporadyczna pierwotna nadczynność przytarczyc charakteryzuje się zwykle zmianami gruczolakowatymi w jednym gruczole. Nadczynność przytarczyc jest najczęstszą i wczesną manifestacją MEN-1, występującą w 80-95% przypadków. Został opisany u pacjentów w młodszym wieku – począwszy od 17 roku życia – i rozwija się u prawie wszystkich pacjentów z MEN-1 w wieku 40 lat.
Rozrost gruczołów dotkniętych przez MEN-1 jest wynikiem rozprzestrzeniania się klonów (pokoleń) wielu komórek, podczas gdy sporadyczne gruczolaki przytarczyc rozwijają się wraz z aktywacją klonu (pokolenia) pojedynczej komórki. W surowicy pacjentów z MEN-1 oscylowało kilka grup czynników mutagennych. Jeden z tych czynników nasila transformację nowotworową w tkankach przytarczyc. Wytwarzanie parathormonu przez gruczoły hiperplastyczne, chociaż nasilone, jest łatwiej hamowane przez podwyższone stężenie wapnia w surowicy niż w sporadycznych gruczolakach, ponieważ jego pochodzenie jest różne i osłabienie mięśni.
W sporadycznej pierwotnej nadczynności przytarczyc usunięcie pojedynczego gruczolaka prowadzi do wyleczenia w 95% przypadków. W przypadku rozrostu związanego z MEN-1 należy usunąć co najmniej 3,5 gruczołów hiperplastycznych, aby przywrócić prawidłowy poziom wapnia. Można to osiągnąć po operacji tylko u 75% pacjentów, u 10-25% rozwija się niedoczynność przytarczyc. Niestety pozostałości przytarczyc u pacjentów z MEN-1 mają znaczną tendencję do regeneracji, w 50% przypadków hiperkalcemia rozwija się po 10 latach od operacji. Ta częstość nawrotów nakazuje opóźnienie operacji do czasu wystąpienia powikłań hiperkalcemii lub wzrostu gastryny, jak omówiono poniżej.

5. Jakie rodzaje guzów trzustki występują w zespole MEN-1?
Zwyrodnienie nowotworowe komórek wysp trzustkowych jest drugą najczęstszą manifestacją MEN-1, występującą w około 80% przypadków. Takie guzy są zwykle wieloośrodkowe i często zdolne do wytwarzania wielu peptydów i amin biogennych. Ogólny konsensus jest taki, że są one identyfikowane na podstawie zespołu klinicznego, który jest spowodowany przez dominujący czynnik wydzielniczy. Guz ten charakteryzuje się progresją – od hiperplazji do złośliwości z przerzutami, co powoduje, że leczenie chirurgiczne jest nieskuteczne. Guz trzustki może wyrosnąć z normalnych komórek wysp trzustkowych (eutopowych) lub komórek, które normalnie nie występują w dorosłej trzustce (ektopowe).
Gastrinoma - najczęstszymi guzami trzustki w zespole MEN-1 (58-78% przypadków), są guzy pozamaciczne; Komórki G są obecne tylko w trzustce płodu. Najczęstszy guz endokrynny trzustki, gastrinoma, może rozwinąć się niezależnie od MEN-1 (tylko u 15-48% wszystkich pacjentów z gastrinoma rozwijają się później objawy MEN-1). Nadmierne wydzielanie gastryny przez te guzy powoduje wytwarzanie kwasu solnego, co skutkuje wrzodami dwunastnicy i jelita czczego oraz biegunkami. Produkcja kwasu solnego przekracza 15 mmol/h, stężenie gastryny na czczo – 300 pg/ml. Stany lub czynniki, które stymulują normalne wydzielanie gastryny (hiperkalcemia) lub zakłócają normalne wydzielanie kwasu solnego i sprzężenie zwrotne komórek G, gdy stężenie gastryny w surowicy wzrasta, obejmują achlorhydrię, zwężenie odźwiernika, skurcz odźwiernika po operacji Billrotha II, wagotomię, blokery H2 lub inhibitory protonu pompa (omeprazol). Nadczynność przytarczyc (patrz pytanie 4) może dawać fałszywy wzrost stężenia gastryny. Stymulacja wydzielania sekretyny może również pomóc w odróżnieniu gastrinoma od innych chorób żołądka: poziom gastryny u pacjentów z gastrinoma wzrasta do co najmniej 200 pg/ml. Resekcja chirurgiczna jest możliwa tylko w 10-15% przypadków. Leczenie opiera się zwykle na stosowaniu H2-blokerów lub omeprazolu. Więcej informacji na temat gastrinoma znajduje się w rozdziale 48.
Insulinoma są drugim najczęściej występującym guzem komórek wysp trzustkowych w zespole MEN-1 (20-36%), a także najczęstszym guzem typu eutopowego. Insulinoma związane z zespołem MEN-1 są często bardziej złośliwe niż guzy sporadyczne. Około 1-5% wszystkich pacjentów z insulinoma ostatecznie rozwija MEN-1. Pełne omówienie diagnostyki i leczenia insuliną znajduje się w rozdziale 48.
Guzy trzustki rzadziej związane z zespołem MEN-1 obejmują glu
kagonoma, somatostatinoma i guzy wydzielające wazoaktywny polipeptyd jelitowy. Towarzyszące im objawy i leczenie opisano również w rozdziale 48.

6. Jakie guzy przysadki są związane z MEN-1?
Guzy przysadki występują w 50-70% przypadków MEN-1. Mogą rozwijać się wraz ze zwyrodnieniem nowotworowym komórek przedniego płata przysadki z ekspansją klonalną do guza lub z nadmierną stymulacją przysadki przez ektopowo wytwarzane podwzgórzowe czynniki uwalniające, wydzielane przez rakowiaki lub komórki wysp trzustkowych. Prolactinoma są najczęstszymi guzami przysadki związanymi z MEN-1, stanowiącymi 60% wszystkich nowotworów. Objawy hiperprolaktynemii są trzecią najczęstszą manifestacją MEN-1. Guzy te są zazwyczaj wieloośrodkowe, duże, ale reagują na stymulanty dopaminy, jak również na bromokryptynę. We wczesnych badaniach wiele guzów przysadki opisywanych jako gruczolaki chromofobowe było w rzeczywistości prolaktynoma, które zawierały grudki słabo zabarwionych ziarnistości wydzielniczych. Prolactinoma omówiono również w rozdziale 17.
Drugim najczęściej występującym typem guza przysadki jest guz produkujący hormon wzrostu, który występuje u 20-30% pacjentów. Nadmierna produkcja hormonu wzrostu prowadzi do objawów akromegalii. Guzy te są często wieloośrodkowe i mogą rozwijać się w wyniku wydzielania czynnika uwalniającego hormon wzrostu przez guzy trzustki lub rakowiaka. Diagnozę i leczenie omówiono w rozdziale 18. Wreszcie, guzy produkujące ACTH prowadzące do zespołu Cushinga mogą towarzyszyć MEN-1. Guzy takie są wynikiem zwyrodnienia nowotworowego przysadki mózgowej lub uwalniania hormonu uwalniającego kortykotropinę przez guzy trzustki lub rakowiaka. Diagnozę i leczenie opisano w rozdziale 20.

7. Co powoduje MEN-1?
Połączone badanie map i skojarzeń guzów wskazało na lokalizację genomu na długim ramieniu chromosomu 11 (1 q 13) jako locus genetyczny, który powoduje zespół MEN-1. To locus może kodować gen supresorowy guza, który normalnie koordynuje reprodukcję komórek. Proband dziedziczy allel predysponujący do MEN-1 od chorego rodzica, podczas gdy normalny allel pochodzi od zdrowego rodzica. Kiedy później mutacja somatyczna dezaktywuje normalny allel, funkcja hamująca zostaje utracona, umożliwiając rozwój hiperplazji. Region ten nazywany jest genem MEN-1.

8. W jaki sposób należy zbadać krewnych po zidentyfikowaniu probanta?
W pierwszej kolejności należy zidentyfikować bezobjawowych nosicieli wady genetycznej, a następnie określić częstość występowania uszkodzeń narządowych. Jak omówiono powyżej, delecja chromosomu 1q13 jest widoczna u rodziców z MEN-1, co można wykorzystać do późniejszego wykrycia tego zaburzenia. Do tej pory technika ta nie była szeroko stosowana. Okresowe pomiary hormonów związanych z tą chorobą są najlepszą alternatywą dla wykrywania choroby u krewnych dotkniętych tą chorobą. Objawy zespołu MEN-1 rzadko pojawiają się przed 15. rokiem życia, dlatego osoby z grupy ryzyka nie powinny być poddawane badaniu endokrynologicznemu przed tym wiekiem. Prawie wszystkie osoby z grupy ryzyka rozwijają chorobę przed 40 rokiem życia; badanie nie jest konieczne u osób powyżej 50 roku życia, u których wcześniej nie występowały objawy choroby.
Ponieważ nadczynność przytarczyc może być pierwszą manifestacją zespołu MEN-1, najlepszymi badaniami przesiewowymi w kierunku bezobjawowych nosicieli są poziomy wapnia w surowicy i parathormonu. Przypuszczalny stan nosiciela ustala się na podstawie biochemicznych dowodów nadczynności przytarczyc u dotkniętych chorobą krewnych. Badanie powinno wówczas koncentrować się na identyfikacji zmian w trzustce i przysadce mózgowej. Obecność gastrinoma rozpoznaje się na podstawie zawartości gastryny w surowicy, natomiast podwyższone stężenie prolaktyny wskazuje na chorobę przysadki, zwłaszcza u kobiet. Dwa ostatnie testy są najbardziej pouczające tylko wtedy, gdy wykryta jest choroba i nie należy ich stosować do wstępnego badania krewnych (jeśli nie ma objawów hipergastrynemii lub wykrycia prolactinoma). Częstotliwość wykonywania testów nie została dobrze zbadana, ale zaleca się przeprowadzanie ich w odstępach od 2 do 5 lat.

9. Co to jest zespół Sipple'a?
Zespół Cipple'a to inna nazwa dla MEN-2a. W 1961 roku Sipple opisał kilku krewnych z rakiem rdzeniastym tarczycy, guzem chromochłonnym i nadczynnością przytarczyc. Zespół ten jest wrodzoną wadą autosomalną dominującą i charakteryzuje się wysokim stopniem zmienności i penetracji. Jest mniej powszechny niż zespół MEN-1.

10. Czy rak rdzeniasty tarczycy (MCTC) związany z MEN-2a jest podobny do sporadycznego RRT?
NIE. MCTC rozwija się ze złośliwego zwyrodnienia komórek okołopęcherzykowych (lub komórek C), które normalnie wydzielają kalcytoninę i są rozmieszczone w gruczole. MCTC stanowi mniej niż 5% wszystkich złośliwych guzów tarczycy. Sporadyczna postać MCTC, opisana w rozdziale 33, jest bardziej powszechna (75%) i występuje jako pojedynczy guz (mniej niż 20%), dając przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych, wątroby, kości i płuc we wczesnej fazie choroby. Przerzuty mogą wystąpić, gdy guz pierwotny ma mniej niż 1 cm średnicy. Sporadyczne TCTC występuje częściej w populacji osób starszych (szczyt wieku 40-60 lat), zwykle zlokalizowane w górnych 2/3 gruczołu.
Z kolei MTC w MEN-2a jest wieloośrodkowy (90% w momencie rozpoznania) i pojawia się w młodszym wieku (nawet w wieku 2 lat), ale ma lepsze rokowanie niż postać sporadyczna. MTC występuje w prawie 95% wszystkich przypadków MEN-2a i zwykle jest pierwszym nowotworem, który się pojawia. Kalcytonina lub inne peptydy wydzielane przez guz mogą powodować biegunkę sekrecyjną, która w momencie rozpoznania występuje u 4-7% pacjentów, ale rozwija się u 25-30% w trakcie choroby. Charakterystyczny dla MEN-2a jest postępujący wzrost komórek okołopęcherzykowych poprzez stan hiperplazji komórek C do rozrostu guzowatego i degeneracji złośliwej w różnym okresie czasu. Konieczne jest postawienie diagnozy u pacjenta z ryzykiem hiperplazji komórek C, ponieważ całkowite wycięcie tarczycy może zapobiec złośliwej degeneracji i przerzutom. Rozpoznanie hiperplazji komórek C ułatwia test stymulacji pentagastryną. MTC wydziela również peptydy i hormony, które normalnie nie są wytwarzane przez komórki okołopęcherzykowe, w tym somatostatynę, TRH, wazoaktywny peptyd jelitowy, proopiomelanokortynę, antygen rakowo-płodowy i neurotensynę.

11. Jeśli RRT jest najczęstszym nowotworem związanym z MEN-2a, jaki jest drugi najczęściej występujący nowotwór?
Guz chromochłonny występuje w 50-70% przypadków MEN-2a i jest obustronny u 84% pacjentów. W przeciwieństwie do postaci sporadycznej, guz chromochłonny towarzyszący MEN-2a wydziela więcej adrenaliny. W związku z tym nadciśnienie tętnicze obserwuje się rzadziej, wydalanie katecholamin z moczem może być większe niż normalnie w późniejszych stadiach choroby. Wskazane jest leczenie chirurgiczne, ale kontrowersje budzi konieczność resekcji nadnerczy strony przeciwnej, w 50% przypadków rozwija się u nich guz chromochłonny w ciągu kolejnych 10 lat po operacji. Rozpoznawanie i postępowanie z pacjentami z guzami chromochłonnymi omówiono w rozdziale 24.

12. Czy nadczynność przytarczyc związana z MEN-2a jest podobna do tej stwierdzanej w MEN-1?
Tak. Ale występuje znacznie rzadziej, tylko w 40% przypadków. W surowicy pacjentów nie opisano czynnika mutagennego (jak w MEN-1).

13. Jakie jest podłoże genetyczne zespołu MEN-2a?
Genetyczne podłoże MEN-2a jest znacznie mniej poznane niż MEN-1. Wstępna analiza powiązań wykazała częściową delecję 20. chromosomu, która nie występuje u wszystkich krewnych. Po tych badaniach dokonano zmian, które wskazywały na związek z locus chromosomu 10, ale w tym momencie nie znaleziono żadnej delecji. Niedawno u kilku krewnych opisano mutacje punktowe w protoonkogennym kodzie RET transbłonowej kinazy tyrozynowej w MEN-2a, co może wyjaśniać aktywność nowotworową. Te ustalenia czekają na potwierdzenie.

14. Jak należy badać krewnych po wykryciu probanta z MEN-2a?
Jak zauważono w pytaniu 8, wstępne badanie polega na odróżnieniu nosicieli genów od zdrowych członków rodziny, a następnie opisaniu uszkodzeń narządów u probantów. Po określeniu podłoża genetycznego MEN-2a i umożliwieniu analizy genomu wstępne badania przesiewowe będą stosunkowo proste. Obecnie należy ocenić markery hormonalne najwcześniejszych składowych zespołów, aby ustalić nosicielstwo genu.
Ponieważ RRT jest zwykle pierwszą manifestacją MEN-2a, a hiperplazję komórek C opisano u noworodków i rzadko występuje ona po 35 roku życia, wszyscy członkowie rodziny i krewni powinni być co roku poddawani badaniu przesiewowemu za pomocą testu stymulacji pentagastryną, aż do wieku 35-50 lat. . Ponieważ guz chromochłonny związany z MEP-2a może wytwarzać duże ilości adrenaliny, która nie powoduje nadciśnienia tętniczego, raz w roku należy pobrać mocz w celu oznaczenia ilości katecholamin. Stężenie wapnia w surowicy należy oceniać co 2 lata. Natychmiast po stwierdzeniu obecności zespołu należy przeprowadzić całożyciowe badanie funkcji nadnerczy i przytarczyc.

15. Co obejmuje zespół MEN-26?
Zespół MEN-26 jest związany z RRT, guzem chromochłonnym i mnogimi nerwiakami błony śluzowej u probantów lub krewnych. Nadczynność przytarczyc nie jest związana z MEN-26 Zespół ten występuje rzadziej niż MEN-2a i częściej niż postać rodzinna. Jeśli syndrom jest dziedziczony, przekaż go dalej jako cechę dominującą poza osomalnie. Stwierdzenie mnogich zmian błony śluzowej na dystalnej części języka, wargach i wzdłuż przewodu pokarmowego powinno zawsze budzić obawy co do wysokiego prawdopodobieństwa wystąpienia MEN-26. Inne objawy obejmują habitus podobny do marfapa przy braku soczewki ektopowej i aceryzmu aorty, przerost nerwów rogówki i patologię nasady kości udowej.
MCTC jest ściślej związany z tym zespołem niż inne formy; u noworodków opisano zmiany przerzutowe. Ze względu na skłonność do powstawania wczesnych przerzutów wielu uważa, że ​​u dzieci z tym zespołem należy unikać badań prowokacyjnych i jak najszybciej poddać się całkowitemu wycięciu tarczycy.Pheochromocytoma występuje u prawie połowy wszystkich pacjentów, a ich kliniczne przebieg podobny jak w zespole MEN-2a, śmiertelność ogólna w MEN-26 jest istotnie wyższa, średni wiek zmarłych pacjentów z MEN-2a wynosi około 60 lat, natomiast w przypadku MEN-26 – 30 lat
Znacznie mniej wiadomo na temat podłoża genetycznego MEN-26, ale wykazano, że dotyczy to tego samego locus chromosomu 10, które opisano w MEN-2a.Badania ze stymulacją pentagastryną w CTC należy wykonywać od urodzenia przez całe życie, jeśli wycięcie tarczycy jest opóźnione, cytotomię należy rozpocząć w wieku 5 lat i kontynuować przez całe życie

16. Jaka jest przyczyna MĘŻCZYZN 26?
Ponad 95% krewnych ma mutację w protoonkogenie RET w kodonie 918 (ekson 16. Ten onkogen koduje zamianę metioniny na treoninę, co powoduje aktywację części wewnętrznej kinazy szrozynowej tego samego receptora, co u MEN 2a

17. Czy objawy i rokowanie zespołów MEN zmieniły się od czasu ich pierwszego opisu?
Tak Kiedy po raz pierwszy opisano zespoły MEN, większość pacjentów
łosia ze zmianami wszystkich ww. narządów możliwości diagnostyczne były ograniczone.Obecnie wczesna dia! nos w probancie i pełne badanie krewnych może pozwolić na rozpoznanie przerostu i pilną interwencję chirurgiczną profilaktyczną lub leczenie zachowawcze, co zmniejszy chorobowość i śmiertelność

Zespół MEN 1 lub zespół Wermera charakteryzuje się połączeniem guza lub przerostu trzustki, guza z komórek wysp trzustkowych i gruczolaka przedniego płata przysadki. Oprócz tych głównych nowotworów, u pacjentów z MEN 1 często występują gruczolaki nadnerczy, rakowiaki, tłuszczaki, naczyniakowłókniaki i kolagenoma. Względna częstość wykrywania konkretnego guza wzrasta wraz z wiekiem, poniżej przedstawiono dane dla pacjentów w wieku 40 lat.

Częstość występowania zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu I (MEN 1)

MEN 1 występuje częściej niż inne choroby z tej grupy. Jego rozpowszechnienie w populacji sięga 1:30 000 i nie ma różnic płciowych ani etnicznych.

Częstość wykrywania guzów w mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 1

nowotwór	Częstotliwość, %
gruczolak przytarczyc	90
gastrinoma	40
insulinoma	10
PPoma	20
glukagonoma, VIPoma, somatostatinoma	2
Rakowiak (grasica, oskrzela, jelita)	2
Enterochromafinopodobny guz (rakowiak) żołądka	10
guz prolaktynowy	20
somatotropinoma	5
Corticotropinoma	2
tyreotropinoma	<1
Klinicznie nieczynny gruczolak przysadki	5
Gruczolak kory nadnerczy	25
Guz chromochłonny	<1
wyściółczak	1
tłuszczak	30
Angiofibroma twarzy	85
Kolagenoma twarzy	70

Przyczyny zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu I (MEN 1)

Choroba jest spowodowana mutacją w genie kodującym specyficzne białko menina. Jest zlokalizowany w jądrze komórkowym i działa hamująco na wzrost guza. Opisano ponad 300 mutacji powodujących brak lub syntezę nieaktywnej meniny. Inicjacja choroby przebiega w 2 etapach. Sama mutacja („pierwsze pchnięcie”) jest początkowo obecna we wszystkich komórkach organizmu, ale objawia się dopiero po zachowaniu drugiego allelu genu. Następnie, po urodzeniu, w jednej z komórek dochodzi do utraty części lub całości chromosomu 11 z nienaruszonym allelem, a komórka nabywa potencjał do wzrostu guza („drugie pchnięcie”). Zatem sama mutacja jest recesywna, ale choroba jest dziedziczona autosomalnie dominująco i może objawiać się w każdym wieku.

Objawy, diagnostyka i leczenie zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu I (MEN 1)

Obraz kliniczny, rozpoznanie i leczenie poszczególnych guzów w MEN 1 są zasadniczo podobne do tych w izolowanych zmianach odpowiednich gruczołów dokrewnych, poniżej opisano jedynie ich specyficzne cechy.

Pierwotna nadczynność przytarczyc jest najczęstszą manifestacją MEN 1, zwykle pojawia się w wieku 20-30 lat i występuje u prawie wszystkich pacjentów w wieku 50 lat. Najczęściej wykrywa się gruczolaka trzech lub wszystkich czterech gruczołów P tarczycy.

Rozpoznanie pierwotnej nadczynności przytarczyc u MEN 1 opiera się na obrazie klinicznym i danych laboratoryjnych (wapń, PTH). Tradycyjna wizualizacja (ultrasonografia, tomografia) jest mniej efektywna, bardziej informacyjna jest scyntygrafia z użyciem Tc 99m_ metoksyizobugylizonitryl. Ze względu na rzadkie występowanie nowotworów złośliwych nie praktykuje się profilaktycznej paratyroidektomii. Leczenie chirurgiczne przeprowadzane jest po stwierdzeniu nadczynności przytarczyc i powinno polegać na subtotalnym wycięciu przytarczyc z pozostawieniem miejsca jednego, najbardziej nienaruszonego gruczołu. Możliwa całkowita paratyroidektomia z autotransplantacją tkanki gruczołu pod skórę przedramienia (dla ułatwienia obserwacji). Operację PTC w MEN 1 uzupełnia najczęściej możliwie największa resekcja grasicy, jako najczęstszej lokalizacji rakowiaka.

Nowotwory z komórek wysepek Langerhansa rozwijają się u około 2/3 pacjentów z MEN 1, wykazano korelację częstości ich złośliwości i przerzutów z wiekiem pacjentów. Inną niekorzystną cechą tych nowotworów w MEN 1 jest ich mały rozmiar, wieloogniskowy wzrost i lokalizacja nie tylko w dowolnej części trzustki, ale także w błonie podśluzowej dwunastnicy, co warunkuje niewystarczającą skuteczność ultrasonografii, tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego w ich terminowym wykrywaniu. wykrycie. Komórki nowotworowe mogą wydzielać chromograninę A i B, insulinę, proinsulinę, glukagon, gastrynę, somatostatynę, serotoninę, kalcytoninę, polipeptyd trzustkowy, wazoaktywny polipeptyd jelitowy, somatoliberynę, neurotensynę, których wysoka zawartość we krwi wraz z obrazem klinicznym leży u podstaw rozpoznanie odpowiednich guzów.

W obrazowaniu najskuteczniejsza jest scyntygrafia PET-CT3 i znakowanego oktreotydu. Możliwości leczenia chirurgicznego są ograniczone. Jedynie insulinoma jest bezwzględnym wskazaniem do operacji, w przypadkach nieoperacyjnych stosuje się leczenie zachowawcze diazoksydem lub streptozocyną. Nowotwory o innym charakterze również należy w miarę możliwości leczyć zachowawczo.

Gruczolaki przedniego płata przysadki są wykrywane z częstotliwością od 10 do 60%. Podobnie jak w postaci izolowanej, dominują mikrogruczolaki wydzielające prolaktynę.

Gruczolaki kory nadnerczy w MEN 1 są dość powszechne (20-40%), w większości przypadków są obustronne i nie funkcjonują. Leczeniu chirurgicznemu podlegają wyłącznie guzy hormonalnie czynne lub szybko rosnące.

tłuszczaki, zarówno skórne, jak i trzewne, występują u około 1/3 pacjentów z MEN 1. Są zawsze otoczkowe, zwykle liczne, mogą urosnąć do znacznych rozmiarów i często powodują problemy kosmetyczne. Nawrotów po usunięciu takich tłuszczaków zwykle nie obserwuje się.

Mnogie naczyniakowłókniaki i kolagenoma twarzy są bardzo częste u pacjentów z MEN 1 i mogą być przydatne w przedklinicznej identyfikacji nosicieli genu tej choroby.

Wszyscy chorzy z kombinacją dwóch lub więcej nowotworów charakterystycznych dla MEN 1 w chwili badania lub w wywiadzie, a także krewni pacjentów z rozpoznaniem lub podejrzeniem rozpoznania MEN 1 I stopnia powinni zostać poddani badaniu genetycznemu. Istotny jest sam fakt stwierdzenia predyspozycji genetycznej, gdyż nie ma związku między występowaniem danej mutacji a przebiegiem choroby.

Wszyscy nosiciele wrodzonej mutacji MEN 1 wymagają trwających całe życie badań przesiewowych w celu wczesnego wykrycia i leczenia choroby lub jej nawrotu.

Program badań przesiewowych u pacjentów i nosicieli mnogiej mutacji typu 1 w gruczolaku wewnątrzwydzielniczym

Guz	Wiek zachorowania (lata)	Badania laboratoryjne (rocznie)	Wizualizacja (1 raz na 3 lata)
Gruczolaki trzustki	8	Zjonizowany wapń, PTH	-
gastrinoma	20	Gastryna, wydzielanie żołądkowe, stymulacja sekretyną	-
insulinoma	5	Glukoza na czczo, insulina	-
Inne guzy jelitowo-trzustkowe	20	Chromogranina A, glukagon, proinsulina	CT, MRI, scyntygrafia ze znakowanym oktreotydem
gruczolaki przysadki	5	prolaktyna, IGF-1	MRI
Rakowiak	20	-	TK, MRI

W przypadkach, gdy badanie genetyczne nie ujawniło mutacji lub nie może być wykonane, ale istnieją pośrednie oznaki rodzinnego charakteru choroby, zaleca się wszystkim pacjentom i ich krewnym pierwszego stopnia wykonanie badania przesiewowego raz na 3 lata w celu określenia poziom wapnia, PTH i prolaktyny w surowicy krwi.

Rokowanie w zespole mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu I (MEN 1)

Rokowanie chorych na MEN 1 może być różne i przy odpowiednim leczeniu zaburzeń endokrynologicznych (nadczynność przytarczyc, zespół Zollingera-Edisona, insulinoma) determinowane jest wiekiem zachorowania i stopniem złośliwości rozwijających się nowotworów.

- grupa chorób dziedzicznych charakteryzujących się mnogimi zmianami nowotworowymi lub hiperplastycznymi gruczołów dokrewnych. Objawy kliniczne mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych zależą od typu zespołu: w MEN typu 1 w procesie patologicznym biorą udział przytarczyce, gruczolakostawka i trzustka; z MEN typu 2A - tarczyca i nadnercza; z MEN typu 2B - tarczyca, przytarczyce, nadnercza i błony śluzowe. Rozpoznanie mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych obejmuje badania genetyczne, badania laboratoryjne, obrazowe badania instrumentalne. Taktyka terapeutyczna dla wielu nowotworów endokrynologicznych obejmuje chirurgiczne usunięcie guzów gruczołów.

Informacje ogólne

Termin „multiple endocrine neoplasia” (MEN) w endokrynologii łączy w sobie dziedziczne zespoły autosomalne dominujące, które występują z rozrostem lub guzami kilku gruczołów dokrewnych. Najczęściej zespół mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych obejmuje tarczycę i przytarczyce, przysadkę mózgową, nadnercza, trzustkę, przewód pokarmowy i układ nerwowy. Nowotwory mogą objawiać się gruczolakowatością, rozrostem lub rakiem gruczołów dokrewnych.

Biorąc pod uwagę charakterystyczną lokalizację nowotworu oraz główne zespoły objawów klinicznych, wyróżnia się MEN typu 1 (zespół Wermera), MEN typu 2A (zespół Cipple'a), MEN typu 2B (zespół Gorlina).

Mnoga endokrynna neoplazja typu 1

Charakterystyka MEN typu 1

Składnikami mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 1 są uszkodzenia przytarczyc, przysadki mózgowej, trzustki, rzadziej tarczycy, nadnerczy i gonad.

Mnogie nowotwory wewnątrzwydzielnicze typu 1 zostały po raz pierwszy opisane w 1954 roku i zostały nazwane przez autora zespołem Wermera. W przypadku MEN typu 1 w 90% przypadków rozwija się pierwotna nadczynność przytarczyc; u 80% pacjentów - guzy trzustki; w 65% przypadków - gruczolaki przysadki. Zajęcie nadnerczy może objawiać się hiperplazją lub gruczolakami; tarczycy - gruczolaki, rak tarczycy, wole koloidowe, tyreotoksykoza czy przewlekłe limfocytowe zapalenie tarczycy. Do rzadszych zaburzeń towarzyszących należą tłuszczaki, polipy żołądka, rak płuc, schwannoma, guzy jąder itp.

Przyczyny MEN typu 1

Istnieją sporadyczne i dziedziczne postacie mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych typu 1.

W większości przypadków MEN typu 1 jest genetycznie uwarunkowaną patologią z autosomalnym dominującym sposobem dziedziczenia. Uważa się, że wielokrotne nowotwory wewnątrzwydzielnicze typu 1 są związane z dziedziczeniem locus llql3 na chromosomie XI. W formach dziedzicznych zachodzą mutacje zarówno w komórkach zarodkowych, jak i somatycznych; ze sporadycznymi - tylko w komórkach somatycznych. Biorąc pod uwagę możliwość rozwoju nowotworu komórek neuroektodermalnych, zakłada się patogenetyczny związek zespołów MEN z pokrewnymi ektopowymi zespołami hormonalnymi.

W mnogiej gruczolaku wewnątrzwydzielniczym typu 1 nie wszystkie objawy choroby mogą pojawiać się jednakowo. Wszystkie trzy komponenty MEN typu 1 są wykrywane tylko w jednej trzeciej przypadków.

Objawy MEN typu 1

Wczesną manifestacją mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych typu 1 jest w większości przypadków nadczynność przytarczyc, która zwykle rozwija się w wieku 25-30 lat. W początkowym okresie pacjenci niepokoją się zmniejszeniem apetytu, nudnościami, utratą masy ciała, zaparciami, a czasami kolką nerkową z powodu wydzielania soli i drobnych kamieni. Faza zaawansowanych objawów przebiega z osłabieniem mięśni proksymalnych kończyn, bólami kostnymi, utratą pamięci, stanami depresyjnymi, polidypsją i wielomoczem. W rzadkich przypadkach nadczynności przytarczyc w mnogiej gruczolaku wewnątrzwydzielniczym typu 1 towarzyszy rozwój drgawek i śpiączki.

Na ogół nadczynność przytarczyc u MEN typu 1 ma łagodniejszy przebieg niż pierwotna nadczynność przytarczyc: przypadki chondrokalcynozy, zapalenia brzegów rogówki, zwapnień małżowin usznych itp. są niezwykle rzadkie.

Gruczolaki przysadki w mnogich gruczolakach wewnątrzwydzielniczych typu 1 mogą być reprezentowane przez prolactinoma, somatotropinoma, corticotropinoma. Obecność prolactinoma prowadzi do rozwoju hipogonadyzmu hiperprolaktynemicznego: bolesne miesiączkowanie, mlekotok, bezpłodność (u kobiet); zaburzenia seksualne, ginekomastia – u mężczyzn. Hormonom wzrostu towarzyszy akromegalia, uporczywe bóle głowy, myasthenia gravis, utrata pamięci itp.; corticotropinoma powodują rozwój choroby Itsenko-Cushinga, rzadziej - niedoczynność przysadki. W przypadku wielu nowotworów wewnątrzwydzielniczych typu 1 z reguły wykrywa się guzy trzustki: insulinomy, gastrinomy, vipomy, niezwykle rzadko - glukagonomy, somatostatinoma itp.

Insulinoma są często mnogie; w 3-6% przypadków - złośliwy. Objawy kliniczne insulinoma wynikają z rozwoju zespołu hipoglikemii. Drugim pod względem częstości występowania guzem trzustki w gruczolaku wewnątrzwydzielniczym typu 1 jest gastrinoma, któremu towarzyszy rozwój zespołu Zollingera-Ellisona. Vipoma jest hormonalnie aktywnym nowotworem układu APUD, który wydziela nadmierne ilości wazoaktywnego polipeptydu jelitowego; powoduje uporczywą lub okresową biegunkę, biegunkę tłuszczową, niedociśnienie, wysypki skórne, odwodnienie.

Rozpoznanie MEN typu 1

Wiarygodne rozpoznanie mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 1 opiera się na identyfikacji co najmniej 2 składowych tego zespołu. Zmiany laboratoryjne mogą obejmować wzrost poziomu wapnia zjonizowanego, hipofosfatemię, wzrost poziomu parathormonu, insuliny, prolaktyny, hormonu wzrostu, gastryny itp. W celu miejscowej diagnostyki guzów gruczołów wydzielania wewnętrznego ultrasonografia i Wykonuje się MRI przytarczyc, scyntygrafię, selektywną arteriografię; radiografia tureckiego siodła, CT lub MRI mózgu; USG i USG trzustki.

Aby ocenić stopień zmian wtórnych narządów wewnętrznych w mnogiej gruczolaku wewnątrzwydzielniczym typu 1, bada się rozszerzoną biochemię krwi (glukoza, fosfataza alkaliczna, elektrolity, kreatynina, mocznik, azot resztkowy itp.); próbki moczu pobierane są według Zimnitsky'ego i Sulkovicha; wykonano USG nerek, urografię wydalniczą; EKG, fibrogastroduodenoskopia; densytometria, radiografia palców, kości rurkowatych długich itp.

Leczenie MEN typu 1

W przypadku mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych typu 1 leczenie zwykle rozpoczyna się od usunięcia przytarczyc (wycięcie przytarczyc); następnie usuwa się guzy trzustki (wyłuszczenie, resekcja głowy trzustki, resekcja dystalna, resekcja trzustkowo-dwunastnicza itp.). Przy złośliwym charakterze guzów wskazana jest chemioterapia pooperacyjna.

W przypadku gruczolaków przysadki zaliczanych do zespołu mnogiej gruczolaka wewnątrzwydzielniczego typu 1 można wykonać adenomektomię, zastosować farmakoterapię lub radioterapię wiązką zewnętrzną.

Mnoga neoplazja wewnątrzwydzielnicza typu 2A i 2B

Charakterystyka typów MEN 2A i 2B

Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A obejmuje raka rdzeniastego tarczycy, guza chromochłonnego i nadczynność przytarczyc. Choroba została opisana w 1959 roku przez J. Sipple'a, w związku z czym w literaturze określana jest również jako zespół Sipple'a.

W przypadku wielu nowotworów wewnątrzwydzielniczych typu 2B (zespół Gorlina), oprócz powyższych składników, występują nerwiaki błon śluzowych, neuropatie i patologia układu mięśniowo-szkieletowego.

Przyczyny typów MEN 2A i 2B

Etiologia zespołów MEN typu 2 związana jest z autosomalnym dominującym dziedziczeniem mutacji w protoonkogenie RET na chromosomie X, w regionie 10p11.2. U pacjentów z MEN typu 2A mutacje dotyczą kodonów 609, 618, 620 i 634 w eksonie 10 oraz kodonów 768 i 804 w eksonie 11; w MEN typ 2B kodon 918 eksonu 11. Mutacje protoonkogenu RET powodują jego aktywację, co prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek i transformacji nowotworowej.

Mnoga neoplazja endokrynna typu 2 występuje z częstością 1-10 przypadków na 100 tys. populacji.

Objawy typu MEN 2A i 2B

Wczesne objawy mnogiej neoplazji endokrynnej typu 2A obejmują raka rdzeniastego tarczycy, który wywodzi się z komórek okołopęcherzykowych i wydziela kalcytoninę. Objawy są rzadkie; w jednej trzeciej przypadków może wystąpić biegunka i zespół rakowiaka związany z wytwarzaniem przez guz peptydów wazoaktywnych (histaminy, serotoniny, prostaglandyn). Jeszcze rzadziej rak tarczycy wydziela ACTH, powodując rozwój zespołu Itsenko-Cushinga. W większości przypadków rak rdzeniasty tarczycy jest wykrywany podczas badania pacjentów pod kątem wola guzkowego.

Guz chromochłonny w gruczolaku wewnątrzwydzielniczym typu 2A stwierdza się u połowy chorych, zwykle po zmianie guza tarczycy. Guzowi chromochłonnemu zwykle towarzyszy umiarkowane, przemijające lub utrzymujące się nadciśnienie tętnicze, ogólne osłabienie, nadmierna potliwość, nadmierne wydzielanie śliny i wielomocz. Przy kryzysowym przebiegu guza chromochłonnego istnieje duże prawdopodobieństwo migotania komór, ostrej niewydolności serca, obrzęku płuc i udaru krwotocznego.

Objawami nadczynności przytarczyc w zespole mnogiej endokrynnej neoplazji typu 2A mogą być: zmniejszenie apetytu, nudności, ból w nadbrzuszu i kolka nerkowa. MEN typu 2A może współistnieć z pierwotną amyloidozą skóry lub chorobą Hirschsprunga.

W zespole mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2B do rozwoju patologii narządu ruchu i mnogich nerwiaków błony śluzowej dochodzi do raka rdzeniastego tarczycy, guza chromochłonnego i nadczynności przytarczyc.

Pacjenci z mnogimi nowotworami wewnątrzwydzielniczymi typu 2B mają wygląd podobny do Marfana; często mają skrzywienia kręgosłupa, klatkę piersiową lejkowatą, kopyta, pajęczaki, zwichnięcia kości udowej. Nerwiaki są częściej zlokalizowane na języku, błonach śluzowych warg, policzkach, przewodzie pokarmowym. Są to bezbolesne biało-różowe guzki o wielkości 1-3 mm. Ze strony układu pokarmowego można zauważyć biegunkę, zaparcie, rozszerzenie okrężnicy.

Diagnostyka typu MEN 2A i 2B

Identyfikacja poszczególnych składowych mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 2 opiera się na zasadach rozpoznawania odpowiadających im jednostek chorobowych.

Podczas badania wykonuje się badanie USG i scyntygrafię nadnerczy i tarczycy, oznacza się poziom wapnia we krwi oraz hormonów (tyreoglobuliny, kalcytoniny, ACTH, katecholamin, parathormonu). Badania genetyczne ujawniają mutację w protoonkogenie RET.

Leczenie MEN typu 2A i 2B

W zespole mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 2 leczenie polega na priorytetowym usunięciu guza chromochłonnego – jednostronnej lub obustronnej adrenalektomii. Przy obustronnym usunięciu nadnerczy przewlekła niedoczynność kory nadnerczy wymaga stałej zastępczej terapii glukokortykoidami i mineralokortykosteroidami, aby zapobiec przewlekłej niedoczynności kory nadnerczy.

Następnym krokiem jest tyreoidektomia z wycięciem węzłów chłonnych. W okresie pooperacyjnym preparaty tyroksyny są przepisywane w celu skorygowania pooperacyjnej niedoczynności tarczycy. W przypadku nieoperacyjnego raka tarczycy stosuje się chemioterapię.

Taktyka chirurgiczna nadczynności przytarczyc w mnogiej gruczolaku wewnątrzwydzielniczym typu 2 może obejmować subtotalne wycięcie przytarczyc, w niektórych przypadkach całkowite usunięcie przytarczyc z autotransplantacją tkanki przytarczyc do mięśnia przedramienia.

Rokowanie w zespole mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej

Skrining genetyczny i dynamiczny monitoring pacjentów z mnogimi nowotworami wewnątrzwydzielniczymi typu 1 pozwalają na identyfikację i kontrolę przebiegu zespołu, co znacząco poprawia rokowanie w tej patologii. W przypadku wielu złośliwych guzów trzustki rokowanie jest znacznie gorsze.

W zespole mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 2 rokowanie jest również niekorzystne, w dużej mierze uwarunkowane operacyjnością i obecnością przerzutów raka tarczycy i guza chromochłonnego.

Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu I (MEN-1) to połączenie guzów przytarczyc, guzów z komórek wysp trzustkowych i gruczolaków przysadki. Najbardziej uderzającą manifestacją zespołu MEN-I jest z reguły pierwotna nadczynność przytarczyc (97% pacjentów); następnie guzy z komórek wysp trzustkowych (80%) i guzy gruczołu krokowego (54%). W momencie rozpoznania wszystkie 3 składowe MEN-I są odnotowywane tylko w przypadkach V3.
Pierwotna nadczynność przytarczyc. Nadczynność przytarczyc (hyperPT) w obrębie tego zespołu nie różni się objawami od postaci sporadycznych. Uszkodzenie nerek (kamica nerkowa, rzadziej - niekorzystna rokowniczo wapnica nerek) występuje w 40-50% przypadków. Występuje zespół moczówki prostej opornej na ADH (poliuria, polidypsja, hipoizostenuria), w ciężkich przypadkach prowadzący do niewydolności nerek. Radiologicznie najczęściej wykrywa się rozproszoną osteopenię (podczas badania rąk - w 40% przypadków, kręgosłupa - w 20%). W ciężkiej pierwotnej hiperPT można wykryć patognomoniczną resorpcję podokostnową i akroosteolizę końcowych paliczków dłoni i stóp. Torbiele, guzy olbrzymiokomórkowe i epulidy są obecnie niezwykle rzadkie. W 50% przypadków występują objawy żołądkowo-jelitowe - jadłowstręt, nudności, zaparcia, wzdęcia, utrata masy ciała; U 10% pacjentów rozwija się choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy, u 10% zapalenie trzustki, rzadziej kamica trzustkowa. Często występują objawy takie jak osłabienie i zanik mięśni, depresja, senność, utrata pamięci. Przełom hiperkalcemii rejestrowany jest u mniej niż 5% pacjentów i może być wywołany przedłużonym leżeniem w łóżku, przyjmowaniem diuretyków tiazydowych i objawia się wielomoczem, nadmiernym pragnieniem, wymiotami, wytrzewieniem, adynamią, sennością, śpiączką. Kryteria diagnostyczne pierwotnej hiperPT to hiperkalcemia (90%), wzrost stężenia nienaruszonego PTH w osoczu (90%), hiperkalciuria, hipofosfatemia (70%), hiperfosfaturia, wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej i osteokalcyny w osoczu , wzrost wydalania z moczem hydroksyproliny i cAMP. W diagnostyce miejscowej z reguły najbardziej pouczające jest badanie ultrasonograficzne przytarczyc.
Cechą pierwotnego hiperPT u MĘŻCZYZN jest wysoka częstotliwość

Stężenie gastryny w osoczu gt;100 lg/ml Test sekretyny
Glikemia na czczo lt;40 mg/100 ml 3-dniowy test na czczo
Poziom PRL w osoczu gt;20 nr/ml Próba Cerucal, MRI hipo
fizyczny
» » » STG gt;5 ng/ml Oznaczanie poziomu somatome-
Dina C, OGTT, test z tyreoliberyną

nawroty po subtotalnej paratyroidektomii. Odkrycie przerostu czterech przytarczyc staje się powodem do ukierunkowanych poszukiwań MEN-1 i MEN-P, gdyż zespoły te stanowią 10-15% wszystkich przypadków pierwotnej hiperPT. Należy zaznaczyć, że w przypadku ciężkiego przebiegu tej ostatniej i częstych nawrotów wrzodów trawiennych konieczne jest wykluczenie gastrinoma (tzw. zespołu MEN-1).
Guzy z komórek wysp trzustkowych. Do najczęstszych należą gastrinoma (w 25-60% przypadków MEN-I) i insulinoma, znacznie rzadziej VIPoma i glukagonomy lub nieaktywne funkcjonalnie guzy endokrynologiczne i rakowiaki.
Nowotwory przysadki mózgowej. Gruczolaki przysadki stwierdza się u 50% pacjentów z zespołem MEN-I. Najczęściej występują guzy prolaktynowe, rzadziej somatotropinoma lub guzy nieaktywne hormonalnie. Kortykotropinoidy są bardzo rzadkie.
Rodzinnym badaniom przesiewowym w kierunku MEN-I w odstępie 1 raz na 2 lata podlegają wszyscy krewni pacjenta pierwszego i drugiego stopnia pokrewieństwa w wieku od 15 do 65 lat. Wymagane badania wymieniono w tabeli. 9.2.
Leczenie zespołu MEN-I opiera się na zasadach opisanych dla guzów sporadycznych. W przypadku skojarzenia hiperPT z zespołem Zollingera-Ellisona najpierw uzyskuje się całkowite zahamowanie wydzielania żołądkowego za pomocą omeprazolu, następnie wykonuje się subtotalne (Vs wszystkich gruczołów) paratyroidektomię lub całkowite usunięcie przytarczyc, a następnie przeszczep autoprzeszczepu do tkanki przedramię. Następnie wykonuje się operację gastrinoma. W obecności innych guzów kwestia kolejności operacji jest ustalana indywidualnie.

Zespół mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej (MEN) jest rozumiany jako powstawanie w dwóch lub więcej narządach układu hormonalnego dziedzicznych łagodnych lub złośliwych guzów i innych (rozlanych, guzowatych) procesów hiperplastycznych ze zwiększoną produkcją hormonów.

Pomimo względnej rzadkości współistnienia wielu guzów w różnych gruczołach dokrewnych, liczba publikacji poświęconych temu zagadnieniu wzrosła w ostatniej dekadzie. Opracowanie i wprowadzenie do praktyki klinicznej szerokiej gamy nowoczesnych metod badawczych (genetyki molekularnej, immunomorfologii, monitorowania poziomu hormonów itp.) przyczyniło się do znacznego wzrostu wykrywalności pacjentów z zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej. Uznanie znaczenia badań genetycznych w rodzinie doprowadziło do dokładniejszego opisu tego zespołu, wczesnej diagnozy i szybkiego leczenia.

Liczba postaci nozologicznych zespołu MEN stale się powiększa. Obecnie obejmuje cztery genetycznie różne choroby rodzinne, zespół Carneya, zespół Peutza-Yegersa, nerwiakowłókniakowatość typu 1, zespół Hippla-Lindaua, zespół McCune-Albrighta-Braytseva.

Każdy z tych zespołów dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, a cechy fenotypowe charakteryzują się dużą penetracją, różnym stopniem ekspresji i nie zawsze są zewnętrznie związane z konsekwencjami pojedynczej mutacji genowej. W niektórych przypadkach dokładna lokalizacja mutacji nie jest znana.

Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN typu 1)

Zespół MEN typu 1 (zespół Wermera) obejmuje heterogenne choroby dziedziczne, których patogenezą jest rozrost lub transformacja nowotworowa kilku gruczołów dokrewnych, głównie pochodzenia neuroektodermalnego. Zespół charakteryzuje się guzami przytarczyc, przysadki mózgowej i wysp Langerhansa trzustki. Możliwe jest również pojawienie się gastrinoma dwunastnicy, rakowiaków (pochodnych przedniego jelita zarodkowego), łagodnych gruczolaków nadnerczy i tłuszczaków.

Typ 1 MEN jest spowodowany mutacjami w genie meniny, który znajduje się na długim ramieniu chromosomu 11 (11q13). Te zmiany w genie są identyfikowane u 70-95% pacjentów z tym zespołem. Menin jest klasycznym supresorem nowotworów, który reguluje cykl komórkowy i transkrypcję. Niedobór meniny prowadzi do hiperplazji komórek, a brak meniny prowadzi do ich transformacji nowotworowej. Częstość występowania MEN typu 1 wynosi 1 przypadek na 30 000 mieszkańców. Wśród pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc zespół MEN typu 1 występuje u 2-4%.

Zespół Wermera charakteryzuje się dużą penetracją. Pierwsze objawy kliniczne u 50% pacjentów pojawiają się przed 20 rokiem życia, a powyżej 40 roku życia – u prawie 95%. Wiek zachorowania waha się od 4 do 80 lat, ale szczyt manifestacji przypada na wiek od 20 do 40 lat.

Powyższe statystyki sugerują, że w około 50% przypadków MEN typu 1 może wystąpić w dzieciństwie, co z kolei wymaga czujności i dokładniejszego skriningu genetycznego dzieci w rodzinach, w których zidentyfikowano mutacje w genie meniny.

MEN typu 1 charakteryzuje się zmiennością kombinacji objawów klinicznych. W literaturze opisano ponad 20 różnych kombinacji zaburzeń endokrynologicznych i metabolicznych w obrębie tego zespołu. Około 40% przypadków MEN typu 1 dotyczy trzech gruczołów dokrewnych – przytarczyc, trzustki i przysadki mózgowej. Pacjenci z mutacją genu meniny i co najmniej jednym z tych trzech typowych nowotworów MEN typu 1 są narażeni na ryzyko rozwoju któregokolwiek z pozostałych dwóch. Częściej nowotwory przytarczyc (w 95% przypadków), przewodu pokarmowego (w 30-80%) i gruczolaka przysadki (w 15-90%) rozwijają się synchronicznie lub sekwencyjnie.

Najbardziej charakterystycznymi nowotworami dla zespołu MEN typu 1 są rozrost lub guzy przytarczyc, prowadzące do rozwoju u chorego pierwotnej nadczynności przytarczyc (PHPT). Objawy kliniczne są zwykle wykrywane w młodym wieku (20-25 lat). Dotknięte są trzy lub wszystkie cztery przytarczyce. Z powodu naruszenia metabolizmu wapnia pacjenci doświadczają ciągłego uczucia pragnienia, rozwija się polidypsja, wielomocz, kamica moczowa lub wapnica nerek, a następnie niewydolność nerek. Połowa pacjentów z nadczynnością przytarczyc ma objawy ze strony układu pokarmowego - utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, zaburzenia stolca, utrata masy ciała, u 10% - występują wrzody trawienne żołądka i dwunastnicy.

Nowotwory wysp trzustkowych wchodzące w skład zespołu MEN typu 1 to najczęściej gastrinoma i insulinoma (do 60% przypadków), rzadziej glukagonoma, somatostatinoma, guzy z komórek PP, a także guzy wykryte przypadkowo które nie mają aktywności funkcjonalnej, oraz raki (wolno rosnące formacje aktywne hormonalnie). Guzy trzustki u MEN typu 1 są zwykle diagnozowane w wieku 40 lat lub starszych. Charakteryzują się wieloośrodkowym (jednoczesnym pojawieniem się kilku guzów jednocześnie) wzrostem. Oprócz trzustki mogą znajdować się również w błonie podśluzowej - są to liczne małe gastrinoma dwunastnicy.

Guzy gruczołu krokowego obserwuje się u 60% pacjentów. Spośród hormonalnie aktywnych guzów gruczołu krokowego najczęściej stwierdza się prolactinoma. Jednak przypadki ich połączenia z somatotropinoma, corticotropinoma, tyreotropinoma nie są rzadkością. W dzieciństwie częściej wykrywa się nieaktywne hormonalnie mikrogruczolaki. W dużym przeglądzie (2230 pacjentów z gruczolakiem przysadki) zespół MEN typu 1 rozpoznano u 1,4% dzieci w wieku poniżej 11 lat, z czego tylko u 16% występowały guzy hormonalnie czynne.

Rakowiaki (z grupy guzów neuroendokrynnych) występują głównie u mężczyzn. Jest to rakowiak grasicy, którego wzrost nie wykazuje żadnych objawów klinicznych. U kobiet bardziej charakterystyczna jest obecność takich guzów w drzewie oskrzelowym, produkującym hormon uwalniający kortykotropinę, hormon adrenokortykotropowy (ACTH). W zespole MEN typu 1 liczne rakowiaki występują również w żołądku i innych częściach układu pokarmowego (gastrinoma itp.).

Nadnercza w zespole Wermera są często zajęte. Są to zwykle nowotwory nieaktywne hormonalnie (incidentaloma), które są przypadkowym znaleziskiem w obrazowaniu CT.

Nowotwory na skórze są charakterystyczne dla zespołu MEN typu 1: tłuszczaki, naczyniakowłókniaki, kolagenoma (znamiona), które są swego rodzaju zwiastunami rozwoju zespołu przed powstaniem oczywistego obrazu klinicznego choroby.

Zespół mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 4 (MEN typu 4)

U 10-30% pacjentów z objawami fenotypowymi charakterystycznymi dla zespołu MEN typu 1 mutacje w genie MEN typu 1 nie są wykrywane. Mniej niż 3% tych pacjentów ma mutacje w genie CDK1B, który koduje inhibitor kinazy cyklinozależnej (p27). Ten ostatni reguluje proliferację i różnicowanie komórek. W doświadczeniach na zwierzętach mutacja w tym genie powoduje wzrost guza w narządach wydzielania wewnętrznego, podobnie jak w przypadku MEN typu 1. Ta opcja została zidentyfikowana w MĘŻCZYZNACH 4. typu.

Rozpoznanie zespołu MEN typu 1 polega na zebraniu wywiadu, badaniu fizykalnym, badaniach laboratoryjnych, genetycznych i instrumentalnych. W przypadku zaostrzonego wywiadu rodzinnego, potwierdzonego badaniami genetycznymi, jak również w przypadku jawnej zmiany chorobowej dwóch gruczołów dokrewnych, konieczne jest zbadanie innych narządów, które są podatne na częste uszkodzenia, w celu wczesnego wykrycia i terminowa terapia.

Badania laboratoryjne są jednym z ważnych etapów w diagnostyce zespołu MEN typu 1. Kryteria diagnostyczne nadczynności przytarczyc to wzrost stężenia wapnia zjonizowanego oraz spadek poziomu fosforu i fosfatazy alkalicznej w osoczu, wzrost poziomu nienaruszonego parathormonu we krwi, hiperkalciuria i hiperfosfaturia. W celu wykrycia guzów neuroendokrynnych zaleca się oznaczanie poziomu gastryny i insuliny we krwi na czczo oraz ocenę zawartości chromograniny A. W celu uwidocznienia guzów oraz wielkości i charakteru guzów proces nowotworowy, badanie ultrasonograficzne przytarczyc, narządów jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej, rezonans magnetyczny mózgu.

Wskazaniami do wykonania badania genetycznego w celu wykrycia mutacji w genie MEN typu 1 jest wykrycie u pacjentów dwóch lub więcej nowotworów charakterystycznych dla zespołu MEN typu 1, wykrycie mnogich guzów przytarczyc u pacjentów poniżej 30 roku życia, nawrotów nadczynności przytarczyc po operacjach u chorych z mnogimi gastrinoma i guzami trzustki. Ponadto zaleca się wykonanie badań genetycznych krewnym pacjentów z wykrytą mutacją genetyczną.

U dzieci z wykrytą mutacją charakterystyczną dla MEN typu 1 po 8 latach zleca się coroczne badania stężenia zjonizowanego wapnia, fosforu, parathormonu, gastryny, prolaktyny, kortyzolu, ACTH oraz glukozy i insuliny immunoreaktywnej na czczo .

Po 5 latach raz na 3 lata wykonuje się rezonans magnetyczny okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, USG przytarczyc, trzustki i narządów jamy brzusznej.

Głównym celem leczenia pacjentów z MEN typu 1 jest usunięcie nowotworów i późniejsza korekta zaburzeń hormonalnych.

Biorąc pod uwagę, że najczęstsza jest porażka przytarczyc, leczenie chirurgiczne jest metodą z wyboru. Nie ustalono jednak optymalnego czasu, a decyzję o interwencji chirurgicznej podejmuje się na podstawie danych z badań instrumentalnych i laboratoryjnych. Zaleca się częściową paratyroidektomię (co najmniej 3,5 gruczołu) lub całkowitą paratyroidektomię.

Jednak wyniki leczenia nowotworów towarzyszących MEN typu 1 nie zawsze są pomyślne ze względu na częsty rozległy miejscowy rozsiew nowotworu i duże prawdopodobieństwo nawrotu.

Zespół mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 2

Zespół mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN typ 2) obejmuje grupę stanów patologicznych charakteryzujących się obecnością procesu nowotworowego lub hiperplastycznego z komórek neuroektodermy, który obejmuje dwa lub więcej narządów układu hormonalnego.

W populacji zespół ten występuje z częstością 1:30 000, jest chorobą autosomalną dominującą o wysokim ryzyku rozwoju guzów neuroendokrynnych, z towarzyszącym występowaniem i kumulacją w rodzinach raka rdzeniastego tarczycy (MTC), guza chromochłonnego i przerostu przytarczyc .

Charakteryzuje się dużą penetracją i zmiennością manifestacji. Występuje częściej u młodych ludzi iw dzieciństwie. Pomimo tego, że mechanizm rozwoju zespołu nie jest do końca poznany, jest on bezpośrednio związany z rozwojem defektów protoonkogenu RET. Gen RET (przestawiony podczas transfekcji) jest zlokalizowany na 10. chromosomie i składa się z 20 eksonów. Koduje glikoproteinę powierzchniową komórki, należącą do klasy receptorów kinazy tyrozynowej, która odgrywa rolę w rozwoju blaszki zwojowej i jej pochodnych. Gen działa w tkankach ludzkich wywodzących się z grzebienia nerwowego (komórki przypęcherzykowe tarczycy, część rdzeniowa nadnerczy i zwoje współczulne). W komórkach pęcherzykowych tarczycy iw korze nadnerczy gen ten nie przekazuje informacji.

Typ 2 MEN dzieli się na trzy podtypy: MEN 2A (zespół Cipple'a), MEN 2B (zespół Gorlina) i rak rdzeniasty tarczycy. W prawie wszystkich przypadkach MEN typu 2 wykrywa się MTC.

Mutacje w domenie zewnątrzkomórkowej protoonkogenu RET, zlokalizowane w eksonach 10 i 11, są najczęściej wykrywane w zespołach MEN 2A i MTC. Rozwój zespołu MEN 2B jest związany z mutacjami w domenie wewnątrzkomórkowej (eksony 14-16).

Według najnowszych informacji dostarczonych przez ARUP Online Scientific Resourse, zgłoszono 155 mutacji germinalnego genu RET. Według bazy danych organizacji oraz danych Amerykańskiego Towarzystwa Tarczycy (ATA) pacjenci z samym zespołem RRT mają stosunkowo niskie ryzyko rozwoju agresywnych form nowotworu. W tych przypadkach mutacje są najczęściej wykrywane w eksonie 13 (kodon 768, 790), eksonie 14 (kodon 804) i eksonie 15 (kodon 891) protoonkogenu RET.

Chorzy z zespołem MEN 2A są obarczeni pośrednim ryzykiem rozwoju niekorzystnych prognostycznie postaci RRT, a mutacje częściej zlokalizowane są w eksonie 10 (kodony 609, 611, 618, 620) oraz w kodonie 630 eksonu 11 genu RET. Do grupy wysokiego ryzyka należą pacjenci z klasycznym zespołem MEN 2A. Mutacje w tym przypadku znajdują się w kodonie 634 eksonu 11 protoonkogenu RET.

Najbardziej niekorzystną grupą rokowniczą z wczesnym wiekiem manifestacji RRT, wczesnymi przerzutami odległymi i agresywnym wzrostem guza są chorzy z zespołem MEN 2B, u którego mutacje wykrywane są najczęściej w kodonie 883 eksonu 15 (3%) i 918 eksonie kodon ekson 16 (95%) protoonkogenu RET.

Zespół MEN podtyp 2A stanowi 70-80% wszystkich przypadków, na które składa się RRT, guz chromochłonny i zmiany przytarczyc. RRT jest głównym objawem choroby i występuje w 70-90% przypadków. Zwykle diagnozowana jest przed 35 rokiem życia, przy czym 70% chorych jest już na etapie regionalnych przerzutów limfogennych. Drugim najczęstszym nowotworem w zespole Sipple'a jest guz chromochłonny, który wykrywany jest u 60-75% pacjentów, aw 50-80% przypadków jest obustronny. Towarzyszy temu ogólne osłabienie, umiarkowane przemijające lub utrzymujące się nadciśnienie tętnicze, nadmierna potliwość, nadmierne ślinienie się, wielomocz. W przełomowym przebiegu guza chromochłonnego istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia migotania komór, ostrej niewydolności serca i obrzęku płuc. Przerost przytarczyc w podtypie MEN 2A występuje w 20% przypadków i charakteryzuje się łagodnym przebiegiem.

Zespół podtypu MEN 2B stanowi około 5% wszystkich przypadków zespołu MEN typu 2. W przeciwieństwie do pozostałych dwóch podtypów, zespół Gorlina charakteryzuje się obecnością specyficznych objawów fenotypowych, wczesnym objawem i agresywnym przebiegiem RRT. Około 75% pacjentów ma fenotyp podobny do Marfana, cierpi na kifoskoliozę lub lordozę, u części pacjentów obserwuje się nadmierną ruchomość stawów i zmniejszenie ilości podskórnej tkanki tłuszczowej. Już we wczesnym dzieciństwie uwagę zwracają wystające wargi, guzki podśluzówkowe na granicy warg. Nerwiaki powiek powodują pogrubienie i wywinięcie brzegów powieki górnej.

U niektórych pacjentów możliwe jest powstawanie nerwiaków na powierzchni języka, podniebienia twardego i tylnej powierzchni błony śluzowej gardła. U 40% pacjentów z zespołem MEN 2B podczas rutynowego badania rozpoznaje się rozlaną ganglioneuromatozę przewodu pokarmowego, związaną z rozwojem objawów takich jak rozszerzenie okrężnicy i biegunka.

W badaniu 19 osób z MEN 2B stwierdzono, że 84% miało zajęcie przewodu pokarmowego we wczesnym dzieciństwie. Zmiany w przytarczycach w tym wariancie zespołu MEN 2B nie są typowe.

Dziedziczny (rodzinny) MTC stanowi 10-20% wszystkich przypadków zespołu MEN typu 2 i jest z reguły jedyną manifestacją choroby w późniejszym wieku. Ten podtyp MTC jest dziedziczony przez wiele pokoleń. Członkowie rodziny nie mają guza chromochłonnego i PHPT. Ponieważ mutacja RET występuje we wszystkich podtypach klinicznych MEN typu 2, MFA można uznać za MEN 2A o obniżonej swoistości. Pod tym względem molekularne badania genetyczne są niemal obowiązkowe i najczęściej służą do izolowania sporadycznych przypadków MFA.

Każdy z podtypów MEN typu 2 można podejrzewać na podstawie objawów klinicznych. MEN 2A zazwyczaj charakteryzuje się występowaniem dwóch lub więcej specyficznych guzów endokrynologicznych (MCC, guz chromochłonny lub gruczolak/rozrost przytarczyc) u tego samego osobnika lub jego bliskich krewnych. MEN 2B można podejrzewać w przypadku obecności marfana, zajęcia błony śluzowej i MSF. W przeciwieństwie do MEN 2A, MEN 2B nie ma PHPT. MTF należy rozważyć w rodzinach z wieloma pokoleniami choroby przy braku guza chromochłonnego i gruczolaka przytarczyc.

Jeśli podejrzewa się RRT, konieczne jest określenie podstawowego i stymulowanego (glukonianu wapnia) poziomu kalcytoniny, który w takich przypadkach gwałtownie wzrasta. W celu potwierdzenia guza chromochłonnego oznacza się zawartość metanefryny i normetanefryny w dobowym moczu. A wzrost wydzielania hormonu przytarczyc potwierdza się oznaczając jego stężenie, a także zawartość jonów wapnia i fosforu w surowicy krwi.

Do wizualizacji nowotworów, które stanowią podstawę zespołu mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej, stosuje się ultrasonografię, tomografię komputerową i rezonans magnetyczny. W przypadku nietypowej lokalizacji guza chromochłonnego jedną z najbardziej pouczających metod jest scyntygrafia z metajodobenzyloguanidyną (MIBG).

W przypadku stwierdzenia podłoża genetycznego zespołu, nawet przy braku objawów klinicznych, corocznie przeprowadza się badania hormonalne – kalcytoniny, parathormonu i katecholamin, w celu wczesnego rozpoznania zespołu MEN typu 2. Głównym celem leczenia MEN typu 2 jest pozbycie się ognisk nowotworowych i późniejsza korekta zaburzeń hormonalnych.

Taka taktyka leczenia i profilaktyki RRT obejmuje drogę wyłącznie operacyjną, która obejmuje radykalną tyreoidektomię z centralną limfadenektomią szyjną. Nawet w przypadku guzów o wielkości mniejszej niż 1 mm przerzuty guzkowe opisano w 50% przypadków.

U dzieci z mutacją genu RET można zastosować dwie strategie leczenia. Pierwsza polega na stałym monitorowaniu poziomu kalcytoniny w surowicy krwi przed wykonaniem zabiegu chirurgicznego i tym samym odroczeniu okresu jego realizacji. Potrzebne są jednak ciągłe badania przesiewowe, które mogą uwzględniać brak istotnej korelacji między wzrostem parametrów laboratoryjnych a częstością występowania procesu nowotworowego. W tym zakresie istnieje ryzyko powstawania inwazyjnych i miejscowo rozprzestrzeniających się postaci nowotworów, co z kolei wpłynie na wielkość interwencji chirurgicznej i pogorszy rokowanie choroby w przyszłości.

Drugą strategią jest wykonanie profilaktycznej tyreoidektomii we wczesnym stadium, opartej wyłącznie na mutacji genu RET. Oznacza to, że dzieciom tym zaleca się prewencyjną tyreoidektomię we wczesnym wieku, gdy prawdopodobieństwo inwazyjnego raka rdzeniastego jest niskie. Profilaktyczna tyreoidektomia z powodu mutacji RET jest preferowana w porównaniu z długoterminowymi badaniami przesiewowymi w laboratorium. Poziom limfadenektomii można ograniczyć do przytchawiczej i centralnej grupy węzłów chłonnych. W przypadku stwierdzonych przerzutów innych grup węzłów chłonnych operację przeprowadza się zgodnie ze standardami onkologicznymi.

W przypadku skojarzenia MTC z guzem chromochłonnym leczenie rozpoczyna się od usunięcia guza nadnerczy, czyli adrenalektomii w przypadku zmian jednostronnych i usunięcia obu nadnerczy w przypadku zmian obustronnych. W celach profilaktycznych nie przewiduje się usunięcia obu nadnerczy.

W przypadku przerostu przytarczyc porażka wszystkich czterech gruczołów w tym samym czasie jest niezwykle rzadka, ale wskazane jest przeprowadzenie ich pełnej rewizji. Powiększone gruczoły są usuwane całkowicie lub częściowo. Usunięcie przytarczyc podczas interwencji chirurgicznej na tarczycy jest możliwe tylko po potwierdzeniu nadczynności przytarczyc na podstawie danych biochemicznych. Ponieważ agresywność nadczynności przytarczyc w przebiegu ogólnym zespołu MEN typu 2 jest niewielka, nie zaleca się profilaktycznego usuwania przytarczyc.

Rak rdzeniasty tarczycy jest niewrażliwy na radioterapię i chemioterapię, jednak w dobie terapii celowanej niezwykle obiecujące jest badanie działania wandetanibu.

Wandetanib jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który hamuje aktywność kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń 2. Lek ten zmniejszał angiogenezę indukowaną przez komórki nowotworowe, przepuszczalność naczyń nowotworowych, hamował wzrost guza i przerzuty w modelach heteroprzeszczepu ludzkiego raka płuc u nagich myszy. Badanie kliniczne z udziałem 331 pacjentów z nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym MTC wykazało statystycznie istotną poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby po zastosowaniu wandetanibu w porównaniu z placebo.

Istnieją dowody na to, że stosowanie tego leku u dzieci z zespołem MEN typu 2 daje dobrą odpowiedź w przerzutowych postaciach RRT, znacznie wydłużając oczekiwaną długość życia.

kompleks Carneya

Kompleks Carneya jest rzadkim, przeważnie dziedzicznym zespołem autosomalnym dominującym, charakteryzującym się obecnością plam soczewicowatych skóry, mieszanką serca, skóry, gruczołów sutkowych i guzów wydzielania wewnętrznego.

U 70% pacjentów stwierdzono mutację heterozygotyczną w genie PRKAR1A, który znajduje się na chromosomie 17 w regionie 17q22-24.5. Jest to gen supresorowy guza, który koduje kinazę białkową A (PKA). Ta mutacja może wystąpić od nowa u 20% pacjentów. W wielu przypadkach stwierdzono mutacje genu CNC2 w locus 2p16, który odpowiada za utrzymanie stabilności genomu komórki. Zmiana tego genu aktywuje proliferację i różnicowanie komórek, co leży u podstaw karcynogenezy.

Klasyczne objawy zespołu Carneya obejmują plamistą pigmentację (lentigo) na twarzy, spojówkach, klatce piersiowej i ramionach, krawędzi warg, grzbiecie dłoni i stóp, sromie, okolicy okołoodbytniczej i żołędzi prącia. Pigmentacja może mieć kolor od ciemnobrązowego do czarnobrązowego. Elementy te są klinicznie nie do odróżnienia od piegów, ale mają inny obraz histologiczny i zwykle mają mniej niż 5 mm wielkości. Ponadto w przypadku tego zespołu na skórze można wykryć niebieskie znamiona, nerwiakowłókniaki podskórne i rzadziej nerwiaki nerwiakowe melanotyczne.

Lentigo u pacjentów z zespołem Carneya jest podobne do tych, które są charakterystyczne dla zespołu Peutza-Jeghersa i zespołu McCune-Albrighta-Britzeva, ale geny, w których występuje mutacja, są inne.

Śluzaki serca występują najczęściej w wieku 20-30 lat, u 9-22% pacjentów występuje skłonność do zatorowości naczyniowej, prowadzącej do udarów niedokrwiennych, niewydolności serca i nagłego zgonu sercowego. Może im towarzyszyć gorączka, ból stawów, duszność i szmer rozkurczowy. W piśmiennictwie opisano przypadek udaru niedokrwiennego mózgu u 6-letniej dziewczynki z zespołem Carneya w wyniku zatorowości cząstki śluzaka lewego przedsionka.

Śluzaki skórne najczęściej rozwijają się na powiekach, w przewodzie słuchowym zewnętrznym, chociaż mogą zajmować każdą część skóry, rzadko przekraczają rozmiar większy niż 1 cm. Są to zwykle małe, ciemnoróżowe, opalizujące grudki. U 80% chorych na śluzaka serca towarzyszą podobne zmiany skórne. Niezwykłą manifestację kompleksu Carneya można uznać za liczne obustronne gruczolakowłókniaki śluzowate gruczołów sutkowych.

Wśród zmian układu hormonalnego zespołu Carneya częściej wykrywany jest ACTH-niezależny zespół Cushinga, spowodowany pierwotnym rozrostem mikroguzkowym warstwy korowej obu nadnerczy. Test z deksametazonem potwierdza osobliwość budowy morfologicznej nadnerczy - poziom kortyzolu wzrasta o ponad połowę. Zespół hiperkortyzolizmu może przebiegać falami o różnym nasileniu.

Śluzaki skórne najczęściej rozwijają się na powiekach, w przewodzie słuchowym zewnętrznym, chociaż mogą zajmować każdą część skóry, rzadko przekraczają rozmiar większy niż 1 cm. Są to zwykle małe, ciemnoróżowe, opalizujące grudki. U 80% chorych na śluzaka serca towarzyszą podobne zmiany skórne. Mniej powszechne u młodych ludzi są wielkokomórkowe zwapnione guzy z komórek Sertoliego w jądrach. Dla nich klinika charakteryzuje się ginekomastią, spowodowaną nadmierną aktywnością aromatazy. Opisano pojedyncze przypadki torbieli jajnika u pacjentek i leidigoma u mężczyzn.

W skład zespołu Carneya mogą też wchodzić objawy kliniczne gruczolaka przysadki (hiperprolaktynemia i somatotropinemia), nadczynność przytarczyc, łagodne guzki tarczycy, obustronny gruczolak przewodowy gruczołu sutkowego.

Zaleca się wykonanie badań genetycznych w przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego. Po stwierdzeniu nieprawidłowości genetycznych przeprowadzana jest diagnostyka laboratoryjna i instrumentalna, która umożliwia wczesne rozpoznanie choroby i zapobieganie wystąpieniu zagrażających życiu następstw.

Zespół Peutza-Jeghersa

Jest to rzadki zespół dziedziczony autosomalnie dominująco z mutacją genu kinazy serynowo-treoninowej (STK11), który działa jako inhibitor nowotworu. Jego nadekspresja może powodować zakłócenie cyklu komórkowego komórki w fazie G1. Wciąż badana jest rola genu STK11, zlokalizowanego na chromosomie 19p13.3, w życiu komórki. Zespół Peutza-Jeghersa odnosi się do dziedzicznej polipowatości hamartoma. Każdy krewny w pierwszej linii osoby z zespołem Peutza-Jeghersa ma 50% szans, że zespół ten ujawni się na każdym etapie życia. Ale 45% pacjentów z zespołem Peutza-Jeghersa nie ma obciążonej historii rodzinnej.

Mutacja w tym genie powoduje cały szereg objawów fenotypowych u ludzi.

Z zespołem tym wiąże się zwiększona częstość występowania nowotworów jajników i jąder. W tym ostatnim są one reprezentowane przez łagodne guzy komórek Sertoliego ze zwapnieniami. U chłopców rozwija się ginekomastia przed okresem dojrzewania. Wyjaśnia to utrata heterozygotyczności w locus STK11 w komórkach Sertoliego i komórkach gruczołu sutkowego, co prowadzi do wzrostu ekspresji aromatazy. U niektórych pacjentów wykrywane są guzy gruczołów sutkowych i tarczycy.

Typowym objawem choroby jest melaninowa pigmentacja skóry i błon śluzowych. Charakteryzuje się plamami melaninowymi (lentigo), okrągłymi lub owalnymi, o średnicy od 1 do 5 mm, wokół ust i oczu, na nosie, rzadziej na kończynach, na błonie śluzowej jamy ustnej, odbytnicy i genitalia. Plamy na czerwonej obwódce ust są bardziej gęste niż na skórze. Nie powodują bólu, są niewielkich rozmiarów, owalnego kształtu, koloru brązowego, nie ciemnieją przy dłuższej ekspozycji na słońce i nie są złośliwe. Plamy pojawiają się w młodym wieku, czasem u niemowląt. Obecność takich pierwiastków może świadczyć o zwiększonym ryzyku zachorowania na nowotwory układu pokarmowego i rozrodczego.

Zespołowi towarzyszy polipowatość hamartomatyczna. Polipy jelita grubego są zwykle zlokalizowane w jelicie czczym (93%) o wielkości od 5 cm lub większej, na łodydze lub szerokiej podstawie, a małe polipy częściej występują w żołądku i okrężnicy. Polipy są przeważnie łagodnymi typami gruczolakowatymi. W badaniu histopatologicznym widoczne są hiperchromiczne jądra, w odbudowanych gruczołach włókna mięśniowe wrastają w plastyczność mięśniową błony śluzowej, co pozwala uznać je za komórki przedrakowe. Wielokrotna polipowatość przewodu pokarmowego nie objawia się przez długi czas i objawia się w wieku dorosłym. U dzieci pigmentacja błony śluzowej i wywiad rodzinny uzasadniają wykonanie badań genetycznych.

Nerwiakowłókniakowatość typu 1

Nerwiakowłókniakowatość to niejednorodna grupa dziedzicznych zespołów prowadzących do rozwoju nowotworów ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Zdecydowanie najczęstszą postacią jest nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1), znana jako choroba von Recklinghausena lub nerwiakowłókniakowatość obwodowa. Jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, spowodowana mutacją w genie supresorowym NF1, której skutkiem są nerwiakowłókniaki nerwów obwodowych.

Gen NF1 zawiera informację odpowiedzialną za syntezę białka neurofibrominy. W wyniku uszkodzenia genu w jednej z par 17 chromosomów połowa syntetyzowanej neurofibrominy staje się wadliwa, co prowadzi do wzmożonej proliferacji komórek.

Częstotliwość występowania NF1 wynosi około 1:2500 do 3000. Jeśli gen alleliczny w sparowanym chromosomie nie ulega mutacji i synteza białek nie zostaje zatrzymana, wówczas wzrasta wzrost łagodnych formacji. Jeśli uszkodzony jest również gen alleliczny neurofibrominy, rozwija się nowotwór złośliwy. Pojawia się około 50% mutacji od nowa u pacjentów bez wywiadu rodzinnego w kierunku NF1.

Obraz kliniczny nerwiakowłókniakowatości Recklinghausena charakteryzuje się dużą różnorodnością objawów. Najwcześniejszym objawem, który pozwala podejrzewać chorobę, jest obecność ponad 5 plam pigmentowych z mleka i kawy u noworodka lub dziecka o średnicy od 0,5 do 15 mm lub większej. Zwykle są zlokalizowane na tułowiu i szyi, ale mogą występować na twarzy i kończynach. Chociaż plamy po kawie są charakterystyczne dla nerwiakowłókniakowatości, mogą wystąpić nawet u 10% zdrowej populacji, a także w zespołach Russella-Silvera, MEN 2B, Legiusa, McCune-Albrighta-Britzeva.

Nerwiakowłókniaki rozpoznaje się u około 60% pacjentów. Mogą pojawiać się zarówno na skórze, jak iw narządach wewnętrznych. Formy skórne mogą być szypułkowe, guzowate lub przypominające płytki, najczęściej rozwijają się w późnym dzieciństwie i nasilają się w wieku dorosłym. Nerwiakowłókniaki wewnątrzorganiczne mogą występować w całym organizmie, w tym w okolicy oczodołów, w przestrzeni zaotrzewnowej, w całym przewodzie pokarmowym, w śródpiersiu.

Patognomoniczny dla nerwiakowłókniaków wewnętrznych w NF1 to splotowaty (podobny do haluksa) wzrost nerwiakowłókniaka. Splątane nerwiakowłókniaki często rozwijają się w dzieciństwie i szybko rosną, wywierając silny nacisk na sąsiednie tkanki. W przeciwieństwie do postaci skórnej nerwiakowłókniak splotowaty charakteryzuje się zwiększonym ryzykiem przekształcenia w złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych.

Pacjenci z NF1 mają również znaczną predyspozycję do nowotworów poza układem nerwowym. Dzieci są w grupie wysokiego ryzyka, 7 razy bardziej narażone na rozwój ogólnoustrojowych nowotworów układu krwiotwórczego, zwłaszcza białaczki szpikowej, w porównaniu z dziećmi w ich grupie wiekowej. Pacjenci z NF1 mają wysokie ryzyko zachorowania na raka piersi, zwłaszcza u kobiet powyżej 50 roku życia.

Wreszcie, chociaż rzadko, guz chromochłonny nadnerczy może wystąpić u maksymalnie 5% pacjentów z NF1 i mniej niż 1% w populacji ogólnej. Ponadto wielu pacjentów z NF1 jest niskiego wzrostu, chociaż ich proporcje ciała pozostają prawidłowe. Mechanizm powstawania deformacji kośćca jest nadal nieznany, jednak u takich pacjentów występuje niska gęstość mineralna kości i niskie stężenie witaminy D, a co za tym idzie wysoki odsetek nawracających złamań u dzieci.

Choroba von Hippla-Lindaua

Choroba Hippla-Lindaua (LHL) jest chorobą dziedziczną z dominującym sposobem dziedziczenia. Przyczyną tej fankomatozy jest mutacja genu hamującego wzrost guza VHL, zlokalizowanego na krótkim ramieniu 3. chromosomu 3p25.3. W 20% przypadków występują mutacje od nowa. Gdy dochodzi do choroby, dochodzi do nieprawidłowej produkcji białka von Hippela-Lindaua lub jego całkowitego braku, co zaburza regulację podziału komórek i procesu ich regeneracji. Białko to pełni kilka funkcji, z których główną jest kontrola angiogenezy poprzez regulację degradacji czynników transkrypcyjnych regulujących niedotlenienie. Częstość występowania w populacji wynosi 1:36 000. Średni wiek zachorowań to 26 lat, a najmłodszy znany pacjent miał 5 lat.

Choroba charakteryzuje się rozwojem mnogich nowotworów i torbieli w różnych narządach i układach: naczyniak zarodkowy siatkówki i ośrodkowego układu nerwowego, guz chromochłonny, rak nerkowokomórkowy, torbiele trzustki, jąder i nerek, guzy neuroendokrynne trzustki, gruczolakotorbielaki układu moczowo-płciowego układu krążenia, guzy worka endolimfatycznego i przyzwojaki.

Najczęstszym objawem jest naczyniakowatość siatkówki, która towarzyszy nawet w 75% przypadków. Często pełni funkcję markera diagnostycznego tej patologii.

W dzieciństwie choroba von Hippla-Lindaua charakteryzuje się występowaniem objawów neurologicznych na tle istniejących wcześniej zaburzeń widzenia. W niektórych przypadkach choroba u dzieci objawia się krwotokiem podpajęczynówkowym.

Guzy chromochłonne występują u 10-20% pacjentów. Zajęcie nadnerczy jest często obustronne. Zmiany w trzustce są łagodne w postaci zwyrodnienia małej torbieli. Niektórzy pacjenci mają upośledzoną tolerancję glukozy. Uszkodzenie nerek jest reprezentowane przez cysty; w wieku dorosłym może rozwinąć się rak nerkowokomórkowy. W dzieciństwie, przy rodzinnym typie choroby, wielotorbielowatość nerek jest często jedyną jej manifestacją.

Większość obwodowych guzów siatkówki można leczyć za pomocą fotokoagulacji laserowej (małe guzy obwodowe) lub krioterapii (duże guzy), ale te obecne metody leczenia nie mogą być stosowane w przypadku guzów w pobliżu nerwu wzrokowego. W ostatnim czasie opublikowano dane dotyczące pozytywnych wyników stosowania propranololu (syntetycznego blokera receptorów β-adrenergicznych) u pacjentów z proliferacyjnymi guzami naczyniowymi. Lek ten ograniczył wzrost tych naczyniaków zarodkowych siatkówki. Propranolol hamował podział komórek nowotworowych i wyzwalał apoptozę poprzez aktywację kaskady kaspaz, indukcję antyangiogenezy i zwiększone zwężenie naczyń.

Kryteria kliniczne rozpoznania choroby Hippla-Lindaua opierają się więc na obciążonym wywiadzie rodzinnym i/lub występowaniu regionalnego/ośrodkowego naczyniaka zarodkowego, guza chromochłonnego, raka, torbieli miąższu nerki i trzustki. Przyjęcie i wykluczenie choroby von Hippla-Lindaua powinno nastąpić w każdym przypadku wykrycia naczyniakowatości siatkówki podczas oftalmoskopii, zwłaszcza w przypadku obciążonego wywiadu rodzinnego.

Zespół McCune-Albright-Braytsev

Jest to rzadka choroba wrodzona charakteryzująca się dysplazją wieloogniskową włóknisto-szkieletową, pigmentacją skóry spowodowaną kofeiną, przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (PPR) i innymi endokrynopatiami. Wada genetyczna spowodowana jest mutacją w genie GNAS1, który koduje podjednostkę α białka G, będącego przekaźnikiem w konwersji cAMP, regulującego cały układ hormonalny. GNAS1 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 20 (region 20ql3.2). Zmiany molekularne w białku prowadzą do proliferacji komórek wydzielania wewnętrznego i ich zwiększonej funkcji. Uważa się, że ta mutacja komórkowa występuje we wczesnych stadiach embriogenezy. W rezultacie powstają klony komórek niosących zmutowane białka.

Dysplazja włóknista, prowadząca do złamań, deformacji, ogólnoustrojowych bólów kostnych, jest najpoważniejszym objawem tej choroby. Proces obejmuje wiele kości, zaczynając od miednicy i kości udowej. W tkance kostnej zmutowane białko G upośledza różnicowanie osteoblastów. W zmianach zmienione osteoblasty powodują ścieńczenie tkanki kostnej, a beleczki kostne ulegają resorpcji. Dysplazja włóknista zwykle nie jest widoczna od urodzenia, ale staje się widoczna klinicznie w ciągu pierwszych kilku lat życia.

Skrócenie szkieletu, złamania, częściej bliższego końca kości udowej, jej kształt w postaci „pasterskiego oszusta” i skoliozy prowadzą do zmiany chodu „kaczki”, niewydolności oddechowej. Naruszenie metabolizmu fosforowo-wapniowego jest przyczyną hipofosfatemii, krzywicy opornej na witaminę D, osteomalacji u pacjentów z już wyraźnymi zmianami w układzie kostnym.

Spośród patologii endokrynologicznych tego zespołu PPR występuje głównie u dziewcząt (80%), częściej po pierwszym roku życia. Z reguły pierwszą manifestacją jest krwawienie z macicy. Występują na długo przed pojawieniem się thelarche i adrenarche. Krwawienie jest spowodowane autonomicznym funkcjonowaniem torbieli pęcherzykowych jajnika, prowadzącym epizodycznie do nadmiernego wydzielania estrogenów. Jajniki są normalnej wielkości, ale można w nich znaleźć duże przetrwałe torbiele pęcherzykowe. Uważa się, że zmutowane białko aktywuje cyklazę adenylanową w receptorach hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w komórkach jajnika, stymulując w ten sposób wydzielanie estrogenu przy braku hormonów gonadotropowych. Charakterystyczny jest wzrost gruczołów sutkowych i przyspieszenie wzrostu długości. Niektórzy pacjenci mają podwyższone poziomy hormonów gonadotropowych. W takich przypadkach możemy mówić o prawdziwym PPR.

Spośród innych zaburzeń endokrynologicznych występują nieprawidłowości tarczycy, z których połowa występuje z nadczynnością tarczycy, rzadziej z niedoczynnością tarczycy. Nadmiar hormonu wzrostu jest mniej powszechny i ​​dotyczy tylko 15-20% pacjentów. U niektórych pacjentów somatotropinoma współistniała z nadmiernym wydzielaniem prolaktyny. Hiperadrenokortycyzm, który jest rzadką patologią, występuje w okresie noworodkowym z powodu pierwotnej dysplazji barwnikowej drobnoguzkowej lub gruczolaka nadnerczy u płodu.

Mutacja GNAS została zidentyfikowana u pacjentów z wewnątrzprzewodowymi brodawkowatymi nowotworami śluzowymi (IPMN) trzustki. Rzadkie przypadki raka trzustki zidentyfikowano u pacjentów z zespołem McCune-Albright-Braytsev.

Nie ma jeszcze leczenia etiotropowego, ale inhibitory aromatazy (tamoksyfen), ketonazol, bisfosfoniany są szeroko stosowane jako kompleksowa korekcja objawów klinicznych.

Tak więc rozpoznanie zespołu MEN nastręcza znacznych trudności diagnostycznych, co wiąże się przede wszystkim z uszkodzeniem wielu narządów, a zajęcie tkanki wydzielania wewnętrznego prowadzi do różnorodnych zaburzeń metabolicznych. Pierwsze objawy MEN często pojawiają się w dzieciństwie, dlatego ważne jest, aby pediatrzy byli zaznajomieni z głównymi objawami tych zespołów.

Pacjenci z zespołem MEN powinni być obserwowani w specjalistycznej poradni, mającej doświadczenie w pracy z tą patologią, w celu ustalenia taktyki postępowania i leczenia.

Literatura

1. Dedov II, Peterkova VA, Shiryaeva T. Yu. i inne Podręcznik endokrynologa dziecięcego. M.: Litterra, 2014. 528 s.
2. Biały ML, Doherty GM Liczne nowotwory wewnątrzwydzielnicze // Kliniki Chirurgii Onkologicznej Ameryki Północnej. 2008; 17:439-459.
3. Skarulis M.C. Kliniczna ekspresja MEN1 w NIH // Ann Intern Med. 1998; 129:484-494.
4. Gibril F., Schumann M., Pace A., Jensen R.T. Wieloraka neoplazja wewnątrzwydzielnicza typu 1 i zespół Zollingera-Ellisona: prospektywne badanie 107 przypadków i porównanie z 1009 przypadkami z literatury // Medycyna (Baltimore). 2004; 83(1):43-83.
5. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., ConteDevolx, Falchetti BA, Gheri RG, Libroia A., Lips C.J., Lombardi G., Mannelli M., Pacini F., Rozważ BA, Raue F., Skogseid B., Tamburrano G., Thakker RV, Thompson NW, Tomassetti P., Tonelli F., Wells SA Jr., Marx S.J. Wytyczne diagnostyki i terapii MEN typu 1 i typu 2 // J Clin. Metabolizm endokrynolu. 2001; 86:5658-5671.
6. Mindermann T., Wilson C.B. 1995 Gruczolaki przysadki u dzieci // Neurochirurgia. 36:259-269.
7. Endokrynologia: przewodnik krajowy / wyd. wyd. II Dedova, GA Melnichenko. Wyd. 2, poprawione. i dodatkowe M.: GEOTAR-Media, 2016. 1112 s.
8. Allgayer H., Render H., Fulda S. Nowotwory dziedziczne: od genów do konsekwencji klinicznych. Wiley-VCH, 2009. 530 s.
9. Internetowe zasoby naukowe ARUP. www. arup. Utah. edu.
10. Moline J., inż. C. Mnoga neoplazja wewnątrzwydzielnicza typu 2: przegląd // Genet Med. 2011, wrzesień; 13(9): 755-764.
11. Cohen MS, Moley J.F. Leczenie chirurgiczne raka rdzeniastego tarczycy // J Intern Med. 2003 czerwiec; 253(6): 616-626.
12. Skinner MA, DeBenedetti MK, Moley J.F. i in. Rak rdzeniasty tarczycy u dzieci z mnogimi nowotworami wewnątrzwydzielniczymi typu 2 A i 2 B // J Pediatr Surg. 1996 styczeń; 31(1): 177-81; dyskusja 181-182.
13. Wray CJ, Rich TA, Waguespack SG, Lee JE, Perrier ND, Evans DB Nierozpoznanie wielu nowotworów wewnątrzwydzielniczych 2B: częściej niż nam się wydaje? // Ann Surg Oncol. 2008; 15:293-301.
14. Kloos RT, Eng C., Evans DB i in. Rak rdzeniasty tarczycy: wytyczne postępowania Amerykańskiego Towarzystwa Tarczycy // Tarczyca. 2009; 19:565-612.
15. Melvin K.E.W., Miller H.H., Tashjian AM. Wczesna diagnostyka raka rdzeniastego tarczycy za pomocą oznaczenia kalcytoniny // N Engl J Med. 1971; 285:115-120.
16. Telander R.L., Zimmerman D., van Heerden JA, Sizemore G.W. Wyniki wczesnej tyroidektomii z powodu raka rdzeniastego tarczycy u dzieci z mnogimi nowotworami wewnątrzwydzielniczymi typu 2 // J Pediatr Surg. 1986; 12:1190-1194.
17. Fox E., Widemann B.C., Chuk M.K. i in. Wandetanib u dzieci i młodzieży z mnogimi nowotworami wewnątrzwydzielniczymi typu 2 B związanymi z rakiem rdzeniastym tarczycy // Clin Cancer Res. 2013; 19:4239-4248.
18. Casey M., Vaughan CJ, He J., Hatcher CJ, Winter JM, Weremowicz S. i in. Mutacje w podjednostce regulatorowej kinazy białkowej A R1 alfa powodują rodzinne śluzaki serca i kompleks Carneya // J Clin Invest. 2000, wrzesień; 106(5): R31-38.
19. Briassoulis G., Kuburovic V., Xekouki P., Patronas N., Keil MF, Lyssikatos C. i in. Nawracające śluzaki lewego przedsionka w zespole Carneya: genetyczna przyczyna wielu udarów, którym można zapobiec // J Stroke Cerebrovasc Dis Off J Natl Stroke Assoc. listopad 2012; 21(8): 914. e1-8.
20. Turhan S., Tulunay C., Altin T., Dincer I. Drugi nawrót rodzinnych śluzaków serca w nietypowych lokalizacjach // Kan. J. Cardiola. 2008; 24:715-716.
21. Orłowa E.M., Kariewa M.A. Kompleks Carneya — zespół mnogich nowotworów endokrynologicznych // Problemy endokrynologii. 2012, t. 58, nr 3, s. 22-30.
22. Bertherat J. Kompleks Carneya (CNC) // Orphanet J Rare Dis. 2006; 1:21.
23. Wang ZJ, Churchman M., Avizienyte E. i in. Mutacje germinalne genu LKB1 (STK11) u pacjentów Peutz-Jeghers // J Med Genet. 1999; 36:365-368.
24. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette A.C. i in. Bardzo wysokie ryzyko raka w rodzinnym zespole Peutza-Jeghersa // Gastroenterologia. 2000; 119: 1447-1453.
25. Weiss S. i in. Guzy tkanek miękkich Enzingera i Weissa. Filadelfia, PA. Elsevier Saunders; 2014.
26. Boyd K.P., Korf BR, Theos A. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 // J Am Acad Dermatol. 2009; 61(1): 1-14, quiz 15-16.
27. Rosaj J. i in. Patologia chirurgiczna Rosai i Ackermana. 10. wyd. Filadelfia, Pensylwania: Elsevier Saunders; 2011.
28. Hirbe A.C., Gutmann DH. Nerwiakowłókniakowatość typu 1: multidyscyplinarne podejście do opieki // Lancet Neurol. 2014; 13(8): 834-843.
29. Huynh TT, Pacak K., Brouwers FM, Abu-Asab MS, Worrell RA, Walther MM i in. Różna ekspresja transporterów katecholamin w guzach chromochłonnych od pacjentów z zespołem von Hippla-Lindaua i mnogą neoplazją wewnątrzwydzielniczą typu 2 // Eur J Endocrinol. 2005; 153:551-563.
30. Chung S.Y., Jeun S.S., Park J.H. Rozsiana hemangioblastoma ośrodkowego układu nerwowego bez choroby von Hippla-Lindaua // Badania i leczenie guza mózgu. 2014 Cz. 2, str. 96-101.
31. von Hippel E. Vorstellung eine cierpliwen mit einer sehr ungewohnlieben Netzhant // Ber Ophthalmol Ges. 1985 Cz. 24, str. 269.
32. Happle R. Zespół McCune-Albrighta: śmiertelny gen, który przetrwał dzięki mozaicyzmowi // Clin Genet. 1986; 29(4): 321-324.
33. Parvanescu A. i in. Lekcje z brodawkowatych brodawkowatych nowotworów śluzowych związanych z zespołem McCune-Albrighta: mutacje aktywujące GNAS w karcynogenezie trzustki // JAMA Surg. 2014; 149(8): 858-862.
34. Brown RJ, Kelly MH, Collins MT Zespół Cushinga w zespole McCune-Albright // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(4): 1508-5115.

W. W. Smirnow 1 doktor nauk medycznych, prof
SA Miroshnichenko

FGBOU VO RNIMU im. N. I. Pirogov Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa

Liczne nowotwory wewnątrzwydzielnicze u dzieci i młodzieży / V. V. Smirnov, S. A. Miroshnichenko

Do cytowania: Lekarz prowadzący nr 3/2018; Numery stron w numerze: 25-31

Tagi: insulinoma, soczewica, śluzak, naczyniakowatość