Wytyczne dotyczące produktów leczniczych pochodzących z osocza. Naukowe uzasadnienie optymalizacji zaopatrzenia placówek służby zdrowia Federacji Rosyjskiej w leki lecznicze z osocza dawcy i produktów gotowych

-- [ Strona 4 ] --

Osocze ludzkie przeznaczone do frakcjonowania dzieli się na 3 kategorie. Osocze kategorii 1 i 2 jest wykorzystywane do wytwarzania czynnika VIII i czynnika IX, osocze kategorii 3 do albumin i immunoglobulin (tab. 3). Te kategorie osocza różnią się między sobą specyfiką pozyskiwania osocza i warunkami zamrażania po oddaniu krwi przez dawców, stosowaną temperaturą zamrażania i przechowywania, terminem jego przechowywania i przydatności do spożycia oraz czasem dostarczenia osocza do obróbki. Osocze 3. kategorii może obejmować nie tylko osocze oddzielone od pełnej krwi, ale także osocze, podczas którego przechowywania i transportu doszło do naruszenia reżimu temperaturowego. Dlatego nazywa się to osoczem odzyskanym (odzyskanym) i nadaje się tylko do produkcji stabilnych składników białkowych - immunoglobulin i albumin.

Jakość, standaryzacja i bezpieczeństwo osocza do produkcji leków określa norma farmakopealna. Większość krajów europejskich posiada krajowe farmakopei. Farmakopea Europejska ma na celu stworzenie jednolitej przestrzeni farmakopealnej dla krajów kontynentu, dążąc do wzajemnej integracji gospodarki, ochrony zdrowia i przemysłu w ramach Unii Europejskiej. W 2002 roku po raz pierwszy opublikowano artykuł Farmakopei Rosyjskiej 42-0091-02 „Osocze do frakcjonowania”, który jest normą krajową obowiązującą wszystkich rosyjskich producentów preparatów osocza. Porównanie odpowiedniego artykułu Farmakopei (FS 42-0091-02) „Osocze do frakcjonowania” z Farmakopeą Europejską wykazało, że wskazane jest dokonanie korekt w przedmiotowym dokumencie.

Po pierwsze, metody pozyskiwania osocza są nieracjonalnie ograniczone. Należy wziąć pod uwagę, że w Krwiolecznictwie znaczna część osocza (około 10%) jest uwalniana po samoistnej sedymentacji komórek. Ponadto bardzo duże znaczenie mają objętości osocza pozostające po uwolnieniu krioprecypitatu. Zasadnicze znaczenie ma spełnienie takiego wymogu, jak natychmiastowe zamrożenie osocza po oddzieleniu od krwi pełnej uzyskanej metodą plazmaferezy, po oddzieleniu kriokonserwacji. Tryb zamrażania i przechowywania osocza powinien być wskazany w oddzielnych sekcjach FS, ponieważ zależą one od przeznaczenia osocza - uzyskania stabilnych lub nietrwałych frakcji osocza.

Ważnym warunkiem jest wskazanie, że osocze powinno być dostarczane do frakcjonowania tylko w indywidualnym pierwotnym szklanym lub plastikowym pojemniku od jednego dawcy, który należy sprawdzić pod kątem integralności i obecności etykiety. Identyfikacja każdego pojedynczego pojemnika z osoczem jest możliwa tylko na podstawie etykiety i dokumentu towarzyszącego, prawidłowo sporządzonego i podpisanego przez osobę prawnie odpowiedzialną za certyfikację osocza. Dane podane na etykiecie powinny być wystarczające, aby osocze mogło zostać wyprodukowane lub wysłane do placówek medycznych.

Jakość i standaryzację pobranego osocza określa się przeprowadzając odpowiedni zestaw badań, jednakże zestawu badań przewidzianego przez FS 42-0091-02 nie zaleca się przeprowadzać w całości w odniesieniu do każdej porcji osocza, nie tylko z technicznego punktu widzenia, ale bardzo nieracjonalny z ekonomicznego punktu widzenia, ponieważ wymaga nieracjonalnych i znacznych inwestycji gospodarczych. Po zebraniu osocza można wykonać szereg badań (przezroczystość, kolor, pH, białka), zwłaszcza że testy bezpieczeństwa wirusologicznego należy przeprowadzać dopiero po zebraniu osocza. Prowadzi to również do skrócenia czasu badań, gdyż przy wytwarzaniu wysokiej jakości preparatów osocza konieczne jest minimalizowanie czasu od momentu rozmrożenia plazmy do rozpoczęcia procesu technologicznego.

Okres przechowywania zamrożonego osocza istniejącego w naszym kraju przez 1 rok jest 2 razy krótszy niż za granicą, gdzie okres przechowywania osocza wynosi 2 lata. Zwiększenie trwałości osocza prowadzi do obniżenia kosztów wytwarzania preparatów osocza.

Norma Europejska i inne dokumenty międzynarodowe wskazują, że temperatura, w której należy przechowywać plazmę, jest o 10 stopni niższa i wynosi -20°C lub mniej. Wiąże się to z koniecznością zakupu droższego sprzętu, większym zużyciem energii. Dlatego zwiększenie temperatury przechowywania o 10 gr. pomoże również obniżyć koszty pozyskiwania i przechowywania świeżo mrożonego osocza oraz obniżyć koszty pochodnych osocza.

Uzyskane dane oraz wymienione rekomendacje pozwoliły na opracowanie wzorów listu informacyjnego, umowy, specyfikacji jakościowej oraz dokumentów aneksów, które są częścią umowy, która jest dokumentem prawnym określającym odpowiedzialność dostawcy za jakości i bezpieczeństwa osocza oraz biorcy do produkcji wysokiej jakości produktów leczniczych.

szósty rozdział„Zapewnienie bezpieczeństwa wirusowego osocza dawcy” ujawniło rolę prowadzenia działań mających na celu dezynfekcję osocza świeżo mrożonego. Produkty krwiopochodne przetaczane pacjentom mogą być źródłem różnych zagrażających życiu infekcji, wśród których najpoważniejsze to zakażenie wirusem HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) i zapalenie wątroby typu A.

W celu zapewnienia bezpieczeństwa wirusowego krwi dawcy, jej składników i preparatów opracowano propozycje, w tym zestaw środków do badania dawców i krwi, zawartych w Rozporządzeniu Moskiewskiego Departamentu Zdrowia nr powikłania zakaźne”, które są obowiązkowe w przypadku praca z krwiodawcami w stacjach krwiodawstwa.



Pomimo tego, że przy pobieraniu osocza warunkiem koniecznym jest przebadanie dawcy i pobranego materiału, nie ma całkowitej pewności co do bezpieczeństwa wirusologicznego, dlatego warunkiem dalszego wykorzystania pobranego osocza do frakcjonowania jest przechowywanie go do co najmniej 3 miesiące. w temperaturze –30°C, co umożliwia pobranie osocza po otrzymaniu informacji o chorobie dawców, którzy w momencie oddania byli w seronegatywnym okresie infekcji wirusowej.

Jednak dawcy wezwani do ponownego badania nie zawsze zgłaszają się na ponowne badanie. Z uzyskanych danych wynika, że ​​rocznie, z powodu niestawiennictwa dawców do ponownego badania, niszczy się średnio 1605 litrów osocza pozyskanego od średnio 3500-3600 dawców przebywających na kwarantannie. Biorąc pod uwagę, że ta liczba litrów odpowiada 12 485 dawek osocza, to przy założeniu, że 1 pacjent potrzebuje średnio 3-5 dawek osocza, to około 2497 - 4162 pacjentów nie otrzymuje osocza i jego preparatów potrzebnych do celów terapeutycznych.

Zamrażanie pobranego osocza i jego przechowywanie jest kosztowne. W tej sytuacji celowe i uzasadnione jest przesyłanie osocza poddanego kwarantannie od dawców, którzy nie zgłosili się na ponowne badanie pod kątem inaktywacji i usunięcia wirusów jakąkolwiek z dozwolonych metod. Obecnie znanych jest całkiem sporo metod inaktywacji wirusów, ale tylko kilka z nich jest dopuszczonych do użytku. W tym celu stosuje się obróbkę cieplną, obróbkę rozpuszczalnikiem i detergentami oraz metodę fotochemiczną. Najbardziej odpowiednią metodą inaktywacji świeżo mrożonego osocza jest metoda S/D (traktowanie osocza rozpuszczalnikiem i detergentem). Istnieje duże praktyczne doświadczenie z jego zastosowaniem do przetwarzania dużych ilości osocza oraz wiarygodne dane dotyczące skuteczności oddziaływania na zakażenie wirusem HIV oraz wirusami zapalenia wątroby typu B i C. Konieczność inaktywacji osocza do transfuzji jest oczywista, ponieważ świeżo mrożone osocze trwa zająć znaczące miejsce w praktyce lekarskiej.

Należy pamiętać, że inaktywacja wirusów jest procedurą odpowiedzialną, której skuteczność i bezpieczeństwo dla osocza musi zostać wystarczająco przekonująco udowodnione. Skuteczność usuwania lub inaktywacji wirusów ma swoje ograniczenia iw każdym przypadku procedury te stanowią kompromis pomiędzy możliwością zniszczenia wirusa a koniecznością uniknięcia negatywnych konsekwencji. Dlatego wszystkie te metody uzupełniają proces selekcji i screeningu dawców, ale ich nie zastępują.

Jakość, standaryzację i bezpieczeństwo osocza dawcy można osiągnąć poprzez bezwarunkowe przestrzeganie dokumentów regulacyjnych podczas jego pobierania od dawcy i przechowywania.

W siódmy rozdział„Koncepcja reformy krajowej produkcji preparatów osocza” odzwierciedlała takie zagadnienia, jak podejście strukturalne i zarządcze do organizacji produkcji preparatów ze świeżo mrożonego osocza, optymalizacja algorytmu pobierania osocza świeżo mrożonego do frakcjonowania oraz ekonomiczne uzasadnienie nowoczesnej produkcji preparatów osocza.

Z analizy opublikowanych materiałów wynika, że ​​produkcja preparatów krwiopochodnych w naszym kraju znacznie odbiega od poziomu światowego, produkcja preparatów krwiopochodnych jest nieefektywna technologicznie i ekonomicznie. Osocze krwi dawców jest wykorzystywane w przetwarzaniu 30-40% jego możliwości terapeutycznych ze względu na brak nowoczesnych technologii i sprzętu w przedsiębiorstwach. Z jednej strony z każdego litra przetworzonego osocza traci się około 6000 rubli z powodu jego niepełnego wykorzystania i niedostatecznego odbioru produktów. z drugiej strony kraj wydaje rocznie setki milionów dolarów na import niezbędnych produktów krwiopochodnych, które nie wystarczają do skutecznego leczenia.

W Federacji Rosyjskiej istnieją obecnie małe instytucje o zdolności przetwarzania plazmy wynoszącej 200 litrów lub więcej. do 30 000 l. W roku. Wchodzą w skład Stacji Krwi lub działają jako samodzielne przedsiębiorstwa. Do funkcjonowania wymagają znacznych środków. Jednocześnie niemożliwe jest osiągnięcie rentowności takich branż, ponieważ nie mogą one zapewnić procesu technologicznego standardowym wyposażeniem i wyposażeniem, nie dysponują nowoczesną technologią, wykwalifikowanym personelem.

Na całym świecie obserwuje się koncentrację produkcji leków, co umożliwia osiągnięcie wysokiej efektywności ekonomicznej przy minimalnych stratach technologicznych oraz wysokiej jakości i bezpieczeństwie wirusologicznym produktów. Dla naukowego uzasadnienia inwestycji i zorganizowania przedsiębiorstwa o odpowiednich zdolnościach konieczne było przeprowadzenie badań, które wykazywałyby, że dla samowystarczalności kraju w osocze i produkty krwiopochodne, dla osiągnięcia odpowiedniego poziomu jakości, wysokiej wydajności przetwarzania plazmy, opłacalności wytwarzania i sprzedaży środków leczniczych, konieczne jest tworzenie dużych przedsiębiorstw przemysłowych, dysponujących nowoczesną technologią frakcjonowania białek osocza.

W badaniach rozprawy doktorskiej wykorzystano „Metodykę komercyjnej oceny projektów inwestycyjnych” firmy UNIDO (UNIDO – Organizacja Narodów Zjednoczonych ds. Rozwoju Przemysłowego – wyspecjalizowana agencja Organizacji Narodów Zjednoczonych, której celem jest wspieranie rozwoju przemysłowego krajów rozwijających się). Metodologia ta stała się pierwszą systematyczną prezentacją w Rosji koncepcji i narzędzi oceny projektów inwestycyjnych, które rozwinęły się w praktyce światowej, a także kluczowych zagadnień ich zastosowania w rosyjskiej sytuacji makroekonomicznej.

Aby podjąć decyzję o długoterminowej inwestycji (inwestycji) kapitału, konieczne jest posiadanie informacji, które w mniejszym lub większym stopniu potwierdzają dwa podstawowe założenia:

  • zainwestowane środki muszą zostać w pełni zwrócone;
  • zysk musi być na tyle duży, aby zrekompensować czasową odmowę wykorzystania środków, a także ryzyko wynikające z niepewności wyniku końcowego.

Aby podjąć decyzję inwestycyjną, należy ocenić plan proponowanego rozwoju wydarzeń pod kątem tego, jak treść projektu i prawdopodobne konsekwencje jego realizacji odpowiadają oczekiwanemu rezultatowi.

Zgodnie z metodyką efektywność inwestycji oceniano według następujących kryteriów:

  • atrakcyjność inwestycyjna projektu,
  • proste metody oceny wykonania,
  • metody rabatowe,
  • wartość bieżąca netto projektu,
  • wewnętrzna stopa zwrotu,
  • uwzględnienie czynnika niepewności i oceny ryzyka

Przeprowadzone studium wykonalności inwestycji pozwoliło ustalić zapotrzebowanie na leki w służbie zdrowia Federacji Rosyjskiej i Moskwy oraz określić wielkość przetwarzania osocza w celu ich uzyskania. Ustalono, że konieczna jest budowa 4-5 nowoczesnych instalacji produkcyjnych o wydajności co najmniej 200 000 litrów frakcjonowania osocza rocznie każda (tab. 4).

Wyniki uzyskane w trakcie opracowywania biznesplanu wskazują, że koszty stworzenia początkowego kapitału obrotowego mogą być pokrywane ze środków budżetowych w sposób nieodwołalny. Ogólnie rzecz biorąc, całkowita kwota wsparcia państwa dla projektu wyniesie 62% całkowitych kosztów projektu.

Tabela 4. Zapotrzebowanie na preparaty osocza mieszkańców Moskwy, regionu moskiewskiego i Federacji Rosyjskiej oraz oczekiwana wydajność gotowych produktów przy przetwarzaniu 200 000 litrów. osocza rocznie

Potrzebować Świeżo mrożone preparaty osocza
Białko Immunoglobulina Czynnik VIII Czynnik IX
maks min maks min
kg kg milion j.m milion j.m
dla Moskwy, 10 milionów mieszkańców 2000 90 7,8 20 1,5 4,0
dla regionu moskiewskiego 7 milionów mieszkańców 1400 63 5,5 14,0 1,9 2,8
dla Federacji Rosyjskiej bez Moskwy i regionu moskiewskiego, 126 milionów mieszkańców 25 200 1 134 252 1 000 34,6 50,0
Całkowity wymóg dla Federacji Rosyjskiej 28 600 1 287 265,3 1 034 38 56,8
Wydajność gotowego produktu przy przetwarzaniu 200 000 osocza rocznie 5 500 740 40 60

AUTORYZACJA FARMAKOPII

Wprowadzony zamiast FS 42-0091-02

Niniejsza Monografia Farmakopei dotyczy osocza do frakcjonowania, czyli płynnej części krwi ludzkiej pozostałej po oddzieleniu elementów komórkowych krwi przygotowanej z antykoagulantem. Osocze do frakcjonowania otrzymuje się z pełnej krwi ludzkiej poprzez odwirowanie, aferezę itp. Osocze ludzkie do frakcjonowania nie powinno zawierać środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych.

Ludzkie osocze do frakcjonowania jest wykorzystywane jako substancja do produkcji preparatów z krwi ludzkiej.

Darczyńcy

Do produkcji osocza krwi ludzkiej może być użyte osocze zdrowych dawców, wyselekcjonowane na podstawie wyników badania lekarskiego, wywiadu lekarskiego oraz laboratoryjnych badań krwi zgodnie z wymaganiami aktualnych aktów prawnych.

Zarejestrowane dane muszą zapewniać identyfikację i identyfikowalność dawcy, każdej jednostki osocza wchodzącej w skład puli oraz powiązanych próbek do badań laboratoryjnych.

Indywidualna jednostka plazmy

Pojedyncza jednostka osocza przechodzi obowiązkowe badanie na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, antygenów p24 HIV, przeciwciał przeciwko HIV-1, HIV-2, czynnikowi wywołującemu kiłę. Próbki osocza z negatywnymi wynikami testów immunoenzymatycznych są łączone w minipule i poddawane badaniu na obecność kwasów nukleinowych ludzkich wirusów niedoboru odporności, wirusów zapalenia wątroby typu B i C. Jeśli wyniki testu są pozytywne, osocze takich dawców jest odrzucane i niszczone.

Osocze przeznaczone do izolacji nietrwałych białek (czynników krzepnięcia krwi) musi zostać zamrożone do temperatury minus 25°C i niższej nie później niż 24 godziny po pobraniu.

Osocze przeznaczone do izolacji stabilnych białek (albumin, immunoglobulin) otrzymane metodą aferezy musi zostać zamrożone do temperatury minus 20°C i niższej nie później niż 24 godziny po pobraniu, a uzyskane innymi metodami do temperatury minus 20°C i poniżej nie później niż 72 godziny po oddaniu krwi.

Do przygotowania krwi i jej składników stosuje się jednorazowe pojemniki polimerowe, które spełniają ustalone wymagania. Opakowanie musi być hermetyczne, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikroorganizmami.

Kwarantanna

Poszczególne jednostki osocza poddawane są kwarantannie zgodnie z obowiązującymi aktami prawnymi. W przypadku wykrycia zakażenia krwiopochodnego u dawcy w okresie kwarantanny lub w przypadku obecności we krwi dawcy swoistych i nieswoistych markerów zakażeń krwiopochodnych po zakończeniu okresu kwarantanny, zamrożone osocze uzyskane od dawcy należy wyizolować, zdezynfekować i zutylizować z obowiązkową rejestracją tego postępowania.

Przed utworzeniem puli produkcyjnej (ładunku) poszczególne jednostki plazmy są łączone w celu przetestowania wydajności. W produkcji produktów krwiopochodnych należy zbadać pulę produkcyjną (ładunek) osocza na obecność antygenu HIV p24 i przeciwciał przeciwko HIV-1, HIV-2, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B, czynnikowi wywołującemu kiłę za pomocą testu immunoenzymatycznego metodami oraz na obecność kwasów nukleinowych ludzkich wirusów upośledzenia odporności, wirusów zapalenia wątroby typu B i C metodą reakcji łańcuchowej polimerazy.

Wyniki badań puli produkcyjnej pod kątem bezpieczeństwa wirusowego osocza muszą być ujemne.

Liczba zjednoczonych pojedynczych jednostek plazmy jest wskazana w monografii.

TESTY

Opis

W stanie zamrożonym - gęsta stwardniała masa o żółtawym kolorze. Przed zamrożeniem i po rozmrożeniu (rozmrożeniu) - przezroczysta lub lekko opalizująca ciecz o barwie od jasnożółtej do zielonkawej. Obecność zmętnienia i płatków jest niedozwolona.

Notatka

Rozmrażanie poszczególnych jednostek plazmy prowadzi się w temperaturze (35-37)°C przez 15 minut.

Autentyczność (specyficzność gatunkowa)

Autentyczność osocza do frakcjonowania potwierdza obecność wyłącznie białek surowicy ludzkiej. Test przeprowadza się przy użyciu surowic przeciwko białkom surowicy ludzkiej, bydlęcej, końskiej i świńskiej metodą immunoelektroforezy żelowej według lub metodą immunodyfuzji żelowej według .

Klejnoty

Gęstość optyczna badanego roztworu nie powinna przekraczać 0,25. Oznaczanie przeprowadza się zgodnie z metodą OFS „Spektrofotometria w zakresie ultrafioletu i światła widzialnego” w kuwetach o grubości warstwy 10 mm przy długości fali 403 nm względem wody.

Notatka

Przygotowanie próbki do badań. Badaną próbkę osocza do frakcjonowania rozcieńcza się 0,9% roztworem chlorku sodu w stosunku 1:4.

pH

Od 6,5 do 7,5. Badanie przeprowadza się metodą potencjometryczną zgodnie z , stosując rozmrożone osocze.

Sterylność

Osocze musi być sterylne. Badanie przeprowadzane jest zgodnie z. Sposób oznaczania wskazany jest w monografii farmakopealnej.

Zawartość białka

Nie mniej niż 5%. Oznaczanie przeprowadza się odpowiednią metodą zgodnie z art.

Konkretna czynność

W osoczu ludzkim do frakcjonowania stosowanego do produkcji preparatów normalnych immunoglobulin ludzkich wskazana jest ilościowa zawartość przeciwciał przeciwbakteryjnych (co najmniej przeciw jednemu patogenowi) i przeciwwirusowych (co najmniej przeciw jednemu patogenowi), np. zawartość anty-alfastafilolizyny powinno wynosić co najmniej 0,5 j.m./ml; zawartość przeciwciał przeciw odrze powinna wynosić co najmniej 1:80. Oznaczenie przeprowadza się zgodnie z metodą (metodami) określoną w dokumentacji regulacyjnej (np. zawartość przeciwciał przeciw odrze – w reakcji biernej hemaglutynacji, zawartość anty-alfastafilolizyny – w reakcji neutralizacji hemolizy właściwości gronkowcowej toksyny alfa) przy użyciu standardowych próbek.

W osoczu do frakcjonowania stosowanego do produkcji preparatów immunoglobulin ludzkich do określonych i specjalnych celów wskazana jest ilościowa zawartość swoistych przeciwciał. Na przykład w osoczu frakcjonowanym stosowanym do produkcji immunoglobuliny ludzkiej przeciwgronkowcowej zawartość antyalfastafilolizyny powinna wynosić co najmniej 3 IU/ml w osoczu frakcjonowanym stosowanym do produkcji immunoglobuliny ludzkiej przeciw kleszczowemu zapaleniu mózgu, zawartość przeciwciał przeciwko wirusowi kleszczowego zapalenia mózgu powinna wynosić co najmniej 1:10; w osoczu ludzkim do frakcjonowania stosowanego do produkcji immunoglobulin ludzkich przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B zawartość przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B musi wynosić co najmniej 5 IU/ml itp. Oznaczenie przeprowadza się zgodnie z metoda (metody) określona w dokumentacji regulacyjnej przy użyciu standardowych próbek.

W osoczu przeznaczonym do frakcjonowania, stosowanym do produkcji preparatów czynników krzepnięcia krwi, oznaczanie aktywności czynnika VIII przeprowadza się zgodnie z art. Aktywność czynnika VIII powinna wynosić co najmniej 0,7 IU/ml. Test przeprowadza się na zbiorczej próbce zawierającej co najmniej 10 pojedynczych jednostek osocza.

Bezpieczeństwo wirusów

antygen powierzchniowy (HBsAg) i kwas nukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B

Przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-1, HIV-2) i kwas nukleinowy ludzkiego wirusa niedoboru odporności

Powinien być nieobecny. Oznaczenie przeprowadza się za pomocą enzymatycznego testu immunologicznego i reakcji łańcuchowej polimerazy z komercyjnymi systemami testowymi dopuszczonymi do użytku w Federacji Rosyjskiej, zgodnie z dołączonymi do nich instrukcjami.

Przeciwciała dla wirusakwas nukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C i wirusa zapalenia wątroby typu C

Powinien być nieobecny. Oznaczenie przeprowadza się za pomocą enzymatycznego testu immunologicznego i reakcji łańcuchowej polimerazy z komercyjnymi systemami testowymi dopuszczonymi do użytku w Federacji Rosyjskiej, zgodnie z dołączonymi do nich instrukcjami.

Przeciwciała przeciwko czynnikowi wywołującemu kiłę

Osocze nie powinno zawierać przeciwciał przeciwko czynnikowi wywołującemu kiłę. Oznaczanie przeprowadza się metodą immunologiczną w reakcji mikrostrącania z komercyjnymi zestawami diagnostycznymi lub metodą immunoenzymatyczną z komercyjnymi systemami testowymi dopuszczonymi do stosowania w Federacji Rosyjskiej, zgodnie z dołączonymi do nich instrukcjami.

Pakieti etykietowania

Opakowania podstawowe (jednorazowe pojemniki polimerowe) muszą być hermetyczne, zapewniać zachowanie deklarowanych właściwości osocza w trakcie regulowanego okresu przydatności do spożycia oraz są dopuszczone do stosowania w opakowaniach leków.

Etykieta opakowania zawiera nazwę i adres organizacji oddania krwi i jej składników, numer identyfikacyjny oddania, grupę krwi ABO i czynnik Rh, datę oddania, datę produkcji jednostki osocza (jeżeli nie pokrywa się z datą oddania), termin ważności okresu przechowywania, nazwę i objętość antykoagulantu i (lub) roztworu dodatkowego, nazwę składnika krwi, objętość lub masę krwi lub składników krwi, warunki przechowywania, wskazanie dodatkowej obróbki (napromieniowanie, filtracja, inaktywacja), napis: „Nie ma przeciwciał przeciwko HIV-1, HIV-2, wirusowi zapalenia wątroby typu C i antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B.

X rana

Przechowywać w temperaturze minus 30°C i niższej.

Transport

Odbywa się to w temperaturze minus 25 ° C i niższej w specjalnych lodówkach (komorach, modułach) wyposażonych w czujniki i urządzenia rejestrujące temperaturę.

5. W przypadku zmiany osoby lub osób odpowiedzialnych, o których mowa w ust. 3 powyżej, na stałe lub czasowo, instytucja pobierania/pobierania krwi jest obowiązana niezwłocznie powiadomić uprawniony organ o nazwisku (imię, patronimie) nowej osoby odpowiedzialnej i datę jego powołania.

Plazma do frakcjonowania(osocze do frakcjonowania): Płynna część oddanej krwi, która pozostaje po oddzieleniu krwinek, pobrana do pojemnika z antykoagulantem lub pozostała po oddzieleniu przez ciągłą filtrację lub odwirowanie krwi z antykoagulantem podczas zabiegu aferezy. Jest przeznaczony do produkcji leków pochodzących z osocza, które są opisane w Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej, w szczególności albuminy, czynników krzepnięcia krwi i ludzkiej immunoglobuliny.

Produkty z krwi(produkty krwiopochodne): produkty lecznicze pochodzące z oddanej krwi lub osocza.

Program frakcjonowania kontraktowego dla krajów trzecich(program frakcjonowania kontraktu krajów trzecich): Frakcjonowanie w ramach kontraktu na frakcjonowanie lub produkcję leków z osocza dawcy, który znajduje się w Federacji Rosyjskiej, przy użyciu surowców z innych krajów; jednocześnie wytwarzane produkty nie są przeznaczone do użytku w Federacji Rosyjskiej.

Osoba upoważniona(Osoba Wykwalifikowana): Jest to osoba wyznaczona przez producenta leków, która potwierdza zgodność leków z wymaganiami ustalonymi podczas ich rejestracji państwowej oraz gwarantuje, że leki są wytwarzane zgodnie z wymaganiami niniejszego Regulaminu. Obowiązki osoby upoważnionej zostały szczegółowo opisane w Rozdziale 2 Części I oraz Załączniku nr 16 do niniejszego Regulaminu.


Punkt pobierania/badania krwi(placówka służby krwi): instytucja odpowiedzialna za każdy aspekt pobierania i weryfikacji oddanej krwi lub składników krwi, niezależnie od ich przeznaczenia, a także za obchodzenie się z nimi, przechowywanie i dostarczanie, gdy są przeznaczone do transfuzji. Termin ten nie dotyczy banków krwi w szpitalach, ale dotyczy placówek wykonujących plazmaferezę.

Frakcjonowanie, Frakcjonowanie Przedsiębiorstwo(frakcjonowanie, instalacja frakcjonująca): Frakcjonowanie to proces technologiczny w instalacji (instalacji frakcjonującej), podczas którego składniki osocza są rozdzielane/oczyszczane różnymi metodami fizycznymi i chemicznymi, takimi jak wytrącanie, chromatografia.

1 obszar użytkowania

1.1. Postanowienia niniejszego załącznika mają zastosowanie do produktów leczniczych uzyskanych z oddanej krwi lub osocza frakcjonowanego w Federacji Rosyjskiej lub importowanych do Federacji Rosyjskiej. Załącznik ma również zastosowanie do surowców do takich produktów leczniczych (np. oddane osocze). Wymagania te dotyczą również stabilnych frakcji oddanej krwi lub osocza (np. albuminy), które są zawarte w wyrobach medycznych.

1.2. Niniejszy załącznik ustanawia szczegółowe wymagania niniejszych Przepisów dotyczące produkcji, przechowywania i transportu oddanego osocza wykorzystywanego do frakcjonowania oraz do wytwarzania produktów leczniczych pochodzących z oddanej krwi lub osocza.

1.3. Niniejszy załącznik ustanawia przepisy szczególne w przypadkach, gdy surowiec jest przywożony z państw trzecich, jak również w przypadku programów frakcjonowania kontraktowego dla państw trzecich.

1.4. Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do składników krwi przeznaczonych do transfuzji.

2. Zasada

2.1. Produkty lecznicze uzyskane z krwi lub osocza dawcy (oraz ich substancje czynne (farmaceutyczne) stosowane jako surowce) muszą spełniać wymagania niniejszego Regulaminu, a także dokumentacja rejestracyjna produktu leczniczego. Są one uznawane za biologiczne produkty lecznicze i surowce zawierające substancje biologiczne, takie jak ludzkie komórki lub płyny (w tym krew lub osocze). Ze względu na biologiczny charakter źródeł surowców, te ostatnie posiadają pewne charakterystyczne cechy. Na przykład surowce mogą być skażone czynnikami zakaźnymi, zwłaszcza wirusami. Dlatego jakość i bezpieczeństwo takich produktów leczniczych zależy od kontroli materiału wyjściowego i źródła jego pochodzenia, a także dalszych procedur technologicznych, w tym badania markerów zakaźnych, usuwania i inaktywacji wirusów.

2.2. Wszystkie substancje czynne (farmaceutyczne) stosowane jako surowce do produktów leczniczych muszą spełniać wymagania niniejszego Regulaminu (patrz punkt 2.1 niniejszego Załącznika). W odniesieniu do pobierania i weryfikacji surowców pochodzących z oddanej krwi lub osocza należy przestrzegać następujących ustalonych wymagań. Pobieranie próbek i badania należy przeprowadzać zgodnie z odpowiednim systemem jakości, odpowiednimi normami i specyfikacjami. Ponadto muszą być spełnione obecne wymagania dotyczące identyfikowalności od dawcy do biorcy oraz powiadamiania o zdarzeniach niepożądanych i reakcjach niepożądanych. Ponadto należy kierować się Farmakopeą Państwową Federacji Rosyjskiej.


2.3. Surowce importowane z państw trzecich do produkcji produktów leczniczych pochodzących z krwi lub osocza dawców, jeżeli te produkty lecznicze są przeznaczone do stosowania lub dystrybucji na terytorium Federacji Rosyjskiej, muszą odpowiadać normom równoważnym z obowiązującymi w Federacji Rosyjskiej w zakresie do systemów jakości instytucji pobierania/badania krwi. Należy również przestrzegać ustalonych wymogów dotyczących identyfikowalności od dawcy do biorcy oraz powiadamiania o zdarzeniach niepożądanych i reakcjach niepożądanych, a także zgodności z obowiązującymi wymaganiami dotyczącymi krwi i jej składników.

2.4. Przy realizacji programów frakcjonowania w ramach kontraktów z krajami trzecimi surowiec importowany z innych krajów musi spełniać wymagania obowiązujące w Federacji Rosyjskiej. Prace prowadzone w Federacji Rosyjskiej muszą być w pełni zgodne z niniejszym Regulaminem. Należy przestrzegać obowiązujących w Federacji Rosyjskiej wymagań dotyczących systemów jakości placówek pobierania/badania krwi. Należy również przestrzegać ustalonych wymogów dotyczących identyfikowalności od dawcy do biorcy oraz powiadamiania o zdarzeniach niepożądanych i reakcjach niepożądanych, a także zgodności z obowiązującymi wymaganiami dotyczącymi krwi i jej składników.

2.5. Niniejsze Zasady mają zastosowanie do wszystkich etapów po pobraniu i badaniu krwi (np. przetwarzanie (w tym separacja), zamrażanie, przechowywanie i transport do producenta) Co do zasady, czynność ta powinna być obowiązkiem osoby upoważnionej w przedsiębiorstwie posiadającym koncesję do produkcji produktów leczniczych.fundusze. Jeżeli określone etapy przetwarzania w celu frakcjonowania osocza są przeprowadzane w zakładzie pobierania krwi/badaniach przesiewowych, można tam wyznaczyć wyznaczoną upoważnioną osobę, ale jej obecność i odpowiedzialność mogą nie być takie same jak osoby odpowiedzialnej. Aby rozwiązać tę specyficzną sytuację i zapewnić należyte wykonywanie obowiązków osoby upoważnionej wynikającej z przepisów prawa, przedsiębiorstwo frakcjonujące (producent leków) musi mieć umowę z instytucją pobierającą/przetwarzającą krew. Umowa musi spełniać wymagania opisane w punkcie 7 części I niniejszego Regulaminu, określa odpowiednie obowiązki i szczegółowe wymagania dotyczące zapewnienia jakości. W przygotowaniu takiej umowy musi uczestniczyć osoba odpowiedzialna w instytucji pobierającej/badanej krwi oraz osoba upoważniona przedsiębiorstwa frakcjonującego (wytwórca produktów leczniczych). W celu potwierdzenia, że ​​punkt pobierania/pobierania krwi spełnia warunki takiej umowy, osoba upoważniona musi zapewnić przeprowadzenie odpowiednich audytów.

2.6. Specjalne wymagania dotyczące dokumentacji i inne ustalenia dotyczące materiałów wyjściowych dla produktów leczniczych pochodzących z osocza są wskazane w głównej dokumentacji dotyczącej osocza.

3. Zarządzanie jakością

3.1. Zarządzanie jakością powinno obejmować wszystkie etapy od wyboru dawców do dostarczenia gotowych produktów. Aktualne wymagania dotyczące identyfikowalności powinny być przestrzegane na etapie poprzedzającym dostarczenie osocza do zakładu frakcjonowania oraz na samym etapie dostawy, a także na wszystkich etapach związanych z pobraniem i weryfikacją oddanej krwi lub osocza przeznaczonego do wytwarzania produktów leczniczych.

3.2. Pobieranie krwi lub osocza, które jest wykorzystywane jako surowiec do wytwarzania produktów leczniczych, powinno odbywać się w zakładach pobierania/badania krwi, a badania powinny być przeprowadzane w laboratoriach, które stosują systemy jakości spełniające aktualne wymagania, posiadają odpowiednie zezwolenie wydane przez właściwy organ oraz podlegają regularnym kontrolom zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa. Jeżeli producent posiada programy frakcjonowania w ramach kontraktów dla krajów trzecich, jest zobowiązany do powiadomienia o tym uprawnionego organu.

3.3. Jeżeli osocze jest importowane z krajów trzecich, powinno być dostarczane wyłącznie przez zatwierdzonych dostawców (np. punkty pobierania/badania krwi, w tym magazyny zewnętrzne). Dostawcy ci muszą być wymienieni w specyfikacjach surowców sporządzonych przez zakład frakcjonujący/produkcyjny i zatwierdzonych przez właściwy organ (np. po kontroli) oraz osobę upoważnioną zakładu frakcjonującego w Federacji Rosyjskiej. W pkt 6.8 niniejszego załącznika opisano ocenę i zezwolenie na wykorzystanie osocza (osocza frakcjonowanego) jako surowca.

3.4. Frakcjonator/wytwórca gotowych produktów leczniczych przeprowadza kwalifikację dostawców, w tym ich audyty, zgodnie z pisemnymi procedurami. Dostawcy powinni być regularnie przekwalifikowywani, z uwzględnieniem podejścia opartego na ryzyku.

3.5. Firma frakcjonująca/wytwórca gotowych produktów leczniczych musi zawrzeć pisemne umowy z placówkami pobierania/badania krwi, które są dostawcami.

Każda taka umowa powinna odzwierciedlać co najmniej następujące aspekty:

Definicja obowiązków i odpowiedzialności;

Wymagania dotyczące systemu jakości i dokumentacji;

Kryteria wyboru dawców i badania;

Wymagania dotyczące rozdzielania krwi na składniki krwi i osocze;

Zamrażanie plazmy;

Przechowywanie i transport osocza;

Identyfikowalność i komunikacja po oddaniu/pobraniu krwi (w tym skutki uboczne).

Zakład frakcjonowania/wytwórca produktów leczniczych musi mieć dostępne wyniki badań dla wszystkich surowców dostarczanych przez zakład pobierania/badania krwi. Ponadto każdy etap realizowany w ramach podwykonawstwa musi być przewidziany w pisemnej umowie.

3.6. Należy ustanowić odpowiedni system kontroli zmian w celu planowania, oceny i dokumentowania wszystkich zmian, które mogą mieć wpływ na jakość, bezpieczeństwo lub identyfikowalność produktu. Należy ocenić potencjalny wpływ proponowanych zmian. Należy określić potrzebę dodatkowych badań lub walidacji, zwłaszcza na etapach inaktywacji i usuwania wirusów.

3.7. Należy wprowadzić odpowiedni system środków bezpieczeństwa, aby zminimalizować ryzyko związane z czynnikami zakaźnymi i nowymi czynnikami zakaźnymi. Taki system powinien obejmować ocenę ryzyka w celu:

Ustalić czas inwentaryzacji (czas kwarantanny wewnętrznej) przed przetwarzaniem osocza, aby wykluczyć dawki budzące wątpliwości (dawki pobrane w okresie określonym przez prawo, zanim zostanie ustalone, że dawki pobrane od dawców wysokiego ryzyka powinny zostać wyłączone z przetwarzania, np. w związek z pozytywnym wynikiem testu);

Uwzględnić wszystkie aspekty związane z redukcją liczby wirusów i/lub badaniem na obecność czynników zakaźnych lub ich analogów;

Określ możliwości redukcji wirusów, wielkość partii surowców i inne istotne aspekty procesu produkcyjnego.

4. stridentyfikowalnośći czynności po pobraniu krwi

4.1. Powinien istnieć system umożliwiający prześledzenie drogi od dawcy do dawki pobranej w punkcie pobierania/badania krwi, aż do serii produktu leczniczego iz powrotem.

4.2. Należy zdefiniować odpowiedzialność za identyfikowalność produktu (brak jakiegokolwiek etapu jest niedopuszczalny):

Od dawcy i dawki pobranej w punkcie pobierania krwi/badaniach przesiewowych do zakładu frakcjonowania (należy to do obowiązków osoby odpowiedzialnej za zakład pobierania krwi/badania przesiewowego);

Od zakładu frakcjonowania po wytwórcę produktu leczniczego i każdego podwykonawcę, niezależnie od tego, czy jest to wytwórca produktu leczniczego, czy wyrobu medycznego (jest to odpowiedzialność osoby uprawnionej).

4.3. Dane wymagane do pełnej identyfikowalności muszą być przechowywane przez co najmniej 30 lat, chyba że przepisy prawa stanowią inaczej.

4.4. Porozumienia, o których mowa w pkt 3.5 niniejszego załącznika, między placówkami pobierania/badania krwi (w tym laboratoriami referencyjnymi) a zakładem frakcjonowania/producentem zapewniają, że identyfikowalność i działania po pobraniu obejmują cały łańcuch, od pobrania osocza do wszystkich producentów odpowiedzialnych za wydawanie pozwolenie na wydanie wyrobów gotowych.

4.5. Zakłady pobierania/badania krwi powinny powiadamiać zakład frakcjonujący/producenta o każdym incydencie, który może mieć wpływ na jakość lub bezpieczeństwo produktu, a także o innych ważnych informacjach uzyskanych po przyjęciu dawcy lub uwolnieniu osocza, takich jak informacje zwrotne (informacje uzyskane po pobieranie próbek krwi). Jeżeli zakład frakcjonowania/wytwórca znajduje się w innym kraju, informację należy przekazać wytwórcy zlokalizowanemu w Federacji Rosyjskiej, odpowiedzialnemu za wydawanie pozwoleń na dopuszczenie produktów leczniczych. W obu przypadkach takie informacje, jeśli mają znaczenie dla jakości i bezpieczeństwa gotowego produktu, powinny być podane do wiadomości uprawnionego organu kierującego zakładem frakcjonowania/wytwórcy produktów leczniczych.

4.6. W przypadku gdy wynikiem kontroli przeprowadzonej przez upoważniony organ instytucji pobierania/badania krwi jest anulowanie istniejącej licencji/świadectwa/zezwolenia, należy również dokonać powiadomienia, jak określono w pkt 4.5 niniejszego załącznika.

4.7. Standardowe procedury operacyjne powinny opisywać zarządzanie informacjami uzyskanymi po pobraniu krwi, przy jednoczesnym uwzględnieniu wymogów licencyjnych i procedur informowania właściwych organów. Konieczne jest zapewnienie odpowiednich środków po pobraniu krwi, które określają wymagania przepisów.

5. Pomieszczenia i wyposażenie

5.1. Aby zminimalizować zanieczyszczenie mikrobiologiczne lub wprowadzenie materiału obcego do serii osocza, rozmrażanie i łączenie jednostek osocza powinno odbywać się w pomieszczeniach spełniających wymagania klasy czystości co najmniej D określonej w załączniku nr 1 do niniejszego regulaminu. należy nosić maseczki i rękawiczki. . Wszelkie inne operacje z wyrobami otwartymi w trakcie procesu technologicznego powinny być przeprowadzane w warunkach spełniających odpowiednie wymagania Załącznika nr 1 do niniejszego Regulaminu.

5.2. Zgodnie z wymaganiami załącznika nr 1 do niniejszego Regulaminu należy prowadzić regularny monitoring środowiska pracy, zwłaszcza podczas otwierania pojemników z osoczem, a także podczas procesów rozmrażania i łączenia. Należy ustalić kryteria akceptacji.

5.3. Przy wytwarzaniu produktów leczniczych pochodzących z osocza dawców należy stosować odpowiednie metody inaktywacji lub usuwania wirusów oraz podejmować odpowiednie środki zapobiegające zanieczyszczeniu produktów przetworzonych produktami nieprzetworzonymi. W przypadku etapów procesu, które są przeprowadzane po inaktywacji wirusów, należy stosować oddzielne pomieszczenia i sprzęt.

5.4. Aby nie stwarzać ryzyka zanieczyszczenia bieżącej produkcji wirusami, które są wykorzystywane podczas testów walidacyjnych, walidacja metod ograniczania liczby wirusów nie powinna być prowadzona z wykorzystaniem urządzeń produkcyjnych. Walidacja w tym przypadku powinna być przeprowadzona zgodnie z odpowiednimi regulacyjnymi aktami prawnymi.

6. Produkcja

Surowiec

6.1. Materiał wyjściowy musi spełniać wymagania Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej, a także spełniać warunki zawarte w odpowiedniej dokumentacji rejestracyjnej, w tym w głównej dokumentacji osocza. Wymogi te muszą zostać określone w pisemnej umowie (zob. pkt 3.5 niniejszego dodatku) między placówką pobierania/badania krwi a placówką/producentem ds. frakcjonowania. Powinny być kontrolowane przez system jakości.

6.2. Surowiec do programów frakcjonowania kontraktowego dla państw trzecich musi spełniać wymogi określone w pkt 2.4 niniejszego załącznika.

6.3. W zależności od rodzaju pobrania (np. pobranie pełnej krwi lub zautomatyzowana afereza) mogą być wymagane różne etapy przetwarzania. Wszystkie etapy przetwarzania (np. wirowanie i/lub separacja, pobieranie próbek, etykietowanie, zamrażanie) powinny być określone w pisemnych instrukcjach.

6.4. Należy unikać wszelkiego pomieszania jednostek i próbek, zwłaszcza podczas etykietowania, oraz wszelkiego zanieczyszczenia, na przykład podczas cięcia segmentów probówki/zamykania pojemników.

6.5. Zamrażanie jest kluczowym etapem izolacji białek, które są nietrwałe w osoczu, takich jak czynniki krzepnięcia. Dlatego też zamrażanie powinno być przeprowadzone przy użyciu zwalidowanych metod jak najszybciej po pobraniu krwi. W takim przypadku konieczne jest przestrzeganie wymagań Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej.

6.6. Warunki przechowywania i transportu krwi lub osocza do zakładu frakcjonowania powinny być określone i udokumentowane na wszystkich etapach łańcucha dostaw. Wszelkie odchylenia od temperatury zadanej należy zgłaszać do frakcjonatora. Używaj kwalifikowanego sprzętu i zatwierdzonych procedur.

Ocena/zezwolenie na dopuszczenie osocza do frakcjonowania stosowanego jako surowiec

6.7. Upoważnienie do zwolnienia osocza do frakcjonowania (z kwarantanny) może nastąpić jedynie poprzez systemy i procedury zapewniające jakość niezbędną do produkcji gotowych produktów. Osocze może być dostarczone do zakładu frakcjonowania/producenta wyłącznie po udokumentowanym potwierdzeniu przez osobę odpowiedzialną (lub, w przypadku pobierania krwi/osocza w krajach trzecich, przez osobę o równoważnych obowiązkach i kwalifikacjach), że osocze frakcjonowane jest zgodne z wymagania i specyfikacje określone w odpowiednich pisemnych umowach, a także fakt, że wszystkie etapy zostały przeprowadzone zgodnie z niniejszym Regulaminem.

6.8. Użycie wszystkich pojemników z osoczem do frakcjonowania po przyjęciu do zakładu frakcjonowania musi być autoryzowane przez upoważnioną osobę. Osoba upoważniona musi potwierdzić, że osocze spełnia wszystkie wymagania artykułów farmakopealnych Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej, a także spełnia warunki odpowiedniej dokumentacji rejestracyjnej, w tym głównej dokumentacji osocza lub, w przypadku wykorzystywanie osocza do programów frakcjonowania w ramach kontraktu dla krajów trzecich, wszystkie wymagania określone w punkcie 2.4 niniejszego Załącznika.

Obróbka plazmy do frakcjonowania

6.9. Etapy procesu frakcjonowania różnią się w zależności od produktu i producenta. Z reguły obejmują one różne operacje frakcjonowania/oczyszczania, a niektóre z nich mogą przyczynić się do inaktywacji i/lub usunięcia ewentualnych zanieczyszczeń.

6.10. Należy ustalić i ściśle przestrzegać wymogów dotyczących łączenia, pobierania połączonych próbek osocza, frakcjonowania/oczyszczania i inaktywacji/usuwania wirusów.

6.11. Metody stosowane w procesie inaktywacji wirusów powinny być stosowane przy ścisłym przestrzeganiu zwalidowanych procedur. Metody te powinny być zgodne z tymi, które były stosowane w walidacji procedur inaktywacji wirusów. Należy przeprowadzić dokładne badanie wszystkich nieudanych procedur inaktywacji wirusów. Zgodność z zatwierdzonym przepływem pracy jest szczególnie ważna w procedurach redukcji wirusów, ponieważ wszelkie odchylenia mogą stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa gotowego produktu. Powinny istnieć procedury uwzględniające to ryzyko.

6.12. Jakiekolwiek ponowne przetwarzanie lub przetwarzanie może być przeprowadzone wyłącznie po podjęciu środków zarządzania ryzykiem jakości i tylko na określonych etapach procesu technologicznego, jak wskazano w odpowiedniej dokumentacji rejestracyjnej.

6.13. Powinien istnieć system wyraźnego oddzielania/rozróżniania produktów leczniczych lub półproduktów, które zostały poddane procedurze inaktywacji/usuwania wirusów, od tych, które tego nie zrobiły.

6.14. W zależności od wyniku starannie przeprowadzonego procesu zarządzania ryzykiem (z uwzględnieniem ewentualnych różnic w danych epidemiologicznych) produkcja na zasadzie cykli produkcyjnych może być dopuszczona, jeżeli osocze/półprodukty różnego pochodzenia są przetwarzane w tym samym zakładzie, z uwzględnieniem niezbędnych procedur w celu wyraźnego oddzielenia i dostępności ustalonych zatwierdzonych procedur czyszczenia. Wymogi dotyczące takich imprez powinny opierać się na odpowiednich przepisach. W ramach procesu zarządzania ryzykiem należy rozstrzygnąć, czy konieczne jest stosowanie specjalnego sprzętu w przypadku programów frakcjonowania w ramach kontraktów z krajami trzecimi.

6.15. W przypadku półproduktów przeznaczonych do przechowywania okres przydatności do spożycia należy ustalić na podstawie danych dotyczących stabilności.

6.16. Należy określić i udokumentować wymogi dotyczące przechowywania i transportu półproduktów i gotowych produktów leczniczych na wszystkich etapach łańcucha dostaw. Należy stosować kwalifikowany sprzęt i zatwierdzone procedury.

7. Kontrola jakości

7.1. Wymagania dotyczące badań na obecność wirusów lub innych czynników zakaźnych powinny zostać ustalone z uwzględnieniem nowej wiedzy na temat czynników zakaźnych oraz dostępności zwalidowanych metod badawczych.

7.2. Pierwszą jednorodną pulę osocza (np. po oddzieleniu krioprecypitatu od puli osocza) należy monitorować za pomocą zwalidowanych metod o odpowiedniej czułości i swoistości, zgodnie z odpowiednimi artykułami farmakopealnymi Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej.

8. Wydanie pozwolenia na wydanie półproduktu

i gotowe produkty

8.1. Wyłącznie partie wyprodukowane z puli osocza, które w wyniku kontroli okazały się negatywne na obecność markerów/przeciwciał wirusowych i które również spełniają wymagania artykułów farmakopealnych Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej (w tym wszelkie specjalne ograniczenia ograniczające zawartość wirusy) powinny zostać uwolnione, a specyfikacje zatwierdzone (np. dokumentacja wzorcowa osocza).

8.2. Wydanie zezwolenia na zwolnienie produktów pośrednich przeznaczonych do dalszego przetworzenia w przedsiębiorstwie lub dostawy do innego przedsiębiorstwa, a także wydanie zezwolenia na zwolnienie gotowych produktów leczniczych musi być dokonane przez osobę uprawnioną zgodnie z wymaganiami zatwierdzonej dokumentacji rejestracyjnej.

8.3. Osoba upoważniona wydaje zezwolenie na dopuszczenie półproduktów lub wyrobów gotowych wykorzystywanych do kontraktowych programów frakcjonowania do krajów trzecich, w oparciu o normy uzgodnione z klientem, jak również zgodnie z wymaganiami niniejszego Regulaminu. Jeżeli takie produkty lecznicze nie są przeznaczone do stosowania w Federacji Rosyjskiej, wymagania artykułów farmakopealnych Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej mogą nie mieć do nich zastosowania.

9. Przechowywanie próbek puli osocza

9.1. Z jednej puli osocza można wyprodukować kilka partii i/lub leków. Próbki kontrolne z każdej puli osocza, jak również odpowiednią dokumentację, należy przechowywać przez okres krótszy niż jeden rok od upływu terminu ważności produktu leczniczego uzyskanego z tej puli o najdłuższym okresie ważności spośród wszystkich produktów leczniczych uzyskanych z tej puli. pula plazmy.

10. Utylizacja odpadów

10.1. Powinny istnieć pisemne procedury bezpiecznego przechowywania i usuwania odpadów, materiałów jednorazowego użytku i materiałów odrzuconych (np. skażone jednostki, jednostki od zakażonych dawców oraz przeterminowana krew, osocze, półprodukty lub produkty gotowe) i powinny być udokumentowane.

Załącznik 15

KWALIFIKACJA I WALIDACJA

Zasada

1. Niniejszy załącznik opisuje zasady kwalifikacji i walidacji mające zastosowanie do wytwarzania produktów leczniczych. Niniejsze rozporządzenie wymaga od producentów określenia, jakie prace walidacyjne są wymagane w celu wykazania kontroli nad krytycznymi aspektami ich konkretnych działań. Istotne zmiany w pomieszczeniach, sprzęcie i procesach, które mogą mieć wpływ na jakość produktu, powinny zostać zatwierdzone. Do określenia zakresu i zasięgu walidacji należy zastosować podejście oparte na ryzyku.

Planowanie walidacji

2. Wszystkie działania walidacyjne powinny być zaplanowane. Kluczowe elementy programu walidacji powinny być jasno określone i udokumentowane w głównym planie walidacji lub równoważnych dokumentach.

3. Główny plan walidacji powinien być dokumentem podsumowującym, napisanym w sposób zwięzły, precyzyjny i jasny.

4. Główny plan walidacji powinien zawierać co najmniej następujące informacje:

a) cel walidacji;

b) schemat organizacyjny działań walidacyjnych;

c) wykaz wszystkich obiektów, systemów, wyposażenia i procesów, które mają zostać poddane walidacji;

d) forma dokumentacji: formularz, który ma być stosowany do sporządzania protokołów i sprawozdań;

5. W przypadku dużych projektów może być konieczne sporządzenie odrębnych głównych planów walidacji.

Dokumentacja

6. Należy sporządzić pisemny protokół określający sposób przeprowadzenia kwalifikacji i walidacji. Protokół taki powinien zostać sprawdzony i zatwierdzony. Protokół powinien określać krytyczne kroki i kryteria akceptacji.

7. Należy sporządzić raport, odnosząc się do protokołu kwalifikacji i/lub walidacji, podsumowujący uzyskane wyniki, komentujący zaobserwowane odchylenia i wnioski, w tym zalecane zmiany konieczne do skorygowania odchyleń. Wszelkie zmiany dokonane w planie, o których mowa w protokole, powinny być udokumentowane odpowiednim uzasadnieniem.

8. Po pomyślnym zakończeniu kwalifikacji należy wydać formalne pisemne upoważnienie do przejścia do kolejnego etapu kwalifikacji i walidacji.

Kwalifikacja

Kwalifikacja projektu

9. Pierwszym elementem przeprowadzania walidacji nowych obiektów, systemów lub urządzeń jest kwalifikacja projektu.

10. Zgodność projektu z wymaganiami niniejszego Regulaminu powinna być wykazana i udokumentowana.

Kwalifikacja instalacji

11. Kwalifikację instalacji należy przeprowadzić dla nowych lub przebudowywanych pomieszczeń, instalacji i urządzeń.

12. Kwalifikacja instalacyjna powinna obejmować (między innymi):

a) weryfikację instalacji urządzeń, rurociągów, instalacji pomocniczych i przyrządów pod kątem zgodności z aktualnymi rysunkami i specyfikacjami technicznymi;

b) ocena kompletności i porównanie instrukcji obsługi i eksploatacji dostawcy oraz wymagań konserwacyjnych;

c) ocena wymagań kalibracyjnych;

d) weryfikacja materiałów użytych w konstrukcjach.

Kwalifikacja funkcjonalna

13. Kwalifikacja wydajności powinna być zgodna z kwalifikacją instalacji.

14. Kwalifikacja wykonawcza powinna obejmować między innymi następujące elementy:

a) testowanie oparte na znajomości procesów, systemów i wyposażenia;

b) testowanie działania sprzętu przy parametrach pracy równych górnej i dolnej granicy, tj. w warunkach „najgorszego przypadku”.

15. Pomyślne ukończenie kwalifikacji wydajności powinno ułatwić sfinalizowanie instrukcji kalibracji, obsługi i czyszczenia, szkolenie operatorów oraz ustanowienie wymagań dotyczących konserwacji zapobiegawczej. Umożliwi to formalny odbiór pomieszczeń, systemów i urządzeń.

Kwalifikacja wydajności

16. Kwalifikacja wykonawcza przeprowadzana jest po pomyślnym ukończeniu Kwalifikacji Instalacyjnej i Kwalifikacji Operacyjnej.

17. Kwalifikacja wykonawcza powinna obejmować (między innymi):

a) badania z wykorzystaniem rzeczywistych surowców i materiałów użytych do produkcji, wybranych zamienników o podobnych właściwościach lub symulatora opracowanego w oparciu o znajomość procesu, środków technicznych, systemów lub urządzeń;

b) badanie przy parametrach eksploatacyjnych równych górnej i dolnej granicy.

18. Chociaż kwalifikacja wykonawcza jest uważana za odrębną działalność, w niektórych przypadkach właściwe może być przeprowadzenie jej w połączeniu z kwalifikacją wykonawczą.

Kwalifikacja zainstalowanych (stosowanych) środków technicznych, pomieszczeń i urządzeń

19. Konieczne jest posiadanie danych uzasadniających i potwierdzających zgodność krytycznych parametrów pracy z określonymi wymaganiami. Ponadto należy udokumentować instrukcje dotyczące kalibracji, czyszczenia, konserwacji zapobiegawczej i obsługi, a także szkolenia operatorów i raportowania.

Walidacja procesu

Ogólne wymagania

20. Wymogi i zasady podsumowane w niniejszym załączniku mają zastosowanie do wytwarzania postaci dawkowania. Obejmują one wstępną walidację nowych procesów, późniejszą walidację zmodyfikowanych procesów oraz rewalidację.

21. Walidacja procesu co do zasady powinna być zakończona przed sprzedażą i sprzedażą produktu leczniczego (walidacja prospektywna). W wyjątkowych przypadkach, gdy taka walidacja nie jest możliwa, może być konieczna walidacja procesów w trakcie bieżącej produkcji (co-walidacja). Walidacji (walidacji retrospektywnej) podlegają również procesy, które działają od jakiegoś czasu.

22. Stosowane obiekty, systemy i sprzęt powinny być kwalifikowane, a procedury badań analitycznych powinny być zwalidowane. Personel zaangażowany w walidację powinien być odpowiednio przeszkolony.

23. Należy przeprowadzać okresową ocenę obiektów, systemów, urządzeń i procesów w celu potwierdzenia ich działania zgodnie z określonymi wymaganiami.

walidacja prospektywna

24. Prospektywna walidacja powinna obejmować (między innymi):

a) krótki opis procesu;

b) wykaz krytycznych etapów procesu, które należy zbadać;

c) wykaz wykorzystywanych pomieszczeń/urządzeń (w tym urządzeń pomiarowych/monitorujących/rejestrujących) wraz ze szczegółami ich kalibracji;

d) specyfikacje produktów gotowych w momencie zwolnienia;

e) w razie potrzeby wykaz metod analitycznych;

f) proponowane punkty kontroli międzyoperacyjnej i kryteria akceptacji;

g) w razie potrzeby dodatkowe badania do wykonania wraz z kryteriami akceptacji i walidacją metod analitycznych;

h) plan pobierania próbek;

i) metody rejestrowania i oceny wyników;

j) role i obowiązki;

k) przewidywany harmonogram pracy.

25. Korzystając z ustalonego procesu (przy użyciu komponentów spełniających specyfikacje), w normalnych warunkach można wyprodukować pewną liczbę partii gotowych produktów. Teoretycznie liczba przeprowadzonych serii produkcyjnych i dokonanych obserwacji powinna wystarczyć do ustalenia zwykłego stopnia zmienności i trendów oraz uzyskania niezbędnej ilości danych do oceny. Do walidacji procesu uważa się za wystarczające wykonanie trzech kolejnych serii/cykli, w których parametry mieszczą się w określonych granicach.

26. Wielkość partii do walidacji powinna być równa wielkości partii do produkcji komercyjnej.

27. Jeżeli celem jest sprzedaż lub dostawa partii wyprodukowanych w trakcie walidacji, wówczas warunki ich produkcji muszą być w pełni zgodne z dokumentacją rejestracyjną oraz wymaganiami niniejszego Regulaminu, w tym pomyślny wynik walidacji.

Równoczesna walidacja

28. W wyjątkowych przypadkach dopuszcza się rozpoczęcie produkcji seryjnej przed zakończeniem programu walidacyjnego.

29. Decyzja o przeprowadzeniu walidacji towarzyszącej powinna być uzasadniona, udokumentowana i zatwierdzona przez osoby do tego uprawnione.

30. Wymagania dotyczące dokumentacji dla walidacji równoczesnej są takie same, jak te określone dla walidacji prospektywnej.

Walidacja retrospektywna

31. Walidację retrospektywną można przeprowadzić tylko w przypadku dobrze ugruntowanych procesów. Niedozwolone jest, jeśli skład produktu, procesu lub sprzętu został niedawno zmieniony.

32. Retrospektywna walidacja takich procesów opiera się na wcześniejszych danych. Wymaga to sporządzenia specjalnego protokołu i raportu oraz przeglądu danych z poprzedniej operacji wraz z wydaniem wniosków i zaleceń.

33. Źródła danych do takiej walidacji powinny obejmować między innymi: zapisy produkcji i pakowania partii, listy kontrolne produkcji, dzienniki konserwacji, dane o zmianach personelu, badania zdolności procesu, dane produktu gotowego, w tym mapę trendów, jak również wyniki badań stabilności przy przechowywaniu.

37. (6.6) Warunki przechowywania i transportu krwi lub osocza do zakładu frakcjonowania powinny być określone i udokumentowane na wszystkich etapach łańcucha dostaw. O każdym odchyleniu od ustawionej temperatury należy powiadomić zakład frakcjonowania. Używaj kwalifikowanego sprzętu i zatwierdzonych procedur.

Ocena i wydanie zezwolenia na dopuszczenie osocza do frakcjonowania stosowanego jako surowiec

38. (6.7) Zezwolenie na zwolnienie osocza do frakcjonowania (z kwarantanny) może być dokonane wyłącznie poprzez systemy i procedury zapewniające jakość niezbędną do wytworzenia produktu gotowego. Osocze może być dostarczone do zakładu frakcjonowania lub producenta wyłącznie po udokumentowanym potwierdzeniu przez osobę odpowiedzialną (lub w przypadku pobierania krwi lub osocza w krajach trzecich przez osobę o podobnych obowiązkach i kwalifikacjach), że osocze do frakcjonowania spełnia wymagania i specyfikacje określone w odpowiednich umowach, a także, że wszystkie etapy zostały przeprowadzone zgodnie z niniejszym Regulaminem.

39. (6.8) Użycie wszystkich pojemników z osoczem do frakcjonowania przy przyjęciu do zakładu frakcjonowania powinno być autoryzowane przez upoważnioną osobę. Osoba upoważniona musi potwierdzić, że osocze spełnia wszystkie wymagania artykułów farmakopealnych Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej, a także spełnia warunki odpowiedniej dokumentacji rejestracyjnej, w tym głównej dokumentacji osocza, lub w przypadku stosowania osocza w przypadku programów frakcjonowania na mocy umowy z państwami trzecimi, wszystkie wymogi przewidziane w pkt 9 niniejszego dodatku.

Obróbka plazmy do frakcjonowania

40. (6.9) Etapy procesu frakcjonowania różnią się w zależności od produktu i producenta. Zazwyczaj obejmują one różne etapy frakcjonowania, z których niektóre mogą pomóc w dezaktywacji lub usunięciu ewentualnych zanieczyszczeń.

41. (6.10) Należy określić wymagania dotyczące łączenia, pobierania próbek osocza, frakcjonowania i procesów inaktywacji lub usuwania wirusów, których należy przestrzegać.

42. (6.11) Metody stosowane w procesie inaktywacji wirusów powinny być stosowane przy ścisłym przestrzeganiu zatwierdzonych procedur. Takie metody powinny być spójne z tymi, które były stosowane w walidacji procedur inaktywacji wirusów. Wszystkie nieudane procedury inaktywacji wirusów powinny zostać dokładnie zbadane. Zgodność z zatwierdzonym przepływem pracy jest szczególnie ważna w procedurach redukcji wirusów, ponieważ wszelkie odchylenia mogą stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa gotowego produktu. Powinny istnieć procedury odnoszące się do tych zagrożeń.

43. (6.12) Jakiekolwiek ponowne przetwarzanie lub przetwarzanie może być przeprowadzane tylko po podjęciu środków zarządzania ryzykiem jakościowym i tylko na określonych etapach procesu technologicznego, określonych w odpowiednich przepisach branżowych.

44. (6.13) Powinien istnieć system pozwalający na wyraźne rozróżnienie i/lub rozróżnienie produktów leczniczych lub półproduktów, które zostały poddane i nie zostały poddane redukcji miana wirusa.

45. (6.14) W zależności od wyniku starannie przeprowadzonego procesu zarządzania ryzykiem (uwzględniając możliwe różnice w danych epidemiologicznych), produkcja na zasadzie cykli produkcyjnych może być dozwolona, ​​jeżeli osocze lub półprodukty różnego pochodzenia są przetwarzane na tej samej produkcji miejscu, w tym niezbędne procedury wyraźnego oddzielenia i ustalone zatwierdzone procedury czyszczenia. Wymogi dotyczące takich wydarzeń powinny opierać się na odpowiednich regulacyjnych aktach prawnych Federacji Rosyjskiej. Poprzez proces zarządzania ryzykiem należy rozwiązać potrzebę stosowania specjalnego sprzętu w przypadku programów frakcjonowania w ramach kontraktów z państwami trzecimi.

46. ​​​​(6.15) Okres trwałości półproduktów do przechowywania należy określić na podstawie danych dotyczących stabilności.

47. (6.16) Należy ustalić i udokumentować wymagania dotyczące przechowywania i transportu półproduktów i gotowych produktów leczniczych na wszystkich etapach łańcucha dostaw. Używaj kwalifikowanego sprzętu i zatwierdzonych procedur.

VIII.KONTROLA JAKOŚCI (7)

48. (7.1) Należy ustanowić wymagania dotyczące badań na obecność wirusów lub innych czynników zakaźnych, biorąc pod uwagę nową wiedzę na temat czynników zakaźnych i dostępność zatwierdzonych metod badawczych.

49. (7.2) Pierwszą jednorodną pulę osocza (np. po oddzieleniu krioprecypitatu od osocza) należy monitorować za pomocą zwalidowanych metod o odpowiedniej czułości i specyficzności zgodnie z odpowiednimi monografiami farmakopealnymi Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej.

IX. ZEZWOLENIE NA ZWOLNIENIE

OKRES PRZEJŚCIOWYI WYROBY GOTOWE (8)

50. (8.1) Tylko serie, które są produkowane z puli osocza, które są ujemne dla markerów wirusowych zakażeń przenoszonych przez krew, a także spełniają wymagania monografii farmakopealnych Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej (w tym wszelkie specjalne limity wirusów) i zatwierdzonych specyfikacji (w szczególności głównego pliku osocza).

51. (8.2) Zezwolenie na zwolnienie produktów pośrednich przeznaczonych do dalszego przetworzenia w obrębie zakładu produkcyjnego lub dostarczenie do innego miejsca wytwarzania, a także wydanie zezwolenia na zwolnienie gotowych produktów leczniczych powinno być dokonane przez osobę upoważnioną zgodnie z ustalonymi wymaganiami.

52. (8.3) Osoba Upoważniona upoważnia do wydania półproduktów lub produktów gotowych wykorzystywanych w kontraktowych programach frakcjonowania dla krajów trzecich na podstawie norm uzgodnionych z klientem oraz zgodnie z wymaganiami niniejszego Regulaminu. Jeżeli takie produkty lecznicze nie są przeznaczone do stosowania w Federacji Rosyjskiej, wymagania artykułów farmakopealnych Farmakopei Państwowej Federacji Rosyjskiej mogą nie mieć do nich zastosowania.

X. PRZECHOWYWANIE PRÓBEK OSOCZA (9)

53. (9.1) Jedna pula osocza może być wykorzystana do wytworzenia kilku serii i/lub produktów leczniczych. Próbki kontrolne z każdej puli osocza, jak również odpowiednią dokumentację, należy przechowywać przez co najmniej rok po upływie terminu ważności produktu leczniczego uzyskanego z tej puli o najdłuższym okresie ważności spośród wszystkich produktów leczniczych uzyskanych z tej puli. pula plazmy.

XI.UTYLIZACJA ODPADÓW (10)

54. (10.1) Należy zatwierdzić procedury bezpiecznego przechowywania i usuwania odpadów, materiałów jednorazowego użytku i materiałów odrzuconych (np. zanieczyszczonych jednostek, jednostek od zakażonych dawców oraz przeterminowanej krwi, osocza, półproduktów lub gotowych produktów leczniczych), które powinny być udokumentowanym.

Załącznik nr 15

do Zasad organizacji produkcji

i kontroli jakości leków

KWALIFIKACJA I WALIDACJA

I. ZASADA

1. Niniejszy załącznik określa wymogi dotyczące kwalifikacji i walidacji mające zastosowanie do wytwarzania produktów leczniczych. W celu wykazania zgodności parametrów krytycznych procesów (urządzeń) z określonymi wymaganiami producenci muszą dokonać walidacji procesów i urządzeń stosowanych przy wytwarzaniu leków. Walidacja przeprowadzana jest również w przypadku istotnych zmian w obiektach, urządzeniach i procesach, które mogą mieć wpływ na jakość produktu. Aby określić zakres i zakres prac walidacyjnych, należy zastosować podejście oparte na ryzyku.

II. PLANOWANIE WALIDACJI

2. Wszystkie działania walidacyjne muszą być zaplanowane. Kluczowe elementy programu walidacji powinny być jasno określone i udokumentowane w głównym planie walidacji lub podobnych dokumentach.

3. Główny plan walidacji powinien być dokumentem podsumowującym, napisanym w sposób zwięzły, precyzyjny i jasny.

4. Główny plan walidacji powinien zawierać w szczególności następujące informacje:

    a) cel walidacji;

    b) schemat organizacyjny działań w zakresie walidacji;

    c) wykaz wszystkich obiektów, systemów, sprzętu i procesów, które mają zostać poddane walidacji;

    d) formę dokumentacji w formie stosowanej do sporządzania protokołów i sprawozdań;

    (e) planowanie i ustalanie harmonogramu pracy;

5. W przypadku dużych projektów może być konieczne opracowanie oddzielnych głównych planów walidacji.

III.DOKUMENTACJA

6. Należy opracować pisemny protokół określający sposób przeprowadzania kwalifikacji i walidacji. Protokół taki powinien zostać sprawdzony i zatwierdzony. Protokół powinien określać krytyczne kroki i kryteria akceptacji.

7. Należy sporządzić raport, odnosząc się do protokołu kwalifikacji i/lub walidacji, podsumowujący uzyskane wyniki, komentujący zaobserwowane odchylenia i wnioski, w tym zalecane zmiany konieczne do skorygowania odchyleń. Wszelkie zmiany planu, które są podane w protokole, muszą być udokumentowane odpowiednim uzasadnieniem.

8. Po pomyślnym zakończeniu kwalifikacji wymagane jest wydanie formalnego pisemnego upoważnienia do przejścia do kolejnego etapu kwalifikacji i walidacji.

IV.KWALIFIKACJA

Kwalifikacja projektu

9. Pierwszym elementem przeprowadzania walidacji nowych obiektów, systemów lub urządzeń jest kwalifikacja projektu.

10. Konieczne jest wykazanie i udokumentowanie zgodności projektu z wymaganiami niniejszego Regulaminu.

Kwalifikacja instalacji

11. Kwalifikację instalacji należy przeprowadzić dla nowych lub przebudowywanych pomieszczeń, instalacji i urządzeń.

12. Kwalifikacja instalacyjna powinna obejmować (między innymi):

    a) weryfikacja instalacji urządzeń, rurociągów, systemów pomocniczych i przyrządów pod kątem zgodności z zatwierdzonym projektem, w tym dokumentacją techniczną, rysunkami i specyfikacjami;

    b) ocena kompletności i porównanie instrukcji obsługi i eksploatacji dostawcy oraz wymagań dotyczących konserwacji;

    c) ocena wymagań dotyczących kalibracji;

    (d) weryfikacja materiałów użytych w konstrukcjach.

Kwalifikacja funkcjonalna

13. Kwalifikacja wydajności powinna być zgodna z kwalifikacją instalacji.

14. Kwalifikacja wykonawcza powinna obejmować między innymi następujące elementy:

    a) testy oparte na znajomości procesów, systemów i wyposażenia;

    b) testowanie działania sprzętu przy parametrach roboczych równych górnej i dolnej granicy, tj. w warunkach „najgorszego przypadku”.

15. Pomyślne ukończenie kwalifikacji wydajności powinno ułatwić sfinalizowanie instrukcji kalibracji, obsługi i czyszczenia, szkolenie operatorów oraz ustanowienie wymagań dotyczących konserwacji zapobiegawczej. Dopiero po tym klient może odebrać lokale, systemy i sprzęt.

Kwalifikacja operacyjna

16. Kwalifikacja wykonawcza przeprowadzana jest po pomyślnym zakończeniu kwalifikacji instalacyjnej i kwalifikacji wykonawczej.

17. Kwalifikacja wykonawcza powinna obejmować (między innymi):

    a) badania z wykorzystaniem materiałów użytych do produkcji, wybranych zamienników o podobnych właściwościach lub symulatora opracowanego w oparciu o znajomość procesu, środków technicznych, systemów lub urządzeń;

    b) badanie przy parametrach roboczych równych górnym i dolnym wartościom granicznym.

18. Chociaż kwalifikacja wykonawcza jest traktowana jako odrębny etap pracy, w niektórych przypadkach przydatne jest przeprowadzenie jej w połączeniu z kwalifikacją wykonawczą.

Kwalifikacja zainstalowanych (używanych)

zaplecze techniczne, pomieszczenia i wyposażenie

19. Konieczne jest posiadanie danych uzasadniających i potwierdzających zgodność krytycznych parametrów pracy z określonymi wymaganiami. Należy udokumentować instrukcje dotyczące kalibracji, czyszczenia, konserwacji zapobiegawczej i obsługi oraz szkolenia operatorów i raportowania.

w.WALIDACJA PROCESU

Ogólne wymagania

20. Wymogi i zasady określone w niniejszym załączniku mają zastosowanie do produkcji postaci dawkowania. Obejmują one wstępną walidację nowych procesów, późniejszą walidację zmodyfikowanych procesów oraz rewalidację.

21. Walidacja procesu co do zasady powinna być zakończona przed sprzedażą i sprzedażą produktu leczniczego (walidacja prospektywna). W wyjątkowych przypadkach, gdy taka walidacja nie jest możliwa, może być konieczna walidacja procesów w trakcie bieżącej produkcji (co-walidacja). Walidacji (walidacji retrospektywnej) podlegają również procesy, które działają od jakiegoś czasu.

22. Stosowane obiekty, systemy i sprzęt powinny być kwalifikowane, a procedury badań analitycznych powinny być zwalidowane. Personel zaangażowany w walidację powinien być odpowiednio przeszkolony.

23. Należy przeprowadzać okresową ocenę obiektów, systemów, urządzeń i procesów w celu potwierdzenia ich działania zgodnie z określonymi wymaganiami.

walidacja prospektywna

24. Prospektywna walidacja powinna obejmować (między innymi):

    a) krótki opis procesu;

    b) wykaz krytycznych etapów procesu, które należy zbadać;

    c) wykaz użytkowanych pomieszczeń i urządzeń (w tym urządzeń pomiarowych, kontrolnych, rejestrujących) wraz z informacją o ich wzorcowaniu;

    d) specyfikacje produktów gotowych w momencie zwolnienia;

    e) w stosownych przypadkach wykaz procedur analitycznych;

    f) proponowane punkty kontroli w trakcie procesu i kryteria akceptacji;

    g) w razie potrzeby dodatkowe badania, które należy przeprowadzić, wraz z kryteriami akceptacji i walidacją metod analitycznych;

    h) plan pobierania próbek;

    (i) metody rejestrowania i oceny wyników;

    (j) role i obowiązki;

    k) proponowany harmonogram prac.

25. Korzystając z ustalonego procesu (przy użyciu komponentów spełniających specyfikacje), w normalnych warunkach można wyprodukować pewną liczbę partii gotowych produktów. Teoretycznie liczba przeprowadzonych serii produkcyjnych i dokonanych obserwacji powinna wystarczyć do ustalenia zwykłego stopnia zmienności i trendów oraz uzyskania niezbędnej ilości danych do oceny. Do walidacji procesu uważa się za wystarczające wykonanie trzech kolejnych serii lub cykli, w których parametry mieszczą się w określonych granicach.

26. Wielkość partii do walidacji powinna być równa wielkości partii do produkcji komercyjnej.

27. Jeżeli celem jest sprzedaż lub dostawa partii wyprodukowanych w trakcie walidacji, wówczas warunki ich produkcji muszą być w pełni zgodne z dokumentacją rejestracyjną oraz wymaganiami niniejszego Regulaminu, w tym pomyślny wynik walidacji.

Równoczesna walidacja

28. W wyjątkowych przypadkach dopuszcza się rozpoczęcie produkcji seryjnej przed zakończeniem programu walidacyjnego.

29. Decyzja o przeprowadzeniu walidacji towarzyszącej powinna być uzasadniona, udokumentowana i zatwierdzona przez osoby posiadające odpowiednie uprawnienia.

30. Wymagania dotyczące dokumentacji dla walidacji równoczesnej są takie same, jak te określone dla walidacji prospektywnej.

Walidacja retrospektywna

31. Walidację retrospektywną można przeprowadzić tylko w przypadku dobrze ugruntowanych procesów. Walidacja retrospektywna nie jest dozwolona, ​​jeśli produkt, proces lub sprzęt uległy ostatnio zmianie.

32. Retrospektywna walidacja tych procesów opiera się na wcześniejszych danych. Wymaga to sporządzenia specjalnego protokołu i raportu oraz przeglądu danych z poprzedniej operacji wraz z wydaniem wniosków i rekomendacji.

33. Źródła danych do takiej walidacji powinny obejmować między innymi zapisy dotyczące produkcji seryjnej i pakowania, listy kontrolne produkcji, dzienniki konserwacji, dane o zmianach personelu, badania zdolności procesu, dane o produkcie gotowym, w tym mapy trendów, a także wyniki badania stabilności podczas przechowywania.

34. Partie produktów wybrane do walidacji retrospektywnej powinny być reprezentatywne dla wszystkich serii wyprodukowanych w okresie objętym przeglądem, w tym wszystkich partii, które nie spełniają specyfikacji. Liczba partii produktu musi być wystarczająca do wykazania stabilności procesu. Podczas przeprowadzania retrospektywnej walidacji procesu może być konieczne dodatkowe badanie próbek archiwalnych w celu uzyskania wymaganej ilości lub rodzaju danych.

35. Do oceny stabilności procesu podczas walidacji retrospektywnej konieczna jest analiza danych z 10-30 kolejno produkowanych partii, jednak w przypadku odpowiedniego uzasadnienia liczba badanych partii może zostać zmniejszona.

VI. WERYFIKACJA CZYSZCZENIA

36. Należy przeprowadzić walidację czyszczenia w celu potwierdzenia skuteczności procedury czyszczenia. Uzasadnienie wybranych limitów przenoszenia pozostałości produktu, detergentów i zanieczyszczenia mikrobiologicznego powinno opierać się na właściwościach użytych materiałów. Te wartości graniczne powinny być realistycznie osiągalne i weryfikowalne.

37. Do wykrywania pozostałości lub zanieczyszczeń należy stosować zatwierdzone metody analityczne. Granica wykrywalności dla każdej procedury analitycznej powinna być wystarczająca do wykrycia określonego dopuszczalnego poziomu pozostałości lub zanieczyszczenia.

38. Co do zasady, walidacji wymagają jedynie procedury czyszczenia powierzchni urządzeń mających kontakt z produktem. Należy jednak zwrócić uwagę na detale wyposażenia, które nie mają styczności z produktem. Konieczna jest walidacja długości przerw czasowych między zakończeniem procesu a czyszczeniem oraz między czyszczeniem a rozpoczęciem kolejnego procesu. Należy określić metody czyszczenia i odstępy czasowe między czyszczeniami.

39. W przypadku procedur czyszczenia obejmujących bardzo podobne produkty i procesy można wybrać reprezentatywną gamę podobnych produktów i procesów. W takich przypadkach można przeprowadzić pojedyncze badanie walidacyjne, stosując podejście „najgorszego przypadku”, uwzględniające wszystkie krytyczne czynniki.

40. Pomyślne zakończenie trzech kolejnych cykli czyszczenia jest wystarczające do zatwierdzenia procedury czyszczenia.

41. Metoda „testuj do oczyszczenia” nie zastępuje walidacji procedury czyszczenia.

42. Jeżeli usuwane substancje są toksyczne lub niebezpieczne, to w drodze wyjątku można zamiast nich zastosować preparaty symulujące właściwości fizykochemiczne tych substancji.

VII.KONTROLA ZMIAN

43. Producent musi ustanowić procedury opisujące działania, jakie należy podjąć w przypadku zmiany surowców, składników produktu, sprzętu do przetwarzania, warunków środowiskowych środowiska produkcyjnego (lub miejsca), metody produkcji lub metody kontroli lub jakiejkolwiek innej zmiany, która może mieć wpływ na oczekiwana jakość, powtarzalność produktu lub procesu. Procedury kontroli zmian powinny zapewniać uzyskanie wystarczających danych w celu potwierdzenia, że ​​zmieniony proces wytwarza produkt o wymaganej jakości i zgodny z zatwierdzonymi specyfikacjami.

44. Wszelkie zmiany mogące mieć wpływ na jakość produktu lub powtarzalność procesu muszą być zgłaszane w ramach farmaceutycznego systemu jakości. Takie zmiany muszą być udokumentowane i zatwierdzone. Należy ocenić możliwy wpływ zmian w obiektach, systemach i sprzęcie na produkty, w tym przeprowadzić analizę ryzyka. Należy określić potrzebę i zakres ponownej kwalifikacji i rewalidacji.

VIII.PONOWNA WALIDACJA

45. Należy przeprowadzać okresową ocenę obiektów, systemów, wyposażenia i procesów, w tym procedur czyszczenia, w celu potwierdzenia, że ​​spełniają one określone wymagania. Jeśli nie ma istotnych zmian, to zamiast ponownej walidacji wystarczy sporządzić raport wskazujący, że pomieszczenia, systemy, urządzenia i procesy spełniają określone wymagania.

IX.WARUNKI I DEFINICJE

Do celów niniejszego załącznika, oprócz terminów i definicji przewidzianych w rozdziale II niniejszych przepisów, stosuje się również następujące podstawowe pojęcia:

ocena ryzyka- metoda oceny i opisu parametrów krytycznych w działaniu urządzeń, systemów lub procesów w odniesieniu do zidentyfikowanego zagrożenia;

walidacja czyszczenia- udokumentowane dowody potwierdzające, że zatwierdzona procedura czyszczenia gwarantuje, że wyposażenie jest tak czyste, jak to konieczne do wytwarzania produktów leczniczych;

walidacja procesu- udokumentowane potwierdzenie, że proces prowadzony w ramach ustalonych parametrów przebiega wydajnie, powtarzalnie i prowadzi do wytworzenia produktu leczniczego spełniającego założone specyfikacje i cechy jakościowe;

kwalifikacja instalacji- udokumentowane potwierdzenie, że instalacja pomieszczeń, systemów i urządzeń (montowanych lub modyfikowanych) jest prowadzona zgodnie z zatwierdzonym projektem i zaleceniami ich producenta;

kwalifikacja projektu- udokumentowane potwierdzenie, że proponowany projekt urządzeń, urządzeń lub systemów produkcyjnych jest odpowiedni do ich zamierzonego zastosowania;

kwalifikacja wydajności– udokumentowane potwierdzenie, że pomieszczenia, systemy i wyposażenie (zainstalowane lub zmodyfikowane) funkcjonują zgodnie z wymaganiami we wszystkich zamierzonych trybach eksploatacji;

kwalifikacja operacyjna— udokumentowane dowody na to, że obiekty, systemy i wyposażenie, gdy są używane razem, działają wydajnie i powtarzalnie, zgodnie z zatwierdzonymi wymaganiami i charakterystyką procesu;

zmienić kontrolę— udokumentowany proces, w ramach którego wykwalifikowani przedstawiciele różnych dyscyplin dokonują przeglądu proponowanych lub rzeczywistych zmian, które mogą mieć wpływ na zatwierdzony stan pomieszczeń, sprzętu, systemów lub procesów. Celem takiej kontroli jest określenie potrzeby działań, które powinny zapewnić i udokumentować utrzymanie systemu w stanie zwalidowanym;

agentka modelek— materiał, który jest fizycznie i, w miarę możliwości, chemicznie podobny (np. lepkość, wielkość cząstek, pH) do walidowanego produktu. W wielu przypadkach wiele leków placebo (produkt niezawierający substancji farmaceutycznej) może mieć takie cechy;

najgorszy przypadek- warunki lub zestaw warunków określonych przez standardowe procedury operacyjne odnoszące się do górnych i dolnych granic parametrów operacyjnych procesu i związanych z nimi czynników, które powodują większe prawdopodobieństwo awarii procesu lub produktu niż warunki idealne. Takie warunki niekoniecznie prowadzą do niepowodzenia procesu lub pojawienia się wad produktu;

walidacja prospektywna- walidacja wykonywana przed rozpoczęciem masowej produkcji wyrobów przeznaczonych do sprzedaży;

ponowna walidacja— powtarzanie walidacji procesu w celu zapewnienia, że ​​zmiany w procesie i/lub sprzęcie dokonane zgodnie z procedurą kontroli zmian nie pogarszają wydajności procesu i jakości produktu;

walidacja retrospektywna– walidacja procesu produkcji seryjnej produktu wprowadzanego do obrotu na podstawie zebranych danych dotyczących produkcji i kontroli partii produktów;

równoczesna walidacja- walidacja wykonywana podczas bieżącej (seryjnej) produkcji wyrobów przeznaczonych do sprzedaży.