סקירת תרופות לטיפול בהנגאובר ואלכוהוליזם. אנטגוניסטים לקולטנים לאופיואידים חוסמי קולטן אופיואידים לאלכוהוליזם

אופיואידים הם חומרים הפועלים על קולטני אופיואידים כדי לייצר השפעות דמויות מורפיום. ברפואה הם משמשים בעיקר לשיכוך כאבים, כולל הרדמה. שימושים רפואיים אחרים כוללים דיכוי שלשולים, טיפול בהפרעת תלות באופיואידים, היפוך מינון יתר של אופיואידים, דיכוי שיעול ודיכוי עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים. אופיואידים חזקים במיוחד כגון קרפנטניל מאושרים לשימוש וטרינרי בלבד. אופיואידים משמשים לעתים קרובות גם מחוץ לרפואה עבור היתרונות שלהם או כדי למנוע תסמיני גמילה. תופעות הלוואי של אופיואידים עשויות לכלול גירוד, הרגעה, בחילות, דיכאון נשימתי, עצירות ואופוריה. סובלנות ותלות יתפתחו עם המשך השימוש, הדורשות הגדלת מינון ומובילה לתסמיני גמילה עם הפסקה פתאומית של השימוש. האופוריה הנגרמת על ידי אופיואידים קשורה לשימוש פנאי, ושימוש פנאי תכוף במינון עולה בדרך כלל מוביל להתמכרות. מנת יתר של אופיואידים או שימוש בו זמנית עם תרופות מדכאות אחרות מביאות בדרך כלל למוות מדיכאון נשימתי. אופיואידים פועלים על ידי קשירה לקולטנים לאופיואידים, הנמצאים בעיקר במערכת העצבים המרכזית וההיקפית ובמערכת העיכול. קולטנים אלה מתווכים הן את ההשפעות הפסיכואקטיביות והן ההשפעות הסומטיות של אופיואידים. תרופות אופיואידיות כוללות אגוניסטים חלקיים, כגון לופרמיד לשלשול, ואנטגוניסטים, כגון נלוקגול, לטיפול בעצירות הנגרמת על ידי אופיואידים שאינם חוצים את מחסום הדם-מוח אך יכולים לעקור אופיואידים אחרים מקשירה לקולטנים אלו. מכיוון שתרופות אופיואידיות צברו "מוניטין" של גורמים להתמכרות ולמינוני יתר קטלניים, רובם חומרים מבוקרים. בשנת 2013, בין 28 ל-38 מיליון אנשים השתמשו באופיואידים באופן לא חוקי (0.6% עד 0.8% מאוכלוסיית העולם בגילאי 15 עד 65 שנים). בשנת 2011, כ-4 מיליון אנשים בארצות הברית השתמשו או היו מכורים לאופיואידים למטרות פנאי. החל משנת 2015, עלייה בשיעורי השימוש וההתמכרות לפנאי מיוחסת למרשם יתר של תרופות אופיואידיות ולעלות הנמוכה של סמים אסורים. לעומת זאת, חששות לגבי מרשם יתר, הגזמה של תופעות הלוואי ותלות באופיואידים קשורים באופן דומה לחוסר שימוש באופיואידים לכאב.

טרמינולוגיה

כאב חד

אופיואידים יעילים לטיפול בכאב חריף (כגון כאב לאחר ניתוח). להקלה מיידית של כאב חריף בינוני עד חמור, אופיואידים נחשבים לרוב לתרופות המועדפות בשל תחילת פעולתם המהירה, יעילותם וסיכון מופחת להתמכרות. הן מוכרות גם כתרופות פליאטיביות חשובות לכאב חמור וכרוני שעלול להתרחש עם כמה מחלות חשוכות מרפא כגון סרטן ומצבים ניווניים כגון דלקת מפרקים שגרונית. במקרים רבים, אופיואידים הם אסטרטגיה מוצלחת לטיפול ארוך טווח בחולים עם כאבי סרטן כרוניים.

כאב כרוני ללא סרטן

ההנחיות מצביעות על כך שהסיכונים של אופיואידים צפויים לעלות על היתרונות שלהם כאשר משתמשים בהם לטיפול ברוב המצבים הכרוניים שאינם סרטניים, כולל כאבי ראש, כאבי גב ופיברומיאלגיה. לפיכך, יש להשתמש בהם בזהירות לכאבים כרוניים שאינם סרטניים. בעת שימוש באופיואידים, יש צורך להעריך מחדש את היתרונות והנזקים שלהם לפחות כל שלושה חודשים. כאשר מטפלים בכאב כרוני, ניתן לנסות אופיואידים לאחר שנשקלו משככי כאבים אחרים, פחות מסוכנים, כולל פרצטמול או NSAIDs כגון איבופרופן או נפרוקסן. סוגים מסוימים של כאב כרוני, כולל כאב הנגרם על ידי פיברומיאלגיה או מיגרנות, מטופלים בעיקר בתרופות שאינן אופיואידים. היעילות של שימוש באופיואידים להפחתת כאב נוירופתי כרוני אינה ברורה. אסור לאופיואידים כטיפול קו ראשון בכאבי ראש מכיוון שהם מפחיתים ערנות, מובילים לסיכון להתמכרות ומגבירים את הסיכון שכאבי ראש אפיזודיים יהפכו לכרוניים. אופיואידים עשויים גם לגרום לרגישות מוגברת לכאבי ראש. כאשר טיפולים אחרים אינם יעילים או אינם זמינים, אופיואידים עשויים להוות טיפול מתאים לכאבי ראש אם ניתן לעקוב אחר המטופל כדי למנוע התפתחות של כאבי ראש כרוניים. אופיואידים משמשים לעתים קרובות יותר בטיפול בכאב כרוני לא ממאיר. פרקטיקה זו הובילה כעת לבעיה חדשה והולכת וגדלה של התמכרות לסמים והתעללות באופיואידים. בגלל ההשפעות השליליות השונות של שימוש באופיואידים לטיפול ארוך טווח בכאב כרוני, הם ניתנים רק אם נמצאו תרופות כאב אחרות, פחות מסוכנות, כלא יעילות. כאב כרוני המופיע רק מעת לעת, כמו כאבי עצבים, מיגרנות ופיברומיאלגיה, מטופל לרוב ביעילות רבה יותר באמצעות תרופות שאינן אופיואידים. אקמול ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, כולל איבופרופן ונפרוקסן, נחשבות לחלופות בטוחות יותר. הם משמשים לעתים קרובות בשילוב עם אופיואידים, כגון אקמול בשילוב עם אוקסיקודון (Percocet) ואיבופרופן בשילוב עם הידרוקודון (Vicoprofen), אשר משפרים את הקלה בכאב אך נועדו גם להרתיע שימוש פנאי.

אַחֵר

לְהִשְׁתַעֵל

קוֹצֶר נְשִׁימָה

אופיואידים יכולים לעזור עם קוצר נשימה, במיוחד במחלות מתקדמות כמו סרטן ומחלת ריאות חסימתית כרונית, בין היתר.

תופעות לוואי

כללי וקצר טווח

• נוּמָה

  פה יבש

אַחֵר

השפעות קוגניטיביות

התמכרות לאופיואידים

סְחַרחוֹרֶת

ירידה בחשק המיני

פגיעה בתפקוד המיני

ירידה ברמות הטסטוסטרון

דִכָּאוֹן

כשל חיסוני

רגישות מוגברת לכאב

מחזור לא סדיר

סיכון מוגבר לנפילות

נשימה איטית

אצל מבוגרים, שימוש באופיואידים קשור לתופעות לוואי מוגברות, כגון "הרגעה, בחילות, הקאות, עצירות, אצירת שתן ונפילות". כתוצאה מכך, מבוגרים הנוטלים אופיואידים נמצאים בסיכון מוגבר לפציעה. אופיואידים אינם גורמים לרעילות איברים ספציפית, בניגוד לתרופות רבות אחרות כגון ו. הם אינם קשורים לדימום במערכת העיכול העליונה או לרעילות כלייתית. מחקרים מראים כי בשימוש ארוך טווח במתדון, התרופה עלולה להצטבר באופן בלתי צפוי בגוף ולגרום להאטה שעלולה להיות קטלנית בנשימה. בשימוש ברפואה, רעילות אינה מזוהה מכיוון שהאפקט משכך כאבים מסתיים הרבה לפני זמן מחצית החיים של התרופה. לפי ה-USCDC, מתדון נמצא ב-31% ממקרי המוות של אופיואידים בארה"ב בין השנים 1999-2010 ו-40% כתרופה היחידה, וזה הרבה יותר גבוה מאשר עבור אופיואידים אחרים. מחקרים על שימוש ארוך טווח באופיואידים מצאו כי ניתן לעצור את התפתחות תופעות הלוואי, ותופעות לוואי קלות שכיחות. בארצות הברית בשנת 2016, מנת יתר של אופיואידים הביאו ל-1.7 מקרי מוות מתוך 10,000 אנשים.

הפרות של מערכת תגמול

סוֹבלָנוּת

סובלנות היא תהליך המאופיין בנוירואדפטציות המובילות לירידה בהשפעות של תרופות. למרות שוויסות הקולטן יכול למלא לעתים קרובות תפקיד חשוב, ידועים גם מנגנונים אחרים. סובלנות בולטת יותר עבור תופעות מסוימות מאשר עבור אחרות; סובלנות מתפתחת לאט, משפיעה על מצב הרוח, גירוד, אצירת שתן ודיכאון נשימתי, אך מתרחשת מהר יותר לשיכוך כאבים ותופעות לוואי גופניות אחרות. עם זאת, סבילות לא מתפתחת לתופעות כמו עצירות או מיוזיס (התכווצות אישון העין ל-2 מ"מ או פחות). עם זאת, רעיון זה הוטל בספק. סבילות לאופיואידים מופחתת על ידי מספר חומרים, כולל:

חוסמי תעלות סידן

אנטגוניסטים של כולציסטוקינין כגון פרוגלומיד.

עבור יישום זה, נחקרו גם חומרים חדשים כגון מעכב הפוספודיאסטראז ibudilast. סובלנות היא תהליך פיזיולוגי שבו הגוף מסתגל לתרופה בשימוש תכוף, וכתוצאה מכך נדרשים בדרך כלל מינונים גבוהים יותר של אותה תרופה לאורך זמן כדי להשיג את אותה השפעה. זה נפוץ אצל אנשים הנוטלים מינונים גבוהים של אופיואידים במשך זמן רב.

תלות פיזית

תלות פיזית היא הסתגלות פיזיולוגית של הגוף לנוכחות של חומר, במקרה זה תרופה אופיואידית. זה מוגדר על ידי התפתחות של תסמיני גמילה כאשר החומר מופסק, המינון מופחת בחדות, או, במיוחד במקרה של אופיואידים, כאשר מוכנס אנטגוניסט (למשל, נלוקסון) או אנטגוניסט-אגוניסט (למשל, פנטאזוצין). תלות גופנית היא היבט נורמלי וצפוי של נטילת תרופות מסוימות ואינה אומרת בהכרח שהמטופל תלוי. תסמיני גמילה מאופיאטים עשויים לכלול דיספוריה חמורה, תשוקה לאופיאטים, עצבנות, הזעה, בחילות, רינוריאה, רעד, הקאות ומיאלגיה. הפחתה איטית של השימוש באופיואידים במשך מספר ימים ושבועות עשויה להפחית או להעלים את תסמיני הגמילה. קצב וחומרת הגמילה תלויים במחצית החיים של האופיואיד; גמילה מהרואין ומורפיום מהירה וקשה יותר מהגמילה מהמתדון. השלב החריף של הגמילה מלווה לרוב בשלב ממושך של דיכאון ונדודי שינה שיכולים להימשך חודשים. ניתן לטפל בתסמינים של גמילה מאופיואידים באמצעות תרופות אחרות כגון קלונידין. התלות הפיזית אינה מנבאת שימוש לרעה בסמים או תלות אמיתית והיא קשורה קשר הדוק לאותו מנגנון כמו סובלנות. למרות שקיימים דיווחים שאיבוגאין עשוי להיות מועיל, ישנן עדויות מוגבלות התומכות בשימוש בו לשימוש לרעה בסמים.

הִתמַכְּרוּת

התמכרות לסמים היא מערכת מורכבת של התנהגויות הקשורות בדרך כלל לשימוש לרעה בתרופות מסוימות, המתפתחת עם הזמן ומתקדמת עם מינונים גבוהים יותר של תרופות. התמכרות לסמים כרוכה בקומפולסיביות פסיכולוגית שבה הסובל ממשיך לעסוק בהתנהגויות המובילות לתוצאות מסוכנות או לא בריאות. התמכרות לאופיואידים כרוכה בהתנפחות או הזרקה ולא במתן פומי של אופיואידים כפי שנקבע על ידי רופא מסיבות רפואיות. במדינות אירופה כמו אוסטריה, בולגריה וסלובקיה, נעשה שימוש במורפיום פומי בשחרור מושהה בטיפול תחליפי באופיאטים (OST) לחולים שאינם יכולים לסבול את תופעות הלוואי של בופרנורפין או מתדון. במדינות אחרות באירופה, כולל בריטניה, הם משמשים באופן חוקי גם ל-OST. תרופות רגישות לשחרור מושהה נועדו להילחם בשימוש בסמים והתמכרות, ומשמשות כמשככי כאבים חוקיים. עם זאת, נותרו שאלות לגבי היעילות והבטיחות של תרופות מסוג זה. תרופות חדשות לגילוי חבלה נבדקות כעת לאישור ה-FDA. כמות הראיות הזמינות מאפשרת מסקנה חלשה בלבד, אך מציעה כי קלינאי המנהל כראוי שימוש באופיואידים בחולים ללא היסטוריה של תלות בחומרים או שימוש לרעה בחומרים יכול לספק הקלה ארוכת טווח בכאבים עם סיכון קטן לפתח תלות, התעללות או אחר חמור. תופעות לוואי.

בעיות עם אופיואידים כוללות את הדברים הבאים:

יש אנשים שמוצאים שאופיואידים אינם מקלים על הכאב.

חלק מהאנשים מוצאים שתופעות הלוואי של אופיואידים גורמות לבעיות שעולות על היתרונות של הטיפול

חלק מהאנשים מפתחים סבילות לאופיואידים לאורך זמן. זה דורש הגדלת מינון התרופות כדי לשמור על היתרונות, מה שמוביל גם לתופעות לוואי לא רצויות. שימוש ארוך טווח באופיואידים עלול לגרום להיפראלגזיה, שבה החולה הופך רגיש יותר לכאב. כל האופיואידים עלולים לגרום לתופעות לוואי. תגובות לוואי שכיחות בחולים הנוטלים אופיואידים לשיכוך כאב כוללות בחילות והקאות, נמנום, גירוד, יובש בפה, סחרחורת ועצירות.

בחילה והקאה

סבילות לבחילות מתרחשת תוך 7-10 ימים, ובמהלכם תרופות נוגדות הקאות (למשל, מינון נמוך של הלופרידול פעם בלילה) יעילים מאוד. עקב תופעות לוואי חמורות כגון דיסקינזיה מאוחרת, השימוש בהלופרידול נדיר כיום. התרופה הנפוצה ביותר היא תרופה קשורה, פרוכלורפרזין, אם כי יש לה סיכונים דומים. תרופות נוגדות הקאות חזקות יותר, כגון ondansetron או tropisetron, משמשות לעתים כאשר בחילות הן בעיה רצינית. חלופות פחות יקרות הן אנטגוניסטים של דופמין כמו דומפרידון ומטוקלופרמיד. דומפרידון אינו חוצה את מחסום הדם-מוח ואינו מייצר השפעות אנטי-דופמינרגיות מרכזיות שליליות, אך הוא חוסם את אפקט ההקאה האופיואידי באזור הטריגר של הרצפטורים הכימיים. כמה אנטיהיסטמינים בעלי תכונות אנטי-כולינרגיות (כגון אילפנדרין או דיפנהידרמין) עשויות להיות גם יעילות. הדור הראשון של האנטי-היסטמין הידרוקסיזין נמצא בשימוש נפוץ מאוד, עם יתרון נוסף של אי-פגיעה בתנועה וגם בעל תכונות משככות כאב. Δ9-tetrahydrocannabinol מקל על בחילות והקאות וגם מייצר משכך כאבים שעשויים לאפשר נטילת מינונים נמוכים יותר של אופיואידים עם ירידה בבחילות והקאות.

אנטיהיסטמינים אנטי-כולינרגיים (למשל, דיפנהידרמין)

Δ9-tetrahydrocannabinol (למשל דרונבינול)

הקאות מתרחשות עקב גסטרוסטאזיס (נפח גדול של הקאות, בחילות קצרות טווח, ריפלוקס קיבה ושט, מלאות קיבה, שובע מוקדם), בנוסף להשפעה ישירה על ההדק של אזור הכימורצפטור של השדה האחורי ביותר, מרכז ההקאות של מוֹחַ. לפיכך, ניתן למנוע הקאות באמצעות תרופות פרוקינטיות (למשל, דומפרידון או מטוקלופרמיד). אם כבר החלו הקאות, אין לתת תרופות אלו דרך הפה, אלא, למשל, תת עורית עבור metoclopramide, פי הטבעת עבור דומיפרידון.

תרופות פרוקינטיות (למשל דומפרידון)

תרופות אנטיכולינרגיות (למשל, אורפנדרין)

נוּמָה

סבילות לישנוניות מתפתחת בדרך כלל במשך 5 עד 7 ימים, אך אם היא בעייתית, מעבר לאופיואיד חלופי עוזר לרוב. אופיואידים מסוימים, כגון פנטניל, מורפיום ודיאמורפין (הרואין), נוטים להיות תרופות הרגעה חזקות במיוחד, בעוד שאחרים, כגון אוקסיקודון, טילידין ומפרידין (פטידין), נוטים לייצר פחות השפעות הרגעה יחסית, אך תגובות המטופלים האישיות משתנות. יכול להשתנות מאוד, וייתכן שיידרש ניסוי וטעייה כדי למצוא את התרופה המתאימה ביותר לחולה מסוים. אחרת, טיפול בממריץ CNS, למשל.

עִקצוּץ

גירוד הוא בדרך כלל לא בעיה רצינית כאשר משתמשים באופיואידים לשיכוך כאבים, אך אנטיהיסטמינים שימושיים במניעת גירוד כאשר הוא מתרחש. אנטיהיסטמינים שאינם מרגיעים, כגון פקסופנדין, מועדפים לעתים קרובות מכיוון שהם אינם מגבירים ישנוניות הנגרמת על ידי אופיאטים. עם זאת, כמה אנטיהיסטמינים מרגיעים, כגון אורפנדרין, עשויים לספק הקלה סינרגטית בכאב, ולאפשר שימוש במינונים נמוכים יותר של אופיואידים. כתוצאה מכך, שווקו מספר מוצרי אופיואידים/אנטיהיסטמינים, כמו Meprozine (meperidine/promethazine) ו-Diconal (dipipanone/cyclizine), ואלה עשויים גם להפחית בחילות הנגרמות על ידי אופיואידים. אנטיהיסטמינים (למשל פקסופנדין).

עצירות

עצירות הנגרמת על ידי אופיואידים מתרחשת ב-90-95% מהאנשים הנוטלים אופיואידים לאורך זמן. מכיוון שהסבילות לבעיה זו אינה מתפתחת במהירות, רוב האנשים הנוטלים אופיואידים לטווח ארוך חייבים לקחת חומר משלשל או חוקן. בעוד שכל האופיואידים גורמים לעצירות, ישנם כמה הבדלים בין תרופות, כאשר מחקרים מראים כי טרמדול, טפנטדול, מתדון ופנטניל עלולים לגרום לעצירות במידה פחותה יחסית, בעוד שקודאין, מורפיום, אוקסיקודון או הידרומורפון עלולים לגרום לעצירות. עלולים להיות חמורים יותר יחסית. . בדרך כלל מחליפים אופיואידים כדי לנסות למזער את ההשפעות של עצירות אצל משתמשים ארוכי טווח.

יַחַס

הטיפול בעצירות הנגרמת על ידי אופיואידים הוא רציף ותלוי בחומרת התסמינים. אפשרות הטיפול הראשונה היא לא תרופתית וכוללת שינויים באורח החיים כגון הגדלת צריכת סיבים, צריכת נוזלים (כ-1.5 ליטר (51 µL) ליום) ופעילות גופנית. אם אמצעים לא-פרמקולוגיים אינם יעילים, ניתן להשתמש בחומרים משלשלים, כולל מרככי צואה (למשל, דוקוסטה), משלשלים היוצרים בתפזורת (למשל, תוספי סיבים), משלשלים ממריצים (למשל, ביסקודיל, סנה) ו/או חוקנים. שיטה משלשלת נפוצה לעצירות בזמן נטילת אופיואידים היא שילוב של דוקוסאט וביסאקודיל. משלשלים אוסמוטיים, כולל לקטולוזה, פוליאתילן גליקול ומגנזיום הידרוקסיד, כמו גם שמן מינרלי, נמצאים בשימוש נרחב גם לעצירות הנגרמת על ידי אופיואידים. אם חומרים משלשלים אינם יעילים מספיק (מה שקורה לעתים קרובות), ניתן לנסות תרופות או משטרים אופיואידים הכוללים אנטגוניסט אופיואידים סלקטיבי היקפי כגון מתילנלטרקסון ברומיד, נלוקסגול או אלווימופן (כמו באוקסיקודון/נלוקסון). סקירת Cochrane משנת 2008 מצאה שהראיות היו ראשוניות לאלווימופן, נלוקסון או מתילנלטרקסון ברומיד.

דיכאון נשימתי

דיכאון נשימתי הוא התגובה הלוואי החמורה ביותר הקשורה לשימוש באופיואידים, אך נצפה בדרך כלל במינון תוך ורידי בודד בחולה תמים לאופיואידים. בחולים הנוטלים באופן קבוע אופיואידים לכאב, סבילות לדיכאון נשימתי מתרחשת במהירות, כך שאין מדובר בבעיה קלינית. פותחו מספר תרופות שיכולות לחסום חלקית דיכאון נשימתי, אם כי הממריץ הנשימתי היחיד המאושר למטרה זו הוא דוקסאפרם, בעל יעילות מוגבלת ביישום זה. תרופות חדשות יותר כמו BIMU-8 ו-CX-546 עשויות להיות הרבה יותר יעילות. ממריצים נשימתיים: אגוניסטים לכימורצפטורים של קרוטידים (למשל, דוקסאפרם), אגוניסטים של 5-HT4 (למשל, BIMU8), אגוניסטים של δ-אופיואידים (למשל, BW373U86), ואמפקינים (למשל, CX717) עשויים להפחית דיכאון נשימתי המושרה על ידי אופיואידים מבלי להשפיע, אך רוב התרופות הללו יעילות במידה בינונית בלבד או בעלות תופעות לוואי המונעות שימוש בבני אדם. אגוניסטים של 5-HT1A כגון 8-OH-DPAT ורפינוטן נוגדים גם דיכאון נשימתי המושרה על ידי אופיואידים, אך במקביל מפחיתים משכך כאבים, מה שמגביל את התועלת שלהם עבור יישום זה. אנטגוניסטים לאופיואידים (למשל, נלוקסון, נלמופן, דיפרנורפין)

היפראלגזיה הנגרמת על ידי אופיואידים

היפראלגזיה הנגרמת על ידי אופיואידים היא תופעה שבה אנשים המשתמשים באופיואידים לשיכוך כאב חווים באופן פרדוקסלי כאב כתוצאה מנטילת התרופה. תופעה זו, למרות שהיא נדירה אצל חלק מהאנשים המקבלים טיפול פליאטיבי, נראית לרוב עם עלייה מהירה במינון. אם זה קורה, מעבר בין מספר תרופות כאב אופיואידיות שונות עשוי להפחית את העלייה בכאב. היפראלגזיה הנגרמת על ידי אופיואידים שכיחה יותר בשימוש כרוני או שימוש קצר טווח במינונים גבוהים של אופיואידים, אך מחקרים מסוימים מצביעים על כך שהיא יכולה להתרחש גם במינונים נמוכים מאוד. תופעות לוואי כגון היפראלגיה ואלודיניה, המלוות לעיתים בהחמרה בכאב נוירופתי, עשויות להיות השלכות של שימוש ארוך טווח במשככי כאבים אופיואידים, במיוחד כאשר סובלנות מוגברת מובילה לאובדן יעילות ולאחריה עלייה מתקדמת במינון לאורך זמן. נראה שזה בעיקר תוצאה של תרופות אופיואידיות הפועלות על מטרות שאינן שלושת קולטני האופיואידים הקלאסיים, כולל הקולטן נוציצפטין, קולטן סיגמא וקולטן דמויי Toll 4, וניתן להפוך אותו במודלים של בעלי חיים על ידי אנטגוניסטים במטרות אלו, כגון כמו J-113,397, BD-1047 או (+)-naloxone, בהתאמה. נכון להיום, אין תרופות שאושרו במיוחד לנטרול היפר-אלגיה הנגרמת על ידי אופיואידים בבני אדם, ובמקרים חמורים, הפתרון היחיד עשוי להיות הפסקת השימוש במשככי כאבים אופיואידים והחלפתם במשככי כאבים שאינם אופיואידים. עם זאת, כיוון שהרגישות האישית להתפתחות תופעת לוואי זו תלויה מאוד במינון ועשויה להשתנות בהתאם לאיזה משכך כאבים אופיואידים נעשה שימוש, מטופלים רבים יכולים להימנע מתופעת לוואי זו פשוט על ידי הפחתת המינון של התרופה האופיואידית (בדרך כלל לאחר מכן הוספת תרופה נוספת). משכך כאבים לא אופיואידים), מעבר בין תרופות אופיואידיות שונות או מעבר לאופיואיד מתון במצב מעורב, שנוגד גם כאב נוירופתי, במיוחד טרמדול או טפנטדול.

SNRIs כגון milnacipran

תופעות לוואי אחרות

חוסר איזון הורמונלי

מחקרים קליניים קשרו באופן עקבי שימוש רפואי ופנאי באופיואידים להיפוגונדיזם וחוסר איזון הורמונלי אצל גברים ונשים. ההשפעה תלויה במינון. רוב המחקרים מראים שחלק גדול (אולי עד 90%) מהמשתמשים הכרוניים באופיואידים סובלים מחוסר איזון הורמונלי. אופיואידים יכולים גם להפריע לווסת של נשים על ידי הגבלת הייצור של הורמון luteinizing (LH). נראה כי אנדוקרינופתיה הנגרמת על ידי אופיואידים היא הקשר החזק של אופיואידים עם אוסטיאופורוזיס ושבר בעצמות. זה גם עלול להגביר את הכאב ובכך להפריע להשפעות הקליניות המיועדות של אופיואידים. אנדוקרינופתיה הנגרמת על ידי אופיואידים נגרמת ככל הנראה על ידי אגוניזם של קולטני אופיואידים בהיפותלמוס ובלוטת יותרת המוח. מחקר אחד מצא שירידה ברמות אצל מכורים להרואין חזרו למצב נורמלי תוך חודש מהגמילה, מה שמרמז שההשפעה אינה קבועה. נכון לשנת 2013, ההשפעה של שימוש במינון נמוך או אקוטי באופיואידים על המערכת האנדוקרינית אינה ברורה.

ירידה בביצועים

שימוש באופיואידים עשוי להוות גורם סיכון לאי חזרה לעבודה. אנשים שעבודתם כרוכה בבטיחות לא צריכים להשתמש באופיואידים. ספקי שירותי בריאות אינם צריכים להמליץ ​​על אופיואידים לעובדים המפעילים או משתמשים בציוד כבד, כולל מנופים או מלגזות. שימוש באופיואידים עשוי להיות גורם לאבטלה. נטילת אופיואידים עלולה לשבש עוד יותר את חייו של המטופל, וההשפעות השליליות של האופיואידים עצמם עלולות להוות מחסום משמעותי בפני מטופלים שמנהלים חיים פעילים, משרות וקריירה. בנוסף, מובטל עשוי להיות מנבא לשימוש באופיואידים במרשם רופא.

תדירות מוגברת של תאונות

השימוש באופיואידים עלול להגביר את הסיכון לתאונות. אופיואידים עלולים להגביר את הסיכון לתאונות דרכים ונפילות בשוגג.

תופעות לוואי נדירות

תגובות לוואי נדירות בחולים הנוטלים אופיואידים לכאב כוללות: דיכאון נשימתי הקשור למינון (במיוחד עם אופיואידים חזקים יותר), בלבול, הזיות, דליריום, אורטיקריה, היפותרמיה, ברדיקרדיה/טכיקרדיה, יתר לחץ דם אורתוסטטי, סחרחורת, כאב ראש, עצירת שתן, עווית שלפוחית ​​השתן. או התכווצות דרכי המרה, קשיחות שרירים, מיוקלונוס (במינונים גבוהים) ושטיפה (עקב שחרור היסטמינים מלבד פנטניל ורמיפנטניל). גם שימוש טיפולי וגם כרוני באופיואידים עלול לפגוע בתפקוד מערכת החיסון. אופיואידים מפחיתים את התפשטותם של תאי אבות מקרופאגים ולימפוציטים ומשפיעים על התמיינות תאים. אופיואידים יכולים גם לעכב נדידת תאי דם לבנים. עם זאת, המשמעות של זה בהקשר של טיפול בכאב אינה ידועה.

אינטראקציות

רופאים המטפלים בחולים המשתמשים באופיואידים בשילוב עם תרופות אחרות צריכים לשמור תיעוד המצביע על טיפול נוסף ולהיות מודעים להזדמנויות להתאים טיפול אם מצבו של החולה משתנה כדי לספק טיפול פחות מסוכן.

עם תרופות מדכאות אחרות

שימוש בו-זמני של אופיואידים עם תרופות מדכאות אחרות, כגון בנזודיאזפינים או אתנול, מגביר את השכיחות של תופעות לוואי ומינון יתר. בדומה למנת יתר של אופיואידים, השילוב של אופיואיד ומדכא אחר עלול לגרום לכשל נשימתי, ולעתים קרובות מוביל למוות. סיכונים אלו מצטמצמים עם מעקב צמוד של הרופא, אשר יכול לסנן ללא הרף לשינויים בהתנהגות המטופל והדבקות בטיפול.

אנטגוניסטים לאופיואידים

השפעות אופיואידיות (שליליות או אחרות) יכולות להיות הפוכות על ידי אנטגוניסט אופיואידים כגון נלוקסון או נלטרקסון. אנטגוניסטים תחרותיים אלו נקשרים לקולטנים לאופיואידים בעלי זיקה גבוהה יותר מאשר אגוניסטים, אך אינם מפעילים את הקולטנים. הם עוקרים את האגוניסט, מחלישים או משנים את השפעותיו. עם זאת, זמן מחצית החיים של נלוקסון עשוי להיות קצר יותר מזה של האופיואיד עצמו, ולכן ייתכן שתידרש מינון חוזר או עירוי מתמשך, או שניתן להשתמש באנטגוניסט בעל טווח ארוך יותר כגון נלמופן. בחולים הנוטלים אופיואידים באופן קבוע, חיוני שהאופיואיד יופסק רק באופן חלקי כדי למנוע תגובה חמורה ומדאיגה של כאבי תופת. זה מושג בכך שהרופא לא נותן את המינון המלא, אלא נותן את התרופה במינונים קטנים עד לשיפור רמת הנשימה. לאחר מכן מתחילים עירוי כדי לשמור על המצב ברמה זו תוך שמירה על הקלה בכאב. אנטגוניסטים לאופיואידים נותרו הטיפול המקובל בדיכאון נשימתי בעקבות מנת יתר של אופיואידים, כאשר נלוקסון הוא התרופה הנפוץ ביותר, אם כי ניתן להשתמש באנטגוניסט נלמפן בעל טווח ארוך יותר לטיפול במינוני יתר של אופיואידים ארוכי טווח כמו מתדון, ודיפרנורפין משמש להיפוך ההשפעות של אופיואידים חזקים במיוחד, המשמשים ברפואה וטרינרית, כגון אטורפין וקרפנטניל. עם זאת, מכיוון שאנטגוניסטים לאופיואידים חוסמים גם את ההשפעות המועילות של משככי כאבים אופיואידים, הם בדרך כלל שימושיים רק לטיפול במינון יתר באמצעות אנטגוניסטים של אופיואידים, יחד עם משככי כאבים אופיואידים כדי להפחית תופעות לוואי הדורשות טיטרציה קפדנית של מינון, ולעתים קרובות אינם יעילים במינונים נמוכים מספיק כדי לשמור על הכאב. הֲקָלָה.

פַרמָקוֹלוֹגִיָה

אופיואידים נקשרים לקולטני אופיואידים ספציפיים במערכת העצבים וברקמות אחרות. ישנן שלוש מחלקות עיקריות של קולטני אופיואידים: μ, κ, δ (מו, קאפה ודלתא), אם כי עד שבע עשרה מחלקות דווחו כולל ε, ι, λ ו-ζ (אפסילון, יוטה, למבדה וזטה). לעומת זאת, קולטני σ (סיגמא) אינם נחשבים עוד לקולטנים לאופיואידים מכיוון שהפעלתם אינה מתבטלת על ידי האגוניסט האופיואידי ההפוך נלוקסון, אין להם זיקה גבוהה מקשר לאופיואידים קלאסיים, והם סטריאו-סלקטיביים לאיזומרים מסתובבים דקסטרואידים, בעוד שקולטנים אופיואידים אחרים הם סטריאו-סלקטיביים עבור איזומרים סובבים. בנוסף, ישנם שלושה תת-סוגים של קולטן μ: μ1 ו-μ2 וה-μ3 שהתגלה לאחרונה. קולטן נוסף בעל חשיבות קלינית הוא קולטן דמוי אופיואיד 1 (ORL1), המעורב בתגובות כאב וגם ממלא תפקיד חשוב בפיתוח סבילות לאגוניסטים של μ-אופיואידים המשמשים כמשככי כאבים. כל אלה הם קולטנים מקושרים לחלבון G הפועלים על העברה עצבית. התגובה הפרמקודינמית לאופיואיד תלויה בקולטן שאליו הוא נקשר, בזיקה שלו לאותו קולטן, והאם האופיואיד הוא אגוניסט או אנטגוניסט. לדוגמה, תכונות הכאב העל-שדרתיות של האגוניסט האופיואידי מורפיום מתווכות על ידי הפעלה של הקולטן μ1; דיכאון נשימתי ותלות פיזית - על ידי קולטן μ2; ומשכך כאבים בעמוד השדרה - על ידי הקולטן κ. כל קבוצה של קולטני אופיואידים מייצרת קבוצה נפרדת של תגובות נוירולוגיות, כאשר תת-סוגי קולטנים (למשל, μ1 ו-μ2) מספקים תגובות ספציפיות [ניתנות למדידה] אפילו יותר. הייחודית לכל אופיואיד היא זיקת הקישור המובהקת שלו לקבוצות שונות של קולטני אופיואידים (למשל, קולטני האופיואידים μ, κ ו-δ מופעלים בגדלים שונים, בהתאם לקשירה הספציפית לקולטן האופיואידים). לדוגמה, אלקלואיד אופיאטי מורפיום מפגין זיקה גבוהה לקולטן μ-אופיואיד, ואילו קטאזוצין מפגין זיקה גבוהה לקולטני k. המנגנון הקומבינטורי הזה הוא שמאפשר שימוש במחלקה כה רחבה של אופיואידים ומבנים מולקולריים, שלכל אחד מהם פרופיל אפקט ייחודי משלו. המבנה המולקולרי האישי שלהם אחראי גם על משכי הפעולה השונים שלהם, לפיו פירוק מטבולי (כגון N-dealkylation) אחראי על חילוף החומרים של אופיואידים.

סלקטיביות פונקציונלית

אסטרטגיית פיתוח התרופה החדשה לוקחת בחשבון העברת אותות קולטן. אסטרטגיה זו שואפת להגביר את ההפעלה של מסלולי איתות רצויים תוך הפחתת ההשפעה על מסלולים לא רצויים. אסטרטגיה דיפרנציאלית זו קיבלה מספר שמות, כולל סלקטיביות תפקודית ואגוניזם מוטה. האופיואיד הראשון שפותח בכוונה כאגוניסט מוטה והוכנס להערכה קלינית הוא התרופה oleseridine. זה מראה פעילות משככת כאבים והפחתת תופעות הלוואי.

השוואה בין אופיואידים

מחקרים נערכו כדי לקבוע יחסי שוויון בהשוואה ליעילות היחסית של אופיואידים. בהינתן מינון של אופיואיד, טבלת כאבים שווה משמשת לקביעת המינון המקביל של אופיואיד אחר. טבלאות כאלה משמשות בשיטות החלפת אופיואידים וכדי לתאר אופיואידים בהשוואה למורפיום, האופיואיד הייחוס. טבלאות שיכוך כאבים שוות כוללות בדרך כלל זמן מחצית חיים של תרופה ולעיתים מינונים של אותה תרופה לפי דרך מתן, כגון מורפיום דרך הפה ותוך ורידי.

נוֹהָג

מספר המרשמים לאופיואידים בארצות הברית גדל מ-76 מיליון ב-1991 ל-207 מיליון ב-2013. בשנות ה-90, רישום אופיואידים גדל באופן משמעותי. לאחר שימוש כמעט בלעדי לטיפול בכאב חריף או כאב כתוצאה מסרטן, אופיואידים נרשמים כיום בדרך כלל לאנשים הסובלים מכאב כרוני. זה לווה בעלייה בשכיחות של התמכרות מקרית ומנת יתר בשוגג המובילה למוות. על פי המועצה הבינלאומית לבקרת סמים, ארצות הברית וקנדה מובילות את צריכת המרשמים לנפש של אופיואידים. מספר מרשמי האופיואידים בארצות הברית ובקנדה כפול מזה של האיחוד האירופי, אוסטרליה וניו זילנד. אוכלוסיות מסוימות הושפעו מהתמכרות לאופיואידים יותר מאחרות, כולל קהילות עולם ראשון ואוכלוסיות בעלות הכנסה נמוכה. מומחי בריאות הציבור אומרים שזו עשויה להיות תוצאה של היעדר או עלות גבוהה של טיפולים אלטרנטיביים לכאב כרוני.

כַּתָבָה

אופיואידים הם בין התרופות הוותיקות בעולם. שימושים רפואיים, פנאי ודתיים של פרג האופיום היו לפני התקופה הפשוטה. במאה ה-19 בודדה, שווקה והומצאה המחט ההיפודרמית, מה שאפשר מתן מהיר של התרכובת הפעילה העיקרית. אופיואידים סינתטיים הומצאו ומנגנונים ביולוגיים התגלו במאה ה-20. שימוש לא-קליני הופל בארצות הברית על פי חוק מס התרופות האריסון משנת 1914 וחוקים אחרים ברחבי העולם. מאז, כמעט כל שימוש לא-קליני באופיואידים דורג 0 כמעט בסולם האישורים של כל סוכנות חברתית. עם זאת, הדו"ח משנת 1926 של המחלקה הבריטית לתלות במורפיום והרואין, בראשות נשיא הקולג' המלכותי לרופאים, אישר מחדש את השליטה הרפואית והקים "מערכת בריטית" של שליטה שנמשכה בשנות ה-60; חוק החומרים המבוקרים בארה"ב משנת 1970 הרפה משמעותית את חומרת חוק הריסון. לפני המאה העשרים, האישור המוסדי היה לרוב גבוה יותר, אפילו באירופה ובאמריקה. בתרבויות מסוימות, האישור לאופיואידים היה גבוה משמעותית מזה של אלכוהול. אופיואידים שימשו לטיפול בדיכאון וחרדה עד אמצע שנות החמישים.

חברה ותרבות

הַגדָרָה

מקור המונח "אופיואיד" בשנות החמישים. הוא משלב את החלקים "אופיום" + "-ואיד", שפירושו "אופיאט" ("אופיאטים" שהם מורפיום ותרופות דומות שמקורן באופיום). הפרסום המדעי הראשון שהשתמש בו, ב-1963, כלל הערת שוליים: "במאמר זה, המונח אופיואיד משמש במובן שהציע במקור ג'ורג' ה. אצ'סון (תקשורת אישית) כדי להתייחס לכל תרכובת כימית בעלת פעולות דמויות מורפיום. ." עד סוף שנות ה-60, מחקר הראה שהשפעות אופיאטים מתווכות על ידי הפעלה של קולטנים מולקולריים ספציפיים במערכת העצבים הנקראים "קולטנים אופיואידים". מאוחר יותר הובהרה ההגדרה של "אופיואיד". זה מתייחס לחומרים שיש להם פעילות דמוית מורפיום המתווכת על ידי הפעלה של קולטני אופיואידים. ספר לימוד פרמקולוגיה מודרני אחד קובע: "המונח 'אופיואיד' מתייחס לכל האגוניסטים והאנטגוניסטים של קולטני אופיואידים בעלי פעילות דמוית מורפיום, כמו גם פפטידים אופיואידים טבעיים וסינתטיים." התייחסות תרופתית נוספת מבטלת את הדרישה דמויית המורפיום: "אופיואיד, מונח מודרני יותר, משמש להתייחסות לכל החומרים, טבעיים וסינטטיים, הנקשרים לקולטנים לאופיואידים (כולל אנטגוניסטים). מקורות מסוימים מגדירים את המונח "אופיאטים" כדי לא לכלול אופיאטים, ואחרים משתמשים באופיאטים באופן כוללני, במקום באופיאט, אך השימוש באופיואיד הוא כולל ונחשב למונח המודרני והמועדף ונמצא בשימוש נרחב.

מאמצים לצמצום התעללות בארה"ב

בשנת 2011, ממשל אובמה פרסם ספר לבן המתאר את תוכנית הממשל להילחם בהתמכרות לאופיואידים. סוגיות הקשורות להתמכרות לסמים ולמנת יתר בשוגג טופלו על ידי קבוצות ייעוץ רפואיות וממשלתיות רבות אחרות ברחבי העולם. . החל משנת 2015, תוכניות ניטור תרופות מרשם קיימות בכל מדינה למעט אחת. תוכניות אלו מאפשרות לרוקחים ולרשמיים לגשת להיסטוריית המרשמים של המטופלים כדי לזהות שימושים חשודים. עם זאת, סקר שנערך בקרב רופאים אמריקאים שפורסם ב-2015 מצא שרק 53% מהרופאים השתמשו בתוכניות אלו, ו-22% לא היו מודעים לזמינותן של תוכניות אלו. על המרכז לבקרת ומניעת מחלות הוטלה המשימה ליצור ולפרסם הנחיות חדשות, שעליהן הופעל שדל רב. בשנת 2016, המרכז לבקרת מחלות ומניעתן של ארצות הברית פרסם את ההנחיות שלו לרישום אופיואידים לכאב כרוני, והמליץ ​​להשתמש באופיואידים רק כאשר היתרונות של ניהול הכאב צפויים לעלות על הסיכונים, ולאחר מכן להשתמש בהם במינון האפקטיבי הנמוך ביותר. הימנעות משימוש במקביל. שימוש באופיואידים ו ב-10 באוגוסט 2017 הכריז דונלד טראמפ על משבר האופיואידים כמצב חירום לאומי בבריאות הציבור.

מחסור עולמי

מורפיום ותרופות אחרות המבוססות על פרג זוהו על ידי ארגון הבריאות העולמי כחשובות לטיפול בכאבים עזים. נכון לשנת 2002, שבע מדינות (ארה"ב, בריטניה, איטליה, אוסטרליה, צרפת, ספרד ויפן) משתמשות ב-77% מאספקת המורפיום בעולם, מה שמותיר מדינות מתפתחות רבות לחוות מחסור בתרופות נגד כאבים. מערכת האספקה ​​הנוכחית לחומרי גלם פרג לייצור תרופות פרג מוסדרת על ידי המועצה הבינלאומית לבקרת סמים בהתאם להוראות האמנה היחידה לשנת 1961 בנושא סמים נרקוטיים. כמות חומר הגלם הפרג שכל מדינה עשויה לדרוש מדי שנה על בסיס הוראות אלה תתאים לאומדן של צרכי המדינה שנלקחו מהצריכה הלאומית במהלך השנתיים הקודמות. במדינות רבות, לעיתים רחוקות רושמים מורפיום עקב מחירים גבוהים וחוסר תרגול והכשרה ברישום תרופות על בסיס פרג. ארגון הבריאות העולמי עובד כעת עם ממשלות ממדינות שונות כדי להכשיר פקידי בריאות ולפתח תקנות לאומיות לתרופות מרשם כדי להקל על רישום תרופות מבוססות פרג. רעיון נוסף להגברת הזמינות של מורפיום מוצע על ידי מועצת סנליס, המציעה כחלק מהצעת המורפיום האפגני שלה שאפגניסטן תוכל לספק תרופות לשיכוך כאבים בעלות נמוכה למדינות מתפתחות כחלק ממערכת אספקה ​​מדרג שני שישלים את המערכת הנוכחית.

שימוש פנאי

אופיואידים יכולים לגרום לתסמינים חמורים ולעתים קרובות משתמשים בהם למטרות פנאי. מקושרים באופן מסורתי עם אופיואידים אסורים כגון הרואין, אופיואידים מרשם משמשים באופן בלתי חוקי למטרות פנאי. שימוש לרעה בסמים ושימוש לא רפואי כוללים שימוש בתרופות מסיבות או במינונים אחרים ממה שנקבע. שימוש לרעה באופיואידים עשוי לכלול גם מתן תרופות לאנשים שלא נרשמו להם. הדלפה כזו עשויה להיחשב לפשעים שדינם במאסר במדינות רבות. בשנת 2014, כמעט 2 מיליון אמריקאים התעללו או היו תלויים באופיואידים מרשם.

מִיוּן

ישנם מספר סוגים של אופיואידים:

אופיאטים טבעיים: אלקלואידים הכלולים בשרף פרג אופיום, בעיקר מורפיום, קודאין ותביין, אולם זה לא כולל פפאברין ונוסקפין, בעלי מנגנון פעולה שונה; כמה אופיואידים טבעיים כוללים: עלי Mitragyna speciosa (הנקראים גם קראטום) מכילים מספר אופיואידים טבעיים הפעילים דרך קולטני המו ודלתא. Salvinorin A, המצוי באופן טבעי בצמח Salvia divinorum, הוא אגוניסט לקולטן קאפה אופיואידים.

אסטרים של מורפיום אופיאטים: שעברו שינויים כימיים מעט, אך טבעיים יותר מאופיואידים סינטטיים למחצה, מכיוון שרובם הם תרופות פרו של מורפיום, דיאצטילמורפין (מורפין דיפינאט, הרואין), ניקומפין (מורפין דיניקוטין), דיפרופנוילמורפין (מורפין דיפרופיונאט), דיזומורפיון-בנזיל, דיזומורפיון, אצטילמורפין, דיאצטיל דיהידרומורפין.

אופיואידים חצי סינתטיים: נוצרים מאופיאטים טבעיים או מורפינים מורכבים, כגון הידרומורפון, הידרוקודון, אוקסיקודון, אוקסימורפון, אתילמורפין ובופרנורפין;

אופיואידים סינתטיים לחלוטין: כגון פנטניל, פטידין, לבורפנול, מתדון, טרמדול, טפנטדול ודקסטרופרופוקסיפן;

פפטידים אופיואידים אנדוגניים המצויים באופן טבעי בגוף, כגון אנדורפינים, אנקפלינים, דינורפינים ואנדומורפינים. מורפיום וכמה אופיואידים אחרים המיוצרים בכמויות קטנות בגוף כלולים בקטגוריה זו.

וטפנטדול, הפועלים כמעכבי ספיגת מונואמין, פועלים גם כאגוניסטים קלים וחזקים (בהתאמה) של הקולטן μ-אופיואיד. שתי התרופות מייצרות הקלה בכאב גם כאשר ניתנת נלוקסון, אנטגוניסט לאופיואידים.

כמה אלקלואידים אופיום פחות חשובים וחומרים שונים בעלי השפעות אופיואידיות נמצאים גם במקומות אחרים, כולל מולקולות הקיימות ב-kratom, Corydalis ו-, וכמה מיני פרג מלבד Papaver somniferum. ישנם גם זנים המייצרים כמויות עצומות של תבאין, חומר גלם חשוב לייצור של אופיואידים חצי-סינתטיים וסינתטיים רבים. מתוך יותר מ-120 מיני פרג, רק שניים מייצרים מורפיום. בין משככי הכאב, ישנם מספר קטן של חומרים הפועלים על מערכת העצבים המרכזית, אך לא על מערכת הקולטנים לאופיואידים, ולכן אין להם אף אחת מהתכונות האחרות (נרקוטיות) של אופיואידים, למרות שהם יכולים לגרום לאופוריה על ידי הקלה כאב - אופוריה שבשל, כפי שהיא מופקת, אינה מהווה בסיס להתמכרות, תלות פיזית או התמכרות לסמים. קודם כל, ביניהם יש צורך לציין את Neffam, Orphenadrine ואולי, phenyltoloxamine או אנטיהיסטמינים אחרים. לתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות יש גם השפעות משככות כאבים, אך חושבים שהן עושות זאת על ידי הפעלה עקיפה של המערכת האופיואידית האנדוגנית. אקמול הוא משכך כאבים הפועל בעיקר באופן מרכזי (לא נרקוטי), שמתווך את השפעותיו על ידי פעולה על מסלולים סרוטונרגיים יורדים (5-hydroxytryptaminergic) כדי להגביר את שחרור 5-HT (המעכב את שחרור מתווכי כאב). זה גם מפחית את פעילות cyclooxygenase. לאחרונה התגלה כי רוב או כל היעילות הטיפולית של אקמול נובעת מהמטבוליט AM404, המגביר את שחרור הסרוטונין ומעכב את ספיגת האננדמיד. משככי כאבים אחרים פועלים באופן היקפי (כלומר, לא על המוח או חוט השדרה). מחקר מתחיל להראות שלמורפיום ולתרופות קשורות אכן עשויות להיות השפעות היקפיות, כמו ג'ל מורפיום הפועל על כוויות. מחקרים אחרונים גילו קולטני אופיואידים על נוירונים תחושתיים היקפיים. כמות משמעותית (עד 60%) של משככי כאבים אופיואידים עשויה להיות מתווך על ידי קולטנים אופיואידים היקפיים כאלה, במיוחד במצבים דלקתיים כגון דלקת פרקים, כאב טראומטי או ניתוחי. כאב דלקתי קהה גם על ידי פפטידים אופיואידים אנדוגניים המפעילים קולטנים אופיואידים היקפיים. בשנת 1953, התגלה שבני אדם וכמה בעלי חיים מייצרים באופן טבעי כמויות קטנות של מורפיום, קודאין, ואולי כמה מהנגזרות הפשוטות יותר שלהם כמו הרואין ודיהידרומורפין, בנוסף לפפטידים אופיואידים אנדוגניים. חלק מהחיידקים מסוגלים לייצר אופיואידים למחצה סינתטיים מסוימים, כגון הידרומורפון והידרוקודון, כאשר הם חיים בתמיסה המכילה מורפיום או קודאין, בהתאמה. רבים מהאלקלואידים ונגזרות אחרות של פרג האופיום אינם אופיואידים או נרקוטיים; הדוגמה הטובה ביותר היא Papaverine, מרפה שרירים חלקים. Noscapine הוא מקרה שולי בכך שיש לו השפעות של מערכת העצבים המרכזית, אבל הוא לא בהכרח כמו מורפיום וסביר להניח שהוא בקטגוריה מיוחדת. ל-Dextromethorphan (סטריאואיזומר של levomethorphan, אגוניסט אופיואידים למחצה סינתטי) ולמטבוליט שלו דקסטרורופן אין כל אפקט משכך כאבים אופיואידי, למרות הדמיון המבני שלהם לאופיואידים אחרים; במקום זאת, הם אנטגוניסטים חזקים ל-NMDA ואגוניסטים לקולטן סיגמא 1 ו-2 ומשמשים בהרבה מדכאי שיעול ללא מרשם. Salvinorin A הוא אגוניסט סלקטיבי ועוצמתי ייחודי של הקולטן ĸ-אופיואיד. עם זאת, זה לא נחשב לאופיואיד מכיוון:

מבחינה כימית, זה לא אלקלואיד; ו

אין לו תכונות אופיואידיות אופייניות: אין שום השפעות חרדה או מדכאות שיעול. במקום זאת, החומר הזה הוא הזיה חזק.

אופיואידים אנדוגניים

פפטידים אופיואידים המיוצרים בגוף כוללים:

אנדורפינים

אנקפלינים

דינורפינים

אנדומורפינים

β-אנדורפין מתבטא בתאי פרו-אופיומלנוקורטין (POMC) בגרעין הקשתי, בגזע המוח ובתאי החיסון, ופועל באמצעות קולטני μ-אופיואידים. ל-β-אנדורפין השפעות רבות, כולל השפעה על התנהגות מינית ותיאבון. β-אנדורפין מופרש לזרם הדם גם מקורטיקוטרופים ומלנוטרופים של יותרת המוח. α-Neoendorphin מתבטא גם בתאי POMC בגרעין הקשתי. met-enkephalin מופץ באופן נרחב במערכת העצבים המרכזית ובתאי מערכת החיסון; -אנקפלין הוא תוצר של הגן פרואנקפאלין ופועל דרך קולטני האופיואידים μ ו-δ. leu-enkephalin, גם תוצר של הגן proenkephalin, פועל דרך קולטני δ-אופיואידים. דיורפין פועל דרך קולטני κ-אופיואידים ומופץ באופן נרחב במערכת העצבים המרכזית, כולל חוט השדרה וההיפותלמוס, כולל בפרט הגרעין הקשתי ונוירונים של אוקסיטוצין ו-וזופרסין בגרעין הסופראופטי. אנדומורפין פועל דרך קולטני μ-אופיואידים והוא חזק יותר מאופיואידים אנדוגניים אחרים בקולטנים אלו.

אופיום אלקלואידים ונגזרות

אלקלואידים אופיום

אסטרים של מורפיום

נגזרות אלקלואיד חצי סינתטיות

אופיואידים סינתטיים

פניל-פיפרידינים

פטידין (מפרידין)

Ketobemidon

אלילפרודין

• פרומדול

נגזרות דיפנילפרופילאמין

פרופוקסיפן

דקסטרופרופוקסיפן

דקסטרומורמיד

בזיטרמיד

Piritramide

דיפיפנון

Levometadyl אצטט (LAAM)

דיפנוקסין

דיפנוקסילט

לופרמיד (חוצה את מחסום הדם-מוח אך נשאב במהירות למערכת העצבים הלא מרכזית על ידי P-glycoprotein. גמילה מתונה מאופיואידים במודלים של בעלי חיים מציגה השפעה זו לאחר שימוש ארוך טווח, כולל קופי רזוס, עכברים וחולדות).

נגזרות של בנזומורפן

Desocine – אגוניסט/אנטגוניסט

Pentazocine – אגוניסט/אנטגוניסט

חוסמי קולטנים לאופיאטים (למשל, נלוקסון) מתחרים עם הרואין ואופיואידים אחרים כדי להיקשר לקולטנים הללו. הם ניתנים על פני תקופה ארוכה כדי לדכא את האופוריה של אופיואידים. הם יכולים להיות יעילים כחלק מתוכנית טיפול כוללת הכוללת ייעוץ רפואי ותמיכה פסיכולוגית. התרופה הנפוצה ביותר היא נלטרקסון, תרופה עם משך פעולה של כ-24 שעות ותופעות לוואי קלות. 50 מ"ג של נלטרקסון חוסם את ההשפעות של 15 מ"ג הרואין תוך 24 שעות מהמתן; מינונים גבוהים יותר (125-150 מ"ג) פועלים עד 3 ימים, מדכאים את ההשפעה של 25 מ"ג הירואין המנוהל. נלטרקסון אינו מגרה קולטנים לאופיאטים, ודווח כי הנסיגה אינה כואבת. לפני תחילת הטיפול, על המטופל להימנע מאופיואידים למשך 5 ימים לפחות על מנת שנלטרקסון לא יעורר תסמיני גמילה. בנוסף, יש צורך בבדיקה גופנית מעמיקה וכן בבדיקה עם 0.4 או 0.8 מ"ג של נלוקסון, תרופה בעלת טווח קצר יותר, על מנת לוודא שהמטופל יכול לסבול את התרופה בעלת הטווח הארוך יותר. לאחר מכן ניתנת מנת בדיקה של נלטרקסון (10 מ"ג). אם זה מוביל לתסמונת גמילה, היא מתפתחת תוך 0.5-2 שעות.

ניתן לשלב מספר שינויים בשיטה זו עם שימוש רציף במתדון.

במהלך 10 הימים הבאים, המינון של נלטרקסון גדל ל-100 מ"ג בימי שני ורביעי ול-150 מ"ג בימי שישי. למרות היתרונות הברורים, החולים ממשיכים בטיפול בחוסר רצון. על פי מחקר אחד, רק כ-60% מהמטופלים שקיבלו מרשם לנלטרקסון סיימו את הקורס הראשוני בן 6 הימים, ורק 10% נותרו בתרופה עד סוף החודש השישי.

בקצרה: פעולתן של רוב התרופות לאלכוהוליזם מבוססת על כך שהן חוסמות את עיבוד האלכוהול בגוף לאורך זמן, ובכך גורמות לתחושות לא נעימות מאלכוהול במקום מהנאה. עם זאת, ישנן גם תרופות טיפול חלופי המסייעות לשרוד גמילה, כמו גם חוסמי קולטנים לאופיאטים. תרופות נוגדות דיכאון פופולריות משמשות גם לטיפול באלכוהוליזם. במאמר זה, נרקולוג מעיר על כל התרופות הפופולריות.

איך הם עובדים
(טטוראם, אנטבוס, אבסטיניל)	לאחר שתיית אלכוהול הם גורמים לאי נוחות במקום הנאה. כתוצאה מכך, האדם מפסיק לשתות
	זהה לדיסולפירם, רק נספג טוב יותר ופחות סביר לגרום לתופעות לוואי
	דיסולפירם + ויטמינים
	דיסולפירם עם פעולה ארוכה יותר
	מכיל ציאנמיד. גורם לאי נוחות לאחר שתיית אלכוהול
(מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים)	תרופות נוגדות דיכאון מרמות את מצב הרוח של האדם כך שהוא מרגיש טוב לא רק אחרי אלכוהול, אלא גם במהלך אורח חיים רגיל
	תרופות אלו גורמות לכך שאין הנאה לאחר השתייה. השתייה הופכת חסרת טעם
(אצטיל-הומטאורין, קמפרל)	מפחית את תסמיני הגמילה בעת הפסקת אלכוהול, מפחית את התשוקה לאלכוהול
	עוזר עם אפילפסיה. עם זאת, הוא מומלץ על ידי האגודה הפסיכיאטרית האמריקאית לטיפול באלכוהוליזם
	גילינו בטעות שהתרופה מפחיתה את התשוקה לאלכוהול. השפעה זו עדיין לא נחקרה מספיק
	כלי שיעזור לך להפסיק לעשן. נראה שהפחתת התשוקה לאלכוהול היא תופעת לוואי שעדיין לא נחקרה מספיק.
	תרופה לטיפול במחלת אלצהיימר ויעילה גם לדמנציה אלכוהולית. מחקר מתנהל כדי לראות אם יהיו יתרונות בטיפול באלכוהוליזם.
"" ותכשירי פרגבלין אחרים	תרופה לאפילפסיה. אחת מתופעות הלוואי שלו היא הפחתה בהשפעות הממריצות של אלכוהול. מציג תוצאות טובות בטיפול בהתמכרויות, אך המחקר עדיין לא הסתיים
	תרופה למניעת בחילות במהלך כימותרפיה. התרופה מפחיתה את התשוקה לאלכוהול, אך עדיין נדרש מחקר נוסף
	נוגד פרכוסים, מקובל גם לטיפול בהתמכרות לאלכוהול
	תרופה לטיפול בסכיזופרניה. ישנם מחקרים קטנים שמראים שזה גם מפחית את השפעות האלכוהול
(פרופטן-100, לאכסיס וכו')	אף אחד עדיין לא הצליח להוכיח שתרופות הומיאופתיות בהחלט עובדות. בחר תרופות אחרות לטיפול שבטוח יעבדו

היתרונות של טיפול תרופתי באלכוהוליזם כוללים, קודם כל, את חוסר ההשפעה על נפש האדם. זה לא סוד שרבים כנראה שמעו על שינויים באדם לאחר קידוד לא מספיק מוכשר. קורה שאנשים עפים מהשרשרת, הופכים לבלתי נסבלים לחלוטין, רודניים ועצבניים ביותר. החיסרון היחיד של הטיפול התרופתי הוא השפעתו על ההשלכות של התנהגות התמכרותית, ולא על הסיבה שגרמה להן.

יש הרבה כדורים שונים לאלכוהוליזם.

המסקנה מציעה את עצמה: כדי להשיג אפקט טיפולי חיובי, יש צורך בגישה משולבת לפתרון בעיה זו. אם נותנים למטופל כדור נגד אלכוהוליזם, אז זה צריך להיות קשור לשיקום, עזרה פסיכותרפויטית, או, אם תרצה, אמצעי לתחייה רוחנית. ועלינו להבין בבירור ש"שרביטים קסמים" קיימים רק באגדות. כדי להתמודד עם שכרות נדרשת עבודה ארוכת טווח וקפדנית של שלושה גורמים: הרופא, החולה וקרוביו. ושלושת הצדדים האלה לא צריכים לעבוד כמו הברבור, הסרטנים והפייק מהאגדה המפורסמת.

בחירת שיטת הטיפול הבטוחה ביותר צריכה להיות בסמכותו של פסיכיאטר-נרקולוג.

דיסולפירם (Teturam, Antabuse, Abstinil)

אולי הסם המפורסם ביותר לאלכוהוליזם. איך הוא עובד?

פעולתה של תרופה זו לאלכוהוליזם מבוססת על חסימת האנזימים האחראים לפירוק האלכוהול בדם. כתוצאה מנטילת דיסולפירם, חמצון האלכוהול מעוכב בשלב שבו הוא הופך לחומר אצטלדהיד (אלדהיד חומצה אצטית), ונשאר שם. זה מוביל לתחושות לא נעימות ביותר (בחילות, סחרחורת, דפיקות לב, תחושת חום, כאב ראש). כל צריכת אלכוהול מובילה לייסורים, והמטופל מפתח רפלקס מותנה.

התרופה רעילה מאוד: אם נלקחת לזמן ממושך היא עלולה לגרום לדלקת כבד - פגיעה בכבד ופולינויריטיס - פגיעה במערכת העצבים, ולכן הטיפול מתבצע במחזורים קצרים.

קורה שקרובי משפחה של אלכוהוליסט מערבבים אותו למזון, אבל זה ברור בשל הטעם המתכתי שלו.

הרבה תרופות לאלכוהוליזם, המיועדות למתן תוך ורידי, הופקו על בסיס דיסולפירם. מי לא שמע שמות כמו "טורפדו", SIT, NIT, AKAT וכו'. תקופת התוקף של תרופות אלו לאלכוהוליזם היא בדרך כלל בסביבות שישה חודשים.

תרופות דיסולפירם פועלות בצורה הטובה ביותר בשילוב עם טכניקות פסיכולוגיות. לגבי איך לעשות זאת.

אספרל

תרופה זו לאלכוהוליזם היא אותו דיסולפירם מתוצרת צרפת. מטוהר טוב יותר, כך שכיחות תופעות הלוואי מעט נמוכה יותר. צורה סטרילית מיוחדת של התרופה מיוצרת עבור "מכפלת"אוֹ "לתפור פנימה". טבליות מושתלות לאלכוהוליזם מתמוססות בהדרגה בגוף, תוך שמירה על ריכוז קבוע של התרופה בדם.

בשנים האחרונות, טבליות, שלעתים הגוף נלחם איתן על ידי יצירת קפסולה סביבן או על ידי דחייתן מהגוף, הוחלפו בצורת הזרקה של תרופה זו לאלכוהוליזם בצורת אמולסיה, המוזרקת תת עורית. .

לידווין

תרופה זו לאלכוהוליזם היא שילוב של דיסולפירם ושני ויטמינים (אדנין וניקוטינמיד). ויטמינים מתווספים על מנת להפחית לפחות חלקית את ההשפעות הרעילות של דיסולפירם על מערכת העצבים. התרופה נסבלת טוב יותר מדיסולפירם מסורתי, אך באופן כללי יש לה את אותם חסרונות.

טטלונג - 250

תרופה נגד אלכוהול המיועדת למתן תוך שרירי. זה דיסולפירם עם ספיגה מאוחרת. לאחר ההזרקה נוצר מחסן ברקמות, כתוצאה מכך נשמר ריכוז קבוע של דיסולפירם בגוף. הטיפול ב-Tetlong נסבל טוב יותר, אם כי לא ניתן היה להימנע מתופעות הלוואי של דיסולפירם או להתיישר.

קולמה

סם ספרדי לאלכוהוליזם, מיוצר בצורה של תמיסה. הערכה כוללת 4 אמפולות של התרופה ובקבוק ריק עם פיפטה. החומר הפעיל בקולמה הוא ציאנמיד, בעל השפעה דומה לדיסולפירם בנוכחות אלכוהול בגוף. התרופה אינה רעילה וניתן להשתמש בה עד 6 חודשים ללא פגיעה בבריאות.

בנוסף, התרופה חסרת צבע, חסרת טעם וריח, מה שמאפשר להוסיף אותה למזון או משקאות (לא חמים!) ללא ידיעת המטופלים, למרות שהחוק אינו מעודד זאת.

תרופות נוגדות דיכאון כתרופה לאלכוהוליזם. מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים

כפי שמראה בפועל, אנשים עם רמות בסיסיות נמוכות של סרוטונין נעזרים לרוב באלכוהול (קרא עוד על כך במאמר נפרד). סרוטונין אינו "הורמון השמחה" שמגזינים קוראים לזה. קודם כל, מדובר במוליך עצבי, כלומר, חומר כימי שתאי המוח מחליפים איתו מידע. והוא אחראי לא רק ולא כל כך לאושר, אלא למספר עצום של רגשות ומצבים שונים. בפרט, הוכח שסרוטונין מעורב בהשפעות המחזקות של אלכוהול. רמות נמוכות של סרוטונין מובילות לפעולות אימפולסיביות, שמובילות לרוב לאלכוהוליזם.

מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI) הם קבוצה מודרנית של תרופות נוגדות דיכאון המשמשות (בין היתר) כתרופה לאלכוהוליזם. הודות לפעולתם, כמות הסרוטונין המועברת מתא לתא עולה (בניסוח פשוט), והדבר מוביל להשוואת מצב הרוח, ירידה בחרדה, מלנכוליה חיונית ואדישות.

הנציגים הידועים ביותר של קבוצה זו הם: פלוקסטין (פרוזק, פורטל, פרודפ, פונטקס, סרוםקס, סרוניל, סראפם), פרוקסטין (פקסיל, רקסטין, פאקסט, סרוקסט, ארופקס), ציטלופרם (סלקסה, ציפרמיל, אימוקל, ספרם ), escitalopram ( Lexapro, Cipralex), sertraline (Zoloft, Lustral, Stimuloton), fluvoxamine (Fevarin, Luvox, Favoxil, Faverine).

תופעות הלוואי השכיחות ביותר של תרופות מסוג SSRI כוללות: נדודי שינה, אקתיזיה (חוסר שקט), הפרעות חוץ-פירמידליות (פרקינסוניזם מוגבר או הופעתו, טונוס שרירים מוגבר, במיוחד לעיסה), כאבי ראש, סחרחורת, בחילות והקאות, חוסר או ירידה בתיאבון, אסתניה ( חולשה פיזית), עייפות מוגברת, נמנום, רעד (רעד), הזעה. יתכן גם עצבנות, אגרסיביות, ריגוש מוגבר ועצבנות.

שימו לב: לא ניתן לשלב תרופות נוגדות דיכאון עם אלכוהול. קרא עוד על הסכנות שבדבר וכמה הפסקה אתה צריך לקחת בין נטילתן.

הירשמו לנו ערוץ יוטיוב !

חוסמי קולטני אופיום כתרופה לאלכוהוליזם

חוסמי קולטני אופיואידים מונעים עליות במוליך העצבי דופמין במה שנקרא מסלול התגמול במוח. כתוצאה מכך, כאשר נוטלים את המנה הבאה של אלכוהול, אופוריה אינה מתרחשת, מה שהופך את השכרות לחסרת משמעות: זה כמו למזוג וודקה לדלי.

הנציגים הידועים ביותר של קבוצה פרמקולוגית זו הם: נלטרקסון (Antaxon, Revia, Naltrexone VV) זמין בצורה של כמוסות לשימוש יומיומי או על פי לוח זמנים; פרודטוקסון (צורה ארוכת טווח של נלטרקסון) היא טבליה נגד אלכוהוליזם המיועדת ל"תיוק" תת עורית, מה שמאריך משמעותית את משך התרופה.

תרופות קצרות טווח מקבוצה זו - נלוקסון, נרקאן, נרקאני - משמשות רק במקרים של הרעלת אלכוהול אתילי חריפה.

בשנים האחרונות נפוץ מתן תוך שרירי של התרופה "ויוויטרול" (לטרקסון ארוך טווח, המיוצר בבקבוק סטרילי עם ממס), מה שמקל על מתן התרופה (אין צורך לעבור ניתוח, כפי שקורה במקרה). עם פרודטוקסון). הופק על ידי Johnson & Johnson. התרופה ניתנת אחת ל-28-30 ימים. קיימת תוכנית "נקודת פיכחון" עבור מטופלים העוברים טיפול ב-Vivitrol.

נלמופן

Nalmefene הוא אחד הנציגים של אנטגוניסטים לקולטן אופיואידים. תרופת הזרקה זו החלה לשמש בארצות הברית עוד בשנת 1995 עם אישור ה-FDA. ברוסיה, התרופה זמינה מאז 2015 בצורה של טבליות תחת השם המסחרי Selincro.

היו מחקרים רבים (הנה אחד האחרונים) שהוכיחו שנלמפן מפחית משמעותית את כמות האלכוהול הנצרכת - אך, למרבה הצער, אינו מבטיח הימנעות מוחלטת ממנו. עם זאת, אפילו הפחתת מינון משפיעה לטובה על מצב גופו של השותה: אלו הנוטלים nalmefene חווים ירידה ברמות האמינוטרנספראז והגמא-גלוטמילטרנספראז. רמות גבוהות של אנזימים אלו מעידות על נזק לכבד כתוצאה מאלכוהול ותוצרי הפירוק שלו.

התרופה נלקחת לפני השתייה והאדם מפסיק לקבל הנאה חזקה מאלכוהול. בתנאים כאלה קל יותר לעצור; אין רצון "להדביק". רצוי לקחת את Selincro לטיפול באלכוהוליזם בשילוב עם תמיכה פסיכו-סוציאלית נאותה: יעילות התרופה במקרה זה עולה באופן משמעותי.

אקמפרוסט (אצטילהומטאורין, קמפרל)

בחו"ל (באירופה ובארה"ב), התרופה acamprosate (שם מסחרי "Campral", שם בינלאומי לא קנייני - סידן אצטיל הומאורט) מקודמת כטיפול יעיל לאלכוהוליזם. עם זאת, אין לראות בתרופה זו תרופת פלא להתמכרות לאלכוהול ולנסות להזמין אותה על ידי וו או על ידי נוכל מחו"ל. (זה לא זמין ברוסיה בגלל היעדר רישיון.)

מנגנון הפעולה של אקמפרוסט אינו מובן במלואו, אם כי נמצא כי השפעתה של תרופה זו לאלכוהוליזם על מערכת העצבים המרכזית דומה להשפעת האלכוהול. קמפרל אינו גורם לגועל או לתגובות דומות להשפעות של דיסולפירם בעת שתיית אלכוהול.

המבנה הכימי שלו דומה לחומצה גמא-אמינו-בוטירית. תרופה זו לאלכוהוליזם משמשת לטיפול חלופי: כלומר, כאשר המטופל צריך להחליק את ייסורי הגמילה מאלכוהול, להפחית את התשוקה לאלכוהול ולתמוך בהשתתפותו בחיים הרגילים.

במטא-אנליזה שנערכה לאחרונה על העבודה על אקמפרוסט, מדענים מציינים כי "השימוש באקמפרוסט בחולים תלויי אלכוהול כתוספת להתערבויות פסיכו-סוציאליות מספק הפחתה צנועה אך בעלת ערך פוטנציאלי בצריכת אלכוהול." היתרון של תרופה זו הוא בכך שהיא נסבלת היטב על ידי המטופל והיעדר כמעט מוחלט של אינטראקציות תרופתיות. החיסרון של תרופה זו הוא הצורך בשימוש ארוך טווח: מהלך הטיפול המומלץ הוא 12 חודשים.

טופירמט מטפל לא רק באפילפסיה, אלא גם בהתמכרות לאלכוהול

בתהליך הפיתוח של התרופה, קורה לפעמים שלתרופה המפותחת יש השפעה, המשמשת לאחר מכן כעיקרית. זה קרה עם טופירמט, שפותחה במקור כתרופה היפוגליקמית (להורדת סוכר) לטיפול בסוכרת, אך החלה לשמש כתרופה נגד אפילפסיה. אבל בנוסף לכך, לטופירמט יש השפעה יוצאת דופן נוספת: הוא מפחית באופן משמעותי את התשוקה לאלכוהול, מה שאושר על ידי מחקרים קליניים רלוונטיים.

עובדה מעניינת היא שטופירמט יעיל יותר אצל אנשים עם וריאנט מסוים של הגן GRIK1, האחראי לסינתזה של אחד מחלקי הקולטן היונוטרופי לגלוטמט (קולטנים הם מולקולות על פני תאי העצב הקולטות אותות מ תאים אחרים). קולטנים אלו אחראים להשפעות של שיכרון משום שהם אחראים על העברת דחפים מעוררים במערכת העצבים. כפי שמצאו מדענים, ההשפעה של טופירמט בולטת במיוחד אצל אנשים שיש להם שני אללים (עותקים) זהים של הגן rs2832407. מספר האנשים עם הגנוטיפ הזה גדול מאוד בקרב הגזע הקווקזי.

Baclofen - תרופה חדשה ויוצאת דופן לאלכוהוליזם

התרופה בקלופן נועדה לסייע בהתכווצויות שרירים. עם זאת, לא כל כך מזמן, הרופאים שמו לב שבקלופן לא רק מרגיע את השרירים, אלא גם מפחית את התשוקה לאלכוהול. רופאים צרפתים התעניינו בתופעת הלוואי הזו של התרופה וערכו ניסוי בו השתתפו 320 אנשים בגילאי 18 עד 65. כולם נטלו בקלופן במשך שנה שלמה, וכתוצאה מכך, 57% ממשתתפי הניסוי החלו לשתות פחות אלכוהול בתקופה זו, או אפילו הפכו לנמנעים. בקבוצת הביקורת של אנשים שנטלו פלצבו, רק 37% עשו זאת.

כיום בצרפת רושמים בקלופן לטיפול באלכוהוליזם, וקבוצת רופאים כבר פיתחה משטר טיפול מומלץ. תרגול הראה שבקלופן יעיל גם אם מתחילים ליטול אותו בזמן בולמוס. עם זאת, עדיין אין מספיק נתונים ומחקרים כדי לאשר באופן רשמי ואוניברסלי את השימוש בבקלופן לאלכוהוליזם.

ורניקלין "צ'מפיקס", תרופה להתמכרות לניקוטין

מספר מחקרים מצאו כי ורניקלין, הידוע יותר בשם Champix ומשמש כאמצעי עזר להפסקת עישון, עשוי להפחית את צריכת האלכוהול. מדענים מציינים כי ניתן להשתמש בוורניקלין בחולים עם התמכרות נלווית לניקוטין. Varenicline הוא אגוניסט חלקי של קולטני ניקוטין במוח; השפעתו על הקולטנים יכולה להפחית את הכמיהה לעישון ולהפחית את חומרת תסמונת הגמילה.

מנגנון הפעולה של ורניקלין, המפחית את צריכת האלכוהול, אינו מובן עדיין על ידי מדענים. לכן, תרופה זו אינה נחשבת כיום כטיפול לתלות באלכוהול בלבד. עם זאת, למעשנים שמתעללים באלכוהול, תופעת הלוואי הזו בדמות ירידה בתשוקה לאלכוהול צריכה להיחשב בצד החיובי.

ממנטין - תרופה לטיפול במחלת אלצהיימר

במהלך השנים האחרונות, מדענים בחנו באופן פעיל את האפשרות להשתמש בממנטין לטיפול בתלות באלכוהול. ממנטין היא טיפול במחלת אלצהיימר; התרופה משפיעה על העברת הדחפים בין תאי המוח ומשפרת תפקודים קוגניטיביים (חשיבתיים). קיימות עדויות ליעילות של ממנטין לטיפול בדמנציה אלכוהולית. עם זאת, נבחנת גם האפשרות לטפל בהתמכרות לאלכוהול ישירות בעזרתה.

למרבה הצער, עדיין אין ראיות מהימנות לכך שממנטין יכול להילחם ביעילות בשימוש לרעה באלכוהול, אך מספר מחקרים ציינו שממנטין יעיל כתוסף בחולים עם דיכאון חמור ותלות באלכוהול. יש צורך במחקר נוסף כדי לעזור להבין האם באמת כדאי להשתמש בממנטין כדי להילחם באלכוהוליזם.

ליריקה ותרופות פרגבאלין אחרות

תרופה מבטיחה לטיפול בתלות באלכוהול ולמלחמה בתסמונת הגמילה מאלכוהול היא פרגבלין, הידועה תחת השם המסחרי Lyrica. ההשפעה העיקרית של תרופה זו היא אנטי אפילפטית, אך אחת מתופעות הלוואי היא יכולתה להפחית את ההשפעות המעוררות של אלכוהול.

מחקרים על ההשפעה האנטי-אלכוהולית של פרגבלין בוצעו על בעלי חיים (חולדות) וגם על בני אדם. מחקר אחד ציין כי פרגבלין היה דומה ביעילותו ל-naltrexone (pro naltrexone).

מספר רב של מחקרים דומים בוצעו בשנים האחרונות. ובשנת 2015 פורסמה סקירה מקיפה בה צוין שלפרגבלין השפעה חיובית מסוימת בטיפול בסוגים רבים של תלות גופנית, כולל אלכוהול. עם זאת, מדענים מציינים כי יש ללמוד בקפידה יותר את האפשרות להשתמש בפרגבלין כדי להילחם באלכוהוליזם והשלכותיו.

Ondansetron - תרופה נגד בחילות במהלך כימותרפיה

התרופה נוגדת ההקאה אונדנסטרון, המשמשת למניעת בחילות והקאות במהלך כימותרפיה, נחשבת על ידי החוקרים כטיפול באלכוהוליזם. עוד בשנות ה-2000, נערכו מחקרים שהראו שאונדנסטרון יכול להפחית את התשוקה לאלכוהול, כמו גם להפחית את חומרת הדיכאון, החרדה והאגרסיביות אצל אנשים שמתעללים באלכוהול.

עובדה מעניינת היא שאונדנסטרון יעיל יותר אצל אנשים עם גנוטיפ מסוים. כמובן, אי אפשר לחקור את הגנוטיפ של כל אלכוהוליסט כדי לקבוע אם אונדנסטרון יעבוד עבורו. חשוב גם ש-ondansetron יהיה יעיל יותר בפיתוח של מה שנקרא אלכוהוליזם מוקדם, כלומר, אצל מתבגרים.

Ondansetron אינו מאושר רשמית לטיפול בתלות באלכוהול. נדרש מחקר נוסף כדי לקבוע את המינון האופטימלי ומשטרי הטיפול.

Gabapentin - תרופה להתקפים

Gabapentin היא תרופה נוספת שנחשבת כטיפול יעיל בפוטנציה לתלות באלכוהול. חומר זה הוא אנלוגי מבני של GABA, ולכן gabapentin נקשר לקולטנים GABAergic במוח, וחוסם אותם מפני השפעות האלכוהול.

האינדיקציה העיקרית לשימוש בגבאפנטין היא נוגדת פרכוסים, לטיפול בצורות מסוימות של אפילפסיה. עם זאת, אחת מתכונות הלוואי של תרופה זו היא היכולת לגרום לתסמיני גמילה אצל אנשים ששותים אלכוהול.

מדענים החליטו לחקור את היעילות של gabapentin בטיפול ומניעה של תלות באלכוהול. מספר מחקרים מתוכננים היטב הראו כי gabapentin יעיל בטיפול בתלות באלכוהול:

• מפחית את תדירות ההישנות של שכרות,
• מפחית את חומרת הדיכאון ונדודי השינה במהלך תקופת ההישנות
• ומפחית את התשוקה לאלכוהול.

המחקרים שנערכו אפשרו לרופאים אמריקאים לכלול גבאפנטין בהמלצות לאומיות לטיפול בתלות באלכוהול עם הסטטוס "ייתכן שיוצע כטיפול", אך לא מומלץ (Reus V.I., Fokhtman L.Ya., Bukshtein O. et al. Practical הנחיות האגודה הפסיכיאטרית האמריקאית לטיפול תרופתי בחולים עם הפרעת שימוש באלכוהול (I J Psychiatry 2018;175:86–90). למרות שזה עדיין לא קיבל אישור רשמי של ה-FDA.

Aripiprazole היא תרופה לסכיזופרניה

Aripiprazole, תרופה אנטי פסיכוטית לא טיפוסית המשמשת לטיפול בסכיזופרניה מאז 2002, נחשבת על ידי מדענים כטיפול פוטנציאלי לאלכוהוליזם.

מאמר זה עודכן לאחרונה: 06/12/2019

לא מצאת את מה שחיפשת?

מדריך ידע בחינם

הירשם לניוזלטר שלנו. אנו אגיד לך איך לשתות ולנשנש כדי לא לפגוע בבריאות שלך. העצה הטובה ביותר של מומחים באתר שנקרא על ידי יותר מ-200,000 אנשים מדי חודש. תפסיקו להרוס לכם את הבריאות והצטרפו אלינו!

הם פועלים בצורה שונה על סוגים שונים של קולטני אופיואידים.

פנטזוצין -אגוניסט של קולטני דלתא וקאפה ואנטגוניסט של קולטני mu. נחות ממורפיום בפעילות משכך כאבים ומשך הפעולה. לעיתים רחוקות גורם להתפתחות תלות בתרופות (אינו גורם לאופוריה, עלול לגרום לדיספוריה). פחות מדכא ממורפיום. כאשר פנטזוצין ניתנת לאנשים עם תלות בסמים במשככי כאבים נרקוטיים, הם מפתחים תסמיני גמילה.

בוטורפנול– אגוניסט קאפה, אנטגוניסט מו. הוא פעיל פי 3-5 ממורפיום. פחות סיכוי לגרום לתלות בסמים ופחות סיכוי לדכא נשימה. ניתן למתן תוך ורידי, תוך שרירי או תוך נאסאלי.

נלבופין– אגוניסט לקולטני קאפה ו-mu. פעילותו מתאימה למורפיום, הוא מדכא פחות את הנשימה, ולעיתים נדירות גורם לתלות בסמים.

בופרנורפין– אגוניסט חלקי של mu- ו-kappa- ואנטגוניסט של קולטני דלתא. הוא עדיף במעט על מורפיום בפעילות משכך כאבים ובעל משך פעולה ארוך יותר (6 שעות). פחות דיכאון נשימתי. לעיתים רחוקות גורם להתמכרות. ניתן באופן פרנטרלי ותת לשוני. לא לשימוש בילדים מתחת לגיל 12.

משככי כאבים שאינם אופיואידים הפועלים באופן מרכזי

נגזרות פארא-אמינופנול (אנלין): פרצטמול.

אגוניסט של α 2 - אדרנו- ו-I 1-imidazoline רצפטורים קלונידין.

תרופות נוגדות דיכאון אמיטריפטילין ואימיזין. הם מעכבים את הספיגה הנוירונית של סרוטונין במסלולים היורדים השולטים בקרניים הגביות של חוט השדרה. יעיל לכאבים כרוניים, ובשילוב עם תרופות אנטי פסיכוטיות - גם לכאבים עזים.

חמצן דו חנקנייש לו השפעה בריכוזים תת-היפנוטיים וניתן להשתמש בו כדי להקל על כאבים עזים למשך מספר שעות.

אנטגוניסט VAC קטמין.

אנטיהיסטמינים (דיפנהידרמין), עשוי להיות מעורב בוויסות המרכזי של הולכת כאב ותפיסה.

תרופות אנטי אפילפטיות קרבמזפין, נתרן ולפרואטמשמש לכאב כרוני (טריגמינלי נוירלגיה).

GABA חומרים מימטיים בקלופן.

הורמונים סומטוסטטין וקלציטונין.

פרצטמול(פנדול, אפראלגן, טיילנול, קולדרקס, איבוקלין):

א) מעכב היווצרות של פרוסטגלנדינים במערכת העצבים המרכזית, בגלל מעכב COX-3,

ב) מפעיל דחפים מעכבים מהחומר האפור פריאקוודוקטלי,

ג) יש השפעה מדכאת על מרכזי הכאב התלמודי,

ד) משפר את שחרור האנדורפינים.

בעל אפקט משכך כאבים וחום בינוני. אין לו השפעה אנטי דלקתית, מכיוון שהוא למעשה אינו משבש את הסינתזה של PG ברקמות היקפיות. התרופה בדרך כלל נסבלת היטב. אין לו השפעה מזיקה על רירית הקיבה, אינו גורם לדספפסיה, אינו מפחית את הצטברות הטסיות ואינו גורם לתסמונת דימומית.

עם זאת, לפרצטמול יש רוחב קטן של פעולה טיפולית. בהרעלת אקמול חריפה מציינים נזקים רעילים לכבד ולכליות, אנצפלופתיה ובצקת מוחית. (מתפתח תוך 24-48 שעות). זה נובע מהצטברות המטבוליט הרעיל אצטיל-בנזוקינון אימין, אשר מושבת על ידי צימוד עם גלוטתיון. בילדים מתחת לגיל 12, התרופה פחות רעילה מאשר במבוגרים, מכיוון שהיא נתונה בעיקר לסולפטציה, מכיוון שמערכת CH R-450 אינה מספקת. נוגדנים הם אצטילציסטאין (ממריץ את היווצרות גלוטתיון בכבד) ומתיונין (ממריץ את תהליך הצימוד).

יָשִׂיםלהקלה על חום וסוגים שונים של כאבים.

כפי ש. לרין

העלייה הקטסטרופלית בשכיחות ההשמנה בחברה מצביעה על כך שמתחילת שנות ה-80 היא החלה לקבל אופי של מגיפה עולמית. לפי מומחים, כיום ברחבי העולם כ-1.6 מיליארד אנשים סובלים מעודף משקל (מדד מסת גוף - BMI >25 ק"ג/מ"ר). במהלך 40 השנים האחרונות (1975-2014), מספר האנשים הסובלים מהשמנת יתר גדל מ-105 ל-641 מיליון אנשים, כאשר שיעור הגברים הסובלים מהשמנת יתר גדל פי שלושה ושיעור הנשים השמנות הוכפל. על פי ממצאי החוקרים, מספר האנשים בעולם הסובלים מהשמנת יתר עלה על מספר האנשים על פני כדור הארץ הסובלים מתת משקל. העלות של השמנת יתר ובעיות נלוות גבוהה מאוד. נכון לעכשיו, העלויות הישירות של השמנת יתר לבדה בארצות הברית עולות על 100 מיליארד דולר. למרבה הצער, התחזיות לעתיד עדיין מאכזבות. אם כיום באופן כללי ברחבי העולם כ-36% מהאנשים סובלים מעודף משקל, ו-23% מאוכלוסיית הפלנטה שלנו סובלים מהשמנת יתר, אזי צפוי שבשני העשורים הקרובים מספר החולים עם משקל גוף עודף יגדל ב-2 פִּי. על פי תחזיות אפידמיולוגיות, עד שנת 2025, 40% מהגברים ו-50% מהנשים יסבלו מעודף משקל והשמנה. בשל נתונים מאכזבים כאלה, השמנת יתר מוכרת על ידי ארגון הבריאות העולמי כמגיפה לא מדבקת חדשה של המאה ה-21.

ס"מ. אוֹרֵג

עבור מיליוני אנשים, השמנת יתר מגבירה את הסיכון לבעיות רפואיות חמורות כגון סוכרת מסוג 2 (DM), תסמונת מטבולית, מחלות לב וכלי דם, מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD), הפרעות שרירים ושלד, הפרעות שינה (דום נשימה בשינה), צורות של סרטן. השמנת יתר קשורה בבירור לסיכון מוגבר לתמותה כוללת (מכל הסיבות).

אָב. Pidaev

כיום הטיפול בהשמנת יתר כולל מספר שיטות, שהיקפן תלוי בחומרת משקל הגוף העודף: טיפול דיאטה, משטר פעילות גופנית, טיפול התנהגותי, מרשם לתרופות תרופתיות (פעולה אנורקסינית, חוסמי הידרוליזה וספיגת שומנים ועוד. .) ושיטות טיפול כירורגיות. ללא קשר לאופציה הטיפולית שנבחרה, כולם מכוונים לעזור למטופל לצרוך פחות קלוריות ולהגביר את הפעילות הגופנית על מנת להשיג בריאות לב וכלי דם מיטביים ושליטה במשקל לאורך טווח. טיפול תרופתי מומלץ לאנשים עם BMI≥30 (או BMI=27 עם סיבוכים) שאינם מסוגלים להפחית את משקל הגוף באמצעות שינויים באורח החיים בלבד.

להלן, היסטורית, נסקור את התרופות העיקריות ששימשו בזמנים שונים לטיפול בהשמנת יתר. באופן קונבנציונלי, ישנם 5 שלבים עיקריים בשימוש בתרופות שונות: התקופה שלפני 1892, כאשר הורמוני בלוטת התריס שימשו לראשונה לטיפול בהשמנה; התקופה שבין 1892 ל-1940, כאשר הושלמו מחקרים קליניים של אמפטמין; התקופה שבין 1940 ל-1973, כאשר פנפלורמין אושר לראשונה על ידי ה-FDA; התקופה שבין 1973 ל-1996, כאשר הלפטין התגלה ופנפלורמין נסוג משוק התרופות; ולבסוף, התקופה מ-1996 ועד היום.

סמים בשימוש לפני 1892
השמנת יתר ידועה עוד מימי קדם, ומונוגרפיות שבהן היא מתוארת ביתר פירוט מתוארכות למאה ה-18. לשימוש בתרופות לטיפול בהשמנת יתר יש גם היסטוריה ארוכה, הכוללת שימוש ב"משלשלים" וחומרי הקאה להגברת איבוד "מזון" דרך מערכת העיכול (GI). אחד החיבורים הרפואיים הנפוצים ביותר במאות ה-17 וה-18 כלל תרופות לטיפול בהשמנה כמו טבק, חומץ, אלוורה, קינמון, תערובת ריבס, תערובות משלשלות, שכללו טרטר, קינמון, ג'ינג'ר, שום, כרישה במגוון תחומים. שילובים, זרעי רו וסוכר.

סמים בשימוש בין 1892 ל-1940
בתקופה זו נעשה שימוש בשלוש קבוצות עיקריות של תרופות: הורמוני בלוטת התריס, דיניטרופנול ואמפטמין.
הורמוני בלוטת התריס. חולים עם תת פעילות של בלוטת התריס חוו עלייה במשקל מסוג אנדוקריני, שהגיבו היטב לטיפול בתמצית בלוטת התריס. השפעה קלינית זו הולידה את השימוש בתמצית בלוטת התריס לטיפול בהשמנת יתר בחולים ללא תת פעילות של בלוטת התריס (השתמשו לראשונה ב-1892). למרות שלתרופה ההורמונלית הזו היו עליות ומורדות לאחר מכן מבחינת מרשמים, היא ממשיכה לשמש כתרופת מופת המגבירה את חילוף החומרים ואת ההוצאה האנרגטית. שימוש קליני בטרייודותירונין, תירוקסין ותמצית בלוטת התריס היה פופולרי מכיוון שהוא גורם לירידה מהירה במשקל. למרבה הצער, השפעה זו נצפתה בעיקר עקב ירידה בנפח רקמת השריר, לא שומן.

דיניטרופנולנמצא בשימוש זה זמן מה בטיפול בהשמנת יתר לאחר שצוינה ירידה במשקל אצל עובדים במפעלים שבהם יוצר המוצר, אם כי הדבר לא נחקר באופן רשמי ולא הוזכר בעבר בשום מקום.

אמפטמיןסונתז בשנת 1887. מאחר שהתרופה עוררה ערות, יכולת זו שימשה בטיפול בנרקולפסיה, מצב של ישנוניות מוגברת. בשנת 1937 ציין נתנזון כי ל-10 מתוך 40 חולים עם נרקולפסיה הייתה ירידה משמעותית בתיאבון ובירידה במשקל (3.2-9 ק"ג). אחד המחקרים הקליניים הראשונים של אמפטמין כתרופה להורדת משקל היה עבודתם של Lesses ומאירסון. במחקר השתתפו 17 חולים שמנים שהיו בדיאטה היפוקלורית (1400 קק"ל ליום) ונטלו את התרופה במשך שבועיים. במהלך ההתמכרות לאמפטמין, החולים ירדו בממוצע 0.66 ק"ג לשבוע. נמצא כי אמפטמין מגביר את ריכוזי הנוראפינפרין והדופמין במוח, כאשר נוראפינפרין מפחית תיאבון ודופמין קשור להתפתחות התמכרות לסמים.

סמים בשימוש בין 1940 ל-1973
לרוע המזל, לאחר מלחמת העולם השנייה, האמפטמין ונגזרת המתאמפטמין שלו הפכו לסמי רחוב עקב התפתחות התמכרות לסמים, מה שהוביל לחיפוש אחר תרופות אלטרנטיביות בטוחות יותר שדיכאו רעב אך לא היו להן את אותן תופעות לוואי. לשם כך, כימאים אורגניים סינתזו שלוש קבוצות שונות של תרכובות כימיות חדשות.

הקבוצה הראשונה היו סימפטומימטים דמויי אמפטמין, שהפחיתו את צריכת המזון אך היו בעלי פוטנציאל התמכרותי נמוך או מובהק פחות, אולי בשל שחרור מועדף של נוראדרנלין ולא דופמין במוח.

קבוצת החומרים השנייה הם מעכבי ספיגה חוזרת של נוראדרנלין טריציקליים, שהפכו לקבוצה חשובה של תרופות לטיפול בדיכאון, אך במקביל גורמים לירידה בתיאבון.
הקבוצה השלישית של התרופות כללה פנפלורמין, המעודד שחרור של סרוטונין וחוסם חלקית את הספיגה החוזרת שלו בקצות העצבים. בפעולתו, פנפלורמין היה דומה לאמפטמין, אך לא גרם לתלות בסמים. הסינתזה של fenfluramine סיפקה התפתחות חדשה לחלוטין בפיתוח של חומרים סרוטונרגיים כתרופות לטיפול בהשמנת יתר, אם כי היא הייתה קשורה למקרים נדירים של יתר לחץ דם ריאתי ראשוני.

סמים בשימוש בין 1973 ל-1996
במהלך תקופה זו, סונתזו דקספנפלורמין ואפדרין. דקספנפלורמיןהוא איזומר סיבובי זמני של fenfluramine, אשר יכול גם להפחית את התיאבון ולקדם ירידה במשקל. ניסוי קליני כפול סמיות, אקראי, רב-צנטרי מאת Guy-Grand et al. בשנת 1989, שנמשך שנה, הראה את היעילות של דקספנפלורמין בטיפול בהשמנת יתר, וכתוצאה מכך השימוש בו אושר בשנת 1996 על ידי ה-FDA האמריקאי. למרבה הצער, מאוחר יותר התגלה כי תרופה זו הינה רעילה לקרדיות ומעלה את הסיכון לפתח יתר לחץ דם ריאתי ראשוני, כתוצאה מכך היא הוצאה מהשוק בספטמבר 1997 ונאסרה לשימוש קליני.

אפדרין- חומר סימפטומימטי ששימש לטיפול באסתמה של הסימפונות, אך גם הגביר את התרמוגנזה וירידה בתיאבון במחקרים קליניים. בפני עצמה, לתרופה זו הייתה השפעה מתונה, אך בשילוב עם קפאין היא הייתה שילוב יעיל לירידה במשקל.

טיפול משולב. בניסוי קליני של טיפול משולב לטיפול בהשמנת יתר, Weintraub et al. הראה כי השילוב של תרופה סרוטונרגית (פנפלורמין) עם תרופה אדרנרגית (phentermine) הראה דינמיקה טובה יותר בהפחתת משקל הגוף עם פחות תופעות לוואי מאשר בטיפול בכל תרופה בנפרד. בנוסף, כאשר חולים נצפו במשך יותר מ-3 שנים, במקרים רבים נצפתה התמדה ארוכה יותר של השפעת הירידה במשקל. מידע על ירידה משמעותית במשקל כתוצאה משילוב של שתי תרופות מאושרות על ידי ה-FDA, phentermine ו-fenfluramine, הנקראות Fen/Phen, התפשט במהירות ברחבי הארץ והפך לפופולרי ביותר, למרות שהשילוב טרם אושר על ידי ה-FDA האמריקאי. בפעם הראשונה, אמריקאים שמנים החלו לנצח במאבק נגד משקל עודף, מה שקרה בעבר לעתים רחוקות ביותר. לרוע המזל, מעקב ארוך טווח לאחר מכן חשף תופעות לוואי בלתי צפויות של השילוב של fenfluramine ו-phentermine. ביולי 1997 תועדו המקרים הראשונים של מחלת לב מסתמית בחולים הנוטלים פן/פן. לאחר בדיקה חוזרת דחופה של השפעות השילוב, ה-FDA קבע כי יותר מ-30% מהחולים הנוטלים Fen/Phen פיתחו מחלת לב מסתמית. לפיכך, ב-15 בספטמבר 1997, השילוב של fenfluramine ו-phentermine (אך לא phentermine) הוסר ממכירה ברחבי העולם ואסור לשימוש קליני.

שילובים של אפדרין עם קפאין או שילובי צמחים של אלקלואידים אפדרה עם קפאין צמחי הפכו לשילוב תרופות יעיל ופופולרי שני לירידה במשקל. במחקרים קליניים, Astrup et al. השילוב של אפדרין וקפאין הוכח כיעיל, והתלהבות ציבורית מטיפולים משולבים צמחיים, שהיו זמינים ללא מרשם, הביאה לאימוץ הנרחב. לאחר מכן, הופיעו דיווחים המצביעים על סיכון מוגבר למוות בשימוש בהם, מה שהוביל לשערורייה ציבורית גדולה ולהפסקת השימוש באפדרין לירידה במשקל. שתי הדוגמאות הללו של ריקול של תרופות שאושרו בעבר לא היו המקרים הראשונים או האחרונים שהובילו לאיסור על תרופות לטיפול בהשמנת יתר לאחר מחקרן ארוך הטווח (טבלה 1).

סמים שנחקרו ו/או השתמשו בהם לאחר 1996
מאז 1996 החלה התקופה הפורה ביותר בחקר התרופות לטיפול בהשמנה. Dexfenfluramine אושר לראשונה לשימוש קליני, ושנתיים לאחר מכן זוהה לפטין במחקרים על עכברים שמנים גנטית.

לפטין. נמצא שבבעלי חיים ובבני אדם שמנים שחסר להם מולקולה זו, טיפול בלפטין הפך את ההשמנה שלהם. מנגנון הפעולה של לפטין המסונתז ברקמת השומן הוא העברת אותות למערכת העצבים המרכזית השולטים בצריכת המזון באמצעות קולטני מלנוקורטין, המווסתים על ידי נוירופפטיד-Y, הורמון מגרה מלנוציטים והורמון ריכוז מלנין.

למרבה הצער, התרופות שסונתזו על סמך הידע הזה עדיין לא עמדו בציפיותיהם. לפיכך, במחקרים קליניים, למתן לפטין לאנשים שמנים היו השפעות מינוריות בלבד על משקל הגוף. תופעת לוואי כמו גירוי מקומי באתרי ההזרקה הגבילה את השימוש בתרופה. לפטין מאושר כיום על ידי ה-FDA האמריקאי לטיפול בליפודיסטרופיה.

לאחר 1996 נחקרה היעילות של מספר תרופות אנלוגיות נוירופפטידיות גם בהשמנת יתר, אך, למרבה הצער, הן לא עמדו במלואן בתקוות שנתלו בהן.

אנטגוניסטים לקולטן נוירופפטיד-Y.נוירופפטיד-Y הוא נוירופפטיד בתפוצה נרחבת הפועל על 5 קולטנים - Y-1, Y-2, Y-4, Y-5 ו-Y-6. הוא מעורר תיאבון, מפחית את הוצאת האנרגיה ומעלה את משקל הגוף על ידי הפעלת קולטני Y-1 ו-Y-5 בהיפותלמוס. מספר מחקרים קליניים נערכו עם אנטגוניסט סלקטיבי לקולטן Y-5. מחקר אחד ראה ירידה משמעותית במשקל, והוכיח את ההשפעה של אנטגוניסט לקולטן Y על ויסות המשקל. למרבה הצער, המחקר השני הראה השפעה קטנה, שלא הספיקה כדי להצדיק מחקר נוסף.

אקסוקין- צורה שונה של גורם נויטרופילים ריסים הפועלים באמצעות מערכת האותות של יאנוס קינאז באמצעות בילפטין. זה הפחית את התיאבון בבעלי חיים שחסר להם לפטין או קולטני לפטין, ובמחקר תלוי מינון הראה תגובה קלינית משמעותית עם ירידה של 3-5% במשקל הגוף. למרבה הצער, 70% מהנוטלים תרופה זו פיתחו תגובה חיסונית עם טיטר גבוה של נוגדנים לתרופה, מה שהפחית בצורה חדה את יעילותה.

כולציסטוקינין (CCK)– פפטיד שיכול להשפיע על מערכת העיכול ומערכת העצבים המרכזית. CCK מפחית תיאבון אצל בני אדם ובעלי חיים כאחד. אנלוגים לפפטידים פותחו ונבדקו, אך לא פורסמו נתונים קליניים.

פפטיד YY (PYY3-36)– פפטיד מעי נוסף המיוצר על ידי תאי L. במתן תוך-נאזי, צריכת הקלוריות במהלך הארוחות הופחתה ב-30% ב-12 נבדקים שמנים וב-29% בנבדקים רזים. עדיין לא נעשה בו שימוש במרפאה.

אוקסינטומודולין– פפטיד מעי, בדומה ל-PYY ו-CCK, המיוצר במערכת העיכול ויכול להפחית את התיאבון. במחקר על מתנדבים בריאים שמנים ובעלי עודף משקל, אוקסינטומודולין שניתנה תת עורית הפחית את משקל הגוף ב-2.3 ± 0.4 ק"ג בהשוואה ל-0.5 ± 0.5 ק"ג בקבוצת הביקורת בסוף המחקר. עדיין לא נעשה בו שימוש במרפאה.

אנטגוניסטים של גרלין.גרלין הוא פפטיד במערכת העיכול המעורר תיאבון. מחקר נערך כעת על מנת לחקור את יעילותו בהשמנת יתר, אך נתונים קליניים אינם זמינים עדיין.
לפיכך, הנוירופפטידים שהוצגו לעיל הוכיחו תוצאות צנועות מאוד, ודרכים חשובות מבחינה פיזיולוגית לשליטה בצריכת המזון התבררו כרחוקות מפרקטיקה קלינית אמיתית ואישור שיטות חדשות לטיפול בהשמנה על בסיסן.

עם זאת, במהלך תקופה זו פותחו ונבדקו תרופות רבות אחרות, בעיקר תרופות הפועלות באופן מרכזי המכוונות לחילוף החומרים של סרוטונין ודופמין, אם כי רק מעטות אושרו לטיפול בהשמנת יתר.

סיבוטרמין (מרידיה)- מעכב ספיגה חוזרת מרכזי, סלקטיבי מאוד של נוראדרנלין וסרוטונין, ובמידה פחותה, דופמין, המוביל לדיכוי תיאבון. זה מפחית את התיאבון ב-23% תוך שבוע, וב-26% לאחר שבועיים של שימוש, ובכך מעורר ירידה במשקל. סיבוטרמין יעיל גם במניעת הישנות של עלייה במשקל, כפי שהוצג בניסוי הקליני של STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance), שנמשך שנתיים. סיבוטרמין אושר על ידי ה-FDA עוד בשנת 1997 ונמצא בשימוש נרחב ברחבי העולם לטיפול בהשמנת יתר. השימוש בסיבוטרמין הוגבל על ידי תופעות הלוואי התכופות שלו, כגון יובש בפה, כאבי ראש, עצירות ונדודי שינה. בנוסף, סיבוטרמין הוביל לטכיקרדיה ולעלייה בלחץ הדם, וכן נשא סיכון לתסמונת סרוטונין אם נעשה בו שימוש יחד עם מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI), טריפטנים ואופיואידים. יתר לחץ דם בשליטה גרועה, מחלת לב כלילית, הפרעות קצב, אי ספיקת לב, שבץ מוחי, אפילפסיה, מחלות כליות וכבד קשות ושימוש במעכבי MAO נחשבו כהתוויות נגד לשימוש בסיבוטרמין. בהתחשב במגוון הבלתי חיובי הזה של תופעות לוואי והתוויות נגד, כמו גם מחקרים עדכניים המצביעים על כך שהשימוש בו מגביר את הסיכון הקרדיווסקולרי, במיוחד את הסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי, ה-FDA ביקש להפסיק את השיווק של סיבוטרמין. לפיכך, באוקטובר 2010 הודיעה יצרנית הסיבוטרמין על נסיגה מרצון של תרופה זו מהשוק האמריקאי וכיום היא אינה משמשת עוד להתוויות קליניות לטיפול בהשמנת יתר. בעבר, סיבוטרמין כבר נסוג מהשווקים של אירופה וקנדה.

תרופה נוספת בעלת מנגנון פעולה זהה (טסופנסין) הייתה מעורבת במחקר של 6 חודשים, גרמה אף היא לתופעות לוואי על מערכת הלב וכלי הדם ולכן לא הומלצה לשימוש קליני.

פלווקסטיןמעכב ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיבי נחקר לטיפול בהשמנת יתר, אך הישנות של עלייה במשקל במהלך המחצית השנייה של השנה הובילה להפסקת בדיקות נוספות של התרופה להתוויה זו. כיום בשימוש נרחב כנוגד דיכאון.

Bupropion, נוגד דיכאון נוסף ומעכבי ספיגה חוזרת של נוראפינפרין ודופמין, הפחית את משקל הגוף ב-6.2 ו-7.2%, בהתאמה, במחקרים קליניים במינונים של 300 ו-400 מ"ג ליום. נכללת כיום בתרופה המשולבת Contrave ® (naltrexone/bupropion) לטיפול בהשמנת יתר.

אקופיפאם- אנטגוניסט של קולטני הדופמין הראשון והחמישי, נחקר לטיפול בהתמכרות לקוקאין. זה היה גם בפיתוח כתרופה לטיפול בהשמנת יתר, אך המחקר הופסק.

טופירמט- תרופה אנטי אפילפטית, כאשר נרשמה, נרשמה ירידה במשקל הגוף של 3.9-7.3%. מחקר שנמשך 6 חודשים, מבוקר פלצבו, תלוי מינון, עקב אחר 385 אנשים שחולקו ל-5 קבוצות מינון - 64 מ"ג ליום, 94 מ"ג ליום, 192 מ"ג ליום, 384 מ"ג ליום ופלסבו - וחוו תלויות מינון. ירידה במשקל, אם כי היו תופעות לוואי בצורה של פרסטזיה, נמנום, הידרדרות בריכוז ובזיכרון. משמש כיום לטיפול בהשמנת יתר בצורה של שילוב של phentermine/topiramate (Qsymia®).
רימונבנט חוסם קולטני קנבינואידים מסוג 1, שנמצאים כמעט בכל רקמות הגוף, כולל חלקים במוח האחראים על שובע, אדיפוציטים ומערכת העיכול. החלו לחקור קולטנים לקנבינואידים לאחר שהבחין כי מריחואנה וחשיש, המכילים טטרהידרוקנבינול (החומר הפסיכוטרופי העיקרי), מגבירים את התיאבון, בעיקר למתוקים. מחקרים הראו כי רימונבנט, שנועד לחסום את הקולטנים הללו, הפחית את התיאבון. בפריפריה הוא עיכב את שקיעת השומן והגביר את שחרור אדיפונקטין, ובכך הפחית את ביטויי העמידות לאינסולין. היעילות של רימונבנט הייתה גבוהה למדי - ירידה במשקל של 8.6-8.8 ק"ג בהשוואה לפלסבו (2.2-2.6 ק"ג) בשלושה מחקרים גדולים שנערכו באירופה. למרבה הצער, בשל העובדה שהוא משפיע על מרכז ההנאה, נצפו הפרעות במצב הרוח בעת נטילת רימונבנט, בפרט, דיכאון ונטיות אובדניות, עצבנות ונדודי שינה. לעניין זה, בשנים 2008-2009. רימונבנט נאסר והופסק ממכירה.

תרופות עדכניות מאושרות לטיפול בהשמנת יתר
הנחיות ה-FDA הנוכחיות בארה"ב דורשות שכל התרופות החדשות לטיפול בהשמנת יתר צריכות להגיע לירידה של 5% יותר במשקל על פני תקופה של שנה בהשוואה לפלצבו או לייצר יותר מ-5% ירידה במשקל בלפחות 35% מהמטופלים. רצוי מאוד פרופיל מטבולי חיובי ושכיחות נמוכה של תופעות לוואי. ה-FDA עוקב אחר בטיחותן של כל התרופות החדשות בקפידה רבה מכיוון שהן יילקחו על ידי מספר רב של אנשים לאורך תקופה ארוכה. מאחר שהסיכונים הקשורים להשמנה מתממשים לאורך תקופה ארוכה, יחס הסיכון/תועלת הופך לסטנדרט הבטיחות של כל התרופות החדשות.

ניתן לחלק את כל התרופות שאושרו על ידי ה-FDA האמריקאי לטיפול בהשמנת יתר (טבלה 2) ל-2 קבוצות. הקבוצה הראשונה של תרופות שאושרו לטיפול ארוך טווח בהשמנת יתר כוללת אורליסטט, לורקאסרין, phentermine/topiramate (Qsymia®) ו-naltrexone/bupropion (Contrave®), כמו גם לירגלוטיד. ברוב הניסויים הקליניים ארוכי הטווח, תרופות אלו הוכחו כמגבירות משמעותית את הירידה במשקל בהשוואה לפלסבו, כאשר ירידה מקסימלית במשקל מתרחשת בין 20-28 שבועות של שימוש ובממוצע של 8-10% (פלצבו 4-6%). ירידה במשקל נצפית כל עוד נעשה שימוש בתרופה. הקבוצה השנייה היא סימפטומימטיקה שאושרה על ידי ה-FDA האמריקאי לטיפול קצר מועד (בדרך כלל<12 недель), включают диэтилпропион, фентермин, бензфетамин и фендиметразин.

תרופות מאושרות לטיפול ארוך טווח בהשמנת יתר
אורליסטט (קסניקל)- תרופה הפועלת באופן היקפי שאין לה השפעות מערכתיות. ההשפעה הפרמקולוגית של התרופה נובעת מיכולתה להשבית את הליפאז במערכת העיכול, המונעת פירוק ובעקבותיו ספיגה של כ-30% מהשומנים. התוצאה היא גירעון אנרגטי כרוני, התורם לירידה במשקל. כדי שאורליסטט ישפיע, על התזונה להיות מורכבת מ-30% שומן לפחות. כמו כן, יש לקחת בחשבון שלאורליסטט אין כמעט השפעה על תזונה דלת שומן. הוא רושם 120 מ"ג 3 פעמים ביום במהלך או תוך שעה לאחר הארוחות, בתנאי שיש שומן במזון.

תרופה זו נרשמה בארה"ב בשנת 1999 והוכיחה את יעילותה בהשוואה לפלסבו. על פי מחקרים שונים, הירידה במשקל בעת נטילת אורליסטט נעה בין 8.8 ק"ג (פלצבו - 5.8 ק"ג) ל-3.3 ק"ג (פלצבו - 1.3 ק"ג). באשר לתופעות לוואי, כמעט ולא נרשמו תופעות סיסטמיות, שכן התרופה פועלת רק בלומן המעי. תופעות הלוואי העיקריות הן תסמינים של חוסר ספיגה של שומן, שעובר ונכנס מהמעי הדק למעי הגס, שם הוא בדרך כלל לא אמור להיות כלל, מה שגורם להפרעות במערכת העיכול בצורת צואה שומנית כביכול, כולל בריחת שתן, כמו גם היווצרות גזים חמורה במעיים.

זה מטיל הגבלות מסוימות על המטופלים, במיוחד מבחינת מנוחה, יציאה החוצה וכו'. כמו כן, במקרים מסוימים נצפתה חוסר ספיגה של ויטמינים מסיסים בשומן (A, E ו-K), לכן, על מנת למנוע את הצורך במעקב אחר מאזן הוויטמינים של כל החולים, מומלץ לרשום מולטי ויטמינים בזמן נטילת אורליסטט.

בשילוב עם דיאטה היפוקלורית מתונה, התרופה מפחיתה משמעותית את משקל הגוף, מונעת עלייה חוזרת במשקל, משפרת את מהלך המחלות הנלוות ומשפרת את איכות החיים. Orlistat מומלץ לבקרת משקל לטווח ארוך בחולים שמנים. התוויות נגד לשימוש הן: תסמונת תת-ספיגה, רגישות יתר לתרופה או למרכיביה.

Lorcaserin (Belviq)- אגוניסט של קולטני סרוטונין 2C. קולטני סרוטונין הם יעד ידוע לירידה בצריכת מזון (לפחות במחקרים בבעלי חיים) והוצאה אנרגטית מוגברת. הם היו ממוקדים על ידי fenfluramine, אשר הוצא מהשוק בשנת 1997 בשל יכולתו לגרום valvulopathy (האחרון קשור לקולטן סרוטונין 2B). עקרון הפעולה של lorcaserin הוא הפעלת קולטני סרוטונין מסוג 2C במוח, מה שמקדם שובע מהיר יותר אפילו עם כמות קטנה של מזון שנלקחת. התרופה חוסמת את תחושת הרעב והדבר מאפשר למטופל לרדת בממוצע של 5% ממשקל הגוף. התוצאה צנועה למדי, אך מומחי ה-FDA ציינו כי השימוש בבלוויקה אינו גורם לתופעות לוואי חמורות, בניגוד לתרופות אחרות. הירידה במשקל עם lorcaserin בשני מחקרים גדולים מבוקרי פלצבו הייתה מתונה ב-4.8 ו-4%, וזה קרוב לדרישות ה-FDA.

Lorcaserin נסבל היטב.תופעות הלוואי השכיחות ביותר - כאב ראש, בחילות, סחרחורת, חולשה, יובש בפה, עצירות - הן קלות וחולפות די מהר. אין ליטול את התרופה יחד עם מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ומעכבי MAO עקב הסיכון לפתח תסמונת סרוטונין.
שחרור מורחב של Phentermine/Topiramate (Ximia) הוא שילוב של שתי תרופות ידועות. הראשון שייך לקבוצת הממריצים הסימפתומימטיים של מערכת העצבים המרכזית (המנגנון שלו דומה לסיבוטרמין) ומשמש לירידה במשקל, השני משמש לטיפול באפילפסיה ומיגרנה. שילוב זה נחקר ב-3 משטרי מינונים, שבכל אחד מהם מינוני התרופה היו נמוכים מהמינונים הסטנדרטיים המשמשים במונותרפיה. מידת הירידה במשקל בעת נטילת שילוב זה במהלך שנה הייתה הגבוהה ביותר והייתה גבוהה ב-12% מאשר פלצבו. מכיוון שטופירמט הוא מעכב אנהידראז פחמני, התרחשו תופעות לוואי כגון פגיעה בטעם ובתחושה, כמו גם עקצוץ בידיים וסביב הפה. בנוסף, יובש בפה, עצירות, נדודי שינה והפרעות ראייה דווחו במינונים גבוהים.

למרות היעדר תופעות לוואי חמורות, ה-FDA לא אישר את הדו"ח לשילוב phentermine/topiramate בפגישתו באוקטובר 2010. עם זאת, ניסוי מבוקר אקראי כפול סמיות שהושלם בשנת 2011 הראה תוצאות טובות, ולכן בשנת 2012 אושר שילוב זה לטיפול ארוך טווח בהשמנת יתר. Phentermine מפחית תיאבון על ידי הגדלת נוראדרנלין בהיפותלמוס, וטופירמט מפחית תיאבון על ידי השפעה על קולטני GABA.

בופרופיון/נלטרקסון (קונטראב)– שילוב של תרופות שכל אחת מהן ידועה ביעילותה בהפחתת משקל הגוף. אנטגוניסט הקולטן לאופיואידים נלטרקסון משמש לטיפול בהתמכרות לאופיאטים ואלכוהול, והתרופה נוגדת הדיכאון בופרופיון, הדומה במבנהו לפסיכוממריץ cathinone, משמשת גם לטיפול בדיכאון ולהקלה על הפסקת עישון. הרעיון של שילוב זה הוא שניתן לעכב את הדיכוי המוסדר כמותי של אנדורפינים הנגרם על ידי בופרופיון על ידי נלטרקסון. כדי לחקור את היעילות והבטיחות של התרופה Contrave, גויסו כ-4.5 אלף חולים עם עודף משקל גוף. חלקם קיבלו את התרופה, השאר נטלו פלצבו. המשתתפים נדרשו גם לנהל אורח חיים בריא, כולל דיאטה דלת קלוריות ופעילות גופנית. התברר כי מבין המטופלים שנטלו את התרופה הניסיונית ולא סבלו מסוכרת, 42% הצליחו להוריד את משקל גופם ב-5% לפחות, בעוד שבקבוצת הביקורת היו 17%. מבין המשתתפים שסבלו מסוכרת מסוג 2, 36% מהחולים הצליחו לרדת לפחות 5% ממשקלם, לעומת 18% בקבוצת הפלצבו. פרופיל תופעות הלוואי כלל בחילות, הקאות, כאבי ראש, גירוד, עצירות ושלשולים.

Contrave מאושר לשימוש במבוגרים עם BMI >30 כטיפול בהשמנת יתר, ולשימוש במבוגרים עם BMI>27 כטיפול בעודף משקל. התנאי העיקרי לרישום התרופה הוא שלחולים יש לפחות מחלה אחת הקשורה למשקל גוף עודף - יתר לחץ דם, סוכרת מסוג 2 או כולסטרול גבוה.

Liraglutide (Saxenda, Victoza)- הוא אנלוג של פפטיד-1 דמוי גלוקגון אנושי (GLP-1), המיוצר על ידי ביוטכנולוגיה של DNA רקומביננטי באמצעות זן Saccharomyces cerevisiae, בעל 97% הומולוגיה של רצף חומצות אמינו ל-GLP-1 אנושי אנדוגני. Liraglutide נקשר ומפעיל את הקולטן GLP-1 (GLP-1R), עמיד בפני פירוק מטבולי, וזמן מחצית החיים שלו בפלזמה לאחר מתן תת עורי הוא 13 שעות. Liraglutide מפחית משקל גוף בבני אדם בעיקר ע"י הפחתת מסת רקמת השומן. זה לא מגביר את ההוצאה האנרגטית של 24 שעות, וירידה במשקל מתרחשת עקב ירידה בצריכת מזון. התרופה מסדירה את התיאבון על ידי הגברת תחושת השובע והשובע, תוך הפחתת תחושת הרעב והפחתת צריכת המזון הצפויה. Liraglutide גם ממריץ הפרשת אינסולין ומפחית הפרשת גלוקגון מוגזמת באופן תלוי גלוקוז, וגם משפר את תפקוד תאי ה-β של הלבלב, מה שמוביל להורדת ריכוזי הגלוקוז בצום ולאחר הארוחה. מחקר אירופאי רב מרכזי של זריקות יומיות של לירגלוטיד (1.2, 1.8, 2.4 או 3 מ"ג) הראה ירידה במשקל הגוף של 4.8, 5.5, 6.3 ו-7.2 ק"ג, בהתאמה, בהשוואה לירידה של 2.8 ק"ג בקבוצת הפלצבו. ו-4.1 ק"ג בחולים שטופלו באורליסטט. Liraglutide אושרה בעבר על ידי ה-FDA וסוכנות התרופות האירופית כחומר אנטי-היפרגליקמי במינון של 1.8 מ"ג ליום, ובשנת 2015 היא קיבלה את אישור ה-FDA כטיפול בהשמנת יתר בחולים מבוגרים עם תחלואה נלווית אחת לפחות, כגון סוכרת מסוג 2 סוג או הפרעות קרדיווסקולריות. יש ליטול את התרופה בשילוב עם דיאטה דלת קלוריות ופעילות גופנית. Liraglutide אינו מומלץ לשימוש בחולים עם היסטוריה אישית או משפחתית של קרצינומה של בלוטת התריס המדולרית או תסמונת ניאופלסיה אנדוקרינית מסוג 2.

תרופות מאושרות לטיפול קצר מועד בהשמנת יתר
סימפטומימטיקה כגון דיאתילפרופיון, phentermine, benzphetamine ו-phendimetrazine מקובצים יחד מכיוון שהם פועלים כמו נוראפינפרין ונבדקו לפני 1973. לפי הסיווג האמריקאי. הסוכנות לאכיפת סמים סיווגה דיאטילפרופיון ופנורמין כתרופות מסוג IV, ובנזפטמין ופנדימטרזין כתרופות מסוג III, הנחשבות כבעלי פוטנציאל לתלות, אם כי סבירות זו נמוכה למדי. עם זאת, כל התרופות הללו מאושרות לשימוש לטווח קצר (<12 недель) .

פנטרמין. למרות שתרופה זו אושרה על ידי ה-FDA עוד בשנת 1959, היא נותרה התרופה הנפוצה ביותר לירידה במשקל בארצות הברית. מאז phentermine משמש רק כתרופה לטווח קצר, אין מידע על השימוש לטווח ארוך שלה כמונותרפיה. על פי מחקר קוריאני, 12 שבועות של נטילת phentermine במינון של 30 מ"ג ליום הובילו לאובדן משקל גוף של 8.1 ± 3.9 ק"ג (1.7 ± 2.9 ק"ג בקבוצת הפלצבו). יש לזכור כי כל סימפטומימטיקה מעוררת ריגוש מרכזי, המתבטא בנדודי שינה, עצבנות ויובש בפה. השפעה זו בולטת יותר בתחילת נטילת התרופה ופוחתת בהדרגה עם המשך השימוש.

סימפטומימטיקה יכולה גם לעורר טכיקרדיה ויתר לחץ דם עורקי, ולכן הם ניתנים בזהירות לחולים בסיכון למחלות לב וכלי דם ואינם מומלצים לחולים עם היסטוריה של מחלת עורקים כליליים.

תרופות לטיפול במחלות אחרות המקדמות ירידה במשקל
כפי שאתה יודע, תופעת לוואי של תרופות רבות היא עלייה או ירידה במשקל. לכן, הבחירה הרציונלית לטיפול בחולה שמן עם מצב נלווה, כמו סוכרת מסוג 2 או דיכאון, היא לרשום תרופה נוגדת סוכרת או תרופה נוגדת דיכאון המקדמת ירידה במשקל. טבלה 3 מפרטת תרופות לטיפול בסוכרת, יתר לחץ דם, יתר כולסטרולמיה והפרעות פסיכוטיות שעלולות להוביל לירידה במשקל או לעלייה במשקל.

אם כבר מדברים על הטיפול בהשמנת יתר עם סוכרת נלווית, יש לזכור כי אינסולין מקדם עלייה במשקל גוף מ-1.8 ל-6.6 ק"ג. שני הסולפונילאוריאה הנפוצים ביותר (גליפיזיד וגליבנקלמיד) עוררו גם הם עלייה במשקל בטווח של 0.3-4 ק"ג ברוב המחקרים. תרופות תיאזולידינדיון כגון רוזיגליטזון ופיוגליטזון תרמו לעלייה במשקל הגוף בטווח של 0.18-1.5 ק"ג או יותר. התרופות הנותרות הן ניטרליות ביחס למשקל הגוף או מסייעות בהפחתה.

עניין רב מנקודת המבט של שימוש אפשרי לטיפול בהשמנה, במיוחד בנוכחות הפרעות בחילוף החומרים של פחמימות, הוא מטפורמין, המגביר את הרגישות הכבדית והפריפריאלית לאינסולין אנדוגני מבלי להשפיע על הפרשתו. התרופה מאטה את ספיגת הפחמימות במערכת העיכול וגם מפחיתה את התיאבון. בהקשר זה, טיפול במטפורמין מלווה בירידה או התייצבות של משקל הגוף, כמו גם בירידה בתצהיר השומן הקרביים. מטפורמין גם מפחית או מונע עלייה במשקל במהלך טיפול אנטי פסיכוטי. חשוב לציין שלמטפורמין יש אפקט מגן על הלב וכלי הדם הקשורים להשפעה ההיפוליפידמית והאנטי-אטרוגנית של התרופה, השפעתו המיטיבה על חילוף החומרים השומנים (מפחית את החמצון של חומצות שומן חופשיות ב-10-30%), תפקוד האנדותל, תגובתיות כלי הדם, מערכת ההמוסטטית והריאולוגיה של הדם, בפרט על ידי הפחתת קרישיות יתר והיפראקטיביות של טסיות הדם. הטיפול בתרופה מתחיל במינון של 500-850 מ"ג, הנלקח במהלך ארוחת הערב או בלילה. לאחר מכן, המינון היומי של התרופה גדל ב-500-850 מ"ג כל 1-2 שבועות. המינון המרבי המומלץ לחולים שמנים הוא 1500-1700 מ"ג ליום ב-2-3 מנות.
פרמליניטיד הוא צורה שונה של פפטיד עמילין המופרש יחד עם אינסולין על ידי תאי β של הלבלב. Pramlinitide מאושר על ידי ה-FDA לטיפול בסוכרת, אך הוא גם מפחית את משקל הגוף.

פפטיד אקסנאטידמיוצר על ידי בלוטות הרוק של לטאות, 53% דומה ל-GLP-1, אך עם זמן מחצית חיים ארוך יותר. התרופה אושרה כטיפול בסוכרת מסוג 2 שלא נשלט על ידי מטפורמין וסולפונילאוריאה. Exenatide מפחית את רמות הגלוקוז בצום ושעתיים לאחר הארוחה, מאט את התרוקנות הקיבה ומפחית את התיאבון, וכתוצאה מכך ירידה מתונה במשקל. תופעות הלוואי כוללות כאבי ראש, בחילות והקאות, אשר פוחתות לאחר הפחתת המינון. ירידה במשקל על exenatide נצפתה ללא שינוי באורח החיים - דיאטה ופעילות גופנית.

בחולים עם עודף משקל עם דיכאון, בופרופיון ופלוקסטין עשויים להיות תרופות הבחירה. ניתן להשתמש בבופרופיון גם כדי להפחית או למנוע עלייה במשקל אצל אנשים המנסים להפסיק לעשן.

העתיד בפיתוח טיפול תרופתי להשמנה
למרבה הצער, לאחר שהשגנו הצלחה רבה בהבנת מנגנוני התפתחות השמנת יתר ושליטה קצרת טווח בתיאבון, עדיין אין לנו תרופות יעילות חדשות ביסודו. הכישלון של יישומים קליניים של לפטין, אגוניסט נוירופפטיד-Y ואגוניסט לקולטן מלנוקורטין התרחש עקב תופעות לוואי לא רצויות או חוסר יעילות. עם זאת, כמה מנגנוני הפעולה של תרופות לטיפול בהשמנה נראים מבטיחים בעתיד.

המנגנון הראשון הוא השפעת התרופות על מערכת העיכול. בנוסף למערכת האנטרו-אנדוקרינית שנחקרה למדי, אנו יודעים שמערכת העיכול מכילה קולטני טעם וריח שעלולים להיות מטרות טיפוליות לבקרת תיאבון.

המנגנון השני הוא ההשפעה על מספר מטרות בו זמנית. כאן אנו יכולים לצייר אנלוגיה בין השמנה ליתר לחץ דם. ידוע כי לטיפול ביתר לחץ דם יש ארסנל של תרופות אמינות הפועלות במנגנונים שונים. עם זאת, טיפול מונותרפי ליתר לחץ דם הוא לעתים קרובות מאוד לא יעיל, ולכן שילובים של תרופות נמצאים כיום בשימוש כמעט אוניברסלי. אסטרטגיה זו החלה לשמש גם בטיפול בהשמנת יתר, בפרט היא כבר מצאה את ביטויה באישור שילובים של phentermine/topiramate ובופרופיון/naltrexone.

מנגנון נוסף קשור לעלייה בלחץ הדם בעת נטילת תרופות מסוימות היעילות בטיפול בהשמנת יתר. כפי שהוזכר לעיל, סיבוטרמין, מעכב ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין, הוצא מהמחזור עקב סיכונים קרדיווסקולריים מוגברים ולחץ דם. תרופה נוספת, tesofensine, שהראתה ירידה במשקל הגוף של יותר מ-10% במחקרים קליניים, העלתה אף היא את לחץ הדם. לכן, הבנת הקשר ההדוק בין לחץ דם לירידה במשקל עשויה לסייע עוד יותר בפיתוח טיפולים חדשים.

לבסוף, על פי נתונים ניסיוניים, לפטין אכן תורם להיפוך המוחלט של השמנת יתר, ולכן חקר ההשפעות והשימוש הטיפולי בלפטין או האנלוגים שלו יפותח בעתיד. לפיכך, כבר החלה לחקור תרופה חדשה, Beloranide, שמפחיתה את כמות רקמת השומן בחולים עם צורה נדירה של השמנת יתר, תסמונת פראדר-ווילי, ב-8.1% בהשוואה לביקורת.

מסקנות
הגישה הנוכחית לטיפול תרופתי בחולים שמנים כרוכה לעיתים קרובות מאוד בדחיית התחלת תרופות עד להתפתחויות נלוות וטיפול בסיבוכים שכבר התפתחו, אם כי ירידה במשקל עצמה יכולה למתן רבים מהמחלות הנלוות או הסיבוכים הללו. כיום, המטרה העיקרית של הטיפול התרופתי בהשמנת יתר היא שינוי הרגלי התנהגות, שיובילו בהמשך לשינויים באורח החיים. לשם כך, נעשה שימוש בתרופות מאושרות ה-FDA שנדונו לעיל, המיועדות לשימוש ארוך טווח ולירידה במשקל. נכון לעכשיו, נותרו תקוות לאפשרות לטפל ביעילות בהשמנת יתר לפני שיתפתחו סיבוכים. שימוש נרחב יותר בשילובים של תרופות לניהול משקל ותרופות להורדת גלוקוז עם השפעות ירידה במשקל נחשב כאסטרטגיות עתידיות.

כמובן שצריך לקחת בחשבון לקחים מהעבר. ראשית, יש להתייחס להשמנה כאל מחלה כרונית, ולכן יש לרשום תרופות לטווח ארוך, עד להופעת השפעה יציבה. שנית, חשוב להבין היטב את המנגנונים שבאמצעותם תרופות מפחיתות את משקל הגוף, בעוד שיש לרשום את התרופות עצמן כחלק מטיפול מורכב, כולל שינוי תזונה ופעילות גופנית. שלישית, מכיוון שיש לנו היסטוריה של השפעות שליליות ארוכות טווח בלתי צפויות של תרופות מסוימות, בטיחות וסבילות חייבות להיות שיקולי מפתח עבור תרופות קיימות וחדשות בפיתוח. מאחר וההשלכות ארוכות הטווח של טיפול תרופתי בעתיד די קשות לניבוי ומניעה, למטופלים עם השמנת יתר חולנית אמור להיות יתרון בטיפול תרופתי בהשמנה, מי שיקבלו ממנה את התועלת הגדולה ביותר. רישום טיפול תרופתי לירידה במשקל למטרות קוסמטיות דורש רמת בטיחות גבוהה יותר מזו הקיימת כיום.

סִפְרוּת
1. Allison D., Gadde K., Garwey W. Phentermine/topiramat בשחרור מבוקר במבוגרים שמנים חמורים. השמנת כסף אביב 2012; 20 (2): 330-42.
2. Anderson J., Greenway F., Fujioka K. Bupropion SR ירידה במשקל משופרת: ניסוי כפול סמיות, מבוקר פלצבו, בן 40 שבועות. Obese Res 2002; 10 (7): 633-41.
3. Astrup A., Breum L., Toubro S. ההשפעה והבטיחות של תרכובת אפדרין/קפאין בהשוואה לאפדרין, קפאין ופלסבו בנבדקים שמנים בדיאטה מוגבלת באנרגיה. Int J Obes Relat Metab Disord 1992; 16 (4): 269-77.
4. Astrup A., Rossner S., Van Gaal. השפעות של לירגלוטיד בטיפול בהשמנת יתר. Lancet 2009; 374:1606-16.
5. בריי ג.א. טיפול רפואי בהשמנת יתר: העבר, ההווה והעתיד. גסטרואנטרולוגיה קלינית 2014; 28 (4): 665-684.
6. Chanoine J., Hampl S., Bodrin M. השפעת אורליסטט על משקל והרכב הגוף אצל מתבגרים שמנים. J Av Med Assoc 2005; 293(23):2873-83.
7. Colman E. Dinitrophenol והשמנת יתר: דילמה רגולטורית של תחילת המאה העשרים. Regul Toxicol Pharmacol 2007; 48 (2): 115-7.
8. Connally H., Crary J., McGoon M. Valvular heart disease הקשורה ל-fenfluramine/phenthermine. New Engl J Med 1997; 337(9):581-8.
9. Despres J., Golay A., Sostrom L. Effect of rimonabant על גורמי סיכון מטבוליים בחולים הסובלים מעודף משקל עם דיסליפידמיה. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2121-34.
10. Erondu N., GantzI., Musser B. Neuropeptide Y5 אנטגוניסט אינו גורם לירידה משמעותית קלינית במשקל אצל מבוגרים הסובלים מעודף משקל והשמנת יתר. Cell Metab 2006; 4 (4): 275-82.
11. Goldstein D., Rampey J., Roback H. יעילות ובטיחות של טיפול ארוך טווח ב-fluoxetine של השפעת מקסום השמנת יתר. Obese Res 1995; 3 (4): 481-90.
12. Greenway F., Whitehouse M, Guttadauria M. עיצוב רציונלי של תרופות משולבות לטיפול בהשמנה. השמנת כסף אביב 2009; 17 (1): 30-9.
13. Greenway F., Fudjioka K., Plodkovski R. השפעת נלטרקסון פלוס בופרופיון על ירידה במשקל במבוגרים הסובלים מעודף משקל והשמנת יתר. Lancet 2010; 376:595-605.
14. Guy-Grand B., Apfelbaum M., Crepaldi G. ניסוי לא בינלאומי של dexfenfluramine לטווח ארוך בהשמנת יתר. Lancet 1989; 2 (8672): 1142-5.
15. Halford J., Harroid J., Boiland I. תרופות סרוטונרגיות: השפעה על ביטוי תיאבון ושימוש לטיפול בהשמנה. סמים 2007; 67 (1): 27-55.
16. Heil G., Ross S. סוכנים כימיים המשפיעים על התיאבון/ ב-Bray G., עורך. השמנת יתר בפרספקטיבה. סדרת Fogarty International Center על רפואה מונעת; 1976: עמ'. 429-40.
17. Hendricks E., Rothman R., Greenway F. כיצד רופאים מומחים להשמנת יתר משתמשים בתרופות לטיפול בהשמנת יתר. השמנת כסף אביב 2009; י"ז: 1730-5.
18. Heymsfield S., Greenberg A., Fudjioca R. לפטין רקומביננטי לירידה במשקל במבוגרים שמנים ורזים. J Am Med Assoc 1999; 282(16):1568-75.
19. Hill J.O., Wyatt H.R., Reed G.W., Peters J.C. השמנת יתר ואיכות הסביבה: לאן נמשיך מכאן? מדע 2003; 299 (5608): 853-5.
20. James W., Astrup A., Finer N. השפעת סיבוטרמין על שמירה על משקל לאחר ירידה במשקל: מחקר אקראי. קבוצת לימוד STORM. Lancet 2000; 356 (9248): 219-25.
21. James W., Caterson I., Coutinho W. השפעת סיבוטרמין על תוצאות קרדיווסקולריות בנבדקים הסובלים מעודף משקל והשמנת יתר. N Engl J Med 2010; 263 (10): 905-17.
22. Kumanyika S.K., Obarzanek E. מסלולים למניעת השמנה. דו"ח של סדנה של מכונים לאומיים לבריאות. Obes Res 2003;11(10):1263-74.
23. Lesses M., Myerson A. פרמקולוגיה אוטונומית אנושית. N Engl J Med 1938; 218 (3): 119-24.
24. Nathanson M. הפעולה המרכזית של betaaminopropylbenzene. J Am Mad Assoc 1937; 108 (7): 528-31.
25. Rucker D., Padwal R., Curioni S., Lau D. טיפול תרופתי לטווח ארוך להשמנה ועודף משקל: מטה-אנליזה מעודכנת. BMJ 2007; 335 (7631): 1194-9.
26. Smith S., Wessman N., Anderson C. Multicenter מבוקר פלצבו ניסוי של lorcaserin לניהול משקל. N Engl J Med 2010; 363(3):2450-56.

מאמרים בנושא אנדוקרינולוגיה

07.05.2019 אנדוקרינולוגיהסקירה מופשטת של המלצות 2018 מהפרקטיקה הקלינית בקנדה למניעה וטיפול בסוכרת קרדיווסקולרית

סוכרת במחזור הדם (CD) היא הפרעה מטבולית הטרוגנית, המאופיינת בהיפרגליקמיה כרונית הנובעת מפגיעה בהפרשה, ייצור אינסולין לקוי וצריכתם. היפרגליקמיה סוכרתית גורמת לעיוותים מיקרו-וסקולריים ספציפיים לטווח ארוך בצדי העיניים, העיניים והעצבים ומעודדת את הסיכון למחלות לב וכלי דם (CVD). ...

07.05.2019 אנדוקרינולוגיהנוכחות של Gentasept בטיפול בזיהומים טרופיים בחולי סוכרת

חולי סוכרת בדם (CD) מטופלים לרוב בתרגול של רופא משפחה. CD כבר מזמן הגיע למעמד של מגיפה לא מדבקת הן באוקראינה והן בעולם. בהתבסס על נתוני משרד הבריאות של אוקראינה (2013), ישנם למעלה מ-1.3 מיליון חולים כאלה ברישומים הלאומיים (TronkoM.D., 2013)....

07.05.2019 אנדוקרינולוגיהבנושא הטיפול המורכב בחולי סוכרת: למה צריך לשים לב לרופא?

סוכרת (DM) נחשבת כיום למגיפה לא ניתנת להדבקה של המאה ה-21. באוקראינה לבדה, לפי הסטטיסטיקה הרשמית, מספר חולי הסוכרת הוא יותר מ-2 מיליון איש. מתן טיפול רפואי לקטגוריה זו של אוכלוסייה היא עבודה יומיומית קשה של רופא ויחד עם זאת בעיה חברתית חשובה....

07.05.2019 אנדוקרינולוגיהסוכרת והשמנה: בעיה נוכחית ופתרון יעיל

משנה לשנה, קהילות בינלאומיות סמכותיות (ארגון הבריאות העולמי (WHO), הפדרציה הבינלאומית לסוכרת, האיגוד האמריקאי של אנדוקרינולוגים קליניים) מדגישות ללא לאות את החשיבות של בעיית סוכרת (DM), ומקדישות למחלה זו מחקרים מעשיים רבים. ...