Kas yra pirminė kepenų cirozė. Pirminė tulžinė kepenų cirozė

• Į kuriuos gydytojus turėtumėte kreiptis, jei sergate pirmine tulžies ciroze

Kas yra pirminė tulžies cirozė

Pirminė tulžies cirozė (PBC)- lėtinė destrukcinė-uždegiminė autoimuninio pobūdžio tarpslankstelinių ir pertvarinių tulžies latakų liga, dėl kurios išsivysto cholestazė.

Kas sukelia pirminę tulžies cirozę?

PBC yra nežinomos etiologijos liga, kurios metu intrahepatiniai tulžies latakai palaipsniui žlunga. 1826 m. Rayeris savo knygoje „Skin Diseases“ paskelbė pirmąjį pranešimą apie ksantomas ir ksanthelazmas, atsirandančias vidutinio amžiaus moterims. Pirmą kartą šią ligą 1851 metais aprašė Addisonas ir Gallas, atradę ryšį tarp odos būklės (gumbinės ksantomos) ir hepatopatijos. Terminas „PBC“ yra netikslus, nes ankstyvose patologinio proceso stadijose yra lėtinio nepūlingo destrukcinio cholangito požymių.

Paplitimas. Vidutinis PBC paplitimas yra 40–50 atvejų 1 milijonui suaugusiųjų. Liga aprašyta beveik visuose geografiniuose regionuose. Jis dažniausiai pasireiškia vidutinio amžiaus (35–60 metų) moterims (susirgusių vyrų ir moterų santykis yra atitinkamai 6:10) ir gali būti šeimyninio pobūdžio. Tikimybė susirgti šia liga artimiesiems yra 570 kartų didesnė nei visos populiacijos. Kiekvienais metais PBC paveikia nuo 4 iki 15 žmonių 1 milijonui gyventojų.

Patogenezė (kas atsitinka?) pirminės tulžies cirozės metu

Yra ryšys tarp PBC dažnio ir histokompatibilumo antigenų: visų pirma B8, DR3, DR4, DR2 būdingi įvairioms autoimuninėms ligoms. Be to, dažnai aptinkamas HLA-DRW8 antigenas DRB1x0301HLA, DRB1x0803HLA. Šie duomenys rodo reikšmingą imunogenetinio fono vaidmenį, kuris lemia paveldimą polinkį. Kuriant PBC būtina atsižvelgti į aplinkos veiksnius. Įvairūs bakteriniai agentai teigia esantys provokacinis veiksnys, galintis sukelti imuninį atsaką dėl molekulinės mimikos su piruvatdehidrogenazės Er subvienetu, kuris yra AMA, ir ŽLA II klasės receptorių peptidų. Ty neįtrauktas hormoninių veiksnių vaidmuo, atsižvelgiant į sergančių moterų ir vyrų skaičiaus santykį.

Liga atsiranda dėl sunkių imuninių sutrikimų, dėl kurių sunaikinami tulžies latakai. Šiuo metu svarstomi trys galimi PBC tulžies epitelio imuninio sunaikinimo mechanizmai:

• T-ląstelių atsako indukcija dėl sąveikos tarp antigeną pateikiančių ląstelių ir 1 tipo T-pagalbininkų ląstelių.
• Tiesioginė T pagalbininkų sąveika su antigeniniu MHC (pagrindinio histokompatibilumo komplekso) II klasės, išreikšta cholangiocituose. Abiem atvejais sunaikinimą gali atlikti tiek T-limfocitai-efektoriai, tiek NK-limfocitai, dalyvaujant antikūnams reaguojant į nuo antikūnų priklausomą ląstelių citotoksiškumą.
• Ląstelių pažeidimas dėl tirpių priešuždegiminių citokinų, išskiriamų antigeną pateikiančioms ląstelėms (APC) sąveikaujant su T pagalbininkais. Tiesioginis tulžies epitelio ląstelių mirties požymis yra apoptozė, kurią gali atlikti ir 1 tipo T pagalbininkai, turintys Fas ligandą, ir citokinai (IFN-y, IL-2), kuriuos išskiria ši ląstelių subpopuliacija. Šiuo metu svarstomas klausimas, ar pačios tulžies epitelio ląstelės gali atlikti CD4+ T limfocitų antigenų pateikimą, ar tam reikia profesionalių APC pagalbos. Nenormali II klasės histokompatibilumo antigenų (HLA-DR ir DQ) ir tarpląstelinių adhezijos molekulių (ICAM-1) ekspresija PBC pacientų cholangiocituose palaiko pirmąjį mechanizmą. Toliau vystant PBC, cheminė hepatocitų žala atsiranda dėl tulžies nutekėjimo pažeidimo, kurį sukelia mažų tulžies latakų sunaikinimas. Sumažėja intrahepatinių tulžies latakų skaičius, o tai prisideda prie tulžies rūgščių, bilirubino, cholesterolio, vario ir kitų medžiagų, kurios paprastai išsiskiria arba išsiskiria į tulžį, susilaikymas. Didelė tulžies rūgščių ir kitų medžiagų koncentracija dar labiau pablogina kepenų ląsteles.

PBC atveju reakcija, panaši į transplantato atmetimą, gali būti būdinga citotoksinei T-limfocitų disfunkcijai. Epitelis ir tulžies latakai yra infiltruoti citotoksiniais T limfocitais ir CD4 limfocitais Aktyvuotų T limfocitų gaminami citokinai prisideda prie tulžies latakų epitelio ląstelių (latakų) pažeidimo. -Slopintuvai žymiai sumažėja. Padidėjusi ŽLA I klasės antigenų gamyba ir ŽLA II klasės antigenų ekspresija d0. parodyti imuninės sistemos vaidmenį naikinant kanalus. Prarandama tolerancija audiniams, kuriuose yra daug histokompatibilumo antigenų. Daugeliu atžvilgių PBC reiškia transplantato prieš šeimininką ligą.

Atkreiptinas dėmesys į izohemagliutininų gamybą, kurių koncentracija PBC sergančių pacientų serume nustatoma didesnė nei sergančiųjų kitomis kepenų ligomis serume.

Mitochondrijų antigenai ir AMA vaidina svarbų vaidmenį PBC patogenezėje. Tiesioginis tulžies epitelio ląstelių žūties mechanizmas yra apoptozė, kurią gali vykdyti 1 tipo T pagalbininkai, turintys Fas ligandą, citokinus IFN-y, IL-2.Tikriausiai pagrindinis autoantigenas yra susijęs su mitochondrijomis. Specifinis AMA aptinkamas 35% pacientų ir yra PBC autoimuninių mechanizmų rodiklis. ANA nustatoma 20-50% pacientų. PBC būdingas AMA buvimas vidinėje mitochondrijų membranoje, būdingas 2-oksorūgšties dehidrogenazių kompleksams, esantiems vidinėje mitochondrijų membranoje. PBC dažniausiai aptinkami autoantikūnai prieš piruvatdehidrogenazės komplekso (PDC-E2) Eg komponentą AMA slopina PDC-Eg aktyvumą, kuris veikia kaip imunodominuojantis taikinys. Antikūnus atstovauja IgG3IgM ir jie randami pacientų serume ir tulžyje. Buvo nustatytas ryšys tarp proceso aktyvumo ir PBC specifinių B ląstelių kiekio kraujo serume. Tulžies latakai yra uždegiminės reakcijos ir imuninio atsako vystymosi taikinys.AMA jungiasi prie tulžies latakų epitelio ląstelių viršūninės membranos, kurios paviršiuje yra II klasės pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) baltymai. Tolesnė išraiška pasireiškia vėlyvoje ligos vystymosi stadijoje. Aktyvuotų T ląstelių buvimas yra susijęs su vykstančiu nekrouždegiminiu procesu tulžies latakuose. Ant tulžies epitelio ląstelių ir limfocitų aptiktos adhezijos molekulės, stiprinančios imuninį atsaką.T-limfocitai vaidina pagrindinį vaidmenį pažeidžiant intrahepatinius tulžies latakus. CD4 teigiami RPS-E2 specifiniai T pagalbininkai (Txi ir TX2) randami pacientų, sergančių PBC, periferiniame kraujyje ir kepenyse. Pacientų kepenyse vyrauja Txi, skatinantis ląstelinį imuninį atsaką gaminant IL-2 ir IFN-γ. Pacientų kraujyje 95% atvejų aptinkami antimitochondriniai antikūnai (AMA). Nustatyta, kad mitochondrijos yra pagrindinė laisvųjų baltymų gamintoja. Kūno radikalai, kurių susidarymas didėja esant didelei tarpląstelinei tulžies druskų koncentracijai. Laisvieji radikalai suaktyvina kaspazes, kurios vykdo apoptozinį sluoksnį, o tai galiausiai lemia tulžies epitelio mirtį. T-limfocitų aktyvinimas ir vėlesnis B-limfocitų įdarbinimas ir antikūnų gamyba gali sukelti tulžies latakų epitelio ląstelių sunaikinimą. AMA kryžmiškai reaguoja su gramneigiamų ir gramteigiamų bakterijų subląsteliniais komponentais.

Leukotrienų priešuždegiminis poveikis yra gerai žinomas. Endotoksinai išskiria leukotrienus (LTC-4, LTD-4 ir LTE-4), kurie per 6 valandas gali sukelti žaibinį hepatitą.Leukotrienus gali gaminti 3 tipų kepenų ląstelės: žvaigždinės Kupferio ląstelės, putliosios ląstelės ir galbūt hepatocitai. Padidėjęs leukotrienų kiekis PBC, tai gali būti dėl dviejų priežasčių: viena vertus, yra ryškūs monocitų ir makrofagų infiltratai, gaminantys leukotrienus, kita vertus, leukotrienų išsiskyrimas su tulžimi gali būti sunkus dėl tipiškų tulžies pokyčių. Taigi, leukotrienų susilaikymas gali labai pakenkti organo struktūrai.

Pirminės tulžies cirozės simptomai

Klinikinių apraiškų ypatumai:

Yra besimptomė, lėta ir greitai progresuojanti ligos eiga. Moterys sudaro 90% pacientų, sergančių PBC. Vidutinis ligonių amžius – 35-60 metų, tačiau pastebimi svyravimai nuo 20 iki 80 metų. Vyrams patologinio proceso eiga yra panaši. Ketvirtadaliui pacientų liga yra besimptomė. Dažnai tyrimo metu tokie asmenys atskleidžia šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimą, GGTP, cholesterolio padidėjimą, AMA nustatomi diagnostiniame titre esant normaliam kepenų funkcijos tyrimui. Liga prasideda staiga, dažniausiai yra silpnumas, niežulys, nelydi gelta. Paprastai pacientai pirmiausia kreipiasi į dermatologą. Ligos pradžioje gelta gali nebūti, bet atsiranda praėjus 6 mėnesiams – 2 metams nuo niežėjimo pradžios. 25% atvejų abu simptomai pasireiškia vienu metu. Gelta išvaizda prieš niežulį yra labai reta. Pacientai dažnai nerimauja dėl skausmo viršutiniame dešiniajame pilvo kvadrante.

15% pacientų išskiriama besimptomė PBC eiga, kuriai būdingas specifinių klinikinių simptomų nebuvimas.Maždaug 30% pacientų gali būti hepatomegalija be splenomegalijos. Labai anksti diagnozuoti galima, jei cholestazės indikatoriaus fermentų ir antimitochondrijų antikūnų kiekis yra padidėjęs arba jei jau išsivystė komplikacija. Ligos, kuriai būdinga besimptomė eiga, trukmė vidutiniškai yra 10 metų, o esant klinikinėms apraiškoms – 7 metus.

Padidėjęs niežėjimas besimptomėje ligos stadijoje pacientus dažnai atveda į dermatologą, dėl lengvų psichologinių pokyčių – į psichiatrą. Psichoaktyvios tabletės gali pabloginti simptomus. Be nuovargio, gali prisijungti ir sąnarių skausmas. Apie 50% pacientų serga hepatomegalija, tačiau dauguma blužnies nepadidėja. Šiame etape kraujavimas iš išsiplėtusių stemplės venų yra retas.

Pagrindinis akivaizdžios anikterinės stadijos simptomas yra niežulys, kuris sustiprėja naktį ir trukdo normaliam gyvenimui. Šukos dengia nugarą, rankas ir šlaunis. Ksanthelazmos ir ksantomos gali sukelti galūnių parestezijas dėl periferinės polineuropatijos išsivystymo. Yra „vorų dėmės“, arba vorai, delnų eritema, kartais pirštai būna blauzdelių pavidalo. Hepatomegalija nustatoma 70-80% pacientų, o splenomegalija – 20%. Retai pasitaiko inkstų kanalėlių acidozė ir lokalizuotas glomerulonefritas. Pacientai turi padidėjusį jautrumą vaistams, ypač fenotiazinams, migdomiesiems ir anaboliniams steroidams. Šie veiksniai sukelia arba padidina cholestazę ir klinikines apraiškas. Jei gestacinė gelta išlieka po nėštumo, tai dažniausiai rodo PBC galimybę. Klofibrato vartojimas dėl padidėjusio cholesterolio ir trigliceridų kiekio serume gali sukelti tulžies akmenų susidarymą dėl padidėjusio cholesterolio išskyrimo į tulžį.

Padidėjęs arba neefektyvus niežulio gydymas rodo blogą prognozę. Daugelis šių pacientų negyvena ilgiau nei 5 metus.Bilirubino kiekis serume paprastai yra didesnis nei 5 mg%. Hemeralopija (naktinis aklumas) gali būti sumažėjusio vitamino A pasisavinimo pasekmė. Kaulų pokyčiai osteoporozės forma išsivysto kaip lėtinės cholestazės komplikacija ir ypač ryškūs sergant gelta. Aprašyti spontaniški lūžiai, diskų slydimas ir bendras kaulų skausmas. Manoma, kad minėtų būklių priežastis yra sumažėjęs vitamino D pasisavinimas. Dėl vitamino K malabsorbcijos gali pasikeisti kraujo krešėjimas. Kai kuriais atvejais stebimas vario koncentracijos plazmoje padidėjimas ir vario išsiskyrimo su šlapimu padidėjimas.

Be kitų klinikinių apraiškų, galima pastebėti viduriavimą, steatorėją. Dažnai susidaro opos dvylikapirštėje žarnoje, komplikuojasi kraujavimu. Kraujavimas iš stemplės VRV gali būti pirmasis ligos pasireiškimas. Šiame etape portalinė hipertenzija yra presinusinė. PBC yra susijęs su beveik visomis žinomomis autoimuninėmis ligomis, ypač su sisteminėmis jungiamojo audinio ligomis, ypač su reumatoidiniu artritu, dermatomiozitu, sistemine raudonąja vilklige, sklerodermija ir CREST sindromu. Yra keratokonjunktyvitas, Segreno sindromas. Kitos odos apraiškos yra imunokompleksinis kapiliaras ir plokščioji kerpligė. Autoimuninis tiroiditas išsivysto apie 20% atvejų, dažnas yra difuzinis toksinis gūžys. PBC gali išsivystyti autoimuninė trombocitopenija ir atsirasti autoantikūnų prieš insulino receptorius. Inkstuose pastebimas su IgM susijęs membraninis glomerulonefritas. Dėl vario nusėdimo distaliniuose inkstų kanalėliuose gali išsivystyti inkstų kanalėlių acidozė. Sumažėjęs tulžies nutekėjimas ir imuninės sistemos pažeidimai kasai prisideda prie jos nepakankamumo išsivystymo. Kvėpavimo sistemoje pastebima intersticinė fibrozė. Dažnai pastebimas įvairios lokalizacijos naviko proceso vystymasis.

Paskutiniame etape matome išsamų kepenų cirozės vaizdą. Gelta gali lydėti melanino nusėdimas odoje. Padidėjusi ksanthelazma, ksantomos ir delnų eritema. Ascitas, kraujavimas iš stemplės ir skrandžio varikozės, sepsis arba kepenų koma, galiausiai sukelianti mirtį.

Pirminės tulžies kepenų cirozės diagnozė

Diagnostinės savybės:

Diagnozuojant PBC svarbi sunki hiperbilirubinemija, kuri atspindi dekompensacijos procesą ir kartu su kitais kepenų nepakankamumo rodikliais yra nepalankus ligos eigos prognostinis veiksnys. Paprastai šarminės fosfatazės (AP) aktyvumas padidėja daugiau nei 4 kartus, AST - 2 kartus; AMA titras yra 1:40 hipergamaglobulinemija.

Mikroglobulinai daugiausia randami PBC pacientams, sergantiems keratokonjunktyvitu sicca, ir pacientų, sergančių Segreno sindromu, seilėse. Mikroglobulinas yra susijęs su IgG koncentracija ir priklauso nuo individualios histologinės stadijos, kuri aiškiai matoma transplantato atmetimo reakcijose kepenų transplantacijos metu.

Imunoglobulinas M yra svarbus biocheminis rodiklis diagnozuojant PBC. Jis atsiranda kaip monomeras ir turi fizikinių ir cheminių savybių, kurios skiriasi nuo polimerinio IgM sveikiems asmenims. Pacientams, sergantiems monomeriniu IgM, padaugėja krioglobulinų ir imuninių kompleksų. Pacientams, sergantiems PBC, IgM sintetinamas kepenyse ir plonojoje žarnoje.

Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu ir PBC, sekrecinis IgA yra padidėjęs. Elektroninės mikroskopijos metu IgA galima aptikti mažo kalibro tulžies latakų endotelio ląstelėse. Tačiau IgA trūkumas, nors ir labai retas, gali būti diagnozuotas PBC (tik 0,3 % visos populiacijos). IgA trūkumas taip pat nustatomas sergant sistemine raudonąja vilklige, reumatoidiniu artritu, Segreno sindromu ir į šias ligas panašiomis ligomis.

50% pacientų, sergančių PBC, padidėja IgG koncentracija kraujyje.

Antimitochondriniai antikūnai randami didelio IgG-3 pogrupyje. Dar 1965 m. Walker ir kt. aprašė antimitochondrinius antikūnus (AMA), kurie PBC pacientams sąveikavo su žiurkių kepenų mitochondrijomis, pelių inkstais ir galvijų širdimi. Atskyrus vidinę ir išorinę mitochondrijų membranas, nustatyta, kad susidarė antikūnai prieš vidinės membranos antigenus. Šis PBC specifinis tripsinui jautrus antigenas buvo pavadintas M-2. Klinikiniu požiūriu įdomu tai, kad, atsižvelgiant į antimitochondrinių antikūnų buvimą, PBC pacientai gali būti suskirstyti į 3 grupes: pirmoji grupė turi tik anti-M-2 antikūnus, antroji - anti-M-2 ir anti. -M-8, o trečiasis - anti-M-2, anti-M-4 ir anti-M-8 antikūnai.

Antinukleariniai antikūnai (AHA) taip pat nustatomi 10-40% pacientų, sergančių PBC, priklausomai nuo nustatymo metodo. 40% pacientų, sergančių PBC, turi antikūnų prieš hepatocitų membranas. Visi jie priklauso IgM.

Be to, pacientams, sergantiems PBC, buvo rasta antikūnų prieš mikrofilamentus, tarpinius siūlus ir mikrotubulus, kurie randami citoplazmoje ir sudaro vadinamąjį citoskeletą.

Labai jautrus indikatorius yra pseudocholinesterazė, kurią sintetina tik kepenų ląstelės. Jei jo lygis yra didesnis nei 1000 ME paskutinėje ligos stadijoje, tai gali reikšti prastą prognozę. Padidėjus cholestazei, padidėja vario koncentracija kepenų audinyje. Vario lygis gali siekti 1000 mg/g sausosios medžiagos, o tai prilygsta koncentracijai, nustatytai sergant Wilsono liga arba Indijos vaikų ciroze. Didesnė vario koncentracija randama serume, šlapime ir inkstuose, ypač kanalėliuose, kur jis dalyvauja inkstų kanalėlių acidozės vystymuisi. Vario nusodinimas yra antrinis. Šiuo metu yra nuomonė, kad varis nevaidina etiologinio vaidmens ligos vystymuisi. Kepenų varis kaupiasi hepatocitų lizosomose. Vieni autoriai aprašo hipocincemiją, kiti – cinko kiekio padidėjimą kraujyje.

Laboratoriniais tyrimais neskiriama intrahepatinė ir ekstrahepatinė cholestazė, todėl naudojami papildomi tyrimo metodai, kurie yra antrinės reikšmės, pvz., ultragarsas, radionuklidinė diagnostinė hepatobiliarinė scintigrafija (GBSH), intraveninė cholangiografija, transhepatinė cholangiografija, endoskopinė retrogradinė cholangiopankreatografija (ERCP). tomografija. ERCP yra ypač svarbus diferencinei PSC diagnostikai. Šie metodai leidžia apibūdinti tulžies sistemos, tulžies pūslės, būklę ir taip pašalinti ekstrahepatinę cholestazę.

Atliekant histologinį hepatobioptato tyrimą, išskiriamos 4 PBC morfologinės stadijos.

I etapas(portalas) pasižymi uždegiminiu tarpskilvelinių ir pertvarinių tulžies latakų destrukcija. Pokyčiai yra pagrindiniai. Uždegimą lydi periduktalinės srities nekrozė, limfocitų, plazmos ląstelių, makrofagų ir eozinofilų išsiplėtimas ir infiltracija portaluose. Tarp ląstelių, įsiskverbiančių į vartų takus, randami susiformavę limfoidiniai folikulai. Kepenų skilties parenchima šiame etape lieka nepažeista. Histologiniai cholestazės požymiai nenustatyti.

II etapas(periportalinis) pasireiškia tulžies latakų išplitimu. Uždegiminis infiltratas tęsiasi už vartų takų. Tarpskilčių ir pertvarinių tulžies latakų skaičius mažėja, nes jie sunaikinami. Atsiranda „tušti“ vartų takai, kurių uždegiminiai infiltratai neturi tulžies latakų. Dėl tulžies latakų sumažėjimo kepenyse randami cholestazės požymiai (periportaliniuose hepatocituose nustatomos orceino teigiamos granulės, tulžies pigmento intarpai, hepatocitų citoplazma paburksta, vakuoluojasi, atsiranda Mallory kūnai).

III etapas(pertvaros) pasižymi fibroziniais pokyčiais, nesusiformuojant regeneraciniams mazgams. Atsiranda jungiamojo audinio sruogos, besitęsiančios iš vartų takų ir jungiančios gretimus traktus (portoportalinės pertvaros), centrines venas su vartų takais (portocentrinės pertvaros). Uždegiminė infiltracija plinta išilgai jungiamojo audinio virvelių. Pasunkėja tulžies latakų plitimas, cholestazės apraiškos apima ne tik periportalinį, bet ir centrinį regioną. Progresuoja tarpskilvelinių ir pertvarinių tulžies latakų susitraukimas. Kepenų audinyje padidėja vario kiekis (žr. XVIII pav. spalvotas intarpas).

IV etapas(cirozė) - ryškios mikroronodulinės cirozės morfologinis vaizdas su kepenų architektonikos pažeidimu ir regeneracinių mazgų susidarymu ryškių fibrozinių pokyčių fone; periferinės ir centrinės cholestazės požymiai.

PBC diagnostikos kriterijai:

• Intensyvus niežulys, ekstrahepatinės apraiškos (sausasis sindromas, reumatoidinis artritas ir kt.).
• Cholestazės fermentų aktyvumas padidėja 2-3 kartus.
• Ekstrahepatinių tulžies latakų pakitimų nėra
• AMA buvimas titru nuo 1 iki 40 ir daugiau.
• Padidinti IgM kiekį kraujo serume.
• Būdingi morfologiniai kepenų taško pokyčiai.

PBC diagnozė tikėtina, jei yra 4 ir 6 kriterijai arba 3–4 iš šių požymių.

PBC skiriasi nuo ekstrahepatinių tulžies latakų obstrukcijos, pirminio sklerozuojančio cholangito, cholangiokarcinomos, autoimuninio hepatito, vaistų sukeltos cholestazės, lėtinio virusinio hepatito C ir sarkoidozės.

Diferencinei PBC diagnostikai su ekstrahepatinių tulžies latakų obstrukcija, pirminiu sklerozuojančiu cholangitu, intrahepatinių tulžies latakų hipoplazija, kartu su AMA nustatymu, patartina vizualizuoti tulžies medį (endoskopinė sonografija, retrogradinė endoskopinė arba perkutaninė cholangiografija). ). Išskyrus autoimuninį hepatitą, galima nustatyti tokius imunologinius žymenis kaip AMA klasė M-2, IgM dominavimas kraujo serume, tulžies latakų pažeidimo paplitimas, palyginti su parenchiminiais pokyčiais kepenų biopsijos mėginiuose, tarpskilčių ir pertvarinių tulžies latakų destrukcija. Šiais atvejais kepenų biopsijos mėginiuose aptiktos epitelio ląstelių ir milžiniškų ląstelių granulomos, kurios nuo PBC granulomų skiriasi daugybe eozinofilinių leukocitų, padeda atskirti PBC nuo vaistų sukeltos cholestazės, kurią lydi autoimuninės sistemos žymenys.

Pirminės tulžies cirozės gydymas

PBC gydymo ypatybės:

Šiuo metu nėra pakankamai veiksmingos specifinės PBC terapijos.

Dieta apima pakankamą baltymų kiekį ir reikiamo maisto kalorijų kiekio palaikymą. Sergant steatorėja, neutralių riebalų suvartojimas ribojamas iki 40 g per dieną.

Niežėjimui gydyti naudojami šie vaistai:

• kolestiraminas, vaisto dozė yra 12 g per dieną; cholestipolis 5-30 g per parą (su blogai toleruojamu kolestiraminu);
• ursodeoksicholio rūgštis (ursosan, ursofalk) 13-15 mg/kg per dieną;
• fenobarbitalis 0,05 g (kepenų mikrosomų oksidacijos induktorius);
• opiatų antagonistas naloksonas po 0,4 mg 3 kartus per dieną (parenterinis);
• 5-hidroksitriptamino 3 tipo receptorių antagonistas ondan-setronas;
• rifampicinas 300-450 mg/d.;
• fozamax (alendronatas) 10 mg per parą ir prezomen 0,6 mg per parą.

Tarp patogenetinės terapijos vaistų įrodytas gliukokortikosteroidų ir citostatikų veiksmingumas.

Bisfosfonatų vartojimas pacientams, gydomiems gliukokortikosteroidais, žymiai stabilizuoja stuburo kaulų tankį.

Kolchicinas slopina kolageno sintezę ir skatina jo sunaikinimą. Vaistas pagerina sintetinę kepenų funkciją. Ciklosporinas A palengvina simptomus ir pagerina biocheminius parametrus, tačiau tuo pat metu turi nefrotoksinį ir hipertenzinį poveikį.

Metotreksatas, vartojamas 15 mg per burną kartą per savaitę, taip pat padeda sumažinti simptomų sunkumą ir sumažinti biocheminį aktyvumą. Pagrindinis jo šalutinis poveikis gali būti plaučių fibrozės išsivystymas, dėl kurio pasunkėja iš pradžių buvę fibroziniai plaučių pokyčiai.

Pasirinktas vaistas yra ursodeoksicholio rūgštis (UDCA), kuri turi choleretinį, citoprotekcinį, antiapopotinį, imunomoduliacinį ir hipocholesteroleminį poveikį. Ilgalaikis UDCA vartojimas pagerina biocheminius parametrus, įskaitant bilirubino kiekį serume, pagerina išgyvenamumą, lėtina histologinį progresavimą, cirozės ir portalinės hipertenzijos vystymąsi.

Šiuo metu bandoma naudoti įvairių vaistų derinį, ypač UDCA su metotreksatu, budezonidu, kolchicinu ir kt. Vaistas vartojamas į veną 400-800 mg dozėmis. Ademetioninas dalyvauja remetilinimo ir resulfurizacijos procesuose. Šiuo atveju ademetioninas veikia kaip metilo grupės donoras arba kaip fermentų induktorius. Vaistas, dalyvaujantis transmelacijos reakcijose, iš kurių viena yra fosfatidilcholinų sintezė, padidina membranų mobilumą, padidina jų poliarizaciją, savo ruožtu, pagerina tulžies rūgšties transportavimo sistemų, susijusių su hepatocitų membranomis, funkcionavimą.

Jei nustatoma hipovitaminozė D, skiriama pakaitinė terapija:

• vitamino D po 50 000 TV per burną 3 kartus V per savaitę arba 100 000 TV į raumenis kartą per mėnesį.
• gydant simptominę osteomaliaciją, pasirenkamas peroralinis arba parenterinis 1,25-dihidrooksivitamino D3, ditronelio (etidronato) 400 mg skyrimas 14 dienų, po to kalcio papildai 500 mg per parą 2,5 mėnesio.
• esant stipriam kaulų skausmui, į veną leidžiamas kalcis (15 mg/kg per parą kalcio gliukonato pavidalu 500 ml 5% gliukozės tirpalo) yra veiksmingas 7 dienas.

Ekstrakorporinės hemokorekcijos metodai naudojami esant ugniai atspariam niežuliui, kartu su hipercholesterolemija ir ksantomatine neuropatija.

Fototerapija UV spinduliuote kasdien 9-12 minučių gali sumažinti niežulį ir pigmentaciją.

Kepenų transplantacija yra vienintelis gydymas pacientams, sergantiems ciroze, komplikuota kraujavimu iš stemplės ir skrandžio varikozės venų, refrakteriniu ascitu, kepenų encefalopatija, sunkia osteoporoze su savaiminiais kaulų lūžiais, kacheksija. Nepaisant to, manoma, kad transplantacija turi būti atliekama prieš prasidedant funkcinei kepenų dekompensacijai, o galutinį sprendimą dėl operacijos turėtų priimti bendrai – bendrosios praktikos gydytojas ir chirurgas. Išsamūs tyrimai patvirtino, kad transplantacija turi būti atlikta kuo anksčiau, o tai iš tiesų gali pailginti gyvenimo trukmę. PBC pasikartojimas po transplantacijos stebimas 10-15% pacientų. Šiuo metu po transplantacijos naudojami imunosupresantai užkerta kelią ligos progresavimui. Transplanto atmetimas yra didelė problema po kepenų transplantacijos, tačiau ji sėkmingai gydoma standartiniu ciklosporinu A ir prednizolonu. Deja, gydymas ciklosporinu A yra susijęs su dideliu nefrotoksiškumu ir hipertenzija, o tai labai riboja jo vartojimą. Šioje situacijoje gali padėti derinys su UDCA.

Pirminė tulžies cirozė (PBC) yra lėtinė lėtai progresuojanti destrukcinė-uždegiminė kepenų liga, kuriai būdingas lėtinis nepūlingas destrukcinis granulomatinis cholangitas su tarpskilvelinių ir pertvarinių tulžies latakų pažeidimais įvairiuose etapuose, kai ji išsivysto į tulžies cirozę. Sergant PBC, intrahepatiniai tulžies latakai palaipsniui sunaikinami, dėl to atsiranda duktopenija ir nuolatinė cholestazė ir išsivysto paskutinės stadijos kepenų nepakankamumas.

Paplitimas

Dažniausiai PBC serga daugiausia europietiškos kilmės moterys (moterų ir vyrų santykis 10:1), dažniau 35 metų ir vyresni. Tarp visų kepenų cirozės atvejų PBC yra 6–12%. Liga pasireiškia 19–35 atvejai 1 milijonui gyventojų. PBC kasmet paveikia nuo 4 iki 15 žmonių 1 milijonui žmonių. Pasaulio mirtingumo nuo visų kepenų cirozės struktūroje PBC dalis yra beveik 2%.

Etiologija

PBC yra nežinomos etiologijos liga. Galimi jo vystymąsi skatinantys veiksniai gali būti:

1. Bakterinė infekcija: daugybė infekcinių agentų ( Escherichia co-li, Mycobacterium gordonae, Chlamydia pneu-mo-niae, Novosphingobium aromati-covo-rans) tikriausiai veikia kaip PBC vystymąsi skatinantys veiksniai. Pacientai, sergantys PBC, dažnai turi lėtinę šlapimo takų infekciją dėl užteršimo E.coli. Kai kuriais atvejais pacientų, sergančių PBC, kepenų audinyje galima aptikti mikobakterijų nukleorūgštį. Bakterinės infekcijos vaidmuo PBC etiopatogenezėje yra susijęs su molekuline (epitopo) mimika dėl epitopo buvimo infekciniame agente, kuris struktūriškai panašus į autoantigeną, sukeliantį kryžminį imuninį atsaką. Infekcija sustiprina dabartinį autoimuninį procesą, vietiškai suaktyvindama antigenus pateikiančias ląsteles ir gamindama antigenus.
2. Virusinė infekcija pirmiausia yra III tipo reovirusinė infekcija. Daroma prielaida, kad III tipo reovirusas turi įtakos imunologiškai sąlygotiems tulžies latakų pažeidimams. Virusai gali paskatinti polikloninį B limfocitų aktyvavimą, o tai savo ruožtu padidina antikūnų ir imuninių kompleksų, galinčių pažeisti jų pačių audinius, gamybą.
3. Vaistai, pirmiausia chlorpromazinas, sukeliantis autoimuninį tarpskilvelinių ir pertvarinių tulžies latakų pažeidimą.
4. Ksenobiotikai (aplinkos chemikalai, maisto prieskoniai ir kosmetika (plaukų dažai)), metabolizuojami kepenyse, gali stimuliuoti antimitochondrinius antikūnus (AMA), modifikuoti natūralių baltymų molekulinę struktūrą (antigeninis mimikos variantas) ir skatinti lėtinį imuninį atsaką.
5. Hormoniniai veiksniai estrogenai (atsižvelgiant į sergančių vyrų ir moterų skaičiaus santykį).
6. Genetiniai veiksniai (skirtingai nuo kitų autoimuninių ligų, nėra aiškaus ryšio tarp ligos ir ŽLA sistemos genotipo PBC). Aprašyti šeiminių susirgimų PBC atvejai, jų dažnis 1-7 proc., o sergamumas tarp pirmosios giminystės linijos giminaičių yra 500 kartų didesnis nei bendroje populiacijoje. Kai liga vystosi keliose kartose, pastebima ankstesnė PBC pradžia ir agresyvesnė eiga vėlesnėse kartose. Tarp genetinių veiksnių, susijusių su padidėjusiu PBC dažniu, nustatytas vitamino D receptoriaus geno polimorfizmo dažnio padidėjimas.

Daugiafaktorinį PBC genetinį pobūdį liudija identiškų dvynių ligos suderinamumas, dažnesnis ligos pasireiškimas sergant X chromosomų patologija (moterims, turinčioms PBC, netenkama vienos X chromosomos periferiniuose leukocituose), anijonų transporterio AE2 aktyvumo sumažėjimas limfocituose ir tulžies epitelyje, kuris dalyvauja pernešant chloridus, bikarbonatus ir kitus anijonus.

Patogenezė

Kaip galimi patogenezės veiksniai yra autoimuninės reakcijos, kurioms būdingas tiek ląstelinio, tiek humoralinio imuniteto pažeidimas. Humoralinių pokyčių spektras apima specifinių antimitochondrinių antikūnų susidarymą, kurie aptinkami 95% pacientų. AMA M2 yra serologinis PBC žymuo.

Tarpskilveliniai ir pertvariniai tulžies latakai yra pagrindinis imuninio atsako ir vėlesnės uždegiminės reakcijos vystymosi taikinys, kurio sunaikinimas sukelia cholestazę.

Pagrindinis tulžies epitelio ląstelių žūties mechanizmas yra sustiprinta apoptozė, kurią inicijuoja Th1 limfocitai, po to kaupiasi B limfocitai ir gamina antikūnus.

Sergant PBC, padidėja priešuždegiminį poveikį turinčių leukotrienų (LTC-4, LTD-4 ir LTE-4) koncentracija, dėl pakitimų tulžies latakuose (kaupiančių, leukotrienų) pasunkėja jų išsiskyrimas su tulžimi. pažeisti kepenų ir tulžies latakų struktūrą). Daugeliu atžvilgių PBC reiškia transplantato prieš šeimininką ligą.

Šiuo metu PBC patogenezės samprata pateikiama taip: pirmajame etape yra genetiškai nulemtas polinkis į autoimuninę agresiją prieš tarpskilvelinių ir pertvarinių tulžies latakų epitelį, kuris realizuojamas dalyvaujant AMA, veikiant aplinkos poveikiui. veiksniai, tarp kurių pirmaujančias pozicijas užima vaistai ir infekcijos.

Tolesnis ligos progresavimas vyksta pagal mechanizmą, universalų visoms cholestazinėms ligoms – vyksta hepatocitų tulžies citolizė dėl detergentinio tulžies rūgščių, kurios kaupiasi kepenų ląstelėse dėl mechaninio tulžies nutekėjimo blokavimo. laipsniško mažų ekstrahepatinių tulžies latakų sunaikinimo fonas.

Pagrindinis hepatocitų naikinimo mechanizmas plintant fibrozei yra susijęs su mitochondrijų membranos pažeidimu toksiškomis tulžies rūgštimis, dėl kurių sumažėja adenozino trifosfato sintezė, o po to nekontroliuojamas kalcio jonų antplūdis į hepatocitų citoplazmą. ir nuo kalcio priklausomų hidrolazių (proteinazių, lipazių), kurios ardo organelių membranas ir hepatocitų ląstelės sienelę, aktyvavimas.

Ligos progresavimo rezultatas – lėtas PBC formavimasis.

Klinikinis vaizdas

Dabar PBC diagnozuojamas daug anksčiau nei ankstesniais metais (50–60 % pacientų diagnozės nustatymo metu dar nėra klinikiniai). Liga nustatoma besimptomėje stadijoje, atlikus pakitusius kraujo tyrimus, kurie atliekami dėl ne visada su kepenų ligomis susijusių priežasčių.

PBC metu išskiriami šie etapai:

• ikiklinikinis etapas, kai nustatomas AMA buvimas pacientams, kurių kepenų biochemija normali;
• pradinė stadija, kai nėra klinikinių simptomų, laboratorinių cholestazės požymių nenustatoma, o ligą galima įtarti pagal AMA nustatymą kraujo serume. Diagnozė patvirtinama atliekant punkcinę kepenų biopsiją. Laikotarpis nuo AMA nustatymo kraujo serume iki laboratorinių tyrimų pokyčių yra apie 6 metus.

Antrajame etape, nesant klinikinių apraiškų, galima nustatyti 2-3 kartus padidėjusį šarminės fosfatazės (AP), gama-glutamilo transpeptidazės (GGTP), leucino aminopeptidazės (LAP), cholesterolio, AMA diagnostinio titro padidėjimas esant normaliam kepenų funkcijos tyrimui (išskyrus cholestazės sindromą).

Liga pasireiškia staiga, nespecifiniais simptomais – padidėjusiu nuovargiu, silpnumu, odos niežėjimu, nelydi gelta, dėl kurios pacientai pirmiausia kreipiasi į dermatologą ir psichiatrą bei gydomi nuo neurodermito, alergijos.

Būdingiausias pradinis PBC simptomas 50–64% pacientų yra odos niežėjimas, kuris daugelį metų lenkia gelta. Niežulys iš pradžių būna protarpinis, o vėliau – nuolatinis, stiprėjantis naktį: ant nugaros, šlaunų, rankų odos atsiranda įbrėžimų pėdsakų, o tai ženkliai pablogina sergančiųjų PBC gyvenimo kokybę. Dažnai odos niežėjimas, trunkantis nuo šešių mėnesių iki 5-10 metų (iki cholestazinės geltos atsiradimo), yra vienintelis ligos simptomas ir gali nebūti kartu su hepatomegalija, gelta ir astenovegetaciniu sindromu. Odos niežėjimą PBC sukelia odos receptorių sudirginimas kepenyse neišskiriamomis tulžies rūgštimis, kurios patenka į kraują (cholemija) iš pažeistų intrahepatinių tulžies latakų. Padidėjęs opioiderginis tonusas, susijęs su lėtine cholestaze, taip pat laikomas galima niežulio priežastimi.

Gelta gali nebūti ligos pradžioje, bet atsiranda po 6 mėnesių. - 2 metai nuo niežėjimo pradžios. Gelta yra vėlyvas PBC požymis ir vystosi lėtai. 25% atvejų abu simptomai pasireiškia vienu metu, o gelta prieš niežulį pasireiškia itin retai. Nėštumo metu gali atsirasti niežulys, kuris dažnai laikomas intrahepatinės nėštumo cholestazės, o ne PBC, pasireiškimu.

Pirmieji ligos pasireiškimai gali būti skausmas dešinėje hipochondrijoje, kartais karščiavimas, odos ksanthelazmos (cholesterolio gabalėlių nusėdimo) atsiradimas akių vokuose, delnuose, alkūnėse, sėdmenyse, sąnarių ir raumenų skausmas. Tamsiai ruda odos pigmentacija (melazma) pirmiausia atsiranda menčių srityje, o vėliau tampa difuzinė, 53% pacientų atsiranda jau pradinėse ligos stadijose. Lėtai didėjanti cholestazinė gelta su lengva konjuguota hiperbilirubinemija pradinėse stadijose gali būti vienas iš pirmųjų simptomų 50–60 % pacientų, sergančių PBC. Iki pirmųjų kepenų klinikinių požymių atsiradimo vidutiniškai praeina 5 metai, o iki galutinės ligos stadijos išsivystymo – 10-15 metų.

Trečiajame etape, pablogėjus paciento būklei ir progresuojant silpnumui, atsiranda pažengusių klinikinių cholestazės požymių.

Ligą lydi varginantis odos niežėjimas, intensyvi gelta su įbrėžimų pėdsakais ant kūno, odos ksantomos, ksanthelazma, dėl kurios gali atsirasti galūnių parestezija dėl periferinės polineuropatijos išsivystymo (50 proc. pacientų). Hepatomegalija yra patognomoninė, dažnai su splenomegalija ir hipersplenizmu. Būdingos acholiškos išmatos, kuriose yra sterkobilino pėdsakų ir tamsiai rudas šlapimas (su teigiama reakcija į bilirubiną), riebaluose tirpių vitaminų trūkumo simptomai (hemeralopija, osteoporozė, spontaniški lūžiai, slenkantys tarpslanksteliniai diskai, generalizuotas kaulų skausmas, polinkis kraujuoti, kraujo krešėjimas, steatorėja). Dažnai pastebimi įvairūs odos pažeidimai: į vitiligo panašūs depigmentacijos židiniai – „vorinės dėmės“, arba vorai, pilkšvai rusvame fone, papulinis ir pūslinis bėrimas. Pacientai yra labai jautrūs vaistams, ypač fenotiazinams, migdomiesiems ir anaboliniams steroidams, kurie sukelia ir pablogina cholestazę. Dėl padidėjusio cholesterolio sekrecijos į tulžį susidaro tulžies akmenys. Odos simptomai - telangiektazijos ir delnų eritema PBC, kaip taisyklė, nėra.

Vėlesnėse PBC stadijose dažnai išsivysto osteomaliacija, osteoporozė ir periostinio kaulo neoplazma (padidėja galinės pirštų falangos - „būgnai“). Osteoporozė pasireiškia stuburo, šonkaulių, dubens kaulų ir dažnai lydi apatinių krūtinės ląstos ir juosmens slankstelių, šonkaulių, vamzdinių kaulų kompresiniais lūžiais: stiprus stuburo skausmas yra vėlyvosios PBC stadijos simptomas.

Ketvirtajai stadijai būdingas lėtas dekompensuotos kepenų cirozės vystymasis: progresuojanti gelta, kacheksija, portalinės hipertenzijos apraiškos. Odos niežėjimas galutinėje stadijoje dažnai susilpnėja arba išnyksta, kai progresuoja kepenų ląstelių nepakankamumas. Padidėja odos pigmentacija, atsiranda tankus odos patinimas (hiperkeratozė), kaip ir sergant sklerodermija. Tulžies sekrecijos pažeidimas sukelia plonosios žarnos gaurelių atrofiją ir riebaluose tirpių vitaminų (A, D, E, K) malabsorbcijos sindromą. Didėjant cholestazei progresuoja viduriavimas, kreatorėja, steatorėja, osteoporozė su osteomaliacija ir patologiniais lūžiais, kseroftalmija ir hemoraginis sindromas.

Kepenys tampa didžiulės, užima dešinę ir kairę hipochondriją, padidėja splenomegalija su hipersplenizmu, atsiranda stemplės venų varikozė. Ascitas pasireiškia retai, pačioje galutinės ligos stadijos pabaigoje. Pacientai miršta nuo kepenų ląstelių nepakankamumo reiškinių, kraujavimo iš išsiplėtusių stemplės venų, patologinių lūžių.

15% pacientų išskiriama besimptomė PBC eiga, kuriai būdingas specifinių klinikinių simptomų nebuvimas. Maždaug 30% pacientų gali būti hepatomegalija be splenomegalijos, kartais cholestazės žymenys (ALP arba bilirubinas) ir AMA dar padidėja. Ligos trukmė be simptomų yra 10 metų, o esant klinikinėms apraiškoms - 7 metai.

PBC patognomoniškos yra ryškios klinikinės apraiškos - stiprus niežulys, gelta, odos hiperpigmentacija, ksantoma ir ksanthelazma, steatorėja. Būdingas padidėjimas yra 2–3 kartus padidėjęs cholestazės žymenys (AP, GGPT, PAP, cholesterolis), IgM padidėjimas ir AMA aptikimas kraujo serume, kai titras > 1:40, nepakito ekstrahepatinės tulžies. latakai, sisteminių PBC apraiškų buvimas (endokrininis - autoimuninis tiroiditas, egzokrininis - Sjögreno sindromas, kasos nepakankamumas, odos - plokščioji kerpligė, hematologinė - autoimuninė trombocitopenija, hemolizinė anemija ir kt.).

Sisteminės PBC apraiškos nustatomos 43-84% atvejų.

Sisteminiai PBC pažeidimai suprantami kaip ekstrahepatiniai pažeidimai, kuriuos sukelia imuniniai mechanizmai, ir šis sisteminis pažeidimų pobūdis dažnai lemia klinikinio ligos vaizdo įvairovę, kartais lemia PBC eigos pobūdį ir gali tapti labai svarbiu. Sisteminės PBC apraiškos gali būti prieš visą klinikinį PBC vaizdą ir ilgą laiką likti vieninteliais jo požymiais.

Dažnas PBC derinys su reumatinio rato ligomis - difuzinėmis jungiamojo audinio ligomis - leido PBC priskirti kolageno ligai ir laikyti ją sistemine liga, pagrįsta vienu apibendrintu autoimuniniu procesu.

Ekstrahepatinių apraiškų ir gretutinių ligų klasifikacija pagal PBC apima: endokrininę (autoimuninis tiroiditas), egzokrininę (Sjögreno sindromas, kasos nepakankamumas), hematologinę (autoimuninė trombocitopenija, hemolizinė anemija), odos (planus kerpligė), neuromuskulinę, sąnarių (artropatija) , mielitas), inkstų (glomerulonefritas, inkstų kanalėlių acidozė), plaučių (fibrozinis alveolitas), žarnyno (celiakija, kolageninis kolitas), autoimuninis ir kiti (Raynaud sindromas, sisteminė sklerodermija, CREST sindromas, sisteminė raudonoji vilkligė, reumatoidinis dermatomiozė artritas, antifosfolipidinis sindromas).

Diagnostika

Diagnozuojant PBC svarbi sunki ir didėjanti hiperbilirubinemija, kuri atspindi dekompensacijos procesą ir yra nepalankus prognostinis veiksnys. Būdingi cholestazės sindromo pokyčiai pasireiškia šarminės fosfatazės (daugiau nei 4 normos), GGPT, LAP, konjuguoto bilirubino, cholesterolio, transaminazių (ne daugiau kaip 5 normos) aktyvumo padidėjimu, vario koncentracijos serume padidėjimu, tulžies rūgščių, ceruloplazmino, pseudocholino esterazės koncentracija serume, geležies kiekio serume sumažėjimas. Jau ligos pradžioje pastebima ryški hiperlipidemija, padidėjus cholesterolio, beta lipoproteinų, fosfolipidų ir neesterifikuotų riebalų rūgščių koncentracijai. Imunologinis tyrimas atskleidžia hipergamaglobulinemiją dėl izoliuoto IgM padidėjimo monomero pavidalu arba kartu su padidėjusiu IgG kiekiu. Pacientams, kuriems yra monomerinis IgM padidėjimas, pastebimas krioglobulinų ir imuninių kompleksų padidėjimas.

Dažnai aptinkami specifiniai antikūnai PBC, ypač AMA, kai titras > 1:40. Antinukleariniai antikūnai (ANA) taip pat nustatomi 10-40% pacientų, sergančių PBC, o antikūnai prieš hepatocitų membranas nustatomi 40% pacientų, sergančių PBC, visi jie priklauso IgM. Dar visai neseniai PBC skiriamasis požymis buvo AMA aptikimas esant 1:40 ar didesniam titrui, paprastai viršijančiam 1:160. Tipiškas histologinis PBC vaizdas gali būti, kai serume nėra AMA ir net esant besimptomei eigai ir normaliai kepenų funkcijos tyrimai. Būdingas nespecifinių autoantikūnų (reumatoidinio faktoriaus, lygiųjų raumenų antikūnų (ASMA), antitrombocitinių antikūnų ir kt.) nustatymas, padidėjusi adhezinių molekulių koncentracija kraujyje (ICAM-1, VCAM-1, E-selektinas), periferinė eozinofilija.

Ląstelinis imuniteto ryšys PBC pasireiškia T-ląstelių atsako į egzogeninius antigenus pažeidimu ir citokinų T-ląstelių sekrecijos pasikeitimu, T-supresorių funkcijos pažeidimu, NK ląstelių aktyvumo sumažėjimu. , ir Th1/Th2 disbalansas.

Kepenų biopsija PBC diagnozei yra privaloma diagnozei patvirtinti, ligos stadijai nustatyti ir yra labai svarbi, jei įtariate autoimuninį hepatitą kartu su PBC (persidengimo sindromu).

Patomorfologija

Yra 4 morfologiniai PBC etapai:

• 1 etapas (portalas) - uždegiminis tarpskilvelinių ir pertvarinių tulžies latakų sunaikinimas;
• 2 stadija (periportalinė) – daugėja tulžies latakų ir sumažėja tulžies latakų, todėl kepenyse aptinkami cholestazės požymiai;
• 3 stadija (pertvara) pasižymi fibroziniais pokyčiais, nesusiformuojant regeneraciniams mazgams;
• 4 stadija (cirozė) - morfologinis ryškios mikromazginės cirozės vaizdas su kepenų architektonikos pažeidimu ir regeneracinių mazgų susidarymu ryškių fibrozinių pokyčių fone, periferinės ir centrinės cholestazės požymių buvimas.

Morfologiniam biopsijos tyrimui būdingas asimetrinis tulžies latakų destrukcija vartų triadų srityje, granulomatozė, vartų takų infiltracija eozinofilais, CD 4+ limfocitais, plazmos ląstelėmis, padidėjusi antigenų ekspresija. pagrindinis I ir II klasių histokompatibilumo kompleksas, II klasės ŽLA ekspresijos padidėjimas tulžyje, molekulių adhezija, kostimuliacinės molekulės.

PBC skiriasi nuo ekstrahepatinių tulžies latakų obstrukcijos, pirminio sklerozuojančio cholangito, cholangiokarcinomos, autoimuninio hepatito, autoimuninio cholangito, vaistų sukeltos cholestazės, lėtinio hepatito C, sarkoidozės.

Gydymas

Šiuo metu nėra pakankamai veiksmingos ir specifinės PBC terapijos.

PBC mityba turėtų būti fiziologiškai pilnavertė baltymų (1,2–1,4 g/kg), angliavandenių (4–5 g/kg) atžvilgiu, su saikingu riebalų apribojimu (iki 1,2 g/kg) dėl augalinių aliejų, kuriuose gausu omega. -6 riebalų rūgštys. Mitybą būtina praturtinti antioksidantais, vitaminais A, E, C, B 5 , kalcio druskomis, lecitinu, omega-3 riebalų rūgštimis, skaidulomis.

Ursodeoksicholio rūgštis (UDCA) laikoma pasirinktu vaistu pirminei tulžies cirozei gydyti. Vaisto vartojimas padeda sumažinti pagrindinių cholestazės žymenų ir imunoglobulinų kiekį serume, taip pat sumažina bendro IgM ir IgM-AMA kiekį pacientų kraujo serume.

Teigiamas UDCA poveikis siejamas su šiais poveikiais:

• citoprotekcinis poveikis išstumia toksiškas tulžies rūgštis iš enterohepatinės kraujotakos ir apsaugo nuo žalingo jų poveikio hepatocitų membranoms, mitochondrijoms, o tai sumažina citolizę dėl oksidacinio streso;
• imunomoduliuojantis poveikis sumažina 1 tipo ŽLA molekulių ekspresiją hepatocituose ir 2 tipo ŽLA molekulių ekspresiją cholangiocituose, taip užkertant kelią autoimuninių reakcijų vystymuisi, mažina citotoksinių T limfocitų susidarymą, mažina uždegimą skatinančių citokinų gamybą: IL-1, IL-6, TNF-a, IFN-a, slopina IgA, IgM, IgG gamybą, t.y. turi imunosupresinį poveikį;
• anticholestatinis poveikis apsaugo pažeistus cholangiocitus nuo toksinio hidrofobinių tulžies rūgščių poveikio, riboja toksinių tulžies komponentų kaupimąsi hepatocituose cholestazės metu ir skatina toksinių tulžies rūgščių išsiskyrimą iš hepatocitų, mažina cholesterolio sintezę kepenyse ir jo pasisavinimą. žarnynas;
• antipruritinis poveikis sumažina toksinių tulžies rūgščių susidarymą;
• anti-apoptotinis veikimas sumažina jonizuoto kalcio koncentraciją ląstelėse, užkertant kelią citochromo C išsiskyrimui iš mitochondrijų ir blokuodamas kaspazių aktyvavimą bei cholangiocitų apoptozę;
• antifibrozinis poveikis teigiamai veikia serumo fibrogenezės ir fibrolizės žymenų santykį - sumažėja III tipo kolageno ir matricos metaloproteinazių N-galinio peptido koncentracija serume, kartu didėja jų audinių inhibitorių kiekis;
• choleretinis poveikis skatina tulžies išsiskyrimą;
• chemoprevencinis veikimas sumažina kepenų ir ekstrahepatinių piktybinių navikų riziką PBC, t.y. rizika susirgti cholangioceliuline karcinoma ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu.

UDCA preparatai (ursofalkas, ursolizinas, ursosanas, ursoholis) skiriami po 13-15 mg / kg per parą vieną kartą vakare arba padalijus į dvi dalis. Esant neveiksmingoms standartinėms UDCA dozėms, galima vartoti dideles vaisto dozes - 20 mg / kg per parą.

UDCA terapija yra veiksmingiausia pacientams, kuriems yra I ir II histologinė PBC stadija, ir gali pagerinti šių pacientų išgyvenamumą. Vaistas taip pat gali būti skiriamas bet kurioje ligos stadijoje. Pradinis atsakas nustatomas praėjus 4-6 savaitėms nuo gydymo pradžios, biocheminių parametrų normalizavimas po 2 metų buvo pastebėtas 20% pacientų ir 15% pacientų po 5 metų.

Ilgalaikis UDCA vartojimas pagerina biocheminius parametrus, įskaitant bilirubino, šarminės fosfatazės koncentraciją serume, padidina pacientų išgyvenamumą, lėtina kepenų fibrozės progresavimą ankstyvoje PBC ir stemplės varikozinių venų išsivystymą (stemplės venų varikozės išsivystymo riziką). 4 metų sumažėja nuo 58 iki 16 proc. Kepenų cirozei progresuojant, vaisto veiksmingumas mažėja.

Remiantis Amerikos kepenų ligų tyrimo asociacijos rekomendacijomis, pacientams, sergantiems PBC, rekomenduojama skirti UDCA 13-15 mg / kg per parą, padalijus į kelias dozes, arba kaip vieną dozę. . Vartojant kolestiraminą, intervalas tarp jo vartojimo ir UDCA vartojimo turi būti bent 4 valandos. Optimalioje 13-15 mg / kg per parą dozėje UDCA preparatai skiriami visą gyvenimą.

Gliukokortikosteroidai (GCS) medrolis ir prednizolonas, skiriami po 20-30 mg per parą 8 savaites, palaipsniui mažinant dozę iki 8-10 mg per parą, pagerina klinikinius simptomus - sumažina cholestazės pasireiškimus. , laikinai malšina odos niežėjimą ir/ar padidėjusį nuovargį, mažina aminotransferazių, IgG aktyvumą, bet neturi įtakos bilirubino kiekiui kraujo serume, sukelia uždegiminio atsako sumažėjimą pagal kepenų histologiją. Esant stipriam niežėjimui, kuris nepalengvėja vartojant kitus gydymo būdus, kartais skiriami trumpi 10-15 mg prednizolono kursai.

Gliukokortikosteroidai stiprina osteoporozės ir osteomaliacijos vystymąsi, tk. padidėjusi kaulų rezorbcija pranoksta laikiną biocheminių parametrų pagerėjimą, todėl kortikosteroidų vartojimas yra ribotas. Sunkios osteoporozės išsivystymo riziką galima sumažinti derinant kortikosteroidus su bisfosfonatais.

Budezonidas (budenofalkas) yra alternatyvus sisteminis kortikosteroidų vaistas, vietinis gliukokortikosteroidas, jungiasi prie GCS receptorių 15-20 kartų aktyviau nei prednizolonas, turi aukštą pirmojo prasiskverbimo per kepenis metabolizmo lygį, o tai suteikia ryškesnį priešuždegiminį poveikį. vaisto poveikis kepenų audiniams ir minimalus šalutinis poveikis.

Įrodyta, kad pirmojo praėjimo mechanizmas, kuris laikomas vienu iš pagrindinių budezonido privalumų, stebimas tik I-II stadijos PBC sergantiems pacientams, todėl jo skyrimas yra veiksmingesnis ankstyvose ligos stadijose. Kai cirozė progresuoja iki C stadijos (pagal Child-Pugh), jo vartojimas yra netinkamas, nes tokiu atveju pasikeičia vaisto farmakokinetika ir gali pasireikšti rimtas šalutinis poveikis.

Budezonidui, skirtingai nei sisteminiams kortikosteroidams, jo nutraukus nereikia laipsniškai mažinti dozės, dozė išlieka nepakitusi - 9 mg per parą.

Budenofalk skiriamas kapsulėmis po 3 mg 3 kartus per dieną 30 minučių prieš valgį 8 savaites, pasiekus remisiją, dozė sumažinama iki 3 mg 1 kartą per dieną.

Esant atsparumui UDCA terapijai, ypač ankstyvose PBC stadijose, reikia derinti UDCA vartojimą su budezonidu (3 mg 3 kartus per dieną), taip pat skirti UDCA su ademetioninu 800–1600 mg / doze. dieną reikia derinti.

Esant ekstrahepatinėms PBC apraiškoms, kortikosteroidai skiriami kartu su imunosupresantais šiais deriniais:

UDCA (13-15 mg/kg/d.) + prednizolonas 10-15 mg/d.;

UDCA (13-15 mg/kg/d.) + budezonidas 3 mg 3 kartus/d.;

UDCA (13-15 mg/kg/d.) + azatioprinas 50-100 mg/d.;

UDCA (13-15 mg/kg per parą) + metotreksatas 7,5 mg per savaitę.

Kadangi PBC yra autoimuninė liga, logiškas gydymo metodas yra imunosupresinių vaistų (D-penicilamino, chlorambucilio, kolchicino, azatioprino, metotreksato) vartojimas. Imunosupresantai slopina imuninį atsaką ir užkerta kelią ligos progresavimui.

D-penicilaminas – vario chelatorius, kartu su kolageno sintezės slopinimu, pasižymi imunosupresinėmis savybėmis: normalizuoja IgM ir cirkuliuojančių imuninių kompleksų kiekį kraujo serume. Dozė yra 300-900 mg per parą. Vaistas skiriamas kartu su vitaminu B6. Esant geram toleravimui, palaikomoji dozė yra 150-250 mg per parą Galimos komplikacijos: kaulų čiulpų kraujodaros slopinimas su citopenija ir sepsiu, nefropatija kaip nefrozinis sindromas, karščiavimas, artralgija, mialgija. Pabrėžtina, kad pranešimai apie gydymo D-penicilaminu veiksmingumą sergant PBC yra prieštaringi ir vaistas reikšmingos įtakos pacientų gyvenimo trukmei neturi.

Ciklosporinas A (sandimunas) yra galingas selektyvus imuniteto T-ląstelių jungties imunosupresorius. Jis skiriamas 3–6 mg / kg per parą per burną arba į veną 2–3 mg / kg per parą, atsparus gydymui gliukokortikosteroidais.

Kolchicinas slopina kolageno sintezę ir stiprina jo naikinimą (antifibrozinį poveikį), taip pat gerina sintetinę kepenų funkciją, turi priešuždegiminį ir imunosupresinį poveikį. Kolchicinas skiriamas po 1-1,2 mg per parą 1,5-2 metus. Gydant kolchicinu, kepenų funkcinės būklės pagerėjimas dažnai nesumažėja klinikinių simptomų sunkumo, morfologinių kepenų pokyčių regresijos, pacientų gyvenimo trukmės pailgėjimo ar poreikio išnykimo. kepenų transplantacijai: kolchicinas neturi įtakos ligos baigčiai.

Užsienyje PBC gydymas azatioprinu 50–100 mg per parą laikomas gana efektyviu. Gydymo pradžioje azatioprinas pagerina klinikinius ir laboratorinius rodiklius, tačiau sukelia rimtų komplikacijų (toksinį poveikį kepenims, pancitopeniją ir kt.). Be to, azatioprinas neturi teigiamo poveikio ligos prognozei, todėl azatioprino vartojimas PBC nėra pagrįstas. Tuo pačiu metu pasirenkamas PBC gydymas yra ilgalaikis 10 mg prednizolono per parą vartojimas kartu su 100 mg per parą azatioprinu.

Metotreksatas, vartojamas 15 mg per burną kartą per savaitę, padeda sumažinti simptomų sunkumą ir sumažinti PBC biocheminį aktyvumą. Pagrindinis jo šalutinis poveikis gali būti plaučių fibrozės išsivystymas, kuris pablogina iš pradžių buvusius fibrozinius pokyčius plaučiuose.

GCS, ciklosporinas A, metotreksatas, azatioprinas, takrolimuzas, kolchicinas gali pagerinti klinikinį ir laboratorinį ligos vaizdą, o kartais ir prognozę, tačiau dažnas rimtų šalutinių poveikių išsivystymas riboja platų jų naudojimą (neturėtų būti naudojami kaip monoterapija).

Pacientams, sergantiems PBC, naudos ir rizikos indeksas, vartojant UDCA, metotreksatą (15 mg per savaitę) ir kolchiciną (1–1,5 mg per parą) 5 dienų per savaitę ciklais 1–5 metus, yra didesnis nei naudojant alternatyvų metodą. - negydant, galiausiai nukreipiant į kepenų transplantaciją.

Kortikosteroidai turi būti derinami su bisfosfonatais, siekiant sumažinti osteoporozės riziką ir stabilizuoti stuburo kaulų tankį gydant PBC.

Bisfosfonatai – difosfoninės rūgšties dariniai, slopina osteoklastų veiklą, mažina kaulų rezorbciją sergant osteoporoze. Naudojami 1 kartos vaistai (natrio klodronatas 300 mg infuzijos pavidalu 5% gliukozės tirpale - pirmąsias 5 dienas, po to kapsulėse po 2 kapsules (0,8 g) 3 kartus per dieną 60 dienų kursais; natrio alendronatas - 10 mg vieną kartą per parą, ilgą laiką, iki vienerių metų, dozę sumažinant iki 5 mg per parą). 2 kartos preparatai (pamidronatas) skiriami 15-30 mg infuzijos pavidalu, 3 kartos preparatai - risedronatas - 5 mg per parą arba 35 mg kartą per savaitę.

Riebaluose tirpius vitaminus rekomenduojama vartoti per os: A - 25 000-50 000 TV / per dieną, 1-3 kartus per savaitę, trumpais kursais (ilgalaikis vartojimas sukelia hepatotoksiškumą), D - 50 000 TV / ml 3 kartus per. savaitę arba 100 000 TV i / m 1 kartą per mėnesį, K - 5-10 mg / per dieną, E - 100 mg 2 kartus per dieną (ilgalaikis vartojimas gali sukelti kepenų peliozę).

Odos niežėjimui gydyti naudojami šie vaistai:

• pirmos eilės vaistai: fenobarbitalis (iki 5 mg/kg per parą) ir rifampicinas (300-450 mg per parą), kurie yra pagrįsti mikrosomų oksidacijos fermentų indukcija hepatocituose. Gydymas atliekamas tol, kol pasiekiamas poveikis (ilgalaikis arba kursais) ir stebimas atsižvelgiant į galimą hepatotoksinį poveikį (rifampicinas), centrinės nervų sistemos slopinimą (fenobarbitalis);
• antros eilės vaistai: kolestiraminas (4-16 g per parą), kolestipolis (5-30 g per parą), jungiantis žarnyne niežtinčias medžiagas, tulžies rūgštis, užkertantis kelią jų pasisavinimui žarnyne (sustabdyti enterohepatinę tulžies rūgščių cirkuliaciją) ir taip. sumažinti jų koncentraciją kraujyje. Jie geriami trumpais kursais 1,5-2 valandas prieš arba po kitų vaistų vartojimo, kad nesumažėtų jų pasisavinimas žarnyne. Priklausomai nuo cholestazės sunkumo, niežulys sumažėja po 1-4 dienų nuo gydymo pradžios;
• trečios eilės vaistai: opioidinių receptorių antagonistai - nalmefenas (25-50 mg 2-4 kartus per dieną 3-4 savaites), naloksonas (20 mg IV arba 12,5 mg 3 kartus per dieną per burną), naltreksonas (4 mg per parą) ; selektyvus serotonino 5-HT3 receptorių blokatorius - ondansetronas (5 dienas skiriama 8 mg IV, vėliau 4-6 savaites tabletėmis po 4 mg 2 kartus per dieną), H1 receptorių antagonistai - terfenadinas (60 mg per parą). ), taip pat S-adenozil-L-metioninas, dalyvaujantis transmetilinimo ir transsulfuracijos reakcijose (1,6-2,4 g per parą, 600-800 mg IV), fozamaksas (alendronatas) 10 mg per parą ir prezomenas 0,6 mg / diena.

Ekstrakorporinės hemokorekcijos metodas – plazmaferezė taikomas esant vaistams atspariam niežuliui, kartu su hipercholesterolemija ir ksantomatine neuropatija. Fototerapija UV spinduliuote kasdien 9-12 minučių gali sumažinti niežulį ir pigmentaciją.

Steatorėjos gydymas apima mažai riebalų turinčią dietą, praturtintą vidutinės grandinės trigliceridais (60 ml aliejaus per dieną), polienzimų terapiją (kreoną 25 000 arba 40 000 TV, 1 kaps. 3-4 kartus per dieną), pakaitinę vitamino A terapiją ir K. .

Kepenų transplantacija padidina išgyvenamumą ir išlieka vieninteliu galutiniu PBC gydymo būdu.

Kepenų transplantacijos išgyvenamumas yra atitinkamai 92% ir 85% per 1 ir 5 metus. Daugumai pacientų po operacijos kepenų pažeidimo požymių nėra, tačiau AMA išlieka. Pirminė tulžies cirozė pasikartoja per 3 metus 15% pacientų ir per 10 metų – 30%. Taikant tinkamą imunosupresinį gydymą, ligos pasikartojimas po operacijos yra retas.

Prognozė

Prognozė priklauso nuo PBC stadijos: esant asimptominei eigai, gyvenimo trukmė siekia 15-20 ar daugiau metų, vidutinė gyvenimo trukmė pacientams, kuriems yra klinikinių apraiškų, yra 8 metai. Vidutinė PBC perėjimo į IV stadiją trukmė yra 25 metai pacientams, sergantiems I stadija, 20 metų pacientams, sergantiems II stadija, ir tik 4 metai pacientams, sergantiems III stadija.

Svarbiausi PBC prognostiniai veiksniai yra bilirubino kiekis serume ir Mayo skalės balai:

• pacientų, kurių bilirubino kiekis serume yra 34,2-102,6 µmol/l, vidutinė gyvenimo trukmė yra 4,1 metų;
• kai bilirubino kiekis serume yra 102,6-170,1 µmol/l, vidutinė gyvenimo trukmė yra 2,1 metų;
• pacientų, kurių bilirubino kiekis serume didesnis nei 170,1 µmol/l, vidutinė gyvenimo trukmė yra 1,4 metų.

Literatūra

1. Babak O.Ya., Kolesnikova E.V., Klimenko Yu.N. Nauja pirminės tulžies kepenų cirozės etiopatogenezėje ir farmakoterapijoje // Šiuolaikinė gastroenterologija. - 2009. - Nr.3 (47). - S. 64-74.

2. Dudaras L.V. Pirminė tulžies cirozė // Medicinos ir farmacijos naujienos. - 2008. - Nr. 239. - S. 33-36.

3. Zvyagintseva T.D., Černobajus A.I. Cholestazinės kepenų ligos: modernūs diagnostikos ir gydymo metodai // Medicinos ir farmacijos naujienos. - 2006. - Nr.5. - S. 25-26.

4. Pirminė tulžies cirozė // Kepenų ir tulžies sistemos ligos / Wolfgang Gerok, Hubert E. Blum. — M.: MEDpress-inform, 2009. — S. 64-71.

5. Pirminės cholestazinės kepenų ligos suaugusiems // Klinikinės apžvalgos: Vidaus ligos / Red. ANT. Mukhin. - M.: Litterra, 2005. - S. 401-425.

6. Kharchenko N.V., Anokhina G.A. Dietinis valgymas esant įvairiems cholestaziniams kepenų pažeidimams // Ukrainos sveikata. - 2011. - Nr. 2. - S. 12-13.

7. Širokova E.N., Kuznecova E.L., Maevskaja M.V. Ursodeoksicholio rūgšties veiksmingumas gydant pacientus, sergančius cholestazine alkoholinės kepenų ligos forma ir pirmine tulžies ciroze // Rusijos gastroenterologijos, hepatologijos, koloproktologijos žurnalas. - 2007. - Nr. 3. - S. 52-59.

8. Corpechot C., Carrat F., Dahr A. ir kt. Ursodeoksicholio rūgšties terapijos poveikis natūraliai pirminės tulžies cirozės eigai // Gastroenterologija. - 2005. - T. 128. - P. 297-303.

9. Hirschfield G. Naujos pirminės tulžies cirozės ir pirminio sklerozuojančio cholangito patogenezės perspektyvos // EALS podiplominis kursas „Cholestazinės kepenų ir tulžies latakų ligos“. - Berlynas, 2011. - P. 3-69.

10. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. ir kt. Pirminė tulžies cirozė // Hepatologija. - 2009. - T. 50. - P. 291-308.

11. Poupon R. Pirminė tulžies cirozė // J. Hepatologija. - 2010. - T. 52. - P. 745-758.

- lėtinis progresuojantis destrukcinis-uždegiminis autoimuninės genezės procesas, pažeidžiantis intrahepatinius tulžies latakus ir sukeliantis cholestazės bei cirozės vystymąsi. Pirminė tulžinė kepenų cirozė pasireiškia silpnumu, niežuliu, skausmu dešinėje hipochondrijoje, hepatomegalija, ksanthelazma, gelta. Diagnozė apima kepenų fermentų, cholesterolio, antimitochondrinių antikūnų (AMA), IgM, IgG lygio tyrimą, kepenų biopsijos morfologinį tyrimą. Pirminės tulžies kepenų cirozės gydymui reikalingas imunosupresinis, priešuždegiminis, antifibrozinis gydymas ir tulžies rūgščių vartojimas.

Bendra informacija

Išsivysčius pirminei tulžies kepenų cirozei, neatmetama pradinė bakterijų ir hormoninių veiksnių, sukeliančių imuninį atsaką, vaidmuo.

Pirminės tulžies kepenų cirozės stadijos

Atsižvelgiant į vykstančius histologinius pokyčius, išskiriamos 4 pirminės tulžies cirozės stadijos: latakinė (lėtinio nepūlingo destrukcinio cholangito stadija), ductullary (intrahepatinių latakų proliferacijos ir periduktinės fibrozės stadija), stromos fibrozė ir cirozės stadija.

Kepenų pirminės tulžies cirozės latakų stadija tęsiasi su uždegimu ir tarpskilvelinių bei pertvarinių tulžies latakų sunaikinimu. Mikroskopiniam vaizdui būdingas vartų takų išsiplėtimas, jų įsiskverbimas limfocitais, makrofagais, eozinofilais. Pažeidimas apsiriboja vartų traktais ir nesitęsia iki parenchimos; cholestazės požymių nėra.

Latakų stadijoje, atitinkančioje cholangiolių proliferaciją ir periduktinę fibrozę, plinta limfoplazmacitinė infiltracija į aplinkinę parenchimą, sumažėja veikiančių intrahepatinių latakų skaičius.

Stromos fibrozės stadijoje, esant uždegimui ir kepenų parenchimos infiltracijai, pastebima jungiamojo audinio sruogų, jungiančių vartų takus, atsiradimas, laipsniškas tulžies latakų sumažėjimas ir padidėjusi cholestazė. Vyksta hepatocitų nekrozė, didėja fibrozės reiškiniai vartų traktuose.

Ketvirtajame etape susidaro išsamus morfologinis kepenų cirozės vaizdas.

Pirminės tulžies kepenų cirozės simptomai

Pirminės tulžies cirozės eiga gali būti besimptomė, lėta ir greitai progresuojanti. Esant asimptominei eigai, liga nustatoma pagal laboratorinių parametrų pokyčius – padidėjusį šarminės fosfatazės aktyvumą, padidėjusį cholesterolio kiekį ir nustačius AMA.

Tipiškiausias pirminės tulžies cirozės klinikinis pasireiškimas yra niežulys, atsirandantis prieš icterinį skleros ir odos dažymą. Odos niežulys gali varginti kelis mėnesius ar metus, todėl dažnai pacientai visą šį laiką nesėkmingai gydomi dermatologo. Nerimą keliantis niežėjimas sukelia daugkartinį nugaros, rankų ir kojų odos įbrėžimą. Gelta paprastai išsivysto nuo 6 mėnesių iki 1,5 metų nuo niežėjimo pradžios. Sergantiems pirmine tulžies ciroze skauda dešinįjį hipochondriją, atsiranda hepatomegalija (blužnis dažniausiai nepadidėja).

Hipercholesterolemija gana anksti sukelia ksantomų ir ksanthelazmų atsiradimą ant odos. Pirminės kepenų tulžies cirozės odos apraiškos taip pat yra voratinklinės venos, "kepenų" delnai, delnų eritema. Kartais išsivysto keratokonjunktyvitas, artralgija, mialgija, galūnių parestezija, periferinė polineuropatija, pirštų formos pakitimas kaip „būgnai“.

Esant pažengusioje pirminės tulžies cirozės stadijoje, atsiranda subfebrilo būklė, sustiprėja gelta, pablogėja sveikata, išsekimas. Progresuojanti cholestazė sukelia dispepsinius sutrikimus – viduriavimą, steatorėją. Pirminės tulžies cirozės komplikacijos gali būti tulžies akmenligė, dvylikapirštės žarnos opaligė, cholangiokarcinoma.

Vėlyvoje stadijoje išsivysto osteoporozė, osteomaliacija, patologiniai lūžiai, hemoraginis sindromas, stemplės venų varikozė. Pacientai miršta nuo kepenų ląstelių nepakankamumo, kurį gali išprovokuoti portalinė hipertenzija, kraujavimas iš virškinimo trakto, asistitas.

Pirminės tulžies kepenų cirozės diagnozė

Ankstyvieji pirminės tulžies cirozės diagnostikos kriterijai yra kraujo biocheminių parametrų pokyčiai. Tiriant kepenų mėginius, pastebimas šarminės fosfatazės aktyvumo, bilirubino, aminotransferazių kiekio padidėjimas ir tulžies rūgščių koncentracijos padidėjimas. Būdingas vario kiekio padidėjimas ir geležies kiekio sumažėjimas kraujo serume. Jau ankstyvosiose stadijose nustatoma hiperlipidemija – padidėjęs cholesterolio, fosfolipidų, b-lipoproteinų kiekis. Lemiamą reikšmę turi antimitochondrinių antikūnų titro, viršijančio 1:40, nustatymas, IgM ir IgG lygio padidėjimas.

Kepenų echoskopijos ir kepenų MRT duomenimis, ekstrahepatiniai tulžies latakai nepakito. Norint patvirtinti pirminę tulžies cirozę, nurodoma kepenų biopsija su morfologiniu biopsijos tyrimu.

Pirminė tulžies cirozė skiriasi nuo ligų, kurios atsiranda su kepenų ir tulžies takų obstrukcija ir cholestaze: susiaurėjimai, kepenų navikai, akmenys, sklerozuojantis cholangitas, autoimuninis hepatitas, intrahepatinių latakų karcinoma, lėtinis virusinis hepatitas C ir kt. Diferencinės diagnostikos tikslais jie imasi tulžies takų ultragarso, hepatobiliarinės scintigrafijos, perkutaninės transhepatinės cholangiografijos, retrogradinės cholangiografijos.

Pirminės tulžies kepenų cirozės gydymas

Pirminės tulžies kepenų cirozės terapija apima imunosupresinių, priešuždegiminių, antifibrozinių vaistų, tulžies rūgščių paskyrimą. Pirminės tulžies kepenų cirozės dieta reikalauja pakankamai baltymų, palaikyti reikiamą kalorijų kiekį maiste ir riboti riebalų kiekį.

Patogeninės terapijos vaistai yra gliukokortikosteroidai (budezonidas), citostatikai (metotreksatas), kolchicinas, ciklosporinas A, ursodeoksicholio rūgštis. Ilgalaikis ir kompleksinis vaistų vartojimas gali pagerinti kraujo biocheminius parametrus, sulėtinti morfologinių pakitimų progresavimą, portinės hipertenzijos ir cirozės vystymąsi.

Simptominė pirminės tulžies cirozės terapija apima priemones, skirtas sumažinti odos niežėjimą (UVI, raminamieji vaistai), kaulų retėjimą (vitaminas D, kalcio papildai) ir kt. Pirminės tulžies cirozės formomis, atspariomis pagrindinei terapijai, jau nuo nurodyta galima transplantacija.kepenys.

Pirminės tulžies kepenų cirozės prognozė

Esant besimptomei pirminei tulžies cirozei, gyvenimo trukmė yra 15-20 ar daugiau metų. Pacientų, kuriems pasireiškia klinikinės apraiškos, prognozė yra daug blogesnė – mirtis nuo kepenų nepakankamumo įvyksta maždaug per 7-8 metus. Ascito, stemplės venų varikozės, osteomaliacijos, hemoraginio sindromo išsivystymas žymiai apsunkina pirminės tulžies cirozės eigą.

Po kepenų transplantacijos pirminės tulžies cirozės pasikartojimo tikimybė siekia 15-30%.

Tulžies cirozė išsivysto, kai pažeidžiamas ar ilgalaikis tulžies takų obstrukcija, dėl kurios sutrinka tulžies nutekėjimas, miršta kepenų ląstelės ir progresuoja fibrozė. Skirstoma į pirminę ir antrinę.

• Pirminė tulžies cirozė yra liga, kuriai būdingas lėtinis uždegimas, fibrozė, intrahepatinių tulžies latakų užsikimšimas ir lėtinė.
• Antrinė tulžies cirozė yra liga, kurią sukelia ilgalaikė ekstrahepatinių tulžies takų obstrukcija ir lėtinė cholestazė.

Nepaisant skirtingos pirminės ir antrinės tulžies etiologijos ir patogenezės, jų klinikinis vaizdas iš esmės panašus.

Pirminė tulžinė kepenų cirozė

Liga dažniausiai vystosi moterims, vidutinis amžius yra apie 40-60 metų. Skirtingai nuo antrinės tulžies cirozės, kai yra ekstrahepatinių tulžies latakų obstrukcija, su pirmine ciroze išsivysto laipsniškas intrahepatinių tarpskilvelinių ir pertvarinių tulžies latakų sunaikinimas, kurį lydi sutrikusi tulžies sekrecija, toksinių produktų susilaikymas kepenyse, kuris sukelia rimtą organo pažeidimą (fibrozę, cirozę).ir išsivysto kepenų nepakankamumas).

Etiologija ir patogenezė

Ligos etiologija neaiški. Nustatyta, kad liga nėra susijusi su infekciniais sukėlėjais. Genetiniai veiksniai vaidina svarbų vaidmenį. Liga dažnai plinta šeimose. Nustatyta, kad pacientams vyrauja HLA-DR3, DR4 arba DR2 genotipai. Ligos patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka autoimuninės reakcijos, nukreiptos prieš latakų epitelio ląstelių histokompatibilumo antigenus (HLA). 95% pacientų kraujo serume randami cirkuliuojantys IgG - antimitochondriniai antikūnai, 80-90% pacientų padidėja IgM ir krioproteinų, susidedančių iš imuninių kompleksų, galinčių aktyvuoti alternatyvų komplemento kelią, kiekis. Vartų zonoje randamos limfocitų sankaupos aplink pažeistus tulžies latakus. Šie požymiai yra panašūs į tuos, kurie nustatomi reakcijoje „transplantacija prieš šeimininką“ po kepenų ir kaulų čiulpų transplantacijos. Manoma, kad tulžies latakų pažeidimas sukelia atmetimo reakciją ir atsiranda dėl HLA sistemos modifikacijos arba dėl slopinančių ląstelių populiacijos defekto.

Pagal morfologinius požymius išskiriamos 4 pirminės tulžies cirozės stadijos:

• Pirmoji stadija vadinama destrukciniu kepenų cholangitu, kuriam būdingas vidurinių ir mažųjų tulžies latakų sunaikinimas dėl nekrozuojančio uždegiminio proceso, lengva fibrozė, kartais tulžies sąstingis.
• Antroje stadijoje uždegiminis infiltratas tampa mažiau ryškus, mažėja tulžies latakų skaičius, vystosi smulkesnių tulžies latakų proliferacija, blokuojasi tulžies išsiskyrimas ir jos atpylimas į kraują.
• Trečiajame etape mažėja tarpskilčių latakų skaičius, žūsta histiocitai, periportinė fibrozė virsta pluoštiniu tinklu.
• Ketvirtajai stadijai būdinga mažų arba didelių mazgelių cirozė. Susidariusios pluoštinės pertvaros tęsiasi nuo normalių takų iki skiltelės centro.

Simptomai

Dažniausiai suserga 35–55 metų moterys. Ankstyvieji ligos simptomai yra niežulys ir nuovargis apie 50% pacientų, likę pacientai nesiskundžia. Po metų prisijungia skundai dėl stiprėjančio silpnumo, svorio mažėjimo, kaulų skausmų. Atlikus fizinę apžiūrą nustatomas žalsvo atspalvio ikterinis dažymas, dažnai matomas įbrėžimas, vokų odoje susidaro ksanthelazmos, kitose vietose – ksantomos, pamažu tamsėja apnuogintos kūno dalys (melanozė). Kepenys išsikiša 2,5-4 cm iš po šonkaulių lanko. Jis tankus, vidutiniškai skausmingas, kraštas lygus, smailus. Splenomegalija nustatoma pusei pacientų ir nėra susijusi su hipersplenizmu.

Dažnai pacientams išsivysto riebaluose tirpių vitaminų D, A, K malabsorbcijos sindromas. Tai sukelia steatorėją, osteoporozę, o vėliau – osteomaliaciją, kseroftalmiją ir hemoraginį sindromą. Sjogreno sindromas (seilių ir ašarų liaukų pažeidimas) nustatomas 70-90 proc. ligonių, 25 proc. Tarp kitų ligų, kurios derinamos su tulžies ciroze, gali būti reumatoidinis artritas, miastenija, nuo insulino priklausomas, skersinis mielitas ir kt. Ligos įkarštyje kepenys tampa didžiulės, užima abi hipochondrijas, vartų požymius. išsivysto hipertenzija.

Ascitas yra retas ir tik terminalinėje stadijoje. Pacientai miršta dėl simptomų, kuriuos gali išprovokuoti tulžies kepenų cirozės komplikacijos: kaulų lūžiai, opinis kraujavimas. Vėlyvosios kepenų cirozės komplikacijos yra cholangiokarcinomos išsivystymas.

Ligos eiga ilga. Nesant simptomų 50% pacientų, kepenų pažeidimo požymiai nustatomi po 15 metų. Lėtas ligos progresavimas užtikrina ilgalaikį išgyvenimą. Žymus bilirubino padidėjimas, ypač autoimuninių pažeidimų fone, ir ryškūs histologiniai pokyčiai blogina prognozę.

Diagnostika

Pirminė biliarinė kepenų cirozė diagnozuojama ankstyvoje besimptomėje stadijoje, remiantis 3-5 kartus padidėjusiu šarminės fosfatazės kiekiu serume. Aminotransferazės aktyvumas ir bilirubino kiekis išlieka normos ribose. Diagnozę patvirtina teigiamas antimitochondrijų testas, kuris yra gana specifinis. Ligai progresuojant, vėlesnėse stadijose bilirubino kiekis padidėja iki 300-350 μmol/l, padidėja tulžies rūgščių koncentracija ir vario kiekis kraujo serume. Būdinga hiperlipidemija, staigus neesterifikuoto cholesterolio kiekio padidėjimas, hipoprotrombinemija, pakinta lipoproteinų (lipoproteino X) kiekis serume.

Diagnozė patvirtinama atlikus kepenų biopsiją. Histologinis biopsijos tyrimas atskleidžia nepūlingą destrukcinį intrahepatinį cholangitą ankstyvosiose ligos stadijose ir tulžies cirozės formavimąsi vėlesnėse stadijose. Tačiau šie duomenys nėra konkretūs. Informatyviausia yra retrogradinė endoskopinė arba perkutaninė transhepatinė cholangiografija, leidžianti įvertinti intrahepatinių tulžies latakų (atskirų intrahepatinių tulžies latakų stenozę ir naujai susiformavusių latakų išsiplėtimą) ir normalių ekstrahepatinių tulžies latakų būklę. Ultragarso pagalba nustatomi ir nepakitę ekstrahepatiniai tulžies latakai.

Diferencinė pirminės tulžies cirozės diagnostika atliekama sergant tokiomis ligomis kaip ekstrahepatinių latakų obstrukcija, intrahepatinė tulžies takų karcinoma, lėtinis aktyvus hepatitas, vaistų sukelta cholestazė ir kt.

Diferencinė diagnozė turėtų būti atliekama daugiausia esant ekstrahepatinei cholestazei, kai išsivysto tulžies nutekėjimo pažeidimas, kurį sukelia mechaniniai veiksniai: akmuo, adenokarcinoma, kasos galvos navikas, sfinkterio stenozė ir pagrindinės dvylikapirštės žarnos papilės navikas, lėtinis pankreatitas, kuriuos galima nustatyti ultragarsu, kompiuteriniu ar rentgeno tyrimu.

Pirminė tulžies cirozė nuo lėtinio aktyvaus hepatito skiriasi tuo, kad atliekant kepenų biopsiją M klasės antimitochondriniai antikūnai, IgM dominavimas ir tulžies latakų pažeidimai vyrauja prieš kepenų parenchiminius pokyčius ir periferinę cholestazę. Sergant lėtiniu aktyviu hepatitu, nustatomas didelis aminotransferazių ir antikūnų prieš lygiuosius raumenis aktyvumas.

Lėtinė cholestazė, kurią sukelia vaistai, priešingai nei tulžies cirozė, pasireiškia vidutinio sunkumo tarpskilvelinių tulžies latakų sunaikinimu. Antimitochondrinių antikūnų nėra. Vaistų atšaukimas gali sukelti ligos regresiją.

Gydymas

Specifinės terapijos nėra. Terapija apima imunosupresinių, priešuždegiminių, antifibrozinių vaistų, tulžies rūgščių paskyrimą. Dieta reikalauja pakankamo baltymų kiekio, riebalų ribojimo ir reikiamo maisto kaloringumo palaikymo.

Niežulys gali būti gydomas 10-12 g kolestiraminu per dieną (1 arbatinis šaukštelis stiklinei vandens 3 kartus per dieną) 40 minučių prieš pusryčius, 40 minučių po pusryčių ir 40 minučių prieš pietus. Be to, vitaminai A, D, E, K skiriami daugiausia parenteriniu būdu. Vartojami kortikosteroidai, tačiau dėl galimo osteoporozės ir osteomaliacijos, susijusios su pirmine tulžies ciroze, potencija, jų dažniausiai vengiama.

Vartokite D-penicilaminą nuo 300–600 iki 900 mg per parą kartu su vitaminu B6. Vaistas normalizuoja IgM ir cirkuliuojančių imuninių kompleksų kiekį kraujo serume ir pagerina išgyvenamumą. Tačiau D-penicilaminas turi rimtų šalutinių poveikių: kaulų čiulpų hematopoezės slopinimas su citopenija ir sepsiu, nefropatijos vystymasis, karščiavimas, artralgija, mialgija. Gerai toleruojant palaikomąją dozę 150-250 mg per parą.

Gydymo pradžioje azatioprinas gali pagerinti klinikinius ir laboratorinius parametrus. Tačiau jo klinikiniai tyrimai parodė, kad nėra teigiamo poveikio pavojingų komplikacijų prognozei ir vystymuisi. Todėl azatioprino vartojimas pirminei tulžies cirozei gydyti nėra pagrįstas.

Pirminė tulžinė kepenų cirozė yra viena iš pagrindinių kepenų transplantacijos indikacijų, kuri gali keleriems metams sugrąžinti paciento sveikatą.

Prognozė

Esant asimptominei ligos eigai, gyvenimo trukmė yra 15-20 ar daugiau metų. Pacientų, kuriems yra klinikinių apraiškų, prognozė yra blogesnė – mirtis nuo kepenų nepakankamumo įvyksta maždaug per 7–10 metų. Ascito, stemplės venų varikozės, osteomaliacijos, hemoraginio sindromo išsivystymas žymiai apsunkina ligos eigą. Po kepenų transplantacijos pirminės tulžies cirozės pasikartojimo tikimybė siekia 15-30%.

Antrinė tulžies cirozė

Antrinė tulžies kepenų cirozė išsivysto ilgai sutrikus tulžies nutekėjimui dideliais intra- ir ekstrahepatiniais tulžies latakais. Pagrindinis vaidmuo ligos vystymuisi tenka uždegiminiam ir cicatricialiniam tulžies takų susiaurėjimui, hepatopankreatoduodenalinės zonos navikai ir įgimtos ekstrahepatinių tulžies takų apsigimimai. Ekstrahepatinė cholestazė dažniausiai siejama su bakterine infekcija.

Etiologija ir patogenezė

Dalinis arba visiškas tulžies nutekėjimo iš kepenų pažeidimas atsiranda dėl bendro tulžies latako ar vienos iš didelių jo šakų užsikimšimo. Pagrindinės bendrojo tulžies latako praeinamumo sutrikimo priežastys dažniausiai yra pooperacinės susiaurėjimas ar akmenys tulžies latakuose, kuriuos lydi. Taigi antrinė tulžies cirozė patogenetiškai susijusi su tulžies akmenlige ir tulžies takų operacijomis (dažniausiai cholecistektomija). Ilga lėtinio pankreatito eiga taip pat gali sukelti tulžies latakų susiaurėjimą.

Paprastai pacientai, sergantys kasos ar tulžies takų vėžiu, neišgyvena, kad išsivystytų antrinė tulžies cirozė. Tačiau retais atvejais, lėtai vystantis kasos galvos, Vater papilės ar tulžies latakų vėžiui, gali atsirasti mechaninė ekstrahepatinių tulžies latakų obstrukcija. Retos priežastys taip pat yra gerybiniai navikai ir įprasta tulžies latakų cista. Vaikams liga vystosi daugiausia dėl įgimtos tulžies takų atrezijos arba cistinės fibrozės.

Antrinės tulžies cirozės histologinis vaizdas panašus į pirminės cirozės vaizdą, išskyrus tai, kad nėra suardytų tarpskilčių ir mažų tulžies latakų bei tulžies susikaupimo centrilobulinių hepatocitų citoplazmoje ir tulžies kapiliarų spindyje.

Simptomai

Priklausomai nuo obstrukcijos laipsnio, antrinė tulžinė kepenų cirozė gali išsivystyti nuo 3–12 mėnesių iki 5 metų. Pradiniu ligos periodu vyrauja pirminės patologijos, sukėlusios tulžies latakų nepraeinamumą, simptomai. Tolesnė ligos raida panaši į pirminę tulžies cirozę.

Liga pasižymi intrahepatinės cholestazės simptomais. Ryškiausi reiškiniai ir odos niežėjimas. Kai gelta progresuoja, atsiranda tamsus šlapimas ir pakitusi išmatų spalva. Dažnai yra pykinimas, nedidelis karščiavimas (nuolatinis kūno temperatūros padidėjimas iki 37-38 ° C), epizodinis karščiavimas, skausmas dešinėje pilvo srityje, susijęs su cholangito ar tulžies dieglių paūmėjimu. Būdingas progresuojantis svorio mažėjimas ir asteninis sindromas (sumažėjęs darbingumas, nuovargis, silpnumas, mieguistumas dieną, sumažėjęs apetitas, prislėgta nuotaika), steatorėja, padidėjusios kepenys ir blužnis.

Vėlyvoje ligos stadijoje atsiranda portalinė hipertenzija ir kepenų nepakankamumas. Komplikacijos: kepenų abscesų išsivystymas ir ūminis pūlingas vartų venos ir jos šakų uždegimas (pileflebitas).

Diagnostika

Antrinę tulžies cirozę reikia įtarti visais atvejais, kai pacientas turi klinikinių ir laboratorinių ilgalaikės ekstrahepatinės tulžies obstrukcijos požymių, ypač jei buvo tulžies akmenligė, tulžies latakų operacija, kylantis cholangitas ar skausmas dešinėje hipochondrijoje. Taip pat svarbu atsižvelgti į ankstyvojo ligos laikotarpio eigos ypatumus.

Apžiūrint pacientą, nustatomas tipiškas odos pageltimas, įbrėžimai, ksanthelazma, ksantomos. Palpuojant pilvą pastebima padidėjusi blužnis, padidėjusios kepenys ir jos jautrumas. Perkusija taip pat lemia kepenų ir blužnies padidėjimą. Kūno temperatūros matavimas gali atskleisti jos padidėjimą.

Biocheminiuose kraujo mėginiuose padidėja cholesterolio, bilirubino, aminotransferazių, šarminės fosfatazės ir 5"-nukleotidazės kiekis. Kai kuriems pacientams yra padidėjęs gama globulinų ir IgM kiekis. Bendrojo kraujo tyrimo duomenims būdinga anemija. , leukocitozė ir pagreitėjęs AKS.Bendriesiems duomenims būdingas intensyvus šlapimo dažymasis, tulžies pigmentų buvimas, proteinurija.Antrinei tulžies cirozei, kaip ir pirminei, būdingi lipidų spektro pokyčiai, įskaitant nenormalų pasireiškimą. lipoproteinas X.

Pagal pilvo ertmės ultragarso rezultatus nustatomas kepenų ir blužnies padidėjimas, taip pat tulžies takų obstrukcijos priežastis (akmuo, susiaurėjimas, auglys ir kt.). Galutinę obstrukcijos priežastį galima nustatyti atliekant perkutaninę transhepatinę cholangiografiją arba endoskopinę retrogradinę cholangiopankreatografiją. Jei reikia, atliekama kepenų biopsija. Vėlesnėse ligos stadijose, siekiant nustatyti portalinę hipertenziją, atliekamas endoskopinis virškinamojo trakto tyrimas (ezofagoskopija, gastroskopija, sigmoidoskopija).

Gydymas

Pagrindinis antrinės tulžies cirozės gydymo ir profilaktikos dalykas yra endoskopinis arba chirurginis tulžies takų obstrukcijos pašalinimas, siekiant atkurti tulžies takų praeinamumą ir normalizuoti tulžies nutekėjimą. Chirurgija gali apimti choledochotomiją, choledochostomiją, tulžies latakų akmenų ištraukimą, endoskopinį ekstrahepatinių tulžies latakų susiaurėjimų pašalinimą, endoskopinį bendrojo tulžies latako stentavimą, balioninį išsiplėtimą ir išorinį tulžies latako drenavimą. Atkūrus tulžies takų praeinamumą, pastebimai pagerėja paciento būklė ir pailgėja gyvenimo trukmė net ir sergant brandžia ciroze.

Jei tulžies takų nepraeinamumo pašalinti nepavyksta (pavyzdžiui, sergant pirminiu sklerozuojančiu cholangitu), tuomet skiriami antibakteriniai vaistai bakteriniam cholangitui gydyti ir jo pasikartojimo profilaktikai. Taip pat skiriami hepatoprotektoriai, B grupės vitaminai ir antioksidaciniai vitaminai (A, C, E), selenas. Norėdami sumažinti niežulį, naudojami antihistamininiai ir raminamieji vaistai. Vėlesnėse ligos stadijose nurodoma kepenų transplantacija.

Norint išvengti antrinės tulžies cirozės išsivystymo, būtina laiku diagnozuoti ir pašalinti ligas, dėl kurių pablogėja ekstrahepatinių tulžies takų praeinamumas.

Prognozė

Liga neišvengiamai progresuoja, jei tulžies takų nepraeinamumas lieka nepašalintas. Vėlyvoje ligos stadijoje atsiranda komplikacijų: kraujavimas iš stemplės, skrandžio ar žarnyno, vartų venos trombozė, ascitas, hepatoceliulinė karcinoma, tarpinės infekcijos. Gyvenimo trukmę daugiausia lemia tulžies latakų nepraeinamumo priežastys ir jų pašalinimo galimybė. Po kepenų transplantacijos galimas susiaurėjimų ir cirozės pasikartojimas.

Kepenų transplantacija

Kepenų transplantacija – tai pacientų, kuriems yra negrįžtamų kepenų pakitimų galutinėje stadijoje, gydymo metodas. Sunku tiksliai nustatyti, kada reikia atlikti operaciją. Pacientams, sergantiems žaibiška kepenų nepakankamumo forma, transplantacijos indikacijos yra III ar IV stadijos encefalopatija, kraujo krešėjimo sutrikimai (protrombino laikas daugiau nei 20 sekundžių), sunki hipoglikemija.

Kepenų transplantacija skirta pacientams, sergantiems lėtinėmis kepenų ligomis (kepenų ciroze, pirmine ir antrine tulžies ciroze, piktybine, įgimta ir įgyta intra- ir ekstrahepatinių tulžies latakų atrezija, įgimtais medžiagų apykaitos sutrikimais ir kt.), komplikuotomis ascitu, nepakeliama gydymas, encefalopatija, kraujavimas iš stemplės varikozinių venų, taip pat spontaniškas bakterinis peritonitas ir sunkūs kepenų sintetinės funkcijos sutrikimai (koagulopatija, hipoalbuminemija).

Visais atvejais aptinkami antikūnai prieš mitochondrijas.

Pirminės tulžies cirozės epidemiologija

Jo vystymosi priežastys nežinomos, tačiau, matyt, tam įtakos turi genetiniai ir imunologiniai veiksniai. Pirminės tulžies cirozės neatitikimas identiškiems dvyniams rodo, kad ligai išsivystyti reikia tam tikro polinkio asmenims. Pirminei tulžies cirozei būdingas lėtinis uždegimas ir mažų intrahepatinių tulžies latakų sunaikinimas, sukeliantis lėtinę cholestazę, kepenų cirozę ir portalinę hipertenziją. Liga pasireiškia visose etninėse ir socialinėse-ekonominėse grupėse; atrodo, kad jis yra susijęs su HLA-DR8 ir DQB1 antigenais. Taip pat būdingi ląstelinio imuniteto, T limfocitų reguliavimo sutrikimai, neigiami odos tyrimų rezultatai, cirkuliuojančių T limfocitų skaičiaus sumažėjimas ir jų sekvestracija vartų traktuose.

Pirminės tulžies cirozės priežastys

PBC yra dažniausia suaugusiųjų lėtinės cholestazės priežastis. Dažniau serga 35-70 metų moterys (95 proc.), yra kintantis polinkis. Genetinis polinkis gali būti susijęs su chromosoma, kuri greičiausiai vaidina svarbų vaidmenį. Galbūt yra paveldima imuninės sistemos reguliavimo patologija. Dalyvauja autoimuninis mechanizmas; antikūnai gaminami prieš antigenus, esančius ant vidinių mitochondrijų membranų, o tai pasitaiko > 95 proc. Šie antimitochondriniai antikūnai (AMA) yra serologinis PBC požymis, nėra citotoksiški ir nėra susiję su tulžies latakų pažeidimu.

T ląstelės atakuoja mažus tulžies latakus. CD4 ir CD8 T limfocitai tiesiogiai atakuoja tulžies epitelio ląsteles. Imunologinės tulžies latakų atakos priežastis nežinoma. Svetimų antigenų, tokių kaip infekcinės (bakterinės ar virusinės) arba toksinės medžiagos, poveikis gali būti provokuojantis įvykis. Šie svetimi antigenai gali būti struktūriškai panašūs į endogeninius baltymus (molekulinė mimika); vėlesnė imunologinė reakcija gali tapti autoimunine ir savaime besitęsianti. Dėl tulžies latakų sunaikinimo ir praradimo pažeidžiamas tulžies susidarymas ir jo sekrecija (cholestazė). Toksiškos medžiagos, tokios kaip tulžies rūgštys, kurios išlieka ląstelėse, vėliau daro žalą, ypač hepatocitams. Todėl lėtinė cholestazė sukelia kepenų ląstelių uždegimą ir randus periportalinėse srityse. Fibrozei pereinant į cirozę, kepenų uždegimas palaipsniui mažėja.

Autoimuninis cholangitas kartais laikomas atskira liga. Jai būdingi autoantikūnai, tokie kaip antinukleariniai antikūnai (ANF), antikūnai prieš lygiuosius raumenis arba abu, o klinikinė eiga ir atsakas į gydymą yra panašus į PBC. Tačiau autoimuninio cholangito atveju AMA nėra.

Pirminės tulžies kepenų cirozės histologinis vaizdas

Pirminės tulžies cirozės histologiniam paveikslui būdingas laipsniškas tarpskilvelinių tulžies latakų sunaikinimas su uždegiminiu limfocitų ir plazmos ląstelių infiltravimu, dėl kurio išsivysto cholestazė, tulžies latakų išnykimas, portalų fibrozė ir galiausiai kepenų cirozė. Histologiškai išskiriamos keturios ligos stadijos. Tačiau dėl to, kad uždegimas yra mozaikinio pobūdžio, o kepenų biopsija viename audinio mėginyje gali atskleisti visas keturias stadijas atitinkančias sritis, dažnai sunku įvertinti gydymo efektyvumą pagal histologinį vaizdą.

1. I stadijoje pastebimas ryškus mažų tulžies latakų destrukcija su monocitine (daugiausia limfocitine) infiltracija. Infiltratai koncentruojasi portalo takų srityje. Gali būti granulomų.
2. II stadijoje uždegimas užfiksuoja kepenų parenchimą už vartų takų. Dauguma tulžies latakų sunaikinami, likusieji atrodo nenormaliai. Galima pastebėti difuzinę vartų fibrozę.
3. III stadijoje prie II stadijos histologinio paveikslo pridedama tiltinė fibrozė.
4. IV etapas - galutinis, kuriam būdinga sunki cirozė ir tulžies latakų nebuvimas vartų takuose.

Sergant lėtine cholestaze, varis kaupiasi kepenyse; jo lygis gali viršyti Wilsono ligos lygį.

Pirminės tulžies cirozės simptomai ir požymiai

Dažniausiai serga 40-60 metų moterys (90 proc. atvejų). Gelta atsiranda po 6-24 mėn. Pacientai skundžiasi mieguistumu, apatija. Būdinga savotiška odos pigmentacija, ksanthelazma ir ksantoma, įbrėžimai, riebaluose tirpių vitaminų trūkumas. Finale atsiranda ascitas, periferinė edema ir hepatinė encefalopatija.

Laboratorinių tyrimų metu nustatomas padidėjęs šarminės fosfatazės (AP) ir gama-glutamiltranspeptidazės kiekis, šiek tiek padidėja ACT aktyvumas; 98% atvejų nustatomi aukšti antimitochondrinių antikūnų (M2) titrai; IgM ir cholesterolio kiekis serume paprastai būna padidėjęs.

50-60% pacientų liga vystosi palaipsniui; pacientų skundžiasi nuovargiu ir niežuliu. Gelta, kaip taisyklė, išsivysto vėliau, tačiau 25% pacientų tai yra vienas pirmųjų simptomų. Taip pat gali pasireikšti odos patamsėjimas, hirsutizmas, apetito praradimas, viduriavimas ir svorio netekimas. Rečiau kraujavimas iš varikozės ar ascitas yra pirmasis simptomas arba diagnozė nustatoma atliekant gretutinės DCTD tyrimą, pvz., Sjögreno sindromą, sisteminę sklerodermiją ar CREST sindromą, SLE, tiroiditą arba atliekant įprastinį kraujo tyrimą. Tik pusei pacientų diagnozės metu pasireiškia simptomai. Fizinės apžiūros rezultatai priklauso nuo ligos sunkumo. Galimos hepatomegalija, splenomegalija, voratinklinės venos, delnų eritema, hiperpigmentacija, hirsutizmas ir ksantomos. Gali atsirasti komplikacijų, susijusių su malabsorbcija.

Pirminę tulžies cirozę dažnai lydi inkstų kanalėlių acidozė su sutrikusiu šlapimo rūgštėjimu po rūgšties pakrovimo, nors dažniausiai be klinikinių apraiškų. Vario nusėdimas inkstuose gali sutrikdyti jų funkciją. Moterys yra linkusios sirgti šlapimo takų infekcijomis, kurių priežastis nėra aiški.

Pirminės tulžies kepenų cirozės diagnozė

Laboratoriniai tyrimai

Kraujo chemija. Šarminės fosfatazės aktyvumas, kaip taisyklė, žymiai padidėja (2-20 kartų). Panašiai didėja 5"-nukleotidazės ir gama-HT aktyvumas. Nežymiai padidėja aminotransferazių aktyvumas (1-5 kartus). Šio padidėjimo mastas neturi prognostinės reikšmės. Serumo bilirubino kiekis paprastai didėja progresuojant ligai ir tarnauja kaip prognostinis veiksnys.Ankstyvosiose ligos stadijose albumino kiekis serume ir PT nesikeičia.Žemas albumino kiekis serume ir PT pailgėjimas, kuris nenormalizuojasi veikiant vitaminui K, rodo vėlyvą ligos stadiją ir yra prastos. prognostiniai požymiai.Serumo lipoproteinų lygis gali būti žymiai padidėjęs.Ankstyvosiose pirminės tulžies cirozės stadijose MTL ir VLDL lygis paprastai būna šiek tiek padidėjęs, o DTL kiekis smarkiai padidėjęs. Pažengusiose stadijose MTL kiekis žymiai padidėja, o DTL lygis sumažėja, Sergant lėtine cholestaze, aptinkamas lipoproteinas X Skirtingai nei sergant Vilsono liga, ceruloplazmino koncentracija serume nekinta arba padidėja.

Serologiniai ir imunologiniai rodikliai. IgM kiekis serume yra žymiai padidėjęs (4-5 kartus), o IgA ir IgG lygis paprastai yra normos ribose. Ligos požymis yra antikūnų prieš mitochondrijas buvimas, kurių yra 99% pacientų. Jų titras paprastai yra aukštas ir dažniausiai priklauso IgG klasei. Jie neslopina mitochondrijų funkcijos ir neturi įtakos ligos eigai. Didelis antikūnų prieš mitochondrijas titras (> 1:40) rodo pirminę tulžies cirozę net nesant ligos simptomų ir esant normaliam ALP aktyvumui. Tokių pacientų kepenų biopsija atskleidžia pirminei tulžies cirozei būdingus pokyčius. Tačiau antikūnų prieš mitochondrijas nustatymas netiesiogine imunofluorescencija nėra pakankamai specifiškas, nes šie antikūnai šiuo metodu aptinkami ir sergant kitomis ligomis. Dabar atsirado naujų, jautresnių antikūnų prieš mitochondrijas nustatymo metodų: RIA, IFA ir imunoblotavimas. Buvo apibūdinti antikūnai prieš M2 mitochondrijas, būdingus pirminei tulžies cirozei. Jie sąveikauja su keturiais antigenais ant vidinės mitochondrijų membranos, kurie yra piruvato dehidrogenazės komplekso komponentai – E2 ir baltymas X. Piruvatdehidrogenazės kompleksas yra vienas iš trijų Krebso ciklo fermentų kompleksų, kurie silpnai susiję su vidine mitochondrijų membrana. Dviejų kitų tipų antikūnai prieš mitochondrijas, randami sergant pirmine tulžies ciroze – antikūnai prieš M4 ir M8 antigenus – sąveikauja su išorinės mitochondrijų membranos antigenais. Antikūnai prieš M8 aptinkami tik esant antikūnams prieš M2; jie gali rodyti greitesnį ligos progresavimą. Antikūnų prieš M4 ir M2 buvimas vienu metu rodo pirminės tulžies cirozės ir įgimtos antinksčių hiperplazijos derinį; antikūnai prieš M9 antigeną dažniausiai rodo gerybinę ligos eigą. Kiti anti-mitochondriniai antikūnai randami sergant sifiliu (anti-M1 antikūnai), dėl vaistų šalutinio poveikio (anti-M3 ir M6 antikūnai), CTD (anti-M5 antikūnai) ir kai kurių miokardito formų (anti-M7 antikūnai). Kai kurie pacientai taip pat turi kitų autoantikūnų, tokių kaip antinukleariniai antikūnai, reumatoidinis faktorius, antitiroidiniai antikūnai, acetilcholino receptorių antikūnai, antitrombocitų antikūnai ir antikūnai prieš histaminą ir centromerus.

Pirminės tulžies cirozės atveju komplementas yra nuolat suaktyvintas klasikiniu būdu. Sumažėja cirkuliuojančių T-limfocitų (tiek CD4, tiek CD8) skaičius, sutrinka šių ląstelių reguliacija ir funkcija.

Vidutinio amžiaus moterų, besiskundžiančių niežuliu, pirminės tulžies cirozės diagnostika, kai nustatomas padidėjęs serumo šarminės fosfatazės aktyvumas ir antikūnų prieš mitochondrijas buvimas, nesukelia sunkumų. Kepenų biopsijos rezultatai patvirtina diagnozę. Tačiau netipiniais atvejais negalima atmesti kitos patologijos galimybės.

Diferencinė diagnozė apima tulžies akmenligę, navikus, cistas, tulžies latakų obstrukciją dėl operacijos, sarkoidozę, vaistų sukeltą cholestazę, autoimuninį hepatitą, alkoholinį hepatitą, virusinį hepatitą su cholestazės požymiais ir lėtinį aktyvų hepatitą dėl kitų priežasčių.

Pirminės tulžies kepenų cirozės prognozė

Aprašyti atvejai, kai pacientų, kuriems pasireiškia simptomai, normali gyvenimo trukmė, tačiau liga progresuoja minimaliai. Visame klinikiniame paveiksle senyvas amžius, padidėjęs bilirubino kiekis serume, sumažėjęs albumino kiekis ir cirozė yra nepriklausomi sutrumpėjusios gyvenimo trukmės prognozės.

Paprastai PBC į galutinę stadiją progresuoja per 15-20 metų, nors progresavimo greitis skiriasi, PBC gali nepabloginti gyvenimo kokybės daugelį metų. Besimptomiams pacientams simptomai dažniausiai pasireiškia po 2–7 metų ligos eigos, tačiau jų gali nebūti 10–15 metų. Išryškėjus simptomams, gyvenimo trukmė yra 10 metų.

Spartaus progresavimo prognozės yra šios:

• Greitas simptomų pablogėjimas.
• Ryškūs histologiniai pokyčiai.
• Vyresnio amžiaus.
• Edemos buvimas.
• Susijusių autoimuninių ligų buvimas.
• Bilirubino, albumino, PT ar MHO verčių anomalijos.

Kai išnyksta niežulys, mažėja ksantomų, išsivysto gelta ir sumažėja cholesterolio kiekis serume, prognozė tampa nepalanki.

Pirminės tulžies kepenų cirozės gydymas

Vartojant ursodeoksicholio rūgštį (750-1000 mg per parą), pagerėja tulžies rūgščių pernešimas, normalizuojasi šarminės fosfatazės ir bilirubino kiekis. Niežėjimui sumažinti naudojamas kolestiraminas (5-10 g per dieną), fenobarbitalis, antihistamininiai vaistai. Kai pasireiškia gelta, riebaluose tirpūs vitaminai suleidžiami po oda. Esant portalinei hipertenzijai vartojami (3-blokatoriai ir klonidinas. Jais gydoma osteoporozė ir osteopenija. Vidutinė gyvenimo trukmė 12 metų.

Pirminės tulžies cirozės gydymas susideda iš simptominio gydymo, medikamentinio gydymo, kuriuo siekiama sulėtinti ligos progresavimą, ir kepenų transplantacijos.

Simptominis gydymas

Niežulys sergant pirmine tulžies ciroze, sukelia daugiausiai kančių pacientams. Niežėjimo priežastys nėra aiškios. Tai gali būti dėl tulžies rūgščių ar kitų medžiagų nusėdimo odoje arba dėl imuninių mechanizmų.

1. kolestiraminas. Pasirinktas vaistas yra geriamasis kolestiraminas. Jis suriša tulžies rūgštis žarnyne, pašalindamas jas iš kepenų ir žarnyno kraujotakos ir taip sumažindamas jų kiekį kraujyje. Kolestiraminas mažina vitaminų A, D, E ir K pasisavinimą ir gali prisidėti prie osteoporozės, osteomaliacijos ir sumažėjusio protrombino kiekio.
2. Kolestipolis yra toks pat veiksmingas kaip ir kolestiraminas ir sukelia tą patį šalutinį poveikį, tačiau skonis geresnis.
3. Rifampicinas, stiprus kepenų fermentų induktorius, taip pat mažina niežulį. Kai kuriems pacientams niežėjimą taip pat malšino naloksonas, naltreksonas, cimetidinas, fenobarbitalis, metronidazolas ir ultravioletinė spinduliuotė.
4. Užsispyrusiais atvejais gali padėti plazmaferezė.

Hiperlipidemija. Jei lipidų kiekis serume viršija 1800 mg%, gali atsirasti ksantomos ir ksanthelazmos. Šiuo atveju pasirenkamas vaistas yra kolestiraminas. Lipidų nuosėdos taip pat gali sumažėti skiriant gliukokortikoidų, fenobarbitalio ir plazmaferezės. Keletas plazmaferezės seansų gali pašalinti ksantomatinio nervo pažeidimo simptomus. Klofibrato skyrimas hipercholesteremijai pašalinti pirminės tulžies cirozės atveju yra draudžiamas.

Malabsorbcija ir išsekimas. Pirminei tulžies cirozei būdinga steatorėja: per dieną su išmatomis gali pasišalinti iki 40 g riebalų. Tokiems pacientams galimas naktinis viduriavimas, svorio kritimas ir raumenų atrofija. Pirminės tulžies cirozės absorbcijos sutrikimai atsiranda dėl daugybės priežasčių.

Sergant pirmine tulžies ciroze, dažniau susergama celiakija, kuri savaime sukelia malabsorbciją.

Kadangi vidutinės grandinės riebalų rūgščių trigliceridų absorbcijai micelių formuotis nebūtina, rekomenduojama, kad tokie trigliceridai sudarytų iki 60 % pacientų dietos riebalų.

Pacientus, sergančius pirmine tulžies ciroze, reikia reguliariai tirti, kad būtų nustatytas riebaluose tirpių vitaminų trūkumas. Vėlesniuose etapuose, siekiant išvengti hemeralopijos, skiriamas vitaminas A, stebint jo koncentraciją serume, kad būtų išvengta perdozavimo. Kartais, siekiant pagerinti prisitaikymą prie tamsos, cinko preparatai skiriami per burną. Vitamino E trūkumas taip pat būdingas pirminei tulžies cirozei, tačiau paprastai jis nėra specialiai paskirtas. Norint nustatyti vitamino K trūkumą ir sumažinti protrombino kiekį, periodiškai matuojamas PT ir, jei reikia, skiriamas vitaminas K per burną – kaip taisyklė, to pakanka norint normalizuoti PT.

Sergant kepenų osteodistrofija, kartu su antriniu hiperparatiroidizmu stebima osteoporozė ir osteomaliacija. Sergant pirmine tulžies ciroze, riebalų malabsorbcija ir steatorėja sukelia kalcio malabsorbciją tiek dėl vitamino D malabsorbcijos, tiek dėl kalcio praradimo dėl nepasisavintų ilgos grandinės riebalų rūgščių žarnyne. Trūkstant vitamino D, jis skiriamas per burną. Moterims po menopauzės osteoporozei gydyti skiriami kalcio papildai kartu su vitaminu D ir bisfosfonatais.

Specifinis gydymas vaistais

Nors pirminės tulžies cirozės etiologija nėra aiški, visuotinai pripažįstama, kad tai autoimuninė liga. Sergant lėtine cholestaze, stebimas vario nusėdimas kepenų parenchimoje ir progresuojanti fibrozė. Taigi, gydant pirminę tulžies cirozę, naudojami vaistai, kurie stimuliuoja arba slopina imuninį atsaką, suriša varį arba slopina kolageno susidarymą. Kontroliuojami tyrimai parodė, kad gliukokortikoidai, ciklosporinas, azatioprinas, chlorambucilis, penicilaminas, trientinas ir cinko sulfatas yra neveiksmingi pirminei tulžies cirozei.

• Ursodeoksicholio rūgštis dabar naudojama kaip pirmos eilės vaistas. Histologinio vaizdo pagerėjimas ne toks ryškus, tačiau ligos progresavimas sulėtėja. Be to, pacientams, kuriems yra niežulys, sumažėja kolestiramino poreikis. Ursodeoksicholio rūgštis yra saugi, veiksminga ir gerai toleruojama; jį galima vartoti 10 metų nesumažinant gydymo efektyvumo.
• Metotreksatas. Kai kuriems pacientams, sergantiems pirmine tulžies ciroze, mažų metotreksato dozių vartojimas per burną impulsiniu režimu žymiai pagerina kraujo biocheminius parametrus, pašalina nuovargį ir niežėjimą. Taip pat pagerėja histologinis vaizdas. Vieno tyrimo metu 15 % metotreksatu gydytų pacientų išsivystė intersticinis pneumonitas. Kituose tyrimuose tai nepastebėta. Šiuo metu metotreksatas rekomenduojamas tik tada, kai ursodeoksicholio rūgštis ir kolchicinas neveikia ir pablogėja. Paprastai gydymas prasideda ursodeoksicholio rūgštimi. Jei po 1 metų ursodeoksicholio rūgšties vartojimo kartu su kolchicinu histologinis vaizdas nepagerėja ar net pablogėja, papildomai skiriamas metotreksatas. Taikant tokį individualų požiūrį taikant laipsnišką kombinuotą terapiją, daugiau nei 80% pacientų, buvusių prieš cirozės išsivystymą, pagerina klinikinį vaizdą, normalizuoja kepenų funkcijos biocheminius parametrus ir šiek tiek pagerėja histologinis vaizdas.

Kepenų transplantacija

Kepenų transplantacija yra veiksmingas pirminės tulžies cirozės gydymas; daugumoje klinikų vienerių ir penkerių metų išgyvenamumas yra atitinkamai 75% ir 70%. Kepenų transplantacija žymiai pailgina gyvenimo trukmę, o rezultatai geresni, jei tai atliekama anksti. Pacientai, sergantys kepenų ciroze, turi būti nukreipti į transplantacijos centrus ir įrašyti į laukiančiųjų sąrašą. Klinikinių rodiklių įvertinimas leidžia nustatyti, kaip skubiai reikia transplantacijos. Pirminės tulžies cirozės atkryčiai persodintose kepenyse yra reti.