Dėl citatos: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirinas: istorija ir modernumas // RMJ. 2012. Nr.25. S. 1256
Trombocitų aktyvacija ir vėlesnis trombų susidarymas vaidina pagrindinį vaidmenį daugelio širdies ir kraujagyslių ligų vystymuisi ir progresavimui, todėl nenuostabu, kad per pastaruosius dešimtmečius jų gydymo ir prevencijos sėkmė daugiausia siejama su įvairių grupių vartojimu. antitrombozinių vaistų. Aspirinas, kurio veiksmingumas ir saugumas buvo patvirtintas daugybe kontroliuojamų tyrimų ir metaanalizių, šiandien laikomas antitrombozinio gydymo „auksiniu standartu“. Kiekvienais metais visame pasaulyje suvartojama apie 40 000 tonų aspirino, o vien JAV daugiau nei 50 milijonų žmonių išgeria daugiau nei 10 milijardų Aspirino tablečių, kad išvengtų širdies ir kraujagyslių ligų. Be antitrombocitinių vaisto savybių, kurios tapo žinomos palyginti neseniai, aspirinas jau seniai sėkmingai naudojamas bendrojoje klinikinėje praktikoje dėl savo priešuždegiminio, karščiavimą mažinančio ir analgezinio poveikio. Aspirino vartojimo istorija turi daugybę šimtų ir net tūkstančius metų ir yra glaudžiai susijusi su visa žmogaus civilizacijos kultūra.
Aspirino atradimo istorija
Senovės Egipto papirusuose, datuojamuose 1534 m. pr. Kr., tarp daugiau nei 700 vaistinių ir vaistažolių preparatų aprašymų, kaip svarbiausias minimas augalas tjeretas arba saliksas, šiandien žinomas kaip gluosnis. Senovės pasaulyje ši priemonė buvo plačiai naudojama kaip bendras tonikas. Po šimtų metų, 1758 m., Anglijoje, gerbiamas Edwardas Stone'as paskelbė pirmojo klinikinio tyrimo apie gluosnio žievės naudojimą kaip veiksmingą maliarija sergančių pacientų gydymą. XIX amžiaus pradžia pasižymėjo didele mokslo ir technikos pažanga. 1828 m. Miuncheno universiteto farmakologijos profesorius Josephas Buchneris rafinavo gluosnių žievės produktus ir nustatė veikliąją medžiagą, kurią pavadino salicinu. 1838 metais italų chemikas Raffaele Piria susintetino salicilo rūgštį iš salicino. XIX amžiaus pradžioje – viduryje salicinas ir salicilo rūgštis buvo plačiai naudojami visoje Europoje įvairiems skausmams, karščiavimui ir uždegimams gydyti. Tačiau tuo metu salicilo rūgšties preparatai buvo baisaus skonio ir prastai toleravo šalutinį poveikį iš virškinimo trakto, todėl dauguma pacientų jų atsisakė. 1852 m. Charlesas Gerchardas nustatė salicilo rūgšties molekulinę struktūrą, hidroksilo grupę pakeitė acetilu ir pirmą kartą susintetino acetilsalicilo rūgštį (ASA). Deja, gautas junginys buvo nestabilus ir nesulaukė tolesnio farmakologų dėmesio. 1859 m. labiau pasisekė Hermanui Kolbei, kurio dėka tapo įmanoma ASA pramoninė gamyba.
1897 m. jaunas chemikas Felixas Hoffmannas iš Friderich Bayer & Co, stengdamasis sumažinti šalutinį vaisto poveikį, sukūrė stabilią ir patogesnę ASA formą, o 1899 m. naujasis vaistas buvo išleistas prekės ženklu Aspirinas. Tuo metu ir daugiau nei 50 metų ASA buvo naudojamas tik kaip priešuždegiminis, karščiavimą mažinantis ir analgetikas. ASA poveikį trombocitams pirmą kartą aprašė Bounameaux 1954 m. 1967 m. Quick nustatė, kad ASA padidino kraujavimo laiką. Tačiau ASA slopinamasis poveikis tromboksano sintezei nebuvo žinomas iki aštuntojo dešimtmečio. 1971 m. Vane ir kt. paskelbė Nobelio premijos laureatą darbą, kuriame aprašomas nuo dozės priklausomas ASA poveikis prostaglandinų sintezei. Hemleris ir kt. 1976 metais buvo nustatytas ir išskirtas farmakologinis aspirino tikslas – fermentas ciklooksigenazė (COX).
Veiksmo mechanizmas
ir optimalią ASR dozę
Pagal šiuolaikines koncepcijas ASA negrįžtamai acetilina COX fermento molekulės 530 padėtyje esančią hidroksilo grupę, kuri būna dviejų izofermentų formomis (COX-1 ir COX-2) ir katalizuoja prostaglandinų ir kitų eikozanoidų biosintezę. COX-1 yra pagrindinė fermento forma, randama daugumoje ląstelių ir atsakinga už fiziologines prostaglandinų funkcijas, įskaitant vietinės audinių perfuzijos kontrolę, hemostazę ir gleivinės apsaugą. COX-2 organizme yra nereikšmingas kiekis, tačiau jo lygis smarkiai padidėja dėl įvairių uždegiminių ir mitogeninių dirgiklių. COX-2 yra 50-100 kartų mažiau jautrus ASA veikimui nei COX-1, todėl jo priešuždegiminės dozės yra daug didesnės nei antitrombozinių. ASR antitrombocitinis poveikis yra susijęs su negrįžtamu trombocitų COX-1 slopinimu, dėl kurio sumažėja tromboksano A2, vieno iš pagrindinių agregacijos induktorių, taip pat galingo vazokonstriktoriaus, išsiskiriančio iš trombocitų aktyvavimo, susidarymo (1 pav. . 1).
ASA veiksmingumas širdies ir kraujagyslių ligų gydymui ir profilaktikai buvo nustatytas naudojant įvairias dozes - nuo 30-50 iki 1500 mg per parą. . Pastaraisiais metais ASA, remiantis rekomendacijomis, skiriama mažomis dozėmis, o tai yra gana pagrįsta tiek farmakologiniu, tiek klinikiniu požiūriu. Įrodyta, kad vienkartinės 160 mg ASR dozės pakanka beveik visiškai slopinti tromboksano A2 susidarymą trombocituose, o tas pats poveikis pasiekiamas po kelių dienų reguliariai vartojant 30–50 mg / dieną (kaupiamasis poveikis). Atsižvelgiant į tai, kad ASR acetilina COX-1 visuose audiniuose, įskaitant endotelio ląsteles, kartu su tromboksano A2 sintezės sumažėjimu, jis, bent jau didelėmis dozėmis, gali slopinti prostaciklino, natūralaus antiagreganto ir kraujagysles plečiančio preparato, susidarymą (1 pav. ).
Prostaciklino sintezės sumažėjimas nepakankamo tromboksano A2 susidarymo slopinimo sąlygomis paaiškina neigiamą COX-2 inhibitorių - nesteroidinių vaistų nuo uždegimo - poveikį širdies ir kraujagyslių ligų rizikai. Tačiau klinikinių tyrimų duomenys nepatvirtino, kad vartojant didesnes ASR dozes reikšmingai susilpnėtų antitrombozinis poveikis. Pažymėtina, kad, skirtingai nuo tromboksano A2, kurio sintezėje COX-1 vaidina pagrindinį vaidmenį, abu izofermentai dalyvauja formuojant prostacikliną. Šiuo atžvilgiu mažomis dozėmis (30-100 mg) ASA, blokuodamas tik COX-1, pirmiausia sumažina tromboksano A2 susidarymą, o prostaciklino lygis išlieka gana aukštas dėl COX-2 aktyvumo išsaugojimo. Trombocitai yra nebranduolinės ląstelės, kurios negali sintetinti baltymų. Negrįžtamas COX-1 slopinimas ir jo resintezės galimybės nebuvimas lemia tai, kad tromboksano A2 susidarymo blokada veikiant ASR išlieka visą trombocitų gyvenimą – 7-10 dienų, o jos poveikis prostaciklino sintezė yra trumpesnė ir priklauso nuo vaisto vartojimo dažnumo. Taip pat svarbu pažymėti, kad didžiausias ASR poveikis trombocitų COX-1 pasireiškia portalinėje kraujotakos sistemoje, todėl vaisto antitrombocitinis poveikis nepriklauso nuo jo pasiskirstymo sisteminėje kraujotakoje. Būtent su tuo yra susijęs mažų ASA dozių biocheminis selektyvumas, o tai paaiškina, kodėl jas vartojant, stipresnis slopinamasis poveikis pasireiškia trombocitams, o ne kraujagyslių sienelėms, kur susidaro prostaciklinas.
Šiuo metu pripažįstama, kad ilgalaikiam vartojimui pakanka 75-100 mg ASR paros dozės. . Esant neatidėliotinoms klinikinėms būklėms, tokioms kaip ūminis koronarinis sindromas arba ūminis išeminis insultas, kai reikia greitai ir visiškai slopinti nuo tromboksano A2 priklausomą trombocitų aktyvaciją, rekomenduojama vartoti įsotinamąją 160-325 mg aspirino dozę.
Antrinė širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika
2002 m. buvo paskelbti didelės metaanalizės, kurioje buvo vertinamas antitrombocitinių vaistų veiksmingumas, rezultatai, apimantys 287 tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau nei 200 000 pacientų, kuriems gresia didelė kraujagyslių komplikacijų rizika. Įrodyta, kad antitrombocitinių vaistų skyrimas sumažina bendrą kraujagyslių reiškinių riziką maždaug 1/4, nemirtino miokardo infarkto (MI) - 1/3, nemirtino insulto - 1/4, kraujagyslių mirties 1/6. Tuo pačiu metu reikšmingai sumažėjo absoliuti kraujagyslių komplikacijų rizika įvairiuose pogrupiuose – 36 iš 1000 pacientų, patyrusių miokardo infarktą; 38 iš 1000 pacientų, sergančių ūminiu MI; 36 iš 1000 pacientų, patyrusių insultą arba trumpalaikį smegenų kraujotakos sutrikimą; 9 iš 1000 asmenų, sergančių ūminiu insultu; 22 iš 1000 pacientų, sergančių stabilia krūtinės angina, periferine ateroskleroze, prieširdžių virpėjimu (1 lentelė). Norėtume pabrėžti, kad daugiau nei 2/3 šios informacijos buvo gauta iš tyrimų naudojant Aspiriną ir kad antitrombocitinės terapijos veiksmingumas kiekvienai iš didelės rizikos pacientų kategorijų buvo patvirtintas individualiais placebu kontroliuojamais tyrimais su statistiniu skirtumu. kiekviena iš grupių. Taip pat reikėtų pažymėti, kad Aspirinas pirmiausia reiškia originalų Bayer kompanijos produktą, kuriam buvo užpatentuotas pavadinimas Aspirinas. Šis paaiškinimas turi būti pateiktas dėl to, kad dauguma didelių tyrimų rezultatų, taigi ir tarptautinės rekomendacijos, buvo pagrįsti originalios vaisto formos, o ne jo generinių vaistų vartojimu. Rusijoje „Bayer“ vaistas prekiniu pavadinimu „Aspirin Cardio“ yra registruotas širdies ir kraujagyslių ligų gydymui ir profilaktikai, jis tiekiamas 100 ir 300 mg dozėmis.
Pirminė širdies ir kraujagyslių ligų prevencija
Aspirinas yra vienintelis antitrombozinis vaistas, šiuo metu rekomenduojamas pirminei širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai. Kuo ryškesnis Aspirino terapijos poveikis, tuo didesnė kraujagyslių komplikacijų atsiradimo rizika (2 pav.). Į šią aplinkybę reikia atsižvelgti skiriant vaistą pacientams, kuriems yra santykinai maža kraujagyslių sutrikimų rizika, būtent pirminės profilaktikos tikslais. Šiems pacientams kai kuriais atvejais pakanka pagrindinių širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių: rūkymo nutraukimo, lipidų kiekio normalizavimo kraujyje, kraujospūdžio rodiklių stabilizavimo korekcijos, o papildomo Aspirino vartojimo nauda nebus tokia didelė.
2009 m. buvo paskelbti Tarptautinės antitrombocitinių tyrimų grupės surengtos didelės metaanalizės rezultatai, kuriuose lyginamas aspirino veiksmingumas pirminei ir antrinei širdies ir kraujagyslių reiškinių profilaktikai. Analizei buvo atrinkti šeši dideli kontroliuojami pirminės prevencijos tyrimai, įskaitant 95 000 pacientų, kuriems yra nedidelė arba vidutinė kraujagyslių komplikacijų rizika (gydytojų sveikatos tyrimas, britų gydytojų tyrimas, trombozės prevencijos tyrimas, hipertenzijos optimalaus gydymo tyrimas, pirminės prevencijos projektas, moterų sveikatos tyrimas). Buvo atlikta 16 antrinės prevencijos tyrimų (6 tyrimai po MI, 10 tyrimų dėl insulto / praeinančio išemijos priepuolio) ir juose dalyvavo 17 000 didelės rizikos pacientų.
Pirminės profilaktikos tyrimų metu Aspiriną vartojusiems pacientams kraujagyslių reiškinių rizikos sumažėjimas buvo 12 %, o tai buvo reikšminga (p = 0,0001) (2 lentelė). Tačiau absoliučiais skaičiais šis skirtumas buvo toks: 1671 įvykis Aspiriną vartojusiems asmenims (0,51 % per metus), palyginti su 1883 reiškiniais kontrolinėje grupėje (0,57 % per metus). Taigi minėta Aspirino vartojimo nauda buvo tik 0,07% per metus. Palyginimui, antrinės profilaktikos tyrimuose, vartojant aspiriną, 19 % sumažėjo kraujagyslių reiškinių rizika, o absoliučios vertės skyrėsi 6,7 ir 8,2 % (p.<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Bendras kraujagyslinių reiškinių skaičius pacientams, gydytiems aspirinu, buvo sumažintas visų pirma sumažinus pagrindinius koronarinius reiškinius (visus MI, mirtį dėl koronarinių priežasčių, staigią mirtį) ir nemirtiną MI. Proporcingas pagrindinių koronarinių reiškinių ir nemirtino MI skaičiaus sumažėjimas pirminės ir antrinės prevencijos tyrimuose buvo panašus, tačiau buvo reikšmingų absoliučių dydžių skirtumų: 0,06 (0,05) % per metus pirminėje ir 1 (0,66) % per metus. - antrinėje prevencijoje (2 lentelė).
Pirminės profilaktikos tyrimuose aspirinas reikšmingos įtakos bendram insultų skaičiui neturėjo, tačiau reikšmingai sumažino išeminio insulto riziką 14 proc. Tuo pačiu metu antrinės profilaktikos tyrimuose aspirinas reikšmingai sumažino bendrą insultų skaičių 19%, įskaitant išeminį insultą 22%. Dauguma insultų (84 %) antrinės prevencijos tyrimų metu pasikartojo pacientams, kuriems buvo insultas arba praeinantys išemijos priepuoliai. Gydant aspirinu hemoraginių insultų skaičius padidėjo tiek pirminės, tiek antrinės profilaktikos metu: atitinkamai 116 prieš 89 (p=0,05) ir 36 prieš 19 (p=0,07).
Aspirino vartojimas pirminei profilaktikai reikšmingos įtakos mirtinų koronarinių reiškinių, mirtinų insultų, kraujagyslių ir bendro mirtingumo dažniui. Tuo pačiu metu antrinės profilaktikos tyrimuose Aspirinas sumažino mirštamumą nuo kraujagyslių 9% (p-0,06), o bendrai - 10% (p=0,02).
Pažymėtina, kad pateikti pirminės prevencijos tyrimai reikšmingai skyrėsi įtraukimo kriterijų, demografinių charakteristikų, dalyvių skaičiaus, kraujagyslių įvykių rizikos kontrolinėje grupėje, vartojamų Aspirino dozių ir kitų parametrų požiūriu. Be to, dauguma pirminės prevencijos tyrimų dalyvių buvo asmenys, turintys mažą ir labai mažą metinę kraujagyslių reiškinių riziką, kelis kartus mažesnę nei pacientų, kuriems buvo kraujagyslių pažeidimas, o tai turėjo įtakos reikšmingam absoliučios rizikos mažinimo verčių skirtumui. iš tiriamų parametrų.
Metaanalizės metu taip pat buvo įvertinta kraujagyslių komplikacijų ir didelio kraujavimo rizika tarp pirminės prevencijos tyrimų dalyvių. Kiekvienas iš šių veiksnių: amžius (per dešimtmetį), vyriška lytis, diabetas, rūkymas, vidutinio kraujospūdžio padidėjimas (20 mmHg) buvo susijęs ne tik su padidėjusia koronarinių įvykių rizika, bet ir su rizika. hemoraginių komplikacijų (3 lentelė). Metaanalizės autoriai mano, kad dabartinėse rekomendacijose dėl Aspirino vartojimo pirminei profilaktikai į šią aplinkybę visiškai neatsižvelgiama. Aspirino skyrimo klausimas sprendžiamas susumavus rizikos veiksnius, atsižvelgiant į paciento amžių, o hemoraginių komplikacijų rizika yra pastovi ir nekintanti reikšmė. Pabrėžiama, kad Aspirino skyrimas turėtų būti atliekamas griežtai individualiai, o jo vartojimas ne visada pateisinamas net ir vidutinės rizikos pacientams. Remiantis metaanalizės rezultatais, galima Aspirino vartojimo pirminei profilaktikai nauda absoliučiai tik 2 kartus didesnė už hemoraginių komplikacijų riziką. Apskaičiuota, kad aspirino naudojimas pirminei profilaktikai padės išvengti penkių nemirtinų koronarinių reiškinių, kai 10 000 pacientų per metus gresia trys kraujavimas iš virškinimo trakto ir vienas intrakranijinis kraujavimas.
Šalutiniai poveikiai
aspirino terapija
Aspiriną, kaip taisyklė, pacientai gerai toleruoja, tačiau kartais jo vartojimą lydi šalutinis poveikis (5-8%), kurio dažnis ir sunkumas pirmiausia priklauso nuo vaisto dozės. Taigi, remiantis 31 atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo tyrimo metaanalizės rezultatais, didelio kraujavimo dažnis buvo toks: vartojantiems mažas (30-81 mg per parą) aspirino dozes - mažiau nei 1%, vidutinis (100). -200 mg per parą) - 1,56%, o didelis (283-1300 mg per dieną) - daugiau nei 5%.
Didžiausią pavojų kelia galvos smegenų (hemoraginio insulto ar intrakranijinio kraujavimo) komplikacijos ir kraujavimas iš virškinimo trakto, tačiau šios komplikacijos pasitaiko gana retai. Remiantis 2002 m. Tarptautinės antitrombocitinių tyrimų grupės atliktos metaanalizės rezultatais, skiriant antitrombocitus preparatus, 1,6 karto padidėjo didelių kraujavimų skaičius. Tuo pačiu metu hemoraginių insultų atvejų buvo 22 proc. daugiau, tačiau absoliutus jų skaičius kiekviename tyrime neviršijo 1 iš 1000 pacientų per metus. Svarbu tai, kad antitrombocitiniai vaistai sumažino išeminio insulto riziką 30 %, o bendrą insultų skaičių – 22 %. Arterinė hipertenzija kartais laikoma kontraindikacija vartoti aspiriną, nes. manoma, kad šiuo atveju jo paskyrimas yra susijęs su padidėjusia smegenų kraujavimo rizika. Tačiau, kaip parodė HOT tyrimo rezultatai, mažų Aspirino dozių vartojimas pacientams, sergantiems arterine hipertenzija pasirinkto antihipertenzinio gydymo sąlygomis, sumažina MI išsivystymo riziką, nepadidinant hemoraginio insulto rizikos.
Yra keletas kraujavimo iš virškinimo trakto atsiradimo mechanizmų, susijusių su aspirino vartojimu. Pirmasis yra dėl pagrindinio antitrombozinio aspirino poveikio, ty trombocitų COX-1 slopinimo. Antrasis yra susijęs su Aspirino poveikiu prostaglandinų sintezei skrandžio gleivinėje ir priklauso nuo vartojamo vaisto dozės (žr. 1 pav.). Taigi būtų klaidinga manyti, kad net ir labai mažų aspirino dozių (30-50 mg per parą) vartojimas gali visiškai pašalinti sunkaus kraujavimo iš virškinimo trakto riziką. Tačiau buvo nustatyta, kad opinis aspirino poveikis stiprėja didėjant vaisto dozei. Taigi, lyginant tris Aspirino režimus, kurių dozės yra 75, 150 ir 300 mg per parą. santykinė kraujavimo iš virškinimo trakto rizika buvo atitinkamai 2,3, 3,2, 3,9; vartojant vaistą mažiausia doze, šios komplikacijos rizika sumažėjo 30 ir 40%, palyginti su 150 ir 300 mg aspirino per parą dozėmis.
Remiantis didelių populiacijos tyrimų rezultatais, kraujavimo iš virškinimo trakto rizika vartojant mažas aspirino dozes yra panaši į riziką, susijusią su kitų antitrombocitinių vaistų ir antikoaguliantų vartojimu. Pagrindiniai kraujavimo iš virškinimo trakto rizikos veiksniai vartojant ilgą laiką Aspiriną yra: anksčiau buvęs kraujavimas iš virškinimo trakto, kartu vartojami nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, antikoaguliantai, kortikosteroidai, vyresni nei 60 metų, o ypač vyresni nei 75 metų. metų. Kai kuriuose tyrimuose Helicobacter pylori buvimas taip pat laikomas rizikos veiksniu. Aspirino terapijos metu pasikartojančio kraujavimo iš virškinimo trakto rizika asmenims, kuriems anksčiau yra buvę, per metus yra 15%. Protonų siurblio inhibitorių, misoprostilio (sintetinio prostaglandino E2 analogo) vartojimas ir gydymas Helicobacter pylori žymiai sumažina kraujavimo iš virškinimo trakto dažnį pacientams, kuriems yra didelė jo išsivystymo rizika. Tačiau įprastas vaistų nuo opų vartojimas kartu su aspirinu daugeliui pacientų negali būti laikomas priimtinu.
Tačiau dažniausia Aspirino vartojimo nutraukimo priežastis yra aspirino sukelta gastropatija, atsirandanti dėl tiesioginio sąlyčio su Aspirino skrandžio gleivinę dirginančio poveikio, kuris gali pasireikšti įvairiais diskomforto pojūčiais pilve, rėmuo, pykinimu, ir tt Kai kuriuos iš šių poveikių galima sumažinti sumažinus vaisto dozę, tačiau, be to, kitas būdas pagerinti subjektyvią aspirino toleranciją yra saugesnių jo formų naudojimas. Tai yra enteriniu būdu dengtos Aspirino tabletės, kurių turinys išsiskiria plonojoje žarnoje, nepažeidžiant skrandžio gleivinės.
Enterinės Aspirin Cardio formos gali žymiai pagerinti vaisto toleravimą, sumažinti virškinimo trakto diskomforto apraiškas. Yra endoskopinių tyrimų duomenų, kurių metu enterinių Aspirin Cardio formų vartojimas žymiai mažiau pažeidė skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinę, palyginti su įprastomis vaisto formomis. Enterinių Aspirin Cardio formų vartojimo efektyvumą patvirtina didelių tyrimų su įvairiomis didelės rizikos grupėmis rezultatai.
Aspirino terapijos problemos
ir ateities kryptis
Pastaraisiais metais medicinos literatūroje dažnai vartojamas terminas „atsparumas aspirinui“, nors aiškiai apibrėžtas šios sąvokos apibrėžimas dar nepateiktas. Klinikiniu požiūriu atsparumas aspirinui reiškia trombozinių komplikacijų atsiradimą, kai jį reguliariai vartojant. Tai taip pat rodo, kad aspirinas nesugeba tinkamai slopinti tromboksano A2 gamybos, pailginti kraujavimo laiką ir turėti įtakos kitiems trombocitų funkcinio aktyvumo rodikliams daugeliui pacientų. Tarp galimų mechanizmų, galinčių turėti įtakos klinikiniam aspirino poveikiui, yra: COX-1 geno polimorfizmas ir (arba) mutacija, tromboksano A2 susidarymas makrofaguose ir endotelio ląstelėse per COX-2, IIb / IIIa trombocitų receptorių polimorfizmas, konkurencinė sąveika su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, siekiant prisijungti prie trombocitų COX-1, aktyvuoti trombocitus kitais būdais, kurių neblokuoja aspirinas ir kt.
Atsparumo Aspirinui nustatymo dažnis labai skiriasi priklausomai nuo tirtos patologijos ir naudojamo laboratorinio metodo (nuo 5 iki 65%). Kai kuriems pacientams šis poveikis pastebimas iš pradžių arba pasireiškia po kelių mėnesių reguliaraus aspirino vartojimo. Yra labai mažai tyrimų, įvertinančių, kaip aspirino poveikio nebuvimas laboratoriniams parametrams turi įtakos klinikinei širdies ir kraujagyslių ligų prognozei. Kai kuriems pacientams, padidinus aspirino dozę arba pridėjus nesočiųjų riebalų rūgščių omega-3, atsparumas aspirinui in vitro įveikiamas, nors tokių stebėjimų skaičius yra nedidelis. Antitrombocitų atsparumo darbo grupė padarė išvadą, kad „šiuo metu nėra pakankamai įrodymų, rodančių, kad įprastiniai trombocitų funkcijos tyrimai / stebėjimas vartojant antitrombocitus vaistus gali duoti kliniškai reikšmingos naudos“. Visos Rusijos kardiologų draugijos ir Nacionalinės aterotrombozės draugijos rekomendacijose pabrėžiama, kad antitrombocitiniai vaistai turi būti skiriami pagal klinikines indikacijas tokiomis dozėmis, kurių veiksmingumas buvo įrodytas dideliais kontroliuojamais klinikiniais tyrimais.
Tarp kitų antitrombozinių aspirino savybių, nesusijusių su tromboksano A2 susidarymo slopinimu, buvo pastebėtas jo poveikis fibrinolizės sistemai, trombino susidarymo sumažėjimas, endotelio funkcijos pagerėjimas ir daugybė kitų. Tačiau šis poveikis paprastai pastebimas vartojant dideles aspirino dozes, o jų klinikinė reikšmė nenustatyta.
Neseniai buvo aptarta aspirino antinavikinio poveikio galimybė. 2012 metais buvo paskelbta 34 tyrimų, naudojant aspiriną (iš viso 69 224 pacientai), metaanalizė, kurioje buvo gauta informacija apie su širdies ir kraujagyslių ligomis nesusijusio mirtingumo priežastis. Nustatyta, kad aspirino vartotojų mirties nuo vėžio rizika yra žymiai mažesnė 15%. Akivaizdesnis mirtingumo nuo vėžio rizikos sumažėjimas pastebėtas po 5 vaisto vartojimo metų (37 proc.). Atskiroje aštuonių pirminės prevencijos tyrimų, kuriuose dalyvavo 25 570 pacientų individualūs duomenys, analizė, pastebėta, kad aspirino nauda pasireiškė neatsižvelgiant į vaisto dozę, lytį, rūkymo patirtį, tačiau buvo akivaizdesnė vyresnio amžiaus grupėse (65 metų ir vyresniems). ). Panašūs, bet ne tokie įspūdingi rezultatai buvo gauti atliekant didelį stebėjimo tyrimą JAV, kuriame dalyvavo daugiau nei 100 000 iš pradžių sveikų pacientų. Aspirinu gydytų pacientų mirštamumo nuo onkologinės ligos rizika buvo kuklesnė ir siekė 8% arba 16%, atsižvelgiant į taikytą analizės metodą. Tiems, kurie vaistą vartojo ilgiau nei 5 ir mažiau nei 5 metus, rizika sumažėjo taip pat.
Aukščiau pateiktos metaanalizės duomenys ir stebėjimo tyrimų rezultatai rodo didesnį Aspirino poveikį virškinamojo trakto, ypač gaubtinės ir tiesiosios žarnos, navikams. Pateikti rezultatai sulaukė daug kritikos. Daugelyje didelių pirminės prevencijos tyrimų, tokių kaip moterų sveikatos tyrimas ir gydytojų sveikatos tyrimas, nepastebėtas antineoplastinis aspirino poveikis. Be to, pateikti duomenys neanalizavo tikrosios Aspirino vartojimo trukmės. Vaisto dozės poveikis nėra aiškiai nustatytas, nors siūlomas veikimo mechanizmas yra COX-2 slopinimas. Tačiau, nepaisant visų akivaizdžių trūkumų, gauta informacija yra nepaprastai svarbi ir reikalauja rimto patvirtinimo atliekant tolesnius didelius tyrimus.
Išvada
Aspirinas turi ilgą vartojimo istoriją, tačiau šiandien jis išlieka vienu populiariausių vaistų. Klinikinį aspirino veiksmingumą mažinant MI, insulto ir kraujagyslių mirties dažnumą įvairiose didelės rizikos grupėse patvirtino daugybės kontroliuojamų tyrimų ir metaanalizės rezultatai. Tuo pačiu metu jo skyrimo mažos ir vidutinės rizikos pacientams pirminės kardiovaskulinių įvykių prevencijos tikslais nauda nėra tokia akivaizdi. Šiuo metu yra surengta ir atliekama nemažai didelių tyrimų, susijusių su aspirino vartojimu pirminėje profilaktikoje tarp įvairių grupių: vyresnio amžiaus žmonėms, pacientams, sergantiems cukriniu diabetu be klinikinių aterosklerozės požymių, asmenims, kuriems yra vidutinė širdies ir kraujagyslių ligų rizika. 10-20% per 10 metų), pacientams, turintiems širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių, kuriems atliekama ne širdies operacija. Skiriant aspiriną kiekvienam pacientui atskirai, būtina susieti laukiamą tokio gydymo naudą ir galimą riziką. Ilgalaikio antitrombozinio gydymo poreikis kelia klausimų dėl jo saugumo. Yra keletas būdų, kurie gali žymiai sumažinti šalutinio poveikio dažnį ir užtikrinti ilgalaikį Aspirino vartojimą. Visų pirma, tai yra vaisto paskyrimas mažiausia doze (įskaitant, kai jis vartojamas kartu su kitais antitromboziniais vaistais), kuris įrodė savo veiksmingumą konkrečioje klinikinėje situacijoje. Šiandien 75–100 mg aspirino paros dozė yra pripažinta pakankama ilgalaikiam vartojimui pacientams, kuriems yra didelė kraujagyslių komplikacijų rizika. Nustatyta, kad protonų siurblio inhibitoriai veiksmingai sumažina kraujavimo iš virškinimo trakto dažnį pacientams, kuriems yra didelė jo išsivystymo rizika. Tuo pačiu metu neįmanoma rekomenduoti šių vaistų skirti visiems pacientams, vartojantiems Aspiriną. Esant tokioms sąlygoms, svarbi užduotis siekiant užtikrinti ilgalaikį gydymą aspirinu yra saugesnių jo formų naudojimas. Manoma, kad įprastinis trombocitų funkcijos tyrimas ir stebėjimas aspirino vartojimo laikotarpiu yra netinkamas. Šiuo metu aktyviai tiriamos kitos papildomos Aspirino savybės. „Aspirinas yra nuostabus vaistas, bet niekas nesupranta, kaip jis veikia“, – rašė „The New York Times“ 1966 m., ir dalis šio teiginio yra tiesa ir šiandien.
Literatūra
1. Campbell C.L., Smyth S. ir kt. al. Aspirino dozė širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai: sisteminė apžvalga // JAMA. 2007 t. 297. P. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. aspirinas. Istorinė ir šiuolaikinė terapinė apžvalga // Tiražas. 2011 t. 123. P. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. ir kt. al. Skirtingos prostaglandinų endoperoksido H sintazės-1 ir -2 tarpląstelinės vietos // J. Biol. Chem. 1995 t. 270. P. 10902-10908.
4. Smithas W.L. Prostanoidų biosintezė ir veikimo mechanizmas // Am. J Physiol. 1992 t. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Ciklooksigenazė-2-10 metų vėliau // JPET. 2002 t. 300. P. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Ciklooksigenazės 1 ir 2, Ann. Rev. Pharmacol. Toksikolis. 1998 t. 38. P. 97-120.
7 Patrono C. et. al. Trombocitus aktyvūs vaistai: dozės, veiksmingumo ir šalutinio poveikio ryšiai. Septintoji ACCP antitrombozinės ir trombolizinės terapijos konferencija 2004 // Krūtinė. 2004 t. 126. P. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspirinas kaip antitrombocitinis vaistas // N. Engl. J. Med. 1994 t. 330. P. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. ir kt. al. Ar selektyvūs ciklooksigenazės-2 inhibitoriai ir tradiciniai nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo padidina aterotrombozės riziką? Atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizė // Br. Med. J. 2006. T. 332. P. 1302-1308.
10. McConnel H. Atsitiktinių imčių antitrombocitinės terapijos tyrimų, skirtų didelės rizikos pacientų mirties, miokardo infarkto ir insulto prevencijai, metaanalizė. Med. J. 2002. T. 324. P. 71-86.
11. Clarke R. J., Mayo G. ir kt. al. Tromboksano A2, bet ne sisteminio prostaciklino slopinimas kontroliuojamo atpalaidavimo aspirinu // N. Engl. J. Med. 1991 t. 325. P. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. ir kt. al. Sisteminė prostaciklino biosintezė ciklooksigenazės-2: selektyvaus ciklooksigenazės-2 inhibitoriaus žmogaus farmakologija // Proc. Natl. Akad. sci. JAV. 1999 t. 96. P. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGeraldas G.A. Aspirinas sergant širdies ir kraujagyslių ligomis. 1988 t. 35. P. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Su doze susijusi aspirino kinetika: ikisisteminis trombocitų ciklooksigenazės acetilinimas // N. Engl. J. Med. 1984 t. 311. P. 1206-1211.
15. Ekspertų sutarimo dokumentas dėl antitrombocitinių medžiagų vartojimo. Europos kardiologų draugijos darbo grupė antitrombocitinių vaistų vartojimui pacientams, sergantiems aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga // Eur. Širdis J. 2004. T. 25. P.166-181.
16. Antitrombozinių bandytojų (ATT) bendradarbiavimas. Aspirinas pirminėje ir antrinėje kraujagyslių ligų prevencijoje: individualių atsitiktinių imčių tyrimų dalyvių duomenų bendra metaanalizė // Lancet. 2009 t. 373. P. 1849-1860.
17. Baigiamoji ataskaita apie tebevykstančio gydytojų sveikatos tyrimo aspirino komponentą. Gydytojų sveikatos tyrimų grupės valdymo komitetas // N. Engl. J. Med. 1989 t. 321. P. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. ir kt. Atsitiktinis profilaktinio kasdienio aspirino tyrimas britų gydytojams // Br. Med. J. 1988. T. 296. P. 313-316.
19. Trombozės prevencijos tyrimas: atsitiktinių imčių mažo intensyvumo geriamojo antikoaguliacijos varfarinu ir mažomis aspirino dozėmis tyrimas pirminei išeminės širdies ligos prevencijai padidintos rizikos vyrams. Medicinos tyrimų tarybos bendrosios praktikos tyrimų sistema // Lancetas. 1998 t. 351. P. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. ir kt. Intensyvaus kraujospūdžio mažinimo ir mažos aspirino dozės poveikis pacientams, sergantiems hipertenzija: pagrindiniai hipertenzijos optimalaus gydymo (HOT) atsitiktinių imčių tyrimo rezultatai // Lancet. 1988 t. 351. P. 1766-1862.
21. Pirminės prevencijos projekto bendradarbiavimo grupė. Mažos aspirino ir vitamino E dozės žmonėms, kuriems gresia širdies ir kraujagyslių sistema: atsitiktinių imčių tyrimas bendrojoje praktikoje // Lancet. 2001 t. 357. P. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. ir kt. al. Atsitiktinių imčių mažų dozių aspirino tyrimas pirminei moterų širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai // N. Engl. J. Med. 2005 t. 352.
23. Pearsonas T.A., Blairas S.N. et. al. AHA pirminės širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto prevencijos gairės: 2002 m. atnaujinimas: Sutarimo grupės vadovas, skirtas visapusiškam rizikos mažinimui suaugusiems pacientams, nesergantiems vainikinių arterijų ar kitų aterosklerozinių kraujagyslių ligomis // Kraujotaka. 2002 t. 106. P. 388-391.
24. Na J., Colin-Jones D. ir kt. Profilaktinis aspirinas ir kraujavimo iš pepsinės opos rizika // Br. Med. J. 1995. T. 310. P. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. ir kt. al. Hospitalizavimo rizika dėl kraujavimo iš viršutinio virškinimo trakto, susijusio su ketorolaku, kitais nesteroidiniais ir priešuždegiminiais vaistais, kalcio antagonistais ir kitais antihipertenziniais vaistais // Arch. Stažuotojas. Med. 1998 t. 158. P. 33-39.
26. Lanza F.L. NVNU sukeltų opų gydymo ir prevencijos gairės // Am. J. Gastroentas. 1998 t. 93. P. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. ir kt. Pasikartojančio kraujavimo iš viršutinės virškinimo trakto dalies prevencija pacientams, sergantiems Helicobacter pylori infekcija ir vartojantiems mažas aspirino arba naprokseno dozes // N. Engl. J. Med. 2001 t. 344. P. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al. Lansoprazolis, skirtas opų komplikacijų pasikartojimo prevencijai, kai vartojamas ilgalaikis mažos aspirino dozės vartojimas // N. Engl. J. Med. 2002 t. 346. P. 2033-2038.
29. Damann H.G. Mažos dozės enteriniu būdu padengtos ASA gastroduodenalinės tolerancijos profilis // Gastroenter. Tarpt. 1998 t. 11. P. 205:16.
30. Cole A. T., Hudson N. ir kt. Žmogaus skrandžio gleivinės apsauga nuo aspirino enterinės dangos ar dozės mažinimas? // Maistas. Pharmacol. Ten. 1999 t. 13. P.187-193.
31. Pirminės prevencijos projekto bendradarbiavimo grupė. Mažos aspirino ir vitamino E dozės žmonėms, kuriems gresia širdies ir kraujagyslių sistema: atsitiktinių imčių tyrimas bendrojoje praktikoje // Lancet. 2001 t. 357. P. 89-95.
32. ISIS-4: atsitiktinių imčių faktorinis tyrimas, kurio metu vertinamas ankstyvas geriamojo kaptoprilio, geriamojo mononitrato ir intraveninio magnio sulfato vartojimas 58050 pacientų, kuriems įtariamas ūminis miokardo infarktas // Lancet. 1995 t. 345. P. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Atsparumas aspirinui sergant širdies ir kraujagyslių ligomis: paplitimo, mechanizmų ir klinikinės reikšmės apžvalga // Tromb. hemost. 2002 t. 88. P. 711-715.
34. Patrono C. Atsparumas aspirinui: apibrėžimas, mechanizmas ir klinikiniai rodmenys // J. Thromb. hemost. 2003 t. 1. P. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. ir kt. Laboratoriškai nustatyto atsparumo aspirinui susiejimas su didesne pasikartojančių širdies ir kraujagyslių reiškinių rizika: sisteminė apžvalga ir metaanalizės // Arch. Stažuotojas. Med. 2007 t. 167. P. 1593-1599.
36. Levas E.L., Solodky A. ir kt. Aspirinui atsparių pacientų gydymas omega-3 riebalų rūgštimis, palyginti su aspirino dozės didinimu // J. Am. Coll. kardio. 2010 t. 55. P. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. ir kt. Euras. Heart J. Tarpasmeninis atsako į geriamuosius antitrombocitus vaistus kintamumas: Lenkijos kardiologų draugijos Širdies ir kraujagyslių intervencijų skyriaus paskirtos darbo grupės dėl atsparumo trombocitiniams vaistams darbo grupės dokumentas, patvirtintas Europos kardiologų draugijos trombozės darbo grupės // EURAS. Širdis J. 2009. T. 30. P. 426-435.
38. Visos Rusijos kardiologų draugija ir Nacionalinė aterotrombozės draugija. Antitrombozinis gydymas pacientams, kuriems yra stabilių aterotrombozės apraiškų.
39 Rothwell P.M., Price J.F. ir kt. Trumpalaikis kasdienio aspirino poveikis vėžio paplitimui, mirštamumui ir nekraujagyslinėms mirtims: rizikos ir naudos laiko eigos analizė 51 atsitiktinių imčių kontroliuojamame tyrime // Lancet. 2012. T. 379. P. 1602-1612.
40 Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. ir kt. Kasdienio aspirino poveikis ilgalaikei mirties nuo vėžio rizikai: individualių pacientų duomenų iš atsitiktinių imčių tyrimų analizė // Lancet. 2011 t. 377. P. 31-41.
41. Jacobsas E.J., Niutonas C.C. ir kt. Kasdienis aspirino vartojimas ir mirtingumas nuo vėžio didelėje JAV kohortoje // J. Natl. Cancer Inst. 2012. T. 104.10 p.
Ar heroinas ir aspirinas turi tą patį kūrėją?
Friedrichas Bayeris
Friedrichas Bayeris gimė 1825 m. Jis buvo vienintelis sūnus šešių vaikų šeimoje. Jo tėvas buvo audėjas ir dažytojas, o Bayeris pasekė jo pėdomis. 1848 m. jis atidarė savo dažų verslą, kuris greitai tapo sėkmingas. Anksčiau visi dažai buvo gaminami iš organinių medžiagų, tačiau 1856 m. buvo atrasti dažai, kurie gali būti pagaminti iš akmens anglių deguto darinių, o tai sukėlė revoliuciją tekstilės pramonėje. 
Bayeris ir Friedrichas Wescottas (vyriausiasis dailininkas) įžvelgė didelį šios krypties plėtros potencialą ir 1863 metais įkūrė savo dažų gamybos įmonę „Friedrich Bayer et Compagnie“.
Aspirinas Hoffmanas.
Bayeris mirė 1880 m. gegužės 6 d., tuo metu jo įmonė vis dar užsiėmė audinių dažų verslu. Bendrovė ir toliau samdė chemikus, kad sugalvotų naujoviškų 
e dažų ir gaminių, o 1897 metais sėkmė nusišypsojo vienam iš chemikų. Jo vardas buvo Feliksas Hoffmanas.
Atkaklus chemikas ieškojo vaistų nuo tėvo reumato. Ir dėl eksperimentų su nereikalingu vieno iš dažų komponentų produktu jis sugebėjo chemiškai susintetinti stabilią salicilo rūgšties miltelių formą.
Junginys tapo daugelio farmacijos produktų, vadinamų "aspirinu", aktyvia medžiaga. Pavadinimas kilęs iš „a“ iš acetilo, o „spir“ – iš spirea augalo (Filipendula ulmaria, taip pat žinomas kaip Spiraea ulmaria arba pievinė žolė), salicino šaltinio, pavadinimo.
Kita vardo kilmės versija buvo visų, kenčiančių nuo galvos skausmo, globėjo šventojo Aspirino vardas.
Šis vaistas buvo naudojamas 3500 metų!
Tačiau Hoffmanas nebuvo pirmasis, kuris atrado ir susintetino „aspiriną“. Prieš 40 metų prancūzų chemikas Charlesas Gerhardtas jau buvo susintetinęs acetilsalicilo rūgštį. 1837 m. Gerhardtas pasiekė gerų rezultatų, tačiau procedūra buvo sudėtinga ir atimta daug laiko. Taigi jis nusprendė, kad tai nepraktiška, ir atidėjo eksperimentus. Tačiau Gerhardtas gana gerai žinojo galimas gydymo acetilsalicilo rūgštimi galimybes, nes tai žinoma jau daugiau nei 3500 metų!
1800 m. pradžioje vokiečių egiptologas Georgas Ebersas nupirko papirusus iš Egipto gatvės pardavėjo.
Yra žinoma, kad Eberso papirusas turėjo 877 vaistų receptus, datuojamus 2500 m. pr. Kr., ir specialiai rekomenduota naudoti džiovintos mirtos antpilą reumatiniams nugaros skausmams malšinti.
Jau 400 m. pr. Kr. Hipokratas, visų gydytojų tėvas, rekomendavo iš gluosnio žievės spausti arbatą karščiavimui ir skausmui malšinti.
Šių sulčių veiklioji medžiaga, kuri iš tikrųjų malšina skausmą, yra tai, ką šiandien žinome, yra salicilo rūgštis.
Mokslininkai patvirtino, kad karčioji gluosnio žievės dalis yra natūralus cheminės medžiagos salicino šaltinis. Šią cheminę medžiagą galima paversti salicilo rūgštimi. Aspirinas yra šios cheminių medžiagų šeimos narys, pavadintas salicilo rūgšties esterių vardais.
Kinijoje ir Azijoje, tarp Šiaurės Amerikos indėnų ir Pietų Afrikos genčių, teigiamas salicilo rūgšties turinčių augalų poveikis buvo žinomas nuo seno.
Proveržis ir autorystė.
Viena pirmųjų, pabandžiusių patenkinti natūralių karščiavimą mažinančių vaistų sintetinio pakaitalo poreikį, buvo vokiečių kompanija Heyden Chemical Co, kuri 1874 metais pastatė savo salicilo rūgšties gamyklą.
Tačiau, nors iš gluosnio žievės išgauta salicilo rūgštis sumažino skausmą, jos šalutinis poveikis buvo stiprus skrandžio ir burnos dirginimas. To meto pacientai turėjo rinktis: nekenksmingas brangus salicinas (1877 m. Londone jis kainavo apie 50 pensų už unciją) arba pigi salicilo rūgštis (5 pensai už unciją), kelianti pavojų skrandžiui.
Hoffmanno proveržis įvyko 1897 metų rugpjūčio 10 dieną, kai jis pirmą kartą pagamino 100% chemiškai gryną acetilsalicilo rūgšties formą, t.y. be natūralios salicilo rūgšties.
1899 m. kovo 6 d. Bayer įregistravo aspiriną kaip prekės ženklą. Bet vis tiek ne be problemų.
Glazgo Stratklaido universiteto Farmacijos fakulteto dekano pavaduotojas profesorius Walteris Snyderis pateikė savo autorystės versiją. Anot jos, aspirino kūrėjas yra Artūras Eichengrünas, taip pat Bayer chemikas, tačiau žydų kilmės, skirtingai nei arijų šaknis turintis Hoffmanas. Iki publikacijos sergančio tėvo istorijoje ir Hoffmano autorystės 1934 m. Vokietijoje, tai buvo gana aktualu dėl gerai žinomų priežasčių.
Žmonija iki šiol naudoja kitus Eichengrün išradimus: tai ugniai atsparios plėvelės, audiniai, plastikiniai baldai ir antifrizas.
Nepaisant sėkmingo mokslininko bendradarbiavimo su šiuo didžiausiu Vokietijos koncernu 1944 m., 76 metų chemikas vis dėlto buvo išsiųstas į Theresienstadt koncentracijos stovyklą Čekijoje, o jo turtas buvo konfiskuotas. 
1945 metais jį išlaisvino Raudonoji armija. Ir tik prieš pat savo mirtį („pasibaisėjęs mintimi, kad neteisybė triumfuos dar pusę amžiaus“) savo straipsnyje-testamente „Pharmazie“ jis parašė tikrąją įvykių raidą. Eichengrün savo straipsnį pralenkė dviem savaitėmis. „Bayer AG“ nepalaiko šios aspirino gimimo versijos.
Iš pradžių įmonės pasiekimas 1899 m. gavo prekybos sertifikatus tik JAV. Anglijoje ir Vokietijoje kitos kompanijos reikalavo savo autorystės.
Tačiau tuo metu vyravo Hoffmano rašytiniai įrodymai, ir bendrovė užpatentavo masinės aspirino gamybos procesą. Ir sumanė išleisti 200 puslapių savo vaistų katalogą, tarp kurių ypač išsiskyrė naujovė, ir išsiųsti 30 000 praktikuojančių gydytojų Europoje. .
O kai Hoffmanas išėjo į pensiją 1928 m., aspirinas buvo žinomas visame pasaulyje. Nepaisant to, chemikas gyveno iki savo mirties 1946 m. vasario 8 d. Šveicarijoje kaip nepripažintas autorius.
Ar aspirinas ir heroinas turi tą patį kūrėją?
Aspirinas buvo didžiausia „Bayer“ sėkmė, bet ne vienintelė. Praėjus kelioms dienoms po to, kai Hoffmanui pavyko susintetinti acetilsalicilo rūgštį, jis pagamino kitą junginį, kuriam Bayer kompanija turėjo didelių planų. Šiandien šis atradimas yra abejotinos vertės.
Diacetilmorfinas (arba heroinas), medžiaga, kurią prieš kelis dešimtmečius taip pat atrado anglų chemikas C.R.A. Wrightas. Pirmojo pasaulinio karo metais heroiną atsargiai rekomendavo vaistininkai, tačiau 1931 m. jis išnyko iš narkotikų sąrašų beveik visose šalyse. 1924 metais JAV buvo priimtas federalinis įstatymas, draudžiantis jo gamybą, pardavimą ir vartojimą.
Papildomi faktai.
Felixas Hoffmannas gimė Liudvigsburge 1868 m. Farmacijos tyrimus jis atliko Miuncheno universitete. 1894 m. balandžio 1 d. prisijungė prie Friedrich Bayer & Co. Po grynos acetilsalicilo rūgšties atradimo jis tapo farmacijos skyriaus vadovu.
Friedricho Bayerio įmonė iš pradžių gamino tik anilinius. Jos įkūrėjas mirė 1880 m., nežinodamas, kad „Bayer“ lemta tapti farmacijos milžine. Iki 1891 m. „Bayer“ pristatė kitokį gaminių asortimentą. Šiandien yra daugiau nei 10 000 produktų.
1930-aisiais įmonės darbuotojas, (nuostabu) turintis tą pačią pavardę (Otto Bayeris), išrado poliuretaną.
Vokiečių mikrobiologas Gerhardas Domagkas ("Bayer") kartu su kolegomis atrado gydomąjį sulfonamidų poveikį. Šis atradimas sukėlė revoliuciją infekcinių ligų chemoterapijoje, todėl Domagku 1939 m. laimėjo Nobelio premiją.
Nuo 1950 m aspirinas tapo žinomas kaip profilaktinis vaistas kovojant su širdies ligomis, 37,6% atvejų žmonės vartoja aspiriną tokiu pajėgumu (tik 23,3% nuo galvos skausmo).
Aspirinas taip pat buvo naudojamas kosmose kaip pirmosios pagalbos paketas Amerikos astronautams Apollo 11 (mėnulio modulis).
„Bayer“ kompanija nuolat kovoja su „kairiaisiais“ savo garsiojo aspirino gamintojais. Štai kodėl gerai žinomas „sovietinis“ aspirinas nuo seno buvo vadinamas acetilsalicilo rūgštimi.
Aspirinas yra vokiečių mokslininkų išradimasAspirinas yra labai dažnas ir gerai žinoma priemonė tarp vaistų. Šis tikrai unikalus, visą pasaulį užkariavęs vaistas buvo sukurtas Bayer gamyklos chemijos laboratorijose 1897 m.
Vis dar nežinoma, kas tiksliai išrado aspiriną. dviejų laboratorijos chemikų: du darbininkai tarpusavyje ginčijosi beveik 50 metų, bet iki gyvenimo pabaigos šis klausimas liko pakibęs ore. Feliksas Hofmanas mirė prieš savo kolegą Artūras Eichengreenas trejus metus, gal dėl to Artūras Eichengreenas tikėjo daugeliu šaltinių aspirino išradėjas.
Feliksas Hofmanas
Artūras Eichengrūnas
Aspirino pagrindas yra salicilo rūgštis, taip pat buvo žinomas gerokai prieš aspirino išradimą dėl savo skausmą malšinančių savybių. Jau 1875 metais salicilo rūgštis buvo pradėta gaminti kaip vaistas. Bet tas vaistas turėjo 2 šalutinį poveikį: netoleruojamą skoniui ir gana rimtai paveikė skrandžio sveikatą.. Dirbdamas su salicilo rūgšties cheminėmis savybėmis, vokiečių chemikai pavyko išnaikinti šalutinį poveikį ir pagerinti vaisto savybes.Tai yra šių dviejų dėka vokiečiai, aspirinas tapo tikrai populiariu vaistu.
Išradėjai tikėjosi išleisti aspiriną kaip patikimas ir kokybiškas skausmo malšintuvas. Tačiau laikui bėgant vaistas pasižymėjo ir kitomis ne mažiau reikšmingomis savybėmis. Net kai mokslininkų nebeliko, aspirinas ir toliau atvėrė vis daugiau naujų vartojimo indikacijų.
Per metus aspirino tema paskelbiama ne mažiau kaip 3000 mokslinių straipsnių.
Aspirinas(acetilsalicilo rūgštis) yra salicilato preparatas, kuris dažnai naudojamas kaip analgetikas, malšinantis nedidelius skausmus, kaip karščiavimą mažinantis ir kaip priešuždegiminis vaistas. Aspirinas taip pat turi antitrombocitinį poveikį, nes slopina tromboksano, kuris normaliomis aplinkybėmis sujungia trombocitų molekules, gamybą, kad užtaisytų pažeistas kraujagyslių sieneles. Kadangi trombocitų pleistras gali tapti per didelis ir blokuoti kraujo tekėjimą tiek vietoje, tiek pasroviui, aspirinas taip pat ilgą laiką vartojamas mažomis dozėmis, siekiant išvengti širdies priepuolių, insultų ir kraujo krešulių grupės žmonėms. Didelė kraujo rizika krešulių. Be to, buvo nustatyta, kad siekiant sumažinti širdies audinio mirties ar pasikartojančio miokardo infarkto riziką, maža aspirino dozė gali būti skiriama iškart po infarkto. Be to, jis gali būti veiksmingas tam tikrų vėžio rūšių, ypač tiesiosios žarnos vėžio, prevencijai.
... naudojamas kaip narkotikams nesukelianti priklausomybės alternatyva. Tarp žinomiausių šios klasės vaistų yra ibuprofenas ir naproksenas, kurie daugumoje šalių parduodami be recepto. Paracetamolis (acetaminofenas) paprastai nelaikomas NVNU, nes...Pagrindinis aspirino šalutinis poveikis yra virškinimo trakto opos, kraujavimas iš skrandžio ir spengimas ausyse, ypač vartojant dideles dozes. Vaikams ir paaugliams nerekomenduojama esant į gripą panašiems simptomams ar virusinėms ligoms dėl Reye sindromo grėsmės.
Aspirinas priklauso vaistų grupei, vadinamai nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), tačiau skiriasi nuo daugelio kitų NVNU savo veikimo mechanizmu. Nors jis ir kiti panašios struktūros vaistai vadinami salicilatais, turi panašų poveikį kaip kiti NVNU (karščiavimą mažinantys, priešuždegiminiai, analgetikai) ir slopina tą patį ciklooksigenazės (COX) fermentą, aspirinas (išskyrus kitus salicilatus) tai daro negrįžtamai. ir, skirtingai nei kiti, labiau veikia fermento COX-1 variantą nei COX-2 variantą.
Pirmą kartą veikliąją medžiagą aspiriną iš gluosnio žievės 1763 m. atrado Edvardas Stone'as iš Oksfordo universiteto Vadamo koledžo. Jis atrado salicilo rūgštį, aktyvų aspirino metabolitą. Pirmą kartą aspiriną 1897 metais susintetino chemikas Felixas Hoffmannas su Vokietijos kompanija Bayer. Aspirinas yra vienas iš plačiausiai naudojamų vaistų pasaulyje, jo kasmet suvartojama apie 40 000 tonų. Šalyse, kuriose aspirinas yra registruotasis prekės ženklas, priklausantis Bayer, bendras terminas yra acetilsalicilo rūgštis (ASA). Jis įtrauktas į PSO būtiniausių vaistų sąrašą – svarbiausių vaistų, reikalingų pagrindinėje sveikatos priežiūros sistemoje, sąrašą.
Panašu, kad aspirinas yra mažai naudingas žmonėms, kuriems yra mažesnė širdies priepuolio ar insulto rizika, pvz., tiems, kurie neturi istorijos ar anksčiau sirgo. Tai vadinama pirmine prevencija. Kai kurie tyrimai rekomenduoja tai daryti kiekvienu konkrečiu atveju, o kiti rodo, kad kitų įvykių, pvz., kraujavimo iš virškinimo trakto, rizika buvo pakankamai didelė, kad būtų didesnė už bet kokią galimą naudą, ir rekomendavo nenaudoti aspirino vien tik pirminei profilaktikai.
Priemonės naudojimą profilaktikai apsunkina atsparumo aspirinui reiškinys. Pacientams, kuriems yra atsparumas, sumažėja vaisto veiksmingumas, todėl gali padidėti insulto rizika. Kai kurie autoriai pasiūlė bandomuosius režimus, kad nustatytų aspirinui ar kitiems antitromboziniams vaistams (pvz., klopidogreliui) atsparius pacientus.
Aspirinas taip pat buvo pasiūlytas kaip polipreparato, skirto širdies ir kraujagyslių sistemos ligų profilaktikai, komponentas.
Pooperacinis laikotarpis
JAV sveikatos tyrimų ir kokybės gairių agentūra rekomenduoja aspiriną vartoti neribotą laiką po perkutaninių koronarinių intervencijų (PCI), pvz., įstačius vainikinių arterijų stentą. Jis dažnai vartojamas kartu su ADP receptorių inhibitoriumi, pvz., klopidogreliu, prasugreliu arba tikagreloru, siekiant išvengti kraujo krešulių susidarymo. Tai vadinama dviguba antitrombocitų terapija (DAPT). JAV ir Europos Sąjungos gairės šiek tiek prieštarauja šios kombinuotos terapijos tęsimo laikui ir indikacijoms po operacijos. JAV gairėse rekomenduojama DAPT taikyti mažiausiai 12 mėnesių po vaistus išskiriančio stento įdėjimo, o ES gairėse – 6–12 mėnesių. Tačiau jie sutinka, kad aspirino vartojimą galima tęsti neribotą laiką po DAPT.
Vėžio prevencija
Aspirino perdozavimas
Skiriamas ūminis ir lėtinis aspirino perdozavimas. Kalbant apie ūmų apsinuodijimą, tai reiškia, kad buvo išgerta viena didelė dozė. Lėtinio apsinuodijimo atveju kalbame apie didesnių nei įprasta dozių vartojimą tam tikrą laiką. Mirtingumas nuo ūminio perdozavimo yra 2%. Lėtinis perdozavimas dažniau būna mirtinas, o mirštamumas siekia 25 proc. Vaikams lėtinis perdozavimas gali būti ypač sunkus. Toksiškumas gydomas daugeliu galimų gydymo būdų, įskaitant aktyvintąją anglį, intraveninį dekstrozę ir fiziologinį tirpalą, natrio bikarbonatą ir dializę. Apsinuodijimo diagnozė paprastai apima salicilato, aktyvaus aspirino metabolito, plazmos matavimą automatiniais spektrofotometriniais metodais. Plazmoje salicilato koncentracija paprastai yra 30-100 mg/l po įprastų gydomųjų dozių, 50-300 mg/l pacientų, vartojančių dideles dozes, ir 700-1400 mg/l po ūmaus perdozavimo. Salicilatas taip pat susidaro veikiant bismuto subsalicilatui, metilo salicilatui ir natrio salicilatui.
Aspirino sąveika
Yra žinoma, kad aspirinas sąveikauja su kitais vaistais. Pavyzdžiui, žinoma, kad acetazolamidas ir amonio chloridas sustiprina intoksikacinį salicilatų poveikį, o alkoholis taip pat padidina kraujavimą iš virškinimo trakto, kurį sukelia šių vaistų tipai. Yra žinoma, kad aspirinas išstumia daugybę vaistų iš kraujo baltymų surišimo vietų, įskaitant vaistus nuo diabeto tolbutamidą ir chlorpropamidą, varfariną, metotreksatą, fenitoiną, probenecidą, valproinę rūgštį (taip pat trukdo beta oksidacijai, kuri yra svarbi valproato metabolizmas) ir kiti NVNU. Kortikosteroidai taip pat gali sumažinti aspirino koncentraciją. Ibuprofenas gali paneigti jo antitrombocitinį poveikį, vartojamą širdies apsaugai ir insulto profilaktikai. Spironolaktono farmakologinį aktyvumą galima sumažinti vartojant aspiriną, ir žinoma, kad jis konkuruoja su penicilinu G dėl inkstų kanalėlių sekrecijos. Be to, jis gali slopinti vitamino C pasisavinimą.
Cheminės savybės
Aspirinas greitai skyla amonio acetato arba acetato, citratų, karbonatų ar šarminių metalų hidroksidų tirpaluose. Jis stabilus sausame ore, tačiau susilietus su drėgme palaipsniui hidrolizuojasi į acto ir salicilo rūgštis. Tirpale su šarmais hidrolizė vyksta greitai, o susidarę skaidrūs tirpalai gali būti vien tik iš acetato ir salicilato.
Fizinės savybės
Aspirinas – salicilo rūgšties acetilo darinys – kristalinė, šiek tiek rūgšti balta medžiaga, kurios lydymosi temperatūra 136°C, virimo temperatūra 140°C. Jo rūgšties disociacijos konstanta (pKa) 25°C temperatūroje yra 3,5.
Sintezė
Aspirino sintezė priskiriama esterinimo reakcijai. Salicilo rūgštis apdorojama acto anhidridu – rūgšties dariniu, todėl vyksta cheminė reakcija, kurios metu salicilo rūgšties hidroksilo grupė paverčiama esterio grupe (R-OH → R-OCOCH3). Šios reakcijos metu susidaro aspirinas ir acto rūgštis, kuri laikoma šalutiniu šio proceso produktu. Sieros rūgštis (o kartais ir fosforo rūgštis) beveik visada naudojama nedideliais kiekiais kaip katalizatorius. Paprastai šis metodas naudojamas studentų edukacinėse laboratorijose.
Preparatai, kurių sudėtyje yra didelės aspirino koncentracijos, dažnai kvepia kaip actas, nes drėgnomis sąlygomis jis gali suirti hidrolizės būdu, todėl susidaro salicilo ir acto rūgštys.
Polimorfizmas
Kuriant farmacinius ingredientus, svarbų vaidmenį vaidina polimorfizmas, tai yra, medžiagos gebėjimas sudaryti keletą kristalinių struktūrų. Daugelis vaistų gauna reguliavimo patvirtinimą tik vienai kristalų formai arba polimorfui. Ilgą laiką buvo žinoma tik viena aspirino kristalinė struktūra. Nuo 1960 metų buvo įtariama, kad jis gali turėti antrą kristalinę formą. Nepagaunamą antrąjį polimorfą 2005 m. pirmą kartą atrado Vishweshwar ir kt., o smulkias struktūrines detales nustatė Bondas ir kt. Po bandymo kartu kristalizuoti aspiriną ir levetiracetamą iš karšto acetonitrilo, buvo atrastas naujas kristalų tipas. II forma yra vienintelė stabili 100 K temperatūroje ir keičiasi į I formą esant aplinkos temperatūrai. Dvi vienareikšmiškos I formos salicilo molekulės sudaro centrosimetrinius dimerus per acetilo grupes su (rūgštiniu) metilo protonu ir karbonilo vandenilio ryšiais, o kiekviena salicilo molekulė neseniai pareikštoje II formoje sudaro tuos pačius vandenilio ryšius su dviem gretimomis molekulėmis, o ne viena. Kalbant apie vandenilinius ryšius, kuriuos sudaro karboksirūgšties grupės, abu polimorfai sudaro tas pačias dimerines struktūras.
Aspirino veikimo mechanizmas
1971 metais D.R. Wayne'as, britų farmakologas, vėliau dirbęs Karališkajame chirurgų koledže Londone, nustatė, kad aspirinas slopina prostaglandinų ir tromboksanų gamybą. Už šį atradimą 1982 m. jis buvo apdovanotas Nobelio fiziologijos ar medicinos premija kartu su S.K. Bergstromas ir B.I. Samuelsonas. 1984 metais jis tapo riterio bakalauru.
Prostaglandinų ir tromboksanų slopinimas
Aspirino gebėjimą slopinti prostaglandinų ir tromboksanų gamybą lemia negrįžtamas ciklooksigenazės (COX; formaliai žinomas kaip prostaglandino endoperoksido sintezė, PTGS) fermentas, reikalingas prostaglandinų ir tromboksano sintezei. Aspirinas veikia kaip acilinimo agentas, kai acetilo grupė yra kovalentiškai prijungta prie serino liekanos aktyvioje PTGS fermento vietoje. Dėl to jis skiriasi nuo kitų NVNU (pvz., diklofenako ir ibuprofeno), kurie yra grįžtami inhibitoriai.
Mažos vaisto dozės negrįžtamai blokuoja tromboksano A2 susidarymą trombocituose ir sukelia trombocitų agregaciją slopinantį poveikį per visą paveiktų trombocitų gyvenimą (8-9 dienas). Dėl šios antitrombozinės savybės aspirinas yra naudingas mažinant širdies priepuolių dažnį. 40 mg per parą dozė gali slopinti didžiąją dalį maksimalaus tromboksano A2 išsiskyrimo, kuris yra ūmiai provokuojamas, o prostaglandino I2 sintezė atrodo šiek tiek paveikta. Tačiau norint pasiekti tolesnį slopinimą, aspirino dozės turi būti didesnės.
Prostaglandinai, vietiniai organizme gaminami hormonai, turi įvairų poveikį, įskaitant skausmo informacijos perdavimą smegenims, pagumburio termostato moduliavimą ir uždegimą. Tromboksanai yra atsakingi už trombocitų, kurie sudaro kraujo krešulius, agregaciją. Širdies priepuolius pirmiausia sukelia kraujo krešuliai, o mažos aspirino dozės laikomas veiksminga medicinine intervencija ūminio miokardo infarkto atveju. Nepageidaujamas antitrombozinio vaisto poveikio šalutinis poveikis yra tai, kad jis gali sukelti gausų kraujavimą.
COX-1 ir COX-2 slopinimas
Yra bent du skirtingi ciklooksigenazės tipai: COX-1 ir COX-2. Aspirino veikimas yra skirtas negrįžtamam COX-1 slopinimui ir COX-2 fermentinio aktyvumo pasikeitimui. Paprastai COX-2 gamina prostanoidus, kurių dauguma yra priešuždegiminiai. Aspirinu modifikuotas PTGS2 gamina lipoksinus, kurių dauguma yra priešuždegiminiai. Nauji NVNU vaistai, COX-2 inhibitoriai (koksibai), buvo sukurti, slopinantys tik PTGS2, siekiant sumažinti virškinimo trakto šalutinio poveikio dažnį.
Tačiau kai kurie naujesni COX-2 inhibitoriai, tokie kaip rofekoksibas (Vioxx), neseniai buvo atšaukti, kai paaiškėjo, kad PTGS2 inhibitoriai padidina širdies priepuolio ir insulto riziką. Manoma, kad endotelio ląstelės, išklojančios mikrokraujagysles organizme, išskiria PTGS2, o selektyviai slopinant PTGS2, prostaglandinų (ypač PGI2; prostaciklino) gamyba yra slopinama, palyginti su tromboksano kiekiu, nes PTGS1 lieka nepakitęs trombocituose. Taigi pašalinamas apsauginis antikoaguliantinis PGI2 poveikis, todėl padidėja trombų ir susijusių širdies priepuolių bei kitų kraujotakos problemų rizika. Kadangi trombocitams trūksta DNR, jie negali susintetinti naujų PTGS, nes aspirinas negrįžtamai slopina fermentą, o tai yra svarbus skirtumas nuo grįžtamųjų inhibitorių.
Papildomi mechanizmai
Įrodyta, kad aspirinas turi mažiausiai tris papildomus veikimo būdus. Jis atjungia oksidacinį fosforilinimą kremzlės (ir kepenų) mitochondrijose, difunduodamas iš membranos vidaus kaip protonų nešėjas atgal į mitochondrijų matricą, kur dar kartą jonizuojasi, kad išlaisvintų protonus. Trumpai tariant, aspirinas buferizuoja ir transportuoja protonus. Vartojant dideles dozes, jis iš tikrųjų gali sukelti karščiavimą dėl elektronų pernešimo grandinės generuojamos šilumos, priešingai nei karščiavimą mažinantis poveikis, pasireiškiantis mažesnėmis dozėmis. Be to, aspirinas sukelia NO radikalų susidarymą organizme, kuris pelėms turėjo nepriklausomą uždegimo mažinimo mechanizmą. Dėl to sumažėjo leukocitų sukibimas, svarbus imuninio atsako į infekcijas žingsnis. Tačiau šiuo metu nėra pakankamai įrodymų, kad aspirinas padeda kovoti su infekcija. Naujausi duomenys taip pat rodo, kad salicilo rūgštis ir jos dariniai moduliuoja signalo perdavimą per NF-kB. NF-kB, transkripcijos faktoriaus kompleksas, vaidina pagrindinį vaidmenį daugelyje biologinių procesų, įskaitant uždegimą.
Aspirinas organizme lengvai suskaidomas iki salicilo rūgšties, kuri pati turi priešuždegiminį, karščiavimą mažinantį ir analgezinį poveikį. 2012 m. buvo nustatyta, kad salicilo rūgštis aktyvuoja AMP aktyvuotą proteinkinazę, ir tai buvo pasiūlyta kaip galimas kai kurių salicilo rūgšties ir aspirino poveikio paaiškinimas. Vaisto molekulės acetilo dalis neturi savo tikslų. Ląstelių baltymų acetilinimas yra gerai žinomas reiškinys reguliuojant baltymų funkciją po transliacijos. Naujausi tyrimai parodė, kad aspirinas, be COX izofermentų, gali acetilinti keletą kitų taikinių. Šios acetilinimo reakcijos gali paaiškinti daugelį iki šiol nepaaiškintų jo padarinių.
Pogumburio-hipofizės-antinksčių veikimas
Kaip ir kiti vaistai, turintys įtakos prostaglandinų sintezei, aspirinas turi didelį poveikį hipofizei, o tai netiesiogiai veikia daugelį kitų hormonų ir fiziologines funkcijas. Poveikis augimo hormonui, prolaktinui ir TSH buvo stebimas tiesiogiai (su atitinkamu poveikiu T3 ir T4). Aspirinas sumažina vazopresino poveikį ir padidina naloksono poveikį AKTH ir kortizolio sekrecijai pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašyje, kuri, tikėtina, atsiranda sąveikaujant su endogeniniais prostaglandinais ir jų vaidmeniu reguliuojant FPA ašį.
Aspirino farmakokinetika
Salicilo rūgštis yra silpna rūgštis ir labai mažai jonizuojama skrandyje išgėrus. Acetilsalicilo rūgštis blogai tirpsta esant rūgščioms skrandžio sąlygoms, todėl didelių dozių įsisavinimas gali būti atidėtas 8-24 valandoms. Padidėjęs pH ir didesnis plonosios žarnos paviršiaus plotas sukelia greitesnį aspirino įsisavinimą į ją, o tai savo ruožtu leidžia ištirpinti daugiau salicilato. Tačiau dėl šios tirpumo problemos perdozavus jis absorbuojamas daug lėčiau, o jo koncentracija plazmoje gali didėti iki 24 valandų.
Apie 50-80% kraujyje esančios salicilo rūgšties prisijungia prie albumino baltymo, o likusi dalis lieka aktyvioje, jonizuotoje būsenoje; prisijungimas prie baltymų priklauso nuo koncentracijos. Prisijungimo vietų prisotinimas sukelia daugiau laisvo salicilato ir padidina toksiškumą. Pasiskirstymo tūris yra 0,1-0,2 l/g Dėl acidozės pasiskirstymo tūris didėja dėl padidėjusio salicilatų prasiskverbimo į audinius.
Iki 80% gydomųjų salicilo rūgšties dozių metabolizuojama kepenyse. Sujungus su glicinu, susidaro salicilo rūgštis, o su gliukurono rūgštimi – salicilo acilas ir fenolio gliukuronidas. Šie metabolizmo keliai turi tik ribotas galimybes. Salicilo rūgštis taip pat nedideliais kiekiais hidroksilinama į gentizino rūgštį. Vartojant dideles salicilato dozes, kinetika pereina iš pirmos eilės į nulinę, nes medžiagų apykaitos keliai tampa prisotinti ir išskyrimas per inkstus tampa vis svarbesnis.
Salicilatai iš organizmo daugiausia šalinami per inkstus salicilo rūgšties (75%), laisvos salicilo rūgšties (10%), salicilo fenolio (10%) ir acilgliukuronidų (5%), gentizino rūgšties (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Aspirino istorija
Žolelių ekstraktai, įskaitant gluosnio žievę ir spirea, kurių veiklioji medžiaga yra salicilo rūgštis, nuo seno žinomi kaip padedantys malšinti galvos skausmus, skausmus ir karščiavimą. Šiuolaikinės medicinos tėvas Hipokratas (apie 460–377 m. pr. Kr.) paliko istorinius įrašus, kuriuose aprašomas miltelių, pagamintų iš gluosnio žievės ir lapų, naudojimas šiems simptomams palengvinti.
Prancūzų chemikas Charlesas Fredericas Gerhardtas pirmasis 1853 metais pagamino acetilsalicilo rūgštį. Dirbdamas įvairių rūgščių anhidridų sintezės ir savybių klausimais, jis sumaišė acetilchloridą su salicilo rūgšties natrio druska (natrio salicilatu). Įvyko audringa reakcija, o susidaręs lydalas netrukus sustingo. Kadangi struktūrinės teorijos tuo metu nebuvo, Gerhardtas gautą junginį pavadino „salicilacto anhidridu“. Šis aspirino paruošimas buvo viena iš daugelio Gerhardto reakcijų, atliktų jo pranešimams apie anhidridus, kurių jis nebetęsė.
Po šešerių metų, 1859 m., Von Hilmas, reaguodamas su salicilo rūgštimi ir acetilchloridu, gavo analitiškai gryną acetilsalicilo rūgštį (kurią pavadino acetilinta salicilo rūgštimi). 1869 m. Schroederis, Prinzhornas ir Krautas pakartojo Gerhardto (iš natrio salicilato) ir Von Gthlm (iš salicilo rūgšties) sintezę ir padarė išvadą, kad abiejose reakcijose gaunamas tas pats junginys – acetilsalicilo rūgštis. Jie pirmieji priskyrė jam teisingą struktūrą su acetilo grupe, susieta su fenolio deguonimi.
1897 m. chemikai, dirbantys Bayer AG, pagamino sintetiškai modifikuotą salicino versiją, gautą iš pievinių sėmenų rūšies. Filipendula ulmaria(pievžolė), kuri sukėlė mažiau virškinimo sutrikimų nei gryna salicilo rūgštis. Šio projekto vadovaujančio chemiko tapatybė kelia ginčų. Bayeris teigia, kad šį darbą atliko Feliksas Hoffmannas, tačiau žydų chemikas Arthuras Eichengrunas vėliau pareiškė, kad jis buvo pagrindinis tyrėjas, o jo indėlio įrašai buvo sunaikinti nacių režimo metu. Naująjį vaistą, oficialiai acetilsalicilo rūgštį, „Bayer AG“ pavadino aspirinu pagal seną botaninį pievinės žolės pavadinimą. Spiraea ulmaria. Iki 1899 m. Bayer jį pardavinėjo visame pasaulyje. Pavadinimas "aspirinas" yra kilęs iš "acetyl" ir "Spirsäure", senojo vokiško salicilo rūgšties pavadinimo. Pirmoje XX amžiaus pusėje aspirinas išpopuliarėjo dėl jo veiksmingumo po 1918 m. Ispanijos gripo pandemijos. Tačiau naujausi tyrimai rodo, kad didelį mirtingumą nuo 1918 m. gripo iš dalies lėmė aspirinas, nors tai yra labai prieštaringa ir nėra plačiai pripažinta. Aspirino pelningumas lėmė aršią konkurenciją ir aspirino prekių ženklų bei produktų plitimą, ypač po to, kai 1917 m. pasibaigė „Bayer“ patentas JAV.
Aspirino populiarumas sumažėjo po to, kai 1956 m. rinkoje pasirodė paracetamolis (acetaminofenas) ir 1969 m. ibuprofenas. Septintajame ir aštuntajame dešimtmečiuose Johnas Wayne'as ir kiti atrado pagrindinį aspirino veikimo mechanizmą, klinikinius tyrimus ir kitus tyrimus nuo septintojo iki devintojo dešimtmečio. nustatė aspirino, kaip anti-krešėjimą stabdančios medžiagos, mažinančios krešėjimo sutrikimų riziką, veiksmingumą. Paskutiniais XX amžiaus dešimtmečiais aspirino pardavimas labai išaugo, o XXI amžiuje išliko stiprus, nes jis plačiai naudojamas kaip prevencinė priemonė nuo širdies priepuolių ir insultų.
Prekės ženklas
Vykdant karo reparacijas, nurodytas 1919 m. Versalio sutartyje po Vokietijos pasidavimo po Pirmojo pasaulinio karo, aspirinas (kartu su heroinu) prarado savo registruoto prekės ženklo statusą Prancūzijoje, Rusijoje, Didžiojoje Britanijoje ir JAV, kur tapo bendriniu pavadinimu. . Šiandien aspirinas yra bendrinis pavadinimas Australijoje, Prancūzijoje, Indijoje, Airijoje, Naujojoje Zelandijoje, Pakistane, Jamaikoje, Kolumbijoje, Filipinuose, Pietų Afrikoje, JK ir JAV. Aspirinas su didžiąja raide „A“ išlieka registruotu „Bayer“ prekės ženklu Vokietijoje, Kanadoje, Meksikoje ir daugiau nei 80 kitų šalių, kur prekės ženklas priklauso „Bayer“, visose rinkose naudojant acetilsalicilo rūgštį, tačiau kiekvienoje pakuotėje ir fiziniais aspektais skiriasi. .
Veterinarinis aspirino vartojimas
Aspirinas kartais vartojamas skausmui malšinti arba kaip antikoaguliantas veterinarinėje medicinoje, visų pirma šunims ir kartais arkliams, nors vietoj to dažniausiai naudojami naujesni vaistai, turintys mažiau šalutinio poveikio.
Tiek šunys, tiek arkliai yra jautrūs virškinimo trakto šalutiniam poveikiui, susijusiam su salicilatais, tačiau tai yra patogus vyresnio amžiaus šunų artrito gydymas ir šiek tiek ramina arklių laminito atveju. Paprastai jis nebenaudojamas laminito atvejais, nes gali būti neveiksmingas gydymui.
Gyvūnams aspiriną galima naudoti tik tiesiogiai prižiūrint veterinarijos gydytojui. Ypač katėms trūksta gliukuronidų konjugatų, kurie padeda aspirinui išsiskirti, todėl net mažos dozės gali būti toksiškos.
Šio vaisto istorija siekia daugiau nei 100 metų ir nusipelno ypatingo dėmesio.
Tačiau tai prasidėjo daug anksčiau, kai senovės žmonės pastebėjo stebuklingas gluosnių lapų ir žievės savybes. Net XVI amžiaus Egipto papirusuose minimi gluosnių lapų pagrindu ruošiami nuovirai, padedantys nuo daugelio ligų. Nuo XVIII amžiaus pradžios atsirado daugybė vaistų, gautų iš gluosnio, kuriuos išrašė Europos gydytojai. O XIX amžiaus pradžioje daugelis gydytojų žinojo, kad gluosnių žievės preparatai gali numalšinti skausmą ir gydyti įvairias karščiavimo rūšis.
1828 m. pavyko išskirti ekstraktą iš gluosnio žievės, kuri atrodo kaip geltoni kristalai. Tai daro Johanas Büchneris, universiteto profesorius iš Miuncheno. Atsižvelgdamas į lotynišką gluosnio pavadinimą (Salix Alba), jis vadina jį salicinu.
Palaipsniui tobulinamas ekstrakto gavimo būdas. Pirmiausia tai daro prancūzas Henri Leroy, vėliau vokiečių chemikas Karlas Jacobas Lovigas, o 1838 metais salicilo rūgštį galima gauti oksiduojant, tai daro italas Rafaele Piria.
Iš pradžių gydytojai salicilo rūgštimi gydė įvairius reumatinius skausmus, vartojant šį vaistą karščiuojant, nepavyko pasiekti norimo efekto. Taip pat buvo daug šalutinių poveikių – buvo skrandžio skausmai, kurie dažnai baigdavosi opa. Todėl gydytojai laukė veiksmingesnio vaisto, kuris neturėtų tokio šalutinio poveikio.
Vaisto tobulinimo imtasi 1863 m., kai buvo modernizuota gamyba. Tai padarė Friedrichas Bayeris (vokiečių pirklys) kartu su Johannu Weskotu (nedidelės dažų namų savininku). Jie pritraukė dirbti mokslininkus-chemikus. Būtent nuo šios įmonės darbo laikotarpio prasideda aspirino istorija. Manoma, kad jį atrado jaunas chemikas Felixas Hoffmannas, pasamdytas 1894 m. Jo tėvas sirgo reumatu, bet dėl skrandžio problemų negalėjo vartoti salicilo rūgšties. Šiuo atžvilgiu jaunasis mokslininkas dirbo kurdamas vaistą, kuris padėtų jo tėvui. Jo ilgas darbas atvedė į sėkmę – buvo sukurta acetilsalicilo rūgštis, kuri padėjo sergančiam tėvui.
Vėliau šiam vaistui beliko suteikti prekės pavadinimą. Čia buvo paimtas augalo, iš kurio pirmą kartą buvo išskirta salicilo rūgštis, pavadinimas Spiraea ulmaria. Prie pirmųjų keturių raidžių buvo pridėtas „A“, o „in“ buvo naudojamas kaip eufonijos pabaiga. Rezultatas – Aspirinas – lengvai įsimenamas ir lengvai ištariamas pavadinimas.
Iš pradžių aspirinas buvo parduodamas vaistinėse pagal receptą, tačiau nuo 1915 m. pradžios jis pasirodė atviroje rinkoje. Palaipsniui aspirinas užkariauja pasaulį. Praėjusio amžiaus 30-ųjų pradžioje jis tapo vienu populiariausių vaistų. Ir dabar acetilsalicilo rūgštis naudojama medicinoje, tačiau požiūris į jos vartojimą pasikeitė, bet tai jau kita istorija.