Do wyceny: Laguta P.S., Karpow Yu.A. Aspiryna: historia i nowoczesność // RMJ. 2012. Nr 25. S. 1256
Aktywacja płytek krwi, a następnie tworzenie się skrzeplin odgrywa kluczową rolę w rozwoju i progresji większości chorób układu krążenia, dlatego nie jest zaskakujące, że postęp, jaki dokonał się w ich leczeniu i profilaktyce na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci, w dużej mierze wiąże się ze stosowaniem różnych grup chorób. leków przeciwzakrzepowych. Aspiryna, której skuteczność i bezpieczeństwo została potwierdzona licznymi badaniami kontrolowanymi i metaanalizami, uznawana jest obecnie za „złoty standard” terapii przeciwzakrzepowej. Każdego roku na całym świecie spożywa się około 40 000 ton aspiryny, a w samych Stanach Zjednoczonych ponad 50 milionów ludzi przyjmuje 10 miliardów tabletek aspiryny, aby zapobiegać chorobom sercowo-naczyniowym. Oprócz właściwości przeciwpłytkowych leku, które stały się znane stosunkowo niedawno, aspiryna od dawna jest z powodzeniem stosowana w ogólnej praktyce klinicznej ze względu na jej działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. Historia stosowania aspiryny sięga setek, a nawet tysięcy lat i ma ścisły związek z całą kulturą cywilizacji ludzkiej.
Historia odkrycia aspiryny
Starożytne egipskie papirusy datowane na 1534 r. p.n.e. wymieniają ponad 700 preparatów leczniczych i ziołowych, jako najważniejszą roślinę, tjeret lub salix, zwaną dziś wierzbą. W starożytnym świecie środek ten był szeroko stosowany jako ogólny tonik. Setki lat później, w 1758 roku w Anglii, wielebny Edward Stone opublikował wyniki pierwszego badania klinicznego dotyczącego zastosowania kory wierzby w skutecznej terapii pacjentów z malarią. Początek XIX wieku charakteryzował się znaczącym postępem nauki i techniki. W 1828 roku Joseph Buchner, profesor farmakologii na Uniwersytecie w Monachium, udoskonalił produkty z kory wierzby i zidentyfikował substancję czynną, którą nazwał salicyną. W 1838 roku włoski chemik Raffaele Piria zsyntetyzował kwas salicylowy z salicyny. Na początku i w połowie XIX wieku salicyna i kwas salicylowy były szeroko stosowane w całej Europie w leczeniu różnych bólów, gorączki i stanów zapalnych. Jednak w tamtym czasie preparaty kwasu salicylowego miały okropny smak i były źle tolerowane ze względu na skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego, co skłoniło większość pacjentów do zaprzestania ich stosowania. W 1852 roku Charles Gerchard określił strukturę molekularną kwasu salicylowego, zastąpił grupę hydroksylową grupą acetylową i po raz pierwszy zsyntetyzował kwas acetylosalicylowy (ASA). Niestety powstały związek był niestabilny i nie wzbudził zainteresowania farmakologów. Większy sukces odniósł Herman Kolbe w 1859 roku, dzięki któremu możliwa stała się przemysłowa produkcja ASA.
W 1897 roku młody chemik Felix Hoffmann z Friderich Bayer & Co opracował stabilną i wygodniejszą formę ASA, starając się jednocześnie zminimalizować skutki uboczne leku, a w 1899 roku nowy lek został wypuszczony pod marką Aspirin. W tamtym czasie i przez ponad 50 lat ASA był stosowany wyłącznie jako środek przeciwzapalny, przeciwgorączkowy i przeciwbólowy. Wpływ ASA na płytki krwi został po raz pierwszy opisany w 1954 roku przez Bounameaux. W 1967 roku Quick odkrył, że ASA wydłuża czas krwawienia. Jednak hamujący wpływ ASA na syntezę tromboksanu znany był dopiero w latach 70. ubiegłego wieku. W 1971 roku Vane i in. Opublikowano nagrodzoną Nagrodą Nobla pracę, w której opisano zależny od dawki wpływ ASA na syntezę prostaglandyn. Hemler i in. w 1976 r. zidentyfikowano i wyizolowano cel farmakologiczny aspiryny, enzym cyklooksygenazę (COX).
Mechanizm akcji
i optymalna dawka ASA
Według współczesnych koncepcji ASA nieodwracalnie acetyluje grupę hydroksylową w pozycji 530 w cząsteczce enzymu COX, który występuje w dwóch formach izoenzymu (COX-1 i COX-2) i katalizuje biosyntezę prostaglandyn i innych eikozanoidów. COX-1 jest główną formą enzymu występującą w większości komórek i determinuje fizjologiczne funkcje prostaglandyn, w tym kontrolę lokalnej perfuzji tkanek, hemostazę i ochronę błony śluzowej. COX-2 występuje w organizmie w niewielkich ilościach, jednak jego poziom gwałtownie wzrasta pod wpływem różnych bodźców zapalnych i mitogennych. COX-2 jest 50-100 razy mniej wrażliwy na działanie ASA niż COX-1, co wyjaśnia, dlaczego jego dawki przeciwzapalne są znacznie wyższe niż przeciwzakrzepowe. Przeciwpłytkowe działanie ASA wiąże się z nieodwracalnym hamowaniem płytkowego COX-1, co skutkuje zmniejszeniem powstawania tromboksanu A2, jednego z głównych induktorów agregacji, a także silnego środka zwężającego naczynia uwalnianego z płytek krwi po ich aktywacji (ryc. 1).
Skuteczność ASA w leczeniu i profilaktyce chorób układu krążenia została ustalona dla szerokiego zakresu dawek – od 30-50 do 1500 mg/dobę. . W ostatnich latach ASA, zgodnie z zaleceniami, przepisywany jest w małych dawkach, co jest całkiem uzasadnione zarówno z farmakologicznego, jak i klinicznego punktu widzenia. Wykazano, że pojedyncza dawka ASA w dawce 160 mg wystarcza do niemal całkowitego zahamowania powstawania tromboksanu A2 w płytkach krwi, a ten sam efekt uzyskuje się już po kilku dniach przy regularnym przyjmowaniu 30-50 mg/dobę (efekt kumulacyjny). Biorąc pod uwagę, że ASA acetyluje COX-1 we wszystkich tkankach, w tym w komórkach śródbłonka, przy jednoczesnym zmniejszeniu syntezy tromboksanu A2, przynajmniej w dużych dawkach może hamować powstawanie prostacykliny, naturalnego leku przeciwpłytkowego i rozszerzającego naczynia (ryc. 1). ).
Spadek syntezy prostacykliny w warunkach niedostatecznego zahamowania powstawania tromboksanu A2 wyjaśnia negatywny wpływ inhibitorów COX-2 – niesteroidowych leków przeciwzapalnych – na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Dane z badań klinicznych nie potwierdziły jednak istotnego osłabienia działania przeciwzakrzepowego przy stosowaniu większych dawek ASA. Należy zaznaczyć, że w odróżnieniu od tromboksanu A2, w którego syntezie główną rolę odgrywa COX-1, oba izoenzymy biorą udział w tworzeniu prostacykliny. Pod tym względem w małych dawkach (30-100 mg) ASA, blokując tylko COX-1, powoduje dominujący spadek tworzenia tromboksanu A2, podczas gdy poziom prostacykliny pozostaje dość wysoki ze względu na zachowanie aktywności COX-2 . Płytki krwi to komórki bezjądrowe, które nie są w stanie syntetyzować białek. Nieodwracalne hamowanie COX-1 i brak możliwości jego resyntezy prowadzi do tego, że blokada tworzenia tromboksanu A2 pod wpływem ASA utrzymuje się przez cały okres życia płytek krwi – przez 7-10 dni, natomiast jej działanie na synteza prostacykliny jest krótsza i zależy od częstotliwości przyjmowania leku. Należy także zaznaczyć, że największy wpływ ASA na płytkowy COX-1 występuje w układzie krążenia wrotnego, dlatego działanie przeciwpłytkowe leku nie zależy od jego dystrybucji w krążeniu ogólnoustrojowym. Właśnie z tym wiąże się selektywność biochemiczna małych dawek ASA, co wyjaśnia, dlaczego ich stosowanie ma większe działanie hamujące na płytki krwi niż na ścianę naczyń, gdzie zachodzi tworzenie prostacyklin.
Obecnie za wystarczającą do długotrwałego stosowania uważa się dawkę ASA wynoszącą 75-100 mg/dobę. . W nagłych stanach klinicznych, takich jak ostry zespół wieńcowy czy ostry udar niedokrwienny mózgu, gdy wymagane jest szybkie i całkowite zahamowanie aktywacji płytek krwi zależnej od tromboksanu A2, wskazane jest zastosowanie dawki nasycającej aspiryny wynoszącej 160-325 mg.
Prewencja wtórna chorób układu krążenia
W 2002 roku opublikowano wyniki dużej metaanalizy oceniającej skuteczność leków przeciwpłytkowych, obejmującej 287 badań z udziałem ponad 200 000 pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań naczyniowych. Wykazano, że stosowanie leków przeciwpłytkowych zmniejsza całkowite ryzyko zdarzeń naczyniowych o około 1/4, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (MI) o 1/3, udaru mózgu niezakończonego zgonem o 1/4 i śmierci naczyniowej o 1/6. Jednocześnie zaobserwowano istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań naczyniowych w poszczególnych podgrupach, które u osób po zawale serca wynosiło 36 na 1000; 38 na 1000 wśród pacjentów z ostrym zawałem serca; 36 na 1000 u pacjentów, którzy przeszli udar mózgu lub przemijający udar naczyniowo-mózgowy; 9 na 1000 u osób z ostrym udarem mózgu; 22 na 1000 wśród pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, miażdżycą tętnic obwodowych i migotaniem przedsionków (tab. 1). Pragniemy podkreślić, że ponad 2/3 tych informacji uzyskano z badań z użyciem aspiryny, a skuteczność terapii przeciwpłytkowej u każdej z kategorii pacjentów wysokiego ryzyka została potwierdzona w indywidualnych badaniach kontrolowanych placebo, z różnicą statystyczną uzyskaną dla każdą z grup. Warto także zaznaczyć, że Aspirin odnosi się przede wszystkim do oryginalnego produktu firmy Bayer, dla którego opatentowano nazwę Aspirin. Doprecyzowania tego wymaga fakt, że większość wyników dużych badań i w konsekwencji zaleceń międzynarodowych opierała się właśnie na stosowaniu oryginalnej formy leku, a nie jego generyków. W Rosji zarejestrowany jest lek firmy Bayer pod nazwą handlową Aspirin Cardio do leczenia i profilaktyki chorób układu krążenia, dostępny w dawkach 100 i 300 mg.
Profilaktyka pierwotna chorób układu krążenia
Aspiryna jest obecnie jedynym lekiem przeciwzakrzepowym zalecanym do stosowania w profilaktyce pierwotnej chorób układu krążenia. Efekt terapii aspiryną jest tym bardziej oczywisty, im większe ryzyko powikłań naczyniowych (ryc. 2). Okoliczność tę należy wziąć pod uwagę przepisując lek pacjentom ze stosunkowo niskim ryzykiem zdarzeń naczyniowych, a mianowicie w celu profilaktyki pierwotnej. Korekta głównych czynników ryzyka chorób układu krążenia: rzucenie palenia, normalizacja poziomu lipidów we krwi, stabilizacja ciśnienia krwi, w niektórych przypadkach jest wystarczająca u tych pacjentów, a korzyść z dodatkowej aspiryny nie będzie tak duża.
W 2009 roku opublikowano wyniki dużej metaanalizy zorganizowanej przez International Antiplatelet Trials Group, w której porównano skuteczność aspiryny w pierwotnej i wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych. Do analizy wybrano sześć dużych, kontrolowanych badań dotyczących profilaktyki pierwotnej, obejmujących 95 000 pacjentów z niskim/umiarkowanym ryzykiem wystąpienia powikłań naczyniowych (badanie Physicians Health Study, badanie brytyjskich lekarzy, badanie dotyczące zapobiegania zakrzepicy, badanie optymalnego leczenia nadciśnienia, projekt profilaktyki pierwotnej, badanie zdrowia kobiet). . Przeprowadzono 16 badań dotyczących profilaktyki wtórnej (6 badań po zawale serca, 10 badań dotyczących udaru/przemijającego ataku niedokrwiennego), w których wzięło udział 17 000 pacjentów wysokiego ryzyka.
Zmniejszenie ryzyka zdarzeń naczyniowych u pacjentów przyjmujących aspirynę w badaniach dotyczących prewencji pierwotnej wyniosło 12%, co było wartością znamienną (p = 0,0001) (tab. 2). Jednak w liczbach bezwzględnych różnica ta była następująca: 1671 zdarzeń u osób przyjmujących aspirynę (0,51% rocznie) w porównaniu z 1883 zdarzeniami w grupie kontrolnej (0,57% rocznie). Zatem powyższa korzyść ze stosowania aspiryny wyniosła zaledwie 0,07% rocznie. Dla porównania, w badaniach dotyczących profilaktyki wtórnej, 19% zmniejszeniu ryzyka zdarzeń naczyniowych podczas stosowania aspiryny towarzyszyła bezwzględna różnica wynosząca 6,7% i 8,2% (p.<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Zmniejszenie całkowitej liczby zdarzeń naczyniowych u pacjentów przyjmujących aspirynę osiągnięto przede wszystkim poprzez zmniejszenie częstości występowania poważnych incydentów wieńcowych (wszystkich zawałów serca, zgonów z przyczyn wieńcowych, nagłych zgonów) i zawałów serca niezakończonych zgonem. Proporcjonalne zmniejszenie częstości występowania poważnych incydentów wieńcowych i zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem było podobne w badaniach dotyczących prewencji pierwotnej i wtórnej, ale występowały istotne różnice w wartościach bezwzględnych: 0,06 (0,05)% rocznie w profilaktyce pierwotnej i 1 (0,66)% w profilaktyce pierwotnej. w ramach profilaktyki wtórnej (tab. 2).
W badaniach dotyczących profilaktyki pierwotnej aspiryna nie wpływała znacząco na całkowitą liczbę udarów, ale znacząco zmniejszała ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu o 14%. Jednocześnie w badaniach dotyczących profilaktyki wtórnej aspiryna znacząco zmniejszyła całkowitą liczbę udarów mózgu o 19%, w tym niedokrwiennych o 22%. Większość udarów (84%) w badaniach dotyczących profilaktyki wtórnej występowała nawracająco u pacjentów po udarze lub przemijającym napadzie niedokrwiennym w wywiadzie. Liczba udarów krwotocznych wzrosła podczas leczenia aspiryną zarówno w profilaktyce pierwotnej, jak i wtórnej: odpowiednio 116 vs 89 (p=0,05) i 36 vs 19 (p=0,07).
Przepisywanie aspiryny w profilaktyce pierwotnej nie miało istotnego wpływu na częstość występowania śmiertelnych incydentów wieńcowych, udarów mózgu zakończonych zgonem, śmiertelność naczyniową i ogólną. Jednocześnie w badaniach dotyczących profilaktyki wtórnej aspiryna zmniejszała śmiertelność naczyniową o 9% (p-0,06), a śmiertelność ogólną o 10% (p = 0,02).
Należy zauważyć, że przedstawione badania dotyczące prewencji pierwotnej różniły się znacznie pod względem kryteriów włączenia, cech demograficznych, liczby uczestników, ryzyka zdarzeń naczyniowych w grupie kontrolnej, stosowanych dawek aspiryny i innych parametrów. Ponadto większość uczestników badań dotyczących profilaktyki pierwotnej stanowiły osoby z niskim i bardzo niskim rocznym ryzykiem rozwoju zdarzeń naczyniowych, kilkakrotnie niższym niż u pacjentów z istniejącymi zmianami naczyniowymi, co wpłynęło na istotną różnicę w bezwzględnych wartościach redukcji ryzyka badanych wskaźników.
W metaanalizie oceniano także ryzyko powikłań naczyniowych i poważnych krwawień wśród uczestników badań dotyczących profilaktyki pierwotnej. Obecność każdego z następujących czynników: wiek (w przeliczeniu na dekadę), płeć męska, cukrzyca, palenie tytoniu, wzrost średniego ciśnienia krwi (o 20 mm Hg) wiązała się nie tylko ze zwiększonym ryzykiem incydentów wieńcowych, ale także z ryzykiem powikłań krwotocznych (Tabela 3). Autorzy metaanalizy uważają, że dotychczasowe zalecenia dotyczące stosowania aspiryny w profilaktyce pierwotnej w ogóle nie uwzględniają tej okoliczności. O przepisaniu aspiryny decyduje proste sumowanie czynników ryzyka z uwzględnieniem wieku pacjenta, przy czym uważa się, że ryzyko powikłań krwotocznych jest wartością stałą i niezmienną. Podkreśla się, że przepisywanie aspiryny powinno odbywać się ściśle indywidualnie, a jej stosowanie nie zawsze jest uzasadnione nawet u pacjentów o średnim ryzyku. Z wyników metaanalizy wynika, że możliwa korzyść ze stosowania aspiryny w profilaktyce pierwotnej w wartościach bezwzględnych jest tylko 2 razy większa niż ryzyko powikłań krwotocznych. Oszacowano, że stosowanie aspiryny w profilaktyce pierwotnej zapobiegnie rozwojowi pięciu incydentów wieńcowych niezakończonych zgonem, z ryzykiem trzech krwawień z przewodu pokarmowego i jednego krwawienia wewnątrzczaszkowego na 10 000 pacjentów rocznie.
Skutki uboczne
Terapia aspiryną
Aspiryna jest na ogół dobrze tolerowana przez pacjentów, jednak czasami jej stosowaniu towarzyszy rozwój działań niepożądanych (5-8%), których częstotliwość i nasilenie zależą przede wszystkim od dawki leku. I tak, zgodnie z wynikami metaanalizy 31 randomizowanych badań kontrolowanych placebo, częstość występowania poważnych krwawień była następująca: u osób przyjmujących małe (30-81 mg/dobę) dawki aspiryny - poniżej 1%, średnie (100 -200 mg/dzień) – 1,56%, a wysoki (283-1300 mg/dzień) – ponad 5%.
Największym zagrożeniem są powikłania mózgowe (udar krwotoczny lub krwotok śródczaszkowy) oraz krwawienia z przewodu pokarmowego, ale powikłania te zdarzają się dość rzadko. Metaanaliza przeprowadzona przez Międzynarodową Grupę ds. Badań Przeciwpłytkowych w 2002 roku wykazała, że terapia przeciwpłytkowa była związana z 1,6-krotnym zwiększeniem częstości poważnych krwawień. W tym samym czasie udarów krwotocznych było o 22% więcej, ale ich bezwzględna liczba w każdym badaniu nie przekraczała 1 na 1000 pacjentów rocznie. Co ważne, przyjmowanie leków przeciwpłytkowych doprowadziło do zmniejszenia ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu o 30%, a ogólna liczba udarów spadła o 22%. Nadciśnienie tętnicze jest czasami uważane za przeciwwskazanie do przyjmowania aspiryny, ponieważ uważa się, że w tym przypadku jego stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień mózgowych. Jednakże, jak wykazały wyniki badania NOT, stosowanie małych dawek aspiryny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w kontekście wybranej terapii hipotensyjnej prowadzi do zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału serca bez zwiększania ryzyka udaru krwotocznego.
Istnieje kilka mechanizmów powstawania krwawień z przewodu pokarmowego związanych z przyjmowaniem aspiryny. Pierwsza wynika z głównego działania przeciwzakrzepowego aspiryny, a mianowicie hamowania COX-1 w płytkach krwi. Drugie wiąże się z wpływem aspiryny na syntezę prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka i zależy od dawki przyjmowanego leku (patrz ryc. 1). Błędem byłoby zatem zakładać, że stosowanie nawet bardzo małych dawek (30-50 mg/dzień) aspiryny może całkowicie wyeliminować ryzyko wystąpienia poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego. Stwierdzono jednak, że wrzodziejące działanie aspiryny wzrasta wraz ze wzrostem dawki leku. Tak więc, porównując trzy schematy podawania aspiryny w dawkach 75, 150 i 300 mg/dobę. względne ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego wynosiło odpowiednio 2,3, 3,2, 3,9, tj. przy stosowaniu leku w minimalnej dawce towarzyszyło zmniejszenie ryzyka wystąpienia tego powikłania o 30 i 40% w porównaniu z aspiryną w dawkach 150 i 300 mg/dobę.
Na podstawie wyników dużych badań populacyjnych ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego jest porównywalne z ryzykiem związanym ze stosowaniem innych leków przeciwpłytkowych i antykoagulantów. Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju krwawień z przewodu pokarmowego przy długotrwałym stosowaniu aspiryny są: wcześniejsze krwawienia z przewodu pokarmowego, jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwzakrzepowych, kortykosteroidów, wiek powyżej 60., a szczególnie powyżej 75. roku życia. . W niektórych badaniach za czynnik ryzyka uważa się także obecność Helicobacter pylori. Ryzyko nawrotu krwawienia z przewodu pokarmowego podczas leczenia aspiryną u osób, u których w przeszłości występowały krwawienia, wynosi 15% w ciągu roku. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej, mizoprostilu (syntetycznego analogu prostaglandyny E2) oraz leczenie Helicobacter pylori znacząco zmniejszają częstość występowania krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka ich wystąpienia. Jednakże u większości pacjentów rutynowe stosowanie leków przeciwwrzodowych w ramach leczenia skojarzonego z aspiryną nie może zostać uznane za akceptowalne.
Jednak najczęstszą przyczyną zaprzestania stosowania aspiryny jest gastropatia po aspirynie, która pojawia się na skutek drażniącego działania aspiryny na błonę śluzową żołądka przy bezpośrednim kontakcie, co może objawiać się różnymi uczuciami dyskomfortu w okolicy brzucha, zgagą, nudnościami itp. Efekty te można częściowo ograniczyć zmniejszając dawkę leku, ale dodatkowo innym sposobem na poprawę subiektywnej tolerancji Aspiryny jest stosowanie jej bezpieczniejszych form. Należą do nich tabletki aspiryny z powłoką dojelitową, których zawartość uwalniana jest w jelicie cienkim, nie uszkadzając tym samym błony śluzowej żołądka.
Rozpuszczalne w jelitach formy aspiryny Cardio mogą znacznie poprawić tolerancję leku i zmniejszyć objawy dyskomfortu żołądkowo-jelitowego. Istnieją dowody z badań endoskopowych, w których podawanie dojelitowych form Aspiryny Cardio powodowało znacznie mniejsze uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami leku. Skuteczność stosowania form dojelitowych Aspirin Cardio potwierdzają wyniki dużych badań w różnych grupach wysokiego ryzyka.
Problemy terapii aspiryną
i przyszłe kierunki
W ostatnich latach w literaturze medycznej często używa się terminu „oporność na aspirynę”, choć obecnie nie podaje się jednoznacznie sformułowanej definicji tego pojęcia. Z klinicznego punktu widzenia oporność na aspirynę oznacza rozwój powikłań zakrzepowych na tle jej regularnego stosowania. Wskazuje to również na brak zdolności aspiryny do odpowiedniego hamowania wytwarzania tromboksanu A2, powodowania wydłużenia czasu krwawienia i wpływu na inne wskaźniki czynnościowej aktywności płytek krwi u wielu pacjentów. Do możliwych mechanizmów, które mogą wpływać na działanie kliniczne aspiryny, zalicza się: polimorfizm i/lub mutację genu COX-1, tworzenie tromboksanu A2 w makrofagach i komórkach śródbłonka poprzez COX-2, polimorfizm receptorów płytkowych IIb/IIIa, kompetycję interakcja z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi w celu wiązania płytek krwi z COX-1, aktywacja płytek krwi innymi drogami, które nie są blokowane przez aspirynę itp.
Częstotliwość wykrywania oporności na aspirynę różni się znacznie w zależności od badanej patologii i metody laboratoryjnej zastosowanej do oznaczenia (od 5 do 65%). U wielu pacjentów efekt ten obserwuje się początkowo lub pojawia się po kilku miesiącach regularnego stosowania aspiryny. Niewiele jest badań oceniających wpływ braku wpływu aspiryny na parametry laboratoryjne na rokowanie kliniczne chorób układu krążenia. U części pacjentów zwiększenie dawki aspiryny lub dodanie nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 powoduje przezwyciężenie oporności na aspirynę in vitro, choć liczba takich obserwacji jest niewielka. Grupa Robocza ds. Oporności Przeciwpłytkowej wyraziła opinię, że „obecnie nie ma wystarczających dowodów wskazujących, że rutynowe badanie/monitorowanie czynności płytek krwi podczas przyjmowania leków przeciwpłytkowych może prowadzić do klinicznie znaczących korzyści”. W zaleceniach Ogólnorosyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Krajowego Towarzystwa Zakrzepicy Miażdżycowej podkreśla się, że leki przeciwpłytkowe należy przepisywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w dawkach, których skuteczność jest udokumentowana w dużych kontrolowanych badaniach klinicznych.
Wśród innych przeciwzakrzepowych właściwości aspiryny, niezwiązanych z hamowaniem tworzenia tromboksanu A2, wymienia się jej wpływ na układ fibrynolizy, zmniejszenie tworzenia trombiny, poprawę funkcji śródbłonka i wiele innych. Jednakże efekty te obserwuje się z reguły przy stosowaniu dużych dawek aspiryny, a ich znaczenie kliniczne nie zostało ustalone.
Ostatnio dyskutuje się o możliwości przeciwnowotworowego działania aspiryny. W 2012 roku opublikowano dane z metaanalizy 34 badań z zastosowaniem aspiryny (w sumie 69 224 pacjentów), w których dostępne były informacje na temat przyczyn zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe. Stwierdzono, że u osób przyjmujących aspirynę ryzyko śmierci z powodu raka było znacznie niższe, o 15%. Bardziej wyraźne zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu nowotworu zaobserwowano po 5 latach stosowania leku (o 37%). W oddzielnej analizie ośmiu badań dotyczących prewencji pierwotnej, które obejmowały indywidualne dane od 25 570 pacjentów, zaobserwowane korzyści ze stosowania aspiryny zaobserwowano niezależnie od dawki leku, płci lub historii palenia, ale były bardziej widoczne w starszych grupach wiekowych (65 lat i więcej). . Podobne, choć mniej spektakularne wyniki uzyskano w dużym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych, w którym wzięło udział ponad 100 000 początkowo zdrowych pacjentów. Zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu nowotworu u pacjentów przyjmujących aspirynę było skromniejsze i wyniosło 8 lub 16%, w zależności od zastosowanego podejścia analitycznego. U osób przyjmujących lek dłużej niż 5 i krócej niż 5 lat ryzyko było takie samo zmniejszone.
Dane z powyższej metaanalizy oraz wyniki badań obserwacyjnych wskazują na większe działanie aspiryny w stosunku do nowotworów przewodu pokarmowego, szczególnie jelita grubego i odbytnicy. Zaprezentowane wyniki wywołały wiele krytyki. W wielu dużych badaniach dotyczących profilaktyki pierwotnej, takich jak Women's Health Study i Physicians Health Study, nie wykazano przeciwnowotworowego działania aspiryny. Ponadto w przedstawionych danych nie analizowano faktycznego czasu stosowania aspiryny. Wpływ dawki leku nie został jednoznacznie ustalony, chociaż proponowany mechanizm działania polega na hamowaniu COX-2. Jednak pomimo wszystkich oczywistych braków uzyskane informacje wydają się niezwykle istotne i wymagają poważnego potwierdzenia w dalszych, dużych badaniach.
Wniosek
Aspiryna ma długą historię stosowania, ale dziś pozostaje jednym z najpopularniejszych leków. Skuteczność kliniczna aspiryny w zmniejszaniu częstości występowania zawałów serca, udarów mózgu i zgonów naczyniowych w różnych grupach wysokiego ryzyka została potwierdzona wynikami licznych badań kontrolowanych i metaanaliz. Jednocześnie korzyść z jego podawania pacjentom z grupy niskiego i średniego ryzyka w celu pierwotnej profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest tak oczywista. Obecnie zorganizowano i prowadzi się wiele dużych badań nad zastosowaniem aspiryny w profilaktyce pierwotnej wśród różnych grup: u osób starszych, chorych na cukrzycę bez klinicznych objawów miażdżycy, u osób ze średnim ryzykiem chorób układu krążenia (10-20 % w ciągu 10 lat) u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego poddawanych operacjom niekardiochirurgicznym. Przepisując aspirynę każdemu pacjentowi, należy rozważyć oczekiwane korzyści i możliwe ryzyko takiej terapii. Konieczność długotrwałej terapii przeciwzakrzepowej rodzi pytania dotyczące jej bezpieczeństwa. Istnieje kilka podejść, które mogą znacząco zmniejszyć częstość występowania skutków ubocznych i zapewnić długotrwałe stosowanie aspiryny. Przede wszystkim jest to podawanie leku w minimalnej dawce (także w przypadku stosowania go w skojarzeniu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi), które udowodniło swoją skuteczność w konkretnej sytuacji klinicznej. Obecnie uznaje się, że dawka aspiryny wynosząca 75–100 mg/dobę jest wystarczająca do długotrwałego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań naczyniowych. Wykazano, że inhibitory pompy protonowej skutecznie zmniejszają częstość występowania krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia. Jednocześnie nie można zalecić przepisywania tych leków wszystkim pacjentom przyjmującym aspirynę. W tych schorzeniach ważnym zadaniem w zapewnieniu długotrwałej terapii aspiryną jest stosowanie jej bezpieczniejszych form. Rutynowe badania i monitorowanie czynności płytek krwi podczas przyjmowania aspiryny uważa się za niewłaściwe. Obecnie aktywnie badane są inne dodatkowe właściwości aspiryny. „Aspiryna to niesamowity lek, ale nikt nie rozumie, jak działa” – napisano w 1966 roku „New York Times” i część tego stwierdzenia jest nadal aktualna.
Literatura
1. Campbell C.L., Smyth S. et. glin. Dawka aspiryny w profilaktyce chorób układu krążenia: przegląd systematyczny // JAMA. 2007. Cz. 297. s. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. Aspiryna. Historyczny i współczesny przegląd terapeutyczny // Cyrkulacja. 2011. Cz. 123. s. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. glin. Różne wewnątrzkomórkowe lokalizacje syntazy H endonadtlenku prostaglandyny-1 i -2 // J. Biol. Chem. 1995. tom. 270. s. 10902-10908.
4. Smith W.L. Biosynteza prostanoidów i mechanizm działania // Am. J. Physiol. 1992. tom. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Cyklooksygenaza-2-10 lat później // JPET. 2002. tom. 300. s. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyklooksygenazy 1 i 2 // Ann. Obrót silnika. Farmakol. Toksyk. 1998. Cz. 38. s. 97-120.
7. Patrono C. i in. glin. Leki aktywujące płytki krwi: zależności między dawką, skutecznością i skutkami ubocznymi. Siódma Konferencja ACCP Terapii Przeciwzakrzepowej i Trombolitycznej 2004 // Klatka piersiowa. 2004. Cz. 126. s. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspiryna jako lek przeciwpłytkowy // N. Engl. J. Med. 1994. tom. 330. s. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. i in. glin. Czy selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 i tradycyjne niesteroidowe leki przeciwzapalne zwiększają ryzyko zakrzepicy miażdżycowej? Metaanaliza badań z randomizacją // Br. Med. J. 2006. Cz. 332. s. 1302-1308.
10. McConnel H. Wspólna metaanaliza randomizowanych badań dotyczących terapii przeciwpłytkowej w zapobieganiu zgonom, zawałom mięśnia sercowego i udarom mózgu u pacjentów wysokiego ryzyka // Br. Med. J. 2002. Cz. 324. s. 71-86.
11. Clarke R.J., Mayo G. et. glin. Supresja tromboksanu A2, ale nie ogólnoustrojowej prostacykliny, przez aspirynę o kontrolowanym uwalnianiu // N. Engl. J. Med. 1991. tom. 325. s. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. glin. Ogólnoustrojowa biosynteza prostacykliny przez cyklooksygenazę-2: farmakologia człowieka selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 // Proc. Natl. Acad. Nauka. USA. 1999. Cz. 96. s. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aspiryna w chorobach układu krążenia. 1988. tom. 35. s. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Kinetyka aspiryny zależna od dawki: przedukładowa acetylacja cyklooksygenazy płytkowej // N. Engl. J. Med. 1984. tom. 311. s. 1206-1211.
15. Dokument konsensusu ekspertów w sprawie stosowania leków przeciwpłytkowych. Grupa Zadaniowa Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego ds. stosowania leków przeciwpłytkowych u pacjentów z miażdżycową chorobą układu krążenia // Eur. Serce J. 2004. Cz. 25. s. 166-181.
16. Współpraca badaczy leków przeciwzakrzepowych (ATT). Aspiryna w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób naczyniowych: wspólna metaanaliza danych poszczególnych uczestników z randomizowanych badań // Lancet. 2009. Cz. 373. s. 1849-1860.
17. Raport końcowy dotyczący składnika aspiryny z trwającego badania Physicians’ Health Study. Komitet Sterujący Grupy Badawczej ds. Badań nad Zdrowiem Lekarzy // N. Engl. J. Med. 1989. tom. 321. s. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. i in. Randomizowane badanie profilaktycznej codziennej aspiryny u brytyjskich lekarzy płci męskiej // Br. Med. J. 1988. Cz. 296. s. 313-316.
19. Badanie dotyczące zapobiegania zakrzepicy: randomizowane badanie dotyczące doustnego leczenia przeciwzakrzepowego o niskiej intensywności z zastosowaniem warfaryny i małej dawki aspiryny w pierwotnej profilaktyce choroby niedokrwiennej serca u mężczyzn o podwyższonym ryzyku. Ogólne ramy badawcze Rady ds. Badań Medycznych // Lancet. 1998. Cz. 351. s. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. i in. Wpływ intensywnego obniżania ciśnienia krwi i małych dawek aspiryny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: główne wyniki randomizowanego badania Hypertension Optimal Therapy (HOT) // Lancet. 1988. tom. 351. s. 1766-1862.
21. Grupa Współpracy Projektu Profilaktyki Pierwotnej. Niskie dawki aspiryny i witaminy E u osób z ryzykiem sercowo-naczyniowym: randomizowane badanie w praktyce ogólnej // Lancet. 2001. tom. 357. s. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. i in. glin. Randomizowane badanie aspiryny w małych dawkach w profilaktyce pierwotnej chorób układu krążenia u kobiet // N. Engl. J. Med. 2005. Cz. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. i.t. glin. Wytyczne AHA dotyczące pierwotnej profilaktyki chorób układu krążenia i udaru mózgu: Aktualizacja z 2002 r.: Przewodnik panelu konsensusowego dotyczący kompleksowego zmniejszania ryzyka u dorosłych pacjentów bez choroby wieńcowej lub innej miażdżycowej choroby naczyniowej // Krążenie. 2002. tom. 106. s. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. i in. Profilaktyczna aspiryna i ryzyko krwawienia z wrzodu trawiennego // Br. Med. J. 1995. Cz. 310. s. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. glin. Ryzyko hospitalizacji z powodu krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego związanego ze stosowaniem ketorolaku, innych leków niesteroidowych i przeciwzapalnych, antagonistów wapnia i innych leków przeciwnadciśnieniowych // Arch. Stażysta. Med. 1998. Cz. 158. s. 33-39.
26. Lanza F.L. Wytyczne dotyczące leczenia i zapobiegania wrzodom wywołanym NLPZ // Am. J. Gastroent. 1998. Cz. 93. s. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. i in. Zapobieganie nawrotom krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów zakażonych Helicobacter pylori przyjmujących aspirynę lub naproksen w małych dawkach // N. Engl. J. Med. 2001. tom. 344. s. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. i wsp. Lansoprazol w zapobieganiu nawrotom powikłań wrzodowych spowodowanych długotrwałym stosowaniem aspiryny w małych dawkach // N. Engl. J. Med. 2002. tom. 346. S. 2033-2038.
29. Damann H.G. Profil tolerancji żołądkowo-dwunastniczej małej dawki ASA z powłoką dojelitową // Gastroenter. Wewnętrzne 1998. Cz. 11. s. 205:16.
30. Cole A.T., Hudson N. i in. Ochrona błony śluzowej żołądka człowieka przed powłoką aspiryno-jelitową czy zmniejszenie dawki? // Pożywienie. Farmakol. Tam. 1999. Cz. 13. s. 187-193.
31. Grupa Współpracy Projektu Profilaktyki Pierwotnej. Niskie dawki aspiryny i witaminy E u osób z ryzykiem sercowo-naczyniowym: randomizowane badanie w praktyce ogólnej // Lancet. 2001. tom. 357. s. 89-95.
32. ISIS-4: randomizowane badanie czynnikowe oceniające wczesny doustny kaptopril, doustny monoazotan i dożylny siarczan magnezu u 58 050 pacjentów z podejrzeniem ostrego zawału mięśnia sercowego // Lancet. 1995. tom. 345. s. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Oporność na aspirynę w chorobach sercowo-naczyniowych: przegląd częstości występowania, mechanizmów i znaczenia klinicznego // Thromb. Hemost. 2002. tom. 88. s. 711-715.
34. Patrono C. Oporność na aspirynę: definicja, mechanizm i odczyty kliniczne // J. Thromb. Hemost. 2003. tom. 1. s. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. i in. Związek laboratoryjnej oporności na aspirynę z większym ryzykiem nawrotów zdarzeń sercowo-naczyniowych: przegląd systematyczny i metaanaliza // Arch. Stażysta. Med. 2007. Cz. 167. s. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. i in. Leczenie pacjentów opornych na aspirynę kwasami tłuszczowymi omega-3 a zwiększanie dawki aspiryny // J. Am. Kol. Kardiol. 2010. Cz. 55. s. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. i in. EUR. Heart J. Międzyosobnicza zmienność reakcji na doustne leki przeciwpłytkowe: stanowisko Grupy Roboczej ds. oporności na leki przeciwpłytkowe powołanej przez Sekcję Interwencji Układu Sercowo-Naczyniowego Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, zatwierdzone przez Grupę Roboczą ds. Zakrzepicy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego //Eur. Serce J. 2009. Cz. 30. s. 426-435.
38. Ogólnorosyjskie Towarzystwo Kardiologów i Krajowe Towarzystwo Zakrzepicy Miażdżycy. Terapia przeciwzakrzepowa u pacjentów ze stabilnymi objawami zakrzepicy miażdżycowej.
39. Rothwell P.M., Price J.F. i in. Krótkoterminowy wpływ codziennej aspiryny na zapadalność na nowotwory, śmiertelność i śmierć nienaczyniową: analiza przebiegu ryzyka i korzyści w czasie w 51 randomizowanych, kontrolowanych badaniach // Lancet. 2012. Cz. 379. s. 1602-1612.
40. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. i in. Wpływ codziennej aspiryny na długoterminowe ryzyko zgonu z powodu raka: analiza indywidualnych danych pacjentów z randomizowanych badań // Lancet. 2011. Cz. 377. s. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. i in. Codzienne stosowanie aspiryny i śmiertelność z powodu nowotworów w dużej kohorcie w USA // J. Natl. Instytut Raka 2012. Cz. 104,10p.
Czy heroina i aspiryna mają tego samego twórcę?
Friedricha Bayera
Friedrich Bayer urodził się w 1825 r. Był jedynym synem w rodzinie sześciorga dzieci. Jego ojciec był tkaczem i farbiarzem, a Bayer poszedł w jego ślady. W 1848 roku otworzył własną wytwórnię farb, która szybko odniosła sukces. W przeszłości wszystkie farby wytwarzano z materiałów organicznych, jednak w 1856 roku odkryto farby, które można było wytwarzać z pochodnych smoły węglowej, co wywołało rewolucję w przemyśle tekstylnym. 
Bayer i Friedrich Wescott (główny malarz) dostrzegli ogromny potencjał rozwoju tego obszaru i w 1863 roku utworzyli własną firmę zajmującą się produkcją farb, Friedrich Bayer et Compagnie.
aspiryna Hoffmana.
Bayer zmarł 6 maja 1880 roku, gdy jego firma nadal zajmowała się farbowaniem tkanin. Firma w dalszym ciągu zatrudniała chemików do opracowywania innowacyjnych produktów. 
e farb i produktów, a w 1897 roku szczęście uśmiechnęło się do jednego z chemików. Nazywał się Feliks Hoffman.
Wytrwały chemik poszukiwał leku na reumatyzm ojca. W wyniku eksperymentów z produktem odpadowym jednego ze składników farby udało mu się chemicznie zsyntetyzować stabilną formę proszku kwasu salicylowego.
Związek stał się aktywnym składnikiem wielu produktów farmaceutycznych zwanych aspiryną. Nazwa pochodzi od „a” od acetylu, a „spir” od nazwy rośliny spirea (Filipendula ulmaria, znana również jako Spiraea ulmaria lub tawuła), będącej źródłem salicyny.
Inną wersją pochodzenia nazwy było imię patrona wszystkich cierpiących na ból głowy, św. Aspiryna.
Lek ten stosowany jest już od 3500 lat!
Jednak Hoffman nie był pierwszym, który odkrył i zsyntetyzował „aspirynę”. 40 lat wcześniej francuski chemik Charles Gerhardt zsyntetyzował już kwas acetylosalicylowy. W 1837 r. Gerhardt osiągnął dobre wyniki, ale procedura była skomplikowana i czasochłonna. Dlatego zdecydował, że nie jest to praktyczne i odłożył eksperymenty. Gerhardt jednak doskonale zdawał sobie sprawę z potencjalnych możliwości leczenia kwasem acetylosalicylowym, gdyż było o nim wiadomo już od ponad 3500 lat!
Na początku 1800 roku niemiecki egiptolog Georg Ebers kupił papirusy od egipskiego sprzedawcy ulicznego.
Wiadomo, że Papirus Ebersa zawierał zbiór 877 przepisów leczniczych pochodzących z 2500 roku p.n.e. i szczególnie zalecał stosowanie naparów z suszonego mirtu w celu łagodzenia reumatycznego bólu dolnej części pleców.
Już 400 r. p.n.e. Hipokrates, ojciec wszystkich lekarzy, zalecał sporządzanie herbaty z kory wierzby w celu leczenia gorączki i bólu.
Aktywnym składnikiem tego soku, który faktycznie łagodzi ból, jaki znamy dzisiaj, jest kwas salicylowy.
Naukowcy potwierdzili, że gorzka część kory wierzby jest naturalnym źródłem chemicznej salicyny. Tę substancję chemiczną można przekształcić w kwas salicylowy. Aspiryna należy do tej rodziny substancji chemicznych, której nazwa pochodzi od estrów kwasu salicylowego.
W Chinach i Azji, wśród Indian północnoamerykańskich i plemion południowoafrykańskich, od dawna znane było dobroczynne działanie roślin zawierających kwas salicylowy.
Przełom i autorstwo.
Jedną z pierwszych, która próbowała zaspokoić zapotrzebowanie na syntetyczny substytut naturalnych środków przeciwgorączkowych, była niemiecka firma Heyden Chemical Co, która w 1874 roku zbudowała własną fabrykę do produkcji kwasu salicylowego.
Jednakże, choć kwas salicylowy, ekstrahowany z kory wierzby, łagodził ból, jego skutkiem ubocznym było poważne podrażnienie żołądka i jamy ustnej. Pacjenci tamtych czasów stanęli przed wyborem: nieszkodliwa, droga salicyna (w 1877 r. w Londynie kosztowała około 50 pensów za uncję) albo tani kwas salicylowy (5 pensów za uncję) z ryzykiem dla żołądka.
Przełom w twórczości Hoffmana nastąpił 10 sierpnia 1897 roku, kiedy wyprodukował pierwszą w 100% czystą chemicznie formę kwasu acetylosalicylowego, czyli tzw. bez naturalnego kwasu salicylowego.
6 marca 1899 roku Bayer zarejestrował aspirynę jako znak towarowy. Ale nadal nie bez problemów.
Prodziekan Wydziału Farmacji Uniwersytetu Strathclyde w Glasgow, profesor Walter Sneader, przedstawił swoją wersję autorstwa. Według niej twórcą aspiryny jest Arthur Eichengrün, również chemik firmy Bayer, ale pochodzenia żydowskiego, w przeciwieństwie do Hoffmana o aryjskich korzeniach. Zanim opublikowano ją w opowiadaniu o chorym ojcu, a jej autorem był Hoffman w 1934 roku w Niemczech, było to dość istotne z dobrze znanych powodów.
Ludzkość do dziś korzysta z innych wynalazków Eichengrün: są to ognioodporne folie, tkaniny, plastikowe meble i środki przeciw zamarzaniu.
Pomimo udanej współpracy naukowca z tym największym niemieckim koncernem w 1944 roku, 76-letni chemik i tak trafił do obozu koncentracyjnego w Theresienstadt w Czechach, a jego majątek został skonfiskowany. 
W 1945 został wyzwolony przez oddziały Armii Czerwonej. I dopiero na krótko przed śmiercią („przerażony samą myślą, że niesprawiedliwość zatriumfuje przez kolejne pół wieku”) w swoim artykule-testamencie w „Pharmazie” napisał prawdziwy rozwój wydarzeń. Eichengrün przeżył swój artykuł o dwa tygodnie. Bayer AG nie popiera tej wersji narodzin aspiryny.
Początkowo osiągnięcie firmy w 1899 roku otrzymało certyfikaty handlowe wyłącznie w Stanach Zjednoczonych. W Anglii i Niemczech inne firmy upierały się przy własnym autorstwie.
Jednak w tamtym czasie przeważyły pisemne dowody Hoffmana, a firma opatentowała również proces masowej produkcji aspiryny. I zdecydowała się opublikować 200-stronicowy katalog swoich leków, wśród których wyróżniał się nowy produkt, i wysłać go do 30 tysięcy praktykujących lekarzy w Europie. .
A kiedy Hoffman przeszedł na emeryturę w 1928 r., aspiryna była znana na całym świecie. Mimo to chemik do swojej śmierci 8 lutego 1946 roku mieszkał w Szwajcarii jako autor nierozpoznany.
Czy aspiryna i heroina mają tego samego twórcę?
Aspiryna była największym sukcesem Bayera, ale nie jedynym. Kilka dni po tym, jak Hoffmanowi udało się zsyntetyzować kwas acetylosalicylowy, wyprodukował kolejny związek, co do którego firma Bayera miała wielkie plany. Dziś to odkrycie ma wątpliwą wartość.
Diacetylomorfina (lub heroina), substancja, którą również kilkadziesiąt lat wcześniej odkrył angielski chemik C.R.A. Wright. Heroina była ostrożnie zalecana przez farmaceutów podczas I wojny światowej, ale do 1931 roku zniknęła z list leków w prawie wszystkich krajach. W 1924 roku w Stanach Zjednoczonych uchwalono prawo federalne zakazujące jego produkcji, sprzedaży i konsumpcji.
Dodatkowe fakty.
Feliks Hoffmann, urodzony w Ludwigsburgu w 1868 r. Badania farmaceutyczne prowadził na Uniwersytecie w Monachium. 1 kwietnia 1894 dołączył do firmy Friedrich Bayer & Co. Po odkryciu czystego kwasu acetylosalicylowego został kierownikiem działu farmaceutycznego.
Firma Friedricha Bayera początkowo produkowała wyłącznie aniliny. Jej założyciel zmarł w 1880 roku, nieświadomy, że Bayerowi przeznaczone jest stać się farmaceutycznym gigantem. Do 1891 roku Bayer wprowadził inną gamę produktów. Obecnie dostępnych jest ponad 10 000 produktów.
W latach trzydziestych pracownik firmy noszący (niesamowity zbieg okoliczności) to samo nazwisko (Otto Bayer) wynalazł poliuretan.
Niemiecki mikrobiolog Gerhard Domagk (Bayer) wraz ze swoimi kolegami odkrył lecznicze działanie sulfonamidów. Odkrycie to zrewolucjonizowało chemioterapię chorób zakaźnych i przyniosło Domagkowi Nagrodę Nobla w 1939 roku.
Od 1950 r aspiryna stała się znana jako lek profilaktyczny w walce z chorobami serca, w 37,6% przypadków ludzie zażywają aspirynę w tym charakterze (w celu łagodzenia bólów głowy - tylko w 23,3%).
Aspiryna znalazła także zastosowanie w kosmosie w ramach pakietu pierwszej pomocy amerykańskich astronautów Apollo 11 (moduł księżycowy).
Firma Bayer nieustannie walczy z „lewicowymi” producentami swojej słynnej aspiryny. Dlatego też znaną „radziecką” aspirynę przez długi czas nazywano kwasem acetylosalicylowym.
Wynalazek aspiryny niemieckich naukowcówAspiryna jest bardzo powszechna i znany środek wśród leków. Ten naprawdę wyjątkowy lek, który podbił cały świat, został opracowany w laboratoriach chemicznych fabryki Bayer w 1897 roku.
Nadal nie wiadomo, kto dokładnie wynalazł aspirynę dwóch chemików laboratoryjnych: dwóch pracowników kłóciło się między sobą przez prawie 50 lat, ale do końca życia kwestia ta wisiała w powietrzu. Feliks Hoffmann zmarł przed swoim kolegą Arthura Eichengreena przez trzy lata, może dlatego Arthura Eichengreena wierzyć w wiele źródeł wynalazca aspiryny.
Feliks Hoffmann
Artur Eichengrun
Bazą aspiryny jest kwas salicylowy, też było wiadomo na długo przed wynalezieniem aspiryny jego właściwości przeciwbólowe. Już w 1875 roku zaczęto produkować kwas salicylowy jako lek. Ale ten lek miał 2 skutki uboczne: był nie do zniesienia w smaku i miał dość poważny wpływ na zdrowie żołądka.Dzięki pracy nad chemicznymi właściwościami kwasu salicylowego, niemieccy chemicy udało się wyeliminować skutki uboczne i poprawić właściwości leku, to właśnie dzięki tym dwóm Niemcy, aspiryna stał się naprawdę popularnym lekarstwem.
Twórcy mieli nadzieję uwolnić aspirynę jako niezawodny i wysokiej jakości środek przeciwbólowy. Jednak z biegiem czasu lek wykazał inne, równie godne uwagi właściwości. Nawet gdy naukowców już nie było, aspiryna nadal odkrywała coraz to nowe wskazania do stosowania.
Co roku na temat aspiryny publikowanych jest co najmniej 3000 artykułów naukowych.
Aspiryna(kwas acetylosalicylowy) to lek salicylanowy, często stosowany jako środek przeciwbólowy w łagodzeniu drobnego bólu i dolegliwości, jako środek przeciwgorączkowy w celu obniżenia gorączki oraz jako lek przeciwzapalny. Aspiryna ma również działanie przeciwpłytkowe poprzez hamowanie wytwarzania tromboksanu, który w normalnych warunkach wiąże cząsteczki płytek krwi, tworząc plamę na uszkodzonych ścianach naczyń krwionośnych. Ponieważ plaster płytek krwi może stać się zbyt duży, a także blokować przepływ krwi, zarówno lokalnie, jak i dalej, aspirynę stosuje się również długoterminowo w małych dawkach, aby zapobiec zawałom serca, udarom i zakrzepom krwi u osób z tej grupy. . Ponadto stwierdzono, że aspirynę w małych dawkach można podać bezpośrednio po zawale serca, aby zmniejszyć ryzyko śmierci tkanki serca lub nawrotu zawału mięśnia sercowego. Ponadto może być skuteczny w zapobieganiu niektórym rodzajom nowotworów, zwłaszcza rakowi jelita grubego.
...stosowany jako nieuzależniająca alternatywa dla narkotyków. Do najbardziej znanych przedstawicieli tej klasy leków należy ibuprofen i naproksen, które w większości krajów dostępne są bez recepty. Paracetamol (acetaminofen) generalnie nie jest uważany za NLPZ, ponieważ...Głównymi skutkami ubocznymi aspiryny są wrzody żołądkowo-jelitowe, krwawienie z żołądka i szum w uszach, szczególnie przy dużych dawkach. Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży przy objawach grypopodobnych lub chorobach wirusowych ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu Reye’a.
Aspiryna należy do grupy leków zwanych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), ale ma inny mechanizm działania niż większość innych NLPZ. Chociaż on i inne leki o podobnej budowie nazywane są salicylanami, mają podobne działanie do innych NLPZ (przeciwgorączkowe, przeciwzapalne, przeciwbólowe) i hamują ten sam enzym cyklooksygenazę (COX), aspiryna (inna niż inne salicylany) robi to w nieodwracalny sposób. sposób i, w przeciwieństwie do innych, wpływa bardziej na wariant COX-1 niż na wariant COX-2 enzymu.
Aktywny składnik aspiryny został po raz pierwszy odkryty z kory wierzby w 1763 roku przez Edwarda Stone'a z Wadham College na Uniwersytecie Oksfordzkim. Odkrył kwas salicylowy, aktywny metabolit aspiryny. Aspiryna została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1897 roku przez chemika Feliksa Hoffmanna we współpracy z niemiecką firmą Bayer. Aspiryna jest jednym z najczęściej stosowanych leków na świecie, którego spożycie szacuje się na 40 000 ton rocznie. W krajach, w których aspiryna jest zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Bayer, nazwą rodzajową jest kwas acetylosalicylowy (ASA). Znajduje się na Liście Leków Podstawowych WHO, czyli wykazie najważniejszych leków potrzebnych w podstawowym systemie opieki zdrowotnej.
Wydaje się, że aspiryna przynosi niewielkie korzyści osobom o zmniejszonym ryzyku zawału serca lub udaru mózgu, na przykład osobom bez ich historii lub z wcześniej istniejącymi schorzeniami. Nazywa się to profilaktyką pierwotną. W niektórych badaniach zalecano to indywidualnie dla każdego przypadku, podczas gdy w innych sugerowano, że ryzyko innych zdarzeń, takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego, było na tyle duże, że przewyższało potencjalne korzyści, i odradzano całkowite stosowanie aspiryny w profilaktyce pierwotnej.
Stosowanie leku w profilaktyce komplikuje zjawisko oporności na aspirynę. U pacjentów z opornością skuteczność leku jest zmniejszona, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka udaru mózgu. Niektórzy autorzy proponują schematy prób mające na celu identyfikację pacjentów opornych na aspirynę lub inne leki przeciwzakrzepowe (np. klopidogrel).
Zaproponowano również aspirynę jako składnik leku wielolekowego stosowanego w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
Okres pooperacyjny
Wytyczne amerykańskiej Agencji ds. Badań i Jakości Opieki Zdrowotnej zalecają przyjmowanie aspiryny przez czas nieokreślony po przezskórnych interwencjach wieńcowych (PCI), takich jak wszczepienie stentu do tętnicy wieńcowej. Często stosuje się go w połączeniu z inhibitorem receptora ADP, takim jak klopidogrel, prasugrel lub tikagrelor, aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów krwi. Nazywa się to podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT). Wytyczne USA i Unii Europejskiej nie są w pewnym stopniu zgodne co do czasu i wskazań, w których należy kontynuować tę terapię skojarzoną po operacji. Wytyczne amerykańskie zalecają DAPT przez co najmniej 12 miesięcy po umieszczeniu stentu uwalniającego lek, natomiast wytyczne UE zalecają 6–12 miesięcy. Zgadzają się jednak, że po zakończeniu DAPT można kontynuować przyjmowanie aspiryny przez czas nieokreślony.
Zapobieganie Rakowi
Przedawkowanie aspiryny
Wyróżnia się ostre i przewlekłe przedawkowanie aspiryny. Kiedy mówimy o ostrym zatruciu, mamy na myśli przyjęcie jednej dużej dawki. W przypadku zatrucia przewlekłego mówimy o przyjmowaniu przez pewien okres dawek większych niż zwykle. Śmiertelność w przypadku ostrego przedawkowania wynosi 2%. Przewlekłe przedawkowanie jest bardziej prawdopodobne, że zakończy się śmiercią, a śmiertelność wynosi 25%. U dzieci przewlekłe przedawkowanie może być szczególnie ciężkie. Toksyczność leczy się za pomocą szeregu potencjalnych metod leczenia, w tym węgla aktywowanego, dożylnego podawania glukozy i soli fizjologicznej, wodorowęglanu sodu i dializy. Rozpoznanie zatrucia zwykle polega na pomiarze salicylanu w osoczu, aktywnego metabolitu aspiryny, za pomocą zautomatyzowanych metod spektrofotometrycznych. Stężenie salicylanów w osoczu na ogół waha się od 30–100 mg/l po zwykłych dawkach terapeutycznych, 50–300 mg/l u pacjentów przyjmujących duże dawki i 700–1400 mg/l po ostrym przedawkowaniu. Salicylan jest również wytwarzany przez ekspozycję na subsalicylan bizmutu, salicylan metylu i salicylan sodu.
Interakcje aspiryny
Wiadomo, że aspiryna wchodzi w interakcje z innymi lekami. Na przykład wiadomo, że acetazolamid i chlorek amonu nasilają skutki zatrucia salicylanami, a alkohol również zwiększa krwawienie z przewodu pokarmowego, w którym pośredniczą tego typu leki. Wiadomo, że aspiryna wypiera wiele leków z miejsc wiążących białka we krwi, w tym leki przeciwcukrzycowe tolbutamid i chlorpropamid, warfarynę, metotreksat, fenytoinę,probenecyd, kwas walproinowy (jak również zakłóca beta-oksydację, ważną część walproinianu metabolizm) i inne NLPZ. Kortykosteroidy mogą również zmniejszać stężenie aspiryny. Ibuprofen może antagonizować swoje działanie przeciwpłytkowe, stosowane w kardioprotekcji i zapobieganiu udarowi. Aktywność farmakologiczną spironolaktonu można zmniejszyć poprzez podanie aspiryny, o której wiadomo, że konkuruje z penicyliną G o wydzielanie w kanalikach nerkowych. Dodatkowo może hamować wchłanianie witaminy C.
Właściwości chemiczne
Aspiryna szybko rozkłada się w roztworach octanów lub octanu amonu, cytrynianów, węglanów lub wodorotlenków metali alkalicznych. Jest stabilny w suchym powietrzu, ale w kontakcie z wilgocią stopniowo hydrolizuje do kwasu octowego i salicylowego. W roztworze zasadowym hydroliza przebiega szybko, a powstałe przezroczyste roztwory mogą składać się wyłącznie z octanu i salicylanu.
Właściwości fizyczne
Aspiryna, acetylowa pochodna kwasu salicylowego, jest białą, krystaliczną, lekko kwaśną substancją o temperaturze topnienia 136° C i temperaturze wrzenia 140° C. Jej stała dysocjacji kwasu (pKa) wynosi 3,5 w temperaturze 25° C.
Synteza
Syntezę aspiryny zalicza się do reakcji estryfikacji. Kwas salicylowy poddaje się działaniu bezwodnika octowego, pochodnej kwasu, w wyniku czego następuje reakcja chemiczna, w wyniku której grupa hydroksylowa kwasu salicylowego ulega przekształceniu w grupę estrową (R-OH → R-OCOCH3). W wyniku tej reakcji powstaje aspiryna i kwas octowy, który jest uważany za produkt uboczny tego procesu. Kwas siarkowy (a czasami kwas fosforowy) jest prawie zawsze stosowany w małych ilościach jako katalizator. Zazwyczaj metodę tę stosuje się w studenckich laboratoriach dydaktycznych.
Produkty zawierające aspirynę w wysokim stężeniu często pachną octem, ponieważ może ona ulec rozkładowi w wyniku hydrolizy w wilgotnych warunkach, w wyniku czego powstają kwasy salicylowy i octowy.
Wielopostaciowość
W opracowywaniu składników farmaceutycznych ważną rolę odgrywa polimorfizm, czyli zdolność substancji do tworzenia wielu struktur krystalicznych. Wiele leków otrzymuje zgodę organów regulacyjnych tylko na jedną postać krystaliczną lub polimorf. Przez długi czas znana była tylko jedna struktura krystaliczna aspiryny. Od 1960 roku podejrzewa się, że może mieć drugą postać krystaliczną. Nieuchwytny drugi polimorf został po raz pierwszy odkryty przez Vishweshwara i współpracowników w 2005 roku, a drobne szczegóły strukturalne zostały określone przez Bonda i in. Po próbie kokrystalizacji aspiryny i lewetiracetamu z gorącego acetonitrylu odkryto nowy typ kryształu. Forma II jest jedyną stabilną w temperaturze 100 K i przechodzi w formę I w temperaturze otoczenia. Dwie cząsteczki salicylowe w jednoznacznej Formie I tworzą centrosymetryczne dimery poprzez grupy acetylowe z (kwasowymi) wiązaniami wodorowymi protonu metylowego z karbonylowym, a każda cząsteczka salicylowa w nowo opisanej Formie II tworzy identyczne wiązania wodorowe z dwiema sąsiadującymi cząsteczkami zamiast z jednym. Jeśli chodzi o wiązania wodorowe utworzone przez grupy kwasu karboksylowego, oba polimorfy tworzą identyczne struktury dimeryczne.
Mechanizm działania aspiryny
W 1971 r. Vane, brytyjski farmakolog, który później pracował w Royal College of Surgeons w Londynie, odkrył, że aspiryna hamuje produkcję prostaglandyn i tromboksanów. Za to odkrycie otrzymał w 1982 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny wraz z S.K. Bergstrom i B.I. Samuelsona. W 1984 roku uzyskał tytuł kawalera rycerskiego.
Hamowanie prostaglandyn i tromboksanów
Zdolność aspiryny do hamowania produkcji prostaglandyn i tromboksanów wynika z nieodwracalnej inaktywacji enzymu cyklooksygenazy (COX; formalnie znanej jako syntaza endonadtlenku prostaglandyny, PTGS), niezbędnego do syntezy prostaglandyn i tromboksanu. Aspiryna działa jako środek acylujący, gdzie grupa acetylowa jest kowalencyjnie przyłączona do reszty seryny w miejscu aktywnym enzymu PTGS. To odróżnia go od innych NLPZ (np. diklofenaku i ibuprofenu), które są odwracalnymi inhibitorami.
Niskie dawki leku nieodwracalnie blokują powstawanie tromboksanu A2 w płytkach krwi, powodując działanie hamujące agregację płytek krwi przez cały okres ich życia (8-9 dni). Ta właściwość przeciwzakrzepowa sprawia, że aspiryna jest przydatna w zmniejszaniu częstości występowania zawałów serca. Dawka 40 mg na dzień była w stanie zahamować większość maksymalnego uwalniania ostro wywołanego tromboksanu A2, chociaż synteza prostaglandyny I2 była nieznacznie zaburzona. Aby jednak osiągnąć dalsze hamowanie, dawki aspiryny muszą być wyższe.
Prostaglandyny, lokalne hormony wytwarzane w organizmie, mają różnorodne działanie, w tym przekazywanie informacji o bólu do mózgu, modulowanie termostatu podwzgórzowego i zapalenie. Tromboksany odpowiadają za agregację płytek krwi, które tworzą skrzepy krwi. Zawały serca są spowodowane głównie przez skrzepy krwi, a aspiryna w małych dawkach jest uważana za skuteczną interwencję medyczną w ostrym zawale mięśnia sercowego. Niepożądanym skutkiem ubocznym działania przeciwzakrzepowego leku jest możliwość wystąpienia nadmiernych krwawień.
Hamowanie COX-1 i COX-2
Istnieją co najmniej dwa różne typy cyklooksygenazy: COX-1 i COX-2. Działanie aspiryny ma na celu nieodwracalne hamowanie COX-1 i zmianę aktywności enzymatycznej COX-2. Zazwyczaj COX-2 wytwarza prostanoidy, z których większość ma działanie prozapalne. Zmodyfikowany aspiryną PTGS2 wytwarza lipoksyny, z których większość ma działanie przeciwzapalne. Opracowano nowe leki z grupy NLPZ, inhibitory COX-2 (koksyby), które hamują wyłącznie PTGS2, w celu zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.
Jednakże niektóre nowe inhibitory COX-2, takie jak rofekoksyb (Vioxx), zostały niedawno wycofane po pojawieniu się dowodów, że inhibitory PTGS2 zwiększają ryzyko zawału serca i udaru mózgu. Komórki śródbłonka wyściełające mikronaczynia w organizmie prawdopodobnie wydzielają PTGS2, a poprzez selektywne hamowanie PTGS2, wytwarzanie prostaglandyn (w szczególności PGI2; prostacykliny) jest tłumione w stosunku do poziomu tromboksanu, ponieważ PTGS1 w płytkach krwi pozostaje nienaruszony. W ten sposób usuwa się ochronne działanie przeciwzakrzepowe PGI2, zwiększając ryzyko zakrzepów krwi i związanych z nimi zawałów serca i innych problemów z krążeniem. Ponieważ płytki krwi nie mają DNA, nie są w stanie syntetyzować nowego PTGS, ponieważ aspiryna nieodwracalnie hamuje enzym, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z odwracalnymi inhibitorami.
Dodatkowe mechanizmy
Wykazano, że aspiryna ma co najmniej trzy dodatkowe mechanizmy działania. Rozdziela fosforylację oksydacyjną w mitochondriach chrząstki (i wątroby) poprzez dyfuzję z wnętrza błony jako nośnik protonów z powrotem do macierzy mitochondrialnej, gdzie ponownie jonizuje, uwalniając protony. Krótko mówiąc, aspiryna buforuje i transportuje protony. Po podaniu dużych dawek może faktycznie powodować gorączkę z powodu ciepła wytwarzanego w łańcuchu transportu elektronów, w przeciwieństwie do działania przeciwgorączkowego obserwowanego przy niższych dawkach. Dodatkowo aspiryna powoduje powstawanie w organizmie rodników NO, co u myszy posiadało niezależny mechanizm ograniczania stanu zapalnego. Spowodowało to zmniejszenie adhezji leukocytów, co jest ważnym etapem odpowiedzi immunologicznej na infekcje. Obecnie jednak nie ma wystarczających dowodów sugerujących, że aspiryna pomaga w walce z infekcjami. Nowsze dane sugerują również, że kwas salicylowy i jego pochodne modulują sygnalizację poprzez NF-kB. NF-κB, kompleks czynników transkrypcyjnych, odgrywa kluczową rolę w wielu procesach biologicznych, w tym w zapaleniu.
Aspiryna łatwo rozkłada się w organizmie na kwas salicylowy, który sam ma działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. W 2012 roku odkryto, że kwas salicylowy aktywuje kinazę białkową aktywowaną AMP, co zaproponowano jako możliwe wyjaśnienie niektórych skutków zarówno kwasu salicylowego, jak i aspiryny. Część acetylowa cząsteczki leku nie jest pozbawiona własnych celów. Acetylacja białek komórkowych jest zjawiskiem dobrze ugruntowanym w regulacji funkcji białek na poziomie potranslacyjnym. Ostatnie badania wykazały, że oprócz izoenzymów COX aspiryna jest w stanie acetylować kilka innych celów. Te reakcje acetylacji mogą wyjaśniać wiele dotychczas niewyjaśnionych skutków.
Działanie podwzgórze-przysadka-nadnercza
Podobnie jak inne leki wpływające na syntezę prostaglandyn, aspiryna wywiera głęboki wpływ na przysadkę mózgową, co pośrednio wpływa na szereg innych hormonów i funkcje fizjologiczne. Zaobserwowano bezpośredni wpływ na hormon wzrostu, prolaktynę i TSH (z odpowiednim wpływem na T3 i T4). Aspiryna zmniejsza działanie wazopresyny i nasila działanie naloksonu na wydzielanie ACTH i kortyzolu w osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), co, jak się uważa, zachodzi w wyniku interakcji z endogennymi prostaglandynami i ich rolą w regulacji osi HPA.
Farmakokinetyka aspiryny
Kwas salicylowy jest słabym kwasem i po podaniu doustnym bardzo niewielka jego część jonizuje w żołądku. Kwas acetylosalicylowy jest słabo rozpuszczalny w kwaśnych warunkach żołądkowych, co może opóźniać wchłanianie dużych dawek o 8-24 godziny. Zwiększone pH i większa powierzchnia jelita cienkiego powodują, że aspiryna szybciej wchłania się do jelita cienkiego, co z kolei pozwala na rozpuszczenie większej ilości salicylanów. Jednakże ze względu na problemy z rozpuszczalnością po przedawkowaniu wchłania się znacznie wolniej, a stężenie w osoczu może w dalszym ciągu wzrastać przez okres do 24 godzin po podaniu.
Około 50-80% kwasu salicylowego we krwi jest związane z białkiem albuminy, reszta pozostaje w aktywnym, zjonizowanym stanie; wiązanie z białkami zależy od stężenia. Nasycenie miejsc wiązania skutkuje większą ilością wolnego salicylanu i zwiększoną toksycznością. Objętość dystrybucji wynosi 0,1-0,2 l/g. Z powodu kwasicy objętość dystrybucji zwiększa się w wyniku zwiększonego przenikania salicylanów do tkanek.
Do 80% terapeutycznych dawek kwasu salicylowego metabolizowanych jest w wątrobie. W połączeniu z glicyną tworzy kwas salicylurowy, a z kwasem glukuronowym tworzy acyl salicylowy i glukuronid fenolowy. Te szlaki metaboliczne mają jedynie ograniczone możliwości. Kwas salicylowy jest również hydroksylowany do kwasu gentyzynowego w małych ilościach. Przy dużych dawkach salicylanu kinetyka zmienia się z pierwszego rzędu na zerowy, w miarę jak szlaki metaboliczne ulegają nasyceniu, a wydalanie przez nerki staje się coraz ważniejsze.
Salicylany są wydalane z organizmu głównie przez nerki w postaci kwasu salicylurowego (75%), wolnego kwasu salicylowego (10%), fenolu salicylowego (10%) i glukuronidów acylu (5%), kwasu gentyzynowego (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Historia aspiryny
Od czasów starożytnych ekstrakty roślinne, w tym kora wierzby i spirea, których aktywnym składnikiem jest kwas salicylowy, były znane z łagodzenia bólów głowy, bólów i gorączki. Ojciec współczesnej medycyny, Hipokrates (ok. 460-377 p.n.e.), pozostawił po sobie zapisy historyczne opisujące stosowanie proszku z kory i liści wierzby, aby złagodzić te objawy.
Francuski chemik Charles Frederic Gerhardt jako pierwszy wytworzył kwas acetylosalicylowy w 1853 roku. W trakcie prac nad syntezą i właściwościami różnych bezwodników kwasowych zmieszał chlorek acetylu z solą sodową kwasu salicylowego (salicylanem sodu). Nastąpiła gwałtowna reakcja i powstały stop wkrótce zestalił się. Ponieważ teoria strukturalna nie istniała wówczas, Gerhardt nazwał swój związek „bezwodnikiem octowym salicylowym”. Ten preparat aspiryny był jedną z wielu reakcji, które Gerhardt przeprowadził w swoich raportach na temat bezwodników i których nie kontynuował dalej.
6 lat później, w 1859 roku, Von Gilm otrzymał analitycznie czysty kwas acetylosalicylowy (który nazwał acetylowanym kwasem salicylowym) stosując reakcję kwasu salicylowego i chlorku acetylu. W 1869 roku Schroeder, Prinzhorn i Kraut powtórzyli syntezę Gerhardta (z salicylanu sodu) i Von Gtlma (z kwasu salicylowego) i doszli do wniosku, że w obu reakcjach otrzymano ten sam związek – kwas acetylosalicylowy. Jako pierwsi przypisali mu prawidłową strukturę z grupą acetylową przyłączoną do fenolowego tlenu.
W 1897 roku chemicy pracujący dla Bayer AG wyprodukowali syntetycznie zmodyfikowaną wersję salicyny, otrzymywaną z gatunku wiązówki leśnej. Filipendula Ulmaria(meadowsweet), który powodował mniej zaburzeń trawiennych niż czysty kwas salicylowy. Tożsamość głównego chemika w tym projekcie jest przedmiotem dyskusji. Bayer twierdzi, że pracę wykonał Felix Hoffmann, ale żydowski chemik Arthur Eichengrun stwierdził później, że to on był głównym badaczem i że zapisy dotyczące jego wkładu zostały zniszczone w czasach reżimu nazistowskiego. Nowy lek, oficjalnie kwas acetylosalicylowy, został nazwany przez firmę Bayer AG aspiryną, na cześć starej botanicznej nazwy wiązówki leśnej, Spirea ulmaria. Do 1899 roku Bayer sprzedawał go na całym świecie. Nazwa „aspiryna” pochodzi od „acetylu” i „Spirsäure”, starej niemieckiej nazwy kwasu salicylowego. Popularność aspiryny wzrosła w pierwszej połowie XX wieku ze względu na jej rzekomą skuteczność w wyniku pandemii hiszpanki w 1918 roku. Jednak ostatnie badania sugerują, że wysoka śmiertelność z powodu grypy z 1918 r. była częściowo spowodowana aspiryną, chociaż jest to wysoce kontrowersyjne i nie jest powszechnie akceptowane. Rentowność aspiryny doprowadziła do intensywnej konkurencji i rozprzestrzeniania się marek i produktów aspiryny, zwłaszcza po wygaśnięciu amerykańskiego patentu firmy Bayer w 1917 roku.
Popularność aspiryny spadła po wprowadzeniu na rynek paracetamolu (acetaminofenu) w 1956 r. i ibuprofenu w 1969 r. W latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych XX wieku John Wayne i inni odkryli podstawowy mechanizm działania aspiryny, a badania kliniczne i inne badania przeprowadzono w latach sześćdziesiątych i osiemdziesiątych XX wieku. ustalili skuteczność aspiryny jako środka przeciwzakrzepowego zmniejszającego ryzyko zaburzeń krzepnięcia. Sprzedaż aspiryny znacznie wzrosła w ostatnich dziesięcioleciach XX wieku i utrzymuje się na wysokim poziomie aż do XXI wieku ze względu na jej powszechne stosowanie w profilaktyce zawałów serca i udarów mózgu.
Znak towarowy
W ramach reparacji wojennych określonych w traktacie wersalskim z 1919 r. po kapitulacji Niemiec po I wojnie światowej aspiryna (wraz z heroiną) utraciła status zarejestrowanego znaku towarowego we Francji, Rosji, Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych, gdzie stała się nazwą rodzajową. Obecnie aspiryna jest nazwą rodzajową w Australii, Francji, Indiach, Irlandii, Nowej Zelandii, Pakistanie, Jamajce, Kolumbii, Filipinach, Republice Południowej Afryki, Wielkiej Brytanii i USA. Aspiryna przez duże „A” pozostaje zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Bayer w Niemczech, Kanadzie, Meksyku i ponad 80 innych krajach, w których znak towarowy jest własnością firmy Bayer, stosując kwas acetylosalicylowy na wszystkich rynkach, ale stosując różne opakowania i aspekty fizyczne dla każdego .
Weterynaryjne zastosowania aspiryny
Aspiryna jest czasami stosowana w celu łagodzenia bólu lub jako antykoagulant w weterynarii, głównie u psów, a czasami u koni, chociaż zamiast tego zwykle stosuje się nowsze leki o mniejszych skutkach ubocznych.
Zarówno psy, jak i konie są podatne na wystąpienie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem salicylanów, jest to jednak przydatna metoda leczenia zapalenia stawów u starszych psów i nieco uspokajająca w przypadku ochwatu u koni. Nie jest już powszechnie stosowany w przypadkach ochwatu, ponieważ może przynieść efekt przeciwny do zamierzonego w leczeniu.
Aspirynę należy stosować u zwierząt wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza weterynarii. W szczególności kotom brakuje koniugatów glukuronidowych, które pomagają w wydalaniu aspiryny, przez co nawet małe dawki są potencjalnie toksyczne.
Historia tego leku sięga ponad 100 lat i zasługuje na szczególną uwagę.
Zaczęło się jednak znacznie wcześniej, kiedy starożytni ludzie zauważyli cudowne właściwości liści i kory wierzby. Już w egipskich papirusach z XVI wieku znajduje się wzmianka o wywarach z liści wierzby, które pomagają na wiele chorób. Wraz z początkiem XVIII wieku pojawiła się duża liczba leków pochodzących z wierzby, przepisywanych przez europejskich lekarzy. A już na początku XIX wieku wielu lekarzy wiedziało, że preparaty z kory wierzby mogą łagodzić ból i leczyć różnego rodzaju gorączkę.
W 1828 roku udało się wyizolować ekstrakt z kory wierzby, który wyglądał jak żółte kryształy. Dokonuje tego Johann Buchner, profesor uniwersytetu z Monachium. Biorąc pod uwagę łacińską nazwę wierzby (Salix Alba), nazywa ją salicyną.
Stopniowo udoskonalany jest sposób otrzymywania ekstraktu. Najpierw zrobił to Francuz Henri Leroy, następnie niemiecki chemik Karl Jacob Lovig, a w 1838 roku kwas salicylowy otrzymał w drodze utleniania Włoch Raffaele Piria.
Początkowo lekarze leczyli różne rodzaje bólów reumatycznych kwasem salicylowym, przy stosowaniu tego leku w czasie gorączki nie udało się uzyskać pożądanego efektu. Było też wiele skutków ubocznych – pojawiały się bóle żołądka, które często kończyły się wrzodami. Dlatego lekarze czekali na skuteczniejszy lek, który nie miałby takich skutków ubocznych.
Udoskonalanie leku rozpoczęło się w 1863 roku, kiedy zmodernizowano produkcję. Dokonali tego Friedrich Bayer (niemiecki kupiec) wraz z Johannem Wescottem (właścicielem małej farbiarni). Zaprosili do pracy chemików. To właśnie z okresu funkcjonowania tej firmy zaczyna się historia aspiryny. Uważa się, że odkrył go młody chemik Felix Hoffmann, który został zatrudniony w 1894 roku. Jego ojciec cierpiał na reumatyzm, ale ze względu na problemy żołądkowe nie mógł przyjmować kwasu salicylowego. W związku z tym młody naukowiec pracował nad stworzeniem leku, który pomógłby jego ojcu. Jego długa praca doprowadziła do sukcesu – powstał kwas acetylosalicylowy, który pomógł jego choremu ojcu.
Następnie pozostało nadać nazwę handlową temu lekowi. Tutaj za podstawę przyjęli nazwę rośliny, z której po raz pierwszy wyizolowano kwas salicylowy – Spiraea ulmaria. Do pierwszych czterech liter dodano „A”, a „in” zostało użyte jako zakończenie eufonii. W rezultacie powstała Aspiryna – nazwa łatwa do zapamiętania i wymówienia.
Początkowo aspiryna sprzedawana była w aptekach na receptę, jednak od początku 1915 roku była dostępna w bezpłatnej sprzedaży. Stopniowo aspiryna podbija świat. Na początku lat 30. ubiegłego wieku stał się jednym z najpopularniejszych leków. A teraz w medycynie stosuje się kwas acetylosalicylowy, choć zmieniło się podejście do jego stosowania, ale to już inna historia.