Večkratna endokrina neoplazija. Maine sindromi

50. MULTIPLA ENDOKRINA NEOPLAZIJA

1. Poimenujte in definirajte sindrome multiple endokrine neoplazije (MEN).
Obstajajo 3 dobro opisane dedne poliglandularne motnje, pri katerih se več endokrinih žlez hkrati podvrže neoplastični transformaciji in postanejo hiperfunkcionalne. Tri motnje, ki se genetsko prenašajo kot avtosomno prevladujoča lastnost, so označene na naslednji način:
MOŠKI-1: hiperplazija ali tumorska degeneracija obščitničnih žlez, otočkov trebušne slinavke in hipofize.
MOŠKI-2a: hiperplazija ali tumorska degeneracija parafolikularnih celic ščitnice (medularni tiroidni karcinom), obščitničnih žlez in medule nadledvične žleze (feokromocitom).
MOŠKI-26: hiperplazija ali tumorska degeneracija parafolikularnih celic ščitnice (medularni tiroidni karcinom) ali sredice nadledvične žleze (feokromocitom) s sočasnim razvojem mukoznega nevroma.

2. Zakaj je pri MEN sindromih prizadetih veliko endokrinih organov?
To vprašanje je predmet polemik in tekočih raziskav. Celice, ki sestavljajo številne endokrine organe, lahko dekarboksilirajo različne aminokisline in pretvorijo molekule v amine ali peptide, ki delujejo kot hormoni ali nevrotransmiterji. Takšne celice so razvrščene kot celice APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation System) in naj bi bile nevroektodermalnega izvora. Celice APUD vsebujejo označevalce svoje običajne nevroendokrine narave, vključno z nevronsko specifično enolazo in kromograninom A. Neoplastična degeneracija celic APUD je končana dolgo po organogenezi, verjetno zaradi dedne izgube gena, ki zavira tumor, in/ali mutacije protoonkogena preden ektodermalne celice migrirajo v ustrezna tkiva. Ta genetska preureditev v zgodnjih fazah embrionalnega razvoja lahko pojasni kasnejše sočasne neoplastične spremembe v toliko različnih tkivih. Ta hipoteza, imenovana teorija APUD, je še vedno okvirna, vendar najde vse več podpornikov.

3. Kaj je Wermerjev sindrom?
Wermerjev sindrom je avtorjevo ime za sindrom MEN-1. Leta 1954 je Wermer prvi opisal povezavo obščitnične hiperplazije, multicentričnih tumorjev hipofize in tumorjev trebušne slinavke pri različnih sorodnikih. Wermerjev sindrom je najpogostejša oblika MEN in je značilna visoka stopnja penetracije; njegove manifestacije so s starostjo pogostejše. Prevalenca sindroma se giblje od 0,02 do 0,2/1000. Čeprav pogosteje degeneracijo tumorja opazimo v obščitnicah in trebušni slinavki, so opisane hiperplastične nadledvično-kortikalne tvorbe in vozli "v ščitnici. Karcinoidni tumorji, ki prizadenejo zlasti organe, ki ležijo v sprednjem delu prebavnega trakta (timusna žleza, pljuča). , želodec in dvanajstnik), so redki, vendar so bili opisani pri sindromu MEN-1.

4. Ali je psherpartireoza pri MEN-1 podobna sporadičnemu primarnemu hiperparatiroidizmu?
št. Hiperparatiroidizem, povezan z MEN-1, je posledica hiperplazije vseh štirih žlez, medtem ko je za sporadični primarni hiperparatiroidizem običajno značilna adenomatozna sprememba ene žleze. Hiperparatiroidizem je najpogostejša in zgodnja manifestacija MEN-1, ki se pojavi v 80-95% primerov. Opisano je bilo pri bolnikih zgodnejše starosti - od 17. leta starosti - in se razvije pri skoraj vseh bolnikih z MEN-1 v starosti 40 let.
Hiperplazija žlez, prizadetih z MEN-1, je posledica širjenja klonov (generacij) številnih celic, medtem ko se sporadični obščitnični adenomi razvijejo z aktivacijo klona (generacije) ene same celice. V serumu bolnikov z MEN-1 so nihali več skupin mutagenih dejavnikov. Eden od teh dejavnikov potencira neoplastično transformacijo v tkivih obščitničnih žlez. Proizvodnja paratiroidnega hormona s hiperplastičnimi žlezami, čeprav je povečana, je lažje zavirana s povišanimi koncentracijami kalcija v serumu kot pri sporadičnih adenomih, saj je njegov izvor različen in mišična oslabelost.Zdravljenje tako sporadičnih adenomov kot hiperplastičnih žlez, povezanih z MEN-1, je kirurško.
Pri sporadičnem primarnem hiperparatiroidizmu odstranitev posameznega adenoma povzroči ozdravitev v 95 % primerov. Pri hiperplaziji, povezani z MEN-1, je treba odstraniti vsaj 3,5 hiperplastičnih žlez, da se ponovno vzpostavi normalna raven kalcija. To je mogoče doseči po operaciji le pri 75% bolnikov, 10-25% razvije hipoparatiroidizem. Na žalost so ostanki obščitničnih žlez pri bolnikih z MEN-1 izrazito nagnjeni k regeneraciji, v 50% primerov se hiperkalciemija razvije 10 let po operaciji. Ta stopnja ponovitve narekuje zamudo pri operaciji, dokler ne pride do zapletov hiperkalciemije ali povečanja gastrina, kot je opisano spodaj.

5. Katere vrste tumorjev trebušne slinavke najdemo pri sindromu MEN-1?
Tumorska degeneracija celic otočkov trebušne slinavke je druga najpogostejša manifestacija MEN-1, ki se pojavi v približno 80% primerov. Takšni tumorji so običajno multicentrični in pogosto sposobni proizvajati več peptidov in biogenih aminov. Splošno soglasje je, da jih identificiramo na podlagi kliničnega sindroma, ki ga povzroča prevladujoči sekretorni faktor. Za ta tumor je značilno napredovanje - od hiperplazije do malignosti z metastazami, zaradi česar je kirurško zdravljenje neučinkovito. Tumor trebušne slinavke lahko raste iz normalnih celic otočkov (evtopični) ali celic, ki jih običajno ni v odrasli slinavki (ektopični).
Gastrinomi - najpogostejši tumorji trebušne slinavke pri sindromu MEN-1 (58-78% primerov), so ektopični tumorji; Celice G so prisotne samo v trebušni slinavki ploda. Najpogostejši endokrini tumor trebušne slinavke, gastrinom, se lahko razvije neodvisno od MEN-1 (samo 15-48 % vseh bolnikov z gastrinomom pozneje razvije simptome MEN-1). Prekomerno izločanje gastrina s temi tumorji povzroči nastajanje klorovodikove kisline, kar povzroči razjede na dvanajstniku in jejunumu ter drisko. Proizvodnja klorovodikove kisline presega 15 mmol / h, raven gastrina na tešče - 300 pg / ml. Stanja ali sredstva, ki stimulirajo normalno izločanje gastrina (hiperkalciemija) ali prekinejo normalno izločanje klorovodikove kisline in G-celično povratno informacijo, ko se koncentracija gastrina v serumu dvigne, vključujejo aklorhidrijo, stenozo pilorusa, spazem pilorusa po operaciji Billroth II, vagotomiji, zaviralcih H2 ali zaviralcih protona črpalko (omeprazol). Hiperparatiroidizem (glejte vprašanje 4) lahko povzroči lažno povečanje koncentracije gastrina. Stimulacija s sekretinom lahko pomaga tudi pri razlikovanju gastrinoma od drugih želodčnih stanj: ravni gastrina pri bolnikih z gastrinomom se povečajo na vsaj 200 pg/ml. Kirurška resekcija je možna le v 10-15% primerov. Zdravljenje običajno temelji na uporabi zaviralcev H2 ali omeprazola. Za več informacij o gastrinomih glejte 48. poglavje.
Insulinomi so drugi najpogostejši tumor otočkov trebušne slinavke pri sindromu MEN-1 (20-36%) in so tudi najpogostejši tumorji evtopičnega tipa. Insulinomi, povezani s sindromom MEN-1, so pogosto bolj maligni kot sporadični tumorji. Približno 1–5 % vseh bolnikov z insulinomom sčasoma razvije MEN-1. Popolna razprava o diagnozi in zdravljenju z insulinom je podana v 48. poglavju.
Tumorji trebušne slinavke, ki so manj pogosto povezani s sindromom MEN-1, vključujejo glu
kagonomi, somatostatinomi in tumorji, ki izločajo vazoaktivni intestinalni polipeptid. V 48. poglavju so opisani tudi njihovi spremljajoči simptomi in zdravljenje.

6. Kateri tumorji hipofize so povezani z MEN-1?
Tumorji hipofize se pojavijo v 50-70% primerov MEN-1. Lahko se razvijejo s tumorsko degeneracijo celic sprednjega režnja hipofize s klonsko ekspanzijo v tumor ali s prekomerno stimulacijo hipofize z ektopično proizvedenimi hipotalamičnimi sproščajočimi faktorji, ki jih izločajo karcinoidi ali celice otočkov trebušne slinavke. Prolaktinomi so najpogostejši tumorji hipofize, povezani z MEN-1, ki predstavljajo 60 % vseh tumorjev. Simptomi hiperprolaktinemije so tretja najpogostejša manifestacija MEN-1. Ti tumorji so običajno multicentrični, veliki, vendar se odzivajo tako na dopaminske stimulanse kot tudi na bromokriptin. V zgodnjih študijah so bili številni tumorji hipofize, opisani kot kromofobni adenomi, dejansko prolaktinomi, ki so vsebovali kepe slabo obarvanih sekretornih zrnc. V 17. poglavju so obravnavani tudi prolaktinomi.
Drugi najpogostejši tip hipofiznega tumorja je tumor, ki proizvaja rastni hormon, opisan pa je pri 20-30 % bolnikov. Prekomerna proizvodnja rastnega hormona vodi do simptomov akromegalije. Ti tumorji so pogosto multicentrični in se lahko razvijejo kot posledica izločanja faktorja sproščanja rastnega hormona s strani tumorjev trebušne slinavke ali karcinoidov. Diagnoza in zdravljenje sta obravnavana v 18. poglavju. Končno, tumorji, ki proizvajajo ACTH in vodijo do Cushingovega sindroma, lahko spremljajo MEN-1. Takšni tumorji so posledica neoplastične degeneracije hipofize ali sproščanja hormona, ki sprošča kortikotropin, s tumorji trebušne slinavke ali karcinoidnimi tumorji. Diagnoza in zdravljenje sta opisana v 20. poglavju.

7. Kaj povzroča MEN-1?
Kombinirana študija tumorskih zemljevidov in povezav je pokazala na lokacijo genoma v dolgem kraku kromosoma 11 (1 q 13) kot genetski lokus, ki povzroča sindrom MEN-1. Ta lokus lahko kodira tumorski supresorski gen, ki običajno usklajuje razmnoževanje celic. Proband podeduje alel, ki je nagnjen k MEN-1 od prizadetega starša, medtem ko normalni alel prihaja od neprizadetega starša. Ko somatska mutacija pozneje inaktivira normalni alel, se zaviralna funkcija izgubi, kar omogoči razvoj hiperplazije. Ta regija se imenuje gen MEN-1.

8. Kako je treba pregledati svojce po identifikaciji probanda?
Najprej je treba identificirati asimptomatske nosilce genetske okvare, nato pa določiti razširjenost poškodbe organov. Kot je razloženo zgoraj, je pri starših z MEN-1 očitna delecija kromosoma 1q13, ki jo je mogoče uporabiti za kasnejše odkrivanje te motnje. Doslej ta tehnika ni bila široko uporabljena. Periodične meritve hormonov, povezanih s stanjem, so najboljša alternativa za odkrivanje bolezni pri prizadetih sorodnikih. Manifestacije sindroma MEN-1 se redko pojavijo pred 15. letom starosti, zato pri ogroženih osebah pred to starostjo ne bi smeli opraviti endokrinološkega pregleda. Skoraj vsi ogroženi posamezniki zbolijo za to boleznijo do 40. leta; pregled ni potreben pri osebah, starejših od 50 let, ki še niso odkrili znakov bolezni.
Ker je lahko hiperparatiroidizem prva manifestacija sindroma MEN-1, so najboljši presejalni testi za asimptomatske nosilce serumske ravni kalcija in paratiroidnega hormona. Domnevni nosilec se ugotovi z biokemičnim dokazom hiperparatiroidizma pri prizadetih sorodnikih. Pregled se mora nato osredotočiti na odkrivanje lezij v trebušni slinavki in hipofizi. Prisotnost gastrinoma prepoznamo po vsebnosti gastrina v serumu, medtem ko povišane koncentracije prolaktina kažejo na bolezen hipofize, zlasti pri ženskah. Zadnja dva testa sta najbolj informativna le ob odkritju bolezni in se ne smeta uporabljati za predhodni pregled sorodnikov (če ni simptomov hipergastrinemije ali odkritega prolaktinoma). Pogostost testiranja ni dobro raziskana, vendar so priporočljivi intervali od 2 do 5 let.

9. Kaj je Sipplov sindrom?
Cipplov sindrom je drugo ime za MEN-2a. Leta 1961 je Sipple opisal več sorodnikov z medularnim karcinomom ščitnice, feokromocitomom in hiperparatiroidizmom. Ta sindrom je prirojena avtosomno dominantna okvara in se kaže z visoko stopnjo variabilnosti in penetracije. Je manj pogost kot sindrom MEN-1.

10. Ali je medularni karcinom ščitnice (MCTC), povezan z MEN-2a, podoben sporadičnemu MTC?
št. MCTC se razvije iz maligne degeneracije parafolikularnih celic (ali C-celic), ki običajno izločajo kalcitonin in so razporejene po žlezi. MCTC predstavlja manj kot 5% vseh malignih tumorjev ščitnice. Sporadična oblika MCTC, kot je opisano v 33. poglavju, je pogostejša (75 %) in se pojavi kot en sam tumor (manj kot 20 %), ki metastazira v regionalne bezgavke, jetra, kosti in pljuča zgodaj v bolezni. Metastaze se lahko pojavijo, če je primarni tumor manjši od 1 cm v premeru. Sporadični TCTC je pogostejši pri starejši populaciji (najvišja starost 40-60 let), običajno lokaliziran v zgornjih 2/3 žleze.
MTC pri MEN-2a pa je multicentričen (90 % ob diagnozi) in se pojavi v mlajši starosti (celo pri 2 letih), vendar ima boljšo prognozo kot sporadična oblika. MTC se pojavi v skoraj 95 % vseh primerov MEN-2a in je običajno prvi tumor, ki se pojavi. Kalcitonin ali drugi peptidi, ki jih sprošča tumor, lahko povzročijo sekretorno drisko, ki se ob diagnozi pojavi pri 4-7 % bolnikov, med potekom bolezni pa se razvije pri 25-30 % bolnikov. Za MEN-2a je značilna progresivna rast parafolikularnih celic skozi stanje hiperplazije C-celic do nodularne hiperplazije in maligne degeneracije v različnih časovnih obdobjih. Nujno je treba diagnozo postaviti pri bolniku s tveganjem za hiperplazijo celic C, saj lahko popolna tiroidektomija prepreči maligno degeneracijo in metastaze. Opredelitev hiperplazije C-celic olajša stimulacijski test s pentagastrinom. MTC izloča tudi peptide in hormone, ki jih običajno ne proizvajajo parafolikularne celice, vključno s somatostatinom, TRH, vazoaktivnim intestinalnim peptidom, proopiomelanokortinom, karcinoembrionalnim antigenom in nevrotenzinom.

11. Če je MTC najpogostejši tumor, povezan z MEN-2a, kateri je drugi najpogostejši tumor?
Feokromocitom se pojavi pri 50-70 % primerov MEN-2a in je dvostranski pri 84 % bolnikov. Za razliko od sporadične oblike feokromocitom, ki spremlja MEN-2a, izloča več adrenalina. Zato je hipertenzija opažena manj pogosto, izločanje kateholaminov z urinom je lahko v kasnejših fazah bolezni večje od običajnega. Kirurško zdravljenje je indicirano, vendar je potreba po resekciji nadledvične žleze nasprotne strani sporna, v 50% primerov razvijejo feokromocitom v naslednjih 10 letih po operaciji. Diagnoza in zdravljenje bolnikov s feokromocitomom sta obravnavana v 24. poglavju.

12. Ali je hiperparatiroidizem, povezan z MEN-2a, podoben tistemu, ki ga najdemo pri MEN-1?
ja Vendar se pojavlja veliko manj pogosto, le v 40% primerov. V serumu bolnikov mutageni dejavnik ni bil opisan (kot pri MEN-1).

13. Kakšna je genetska osnova sindroma MEN-2a?
Genetska osnova MEN-2a je veliko manj razumljena kot MEN-1. Začetna analiza povezave je pokazala delno izbris 20. kromosoma, ki ga ne najdemo pri vseh sorodnikih. Po teh študijah je bil izveden razvoj dogodkov, ki je pokazal povezavo z lokusom 10. kromosoma, vendar na tej točki ni bilo ugotovljene nobene delecije. Pred kratkim so bile pri več sorodnikih opisane točkovne mutacije v protoonkogenem kodiranju RET za transmembransko tirozin kinazo pri MEN-2a, kar lahko pojasni neoplastično aktivnost. Te ugotovitve čakajo na potrditev.

14. Kako pregledati svojce po odkritju probanda z MEN-2a?
Kot je navedeno v vprašanju 8, je začetni pregled sestavljen iz razlikovanja nosilcev genov od neprizadetih družinskih članov in nato opisa poškodbe organov pri probandih. Ko bo določena genetska osnova MEN-2a in bo analiza genoma mogoča, bo začetni pregled razmeroma preprost. Trenutno je treba oceniti hormonske označevalce najzgodnejših komponent sindromov, da se ugotovi prenašanje gena.
Ker je MTC običajno prva manifestacija MEN-2a in ker je bila hiperplazija C-celic opisana pri novorojenčkih in se redko pojavi po 35. letu starosti, je treba vse družinske člane in sorodnike vsako leto pregledati s pentagastrinskim stimulacijskim testom do leta starosti. 35-50 let.. Ker lahko feokromocitom, povezan z MEP-2a, proizvaja velike količine adrenalina, ki ne povzroča hipertenzije, je treba enkrat letno odvzeti urin za določitev količine kateholaminov. Serumski kalcij je treba oceniti vsaki 2 leti. Takoj, ko se ugotovi prisotnost sindroma, je treba opraviti vseživljenjsko študijo delovanja nadledvičnih žlez in obščitničnih žlez.

15. Kaj je vključeno v sindrom MEN-26?
Sindrom MEN-26 je povezan z MTC, fsokromocitomom in več mukoznimi nevromi pri probandih ali sorodnikih. Hiperparatiroidizem ni povezan z MEN-26. Ta sindrom je manj pogost kot MEN-2a in bolj občasen kot družinska oblika. Če je sindrom podedovan, ga prenesite naprej kot osomalno dominantno lastnost. Ugotovitev več lezij sluznice na distalnem delu jezika, ustnic in vzdolž prebavil bi morala vedno vzbujati pomisleke glede velike verjetnosti MEN-26. Druge manifestacije vključujejo marfapu podoben habitus v odsotnosti ektopične leče in acerizma aorte, hipertrofijo roženičnih živcev in patologijo femoralnih epifiz.
MCTC je tesneje povezan s tem sindromom kot druge oblike; pri novorojenčkih so opisane metastatske lezije. Zaradi nagnjenosti k razvoju zgodnjih metastaz mnogi verjamejo, da se je treba pri otrocih s tem sindromom izogibati provokativnim testom in da jim je treba opraviti popolno tiroidektomijo takoj, ko so lahko operirani.Feokromocitomi se pojavijo pri skoraj polovici vseh bolnikov, njihova klinična poteka podobno kot pri sindromu MEN-2a, splošna umrljivost pri MEN-26 je znatno višja, povprečna starost umrlih bolnikov z MEN-2a je približno 60 let, medtem ko pri bolnikih z MEN-26 - 30 let
Veliko manj je znanega o genetski osnovi MEN-26, vendar je bilo dokazano, da je prizadet isti lokus kromosoma 10, o katerem so poročali pri MEN-2a.Študije s stimulacijo s pentagastrinom pri CTC je treba izvajati od rojstva vse življenje, če tiroidektomija je odložena, citotomijo je treba začeti pri starosti 5 let in nadaljevati vse življenje

16. Kaj je vzrok za MEN 26?
Več kot 95 % sorodnikov ima mutacijo v protoonkogenu RET na kodonu 918 (ekson 16).Ta onkogen kodira zamenjavo metionina s treoninom, kar povzroči aktivacijo notranjega dela šrozin kinaze istega receptorja kot pri MEN 2a.

17. Ali so se manifestacije in prognoza MEN sindromov spremenile od njihovega prvega opisa?
Da Ko so bili sindromi MEN prvič opisani, je večina bolnikov
losov z lezijami vseh zgoraj navedenih organov so bile diagnostične možnosti omejene. nosu v probandu in popoln pregled sorodnikov lahko omogoči identifikacijo hiperplazije in nujno kirurško profilaktično poseganje ali konzervativno zdravljenje, kar bo zmanjšalo obolevnost in umrljivost

Za sindrom MEN 1 ali Wermerjev sindrom je značilna kombinacija tumorja ali hiperplazije trebušne slinavke, tumorja celic otočkov trebušne slinavke in adenoma sprednje hipofize. Poleg teh večjih neoplazem imajo bolniki z MEN 1 pogosto adrenalne adenome, karcinoidne tumorje, lipome, angiofibrome in kolagenome. Relativna pogostost odkrivanja določenega tumorja narašča s starostjo, spodaj so podatki za bolnike, stare 40 let.

Razširjenost sindroma multiple endokrine neoplazije tipa I (MEN 1)

MEN 1 je pogostejša od drugih bolezni svoje skupine. Njegova razširjenost v populaciji doseže 1:30.000 in nima spolnih ali etničnih razlik.

Pogostost odkrivanja tumorjev pri multipli endokrini neoplaziji tipa 1

neoplazma	Pogostost, %
obščitnični adenom	90
gastrinoma	40
insulinoma	10
PPoma	20
Glukagonom, VIPom, somatostatinom	2
Karcinoid (timus, bronhi, črevesje)	2
Enterokromafinu podoben tumor (karcinoid) želodca	10
prolaktinoma	20
Somatotropinoma	5
kortikotropinoma	2
tirotropinoma	<1
Klinično neaktiven adenom hipofize	5
Adenoma nadledvične skorje	25
feokromocitom	<1
ependimom	1
lipoma	30
Angiofibrom obraza	85
Kolagenom obraza	70

Vzroki sindroma multiple endokrine neoplazije tipa I (MEN 1)

Bolezen je posledica mutacije v genu, ki kodira specifično beljakovino menin. Lokaliziran je v celičnem jedru in deluje kot zaviralec rasti tumorja. Opisanih je več kot 300 mutacij, ki povzročijo odsotnost ali sintezo neaktivnega menina. Začetek bolezni poteka v 2 fazah. Sama mutacija (»prvi pritisk«) je na začetku prisotna v vseh celicah telesa, vendar se ne manifestira, dokler se ne ohrani drugi alel gena. Kasneje postnatalno v eni od celic pride do izgube dela ali celotnega 11. kromosoma z nedotaknjenim alelom in celica pridobi potencial za rast tumorja (»drugi pritisk«). Tako je sama mutacija recesivna, vendar je bolezen podedovana avtosomno dominantno in se lahko manifestira v kateri koli starosti.

Simptomi, diagnoza in zdravljenje sindroma multiple endokrine neoplazije tipa I (MEN 1)

Klinična slika, diagnoza in zdravljenje posameznih tumorjev pri MEN 1 so v glavnem podobni tistim pri izoliranih lezijah ustreznih endokrinih žlez, v nadaljevanju so opisane le njihove posebnosti.

Primarni hiperparatiroidizem je najpogostejša manifestacija MEN 1, običajno se manifestira v starosti 20-30 let in se pojavi pri skoraj vseh bolnikih do 50. leta. Najpogosteje se odkrije adenom treh ali vseh štirih P ščitnic.

Diagnoza primarnega hiperparatiroidizma pri MEN 1 temelji na klinični sliki in laboratorijskih podatkih (kalcij, PTH). Tradicionalna vizualizacija (ultrazvok, tomografija) je manj učinkovita, scintigrafija s Tc 99m_ metoksiizobugilizonitrilom ima večjo informativno vrednost. Ker so maligni tumorji redki, se profilaktična paratiroidektomija ne izvaja. Kirurško zdravljenje se izvaja po odkritju hiperparatiroidizma in mora obsegati subtotalno paratiroidektomijo, pri čemer ostane mesto ene, najbolj nepoškodovane žleze. Možna totalna paratiroidektomija z avtotransplantacijo žleznega tkiva pod kožo podlakti (za lažje spremljanje). Operacijo PTC pri MEN 1 običajno dopolnimo z največjo možno resekcijo timusa, kot najpogostejše lokalizacije karcinoida.

Tumorji iz celic Langerhansovih otočkov razvijejo pri približno 2/3 bolnikov z MEN 1, je prikazana korelacija med pogostnostjo njihove malignosti in metastaz s starostjo bolnikov. Druga neugodna lastnost teh neoplazem pri MEN 1 je njihova majhnost, multifokalna rast in lokalizacija ne le v katerem koli delu trebušne slinavke, temveč tudi v submukozi dvanajstnika, kar določa nezadostno učinkovitost ultrazvoka, CT in MRI za njihovo pravočasno odkrivanje. Tumorske celice lahko izločajo kromogranin A in B, inzulin, proinzulin, glukagon, gastrin, somatostatin, serotonin, kalcitonin, pankreatični polipeptid, vazoaktivni intestinalni polipeptid, somatoliberin, nevrotenzin, katerih visoka vsebnost v krvi je poleg klinične slike osnova. diagnozo ustreznih tumorjev.

Za slikanje sta najučinkovitejša PET-CT3 in scintigrafija z označenim oktreotidom. Možnosti kirurškega zdravljenja so omejene. Samo insulinom velja za absolutno indikacijo za operacijo, v neoperabilnih primerih se uporablja konzervativno zdravljenje z diazoksidom ali streptozocinom. Tudi tumorje drugačne narave je treba, če je mogoče, zdraviti konzervativno.

Adenomi sprednje hipofize odkrijejo s frekvenco od 10 do 60 %. Tako kot pri izoliranih oblikah prevladujejo mikroadenomi, ki izločajo prolaktin.

Adenomi nadledvične skorje pri MEN 1 so precej pogoste (20-40%), v večini primerov so obojestranske in nedelujoče. Samo hormonsko aktivni ali hitro rastoči tumorji so predmet kirurškega zdravljenja.

Lipomi, tako kožne kot visceralne, najdemo pri približno 1/3 bolnikov z MEN 1. Vedno so inkapsulirani, običajno večkratni, lahko zrastejo do precejšnje velikosti in pogosto povzročajo kozmetične težave. Relapsov po odstranitvi takšnih lipomov običajno ne opazimo.

Večkratni angiofibromi in kolagenomi obraza so zelo pogosti pri bolnikih z MEN 1 in so lahko koristni za predklinično identifikacijo nosilcev gena za to bolezen.

Vsi bolniki, ki imajo ob pregledu ali v anamnezi kombinacijo dveh ali več novotvorb, značilnih za MEN 1, ter sorodniki bolnikov z ugotovljeno ali sumljivo diagnozo MEN 1 v I. stopnji, morajo opraviti genetski pregled. Pomembno je že samo dejstvo ugotavljanja genetske predispozicije, korelacije med prisotnostjo določene mutacije in potekom bolezni ni.

Vsi nosilci prirojene mutacije MEN 1 potrebujejo vseživljenjske preglede za pravočasno odkrivanje in zdravljenje bolezni ali njene ponovitve.

Presejalni program pri bolnikih in nosilcih mutacije multiple endokrine neoplazije tipa 1

Tumor	Starost pojava (leta)	Laboratorijske raziskave (letno)	Vizualizacija (1-krat v 3 letih)
Adenomi trebušne slinavke	8	Ionizirani kalcij, PTH	-
gastrinoma	20	Gastrin, želodčna sekrecija, stimulacija sekretina	-
insulinoma	5	Glukoza na tešče, insulin	-
Drugi enteropankreasni tumorji	20	Kromogranin A, glukagon, proinsulin	CT, MRI, scintigrafija z označenim oktreotidom
adenomi hipofize	5	Prolaktin, IGF-1	MRI
karcinoid	20	-	CT, MRI

V primerih, ko genetska študija ni razkrila mutacije ali je ni mogoče izvesti, vendar obstajajo posredni znaki družinske narave bolezni, se vsem bolnikom in njihovim sorodnikom v prvem kolenu priporoča presejalni pregled enkrat na 3 leta, da se ugotovi ravni kalcija, PTH in prolaktina v krvnem serumu.

Prognoza sindroma multiple endokrine neoplazije tipa I (MEN 1)

Prognoza bolnikov z MEN 1 je lahko različna in je ob ustreznem zdravljenju endokrinih motenj (hiperparatiroidizem, Zollinger-Edisonov sindrom, insulinom) odvisna od starosti pojava in stopnje malignosti razvijajočih se neoplazem.

- skupina dednih bolezni, za katere so značilne številne tumorske ali hiperplastične lezije endokrinih žlez. Klinične manifestacije multiplih endokrinih neoplazij so določene glede na vrsto sindroma: pri MEN tipa 1 so v patološki proces vključene obščitnične žleze, adenohipofiza in trebušna slinavka; z MEN tip 2A - ščitnica in nadledvične žleze; pri MEN tip 2B - ščitnica, obščitnice, nadledvične žleze in sluznice. Diagnoza multiple endokrine neoplazije vključuje genetske študije, laboratorijske preiskave, slikovne instrumentalne študije. Terapevtska taktika več endokrinih neoplazij vključuje kirurško odstranitev tumorjev žleze.

Splošne informacije

Izraz "multipla endokrina neoplazija" (MEN) v endokrinologiji združuje dedne avtosomno dominantne sindrome, ki se pojavijo s hiperplazijo ali tumorji več endokrinih žlez. Najpogosteje sindrom multiplih endokrinih neoplazij zajame ščitnico in obščitnice, hipofizo, nadledvične žleze, trebušno slinavko, prebavila in živčni sistem. Neoplazija se lahko kaže z adenomatozo, hiperplazijo ali karcinomatozo endokrinih žlez.

Ob upoštevanju značilne lokalizacije neoplazije in glavnih kompleksov kliničnih simptomov se razlikujejo MEN tipa 1 (Wermerjev sindrom), MEN tipa 2A (Cippleov sindrom), MEN tipa 2B (Gorlinov sindrom).

Multipla endokrina neoplazija tipa 1

Značilnosti MEN tipa 1

Komponente multiple endokrine neoplazije tipa 1 so poškodbe obščitničnih žlez, hipofize, trebušne slinavke, manj pogosto - ščitnice, nadledvične žleze in spolnih žlez.

Multiple endokrine neoplazije tipa 1 so bile prvič opisane leta 1954 in jih je avtor poimenoval Wermerjev sindrom. Pri MEN tipa 1 se v 90% primerov razvije primarni hiperparatiroidizem; pri 80% bolnikov - tumorji trebušne slinavke; v 65% primerov - adenomi hipofize. Prizadetost nadledvične žleze se lahko kaže s hiperplazijo ali adenomi; ščitnica - adenomi, rak ščitnice, koloidna golša, tirotoksikoza ali kronični limfocitni tiroiditis. Med redkejše pridružene bolezni spadajo lipomi, želodčni polipi, pljučni rak, švanomi, tumorji na modih itd.

Vzroki za MEN tipa 1

Obstajajo občasne in dedne oblike multiple endokrine neoplazije tipa 1.

V večini primerov je MEN tipa 1 genetsko pogojena patologija z avtosomno dominantnim načinom dedovanja. Večkratne endokrine neoplazije tipa 1 naj bi bile povezane z dedovanjem lokusa llql3 na kromosomu XI. Pri dednih oblikah pride do mutacij tako v zarodnih kot v somatskih celicah; s sporadičnimi - samo v somatskih celicah. Glede na možnost razvoja neoplazije nevroektodermalnih celic se domneva patogenetska povezava MEN sindromov s sorodnimi ektopičnimi hormonskimi sindromi.

Pri multipli endokrini neoplaziji tipa 1 se vsi znaki bolezni morda ne bodo pojavili enako. Vse tri komponente MEN tipa 1 odkrijemo le v tretjini primerov.

Simptomi MEN tipa 1

Zgodnja manifestacija multiple endokrine neoplazije tipa 1 je v večini primerov hiperparatiroidizem, ki se običajno razvije v starosti 25-30 let. V začetnem obdobju so bolniki zaskrbljeni zaradi zmanjšanega apetita, slabosti, izgube teže, zaprtja in včasih ledvične kolike zaradi odvajanja soli in majhnih kamnov. Stopnja napredovalih simptomov poteka z mišično oslabelostjo proksimalnih okončin, bolečinami v kosteh, izgubo spomina, depresivnimi stanji, polidipsijo in poliurijo. V redkih primerih hiperparatiroidizem pri multipli endokrini neoplaziji tipa 1 spremlja razvoj epileptičnih napadov in kome.

Na splošno ima hiperparatiroidizem pri MEN tipa 1 blažji potek v primerjavi s primarnim hiperparatiroidizmom: primeri hondrokalcinoze, rim keratitisa, kalcifikacije ušes itd. so izjemno redki.

Adenome hipofize pri multipli endokrini neoplaziji tipa 1 lahko predstavljajo prolaktinomi, somatotropinomi, kortikotropinomi. Prisotnost prolaktinoma vodi v razvoj hiperprolaktinemičnega hipogonadizma: dismenoreja, galaktoreja, neplodnost (pri ženskah); spolne motnje, ginekomastija - pri moških. Rastne hormone spremljajo akromegalija, trdovratni glavoboli, miastenija gravis, izguba spomina itd.; kortikotropinomi povzročajo razvoj Itsenko-Cushingove bolezni, manj pogosto - hipopituitarizma. Pri multipli endokrini neoplaziji tipa 1 se praviloma odkrijejo tumorji trebušne slinavke: insulinomi, gastrinomi, vipomi, zelo redko - glukagonomi, somatostatinomi itd.

Insulinomi so pogosto večkratni; v 3-6% primerov - maligni. Klinične manifestacije insulinoma so posledica razvoja hipoglikemičnega sindroma. Drugi najpogostejši tumor trebušne slinavke pri multipli endokrini neoplaziji tipa 1 je gastrinom, ki ga spremlja razvoj Zollinger-Ellisonovega sindroma. Vipoma je hormonsko aktiven tumor APUD sistema, ki izloča čezmerne količine vazoaktivnega intestinalnega polipeptida; povzroča dolgotrajno ali občasno drisko, steatorejo, hipotenzijo, kožne izpuščaje, dehidracijo.

Diagnoza MEN tipa 1

Zanesljiva diagnoza multiple endokrine neoplazije tipa 1 temelji na identifikaciji vsaj 2 komponent tega sindroma. Laboratorijske spremembe lahko vključujejo zvišanje ravni ioniziranega kalcija, hipofosfatemijo, zvišanje ravni obščitničnega hormona, inzulina, prolaktina, rastnega hormona, gastrina itd. Za lokalno diagnostiko tumorjev endokrinih žlez se ultrazvok in Izvaja se MRI obščitničnih žlez, scintigrafija, selektivna arteriografija; radiografija turškega sedla, CT ali MRI možganov; Ultrazvok in ultrazvok trebušne slinavke.

Za oceno stopnje sekundarnih lezij notranjih organov pri multipli endokrini neoplaziji tipa 1 se pregleda razširjena biokemija krvi (glukoza, alkalna fosfataza, elektroliti, kreatinin, sečnina, preostali dušik itd.); vzorci urina se vzamejo po Zimnitskyju in Sulkovichu; opravljen ultrazvok ledvic, izločevalna urografija; EKG, fibrogastroduodenoskopija; denzitometrija, radiografija prstov, dolgih cevastih kosti itd.

Zdravljenje MEN tipa 1

Pri multipli endokrini neoplaziji tipa 1 se zdravljenje običajno začne z odstranitvijo obščitničnih žlez (paratiroidektomija); nato se odstranijo tumorji trebušne slinavke (enukleacija, resekcija glave trebušne slinavke, distalna resekcija, pankreatoduodenalna resekcija itd.). Z maligno naravo tumorjev je indicirana pooperativna kemoterapija.

V zvezi z adenomi hipofize, ki so vključeni v sindrom multiple endokrine neoplazije tipa 1, se lahko izvede adenomektomija, zdravljenje z zdravili ali z zunanjim žarkom.

Multiple endokrine neoplazije tipa 2A in 2B

Značilnosti tipov MEN 2A in 2B

Sindrom multiple endokrine neoplazije tipa 2A vključuje medularni karcinom ščitnice, feokromocitom in hiperparatiroidizem. Bolezen je leta 1959 opisal J. Sipple, v zvezi s čimer se v literaturi imenuje tudi Sipplov sindrom.

Z multiplo endokrino neoplazijo tipa 2B (Gorlinov sindrom) poleg zgoraj navedenih komponent obstajajo tudi nevrinomi sluznice, nevropatije in patologija mišično-skeletnega sistema.

Vzroki tipa MEN 2A in 2B

Etiologija sindromov MEN tipa 2 je povezana z avtosomno dominantnim dedovanjem mutacije v protoonkogenu RET na kromosomu X v regiji 10p11.2. Pri bolnikih z MEN tipa 2A mutacije prizadenejo kodone 609, 618, 620 in 634 v eksonu 10 ter kodone 768 in 804 v eksonu 11; pri MEN tip 2B, kodon 918 eksona 11. Mutacije protoonkogena RET povzročijo njegovo aktivacijo, kar povzroči nenadzorovano rast celic in neoplastično transformacijo.

Multipla endokrina neoplazija tipa 2 se pojavi s pogostnostjo 1-10 primerov na 100 tisoč prebivalcev.

Simptomi tipov MEN 2A in 2B

Zgodnje manifestacije multiple endokrine neoplazije tipa 2A vključujejo medularni rak ščitnice, ki izvira iz parafolikularnih celic in izloča kalcitonin. Simptomi so redki; v tretjini primerov se lahko pojavita driska in karcinoidni sindrom, povezan s tvorbo vazoaktivnih peptidov (histamin, serotonin, prostaglandini) s tumorjem. Še redkeje se zgodi, da karcinom ščitnice izloča ACTH, kar povzroči razvoj Itsenko-Cushingovega sindroma. V večini primerov se medularni rak ščitnice odkrije pri pregledu bolnikov za nodularno golšo.

Feokromocitom pri multipli endokrini neoplaziji tipa 2A najdemo pri polovici bolnikov, običajno po tumorski leziji ščitnice. Feokromocitom običajno spremljajo zmerna prehodna ali vztrajna arterijska hipertenzija, splošna šibkost, hiperhidroza, hipersalivacija in poliurija. Pri kriznem poteku feokromocitoma obstaja velika verjetnost ventrikularne fibrilacije, akutnega srčnega popuščanja, pljučnega edema in hemoragične kapi.

Znaki hiperparatiroidizma pri sindromu multiple endokrine neoplazije tipa 2A so lahko zmanjšanje apetita, slabost, epigastrična bolečina in ledvična kolika. MEN tipa 2A lahko obstaja sočasno s primarno kožno amiloidozo ali Hirschsprungovo boleznijo.

Pri sindromu multiple endokrine neoplazije tipa 2B se medularnemu karcinomu ščitnice, feokromocitomu in hiperparatiroidizmu pridruži razvoj patologije mišično-skeletnega sistema in več mukoznih nevrinomov.

Bolniki z multiplo endokrino neoplazijo tipa 2B imajo Marfanov videz; pogosto imajo ukrivljenost hrbtenice, pectus excavatum, konjsko stopalo, arahnodaktilijo, izpahe stegnenice. Neurinomi so pogosteje lokalizirani na jeziku, sluznici ustnic, licih, prebavnem traktu. So neboleči belo-rožnati vozliči velikosti 1-3 mm. S strani prebavnega sistema lahko opazimo drisko, zaprtje, megakolon.

Diagnoza tipov MEN 2A in 2B

Identifikacija posameznih komponent multiple endokrine neoplazije tipa 2 temelji na načelih diagnosticiranja ustreznih bolezni.

Pri pregledu opravimo ultrazvok in scintigrafijo nadledvične žleze in ščitnice, določimo raven kalcija in hormonov v krvi (tiroglobulin, kalcitonin, ACTH, kateholamini, obščitnični hormon). Genetski pregled razkrije mutacijo v protoonkogenu RET.

Zdravljenje MEN tipa 2A in 2B

Pri sindromu multiple endokrine neoplazije tipa 2 zdravljenje vključuje prednostno odstranitev feokromocitoma - enostransko ali dvostransko adrenalektomijo. Pri obojestranski odstranitvi nadledvične žleze je pri kronični insuficienci nadledvične žleze potrebna stalna nadomestna terapija z glukokortikoidi in mineralokortikoidi za preprečevanje kronične insuficience nadledvične žleze.

Naslednji korak je tiroidektomija z disekcijo bezgavk. V pooperativnem obdobju so predpisani pripravki tiroksina za odpravo pooperativnega hipotiroidizma. V primeru neoperabilnega karcinoma ščitnice izvajamo kemoterapijo.

Kirurška taktika hiperparatiroidizma pri multipli endokrini neoplaziji tipa 2 lahko vključuje subtotalno paratiroidektomijo, v nekaterih primerih popolno odstranitev obščitničnih žlez z avtotransplantacijo obščitničnega tkiva v mišico podlakti.

Prognoza za sindrom multiple endokrine neoplazije

Genetski pregled in dinamično spremljanje bolnikov z večkratnimi endokrinimi neoplazijami tipa 1 omogoča prepoznavanje in nadzor poteka sindroma, kar bistveno izboljša prognozo te patologije. Pri več malignih tumorjih trebušne slinavke je napoved veliko slabša.

Pri sindromu multiple endokrine neoplazije tipa 2 je napoved tudi neugodna, v veliki meri odvisna od operabilnosti in metastaz raka ščitnice in feokromocitoma.

Sindrom multiple endokrine neoplazije tipa I (MEN-1) je kombinacija obščitničnih tumorjev, tumorjev otočnih celic in adenomov hipofize. Najbolj izrazita manifestacija sindroma MEN-I je praviloma primarni hiperparatiroidizem (97% bolnikov); sledijo tumorji otočkov (80 %) in tumorji adenohipofize (54 %). V času diagnoze so vse 3 komponente MEN-I opažene samo v primerih V3.
Primarni hiperparatiroidizem. Hiperparatiroidizem (hiperPT) v okviru tega sindroma se po svojih manifestacijah ne razlikuje od sporadičnih oblik. Poškodba ledvic (nefrolitiaza, manj pogosto - prognostično neugodna nefrokalcinoza) se pojavi v 40-50% primerov. Obstaja insipidni sindrom, odporen na ADH (poliurija, polidipsija, hipoizostenurija), ki v hudih primerih vodi do odpovedi ledvic. Radiološko se najpogosteje odkrije difuzna osteopenija (pri pregledu rok - v 40% primerov, hrbtenice - v 20%). Pri hudi primarni hiperPT je mogoče odkriti patognomonično subperiostalno resorpcijo in akroosteolizo terminalnih falang rok in stopal. Ciste, velikanski celični tumorji in epulidi so zdaj izjemno redki. V 50% primerov so gastrointestinalni simptomi - anoreksija, slabost, zaprtje, napenjanje, izguba teže; 10% bolnikov razvije peptični ulkus želodca in / ali dvanajstnika, 10% - pankreatitis, manj pogosto - pankreokalkuloza. Pogosto se pojavijo simptomi, kot so mišična oslabelost in atrofija mišic, depresija, zaspanost, izguba spomina. Hiperkalciemična kriza je zabeležena pri manj kot 5% bolnikov in jo lahko povzroči dolgotrajen počitek v postelji, jemanje tiazidnih diuretikov in se kaže v obliki poliurije, polidipsije, bruhanja, eksikoze, adinamije, zaspanosti, kome. Diagnostična merila za primarno hiperPT so hiperkalciemija (90 %), zvišanje koncentracije nedotaknjenega PTH v plazmi (90 %), hiperkalciurija, hipofosfatemija (70 %), hiperfosfaturija, zvišanje ravni alkalne fosfataze in osteokalcina v plazmi. , povečano izločanje hidroksiprolina in cAMP z urinom. Pri lokalni diagnostiki je praviloma najbolj informativen ultrazvok obščitničnih žlez.
Značilnost primarne hiperPT pri MEN je visoka frekvenca

Raven gastrina v plazmi gt; 100 lg/ml Sekretinski test
Glikemija na tešče lt;40 mg/100 ml 3-dnevni test na tešče
Plazemska raven PRL gt;20 nr/ml Cerucal test, MRI hipo
fizično
» » » STG gt;5 ng/ml Določanje nivoja somatoma
Dina C, OGTT, test s tireoliberinom

recidivi po subtotalni paratiroidektomiji. Odkritje hiperplazije štirih obščitničnih žlez postane razlog za ciljno iskanje MEN-1 in MEN-P, saj ti sindromi predstavljajo 10-15% vseh primerov primarne hiperPT. Opozoriti je treba, da je v primeru hudega poteka slednjega in pogostih ponovitev peptičnih razjed potrebna izključitev gastrinoma (tj. MEN-1 sindrom).
Tumorji otočkov. Najpogostejši so gastrinomi (v 25-60% primerov MEN-I) in insulinomi, veliko manj pogosto - VIPomi in glukagonomi ali funkcionalno neaktivni endokrini tumorji in karcinoidi.
Tumorji adenohipofize. Adenome hipofize najdemo pri 50% bolnikov s sindromom MEN-I. Najpogostejši so prolaktinomi, redkeje somatotropinomi ali hormonsko neaktivni tumorji. Kortikotropinoidi so zelo redki.
Družinski pregled za MEN-I z intervalom 1-krat v 2 letih je podvržen vsem sorodnikom bolnika prve in druge stopnje sorodstva v starosti od 15 do 65 let. Obvezne študije so navedene v tabeli. 9.2.
Zdravljenje sindroma MEN-I temelji na načelih, opisanih za sporadične tumorje. Kadar je hiperPT kombiniran z Zollinger-Ellisonovim sindromom, najprej dosežemo popolno zatiranje želodčne sekrecije z omeprazolom, nato izvedemo subtotalno (Vs vseh žlez) paratiroidektomijo ali popolno odstranitev obščitničnih žlez, čemur sledi presaditev avtotransplantata v tkivo podlaket. Po tem se izvede operacija gastrinoma. V prisotnosti drugih tumorjev se vprašanje zaporedja operacij odloča individualno.

Sindrom multiple endokrine neoplazije (MEN) razumemo kot nastanek dednih benignih ali malignih tumorjev in drugih (difuznih, nodularnih) hiperplastičnih procesov s povečano proizvodnjo hormonov v dveh ali več organih endokrinega sistema.

Kljub relativni redkosti kombinacije več tumorjev v različnih endokrinih žlezah se je v zadnjem desetletju število publikacij, posvečenih tej problematiki, povečalo. Razvoj in uvedba v klinično prakso širokega nabora sodobnih raziskovalnih metod (molekularno-genetske, imunomorfološke, spremljanje ravni hormonov itd.) sta prispevala k znatnemu povečanju odkrivanja bolnikov s sindromom multiple endokrine neoplazije. Spoznanje pomena družinskega genetskega presejanja je pripeljalo do podrobnejšega opisa tega sindroma, zgodnje diagnoze in pravočasnega zdravljenja.

Število nozoloških oblik MEN sindroma se nenehno povečuje. Trenutno vključuje štiri genetsko različne družinske bolezni, Carneyjev kompleks, Peutz-Yegersov sindrom, nevrofibromatozo tipa 1, Hippel-Lindauov sindrom, McCune-Albright-Braytsev sindrom.

Vsak od teh sindromov je podedovan avtosomno dominantno, za fenotipske lastnosti pa je značilna visoka penetrantnost, različne stopnje izraženosti in niso vedno navzven povezane s posledicami mutacije enega samega gena. V nekaterih primerih natančna lokalizacija mutacije ni znana.

Sindrom multiple endokrine neoplazije tipa 1 (MEN tip 1)

Sindrom MEN tipa 1 (Wermerjev sindrom) vključuje heterogene dedne bolezni, katerih patogeneza je hiperplazija ali tumorska transformacija več endokrinih žlez, predvsem nevroektodermalnega izvora. Za sindrom so značilni tumorji obščitničnih žlez, hipofize in Langerhansovih otočkov trebušne slinavke. Možen je tudi pojav duodenalnih gastrinomov, karcinoidnih tumorjev (derivatov sprednjega embrionalnega črevesa), benignih adrenalnih adenomov in lipomov.

MEN tipa 1 povzročajo mutacije v genu za menin, ki se nahaja na dolgem kraku 11. kromosoma (11q13). Te spremembe v genu so ugotovljene pri 70-95% bolnikov s tem sindromom. Menin je klasični tumorski supresor, ki uravnava celični cikel in transkripcijo. Pomanjkanje menina vodi do hiperplazije celic, odsotnost menina pa do njihove tumorske transformacije. Pogostnost MEN tipa 1 je 1 primer na 30.000 prebivalcev. Med bolniki s primarnim hiperparatiroidizmom se sindrom MEN tipa 1 pojavi pri 2-4 %.

Za Wermerjev sindrom je značilna visoka penetracija. Prvi klinični simptomi pri 50% bolnikov se pojavijo pri starosti 20 let in pri starosti nad 40 let - pri skoraj 95%. Starost nastopa bolezni se giblje od 4 do 80 let, vendar je vrh manifestacije v starosti od 20 do 40 let.

Zgornji statistični podatki kažejo, da se lahko v približno 50 % primerov MEN tipa 1 pojavi v otroštvu, kar posledično zahteva pazljivost in temeljitejši genetski pregled otrok v družinah z ugotovljenimi mutacijami v genu menin.

Za MEN tipa 1 je značilna variabilnost kombinacije kliničnih manifestacij. V okviru tega sindroma je v literaturi opisanih več kot 20 različnih kombinacij endokrinih in presnovnih motenj. Približno 40 % primerov MEN tipa 1 prizadene tri endokrine žleze – obščitnico, trebušno slinavko in hipofizo. Pri bolnikih z mutacijo gena za menin in vsaj enim od teh treh tipičnih tumorjev MEN tipa 1 obstaja tveganje za razvoj katerega koli od drugih dveh. Pogosteje se tumorji obščitničnih žlez (v 95% primerov), prebavnega trakta (v 30-80%) in adenohipofize (v 15-90%) razvijejo sočasno ali zaporedno.

Najbolj značilne neoplazme za sindrom MEN tipa 1 so hiperplazija ali tumorji obščitničnih žlez, ki vodijo v razvoj primarnega hiperparatiroidizma (PHPT) pri bolniku. Klinični simptomi se običajno odkrijejo v mladosti (20-25 let). Prizadete so tri ali vse štiri obščitnične žleze. Zaradi motenj presnove kalcija se pri bolnikih pojavi stalen občutek žeje, polidipsije, poliurije, urolitiaze ali nefrokalcinoze in posledično ledvične odpovedi. Polovica bolnikov s hiperparatiroidizmom ima simptome iz prebavnega sistema - izguba apetita, slabost, bruhanje, napenjanje, motnje blata, izguba teže, 10% - pojavijo se peptični ulkusi želodca in dvanajstnika.

Neoplazme otočkov trebušne slinavke, ki so del sindroma MEN tipa 1, so najpogosteje gastrinoma in insulinoma (do 60% primerov), manj pogosto - glukagonoma, somatostatinoma, tumorji iz celic PP, pa tudi naključno odkriti tumorji. ki nimajo funkcionalne aktivnosti, in karcinomi (počasi rastoče hormonsko aktivne tvorbe). Tumorji v trebušni slinavki pri MEN tipa 1 se običajno diagnosticirajo pri starosti 40 let ali več. Zanje je značilna multicentrična (hkraten pojav več tumorjev hkrati) rast. Poleg trebušne slinavke se lahko nahajajo tudi v submukozi – to so večkratni majhni gastrinomi dvanajstnika.

Tumorje adenohipofize opazimo pri 60% bolnikov. Od hormonsko aktivnih tumorjev adenohipofize najpogosteje najdemo prolaktinome. Vendar pa primeri njihove kombinacije s somatotropinomom, kortikotropinomom, tirotropinomom niso redki. V otroštvu se pogosteje odkrijejo hormonsko neaktivni mikroadenomi. V obsežnem pregledu (2230 bolnikov z adenomom hipofize) je bil MEN sindrom tipa 1 diagnosticiran pri 1,4% otrok, mlajših od 11 let, od tega je le 16% imelo hormonsko aktivne tumorje.

Karcinoidne neoplazme (iz skupine nevroendokrinih tumorjev) se pojavljajo predvsem pri moških. To je karcinoidni tumor timusa, katerega rast ne kaže kliničnih znakov. Za ženske je bolj značilna prisotnost takšnih tumorjev v bronhialnem drevesu, ki proizvajajo hormon, ki sprošča kortikotropin, adrenokortikotropni hormon (ACTH). Pri MEN sindromu tipa 1 najdemo več karcinoidnih tumorjev tudi v želodcu in drugih delih prebavnega sistema (gastrinomi itd.).

Nadledvične žleze pri Wermerjevem sindromu so pogosto prizadete. Običajno so to hormonsko neaktivni tumorji (incidentalomi), ki so naključna najdba na CT slikanju.

Za sindrom MEN tipa 1 so značilne neoplazme na koži: lipomi, angiofibromi, kolagenomi (nevusi), ki so nekakšni znanilci razvoja sindroma pred nastankom očitne klinične slike bolezni.

Sindrom multiple endokrine neoplazije tipa 4 (MEN tip 4)

Pri 10-30% bolnikov s fenotipsko manifestacijo, značilno za sindrom MEN tipa 1, mutacije v genu MEN tipa 1 niso odkrite. Manj kot 3 % teh bolnikov ima mutacije v genu CDK1B, ki kodira zaviralec od ciklina odvisne kinaze (p27). Slednji uravnava celično proliferacijo in diferenciacijo. V poskusih na živalih mutacija v tem genu povzroči rast tumorja v endokrinih organih, podobno kot MEN tipa 1. Ta možnost je bila ugotovljena pri MEN 4. vrste.

Diagnoza sindroma MEN tipa 1 je sestavljena iz zbiranja anamneze, fizičnega pregleda, laboratorijskih, genetskih in instrumentalnih raziskovalnih metod. Ob prisotnosti poslabšane družinske anamneze, ki je potrjena z genetskimi študijami, kot tudi v primeru očitne lezije dveh endokrinih žlez, je treba pregledati druge organe, ki so dovzetni za pogoste poškodbe, da bi jih zgodnje odkrili in pravočasna terapija.

Laboratorijske študije so ena od pomembnih faz pri diagnozi sindroma MEN tipa 1. Diagnostična merila za hiperparatiroidizem so zvišanje koncentracije ioniziranega kalcija in znižanje ravni fosforja in alkalne fosfataze v plazmi, zvišanje ravni intaktnega paratiroidnega hormona v krvi, hiperkalciurija in hiperfosfaturija. Za odkrivanje nevroendokrinih tumorjev je priporočljivo določiti raven gastrina in insulina v krvi na prazen želodec ter oceno vsebnosti kromogranina A. Za vizualizacijo novotvorb, pa tudi velikosti in narave tumorski proces, ultrazvočni pregled obščitničnih žlez, trebušnih organov in retroperitonealnega prostora, slikanje z magnetno resonanco se uporabljajo možgani.

Indikacije za genetsko študijo za odkrivanje mutacij v genu MEN tipa 1 so odkrivanje pri bolnikih dveh ali več neoplazem, značilnih za sindrom MEN tipa 1, odkrivanje več tumorjev obščitničnih žlez pri bolnikih, mlajših od 30 let, recidivi hiperparatiroidizma po operaciji pri bolnikih z več gastrinomi in tumorji trebušne slinavke. Poleg tega se priporoča genetsko testiranje svojcem bolnikov z odkrito gensko mutacijo.

Pri otrocih z odkritimi mutacijami, značilnimi za MEN tipa 1, so po 8 letih predpisane letne študije koncentracije ioniziranega kalcija, fosforja, paratiroidnega hormona, gastrina, prolaktina, kortizola, ACTH, pa tudi glukoze in imunoreaktivnega insulina na prazen želodec. .

Po 5 letih se enkrat na 3 leta opravi slikanje z magnetno resonanco hipotalamično-hipofizne regije, ultrazvok obščitnice, trebušne slinavke in trebušnih organov.

Glavni cilj zdravljenja bolnikov z MEN tipa 1 je odstranitev novotvorb in kasnejša korekcija hormonskega neravnovesja.

Glede na to, da je najpogostejši poraz obščitničnih žlez, je kirurško zdravljenje metoda izbire. Vendar optimalni čas ni določen, odločitev o kirurškem posegu pa se sprejme na podlagi podatkov instrumentalnih in laboratorijskih študij. Priporočljiva je subtotalna paratiroidektomija (vsaj 3,5 žleze) ali totalna paratiroidektomija.

Vendar pa rezultati zdravljenja tumorjev, povezanih z MEN tip 1, niso vedno uspešni zaradi pogoste obsežne lokalne razširjenosti tumorja in velike verjetnosti ponovitve.

Sindrom multiple endokrine neoplazije tipa 2

Sindrom multiple endokrine neoplazije tipa 2 (MEN tipa 2) združuje skupino patoloških stanj, za katere je značilna prisotnost neoplazme ali hiperplastičnega procesa iz nevroektodermalnih celic, ki prizadene dva ali več organov endokrinega sistema.

V populaciji se ta sindrom pojavlja s frekvenco 1:30.000, je avtosomno dominantna bolezen z visokim tveganjem za nastanek nevroendokrinih tumorjev, ki jo spremlja pojav in kopičenje v družinah medularnega raka ščitnice (MTC), feokromocitoma in obščitnične hiperplazije. .

Zanj je značilna visoka prodornost in variabilnost manifestacij. Pogosteje se pojavlja pri mladih in v otroštvu. Kljub dejstvu, da mehanizem razvoja sindroma ni popolnoma razumljen, je neposredno povezan z razvojem napak v protoonkogenu RET. Gen RET (Rearranged during transfection) je lokaliziran na 10. kromosomu in je sestavljen iz 20 eksonov. Kodira glikoprotein na celični površini, ki spada v razred receptorjev tirozin kinaze, ki igra vlogo pri razvoju ganglijske lamine in njenih derivatov. Gen deluje v človeških tkivih, ki izvirajo iz nevralnega grebena (parafolikularne celice ščitnice, medularni del nadledvične žleze in simpatični gangliji). V folikularnih celicah ščitnice in v skorji nadledvične žleze ta gen ne prenaša informacij.

Tip 2 MEN je razdeljen na tri podtipe: MEN 2A (Cipplov sindrom), MEN 2B (Gorlinov sindrom) in medularni rak ščitnice. V skoraj vseh primerih MEN tipa 2 se odkrije MTC.

Mutacije v zunajcelični domeni protoonkogena RET, lokaliziranega v eksonih 10 in 11, so v večini primerov odkrite pri sindromih MEN 2A in MTC. Razvoj sindroma MEN 2B je povezan z mutacijami v znotrajcelični domeni (eksoni 14-16).

Glede na najnovejše informacije, ki jih je zagotovil ARUP Online Scientific Resources, so poročali o 155 mutacijah gena RET zarodkov. Glede na bazo podatkov organizacije in podatke Ameriškega združenja za ščitnico (ATA) imajo bolniki samo s sindromom MTC razmeroma nizko tveganje za razvoj agresivnih oblik tumorja. V teh primerih so najpogosteje odkrite mutacije v eksonu 13 (kodona 768, 790), eksonu 14 (kodon 804) in eksonu 15 (kodon 891) protoonkogena RET.

Bolniki s sindromom MEN 2A ohranjajo vmesno tveganje za razvoj prognostično neugodnih oblik MTC, mutacije pa so pogosteje lokalizirane v eksonu 10 (kodoni 609, 611, 618, 620) in v kodonu 630 eksona 11 gena RET. V skupino z visokim tveganjem so bolniki s klasičnim sindromom MEN 2A. Mutacije v tem primeru najdemo v 634. kodonu 11. eksona protoonkogena RET.

Prognostično najbolj neugodna skupina z zgodnjo starostjo manifestacije MTC, zgodnjimi oddaljenimi metastazami in agresivno rastjo tumorja so bolniki s sindromom MEN 2B, pri katerih so najpogosteje odkrite mutacije v 883. kodonu 15. eksona (3%) in 918. kodon ekson 16 (95 %) protoonkogena RET.

MEN sindrom 2A podtip predstavlja 70-80% vseh primerov, ki združuje MTC, feokromocitom in lezije obščitnic. MTC je glavna manifestacija bolezni in se pojavi v 70-90% primerov. Običajno se diagnosticira pred 35. letom, medtem ko je 70% bolnikov že v fazi regionalnih limfogenih metastaz. Drugi najpogostejši tumor pri Sipplovem sindromu je feokromocitom, ki ga odkrijejo pri 60-75% bolnikov, v 50-80% primerov pa je dvostranski. Spremlja ga splošna šibkost, zmerna prehodna ali obstojna arterijska hipertenzija, hiperhidroza, hipersalivacija, poliurija. V kriznem poteku feokromocitoma obstaja velika verjetnost ventrikularne fibrilacije, akutnega srčnega popuščanja in pljučnega edema. Hiperplazija obščitničnih žlez pri podtipu MEN 2A se pojavi v 20% primerov in je označena z blagim potekom.

Sindrom MEN 2B podtip predstavlja približno 5 % vseh primerov sindroma MEN tipa 2. Za razliko od drugih dveh podtipov je za Gorlinov sindrom značilna prisotnost specifičnih fenotipskih manifestacij, zgodnja manifestacija in agresiven potek MTC. Približno 75% bolnikov ima fenotip, podoben Marfanu, trpi za kifoskoliozo ali lordozo, pri nekaterih bolnikih opazimo hipermobilnost sklepov in zmanjšanje podkožne maščobe. Že v zgodnjem otroštvu pozornost pritegnejo štrleče ustnice, submukozni noduli na meji ustnic. Nevrinomi veke povzročajo zadebelitev in everzijo roba zgornje veke.

Pri nekaterih bolnikih je možen nastanek nevrinoma na površini jezika, trdega neba in zadnji strani sluznice žrela. Pri 40% bolnikov s sindromom MEN 2B se med rutinskim pregledom diagnosticira difuzna ganglioneuromatoza gastrointestinalnega trakta, povezana z razvojem simptomov, kot sta megakolon in driska.

V študiji 19 ljudi z MEN 2B je bilo ugotovljeno, da je imelo 84 % ljudi prizadetost prebavil v zgodnjem otroštvu. Spremembe obščitničnih žlez pri tej različici sindroma MEN 2B niso značilne.

Dedna (družinska) MTC predstavlja 10-20% vseh primerov sindroma MEN tipa 2 in je praviloma edina manifestacija bolezni s poznejšo starostjo manifestacije bolezni. Ta podtip MTC se deduje skozi številne generacije. Družinski člani nimajo feokromocitoma in PHPT. Ker se mutacija RET pojavlja pri vseh kliničnih podtipih MEN tipa 2, lahko MFA štejemo za MEN 2A z zmanjšano specifičnostjo. V zvezi s tem je molekularno genetsko testiranje skoraj obvezno in se najpogosteje uporablja za izolacijo sporadičnih primerov MFA.

Na vsakega od podtipov MEN tipa 2 lahko posumimo na podlagi kliničnih znakov. Za MEN 2A je tipično značilen pojav dveh ali več specifičnih endokrinih tumorjev (MCC, feokromocitom ali paratiroidni adenom/hiperplazija) pri istem posamezniku ali bližnjih sorodnikih. Na MEN 2B lahko posumimo ob prisotnosti marfanovega videza, prizadetosti sluznice in MSF. Za razliko od MEN 2A, MEN 2B nima PHPT. MTF je treba razmisliti v družinah z več generacijami bolezni v odsotnosti feokromocitoma in paratiroidnega adenoma.

Ob sumu na MTC je nujno določiti bazalno in stimulirano (kalcijev glukonat) raven kalcitonina, ki v teh primerih močno naraste. Za potrditev feokromocitoma se določi vsebnost metanefrina in normetanefrina v dnevnem urinu. In povečanje izločanja paratiroidnega hormona potrdimo z določitvijo njegove koncentracije, pa tudi vsebnosti kalcijevih in fosforjevih ionov v krvnem serumu.

Za vizualizacijo neoplazem, ki so osnova sindroma multiple endokrine neoplazije, se uporabljajo ultrazvok, računalniška tomografija in slikanje z magnetno resonanco. Z atipično lokalizacijo feokromocitoma je ena najbolj informativnih metod scintigrafija z metajodobenzilgvanidinom (MIBG).

Če se ugotovi genetska podlaga sindroma, tudi če ni kliničnih znakov, se vsako leto opravijo analize hormonov - kalcitonina, obščitničnega hormona in kateholaminov, da bi zgodaj prepoznali MEN sindrom tipa 2. Glavni cilj zdravljenja MEN tipa 2 je odprava tumorskih žarišč in kasnejša korekcija hormonskih motenj.

Takšna taktika zdravljenja in preprečevanja MTC vključuje izključno operativno pot, ki vključuje radikalno tiroidektomijo s centralno cervikalno limfadenektomijo. Tudi pri tumorjih, manjših od 1 mm, so nodalne metastaze opisane v 50% primerov.

Pri otrocih z mutacijo gena RET lahko uporabimo dve strategiji zdravljenja. Prvi temelji na stalnem spremljanju ravni kalcitonina v krvnem serumu pred izvedbo kirurškega zdravljenja in s tem odložitvi obdobja njegovega izvajanja. Vendar pa je potrebno stalno presejanje, ki lahko upošteva pomanjkanje pomembne povezave med rastjo laboratorijskih parametrov in razširjenostjo tumorskega procesa. V zvezi s tem obstaja tveganje za nastanek invazivnih in lokalno razširjenih oblik raka, kar bo vplivalo na obseg kirurškega posega in poslabšalo prognozo bolezni v prihodnosti.

Druga strategija je izvajanje profilaktične tiroidektomije v zgodnji fazi, ki temelji le na mutaciji gena RET. To pomeni, da se pri teh otrocih priporoča preventivna tiroidektomija v zgodnji starosti, ko obstaja majhna verjetnost invazivnega MTC. Profilaktična tiroidektomija za mutacijo RET ima prednost pred dolgotrajnim laboratorijskim pregledom. Raven limfadenektomije je lahko omejena na paratrahealno in osrednjo skupino bezgavk. V prisotnosti potrjenih metastaz drugih skupin bezgavk se operacija izvaja v skladu z onkološkimi standardi.

Če je MTC kombiniran s feokromocitomom, se zdravljenje začne z odstranitvijo tumorja nadledvične žleze, in sicer z adrenalektomijo pri enostranskih lezijah in odstranitvijo obeh nadledvičnih žlez pri dvostranskih lezijah. Za profilaktične namene odstranitev obeh nadledvičnih žlez ni predvidena.

S hiperplazijo obščitničnih žlez je poraz vseh štirih žlez hkrati izjemno redek, vendar je priporočljivo opraviti njihovo popolno revizijo. Povečane žleze se odstranijo v celoti ali delno. Odstranitev obščitničnih žlez med kirurškim posegom na ščitnici je možna le po potrditvi hiperparatiroidizma na podlagi biokemičnih podatkov. Ker je agresivnost hiperparatiroidizma v splošnem poteku sindroma MEN tipa 2 majhna, odstranitev obščitničnih žlez v profilaktične namene ni priporočljiva.

Medularni rak ščitnice je neobčutljiv na obsevanje in kemoterapijo, vendar je v dobi tarčnega zdravljenja izjemno obetavno proučevanje učinka vandetaniba.

Vandetanib je selektivni zaviralec tirozin-kinaze, ki zavira aktivnost tirozin-kinaze receptorja vaskularnega endotelnega rastnega faktorja-2. To zdravilo je zmanjšalo angiogenezo, ki jo povzročajo tumorske celice, prepustnost tumorskih žil, zavrlo rast tumorja in metastaze v heterotransplantacijskih modelih človeškega pljučnega raka pri golih miših. Klinična študija pri 331 bolnikih z neoperabilnim lokalno napredovalim ali metastatskim MTC je pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni z vandetanibom v primerjavi s placebom.

Obstajajo dokazi, da uporaba tega zdravila pri otrocih s sindromom MEN tipa 2 daje dober odziv pri metastatskih oblikah MTC, kar znatno podaljša pričakovano življenjsko dobo.

Carneyjev kompleks

Carneyjev kompleks je redek pretežno dedni avtosomno dominantni sindrom, za katerega je značilna prisotnost kožnih lentiginov, mešanica srca, kože, mlečnih žlez in endokrinih tumorjev.

Pri 70 % bolnikov so heterozigotno mutacijo našli v genu PRKAR1A, ki se nahaja na 17. kromosomu v regiji 17q22-24.5. To je tumor supresorski gen, ki kodira protein kinazo A (PKA). Do te mutacije lahko pride de novo pri 20% bolnikov. V številnih primerih so bile ugotovljene mutacije gena CNC2 v lokusu 2p16, ki je odgovoren za ohranjanje stabilnosti celičnega genoma. Spreminjanje tega gena aktivira celično proliferacijo in diferenciacijo, ki je osnova rakotvornosti.

Klasične manifestacije Carneyjevega kompleksa vključujejo neenakomerno pigmentacijo (lentigo) na obrazu, očesni veznici, prsnem košu in ramenih, robu ustnic, hrbtišču dlani in stopal, vulvi, perianalni regiji in glavici penisa. Pigmentacija je lahko temno rjava do črnorjava. Ti elementi se klinično ne razlikujejo od peg, vendar imajo drugačen histološki vzorec in so običajno manjši od 5 mm. Poleg tega lahko s tem sindromom na koži odkrijemo modre nevuse, podkožne nevrofibrome in manj pogosto melanotične švanome.

Lentigo pri bolnikih s Carneyjevim kompleksom je podoben tistim, ki so značilni za Peutz-Jeghersov sindrom in McCune-Albright-Britzev sindrom, vendar so geni, v katerih pride do mutacije, različni.

Miksomi srca se običajno pojavijo pretežno v starosti 20-30 let, 9-22% bolnikov ima nagnjenost k vaskularni embolizaciji, kar vodi do ishemičnih kapi, srčnega popuščanja in nenadne srčne smrti. Lahko jih spremljajo vročina, bolečine v sklepih, dispneja in diastolični šum. V literaturi je opisan primer ishemične možganske kapi pri 6-letni deklici s Carneyjevim kompleksom zaradi partikularne embolizacije miksoma levega atrija.

Kožni miksomi se najpogosteje razvijejo na vekah, v zunanjem sluhovodu, čeprav lahko prizadenejo katerikoli del kože, le redko presegajo velikost 1 cm, običajno so to majhne temno rožnate opalescentne papule. Pri 80% bolnikov z miksomom srca spremljajo podobne kožne spremembe. Nenavadna manifestacija Carneyjevega kompleksa je več dvostranskih miksoidnih fibroadenomov mlečnih žlez.

Med lezijami endokrinega sistema Carneyjevega kompleksa se pogosteje odkrije ACTH-neodvisen Cushingov sindrom zaradi primarne mikronodularne hiperplazije kortikalne plasti obeh nadledvičnih žlez. Test z deksametazonom potrjuje posebnost morfološke zgradbe nadledvične žleze - raven kortizola se poveča za več kot polovico. Sindrom hiperkortizolizma lahko poteka v valovih z različnimi stopnjami resnosti.

Kožni miksomi se najpogosteje razvijejo na vekah, v zunanjem sluhovodu, čeprav lahko prizadenejo katerikoli del kože, le redko presegajo velikost 1 cm, običajno so to majhne temno rožnate opalescentne papule. Pri 80% bolnikov z miksomom srca spremljajo podobne kožne spremembe. Manj pogosti pri mladih so velikocelični kalcificirani tumorji Sertolijevih celic v modih. Za njih je klinika značilna ginekomastija zaradi prekomerne aktivnosti aromataze. Opisani so posamezni primeri cist jajčnikov pri bolnicah in leidigoma pri moških.

Carneyjev kompleks lahko vključuje tudi klinične manifestacije adenoma hipofize (hiperprolaktinemija in somatotropinemija), hiperparatiroidizem, benigni ščitnični vozli, dvostranski duktalni adenom mlečne žleze.

Genetski pregled je priporočljiv, če obstaja pozitivna družinska anamneza. Ko se potrdijo genetske nepravilnosti, se izvede laboratorijska in instrumentalna diagnostika, ki omogoča odkrivanje bolezni v zgodnji fazi in preprečevanje pojava smrtno nevarnih posledic.

Peutz-Jeghersov sindrom

Gre za redek avtosomno dominanten dedni sindrom z mutacijo gena za serin treonin kinazo (STK11), ki deluje kot zaviralec tumorja. Njegova čezmerna ekspresija lahko povzroči motnje celičnega cikla celice v fazi G1. Vlogo gena STK11, ki se nahaja na kromosomu 19p13.3, v življenju celice še preučujejo. Peutz-Jeghersov sindrom se nanaša na dedno hamartomsko polipozo. Vsak sorodnik v prvi liniji osebe s Peutz-Jeghersovim sindromom ima 50-odstotno možnost, da se bo ta sindrom manifestiral v katerem koli starostnem obdobju življenja. Toda 45% bolnikov s Peutz-Jeghersovim sindromom nima obremenjene družinske anamneze.

Mutacija v tem genu povzroči pri ljudeh celo vrsto fenotipskih manifestacij.

S tem sindromom je povezana povečana pojavnost tumorjev na jajčnikih in testisih. Pri slednjih jih predstavljajo benigni tumorji Sertolijevih celic s kalcifikati. Pri fantih se razvije predpubertetna ginekomastija. To je razloženo z izgubo heterozigotnosti na lokusu STK11 v Sertolijevih celicah in celicah mlečne žleze, kar vodi do povečanja izražanja aromataze. Pri nekaterih bolnikih se odkrijejo tumorji mlečnih žlez in ščitnice.

Melaninska pigmentacija kože in sluznic je značilen simptom bolezni. Zanj so značilni melaninski madeži (lentigo), okrogli ali ovalni, s premerom od 1 do 5 mm, okoli ust in oči, na nosu, redkeje na okončinah, na sluznici ustne votline, danke in genitalije. Pike na rdeči obrobi ustnic so bolj goste kot na koži. Ne povzročajo bolečin, so majhni, ovalne oblike, rjave barve, ob dolgotrajni izpostavljenosti soncu ne potemnijo in niso maligni. Pege se pojavijo v zgodnji starosti, včasih pri dojenčkih. Prisotnost takih elementov lahko kaže na povečano tveganje za nastanek raka prebavnega in reproduktivnega sistema.

Sindrom spremlja hamartomatozna polipoza. Polipi velikega črevesa se običajno nahajajo v jejunumu (93 %) od velikosti 5 cm ali več, na peclju ali širokem dnu, majhni pa so pogostejši v želodcu in debelem črevesu. Polipi so večinoma benigni adenomatozni tip. Histološki pregled odkrije hiperkromna jedra, v obnovljenih žlezah se mišična vlakna vraščajo v mišično plastiko sluznice, zaradi česar jih lahko obravnavamo kot predrakave celice. Večkratna polipoza gastrointestinalnega trakta se dolgo časa ne manifestira in se manifestira v odrasli dobi. Pri otrocih pigmentacija sluznice in družinska anamneza zahtevata genetsko testiranje.

Nevrofibromatoza tipa 1

Nevrofibromatoza je heterogena skupina dednih sindromov, ki vodijo v razvoj tumorjev centralnega in perifernega živčnega sistema. Daleč najpogostejša oblika je nevrofibromatoza tipa 1 (NF1), znana kot von Recklinghausenova bolezen ali periferna nevrofibromatoza. Je avtosomno dominantna motnja, ki jo povzroča mutacija v supresorskem genu NF1, kar ima za posledico nevrofibrome perifernih živcev.

Gen NF1 vsebuje informacije, odgovorne za sintezo proteina nevrofibromina. Zaradi poškodbe gena v enem od parov 17 kromosomov postane polovica sintetiziranega nevrofibromina okvarjena, kar povzroči povečano celično proliferacijo.

Pogostost pojavljanja NF1 je približno 1: 2500 do 3000. Če alelni gen v seznanjenem kromosomu ni podvržen mutaciji in se sinteza beljakovin ne ustavi, se rast benignih tvorb poveča. Če je poškodovan tudi alelni gen nevrofibromina, se razvije maligni tumor. Pojavi se približno 50% mutacij de novo pri bolnikih brez družinske anamneze NF1.

Za klinično sliko Recklinghausenove nevrofibromatoze je značilna precejšnja raznolikost simptomov. Najzgodnejši znak za sum bolezni je prisotnost več kot 5 mlečno-kavnih pigmentnih madežev pri novorojenčku ali otroku s premerom od 0,5 do 15 mm ali več. Običajno se nahajajo na trupu in vratu, lahko pa tudi na obrazu in okončinah. Čeprav so kavni madeži specifična ugotovitev pri nevrofibromatozi, se lahko pojavijo pri do 10 % zdrave populacije, pa tudi pri sindromih Russell-Silver, MEN 2B, Legius, McCune-Albright-Britzev.

Nevrofibrome diagnosticirajo pri približno 60% bolnikov. Lahko se pojavijo tako na koži kot v notranjih organih. Kožne oblike so lahko pecljate, nodularne ali podobne plakom, najpogosteje se razvijejo v poznem otroštvu in se pogosteje povečajo v odrasli dobi. Intraorganski nevrofibromi se lahko pojavijo po vsem telesu, tudi periorbitalno, v retroperitonealnem prostoru, v celotnem prebavnem traktu, v mediastinumu.

Patognomonična za notranje nevrofibrome pri NF1 je pleksiformna (buniju podobna) rast nevrofibroma. Zapleteni nevrofibromi se pogosto razvijejo v otroštvu in hitro rastejo ter povzročajo močan pritisk na sosednja tkiva. Za razliko od kožne oblike ima pleksiformni nevrofibrom povečano tveganje za transformacijo v maligni tumor ovojnice perifernega živca.

Bolniki z NF1 imajo tudi pomembno nagnjenost k malignomom zunaj živčnega sistema. Otroci so izpostavljeni visokemu tveganju, 7-krat večja verjetnost za razvoj sistemskih hematopoetskih malignomov, zlasti mieloične levkemije, v primerjavi z otroki v njihovi starostni skupini. Bolnice z NF1 imajo veliko tveganje za razvoj raka dojke, zlasti pri ženskah, starejših od 50 let.

Nazadnje, čeprav redek, se feokromocitom nadledvične žleze lahko pojavi pri do 5 % bolnikov z NF1 in manj kot 1 % v splošni populaciji. Poleg tega je veliko bolnikov z NF1 majhne rasti, čeprav njihova telesna razmerja ostajajo normalna. Mehanizem nastanka skeletnih deformacij še ni znan, vendar imajo takšni bolniki nizko mineralno kostno gostoto in nizko koncentracijo vitamina D ter posledično visoko stopnjo ponavljajočih se zlomov pri otrocih.

Von Hippel-Lindau bolezen

Hippel-Lindauova bolezen (LHL) je dedna bolezen s prevladujočim načinom dedovanja. Vzrok te fankomatoze je mutacija gena VHL zaviralca rasti tumorja, ki je lokaliziran na kratkem kraku 3. kromosoma 3p25.3. V 20% primerov pride do mutacij de novo. Ko se bolezen pojavi, pride do nenormalne proizvodnje proteina von Hippel-Lindau ali njegove popolne odsotnosti, s čimer se moti regulacija delitve celic in proces njihove regeneracije. Ta protein ima več funkcij, glavna je nadzor nad angiogenezo z uravnavanjem razgradnje transkripcijskih faktorjev, ki uravnavajo hipoksijo. Pogostnost pojavljanja v populaciji je 1 : 36 000. Povprečna starost obolevnosti je 26 let, najmlajši znani bolnik je bil star 5 let.

Za bolezen je značilen razvoj več neoplazem in cist v različnih organih in sistemih: hemangioblastom v mrežnici in centralnem živčnem sistemu, feokromocitom, karcinom ledvičnih celic, ciste trebušne slinavke, testisov in ledvic, nevroendokrini tumorji trebušne slinavke, cistoadenomi genitourinarnega sistema. sistema, tumorji endolimfatičnega mešička in paraganglioma.

Najpogostejši simptom je angiomatoza mrežnice, ki spremlja do 75% primerov. Pogosto deluje kot diagnostični marker te patologije.

V otroštvu je za von Hippel-Lindauovo bolezen značilen pojav nevroloških simptomov ob ozadju že obstoječih motenj vida. V nekaterih primerih se bolezen pri otrocih kaže kot subarahnoidna krvavitev.

Feokromocitomi se pojavijo pri 10-20% bolnikov. Prizadetost nadledvične žleze je pogosto dvostranska. Spremembe na trebušni slinavki so benigne v obliki majhne cistične degeneracije. Nekateri bolniki imajo moteno toleranco za glukozo. Poškodbo ledvic predstavljajo ciste, v odrasli dobi se lahko razvije karcinom ledvičnih celic. V otroštvu, z družinskim tipom bolezni, je policistična bolezen ledvic pogosto edina manifestacija.

Večino perifernih tumorjev mrežnice je mogoče zdraviti z lasersko fotokoagulacijo (majhni periferni tumorji) ali krioterapijo (veliki tumorji), vendar teh trenutnih načinov zdravljenja ni mogoče uporabiti za tumorje v bližini vidnega živca. Nedavno objavljeni podatki o pozitivnih rezultatih uporabe propranolola (sintetičnega blokatorja β-adrenergičnih receptorjev) pri bolnikih s proliferativnimi vaskularnimi tumorji. To zdravilo je zmanjšalo rast teh retinalnih hemangioblastomov. Propranolol je zaustavil delitev tumorskih celic in sprožil apoptozo z aktivacijo kaskade kaspaze, indukcijo antiangiogeneze in povečano vazokonstrikcijo.

Torej klinična merila za diagnozo Hippel-Lindauove bolezni temeljijo na obremenjeni družinski anamnezi in/ali pojavu regionalnega/centralnega hemangioblastoma, feokromocitoma, karcinoma, cist ledvičnega in pankreasnega parenhima. Predpostaviti in izključiti von Hippel-Lindauovo bolezen je treba v vsakem primeru odkritja angiomatoze mrežnice med oftalmoskopijo, zlasti v prisotnosti obremenjene družinske anamneze.

McCune-Albright-Braytsev sindrom

To je redka prirojena motnja, za katero so značilni poliostozna fibrozna skeletna displazija, kofeinska pigmentacija kože ter prezgodnja puberteta (PPR) in druge endokrinopatije. Genetska napaka je posledica mutacije gena GNAS1, ki kodira α-podenoto G-proteina, ki je glasnik pri pretvorbi cAMP, ki uravnava celoten hormonski sistem. GNAS1 se nahaja na dolgem kraku kromosoma 20 (regija 20ql3.2). Molekularne spremembe v beljakovinah povzročijo proliferacijo endokrinih celic in njihovo povečano delovanje. Menijo, da se ta celična mutacija pojavi v zgodnjih fazah embriogeneze. Posledično nastanejo kloni celic, ki nosijo mutirane proteine.

Fibrozna displazija, ki vodi do zlomov, deformacij, sistemskih bolečin v kosteh, je najhujša manifestacija te bolezni. Postopek zajame številne kosti, začenši z medenično in stegnenično. V kostnem tkivu mutantni G-protein poslabša diferenciacijo osteoblastov. V lezijah spremenjeni osteoblasti povzročijo stanjšanje kostnega tkiva, kostne trabekule se resorbirajo. Fibrozna displazija običajno ni očitna od rojstva, vendar postane klinično očitna v prvih nekaj letih življenja.

Skrajšan skelet, zlomi, pogosteje proksimalne stegnenice, njegova oblika v obliki "pastirskega križa" in skolioza vodijo do spremembe "racje" hoje, odpovedi dihanja. Kršitev presnove fosforja in kalcija je vzrok za hipofosfatemijo, rahitis, odporen na vitamin D, osteomalacijo pri bolnikih z že izrazitimi spremembami v skeletnem sistemu.

Od endokrinih patologij za ta sindrom je PPR značilen predvsem pri deklicah (80%), pogosteje po prvem letu življenja. Praviloma je prva manifestacija krvavitev iz maternice. Najdemo jih veliko pred pojavom thelarche in adrenarche. Krvavitev je posledica avtonomnega delovanja folikularnih cist jajčnikov, kar občasno vodi do prekomernega sproščanja estrogena. Jajčniki so normalne velikosti, vendar se v njih nahajajo velike obstojne folikularne ciste. Verjame se, da mutantni protein aktivira adenilat ciklazo na receptorjih luteinizirajočega hormona in folikle stimulirajočega hormona v celicah jajčnikov, s čimer spodbuja izločanje estrogena v odsotnosti gonadotropnih hormonov. Značilno je povečanje mlečnih žlez in pospešitev rasti v dolžino. Nekateri bolniki imajo povišano raven gonadotropnih hormonov. V takih primerih lahko govorimo o pravem PPR.

Od ostalih endokrinih obolenj so anomalije ščitnice, od katerih se polovica pojavi pri hipertiroidizmu, redkeje pri hipotiroidizmu. Presežek rastnega hormona je manj pogost in prizadene le 15-20 % bolnikov. Pri nekaterih bolnikih je bil somatotropinom kombiniran s hipersekrecijo prolaktina. Hiperadrenokorticizem, ki je redka patologija, se pojavi v neonatalnem obdobju zaradi primarne pigmentne majhne nodularne displazije ali fetalnega adrenalnega adenoma.

Mutacijo GNAS so odkrili pri bolnikih z intraduktalnimi papilarno mucinoznimi neoplazmi (IPMN) trebušne slinavke. Pri bolnikih s sindromom McCune-Albright-Braytsev so odkrili redke primere raka trebušne slinavke.

Etiotropnega zdravljenja še ni, vendar se zaviralci aromataze (tamoksifen), ketonazol, bisfosfonati pogosto uporabljajo kot kompleksna korekcija kliničnih manifestacij.

Torej diagnoza sindroma MEN predstavlja velike diagnostične težave, ki je povezana predvsem z večorganskimi poškodbami, prizadetost endokrinega tkiva pa vodi do različnih presnovnih motenj. Prvi znaki MEN se pogosto pojavijo že v otroštvu, zato je pomembno, da so pediatri seznanjeni z glavnimi simptomi teh sindromov.

Bolnike s sindromom MEN je treba opazovati v specializirani kliniki z izkušnjami pri delu s to patologijo, da se določi taktika upravljanja in zdravljenja.

Literatura

1. Dedov I. I., Peterkova V. A., Shiryaeva T. Yu. in dr. Priročnik pediatra endokrinologa. M.: Litterra, 2014. 528 str.
2. White M. L., Doherty G. M. Večkratna endokrina neoplazija // Kirurške onkološke klinike Severne Amerike. 2008; 17:439-459.
3. Skarulis M.C. Klinični izraz MEN1 pri NIH // Ann Intern Med. 1998; 129:484-494.
4. Gibril F., Schumann M., Pace A., Jensen R. T. Multipla endokrina neoplazija tipa 1 in Zollinger-Ellisonov sindrom: prospektivna študija 107 primerov in primerjava s 1009 primeri iz literature // Medicine (Baltimore). 2004; 83(1):43-83.
5. Brandi M. L., Gagel R. F., Angeli A., Bilezikian J. P., Beck-Peccoz P., Bordi C., ConteDevolx, Falchetti B. A., Gheri R. G., Libroia A., Lips C. J., Lombardi G., Mannelli M., Pacini F., Ponder B. A., Raue F., Skogseid B., Tamburrano G., Thakker R. V., Thompson N. W., Tomassetti P., Tonelli F., Wells S. A. Jr., Marx S. J. Smernice za diagnozo in terapijo MEN tipa 1 in tipa 2 // J Clin. Endocrinol Metab. 2001; 86:5658-5671.
6. Mindermann T., Wilson C.B. 1995 Pediatrični adenomi hipofize // Nevrokirurgija. 36:259-269.
7. Endokrinologija: Nacionalni vodnik / Ed. izd. I. I. Dedova, G. A. Melničenko. 2. izdaja, popravljena. in dodatno M.: GEOTAR-Media, 2016. 1112 str.
8. Allgayer H., Render H., Fulda S. Dedni tumorji: od genov do kliničnih posledic. Wiley-VCH, 2009. 530 str.
9. Spletni znanstveni vir ARUP. www. arup. Utah. edu.
10. Moline J., inž. C. Večkratna endokrina neoplazija tipa 2: pregled // Genet Med. 2011, september; 13 (9): 755-764.
11. Cohen M.S., Moley J.F. Kirurško zdravljenje medularnega karcinoma ščitnice // J Intern Med. junij 2003; 253 (6): 616-626.
12. Skinner M. A., DeBenedetti M. K., Moley J. F. et al. Medularni karcinom ščitnice pri otrocih z multiplo endokrino neoplazijo tipa 2 A in 2 B // J Pediatr Surg. 1996 Jan; 31 (1): 177-81; razprava 181-182.
13. Wray C. J., Rich T. A., Waguespack S. G., Lee J. E., Perrier N. D., Evans D. B. Nezmožnost prepoznavanja multiple endokrine neoplazije 2B: pogostejša, kot si mislimo? // Ann Surg Oncol. 2008; 15: 293-301.
14. Kloos R. T., Eng C., Evans D. B. et al. Medularni rak ščitnice: smernice za zdravljenje Ameriškega združenja za ščitnico // Ščitnica. 2009; 19: 565-612.
15. Melvin K.E.W., Miller H.H., Tashjian A.M. Zgodnja diagnoza medularnega karcinoma ščitnice s pomočjo analize kalcitonina // N Engl J Med. 1971; 285:115-120.
16. Telander R. L., Zimmerman D., van Heerden J. A., Sizemore G. W. Rezultati zgodnje tiroidektomije medularnega karcinoma ščitnice pri otrocih z multiplo endokrino neoplazijo tipa 2 // J Pediatr Surg. 1986; 12:1190-1194.
17. Fox E., Widemann B. C., Chuk M. K. et al. Vandetanib pri otrocih in mladostnikih z multiplo endokrino neoplazijo tipa 2 B, povezanim z medularnim karcinomom ščitnice // Clin Cancer Res. 2013; 19:4239-4248.
18. Casey M., Vaughan C. J., He J., Hatcher C. J., Winter J. M., Weremowicz S. et al. Mutacije v regulatorni podenoti protein kinaze A R1 alfa povzročajo družinske srčne miksome in Carneyjev kompleks // J Clin Invest. 2000, september; 106 (5): R31-38.
19. Briassoulis G., Kuburovic V., Xekouki P., Patronas N., Keil M. F., Lyssikatos C. et al. Ponavljajoči se miksomi levega atrija v Carneyjevem kompleksu: genetski vzrok večkratnih kapi, ki jih je mogoče preprečiti // J Stroke Cerebrovasc Dis Off J Natl Stroke Assoc. nov 2012; 21(8): 914. e1-8.
20. Turhan S., Tulunay C., Altin T., Dincer I. Druga ponovitev družinskih srčnih miksomov na netipičnih lokacijah // Can. J. Cardiol. 2008; 24:715-716.
21. Orlova E. M., Kareva M. A. Carneyjev kompleks - sindrom večkratnih endokrinih neoplazij // Problemi endokrinologije. 2012, letnik 58, številka 3, str. 22-30.
22. Bertherat J. Carneyjev kompleks (CNC) // Orphanet J Rare Dis. 2006; 1:21.
23. Wang Z. J., Churchman M., Avizienyte E. et al. Mutacije zarodne linije gena LKB1 (STK11) pri bolnikih Peutz-Jeghers // J Med Genet. 1999; 36:365-368.
24. Giardiello F. M., Brensinger J. D., Tersmette A. C. et al. Zelo visoko tveganje za raka pri družinskem Peutz-Jeghersovem sindromu // Gastroenterologija. 2000; 119: 1447-1453.
25. Weiss S. et al. Tumorji mehkih tkiv po Enzingerju in Weissu. Philadelphia, PA. Elsevier Saunders; 2014.
26. Boyd K. P., Korf B. R., Theos A. Nevrofibromatoza tipa 1 // J Am Acad Dermatol. 2009; 61 (1): 1-14, kviz 15-16.
27. Rosai J. et al. Rosai in Ackermanova kirurška patologija. 10. izd. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2011.
28. Hirbe A.C., Gutmann D.H. Nevrofibromatoza tipa 1: multidisciplinarni pristop k oskrbi // Lancet Neurol. 2014; 13 (8): 834-843.
29. Huynh T. T., Pacak K., Brouwers F. M., Abu-Asab M. S., Worrell R. A., Walther M. M. et al. Različna ekspresija kateholaminskih prenašalcev v feokromocitomih pri bolnikih z von Hippel-Lindauovim sindromom in multiplo endokrino neoplazijo tipa 2 // Eur J Endocrinol. 2005; 153:551-563.
30. Chung S. Y., Jeun S. S., Park J. H. Diseminirani hemangioblastom centralnega živčnega sistema brez Von Hippel-Lindauove bolezni // Raziskave in zdravljenje možganskega tumorja. 2014 Vol. 2, str. 96-101.
31. Von Hippel E. Vorstellung eine patients mit einer sehr ungewohnlieben Netzhant // Ber Ophthalmol Ges. 1985 letnik 24, str. 269.
32. Happle R. McCune-Albrightov sindrom: smrtonosni gen, ki preživi zaradi mozaicizma // Clin Genet. 1986; 29 (4): 321-324.
33. Parvanescu A. et al. Spoznanja intraduktalnih papilarnih mucinoznih neoplazem, povezanih s sindromom McCune-Albright: mutacije, ki aktivirajo GNAS v karcinogenezi trebušne slinavke // JAMA Surg. 2014; 149 (8): 858-862.
34. Brown R. J., Kelly M. H., Collins M. T. Cushingov sindrom pri McCune-Albrightovem sindromu // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (4): 1508-5115.

V. V. Smirnov 1 doktor medicinskih znanosti, prof
S. A. Mirošničenko

FGBOU VO RNIMU jim. N. I. Pirogov Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, Moskva

Multiple endokrine neoplazije pri otrocih in mladostnikih / V. V. Smirnov, S. A. Miroshnichenko

Za citiranje: Lečeči zdravnik št. 3/2018; Številke strani v številki: 25-31

Oznake: insulinom, lentigo, miksom, angiomatoza