Kršitev simptomov metabolizma purina. Protin in druge motnje presnove purina

Protin in druge motnje presnove purina

William N. Kelly, Thomas D. Palilla ( William N. Kelley, Thomas D. Patella

Patofiziologija hiperurikemije.Razvrstitev. Hiperurikemija se nanaša na biokemične znake in je nujen pogoj za razvoj protina. Koncentracijo sečne kisline v telesnih tekočinah določa razmerje med hitrostjo njene proizvodnje in izločanja. Nastaja pri oksidaciji purinskih baz, ki so lahko eksogenega in endogenega izvora. Približno 2/3 sečne kisline se izloči z urinom (300-600 mg / dan), približno 1/3 pa skozi prebavila, kjer jo sčasoma uničijo bakterije. Hiperurikemija je lahko posledica povečane stopnje proizvodnje sečne kisline, zmanjšanega izločanja skozi ledvice ali obojega.

Hiperurikemijo in protin lahko razdelimo na presnovne in ledvične. Pri presnovni hiperurikemiji se poveča nastajanje sečne kisline, pri hiperurikemiji ledvičnega izvora pa se zmanjša njeno izločanje skozi ledvice. Ni vedno mogoče jasno razlikovati med presnovnimi in ledvičnimi vrstami hiperurikemije. S skrbnim pregledom pri velikem številu bolnikov s protinom lahko odkrijemo oba mehanizma razvoja hiperurikemije. V teh primerih je stanje razvrščeno glede na prevladujočo komponento: ledvično ali presnovno. Ta razvrstitev velja predvsem za tiste primere, kjer sta protin ali hiperurikemija glavni manifestaciji bolezni, tj. ko protin ni sekundarna posledica druge pridobljene bolezni in ne predstavlja podrejenega simptoma prirojene okvare, ki sprva povzroča kakšno drugo resno bolezen, ne protina. . Včasih ima primarni protin specifično genetsko osnovo. Sekundarna hiperurikemija ali sekundarni protin so primeri, ko se razvijejo kot simptomi druge bolezni ali kot posledica jemanja nekaterih farmakoloških sredstev.

Hiperprodukcija sečne kisline. Prekomerna proizvodnja sečne kisline po definiciji pomeni izločanje več kot 600 mg/dan po 5-dnevni dieti z omejenim vnosom purinov. Zdi se, da ti primeri predstavljajo manj kot 10 % vseh primerov. Bolnik ima pospešeno sintezo purinov de novo ali povečano kroženje teh spojin. Da bi si predstavljali glavne mehanizme ustreznih motenj, je treba analizirati shemo presnove purina.

Purinski nukleotidi - adenil, inozinska in gvaninska kislina (AMP, IMP in GMP) so končni produkti biosinteze purina. Lahko jih sintetiziramo na enega od dveh načinov: neposredno iz purinskih baz, tj. HMP iz gvanina, IMP iz hipoksantina in AMP iz adenina ali de novo , ki se začne z nepurinskimi prekurzorji in gre skozi vrsto korakov za tvorbo IMP, ki služi kot skupni vmesni purinski nukleotid. Inozinsko kislino je mogoče pretvoriti v AMP ali GMP. Ko nastanejo purinski nukleotidi, se uporabljajo za sintezo nukleinskih kislin, adenozin trifosfata (ATP), cikličnega AMP, cikličnega GMP in nekaterih kofaktorjev.

Različne purinske spojine razpadejo na monofosfate purinskih nukleotidov. Gvanska kislina se pretvori preko gvanozina, gvanina ksantina v sečno kislino, IMP razpade preko inozina, hipoksantina in ksantina v isto sečno kislino, AMP pa se lahko deaminira v IMP in nadalje katabolizira preko inozina v sečno kislino ali pretvori v inozin na alternativni način z vmesno tvorbo adenozina .

Kljub dejstvu, da je regulacija presnove purina precej zapletena, je glavni dejavnik hitrosti sinteze sečne kisline pri ljudeh očitno znotrajcelična koncentracija 5-fosforibozil-1-pirofosfata (FRPP). Praviloma se s povečanjem ravni FRPP v celici poveča sinteza sečne kisline, z zmanjšanjem njene ravni pa se zmanjša. Kljub nekaterim izjemam je v večini primerov tako.

Prekomerna proizvodnja sečne kisline pri majhnem številu odraslih bolnikov je primarna ali sekundarna manifestacija prirojene presnovne motnje. Hiperurikemija in protin sta lahko primarna manifestacija delnega pomanjkanja hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze ali povečane aktivnosti FRPP sintetaze. Pri Lesch-Nyhanovem sindromu skoraj popolno pomanjkanje hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze povzroči sekundarno hiperurikemijo. Te resne prirojene anomalije so podrobneje obravnavane spodaj.

Za omenjene prirojene presnovne motnje (pomanjkanje hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze in čezmerna aktivnost FRPP sintetaze) ugotavljajo manj kot 15 % vseh primerov primarne hiperurikemije zaradi povečane tvorbe sečne kisline. Razlog za povečanje njegove proizvodnje pri večini bolnikov ostaja nejasen.

Sekundarna hiperurikemija, povezana s povečanim nastajanjem sečne kisline, je lahko povezana z mnogimi vzroki. Pri nekaterih bolnikih je povečano izločanje sečne kisline, kot pri primarnem protinu, posledica pospeševanja biosinteze purina. de novo . Pri bolnikih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfataze (bolezen shranjevanja glikogena tipa I) je proizvodnja sečne kisline stalno povečana, pospešena pa je tudi biosinteza purinov. de novo . Prekomerna proizvodnja sečne kisline pri tej encimski nenormalnosti je posledica številnih mehanizmov. Pospeševanje sinteze purina de novo je lahko deloma posledica pospešene sinteze FRPF. Poleg tega povečano izločanje sečne kisline prispeva k pospešenemu razpadu purinskih nukleotidov. Oba mehanizma sproži pomanjkanje glukoze kot vira energije, nastajanje sečne kisline pa lahko zmanjšamo s trajno korekcijo hipoglikemije, značilne za to bolezen.

Pri večini bolnikov s sekundarno hiperurikemijo zaradi prekomerne proizvodnje sečne kisline je glavna kršitev očitno pospešitev kroženja nukleinskih kislin. Povečana aktivnost kostnega mozga ali skrajšanje življenjskega cikla celic v drugih tkivih, ki ga spremlja pospešena presnova nukleinskih kislin, je značilna za številne bolezni, vključno z mieloproliferativnimi in limfoproliferativnimi, multiplim mielomom, sekundarno policitemijo, perniciozno anemijo, nekatere hemoglobinopatije, talasemijo, druge hemolitične anemije, infekcijska mononukleoza in številni karcinomi. Pospešeno kroženje nukleinskih kislin pa vodi do hiperurikemije, hiperurikacidurije in kompenzacijskega povečanja stopnje biosinteze purinov. de novo.

Zmanjšano izločanje. Pri velikem številu bolnikov s protinom se ta stopnja izločanja sečne kisline doseže le pri ravni urata v plazmi 10–20 mg/l nad normalno. Ta patologija je najbolj izrazita pri bolnikih z normalno proizvodnjo sečne kisline in je v večini primerov njene hiperprodukcije odsotna.

Izločanje urata je odvisno od glomerulne filtracije, tubulne reabsorpcije in sekrecije. Zdi se, da je sečna kislina popolnoma filtrirana v glomerulu in ponovno absorbirana v proksimalnem tubulu (tj. podvržena predsekretorni reabsorpciji). V spodnjih segmentih proksimalnega tubula se izloča, na drugem mestu reabsorpcije - v distalnem proksimalnem tubulu - pa je ponovno podvržen delni reabsorpciji (postsekretorna reabsorpcija). Kljub dejstvu, da se ga nekaj lahko reabsorbira tako v naraščajočem delu Henlejeve zanke kot v zbirnem kanalu, ti dve mesti veljata za manj pomembni s kvantitativnega vidika. Poskusi, da bi natančneje določili lokalizacijo in naravo teh slednjih mest ter kvantificirali njihovo vlogo pri transportu sečne kisline pri zdravem ali bolnem človeku, so bili praviloma neuspešni.

Teoretično je lahko okvarjeno ledvično izločanje sečne kisline pri večini bolnikov s protinom posledica: 1) zmanjšanja hitrosti filtracije; 2) povečana reabsorpcija ali 3) zmanjšana hitrost izločanja. Ni nespornih podatkov o vlogi katerega od teh mehanizmov kot glavne napake; verjetno so pri bolnikih s protinom prisotni vsi trije dejavniki.

Veliko primerov sekundarne hiperurikemije in protina je mogoče obravnavati tudi kot rezultat zmanjšanega izločanja sečne kisline skozi ledvice. Zmanjšanje hitrosti glomerularne filtracije vodi do zmanjšanja filtracijske obremenitve sečne kisline in s tem do hiperurikemije; pri bolnikih z ledvično patologijo se zato razvije hiperurikemija. Pri nekaterih boleznih ledvic (policistična in svinčena nefropatija) so domnevali tudi druge dejavnike, kot je zmanjšano izločanje sečne kisline. Protin redko zaplete sekundarno hiperurikemijo zaradi bolezni ledvic.

Eden najpomembnejših vzrokov sekundarne hiperurikemije je zdravljenje z diuretiki. Zmanjšanje volumna plazme v obtoku, ki ga povzročajo, vodi do povečanja tubularne reabsorpcije sečne kisline in zmanjšanja njene filtracije. Pri hiperurikemiji, povezani s patogenezo akutnega uričnega artritisa, je bil dosežen določen napredek, vprašanja o dejavnikih, ki vplivajo na spontano prenehanje akutnega napada, in o učinku kolhicina še čakajo na odgovor.

Zdravljenje. Zdravljenje protina vključuje: 1) če je mogoče, hitro in previdno lajšanje akutnega napada; 2) preprečevanje ponovitve akutnega protinskega artritisa; 3) preprečevanje ali regresija zapletov bolezni, ki jih povzroča odlaganje monosubstituiranih kristalov natrijevega urata v sklepih, ledvicah in drugih tkivih; 4) preprečevanje ali regresija sočasnih simptomov, kot so debelost, hipertrigliceridemijo ali hipertenzijo; 5) preprečevanje nastajanja ledvičnih kamnov sečne kisline.

Zdravljenje akutnega napada protina. Pri akutnem utičnem artritisu se izvaja protivnetno zdravljenje. Najpogosteje se uporablja kolhicin. Predpisano je za peroralno uporabo, običajno v odmerku 0,5 mg vsako uro ali 1 mg vsaki 2 uri, zdravljenje pa se nadaljuje, dokler: 1) se bolnikovo stanje ne olajša; 2) ne bo neželenih učinkov iz prebavil ali 3) skupni odmerek zdravila ne bo dosegel 6 mg v ozadju brez učinka. Kolhicin je najučinkovitejši, če se zdravljenje začne kmalu po pojavu simptomov. V prvih 12 urah zdravljenja se stanje bistveno izboljša pri več kot 75% bolnikov. Vendar pa pri 80% bolnikov zdravilo povzroči neželene reakcije iz prebavil, ki se lahko pojavijo pred kliničnim izboljšanjem ali hkrati z njim. Pri peroralnem dajanju je največja koncentracija kolhicina v plazmi dosežena po približno 2 urah, zato se lahko domneva, da je manj verjetno, da bo njegova uporaba v odmerku 1,0 mg vsaki 2 uri povzročila kopičenje toksičnega odmerka pred pojavom terapevtskega učinka. . Ker pa je terapevtski učinek povezan z ravnijo kolhicina v levkocitih in ne v plazmi, je treba učinkovitost režima zdravljenja dodatno oceniti.

Pri intravenskem dajanju kolhicina se stranski učinki iz prebavil ne pojavijo in bolnikovo stanje se hitreje izboljša. Po enkratni injekciji se raven zdravila v levkocitih poveča, ostane nespremenjena 24 ur in jo je mogoče določiti tudi po 10 dneh. Kot začetni odmerek je treba dati 2 mg intravensko, nato pa, če je potrebno, ponoviti aplikacijo 1 mg dvakrat v presledku 6 ur.Pri intravenski uporabi kolhicina je potrebna posebna previdnost. Ima dražilni učinek in, če vstopi v tkiva, ki obkrožajo žilo, lahko povzroči hude bolečine in nekrozo. Pomembno si je zapomniti, da intravenski način dajanja zahteva previdnost in da je treba zdravilo razredčiti v 5-10 volumnih fiziološke raztopine, infundiranje pa nadaljevati vsaj 5 minut. Tako peroralno kot parenteralno lahko kolhicin zavre delovanje kostnega mozga in povzroči alopecijo, odpoved jetrnih celic, duševno depresijo, konvulzije, naraščajočo paralizo, depresijo dihanja in smrt. Toksični učinki so verjetnejši pri bolnikih z boleznijo jeter, kostnega mozga ali ledvic ter pri tistih, ki prejemajo vzdrževalne odmerke kolhicina. V vseh primerih je treba odmerek zdravila zmanjšati. Ne sme se ga dajati bolnikom z nevtropenijo.

Druga protivnetna zdravila, vključno z indometacinom, fenilbutazonom, naproksenom in fenoprofenom, so prav tako učinkovita pri akutnem utičnem artritisu.

Indometacin se lahko daje peroralno v odmerku 75 mg, po katerem naj bolnik vsakih 6 ur prejme 50 mg; zdravljenje s temi odmerki nadaljujemo naslednji dan po izginotju simptomov, nato pa odmerek zmanjšamo na 50 mg vsakih 8 ur (trikrat) in na 25 mg vsakih 8 ur (prav tako trikrat). Stranski učinki indometacina vključujejo gastrointestinalne motnje, zadrževanje natrija v telesu in simptome centralnega živčnega sistema. Čeprav lahko ti odmerki povzročijo neželene učinke pri do 60 % bolnikov, se indometacin običajno bolje prenaša kot kolhicin in je verjetno zdravilo izbire pri akutnem utičnem artritisu. Da bi povečali učinkovitost zdravljenja in zmanjšali manifestacije patologije, je treba bolnika opozoriti, da je treba jemanje protivnetnih zdravil začeti ob prvih občutkih bolečine. Zdravila, ki spodbujajo izločanje sečne kisline, in alopurinol pri akutnem napadu protina so neučinkoviti.

Pri akutnem protinu, zlasti kadar so kolhicin in nesteroidna protivnetna zdravila kontraindicirani ali neučinkoviti, je koristno sistemsko ali lokalno (tj. intraartikularno) dajanje glukokortikoidov. Pri sistemski uporabi, peroralni ali intravenski, je treba jemati zmerne odmerke več dni, saj se koncentracija glukokortikoidov hitro zmanjša in njihovo delovanje preneha. Intraartikularna uporaba dolgodelujočega steroidnega zdravila (npr. triamcinolon heksacetonida v odmerku 15-30 mg) lahko zaustavi napad monoartritisa ali burzitisa v 24-36 urah. To zdravljenje je še posebej uporabno, kadar ga ni mogoče uporabiti. standardni režim zdravljenja.

Preprečevanje. Po prekinitvi akutnega napada se uporabijo številni ukrepi za zmanjšanje verjetnosti ponovitve. Ti vključujejo: 1) dnevni profilaktični kolhicin ali indometacin; 2) nadzorovano hujšanje pri debelih bolnikih; 3) odprava znanih sprožilcev, kot so velike količine alkohola ali živila, bogata s purini; 4) uporaba antihiperurikemijskih zdravil.

Dnevno jemanje majhnih odmerkov kolhicina učinkovito preprečuje razvoj kasnejših akutnih napadov. Kolhicin v dnevnem odmerku 1-2 mg je učinkovit pri skoraj 1/4 bolnikov s protinom in neučinkovit pri približno 5% bolnikov. Poleg tega je ta program zdravljenja varen in praktično nima stranskih učinkov. Če pa se koncentracija urata v serumu ne vzdržuje v normalnih mejah, bo bolniku prihranjen le akutni artritis, ne pa tudi druge manifestacije protina. Vzdrževalno zdravljenje s kolhicinom je posebej indicirano v prvih 2 letih po začetku jemanja antihiperurikemijskih zdravil.

Preprečevanje ali spodbujanje regresije protinskih depozitov monosubstituiranega natrijevega urata v tkivih. Antihiperurikemijska zdravila učinkovito zmanjšajo koncentracijo urata v serumu, zato jih je treba uporabljati pri bolnikih z: 1) enim napadom akutnega protinskega artritisa ali več; 2) en protinski depozit ali več; 3) nefrolitiaza sečne kisline. Namen njihove uporabe je vzdrževanje ravni urata v serumu pod 70 mg/l; v minimalni koncentraciji, pri kateri urat nasiči zunajcelično tekočino. To raven je mogoče doseči z zdravili, ki povečajo izločanje sečne kisline skozi ledvice, ali z zmanjšanjem nastajanja te kisline. Antihiperurikemijska zdravila običajno nimajo protivnetnega učinka. Urikozurična zdravila zmanjšajo koncentracijo urata v serumu s povečanjem njegovega izločanja skozi ledvice. Kljub dejstvu, da ima veliko število snovi to lastnost, sta probenecid in sulfinpirazon najučinkovitejša, ki se uporabljata v ZDA. Probenecid se običajno predpisuje v začetnem odmerku 250 mg dvakrat na dan. V nekaj tednih se poveča, da se zagotovi znatno zmanjšanje koncentracije urata v serumu. Pri polovici bolnikov je to mogoče doseči s skupnim odmerkom 1 g / dan; največji odmerek ne sme preseči 3,0 g / dan. Ker je razpolovni čas probenecida 6-12 ur, ga je treba jemati v enakih odmerkih 2-4-krat na dan. Glavni neželeni učinki vključujejo preobčutljivost, kožni izpuščaj in gastrointestinalne simptome. Kljub redkim primerom toksičnih učinkov ti neželeni učinki prisilijo skoraj 1/3 bolnikov, da prekinejo zdravljenje.

Sulfinpirazon je metabolit fenilbutazona, ki nima protivnetnega učinka. Zdravljenje začnejo z odmerkom 50 mg dvakrat na dan, postopoma povečujejo odmerek do vzdrževalne ravni 300-400 mg / dan 3-4 krat. Največji učinkoviti dnevni odmerek je 800 mg. Neželeni učinki so podobni tistim pri probenecidu, čeprav je pojavnost toksičnosti za kostni mozeg lahko večja. Približno 25% bolnikov preneha jemati zdravilo iz enega ali drugega razloga.

Probenecid in sulfinpirazon sta učinkovita pri večini primerov hiperurikemije in protina. Poleg intolerance za zdravila je lahko neuspeh zdravljenja posledica kršitve njihovega režima, hkratne uporabe salicilatov ali okvarjenega delovanja ledvic. Acetilsalicilna kislina (aspirin) v katerem koli odmerku blokira urikozurični učinek probenecida in sulfinpirazona. Postanejo manj učinkoviti pri očistku kreatinina pod 80 ml/min in prenehajo pri 30 ml/min.

Z negativno bilanco urata zaradi zdravljenja z urikozuričnimi zdravili se koncentracija urata v serumu zmanjša, izločanje sečne kisline z urinom pa preseže začetno raven. Nadaljevanje zdravljenja povzroči mobilizacijo in izločanje odvečnega urata, njegova količina v serumu se zmanjša, izločanje sečne kisline z urinom skoraj doseže začetne vrednosti. Prehodno povečanje njegovega izločanja, ki običajno traja le nekaj dni, lahko povzroči nastanek ledvičnih kamnov pri 1/10 bolnikov. Da bi se izognili temu zapletu, je treba urikozurike začeti z majhnimi odmerki in jih postopoma povečevati. Vzdrževanje povečanega uriniranja z ustrezno hidracijo in alkalizacijo urina s peroralnim dajanjem natrijevega bikarbonata samega ali skupaj z acetazolamidom zmanjša verjetnost nastanka kamnov. Idealen kandidat za zdravljenje z urikozuriki je bolnik, mlajši od 60 let, na normalni prehrani, z normalnim delovanjem ledvic in izločanjem sečne kisline manj kot 700 mg/dan, brez anamneze ledvičnih kamnov.

Hiperurikemijo lahko korigiramo tudi z alopurinolom, ki zmanjša sintezo sečne kisline. Zavira ksantin oksidazo, ki kataliziraoksidacija hipoksantina v ksantin in ksantina v sečno kislino. Kljub dejstvu, da je razpolovna doba alopurinola v telesu le 2-3 ure, se pretvori predvsem v hidroksipurinol, ki je enako učinkovit zaviralec ksantin oksidaze, vendar z razpolovno dobo 18-30 ur. Pri večini bolnikov je učinkovit odmerek 300 mg / dan. Zaradi dolge razpolovne dobe glavnega presnovka alopurinola ga lahko jemljemo enkrat na dan. Ker se oksipurinol izloča predvsem z urinom, je njegov razpolovni čas pri odpovedi ledvic podaljšan. V zvezi s tem je treba pri izraziti okvari delovanja ledvic odmerek alopurinola prepoloviti.

Resni stranski učinki alopurinola vključujejo disfunkcijo prebavil, kožne izpuščaje, zvišano telesno temperaturo, toksično epidermalno nekrolizo, alopecijo, depresijo kostnega mozga, hepatitis, zlatenico in vaskulitis. Skupna pogostnost neželenih učinkov doseže 20%; pogosto se razvijejo pri odpovedi ledvic. Le pri 5 % bolnikov je zaradi njihove resnosti treba prekiniti zdravljenje z alopurinolom. Pri predpisovanju je treba upoštevati interakcije med zdravili, saj podaljša razpolovni čas merkaptopurina in azatioprina ter poveča toksičnost ciklofosfamida.

Alopurinol ima prednost pred urikozuriki za: 1) povečano (več kot 700 mg/dan s splošno dieto) izločanje sečne kisline z urinom; 2) okvarjeno delovanje ledvic z očistkom kreatinina manj kot 80 ml / min; 3) protinske usedline v sklepih, ne glede na delovanje ledvic; 4) nefrolitiaza sečne kisline; 6) protin, ki ni podvržen učinkom urikozuričnih zdravil zaradi njihove neučinkovitosti ali intolerance. V redkih primerih neuspeha posameznega zdravila se lahko alopurinol uporablja sočasno s katerim koli urikozurikom. To ne zahteva spremembe odmerka zdravil in ga običajno spremlja znižanje ravni urata v serumu.

Ne glede na to, kako hitro in izrazito je znižanje ravni urata v serumu, se lahko med zdravljenjem razvije akutni protinski artritis. Z drugimi besedami, začetek zdravljenja s katerimkoli antihiperurikemijskim zdravilom lahko sproži akutni napad. Poleg tega lahko pri velikih protinskih depozitih, tudi ob zmanjšanju resnosti hiperurikemije za eno leto ali več, pride do ponovitve napadov. V zvezi s tem je pred začetkom jemanja antihiperurikemijskih zdravil priporočljivo začeti s profilaktičnim zdravljenjem s kolhicinom in ga nadaljevati, dokler ni raven urata v serumu v normalnem območju vsaj eno leto ali dokler se vse protinske usedline ne raztopijo. Bolniki se morajo zavedati možnosti poslabšanj v zgodnjem obdobju zdravljenja. Večina bolnikov z velikimi usedlinami v sklepih in / ali odpovedjo ledvic mora močno omejiti vnos purinov s hrano.

Preprečevanje akutne nefropatije sečne kisline in zdravljenje bolnikov. Pri akutni nefropatiji sečne kisline je treba takoj začeti z intenzivnim zdravljenjem. Uriniranje je treba najprej povečati z velikimi obremenitvami z vodo in diuretiki, kot je furosemid. Urin je alkaliziran, tako da se sečna kislina pretvori v bolj topen mononatrijev urat. Alkalinizacijo dosežemo z natrijevim bikarbonatom samim ali v kombinaciji z acetazolamidom. Za zmanjšanje nastajanja sečne kisline je treba uporabiti tudi alopurinol. Njegov začetni odmerek v teh primerih je 8 mg/kg enkrat na dan. Po 3-4 dneh, če ledvična odpoved traja, se odmerek zmanjša na 100-200 mg / dan. Pri ledvičnih kamnih s sečno kislino je zdravljenje enako kot pri nefropatiji s sečno kislino. V večini primerov zadostuje kombiniranje alopurinola le z uživanjem velikih količin tekočine.

Zdravljenje bolnikov s hiperurikemijo.Pregled bolnikov s hiperurikemijo je namenjen: 1) ugotavljanju njenega vzroka, ki lahko kaže na drugo resno bolezen; 2) oceno poškodbe tkiv in organov ter njeno stopnjo; 3) ugotavljanje sočasnih motenj. V praksi se vse te naloge rešujejo hkrati, saj je od odgovora na vsa ta vprašanja odvisna odločitev o pomenu hiperurikemije in zdravljenju.

Najpomembnejši pri hiperurikemiji so rezultati preiskave urina za sečno kislino. Z znaki urolitiaze v anamnezi je prikazana pregledna slika trebušne votline in intravenska pielografija. Če se odkrijejo ledvični kamni, je lahko koristno testiranje sečne kisline in drugih sestavin. Pri patologiji sklepov je priporočljivo pregledati sinovialno tekočino in narediti rentgenske žarke sklepov. Če obstaja zgodovina izpostavljenosti svincu, bo morda treba določiti izločanje svinca v urinu po infuziji kalcija-EDTA, da se diagnosticira protin, povezan z zastrupitvijo s svincem. Če obstaja sum na povečano nastajanje sečne kisline, je lahko indicirano določanje aktivnosti hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze in FRPP sintetaze v eritrocitih.

Zdravljenje bolnikov z asimptomatsko hiperurikemijo. Na vprašanje o potrebi po zdravljenju bolnikov z asimptomatsko hiperurikemijo ni jasnega odgovora. Zdravljenje praviloma ni potrebno, razen če: 1) se bolnik ne pritožuje; 2) ni družinske anamneze protina, nefrolitiaze ali odpovedi ledvic ali 3) izločanje sečne kisline ni previsoko (več kot 1100 mg/dan).

Druge motnje presnove purina, ki jih spremlja hiperurikemija in protin. Pomanjkanje hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Hipoksantinguanin fosforiboziltransferaza katalizira pretvorbo hipoksantina v inozično kislino in gvanina v gvanozin. Donor fosforibozila je FRPP. Pomanjkanje hipoksanpovzroči zmanjšanje porabe FRPP, ki se kopiči v koncentracijah, večjih od običajnih. Presežek FRPP pospeši biosintezo purina de novo in posledično poveča nastajanje sečne kisline.

Lesch-Nyhanov sindrom je X-vezana motnja. Značilna biokemična motnja pri njem je izrazito pomanjkanje hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Bolniki imajo hiperurikemijo in čezmerno hiperprodukcijo sečne kisline. Poleg tega razvijejo posebne nevrološke motnje, za katere so značilni samopoškodbe, koreoatetoza, mišična spastičnost ter zaostalost v rasti in duševnem razvoju. Pogostnost te bolezni je ocenjena na 1:100.000 novorojenčkov.

Približno 0,5-1,0% odraslih bolnikov s protinom s prekomerno tvorbo sečne kisline odkrije delno pomanjkanje hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Običajno se protinski artritis manifestira v mladosti (15-30 let), pogostost nefrolitiaze sečne kisline je visoka (75%), včasih se pridružijo nekateri nevrološki simptomi, vključno z dizartrijo, hiperrefleksijo, oslabljeno koordinacijo in / ali duševno zaostalostjo. Bolezen se deduje kot X-vezana lastnost, zato se prenaša na moške z ženskih nosilcev.

Encim, katerega pomanjkanje povzroča to bolezen (hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaza), je zelo zanimiv za genetike. Z možno izjemo družine globinskih genov je lokus hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze najbolj raziskan človeški posamezni gen.

Človeško hipoksantin gvanin fosforiboziltransferazo smo očistili do homogenega stanja in določili njeno aminokislinsko zaporedje. Običajno je njegova relativna molekulska masa 2470, podenota pa je sestavljena iz 217 aminokislinskih ostankov. Encim je tetramer, sestavljen iz štirih enakih podenot. Obstajajo tudi štiri variantne oblike hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. V vsakem od njih zamenjava ene aminokisline vodi bodisi do izgube katalitičnih lastnosti proteina bodisi do zmanjšanja konstantne koncentracije encima zaradi zmanjšanja sinteze ali pospeševanja razpada mutantnega proteina. .

Zaporedje DNK, ki je komplementarno messenger RNA (mRNA), ki kodira giloksantinguanin fosforiboziltransferazo, je bilo klonirano in dešifrirano. Kot molekularna sonda je bilo to zaporedje uporabljeno za identifikacijo stanja nošenja pri ogroženih ženskah, ki jih ni bilo mogoče odkriti s konvencionalnimi metodami nošenja. Človeški gen je bil prenesen v miško s presaditvijo kostnega mozga, okuženega z vektorskim retrovirusom. Ekspresija humane hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze pri tako zdravljeni miši je bila zanesljivo določena. Pred kratkim so pridobili tudi transgeno linijo miši, pri kateri se človeški encim izraža v istih tkivih kot pri ljudeh.

Sočasne biokemične anomalije, ki povzročajo izrazite nevrološke manifestacije Lesch-Nyhanovega sindroma, niso bile dovolj dešifrirane. Obdukcija možganov bolnikov je pokazala znake specifične okvare v centralnih dopaminergičnih poteh, zlasti v bazalnih ganglijih in nucleus accumbens . Relevantni podatki in vivo so bili pridobljeni s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET), izvedeno pri bolnikih s pomanjkanjem hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Pri večini bolnikov, pregledanih s to metodo, je bila ugotovljena kršitev presnove 2 "-fluoro-deoksiglukoze v kavdatnem jedru. Povezava med patologijo dopaminergičnega živčnega sistema in kršitvijo presnove purina ostaja nejasna.

Hiperurikemija, ki je posledica delnega ali popolnega pomanjkanja hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze, se uspešno odziva na delovanje alopurinola, zaviralca ksantin oksidaze. V tem primeru malo bolnikov tvori ksantinske kamne, večina pa jih z ledvičnimi kamni in protinom ozdravi. Specifičnega zdravljenja nevroloških motenj pri Lesch-Nyhanovem sindromu ni.

Različice FRPP sintetaze. Identificiranih je bilo več družin, katerih člani so imeli povečano aktivnost encima FRPP sintetaze. Vse tri znane vrste mutantnega encima imajo povečano aktivnost, kar povzroči povečanje znotrajcelične koncentracije FRPP, pospešitev biosinteze purina in povečanje izločanja sečne kisline. Ta bolezen se deduje tudi kot X-vezana lastnost. Tako kot pri delnem pomanjkanju hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze se tudi pri tej patologiji protin običajno razvije v drugem ali tretjem 10. letu življenja in pogosto nastanejo kamni sečne kisline. Pri več otrocih je bila povečana aktivnost sintetaze FRPP kombinirana z živčno gluhostjo.

Druge motnje presnove purina.Pomanjkanje adenin fosforiboziltransferaze. Adenin fosforibozil transferaza katalizira pretvorbo adenina v AMP. Prva oseba, pri kateri so ugotovili pomanjkanje tega encima, je bila heterozigotna za to napako in ni imela kliničnih simptomov. Nato je bilo ugotovljeno, da je heterozigotnost za to lastnost precej razširjena, verjetno s frekvenco 1:100. Trenutno je identificiranih 11 homozigotov za to pomanjkanje encima, pri katerih so ledvični kamni sestavljeni iz 2,8-dioksiadenina. Zaradi kemijske podobnosti je 2,8-dioksiadenin zlahka zamenjati s sečno kislino, zato so bili ti bolniki sprva napačno diagnosticirani z nefrolitiazo sečne kisline.

Pomanjkanje ksantin oksidaze . Ksantin oksidaza katalizira oksidacijo hipoksantina v ksantin, ksantina v sečno kislino in adenina v 2,8-dioksiadenin. Ksantinurija, prva prirojena motnja presnove purina, razvozlana na encimski ravni, je posledica pomanjkanja ksantin oksidaze. Posledično se pri bolnikih s ksantinurijo pojavi hipourikemija in hipourikacidurija ter povečano izločanje oksipurinov-hipoksantina in ksantina z urinom. Polovica bolnikov se ne pritožuje, pri 1/3 pa nastanejo ksantinski kamni v sečilih. Več bolnikov je razvilo miopatijo, tri pa poliartritis, kar bi lahko bila manifestacija sinovitisa, ki ga povzročajo kristali. Pri razvoju vsakega od simptomov je izločanje ksantina zelo pomembno.

Pri štirih bolnikih je bilo prirojeno pomanjkanje ksantin-oksidaze kombinirano s prirojenim pomanjkanjem sulfat-oksidaze. V klinični sliki novorojenčkov je prevladovala huda nevrološka patologija, ki je značilna za izolirano pomanjkanje sulfatne oksidaze. Kljub dejstvu, da je bilo pomanjkanje kofaktorja molibdata, potrebnega za delovanje obeh encimov, postulirano kot glavna napaka, je bilo zdravljenje z amonijevim molibdatom neučinkovito. Bolnik, ki je bil popolnoma na parenteralni prehrani, je razvil bolezen, ki simulira kombinirano pomanjkanje ksantin oksidaze in sulfat oksidaze. Po zdravljenju z amonijevim molibdatom se je delovanje encimov popolnoma normaliziralo, kar je vodilo v klinično okrevanje.

Pomanjkanje mioadenilatne deaminaze . Mioadenilatna deaminaza, izoencim adenilat deaminaze, se nahaja le v skeletnih mišicah. Encim katalizira pretvorbo adenilata (AMP) v inozično kislino (IMF). Ta reakcija je sestavni del cikla purinskih nukleotidov in je očitno pomembna za vzdrževanje procesov proizvodnje in uporabe energije v skeletnih mišicah.

Pomanjkanje tega encima je določeno samo v skeletnih mišicah. Večina bolnikov občuti mialgijo, mišične krče in utrujenost med vadbo. Približno 1/3 bolnikov se pritožuje nad mišično oslabelostjo tudi brez vadbe. Nekateri bolniki se ne pritožujejo.

Bolezen se običajno pojavi v otroštvu in adolescenci. Klinični simptomi pri njej so enaki kot pri presnovni miopatiji. Ravni kreatinin kinaze so povišane v manj kot polovici primerov. Elektromiografske študije in običajna histologija vzorcev mišične biopsije razkrivajo nespecifične spremembe. Verjetno je pomanjkanje adenilat deaminaze mogoče diagnosticirati na podlagi rezultatov ishemičnih testov delovanja podlakti. Pri bolnikih s pomanjkanjem tega encima je proizvodnja amoniaka zmanjšana, ker je deaminacija AMP blokirana. Diagnozo moramo potrditi z neposrednim določanjem aktivnosti AMP-deaminaze v biopsiji skeletne mišice, saj je zmanjšano nastajanje amoniaka med delom značilno tudi za druge miopatije. Bolezen napreduje počasi in v večini primerov vodi do zmanjšanja učinkovitosti. Učinkovite specifične terapije ni.

Pomanjkanje adenil sukcinaze . Bolniki s pomanjkanjem adenilsukcinaze so duševno zaostali in pogosto trpijo za avtizmom. Poleg tega trpijo zaradi konvulzivnih napadov, njihov psihomotorični razvoj je zakasnjen in opažene so številne motnje gibanja. Poveča se izločanje sukcinilaminoimidazol karboksamidribozida in sukciniladenozina z urinom. Diagnozo postavimo z odkrivanjem delne ali popolne odsotnosti encimske aktivnosti v jetrih, ledvicah ali skeletnih mišicah. V limfocitih in fibroblastih se določi njegova delna insuficienca. Napoved ni znana in specifično zdravljenje ni bilo razvito.

T.P. Harrison. načela interne medicine.Prevajanje d.m.s. A. V. Suchkova, dr. N. N. Zavadenko, dr. D. G. Katkovskega

Skupaj z drugimi patologijami se kršitev presnove purina šteje tudi za resno bolezen, katere zdravljenje je treba posvetiti pozornost. Prvič, to so motnje v presnovi koristnih snovi, ki izzovejo nastanek drugih bolezni, kot so protin, nefropatija ali odpoved ledvic.

Praviloma je pri otrocih motena presnova purina, vendar so tudi odrasli dovzetni za to patologijo. Le običajno se bolniki v odrasli dobi soočajo s številnimi spremljajočimi boleznimi in zapleti.

Splošne informacije

Kršitev presnove purina po ICD-10 ima oznako E79. Običajno je ta bolezen kronične narave in je neposredno povezana z odlaganjem kislih soli v tkivih ledvic in sklepov. Simptomi motenj presnove purina so precej specifični in se kažejo kot ponavljajoče se poslabšanje artritisa, ki ga spremljajo bolečine.

Neodkrita in nezdravljena težava lahko povzroči resnejše posledice: na primer pojav urolitiaze in odpovedi ledvic. Vsi terapevtski ukrepi v takšni situaciji so običajno usmerjeni v zaustavitev neprijetnih simptomov, zmanjšanje resnosti klinične slike, preprečevanje razvoja zapletov in normalizacijo presnove koristnih snovi.

Vzroki patologije

Predpogoj za razvoj bolezni je prekomerna tvorba purinskih baz ali njihovo prepočasno izločanje s sečno kislino.

Primarna oblika patologije je razložena z dedno nagnjenostjo. Toda sekundarni tip bolezni je lahko povezan z rednim vnosom diuretikov, protivnetnih zdravil in drugih zdravil.

Motnje presnove purina povzročajo:

• alkohol;
• huda hipotermija;
• nekatera zdravila;
• izdelki, ki vsebujejo ustrezno izobraževanje;
• patologije nalezljive narave;
• psiho-čustveni in fizični stres.

simptomi

Znaki motenj presnove purina so podobni značilnim manifestacijam presnovnih motenj. Za patologijo je značilna povečana raven kreatinin kinaze, ki se pojavi pri skoraj vseh bolnikih. Druge nespecifične znake bolezni je mogoče odkriti z elektromiografskim pregledom.

Pri bolnikih z motnjami v presnovi purinov opazimo izjemno nizko proizvodnjo amoniaka, zaradi česar je učinkovitost bistveno zmanjšana, apetit pa skoraj popolnoma odsoten. Bolniki čutijo splošno slabo počutje, letargijo, depresijo. V nekaterih primerih se razvije izrazita šibkost.

Otroci, ki dolgo časa trpijo zaradi motenj presnove purina, pogosto ostanejo duševno nerazviti in imajo povečano nagnjenost k avtizmu. V bolj redkih primerih se pri majhnih in odraslih bolnikih pojavijo napadi, ki spominjajo na epileptične napade, pa tudi konvulzije. Med drugim se pri bolnem človeku upočasni ali celo ustavi psihomotorični razvoj.

Posebnosti

Najbolj izrazite motnje presnove purina so prekomerna tvorba in nadaljnje kopičenje sečne kisline, ki jo opazimo pri protinu in Lesch-Nyhanovem sindromu. Slednje je v dednem pomanjkanju določenega encima, kar povzroči neuporabo ponovno sproščenih purinov. Posledično se oksidirajo in pretvorijo v sečno kislino.

Diagnostika

Identifikacija bolezni je izjemno težka in ne daje vedno natančnega rezultata, saj ima ta patologija številne značilnosti, podobne drugim motnjam v homeostazi. Vendar pa je z dolgotrajnim opazovanjem bolnikovega stanja in njegovih splošnih analiz povsem mogoče odkriti napake v presnovi purina in vzroke za njen nastanek.

Diagnozo lahko postavimo predvsem na podlagi popolne odsotnosti indikatorjev delovanja ledvičnih encimov, učinkovin jeter in skeletnih mišic. S pomočjo laboratorijskih preiskav lahko ugotovimo delno insuficienco limfocitov in fibroblastov.

Posebno zdravljenje, ki bi bilo usmerjeno v odpravo encimske disfunkcije, še ni bilo razvito, zato se lahko zanesete le na kompleksno terapijo.

Zdravljenje

Motnje presnove purina zahtevajo kompleksno zdravljenje, ki temelji predvsem na strogi dieti, vključno z živili z nizko vsebnostjo sečne kisline, in zdravljenju z zdravili.

Farmakološke metode vključujejo več stopenj:

• ravnovesje in normalizacija presnovnih procesov s pomočjo utrjevanja;
• vzpostavitev presnovne acidoze in nadzor kislega okolja v urinu;
• vzpostavitev in stalno vzdrževanje normalne ravni hiperlipidemije;
• nadzor in normalizacija bolnikovega krvnega tlaka čez dan;
• zdravljenje možnih zapletov patologije.

Zdravljenje posledic

Protin je motnja presnove purinov, ki ni bila pravočasno diagnosticirana in zdravljena. Te bolezni so zelo tesno povezane. Zato se znaki in zdravljenje protina ne razlikujejo veliko od tistih s presnovnimi okvarami. Na splošno se zdravljenje te patologije zmanjša na korekcijo presnove purina. Za to se bolniku priporoča:

• omejite telesno aktivnost med poslabšanji;
• spoštovanje določene prehrane;
• režim pitja, ki vključuje 2 litra vode na dan;
• uporaba lokalnih oblog z uporabo "Dimexide";
• uporaba predpisanih odmerkov nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Zdravljenje motenj presnove purina se lahko izvaja tako v stacionarnih pogojih kot doma. Vendar pa je zadnja možnost sprejemljiva le po posvetovanju s specialistom in potrditvi diagnoze.

Medicinska terapija

Osnovno zdravljenje temelji na dolgotrajni uporabi zdravil, ki normalizirajo količino sečne kisline v krvi. Zdravila se lahko uporabljajo le med remisijo. Glede na učinek obstaja več vrst priporočenih zdravil:

• zdravila, ki zmanjšujejo proizvodnjo sečne kisline, na primer "Allopurinol";
• zdravila, ki vsebujejo etebenecid - povečajo hitrost izločanja sečne kisline iz telesa;
• mešana zdravila.

Dolgotrajno zdravljenje z zdravili je primerno pri pogostih napadih, izraziti klinični sliki bolezni, nastanku tofusov in poškodbah ledvic.

V intervalih remisije so bolnikom prikazani tudi različni fizioterapevtski postopki: masaža, parafinske kopeli, ultrazvok.

V skoraj vseh režimih zdravljenja patologije zdravniki omenjajo spoštovanje določene prehrane. Posebna dieta pomaga bolniku učinkovito odpraviti negativne učinke presnovnih motenj. Običajno je prvi zaplet, s katerim se uravnotežena prehrana učinkovito spopade, motnja v presnovi maščob. V ozadju te patologije bolnik hitro pridobiva na teži, včasih se sooča z aterosklerozo, koronarno srčno boleznijo in stalnim zvišanjem krvnega tlaka.

V vseh opisanih situacijah strokovnjaki bolnikom predpisujejo diete, v katerih je količina hrane, bogate s purini, omejena ali popolnoma odsotna. Sem spadajo: gobe, meso, stročnice, ribe. Poleg tega so bolnikom prikazani dnevi na tešče z zelenjavnim, mlečnim ali sadnim menijem.

Vredno je povedati, da je treba dieto za kršitve presnove purina uporabljati precej dolgo. Bolnikova prehrana vključuje delne obroke 4-5 krat na dan.

Meni tudi izključuje purine, ima določene omejitve glede soli, beljakovin, maščob in ogljikovih hidratov. Energijska vrednost dnevne prehrane mora biti od 2700 do 2800 kalorij. Dnevni meni predvideva porabo 80 g beljakovin, 90 g maščobe, 400 g ogljikovih hidratov.

• pusto meso in ribe;
• mlečne komponente;
• kruh iz prve stopnje moke;
• vse vrste žit;
• zelenjava in sadje v kakršni koli obliki.

Treba je izključiti:

• mastne ribe in meso;
• maline;
• močan čaj in kava;
• čokolada;
• kakav v prahu;
• stročnice;
• brusnice;
• kislica.

Prepovedana so tudi različna jedilna olja.

Ob upoštevanju pravilno izbrane prehrane in drugih komponent kompleksnega zdravljenja bolnik občuti znatno olajšanje v samo nekaj tednih.

Purinske (adenin, gvanin) in pirimidinske (citozin, uracil in timin) baze so del nukleinskih kislin – RNK in DNK. Kršitev njihovega metabolizma vodi do povečanja ravni sečne kisline in je opažena pri različnih ledvičnih boleznih, levkemiji, še posebej pa pri protinu, znanem že od Hipokratovih časov.

protin(podagra; grška past, bolečine, šibkost v nogah; protin iz podos - noga, stopalo + agra - napad, napad) - kronična bolezen, ki jo povzroča kršitev presnove purina. Zanj je značilno odlaganje soli sečne kisline v tkivih z razvojem vnetnih in nato destruktivnih sklerotičnih sprememb v njih. Manifestira se predvsem s ponavljajočim se artritisom, nastankom podkožnih vozlov, simptomi urolitiaze. Trenutno se izraz "protin" nanaša na skupino bolezni, ki se manifestirajo:

1) hiperurikemija;

2) ponavljajoči se napadi akutnega artritisa, pri katerih se kristali natrijevega urata nahajajo v levkocitih iz sinovialne tekočine;

3) velike usedline natrijevega urata, najpogosteje v sklepih okončin in okoli njih, ki jih pogosto spremljata deformacija sklepov in huda šepavost;

4) poškodbe ledvic, vključno z intersticijskimi tkivi in ​​krvnimi žilami;

5) nastanek kamnov iz sečne kisline.

Ti simptomi se lahko pojavijo ločeno ali V razne kombinacije. Protin je razvrščen kot večfaktorska bolezen. Ker dva specifična vzroka protina (pomanjkanje hipoksantinguanin fosforiboziltransferaza in hiperaktivnost 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetaza) vezan na kromosom X, potem je protin bolezen starejših moških; ženske predstavljajo do 5% primerov. Otroci in mladostniki redko zbolijo. Največja incidenca se pojavi v petem desetletju življenja. Na splošno za protinom trpi od 0,13 do 0,37% celotne populacije.

Torej, obvezni simptom protina je hiperurikemija. Do absolutnega zvišanja ravni urata v serumu naj bi prišlo, ko koncentracija preseže mejo topnosti natrijevega urata v serumu. Za urate je ta meja 60 mg/l za ženske in 70 mg/l za moške. Serumske koncentracije urata, večje od 70 mg/l (učinek prenasičenosti serumskega urata), povečajo tveganje za protinski artritis in nefrolitiazo. Na ravni urata vplivajo spol, starost (očitno zaradi učinka estrogenov in androgenov na ledvični očistek urata), telesna teža, krvni tlak, ravni dušika sečnine v krvi in ​​kreatinina, uživanje alkohola (kronično uživanje alkohola poveča nastajanje sečne kisline in zmanjša njeno izločanje ) .

Hiperurikemijo najdemo pri 2-18% populacije. Pogostost in razširjenost protina je manjša od hiperurikemije in je 0,20-0,35 na 1000 ljudi. Hiperurikemija je nujen pogoj za razvoj protina. Sečna kislina nastane pri oksidaciji purinskih baz. 2/3 sečne kisline se izloči z urinom (300-600 mg / dan), 1/3 pa skozi prebavni trakt, v katerem jo uničijo bakterije.

Hiperurikemija je lahko posledica povečane stopnje proizvodnje sečne kisline, zmanjšanega ledvičnega izločanja ali obojega. V zvezi s tem se protin in hiperurikemija delita na presnovne in ledvične.

Metabolična hiperurikemija in protin zaradi povečane proizvodnje sečne kisline, kar lahko ocenimo s povečanim izločanjem (več kot 600 mg / dan) sečne kisline, tudi v pogojih omejenega vnosa purinov s hrano. Ta vrsta protina predstavlja manj kot 10% vseh primerov bolezni.

Urinarni kislina, znano, da je končni produkt presnove purina. Hitrost sinteze sečne kisline pri človeku določa znotrajcelična koncentracija 5-fosforibozil-1-pirofosfata (FRPP): s povečanjem ravni FRPP v celici se poveča sinteza sečne kisline, z zmanjšanjem pa se zmanjša.

Prekomerna proizvodnja sečne kisline je lahko primarna ali sekundarna. Primarna hiperurikemija zaradi prirojenega pomanjkanja hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze ali povečane aktivnosti FRPP sintetaze in se deduje vezano na X kromosom. sekundarna hiperurikemija, zaradi čezmerne proizvodnje sečne kisline, je lahko povezana z mnogimi razlogi:

1) pospešitev de novo biosinteze purina;

2) insuficienca glukoza-6-fosfataze (na primer pri bolezni shranjevanja glikogena tipa I), pri kateri pride do povečane proizvodnje sečne kisline in pospešene de novo sinteze purinov;

3) pospešitev sinteze FRPP;

4) pospešitev razgradnje purinskih nukleotidov.
Zadnja dva vzroka sta vključena v pomanjkanje v celici

glukoza kot vir energije. Menijo, da je pri večini bolnikov s sekundarno hiperurikemijo zaradi čezmernega nastajanja sečne kisline glavna motnja pospešena cirkulacija nukleinskih kislin, kar je značilno za številne bolezni: mielozo, limfocitno levkemijo, mielom, sekundarno policitemijo, perniciozno anemijo, talasemija, hemolitična anemija, infekcijska mononukleoza, karcinom itd. Pospešeno kroženje nukleinskih kislin povzroči hiperurikemijo in kompenzacijsko povečanje hitrosti de novo biosinteze purina.

Ledvična hiperurikemija in protin zaradi zmanjšanega izločanja sečne kisline skozi ledvice. Predstavlja do 90% vseh primerov protina. Izločanje sečne kisline je odvisno od glomerulne filtracije, tubulne reabsorpcije in sekrecije.

Zmanjšanje hitrosti filtracije (faktor 1), povečana reabsorpcija v proksimalnih tubulih (faktor 2) ali zmanjšanje hitrosti izločanja (faktor 3) sečne kisline zmanjšajo njeno izločanje skozi ledvice. Pri bolnikih s protinom so verjetno prisotni vsi trije dejavniki.

Ledvični tip hiperurikemije in protina je lahko primarni in sekundarni. Primarni ledvični protin se pojavi pri bolnikih s patologijo ledvic: policistično, svinčeno nefropatijo. Sekundarno ledvično hiperurikemijo lahko opazimo pri jemanju diuretikov, ki zmanjšajo volumen plazme v obtoku, kar spremlja zmanjšanje filtracije sečne kisline, povečanje njene tubularne reabsorpcije in zmanjšanje izločanja sečne kisline. Tudi številna druga zdravila (nizki odmerki aspirina, nikotinska kislina, pirazinamid, etanol itd.) povzročajo hiperurikemijo z zmanjšanjem izločanja sečne kisline, vendar mehanizmi še niso ugotovljeni.

Nefrogeni diabetes insipidus, insuficienca nadledvične žleze, zmanjšanje CCP, povzročajo hiperurikemijo. Hiperurikemija je lahko posledica kompetitivnega zaviranja izločanja sečne kisline s presežkom organskih kislin, ki se izločajo s podobnimi mehanizmi ledvičnih tubulov kot sečna kislina. Presežek organskih kislin opazimo med stradanjem (ketoza, proste maščobne kisline), alkoholno in diabetično ketoacidozo, laktacidozo katerega koli izvora.

Hiperurikemija, značilna za hiperparatiroidizem, hipoparatiroidizem, hipotiroidizem, ima lahko tudi ledvično osnovo, vendar mehanizem njenega nastanka ni jasen. Razvoj protina poteka skozi 4 stopnje:

1) asimptomatska hiperurikemija,

2) akutni protinski artritis,

3) medkritično obdobje,

4) kronične protinske usedline v sklepih.

Faza asimptomatske hiperurikemije za katero je značilno zvišanje ravni urata v serumu, vendar ni simptomov artritisa, artritičnih usedlin v sklepih ali kamnov sečne kisline. Pri moških, nagnjenih k klasičnemu protinu, se hiperurikemija začne med puberteto, pri ogroženih ženskah pa z nastopom menopavze. Asimptomatska hiperurikemija lahko traja vse življenje. Kljub dejstvu, da je hiperurikemija določena pri skoraj vseh bolnikih s protinom, le 5% posameznikov s hiperurikemijo kdaj razvije to bolezen.

Stopnja asimptomatske hiperurikemije se konča s prvim napadom protinskega artritisa ali nefrolitiaze.

Artritis je praviloma pred nefrolitiazo, ki se običajno razvije po 20-30 letih vztrajne hiperurikemije.

Naslednja stopnja - akutni protinski artritis. Razlogi za začetno kristalizacijo natrijevega urata v sklepu po dolgem obdobju asimptomatske hiperurikemije niso popolnoma razumljeni, čeprav je znano, da odlaganje urata v tkivih olajša premik pH na kislo stran in kršitev metabolizem mukopolisaharidov, ki vzdržujejo urate v raztopljenem stanju. Vztrajna hiperurikemija končno vodi do nastanka mikrodepozitov v skvamoznih celicah sinovialne membrane in do kopičenja natrijevega urata v hrustancu na proteoglikanih, ki imajo visoko afiniteto do njega. Različni vzroki, največkrat pa travma, ki jo spremlja uničenje mikrookolja in pospešitev cirkulacije hrustančnih proteoglikanov, povzročijo sproščanje uratnih kristalov v sinovialno tekočino. Nizka temperatura v sklepu, neustrezna reabsorpcija vode in urata iz sinovialne tekočine v sklepni votlini povzročijo kopičenje zadostne količine uratnih kristalov v njej. Kristale sečne kisline v sklepih fagocitirajo nevtrofilci, nato pa jih uničijo s sproščanjem lizosomskih encimov, ki so mediatorji akutnega protinskega vnetja. Akutni napad artritisa sprožijo številne stvari, vključno z:

1) fagocitoza kristalov z levkociti s hitrim sproščanjem kemotaktičnih proteinov iz njih;

2) aktivacija kalikreinskega sistema;

3) aktivacija komplementa s kasnejšo tvorbo njegovih kemotaktičnih komponent;

4) uničenje lizosomov levkocitov s kristali urata in sproščanje lizosomskih produktov v sinovialno tekočino.

Če je bil dosežen določen napredek pri razumevanju patogeneze akutnega utičnega artritisa, je še vedno treba odgovoriti na mnoga vprašanja v zvezi s spontano razrešitvijo akutnega napada in učinkom kolhicina.

Sprva zelo boleč artritis prizadene enega od sklepov z malo splošnimi simptomi. Kasneje je v proces vključenih več sklepov v ozadju vročinskega stanja. Trajanje napadov je različno, vendar je še vedno omejeno. Prepredeni so z asimptomatskimi obdobji. Akutni protinski artritis je bolezen pretežno nog. Bolj kot je distalno mesto lezije, bolj značilni so napadi. Včasih se razvije protinski burzitis, najpogosteje pa so v proces vključene vrečke kolenskih in komolčnih sklepov. Pred prvim ostrim napadom protina lahko bolniki občutijo stalno bolečino z poslabšanji, pogosteje pa je prvi napad nepričakovan in ima "eksploziven" značaj. Običajno se začne ponoči, bolečina v vnetem sklepu je izjemno močna.

Napad lahko sprožijo travma, alkohol in nekatera zdravila, napake v prehrani in operacija. V nekaj urah intenzivnost doseže vrh, znaki napredujočega vnetja se jasno manifestirajo, levkocitoza se poveča, telesna temperatura se dvigne, ESR se poveča.

Napadi protina lahko trajajo en ali dva dni ali več tednov, vendar prenehajo praviloma spontano. Posledic ni, okrevanje pa se zdi popolno, tj. prihaja 3. stopnja asimptomatska faza, imenovano interkritično obdobje, v katerem se bolnik ne pritožuje. Pri 7% bolnikov do drugega napada sploh ne pride, pri 60% pa se bolezen ponovi v enem letu.

Interkritično obdobje pa lahko traja tudi do 10 let in se konča s ponavljajočimi se napadi, ki postajajo vedno daljši, remisije pa vse manj popolne. Pri kasnejših napadih je v proces običajno vključenih več sklepov, sami napadi postanejo hujši, daljši in spremlja jih vročina.

Pri nezdravljenih bolnikih je hitrost proizvodnje urata večja od hitrosti njegovega izločanja. Posledično se v hrustancu, sinovialnih membranah, kitah in mehkih tkivih pojavijo kopičenja kristalov natrijevega urata. Protinski depoziti so pogosto lokalizirani vzdolž ulnarne površine podlakti v obliki izboklin vrečke komolčnega sklepa, vendar v poteku Ahilove tetive, v območju vijačnice in antiheliksa ušesa. Lahko ulcerirajo in izločajo belkasto viskozno tekočino, bogato s kristali natrijevega urata. Protinske usedline se redko okužijo.

Pri 90% bolnikov s protinskim artritisom se odkrijejo različne stopnje ledvične disfunkcije - nefropatija. Pred uvedbo hemodialize je zaradi odpovedi ledvic umrlo 17-25 % bolnikov s protinom.

Obstaja več vrst poškodb ledvičnega parenhima:

1) uratna nefropatija, povzročeno z odlaganjem kristalov natrijevega urata v intersticijskem tkivu ledvic;

2) obstruktivna nefropatija, zaradi tvorbe kristalov sečne kisline v zbiralnicah, ledvičnem pelvisu ali sečevodih.

Dejavniki, ki prispevajo k nastanku uratnih usedlin v ledvicah, niso znani. Nefrolitiaza se pojavi s pogostnostjo 1-2 primerov na 1000 bolnikov s protinom. Glavni dejavnik, ki prispeva k nastanku sečnokislinskih kamnov, je povečano izločanje sečne kisline. Hiperuriricacidurija je lahko posledica primarnega protina, prirojene motnje presnove purina, ki vodi do povečane proizvodnje sečne kisline, mieloproliferativne bolezni in drugih neoplastičnih procesov.

Če izločanje sečne kisline z urinom presega 1100 mg / dan, pogostost nastajanja kamnov doseže 50%.

Tvorba sečnokislinskih kamnov je povezana tudi s hiperurikemijo: pri vrednosti sečne kisline 130 mg/l in več je incidenca tvorbe kamnov približno 50 %. Tvorba kamnov sečne kisline prispeva k prekomernemu zakisljevanju urina; koncentracija urina. Kristali sečne kisline lahko služijo kot jedro za nastanek kalcijevih kamnov.

Načela patogenetske preventive in zdravljenja bolan z kršitev metabolizma purina. Ker je akutni urinarni artritis vnetni proces, je treba izvajati protivnetno zdravljenje, predvsem s kolhicinom (stabilizira membrane lizosomov, zavira kemotakso in fagocitozo, ima antimitotični učinek na nevtrofilce), dokler se bolnikovo stanje ne izboljša ali ne izginejo neželeni učinki iz prebavil. pojavijo ( pri intravenskem dajanju kolhicina se neželeni učinki iz prebavil ne pojavijo). Stranski učinki vključujejo: depresijo kostnega mozga, alopecijo, odpoved jeter, duševno depresijo, konvulzije, ascendentno paralizo, depresijo dihanja. Od drugih protivnetnih zdravil so učinkoviti indometacin, fenilbutazon, naproksen, fenoprofen. Zdravila, ki spodbujajo izločanje sečne kisline, in alopurinol pri akutnem napadu protina so neučinkoviti. Z neučinkovitostjo ali kontraindikacijami za kolhicin in nesteroidna protivnetna zdravila se uporablja sistemsko (intravensko ali peroralno) ali lokalno (v sklepu) dajanje glukokortikoidov. To zdravljenje je še posebej uporabno, kadar ni mogoče uporabiti standardnega režima odmerjanja.

Hiperurikemija zaradi delnega ali popolnega pomanjkanja hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze (pomanjkanje tega encima zmanjša porabo fosforibozil pirofosfata, ki se kopiči v koncentracijah, večjih od običajnih, pospešuje novo biosintezo purina, kar vodi v hiperprodukcijo sečne kisline), bo uspešno podlegla. učinki alopurinola, zaviralca ksantin oksidaze, ki katalizira pretvorbo ksantina in hipoksantina v sečno kislino.

Da bi zmanjšali verjetnost ponovitve akutnega napada, je priporočljivo:

Dnevni profilaktični kolhicin ali indometacin;

Nadzorovano hujšanje pri debelih bolnikih;

Odprava številnih provocirajočih dejavnikov (alkohol);

Uporaba antihiperurikemijskih zdravil za vzdrževanje ravni urata v krvnem serumu pod 70 mg/l, tj. v minimalni koncentraciji, pri kateri urat nasiči zunajcelično tekočino. Urikozurična zdravila (probenecid, sulfinpirazon) povečajo izločanje urata skozi ledvice.

Omejitev vnosa živil, bogatih s purini (meso, ribe, jetra, fižol).

Hiperurikemijo lahko korigiramo z alopurinolom, ki zavira ksantin oksidazo in s tem zmanjša sintezo sečne kisline. Da bi preprečili nefropatijo sečne kisline, se zatečejo k vodnim obremenitvam in diuretikom, alkalinizaciji (natrijev bikarbonat) urina, tako da se sečna kislina spremeni v topen natrijev urat, in imenovanju alopurinola.

Acetonemični sindrom pri otrocih (AS) ali sindrom cikličnega acetonemskega bruhanja (nediabetična ketoza, nediabetična ketoacidoza, acetonemično bruhanje) je skupek simptomov, ki nastanejo zaradi povečane vsebnosti ketonskih teles v krvi: acetona. , acetoocetna kislina in β-hidroksimaslena kislina - produkti razgradnje maščobnih kislin, kislin in ketogenih aminov.

Obstaja primarni (idiopatski) in sekundarni (v ozadju somatskih, infekcijskih, endokrinih bolezni, tumorjev in lezij centralnega živčnega sistema) acetonemični sindrom. Najbolj zanimiv je primarni AS, o katerem bomo govorili v nadaljevanju.

Razširjenost

AS je bolezen pretežno otroštva, ki se kaže s stereotipnimi ponavljajočimi se epizodami bruhanja, ki se izmenjujejo z obdobji popolnega dobrega počutja. Pogosto se pojavi pri otrocih v prvih letih življenja. Razširjenost AS je slabo razumljena. AS prizadene 2,3 % Avstrijcev in 1,9 % prebivalcev Škotske. V Indiji je AS odgovoren za 0,51 % vseh sprejemov v pediatrične bolnišnice. Po ruski literaturi se primarni AS pojavi pri 4-6% otrok, starih od 1 do 13 let. Pogosteje je AS registriran pri dekletih. Mediana starost pojava AS je 5 let. 50% bolnikov s to patologijo potrebuje hospitalizacijo in intravenske tekočine. Povprečni letni stroški pregleda in zdravljenja enega bolnika s to patologijo v ZDA znašajo 17 tisoč dolarjev.

Etiologija in patogeneza

Glavni dejavnik, v ozadju katerega nastane AS, je anomalija konstitucije - nevroartritična diateza (NAD). Vendar pa lahko kakršni koli stresni, toksični, alimentarni, endokrini učinki na presnovo energije, tudi pri otrocih brez NAD, povzročijo razvoj acetonemične bruhanja.

Običajno se katabolne poti presnove ogljikovih hidratov, beljakovin in maščob križajo v Krebsovem ciklu, univerzalni poti za oskrbo telesa z energijo.

Izhodiščni dejavnik za razvoj ketoze je stres z relativno prevlado kontrainsularnih hormonov in prehranske motnje v obliki stradanja ali prekomernega uživanja maščobnih in beljakovinskih živil (ketogenih aminokislin) s pomanjkanjem ogljikovih hidratov. Absolutno ali relativno pomanjkanje ogljikovih hidratov povzroči stimulacijo lipolize za zadovoljevanje potreb telesa.

Ketoza povzroča številne škodljive učinke na otrokovo telo. Prvič, s pomembnim povečanjem ravni ketonskih teles, ki so anionski darovalci, se pojavi presnovna acidoza s povečano anionsko vrzeljo - ketoacidoza.

Njegova kompenzacija se izvaja zaradi hiperventilacije, kar vodi do hipokapnije, kar povzroči vazokonstrikcijo, vključno s cerebralnimi žilami. Drugič, presežek ketonskih teles ima narkotičen učinek na centralni živčni sistem, do razvoja kome. Tretjič, aceton je topilo maščob in poškoduje lipidni dvosloj celičnih membran.

Poleg tega uporaba ketonskih teles zahteva dodatno količino kisika, kar lahko povzroči neskladje med dostavo in porabo kisika, kar pomeni, da prispeva k razvoju in vzdrževanju patološkega stanja.

Presežek ketonskih teles draži sluznico prebavil, kar se klinično kaže z bruhanjem in bolečinami v trebuhu. Našteti škodljivi učinki ketoze v kombinaciji z drugimi motnjami vodno-elektrolitnega in kislinsko-bazičnega ravnovesja (hipo-, izo- in hipertonična dehidracija, presnovna acidoza zaradi izgube bikarbonata in/ali kopičenja laktata) prispevajo k hujšemu poteku bolezni. bolezen, povečati dolžino bivanja v terapiji enote intenzivne nege.

NAD je poligensko podedovana presnovna anomalija, ki temelji na motnjah presnove purina s prekomerno tvorbo sečne kisline in njenih prekurzorjev, nestabilnosti drugih vrst presnove (predvsem ogljikovih hidratov in lipidov) z nagnjenostjo k ketozi in mediatorskih funkcij živčnega sistema. sistem, ki določa značilnosti njegovih reakcij.

Genetski dejavniki, ki povzročajo hiperurikemijo, vključujejo številne encimske okvare: pomanjkanjensferaze; pomanjkanje glukoza-6-fosfataze; povečanje katalitične aktivnosti encima fosforibozil pirofosfat sintetaze.

Dedni dejavnik motenj presnove purina potrjujejo rezultati družinskih genetskih študij otrok z NAD: pogostost odkrivanja nevropsihiatričnih bolezni v rodovniku takih otrok je do 18%, protin je zabeležen v 22% primerov. Pri sorodnikih 1. stopnje sorodstva - urolitiaza, diateza sečne kisline, presnovni artritis se pojavljajo 20-krat pogosteje kot v kontrolni skupini. Bolezni obtočil (ishemična bolezen srca, hipertenzija), diabetes mellitus so 2-krat pogostejši.

Prosti purini in njihove spojine so še posebej pomembni v življenju organizma; sinteza purinskih baz je osrednja povezava v biosintezi nukleotidov, ki so vključeni v skoraj vse znotrajcelične biokemične procese:

- so aktivirani prekurzorji DNA in RNA;

- nukleotidni derivati ​​- aktivirani vmesni produkti številnih sinteznih reakcij;

- adenin nukleotid adenozin trifosforne kisline - univerzalna energetska »valuta« v bioloških sistemih;

- adeninski nukleotidi - sestavine treh glavnih koencimov: NAD, FAD in COA;

- purinski nukleotidi igrajo splošno regulativno vlogo pri biološki aktivnosti celic in se spreminjajo v ciklične nukleotide - ciklični adenozin monofosfat in ciklični gvanozin monofosfat.

Pri ljudeh sta glavna vira sinteze purinov fosforibozil monofosfat in glutamin, iz katerih nastane inozinska kislina - glavni prekurzor purinskih nukleotidov, ki vsebuje popolnoma pripravljen purinski obročni sistem.

Zanimanje za preučevanje presnove purina in njegovega končnega produkta, sečne kisline, iz leta v leto narašča, kar je povezano z vztrajnim naraščanjem pogostnosti tako asimptomatske kot klinično izražene hiperurikemije, biološke anomalije, značilne samo za človeka.

Obstajajo tri glavne poti za nastajanje sečne kisline v telesu:

- iz purinov, ki se sproščajo pri razgradnji tkiv;

- iz purinov, ki jih vsebuje hrana;

- iz sintetično ustvarjenih purinov.

Hiperurikemijo lahko odkrijemo pri skoraj 38 % ljudi, raven sečne kisline v krvi pa je odvisna od starosti, spola, narodnosti, geografskega območja, stopnje urbanizacije, načina prehrane.

Hiperurikemija je lahko primarna ali sekundarna. Obstajata dva načina razvoja primarne hiperurikemije - presnovni in izločevalni. Prvi je povezan z znatnim vnosom purinov v telo in njihovo povečano tvorbo. Povečana sinteza sečne kisline, značilna za NAD, je lahko posledica različnih encimskih okvar, od katerih so glavne:

- pomanjkanje glutaminaze, ki pretvori glutamin v glutaminsko kislino in amoniak;

- pomanjkanjensferaze, ki zagotavlja sintezo purinskih baz (hipoksantin in gvanin) in nukleotidov (inozin monofosfat in gvanozin monofosfat);

- hipoprodukcija urikaze, ki pretvori sečno kislino v bolj razredčen alantoin;

- presežek fosforibozil pirofosfat sintetaze, ki katalizira sintezo fosforibozil pirofosfata iz ATP in riboza-5-fosfata;

hiperaktivnost ksantin oksidaze, ki oksidira hipoksantin v ksantin in sečno kislino.

Klinika, diagnostika

Trenutno se NAD obravnava kot stanje s pomanjkanjem encimov, za katerega je značilno:

- povečana razdražljivost in hitra izčrpanost živčnega sistema na vseh ravneh sprejema s prisotnostjo prevladujočega žarišča kongestivnega vzbujanja v hipotalamično-diencefalnem območju;

- pomanjkanje jetrnih encimov (glukoza-6-fosfataza, hipoksantin-gvanin-fosforibozil pirofosfat sintetaza);

- nizka acetilna sposobnost acetilkoencima A zaradi pomanjkanja oksalne kisline, ki je potrebna za vključitev acetilkoencima A v Krebsov cikel;

- kršitev mehanizma ponovne uporabe sečne in mlečne kisline;

- kršitev presnove maščob in ogljikovih hidratov;

- kršitev endokrine regulacije metabolizma.

Za otroke z NAD takoj po rojstvu je značilna povečana razdražljivost, čustvena labilnost, motnje spanja, strah. Možna sta aerofagija in pilorospazem. Do starosti enega leta običajno opazno zaostajajo za svojimi vrstniki v masi. Nasprotno, nevropsihični razvoj je pred starostnimi normami. Otroci hitro obvladajo govor, kažejo radovednost, zanimanje za okolje, dobro si zapomnijo in pripovedujejo slišano, vendar pogosto v svojem vedenju kažejo trmoglavost in negativizem. Od starosti 2-3 let imajo enakovredne napade protina in krize v obliki prehodnih nočnih bolečin v sklepih, spastične bolečine v trebuhu, diskinezije žolčevodov in želodca, intolerance na vonjave, drugih vrst idiosinkrazije, migrene, acetonemije. krize. Včasih obstaja vztrajno subfebrilno stanje. Možni so tiki, horeične in tikom podobne hiperkineze, afektivne konvulzije, logonevroza, enureza. Pogosto se pojavijo respiratorne in kožne alergijske manifestacije v obliki atopične bronhialne astme, atopičnega dermatitisa, urtikarije, Quinckejevega edema, v starosti do 1 leta pa so alergijske kožne lezije izjemno redke in se praviloma pojavijo po 2- 3 leta. V patogenezi kožnega sindroma niso pomembne samo alergijske, ampak tudi paraalergijske (neimunske) reakcije zaradi sproščanja biološko aktivnih snovi, zmanjšanja sinteze cikličnih nukleotidov in močnega zaviralnega učinka sečne kisline na adenilciklazo. . Ena od tipičnih manifestacij NAD je salurija s prevladujočo uraturijo. Izločanje soli občasno opazimo hkrati z disurijo, ki ni povezana z okužbo. Vendar pa je možen razvoj pielonefritisa, ki se pogosto pridruži nefrolitiazi. Pri otrocih pred puberteto in puberteto se pogosto odkrije astenonevrotični ali psihastenični tip poudarjanja. Dekleta kažejo histerične značajske lastnosti. Med nevrozami prevladuje nevrastenija. Vegetativno-žilna disfunkcija pogosto poteka v skladu s hiperkinetičnim tipom.

Najbolj izrazita manifestacija presnovnih motenj pri otrocih z NAD, ki zahtevajo intenzivno medicinsko oskrbo, je acetonska kriza. Njegov razvoj lahko olajšajo številni dejavniki, ki imajo v pogojih povečane razdražljivosti živčnega sistema stresni učinek: strah, bolečina, konflikt, hiperinsolacija, fizični ali psiho-čustveni stres, sprememba mikrosocialnega okolja, prehranske napake ( visoka vsebnost beljakovin in maščob) in celo pozitivna čustva "v presežku". Povečana razdražljivost vegetativnih centrov hipotalamusa, ki se pojavi pri NAD, pod vplivom stresnih dejavnikov povzroči povečano lipolizo in ketogenezo, kar povzroči nastanek velikega števila ketonskih teles. To povzroči draženje centra za bruhanje možganskega debla, kar povzroči bruhanje.

Acetonemične krize se pojavijo nenadoma ali po prekurzorjih (avri), ki vključujejo anoreksijo, letargijo, vznemirjenost, migrenski glavobol, slabost, bolečine v trebuhu predvsem v predelu popka, aholično blato in vonj po acetonu iz ust.

Klinična slika acetonske krize:

- ponavljajoče se ali neprekinjeno bruhanje v 1-5 dneh (poskus pitja ali hranjenja otroka izzove bruhanje);

- dehidracija in zastrupitev (bledica kože z značilnim rdečico, telesna nedejavnost, hipotenzija mišic);

- anksioznost in vznemirjenost na začetku krize nadomestijo letargija, šibkost, zaspanost, v redkih primerih so možni simptomi meningizma in konvulzije;

- hemodinamske motnje (hipovolemija, oslabitev srčnih tonov, tahikardija, aritmija);

- spastični abdominalni sindrom (krči ali trdovratne bolečine v trebuhu, slabost, zastajanje blata);

- povečanje jeter za 1-2 cm, ki traja 5-7 dni po olajšanju krize;

- zvišanje telesne temperature na 37,5-38,5 ° C;

- prisotnost acetona v urinu, bruhanju, izdihanem zraku, v krvi - povečana koncentracija ketonskih teles;

- hipokloremija, presnovna acidoza, hipoglikemija, hiperholesterolemija, beta-lipoproteinemija;

- v periferni krvi zmerna levkocitoza, nevtrofilija, zmerno povečanje ESR.

Diagnostika

Diagnoza AS temelji na preučevanju anamneze, analizi pritožb, kliničnih simptomov in rezultatov nekaterih instrumentalnih in laboratorijskih preiskav. Ugotoviti je treba naravo AS: primarno ali sekundarno. Diagnoza mora vsebovati razčlenitev glavnih sindromov, ki vnaprej določajo resnost otrokovega stanja (dehidracija, acidoza, hipovolemija itd.).

Diagnostična merila za sindrom cikličnega acetonemskega bruhanja (primarni AS) so opredeljena z mednarodnim konsenzom (1994).

Zahtevana merila:

- ponavljajoče se, hude, posamezne epizode bruhanja;

— različni intervali trajanja normalnega zdravja med epizodami;

- trajanje epizod bruhanja od nekaj ur do enega dneva;

- negativni rezultati laboratorijskih, radioloških in endoskopskih preiskav, ki bi lahko pojasnili etiologijo bruhanja kot manifestacije patologije prebavnega trakta.

Dodatna merila:

- za bruhanje je značilna stereotipnost, vsaka epizoda pa je podobna prejšnji po času, intenzivnosti in trajanju;

- napadi bruhanja se lahko končajo spontano in brez zdravljenja;

- povezani simptomi vključujejo slabost, bolečine v trebuhu, glavobol, šibkost, fotofobijo, letargijo;

- povezani znaki vključujejo povišano telesno temperaturo, bledico, drisko, dehidracijo, prekomerno slinjenje in socialno neprilagojenost;

Bruhanje pogosto vsebuje žolč, sluz in kri. Hematemeza je pogosto posledica retrogradnega prolapsa kardialnega dela želodca skozi gastroezofagealni sfinkter (t.i. propulzivna gastropatija), kot pri klasičnem Mallory-Weissovem sindromu.

Diferencialna diagnoza primarnega AS

Ugotoviti je treba, ali obstaja primarni AS ali sekundarni. Potrebne so izjeme:

- diabetična ketoacidoza (določitev ravni glikemije);

- akutna kirurška patologija gastrointestinalnega trakta;

– nevrokirurška patologija (MRI, CT možganov);

- infekcijska patologija (klinična slika, hiperlevkocitoza, povišan ESR);

- zastrupitev.

Zdravljenje

Zdravljenje acetonemskega sindroma lahko razdelimo na dve stopnji: lajšanje acetonemične krize in izvajanje ukrepov v interiktalnem obdobju, namenjenih preprečevanju recidivov.

Lajšanje acetonske krize

Cilje in usmeritve zdravljenja AS pri otrocih je mogoče oblikovati na naslednji način:

1) prehrana je dodeljena vsem bolnikom. Vsebovati mora lahko prebavljive ogljikove hidrate, obogateno s tekočino, omejiti vnos maščob;

2) imenovanje prokinetikov (dommperidon, metoklopramid), encimov in kofaktorjev presnove ogljikovih hidratov (tiamin, kokarboksilaza, piridoksin) prispeva k zgodnejši obnovi tolerance za hrano in normalizaciji presnove ogljikovih hidratov in maščob;

3) infuzijska terapija mora:

- hitro odpraviti hipovolemijo in pomanjkanje zunajcelične tekočine za izboljšanje perfuzije in mikrocirkulacije;

4) v primerih zmerne ketoze (aceton v urinu do "++"), ki je ne spremlja izrazita dehidracija, motnje vodno-elektrolitov in nenadzorovano bruhanje, sta indicirana dietna terapija in peroralna rehidracija v kombinaciji z uporabo prokinetikov v starosti. odmerke in etiotropno zdravljenje osnovne bolezni.

Pri začetnih simptomih acetonske krize ali njenih predhodnikov je priporočljivo očistiti in sprati črevesje z 1-2% raztopino natrijevega bikarbonata in dati otroku vsakih 10-15 minut piti sladek čaj z limono, negazirano alkalno. mineralna voda (Luzhanskaya, Borjomi itd.), 1-2% raztopina natrijevega bikarbonata, kombinirane raztopine za peroralno rehidracijo. Hrana mora vsebovati lahko prebavljive ogljikove hidrate in minimalno količino maščob (tekoči zdrob ali ovsena kaša, pire krompir, mleko, pečena jabolka). Zdravljenje z zdravili vključuje antispazmodike (drotaverin za otroke od 1 do 6 let - 10-20 mg 2-3 krat na dan, šoloobvezne otroke - 20-40 mg 2-3 krat na dan; papaverinijev bromid (po 5 letih). - 50 -100 mg / dan); enterosorbenti (v starostnem odmerku).Zaradi zakasnitve blata pri bolnikih uporaba diosmektina ni priporočljiva.

V primeru razvoja acetonske krize, ki jo spremlja ponavljajoče se ali neustavljivo bruhanje, je zdravljenje usmerjeno v odpravo acidoze, ketoze, dehidracije in diselektrolitemije. Priporočljivo je ponovno očistiti črevesje in ga nato 1-2 krat na dan izpirati z 1-2% raztopino natrijevega bikarbonata.

Indikacije za imenovanje infuzijske terapije:

1. Vztrajno in ponavljajoče se bruhanje, ki se ne ustavi po imenovanju prokinetikov.

2. Prisotnost zmerne (do 10 % telesne teže) in/ali hude (do 15 % telesne teže) dehidracije.

3. Prisotnost dekompenzirane presnovne acidoze s povečano anionsko vrzeljo.

4. Prisotnost hemodinamičnih in mikrocirkulacijskih motenj.

5. Znaki motenj zavesti (sopor, ketoacidotična koma).

Prisotnost anatomskih in funkcionalnih težav pri oralni rehidraciji (malformacije obraznega skeleta in ustne votline), nevrološke motnje (bulbarne in psevdobulbarne motnje).

Pred začetkom infuzijskega zdravljenja je treba zagotoviti zanesljiv venski dostop (predvsem periferni) z uporabo katetrov tipa Venflon ali analogov, da se določijo hemodinamični parametri, kislinsko-bazično in vodno-elektrolitno stanje.

Glavne naloge za začetek infuzijske terapije so:

- pri korekciji hipoglikemije, če ta obstaja;

- odprava hipovolemije;

- ponovna vzpostavitev zadovoljive mikrocirkulacije.

Kot raztopine za infundiranje se uporabljajo 5-10% raztopine glukoze z insulinom in kristaloidne raztopine natrija (0,9% raztopina natrijevega klorida, Ringerjeva raztopina) v razmerju 1: 1 ali 2: 1, ob upoštevanju metabolizma vode in elektrolitov. . Skupna količina vnesene tekočine je 50-60 ml/kg/dan. Reopoliglyukin (10-20 mg / kg) se uporablja za boj proti hipovolemiji in periferni hipoperfuziji. V kompleksni infuzijski terapiji se uporablja kokarboksilaza (50-100 mg / dan), 5% raztopina askorbinske kisline (2-3 ml / dan). S hipokaliemijo - korekcija ravni kalija (5% raztopina kalijevega klorida 1-3 ml / kg v 100 ml 5% raztopine glukoze intravensko).

Glede na razpoložljive podatke o omejeni sposobnosti najpogostejših kristaloidnih raztopin (fiziološke raztopine in raztopine glukoze) za hitro in učinkovito odpravljanje ketoze in njenih patofizioloških posledic obstajajo resni teoretični in praktični predpogoji za uporabo raztopin sladkornega alkohola kot alternativnega načina zdravljenja. ketotična stanja. Glavna razlika med sladkornimi alkoholi (sorbitol, ksilitol) je posebnost njihove presnove, in sicer njena neodvisnost od inzulina ter bistveno večji antiketogeni učinek.

Če je otrok pripravljen piti dovolj tekočine, lahko parenteralne infuzijske raztopine v celoti ali delno nadomestimo s peroralno rehidracijo, ki jo izvajamo s kombiniranimi zdravili. Pri vztrajnem in neustavljivem bruhanju je indicirano parenteralno dajanje metoklopramida (za otroke, mlajše od 6 let, enkratni odmerek 0,1 mg / kg, za otroke od 6 do 14 let - 0,5-1,0 ml). Glede na možne neželene stranske učinke živčnega sistema (omotica, ekstrapiramidne motnje, konvulzije) uvedba metoklopramida več kot 1-2 krat ni priporočljiva.

S hudim abdominalnim spastičnim sindromom se parenteralno dajejo antispazmodiki (papaverin, platifilin, drotaverin v starostnem odmerku). Če je otrok razburjen, nemiren, izražena hiperestezija, se uporabljajo pomirjevala - diazepamski pripravki v odmerkih srednjih let. Po prenehanju bruhanja je treba otroku dati zadostno količino tekočine: kompot iz suhega sadja, sladke sadne sokove, čaj z limono, nizkomineralizirane alkalne mineralne vode. Prikazana je dieta z ostro omejitvijo maščob, beljakovin in drugih ketogenih živil.

Terapevtski ukrepi v interiktalnem obdobju

Dejavnosti v interiktalnem obdobju so namenjene preprečevanju ponovitve acetonemičnih kriz in vključujejo številna področja, med katerimi je glavna terapevtska prehrana.

Dietna terapija za NAD je namenjena:

- omejiti uporabo živil, bogatih s purini;

- povečano izločanje sečne kisline skozi ledvice zaradi povečane diureze;

— zmanjšanje razdražljivosti avtonomnega živčnega sistema;

- spodbujanje alkalizacije urina;

- izločanje alergenov iz hrane in alergenih snovi.

- beljakovine (purini) prispevajo k endogeni tvorbi sečne kisline;

- maščobe negativno vplivajo na izločanje uratov iz telesa;

- Ogljikovi hidrati delujejo senzibilizirajoče.

Glede na velike potrebe otrokovega telesa po plastičnih snoveh pa je z NAD nevarno zmanjševati delež živalskih beljakovin v prehrani, čeprav je treba vnos čim bolj omejiti:

- meso mladih živali, perutnina in drobovina (ledvice, srce, jetra, pljuča, možgani, krvavice in jetrne klobase), saj vsebujejo veliko količino purinov. Prednost se daje mesu odraslih živali in ptic (govedina, pusta svinjina, zajec, piščanec, puran) v kuhani obliki;

- stročnice (grah, soja, bob, fižol);

- nekatere vrste rib (papaline, sardele, papalina, trska, ostriž, ščuka);

- gobe (jurčki);

- sol, ker zadržuje tekočino v tkivih in preprečuje izločanje spojin sečne kisline skozi ledvice.

Žele, omake, mesne in ribje juhe je treba izključiti iz prehrane, ker. 50% purinov, ko se kuhajo, gre v juho. Ne zlorabljajte izdelkov, ki imajo stimulativni učinek na živčni sistem (kava, kakav, močan čaj, začinjeni prigrizki, začimbe). Že majhne količine alkohola lahko poslabšajo izločanje sečne kisline, nizke ravni encima alkohol dehidrogenaze pri otrocih z NAD pa povečajo tveganje za odvisnost od alkohola.

- mleko in mlečni izdelki;

- zelenjava (krompir, belo zelje, kumare, korenje, paradižnik);

- sadje, jagode (jabolka, razen antonovke, lubenice, grozdje, marelice, breskve, hruške, slive, češnje, pomaranče);

- lešniki in orehi;

- izdelki iz moke;

- žita (razen ovsene kaše in poliranega riža);

- sladkor in med;

- izdelki, obogateni z niacinom, retinolom, riboflavinom in vitaminom C;

- velika količina tekočine (do 1,5-2,5 litra, odvisno od starosti) v obliki mešanic citrusov in citratov, korenčkovih napitkov, metinih in lipovih čajev, zelenjavnih, jagodičja in sadnih sokov, decokcij divje vrtnice in jagodičja, alkalnih mineralov vode. Slabo mineralizirane mineralne vode delujejo diuretično, spodbujajo procese glomerularne filtracije in normalizirajo presnovo vode in soli. Mineralne vode so predpisane s hitrostjo 3-5 ml / kg za sprejem trikrat na dan en mesec, 3-4 tečaje na leto. Alkalinizacija urina poveča topnost sečne kisline v urinu in prepreči nastanek uratnih kamnov. Za isti namen se porabi zelenjava in sadje. Njihov pozitiven učinek je v tem, da vsebujejo veliko količino kalijevih ionov, ki delujejo diuretično in povečajo izločanje uratov z urinom.

Zdravljenje AS v interiktalnem obdobju se izvaja v tečajih, vsaj 2-krat na leto, običajno izven sezone. Predpisani so hepatoprotektorji. Pri pogostih in hudih acetonemičnih krizah so za preprečevanje predpisani derivati ​​ursodeoksiholne kisline. Poleg hepatoprotektorjev se delovanje hepatocitov optimizira z lipotropnimi zdravili, ki jih je priporočljivo jemati 1-2 krat na leto. Z zmanjšanjem eksokrine funkcije trebušne slinavke se zdravljenje z encimskimi pripravki trebušne slinavke izvaja 1-1,5 meseca, dokler se parametri koprograma popolnoma ne normalizirajo. Za zdravljenje salurije se uporablja decokcija brinovih plodov, izvleček preslice, decokcija in infuzija listov brusnice. Prikazani so pomirjevala iz zdravilnih rastlin: pomirjevalni čaj, decokcija korenine baldrijana, decokcija plodov in cvetov gloga, izvleček pasijonke in mešanica Pavlova. Trajanje uporabe sedativov je odvisno od prisotnosti sindroma povečane nevrorefleksne razdražljivosti.

Otroci z NAD morajo ves čas upoštevati določena pravila glede režima. Najprej - zadostno bivanje na svežem zraku, redna, strogo odmerjena telesna aktivnost (ne prekomerno delo), obvezni vodni postopki (plavanje, kontrastni tuši, tuširanje), dolgotrajen spanec (vsaj 8 ur). Izogibati se je treba hiperinsolaciji. Priporočljivo je zmanjšati čas gledanja televizije in dela z računalnikom. Zaradi omejitve številnih izdelkov v prehrani otrok je priporočljivo izvajati tečaje vitaminske terapije v zimsko-pomladnem obdobju. Sanatorijsko in zdraviliško zdravljenje je indicirano v pogojih pitnega balneološkega letovišča.

Bibliografija

1. Gamenyuk N.I., Kirkilevsky S.I. infuzijsko terapijo. Teorija in praksa. - K .: Book Plus, 2004. - 208 str.

2. Georiyants M.A., Korsunov V.A., Shilova E.V. Nediabetična ketoacidoza v otroštvu: klinika, diagnostika in infuzijska terapija (smernice). - K., 2006. - 23 str.

3. Zaichik A.Sh., Churilov L.P. Osnove patokemije. - Sankt Peterburg: Elbi-SPb, 2000. - 687 str.

4. Zakirova R.A., Kuznetsova L.A. Ketoacitoza pri otrocih // Kazanski medicinski časopis. - 1988. - št. 1. - S. 29-31.

5. Tabolin V.A., Veltishcheva I.I. Klinične manifestacije hiperurikemije pri otrocih // Pediatrics. - 1981. - št. 6. - S. 5-78.

6. Kazak S.S., Beketova G.V. Acetonemični sindrom pri otrocih // Nova medicina. - 2003. - št. 2. - S. 58-61.

7. Kazak S.S., Beketova G.V. Diagnoza in dietna terapija acetonemskega sindroma pri otrocih // Obrazi Ukrajine. - 2005. - št. 1. - S. 83-86.

8. Kvashina L.V., Evgrafova N.B. Nevroartritična anomalija konstitucije, motnje presnove purina in acetonemični sindrom pri otrocih // Doctor. - 2003. - št. 3. - S. 79-82.

9. Korpačev V.V. Sladkor in sladila. - K .: Knjiga plus, 2004. - 320 str.

10. Kurilo L.V. Primarni acetonemični sindrom pri otrocih // Medicus Amicus. - 2002. - št. 5. - S. 4-7.

11 Lasitsa O.I., Sidelnikov V.M. Diateza pri otrocih. - K .: Zdravje, 1991.

12. Lukyanchikov V.S. Ketoza in ketoacidoza. Patobiokemijski vidik // BC. - 2004. - T. 12, št. 23.

13. Lutai T.I., Nechitalyuk I.M., Bratus O.P., Kincha S.D., Denisova S.Y. Anomalije ustave in acetonemični sindrom pri otrocih // Praksa in dosvid. - 2006. - št. 2. - S. 31-35.

14. Petrova S.G. Acetonemično bruhanje pri otrocih // Ukrajinski medicinski almanah. - 1998. - V. 1, št. 4. - S. 105-107.

15. Petrova S.G. Načela prehranjevanja otrok z nevro-artritičnimi anomalijami ustave // ​​Ukrajinski medicinski almanah. - 1999. - V. 2, št. 2. - S. 103-105.

16. Gordan N. Ponavljajoče se bruhanje v otroštvu, zlasti nevrološkega izvora, Dev. med. Otroški nevrol. - 1994. - št. 36 (5). - R. 463-467.

17. Li B.U., Balint J.P. Razvoj sindroma cikličnega bruhanja v našem razumevanju možgansko-črevesne motnje // Adv. Pediatr. - 2000. - Št. 47. - R. 117-126.

William N. Kelly, Thomas D. Palilla (William N. Kelley, Thomas D. Patella)

Izraz "protin" se nanaša na skupino bolezni, ki se v svojem polnem razvoju kažejo z: 1) zvišanjem ravni uratov v serumu; 2) ponavljajočimi se epizodami značilnega akutnega artritisa, pri katerih ktalijev monohidrat monosubstituiranega natrijev urat je mogoče odkriti v levkocitih iz sinovialne tekočine; 3) velike usedline natrijevega urat monohidrata (tofi), predvsem v sklepih okončin in okoli njih, kar včasih vodi do hude šepavosti in deformacij sklepov; 4) poškodbe ledvic , vključno z intersticijskimi tkivi in ​​krvnimi žilami; 5} nastanek ledvičnih kamnov iz sečne kisline. Vsi ti simptomi se lahko pojavijo ločeno in v različnih kombinacijah.

Razširjenost in epidemiologija. O absolutnem povečanju ravni urata v serumu govorimo, ko ta preseže mejo topnosti monosubstituiranega natrijevega urata v tem okolju. Pri temperaturi 37°C nastane nasičena plazemska raztopina urata v koncentraciji približno 70 mg/l. Višja stopnja pomeni prenasičenost v fizikalno-kemijskem smislu. Koncentracija urata v serumu je relativno povečana, ko preseže zgornjo mejo poljubno določenega normalnega območja, običajno izračunanega kot povprečna raven urata v serumu plus dve standardni deviaciji v populaciji zdravih posameznikov, razvrščenih po starosti in spolu. Po večini študij je zgornja meja pri moških 70, pri ženskah pa 60 mg / l. Z epidemiološkega vidika je koncentracija urata v. v serumu nad 70 mg/l se poveča do protiničnega artritisa ali nefrolitiaze.

Na raven urata vplivata spol in starost. Pred puberteto je tako pri dečkih kot pri deklicah koncentracija urata v serumu približno 36 mg/l, po puberteti pa se pri dečkih poveča bolj kot pri deklicah. Pri moških doseže plato po 20. letu in nato ostane stabilen. Pri ženskah, starih od 20 do 50 let, se koncentracija urata ohranja na konstantni ravni, vendar se z nastopom menopavze poveča in doseže raven, značilno za moške. Menijo, da so ta starostna in spolna nihanja povezana z razliko v ledvičnem očistku urata, na katerega očitno vpliva vsebnost estrogenov in androgenov. Drugi fiziološki parametri so povezani s koncentracijo urata v serumu, kot so višina, telesna teža, ravni dušika sečnine v krvi in ​​kreatinina ter krvni tlak. Povišane ravni urata v serumu so povezane tudi z drugimi dejavniki, kot so visoka temperatura okolja, uživanje alkohola, visok družbeni status ali izobrazba.

Hiperurikemijo po eni ali drugi definiciji najdemo pri 2-18% prebivalstva. V eni od pregledanih skupin hospitaliziranih bolnikov so se serumske koncentracije urata nad 70 mg/l pojavile pri 13 % odraslih moških.

Pogostnost in razširjenost protina je manjša kot pri hiperurikemiji. V večini zahodnih držav je incidenca protina 0,20-0,35 na 1000 ljudi, kar pomeni, da prizadene 0,13-0,37 % celotne populacije. Razširjenost bolezni je odvisna tako od stopnje zvišanja ravni urata v serumu kot od trajanja tega stanja. V zvezi s tem je protin predvsem bolezen starejših moških. Ženske predstavljajo le 5% primerov. V predpubertetnem obdobju otroci obeh spolov redko zbolijo. Običajna oblika bolezni se le občasno manifestira pred 20. letom starosti, največja incidenca pa se pojavi v peti 10. obletnici življenja.

Dedovanje. V ZDA družinsko anamnezo najdemo v 6-18% primerov protina, v sistematični raziskavi pa je ta številka že 75%. Težko je natančno določiti vrsto dedovanja zaradi vpliva okoljskih dejavnikov na koncentracijo urata v serumu. Poleg tega identifikacija več specifičnih vzrokov za protin kaže, da predstavlja skupno klinično manifestacijo heterogene skupine bolezni. V skladu s tem je težko analizirati naravo dedovanja hiperurikemije in protina, ne samo v populaciji, ampak tudi znotraj iste družine. Dva specifična vzroka protina, pomanjkanje hipoksantingvanin fosforiboziltransferaze in hiperaktivnost 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetaze, sta povezana z X. V drugih družinah sledi dedovanje po avtosomno dominantnem vzorcu. Še pogosteje genetske študije kažejo na večfaktorsko dedovanje bolezni.

Klinične manifestacije. Celoten naravni razvoj protina poteka skozi štiri stopnje: asimptomatska hiperurikemija, akutni protinski artritis, interkritično obdobje in kronične protinske usedline v sklepih. Nefrolitiaza se lahko razvije v kateri koli fazi, razen v prvi.

Asimptomatska hiperurikemija. To je stopnja bolezni, v kateri je raven serumskega urata povišana, vendar še niso prisotni simptomi artritisa, artritičnih usedlin v sklepih ali kamnov sečne kisline. Pri moških s klasičnim protinom se hiperurikemija začne v puberteti, medtem ko se pri ženskah iz skupine ka običajno pojavi šele v menopavzi. Nasprotno pa je pri nekaterih encimskih okvarah (v nadaljevanju) hiperurikemija določena že od rojstva. Čeprav lahko asimptomatska hiperurikemija vztraja vse življenje bolnika brez očitnih zapletov, se nagnjenost k njenemu prehodu v akutni protinski artritis povečuje glede na njeno stopnjo in trajanje. do nefrolitiaze se poveča tudi količina urata v serumu in korelira z izločanjem sečne kisline. Čeprav je hiperurikemija prisotna pri skoraj vseh bolnikih s protinom, le približno 5% tistih s hiperurikemijo kdaj razvije bolezen.

Stopnja asimptomatske hiperurikemije se konča s prvo stopnjo protiničnega artritisa ali nefrolitiaze. V večini primerov je artritis pred nefrolitiazo, ki se razvije po 20-30 letih vztrajne hiperurikemije. Vendar pa se pri 10-40% bolnikov ledvična kolika pojavi pred prvim pojavom artritisa.

Akutni protinski artritis. Primarna manifestacija akutnega protina je sprva zelo boleč artritis, običajno v enem od sklepov s slabimi splošnimi simptomi, kasneje pa je v proces vključenih več sklepov v ozadju vročine. Odstotek bolnikov, pri katerih se protin takoj manifestira kot poliartritis, ni bil natančno ugotovljen. Po mnenju nekaterih avtorjev doseže 40%, večina pa meni, da ne presega 3-14%. Trajanje ptupsov je spremenljivo, a še vedno omejeno, prepredeni so z asimptomatskimi obdobji. Vsaj v polovici primerov se prvi ptup začne v sklepu metatarzalne kosti prvega prsta. Na koncu 90% bolnikov doživi akutno bolečino v sklepih prvega prsta (protin).

Akutni protinski artritis je bolezen pretežno nog. Bolj kot je distalno mesto lezije, bolj značilne so ptupe. Po prvem prstu so v proces vključeni sklepi metatarzalnih kosti, gležnjev, petnih kosti, kolenskih kosti, zapestnih kosti, prstov in komolcev. Akutni napadi bolečine v ramenskih in kolčnih sklepih, sklepih hrbtenice, sakroiliakalnih, sternoklavikularnih in spodnji čeljusti se pojavijo redko, z izjemo oseb z dolgotrajno hudo boleznijo. Včasih se razvije protinski burzitis, najpogosteje pa so v proces vključene vrečke kolenskih in komolčnih sklepov. Pred prvim ostrim izbruhom protina lahko bolniki občutijo stalno bolečino z poslabšanji, pogosteje pa je prvi izbruh nepričakovan in ima "eksploziven" značaj. Običajno se začne ponoči, bolečina v vnetem sklepu je izjemno močna. Ptupijo lahko sprožijo številni specifični vzroki, kot so travma, alkohol in nekatera zdravila, napake v prehrani ali operacija. V nekaj urah intenzivnost bolečine doseže vrhunec, spremljajo pa jo znaki progresivnega vnetja. V tipičnih primerih je vnetna reakcija tako izrazita, da kaže na gnojni artritis. Sistemske manifestacije lahko vključujejo vročino, levkocitozo in pospešeno sedimentacijo eritrocitov. K klasičnemu opisu bolezni, ki ga je podal Syndenham, je težko karkoli dodati:

»Bolnik gre v posteljo in zdrav zaspi. Približno ob dveh zjutraj se zbudi zaradi akutne bolečine v prvem prstu na nogi, redkeje v petnem predelu, gležnju ali metatarzalnih kosteh. Bolečina je enaka kot pri izpahu, prisoten je tudi občutek mrzle prhe. Nato se začnejo mrzlica in tresenje, telesna temperatura rahlo naraste. Bolečina, ki je bila sprva blaga, se stopnjuje. Ko se stopnjuje, se povečata mrzlica in tresenje. Čez nekaj časa dosežejo svoj maksimum in se razširijo na kosti in vezi tarzusa in metatarsusa. Pridruži se občutek izpaha in pretrganja vezi: grizenje bolečine, občutek pritiska in pokanja. Prizadeti sklepi postanejo tako občutljivi, da ne prenesejo dotika rjuhe ali udarcev korakov drugih. Noč mine v mukah in nespečnosti, ko poskušamo udobno namestiti bolečo nogo in nenehno iščemo položaj telesa, ki ne povzroča bolečine; metanje je tako dolgo kot bolečina v prizadetem sklepu in se stopnjuje s poslabšanjem bolečine, zato so vsi poskusi spremeniti položaj telesa in boleče noge zaman.

Prva epizoda protina kaže na to, da je bila koncentracija urata v serumu že dolgo povišana do te mere, da se je v tkivih kopičila velika količina.

medkritično obdobje. Izbruhi protina lahko trajajo en ali dva dni ali več tednov, vendar običajno izzvenijo spontano. Posledic ni, okrevanje je videti popolno. Obstaja asimptomatska faza, imenovana interkritično obdobje. V tem obdobju bolnik ne kaže nobenih pritožb, kar ima diagnostično vrednost. Če pri približno 7% bolnikov do drugega ptup sploh ne pride, potem se pri približno 60% bolezen ponovi v 1 letu. Interkritično obdobje pa lahko traja tudi do 10 let in se konča s ponavljajočimi se epizodami, od katerih vsaka postaja daljša in daljša, remisije pa vse manj popolne. Pri kasnejših ptupih je v proces običajno vključenih več sklepov, sami ptups postanejo hujši in dolgotrajnejši ter jih spremlja vročinsko stanje. Na tej stopnji je protin težko razlikovati od drugih vrst artritisa, kot je revmatoidni artritis. Manj pogosto se kronični poliartritis brez remisij razvije takoj po prvem ptupu.

Akumulacije urata in kronični protinski artritis. Pri nezdravljenih bolnikih je hitrost proizvodnje urata večja od hitrosti njegovega izločanja. Posledično se njegova količina poveča in sčasoma se v hrustancu, sinovialni membrani, kitah in mehkih tkivih pojavijo kopičenja monosubstituiranega natrijevega urata. Hitrost nastajanja teh kopičenj je odvisna od stopnje in trajanja hiperurikemije ter resnosti poškodbe ledvic. Klasično, a vsekakor ne najpogostejše mesto kopičenja je spirala ali antiheliks uhlja (309-1). Protinski depoziti so pogosto tudi lokalizirani vzdolž ulnarne površine podlakti v obliki izboklin vrečke komolčnega sklepa (309-2), vzdolž Ahilove tetive in na drugih območjih, ki so pod pritiskom. Zanimivo je, da sta pri pacientih z najbolj izrazitimi protinskimi depoziti zglajena zvitka in antiheliks ušesne školjke.

Protične depozite je težko ločiti od revmatoidnih in drugih vrst podkožnih vozličkov. Lahko ulcerirajo in secernirajo belkasto viskozno tekočino, bogato s kristali mononatrijevega urata. Za razliko od drugih podkožnih vozličev, protinske usedline redko izginejo spontano, čeprav se lahko z zdravljenjem počasi zmanjšajo. Odkrivanje monosubstituiranega natrijevega urata v aspiratu ktalov (s polarizacijskim mikroskopom) omogoča razvrstitev vozlišča kot protiničnega. Protinske usedline se redko okužijo. Zdi se, da je pri bolnikih z izrazitimi protiničnimi vozlički akutni artritis manj pogost in manj hud kot pri bolnikih brez teh depozitov. Kronični protinski vozliči se redko oblikujejo pred pojavom artritisa.

309-1 Protinski plak v vijačnici ušesne školjke poleg ušesnega tuberkula.

309-2 Protruzija vrečke komolčnega sklepa pri bolniku s protinom. Vidite lahko tudi kopičenje urata v koži in rahlo vnetno reakcijo.

Uspešno zdravljenje spremeni naravni razvoj bolezni. S pojavom učinkovitih antihiperurikemijskih zdravil se le pri majhnem številu bolnikov pojavijo opazne protinske obloge s trajno okvaro sklepov ali drugimi kroničnimi simptomi.

Nefropatija. To ali ono stopnjo ledvične disfunkcije opazimo pri skoraj 90% bolnikov s protinskim artritisom. Pred uvedbo kronične hemodialize je zaradi odpovedi ledvic umrlo 17-25 % bolnikov s protinom. Njegova začetna manifestacija je lahko albumin- ali izostenurija. Pri bolniku s hudo ledvično insuficienco je včasih težko ugotoviti, ali je to posledica hiperurikemije ali je hiperurikemija posledica okvare ledvic.

Poznamo več vrst poškodb ledvičnega parenhima. Prvič, to je uratna nefropatija, ki velja za posledico odlaganja monosubstituiranega natrijevega uratnega urata v intersticijskem tkivu ledvic, in drugič, obstruktivna uropatija zaradi tvorbe kamnov sečne kisline v zbiralnih vodih, ledvičnem pelvisu ali sečevodih. , zaradi česar je odtok urina blokiran.

Patogeneza uratne nefropatije je predmet ostrih polemik. Kljub dejstvu, da v intersticijskem tkivu ledvic nekaterih bolnikov s protinom najdemo monosubstituiran natrijev urat, jih v ledvicah večine bolnikov ni. Nasprotno pa se usedline urata v intersticiju ledvic pojavijo v odsotnosti protina, čeprav klinični pomen teh usedlin ni jasen. Dejavniki, ki lahko prispevajo k nastanku uratnih usedlin v ledvicah, niso znani. Poleg tega je pri bolnikih s protinom obstajala tesna povezava med razvojem ledvične patologije in hipertenzijo. Pogosto ni jasno, ali hipertenzija povzroča ledvično bolezen ali pa so vzrok za hipertenzijo protinske spremembe na ledvicah.

Akutna obstruktivna uropatija je huda oblika akutne ledvične odpovedi, ki jo povzroča odlaganje sečne kisline v zbirnih kanalih in sečevodih. Hkrati je odpoved ledvic bolj povezana z izločanjem sečne kisline kot s hiperurikemijo. Najpogosteje se to stanje pojavi pri posameznikih: 1) z izrazito hiperprodukcijo sečne kisline, zlasti v ozadju levkemije ali limfoma, ki so podvrženi intenzivni kemoterapiji; 2) s protinom in močnim povečanjem izločanja sečne kisline; 3) (po možnosti) po težkem fizičnem naporu, z rabdomiolizo ali konvulzijami. Acidurija spodbuja tvorbo težko topne, neionizirane sečne kisline in zato lahko poveča odlaganje ctal v katerem koli od teh stanj. Pri obdukciji najdemo precipitate sečne kisline v lumnu razširjenih proksimalnih tubulov. Zdravljenje, namenjeno zmanjšanju tvorbe sečne kisline, pospeševanju uriniranja in povečanju deleža bolj topne ionizirane oblike sečne kisline (mononatrijevega urata), vodi v obratni razvoj procesa.

Nefrolitiaza. V ZDA protin prizadene 10-25 % prebivalstva, medtem ko je število ljudi s kamni sečne kisline približno 0,01 %. Glavni dejavnik, ki prispeva k nastanku sečnokislinskih kamnov, je povečano izločanje sečne kisline. Hiperurikusacidurija je lahko posledica primarnega protina, prirojene presnovne motnje, ki povzroči povečano nastajanje sečne kisline, mieloproliferativne bolezni in drugih neoplastičnih procesov. Če izločanje sečne kisline z urinom presega 1100 mg / dan, pogostost nastajanja kamnov doseže 50%. Tvorba kamnov sečne kisline je povezana tudi s povišanimi koncentracijami urata v serumu: pri ravneh 130 mg/l in več stopnja tvorbe kamnov doseže približno 50 %. Drugi dejavniki, ki prispevajo k nastanku kamnov sečne kisline, so: 1) prekomerna kislost urina; 2) koncentracija urina; 3) (verjetno) kršitev sestave urina, ki vpliva na topnost sečne kisline. sama.

Pri bolnikih s protinom pogosteje najdemo kamne, ki vsebujejo kalcij; njihova pogostnost pri protinu doseže 1-3%, medtem ko je v splošni populaciji le 0,1%. Čeprav mehanizem te povezave ostaja nejasen, sta hiperurikemija in hiperurikacidurija zelo pogosti pri bolnikih s kalcijevimi kamni. Kamen sečne kisline bi lahko služil kot jedro za nastanek kalcijevih kamnov.

Pridružene države. Bolniki s protinom običajno trpijo zaradi debelosti, hipertrigliceridemije in hipertenzije. Hipertrigliceridemija pri primarnem protinu je tesno povezana z debelostjo ali uživanjem alkohola in ne neposredno s hiperurikemijo. Incidenca hipertenzije pri posameznikih brez protina je povezana s starostjo, spolom in debelostjo. Če upoštevamo te dejavnike, se izkaže, da med hiperurikemijo in hipertenzijo ni neposredne povezave. Povečana pojavnost sladkorne bolezni je verjetno tudi posledica dejavnikov, kot sta starost in debelost, ne pa neposredno hiperurikemije. Nazadnje, povečano pojavnost ateroskleroze pojasnjujejo sočasna debelost, hipertenzija, sladkorna bolezen in hipertrigliceridemijo.

Neodvisna analiza vloge teh spremenljivk kaže na največji pomen debelosti. Zdi se, da je hiperurikemija pri debelih posameznikih povezana s povečano proizvodnjo in zmanjšanim izločanjem sečne kisline. Kronično uživanje alkohola vodi tudi v njegovo prekomerno proizvodnjo in nezadostno izločanje.

Revmatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus in amiloidoza redko obstajajo skupaj s protinom. Razlogi za to negativno povezavo niso znani.

Na akutni protin je treba posumiti pri vsaki osebi z nenadnim pojavom monoartritisa, zlasti v distalnih sklepih spodnjih okončin. V vseh teh primerih je indicirana aspiracija sinovialne tekočine. Dokončno diagnozo protina postavimo na podlagi dokaza dinatrijevega urata ctall v levkocitih iz sinovialne tekočine prizadetega sklepa s polarizacijsko svetlobno mikroskopijo (309-3). Ktalle imajo tipično obliko igle in negativno dvolomnost. Najdemo jih v sinovialni tekočini več kot 95 % bolnikov z akutnim protinskim artritisom. Nezmožnost odkrivanja urata v sinovialni tekočini s temeljitim iskanjem in skladnostjo s potrebnimi pogoji omogoča izključitev diagnoze. Znotrajcelične celice so diagnostične vrednosti, vendar ne izključujejo možnosti sočasnega obstoja druge vrste artropatije.

Protin lahko spremlja okužba ali psevdogout (odlaganje kalcijevega pirofosfat dihidrata). Da bi izključili okužbo, je treba sinovialno tekočino obarvati po Gramu in poskusiti inokulirati floro. Za kristale kalcijevega pirofosfata dihidrata je značilna šibko pozitivna dvolomnost in so bolj pravokotni kot pri monosubstituiranem natrijevem uratu. Pod polarizacijskim svetlobnim mikroskopom se kristali teh soli zlahka razlikujejo. Punkcije sklepa z odsesavanjem sinovialne tekočine ne smemo ponoviti pri naslednjih ptupih, razen če sumimo na drugo diagnozo.

Aspiracija sinovialne tekočine ohranja svojo diagnostično vrednost tudi v asimptomatskih interkritičnih obdobjih. Več kot 2/3 aspiratov iz prvih metatarzalnih sklepov prstnih falang pri bolnikih z asimptomatskim protinom lahko odkrijejo zunajcelični uratni ctall. Določeni so pri manj kot 5% posameznikov s hiperurikemijo brez protina.

Analiza sinovialne tekočine je pomembna tudi v drugih pogledih. Skupno število levkocitov v njem je lahko 1-70 10 9 /l ali več. Prevladujejo polimorfonuklearni levkociti. Kot v drugih vnetnih tekočinah se tudi v njej nahajajo mucinski strdki. Koncentracija glukoze in sečne kisline ustreza koncentraciji v serumu.

Pri bolnikih, ki ne morejo pridobiti sinovialne tekočine ali ne odkrijejo znotrajceličnih katalov, je diagnozo protina verjetno mogoče utemeljeno postaviti, če: 1) se odkrije hiperurikemija; 2) klasični klinični sindrom; in 3) huda reakcija na kolhicin. V odsotnosti klinov ali te zelo informativne triade postane diagnoza protina hipotetična. Dramatično izboljšanje odziva na zdravljenje s kolhicinom je močan argument v prid diagnozi protinskega artritisa, vendar ni patognomoničen.

309-3. Količine monohidrata natrijevega urat monohidrata v aspiratu iz sklepa.

Akutni protinski artritis je treba razlikovati od mono- in poliartritisa drugih etiologij. Protin je pogosta začetna manifestacija, za številne bolezni pa sta značilna bolečina in otekanje prvega prsta na nogi. Sem spadajo okužba mehkih tkiv, gnojni artritis, vnetje sklepne ovojnice na zunanji strani prvega prsta, lokalna travma, revmatoidni artritis, degenerativni artritis z akutnim vnetjem, akutna sarkoidoza, psoriatični artritis, psevdogout, akutni kalcificirani tendinitis, palindromski revmatizem, Reiterjeva bolezen in sporotrihoza. Včasih je protin mogoče zamenjati s celulitisom, gonorejo, plantarno in petno fibrozo, hematomom in subakutnim bakterijskim endokarditisom z embolizacijo ali supuracijo. Protin s prizadetostjo drugih sklepov, npr.

Kronični protinski artritis je treba razlikovati od revmatoidnega artritisa, vnetnega osteoartritisa, psoriatičnega artritisa, enteropatskega artritisa in perifernega artritisa, ki ga spremljajo spondiloartropatije. Spontano lajšanje monoartritisa v anamnezi, protinski depoziti, tipične spremembe na radiografiji in hiperurikemija pričajo v prid kroničnega protina. Kronični protin je lahko podoben drugim vnetnim artropatijam. Obstoječa učinkovita zdravljenja upravičujejo potrebo po prizadevanjih za potrditev ali izključitev diagnoze.

Patofiziologija hiperurikemije. Razvrstitev. Hiperurikemija se nanaša na biokemične znake in je nujen pogoj za razvoj protina. Koncentracijo sečne kisline v telesnih tekočinah določa razmerje med hitrostjo njene proizvodnje in izločanja. Nastaja pri oksidaciji purinskih baz, ki so lahko eksogenega in endogenega izvora. Približno 2/3 sečne kisline se izloči z urinom (300-600 mg/dan), približno 1/3 pa skozi prebavila, kjer jo sčasoma uničijo bakterije. Hiperurikemija je lahko posledica povečane stopnje proizvodnje sečne kisline, zmanjšanega izločanja skozi ledvice ali obojega.

Hiperurikemijo in protin lahko razdelimo na presnovne in ledvične (tabela 309-1). Pri presnovni hiperurikemiji se poveča nastajanje sečne kisline, pri hiperurikemiji ledvičnega izvora pa se zmanjša njeno izločanje skozi ledvice. Ni vedno mogoče jasno razlikovati med presnovnimi in ledvičnimi vrstami hiperurikemije. S skrbnim pregledom pri velikem številu bolnikov s protinom lahko odkrijemo oba mehanizma razvoja hiperurikemije. V teh primerih je stanje razvrščeno glede na prevladujočo komponento: ledvično ali presnovno. Ta razvrstitev velja predvsem za tiste primere, kjer sta protin ali hiperurikemija glavni manifestaciji bolezni, tj. ko protin ni sekundarna posledica druge pridobljene bolezni in ne predstavlja podrejenega simptoma prirojene okvare, ki sprva povzroča kakšno drugo resno bolezen, ne protina. . Včasih ima primarni protin specifično genetsko osnovo. Sekundarna hiperurikemija ali sekundarni protin so primeri, ko se razvijejo kot simptomi druge bolezni ali kot posledica jemanja nekaterih farmakoloških sredstev.

Tabela 309-1 Razvrstitev hiperurikemije in protina

	presnovna napaka	Dedovanje
Presnovni (10%)
Primarni
Molekularna napaka neznana	Ni nameščeno	Poligensko
Zaradi napak v specifičnih encimih
Različice FRPP sintetaze s povečano aktivnostjo	Hiperprodukcija FRPP in sečne kisline	X-povezano
Delno pomanjkanje hipoksantingvanin fosforibozil transferaze	Prekomerna proizvodnja sečne kisline, povečana de novo biosinteza purina zaradi presežka FRPP
Sekundarno
Zaradi povečane biosinteze denovo purinov
Pomanjkanje ali odsotnost glukoza-b-fosfataze	Hiperprodukcija in nezadostno izločanje sečne kisline; bolezen shranjevanja glikogena tipa I (von Gierke)	avtosomno recesivno
Skoraj popolno pomanjkanje hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze	Hiperprodukcija sečne kisline; Lesch-Nyhanov sindrom	Povezan s kromosomom X
Zaradi pospešene presnove nukleinskih kislin	Prekomerna proizvodnja sečne kisline
Ledvična (90 %)
Primarni
Sekundarno

Hiperprodukcija sečne kisline. Prekomerna proizvodnja sečne kisline po definiciji pomeni izločanje več kot 600 mg/dan po 5-dnevni dieti z omejenim vnosom purinov. Zdi se, da ti primeri predstavljajo manj kot 10 % vseh primerov. Bolnik ima pospešeno de novo sintezo purinov oziroma povečano kroženje teh spojin. Da bi si predstavljali glavne mehanizme ustreznih motenj, je treba analizirati shemo presnove purina (309-4).

Purinski nukleotidi - adenilna, inozična in gvanska kislina (AMP, IMP in GMF) so končni produkti biosinteze purinov. Lahko jih sintetiziramo na enega od dveh načinov: neposredno iz purinskih baz, tj. HMP iz gvanina, IMP iz hipoksantina in AMP iz adenina, ali de novo, začenši z nepurinskimi prekurzorji in skozi vrsto korakov, da nastanejo. IMP, ki služi kot običajen intermediat purinskega nukleotida. Inozinsko kislino je mogoče pretvoriti v AMP ali GMP. Ko nastanejo purinski nukleotidi, se uporabljajo za sintezo nukleinskih kislin, adenozin trifosfata (ATP), cikličnega AMP, cikličnega GMP in nekaterih kofaktorjev.

309-4 Shema metabolizma purina.

1 - amidofosforiboziltransferaza, 2 - hipoksantinguanin fosforiboziltransferaza, 3 - FRPP sintetaza, 4 - adenin fosforiboziltransferaza, 5 - adenozin deaminaza, 6 - purin nukleozid fosforilaza, 7 - 5-nukleotidaza, 8 - ksantin oksidaza.

Različne purinske spojine razpadejo na monofosfate purinskih nukleotidov. Gvanska kislina se pretvori preko gvanozina, gvanina ksantina v sečno kislino, IMP razpade preko inozina, hipoksantina in ksantina v isto sečno kislino, AMP pa se lahko deaminira v IMP in nadalje katabolizira preko inozina v sečno kislino ali pretvori v inozin na alternativni način z vmesno tvorbo adenozina .

Kljub dejstvu, da je regulacija presnove purina precej zapletena, je glavni dejavnik hitrosti sinteze sečne kisline pri ljudeh očitno znotrajcelična koncentracija 5-fosforibozil-1-pirofosfata (FRPP). Praviloma se s povečanjem ravni FRPP v celici poveča sinteza sečne kisline, z zmanjšanjem njene ravni pa se zmanjša. Kljub nekaterim izjemam je v večini primerov tako.

Prekomerna proizvodnja sečne kisline pri majhnem številu odraslih bolnikov je primarna ali sekundarna manifestacija prirojene presnovne motnje. Hiperurikemija in protin sta lahko primarna manifestacija delnega pomanjkanja hipoksantingvanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 pri 309-4) ali povečane aktivnosti FRPP sintetaze (reakcija 3 pri 309-4). Pri Lesch-Nyhanovem sindromu skoraj popolno pomanjkanje hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze povzroči sekundarno hiperurikemijo. Te resne prirojene anomalije so podrobneje obravnavane spodaj.

Za omenjene prirojene presnovne motnje (pomanjkanje hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze in čezmerna aktivnost FRPP sintetaze) ugotavljajo manj kot 15 % vseh primerov primarne hiperurikemije zaradi povečane tvorbe sečne kisline. Razlog za povečanje njegove proizvodnje pri večini bolnikov ostaja nejasen.

Sekundarna hiperurikemija, povezana s povečanim nastajanjem sečne kisline, je lahko povezana z mnogimi vzroki. Pri nekaterih bolnikih je povečano izločanje sečne kisline posledica, tako kot pri primarnem protinu, pospešene biosinteze denovo purina. Pri bolnikih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfataze (bolezen shranjevanja glikogena tip I) je proizvodnja sečne kisline stalno povečana, prav tako je pospešena de novo biosinteza purina (pogl. 313). Prekomerna proizvodnja sečne kisline pri tej encimski nenormalnosti je posledica številnih mehanizmov. Pospešek de novo sinteze purinov je lahko delno posledica pospešene sinteze FRPP. Poleg tega povečano izločanje sečne kisline prispeva k pospešenemu razpadu purinskih nukleotidov. Oba mehanizma sproži pomanjkanje glukoze kot vira energije, nastajanje sečne kisline pa lahko zmanjšamo s trajno korekcijo hipoglikemije, značilne za to bolezen.

Pri večini bolnikov s sekundarno hiperurikemijo zaradi prekomerne proizvodnje sečne kisline je glavna kršitev očitno pospešitev kroženja nukleinskih kislin. Povečana aktivnost kostnega mozga ali skrajšanje življenjskega cikla celic v drugih tkivih, ki ga spremlja pospešena presnova nukleinskih kislin, je značilna za številne bolezni, vključno z mieloproliferativnimi in limfoproliferativnimi, multiplim mielomom, sekundarno policitemijo, perniciozno anemijo, nekatere hemoglobinopatije, talasemijo, druge hemolitične anemije, infekcijska mononukleoza in številni karcinomi. Pospešeno kroženje nukleinskih kislin pa vodi do hiperurikemije, hiperurikacidurije in kompenzacijskega povečanja stopnje de novo biosinteze purina.

Zmanjšano izločanje. Pri velikem številu bolnikov s protinom je ta stopnja izločanja sečne kisline dosežena le pri ravni urata v plazmi 10-20 mg/l nad normalno (309-5). Ta patologija je najbolj izrazita pri bolnikih z normalno proizvodnjo sečne kisline in je v večini primerov njene hiperprodukcije odsotna.

Izločanje urata je odvisno od glomerulne filtracije, tubulne reabsorpcije in sekrecije. Zdi se, da je sečna kislina popolnoma filtrirana v glomerulu in ponovno absorbirana v proksimalnem tubulu (tj. podvržena predsekretorni reabsorpciji). V spodnjih segmentih proksimalnega tubula se izloča, na drugem mestu reabsorpcije - v distalnem proksimalnem tubulu - pa je ponovno podvržen delni reabsorpciji (postsekretorna reabsorpcija). Kljub dejstvu, da se ga nekaj lahko reabsorbira tako v naraščajočem delu Henlejeve zanke kot v zbirnem kanalu, ti dve mesti veljata za manj pomembni s kvantitativnega vidika. Poskusi, da bi natančneje določili lokalizacijo in naravo teh slednjih mest ter kvantificirali njihovo vlogo pri transportu sečne kisline pri zdravem ali bolnem človeku, so bili praviloma neuspešni.

Teoretično je lahko okvarjeno ledvično izločanje sečne kisline pri večini bolnikov s protinom posledica: 1) zmanjšane hitrosti filtracije; 2) povečane reabsorpcije ali 3) zmanjšane hitrosti izločanja. Ni nespornih podatkov o vlogi katerega od teh mehanizmov kot glavne napake; verjetno so pri bolnikih s protinom prisotni vsi trije dejavniki.

Veliko primerov sekundarne hiperurikemije in protina je mogoče obravnavati tudi kot rezultat zmanjšanega izločanja sečne kisline skozi ledvice. Zmanjšanje hitrosti glomerularne filtracije vodi do zmanjšanja filtracijske obremenitve sečne kisline in s tem do hiperurikemije; pri bolnikih z ledvično patologijo se zato razvije hiperurikemija. Pri nekaterih boleznih ledvic (policistična in svinčena nefropatija) so domnevali tudi druge dejavnike, kot je zmanjšano izločanje sečne kisline. Protin redko zaplete sekundarno hiperurikemijo zaradi bolezni ledvic.

Eden najpomembnejših vzrokov sekundarne hiperurikemije je zdravljenje z diuretiki. Zmanjšanje volumna plazme v obtoku, ki ga povzročajo, vodi do povečanja tubularne reabsorpcije sečne kisline in zmanjšanja njene filtracije. Pri hiperurikemiji, povezani z diuretiki, je lahko pomembno tudi zmanjšanje izločanja sečne kisline. Tudi številna druga zdravila povzročajo hiperurikemijo preko nedoločenih ledvičnih mehanizmov; ta sredstva vključujejo majhne odmerke acetilsalicilne kisline (aspirin), pirazinamid, nikotinsko kislino, etambutol in etanol.

309-5. Stopnja izločanja sečne kisline pri različnih ravneh urata v plazmi pri osebah, ki niso protina (črni simboli) in bolnikih s protinom (svetli simboli).

Veliki simboli označujejo povprečne vrednosti, majhni simboli označujejo posamezne podatke za več povprečnih vrednosti (stopnja razpršenosti znotraj skupin). Študije so bile izvedene v osnovnih pogojih, po zaužitju RNA in po dajanju litijevega urata (avtor: Wyngaarden. Reproducirano z dovoljenjem AcademicPress).

Menijo, da je oslabljeno izločanje sečne kisline skozi ledvice pomemben mehanizem hiperurikemije, ki spremlja številna patološka stanja. Pri hiperurikemiji, povezani z insuficienco nadledvične žleze in nefrogenim diabetesom insipidusom, ima lahko vlogo zmanjšanje volumna plazme v obtoku. V številnih primerih se domneva, da je hiperurikemija posledica kompetitivnega zaviranja izločanja sečne kisline s presežkom organskih kislin, za katere se zdi, da se izločajo z istimi ledvičnimi tubulnimi mehanizmi kot sečna kislina. Primeri so post (ketoza in proste maščobne kisline), alkoholna ketoza, diabetična ketoacidoza, bolezen javorjevega sirupa in laktacidoza katerega koli izvora. Pri stanjih, kot so hiperparatiroidizem, hipoparatiroidizem, psevdohipoparatiroidizem in hipotiroidizem, ima lahko hiperurikemija tudi ledvično osnovo, vendar mehanizem tega simptoma ni jasen.

Patogeneza akutnega protiničnega artritisa. Razlogi za začetno katalizacijo mononatrijevega urata v sklepu po obdobju asimptomatske hiperurikemije približno 30 let niso popolnoma razumljeni. Vztrajna hiperurikemija sčasoma vodi do nastanka mikrodepozitov v skvamoznih celicah sinovialne membrane in verjetno do kopičenja mononatrijevega urata v hrustancu na proteoglikanih z visoko afiniteto do njega. Iz enega ali drugega razloga, očitno vključno s travmo z uničenjem mikrodepozitov in pospeševanjem presnove hrustančnih proteoglikanov, se uratni kataloni občasno sproščajo v sinovialno tekočino. Tudi drugi dejavniki, kot je nizka temperatura sklepa ali neustrezna reabsorpcija vode in urata iz sinovialne tekočine, lahko pospešijo njegovo odlaganje.

Ko se v sklepni votlini tvori zadostna količina kthallov, akutno ptup izzovejo številni dejavniki, vključno z: 1) fagocitozo kthallov z levkociti s hitrim sproščanjem proteina kemotakse iz teh celic; 2) aktivacija kalikreinskega sistema ; 3) aktivacija komplementa, ki ji sledi tvorba njegovih kemotaktičnih komponent: 4 ) končna stopnja rupture levkocitnih lizosomov z uratno ktallo, ki jo spremlja kršitev celovitosti teh celic in sproščanje lizosomskih produktov v sinovialna tekočina. Medtem ko je bil dosežen določen napredek pri razumevanju patogeneze akutnega protiničnega artritisa, je treba še odgovoriti na vprašanja o dejavnikih, ki določajo spontano razrešitev akutnega artritisa in učinek kolhicina.

Zdravljenje. Zdravljenje protina vključuje: 1) če je mogoče, hitro in skrbno lajšanje akutne ptupe; 2) preprečevanje ponovitve akutnega protinskega artritisa; 3) preprečevanje ali regresijo zapletov bolezni, ki jih povzroča odlaganje natrijevega urata monosubstituiranega urata v sklepih. , ledvic in drugih tkiv; 4) preprečevanje ali regresija spremljajočih simptomov, kot so debelost, hipertrigliceridemija ali hipertenzija; 5) preprečevanje nastajanja ledvičnih kamnov iz sečne kisline.

Zdravljenje akutnega protina. Pri akutnem utičnem artritisu se izvaja protivnetno zdravljenje. Najpogosteje se uporablja kolhicin. Predpisano je za peroralno uporabo, običajno v odmerku 0,5 mg vsako uro ali 1 mg vsaki 2 uri, zdravljenje pa se nadaljuje, dokler: 1) se bolnikovo stanje ne olajša; 2) se pojavijo neželeni učinki iz prebavil ali 3) skupni odmerek zdravila ne doseže 6 mg v odsotnosti učinka. Kolhicin je najučinkovitejši, če se zdravljenje začne kmalu po pojavu simptomov. V prvih 12 urah zdravljenja se stanje bistveno izboljša pri več kot 75% bolnikov. Vendar pa pri 80% bolnikov zdravilo povzroči neželene reakcije iz prebavil, ki se lahko pojavijo pred kliničnim izboljšanjem ali hkrati z njim. Pri peroralnem dajanju je največja koncentracija kolhicina v plazmi dosežena po približno 2 urah, zato se lahko domneva, da je manj verjetno, da bo njegova uporaba v odmerku 1,0 mg vsaki 2 uri povzročila kopičenje toksičnega odmerka pred pojavom terapevtskega učinka. . Ker pa je terapevtski učinek povezan z ravnijo kolhicina v levkocitih in ne v plazmi, je treba učinkovitost režima zdravljenja dodatno oceniti.

Pri intravenskem dajanju kolhicina se stranski učinki iz prebavil ne pojavijo in bolnikovo stanje se hitreje izboljša. Po enkratni injekciji se raven zdravila v levkocitih poveča, ostane nespremenjena 24 ur in jo je mogoče določiti tudi po 10 dneh. Kot začetni odmerek je treba dati 2 mg intravensko, nato pa, če je potrebno, ponoviti aplikacijo 1 mg dvakrat v presledku 6 ur.Pri intravenski uporabi kolhicina je potrebna posebna previdnost. Ima dražilni učinek in, če vstopi v tkiva, ki obkrožajo žilo, lahko povzroči hude bolečine in nekrozo. Pomembno si je zapomniti, da intravenski način dajanja zahteva previdnost in da je treba zdravilo razredčiti v 5-10 volumnih fiziološke raztopine, infundiranje pa nadaljevati vsaj 5 minut. Tako peroralno kot parenteralno lahko kolhicin zavre delovanje kostnega mozga in povzroči alopecijo, odpoved jetrnih celic, duševno depresijo, konvulzije, naraščajočo paralizo, depresijo dihanja in smrt. Toksični učinki so verjetnejši pri bolnikih z boleznijo jeter, kostnega mozga ali ledvic ter pri tistih, ki prejemajo vzdrževalne odmerke kolhicina. V vseh primerih je treba odmerek zdravila zmanjšati. Ne sme se ga dajati bolnikom z nevtropenijo.

Druga protivnetna zdravila, vključno z indometacinom, fenilbutazonom, naproksenom in fenoprofenom, so prav tako učinkovita pri akutnem utičnem artritisu.

Indometacin se lahko daje peroralno v odmerku 75 mg, po katerem naj bolnik vsakih 6 ur prejme 50 mg; zdravljenje s temi odmerki nadaljujemo naslednji dan po izginotju simptomov, nato pa odmerek zmanjšamo na 50 mg vsakih 8 ur (trikrat) in na 25 mg vsakih 8 ur (prav tako trikrat). Stranski učinki indometacina vključujejo gastrointestinalne motnje, zadrževanje natrija v telesu in simptome centralnega živčnega sistema. Čeprav lahko ti odmerki povzročijo neželene učinke pri do 60 % bolnikov, se indometacin običajno bolje prenaša kot kolhicin in je verjetno zdravilo izbire pri akutnem utičnem artritisu. Da bi povečali učinkovitost zdravljenja in zmanjšali manifestacije patologije, je treba bolnika opozoriti, da je treba jemanje protivnetnih zdravil začeti ob prvih občutkih bolečine. Zdravila, ki spodbujajo izločanje sečne kisline in alopurinol, so pri akutnem protinu neučinkovita.

Pri akutnem protinu, zlasti kadar so kolhicin in nesteroidna protivnetna zdravila kontraindicirani ali neučinkoviti, je koristno sistemsko ali lokalno (tj. intraartikularno) dajanje glukokortikoidov. Pri sistemski uporabi, peroralni ali intravenski, je treba jemati zmerne odmerke več dni, saj se koncentracija glukokortikoidov hitro zmanjša in njihovo delovanje preneha. Intraartikularno dajanje dolgodelujočega steroida (npr. triamcinolon heksacetonida 15-30 mg) lahko olajša simptome monoartritisa ali burzitisa v 24-36 urah. To zdravljenje je še posebej uporabno, kadar standardnega režima zdravljenja ni mogoče uporabiti.

Preprečevanje. Po prekinitvi akutne ptupe se uporabljajo številni ukrepi za zmanjšanje verjetnosti ponovitve. Ti vključujejo: 1) dnevno profilaktično jemanje kolhicina ali indometacina; 2) nadzorovano hujšanje pri debelih bolnikih; 3) odpravo znanih sprožilnih dejavnikov, kot so velike količine alkohola ali hrane, bogate s purini; 4) uporaba antihiperurikemijskih zdravil.

Dnevni vnos majhnih odmerkov kolhicina učinkovito preprečuje nastanek kasnejših akutnih vnetij. Kolhicin v dnevnem odmerku 1-2 mg je učinkovit pri skoraj 1/4 bolnikov s protinom in neučinkovit pri približno 5% bolnikov. Poleg tega je ta program zdravljenja varen in praktično nima stranskih učinkov. Če pa se koncentracija urata v serumu ne vzdržuje v normalnih mejah, bo bolniku prihranjen le akutni artritis, ne pa tudi druge manifestacije protina. Vzdrževalno zdravljenje s kolhicinom je posebej indicirano v prvih 2 letih po začetku jemanja antihiperurikemijskih zdravil.

Preprečevanje ali spodbujanje regresije protinskih depozitov monosubstituiranega natrijevega urata v tkivih. Antihiperurikemijska zdravila so precej učinkovita pri zmanjševanju koncentracije urata v serumu, zato jih je treba uporabljati pri bolnikih z: 1) enim ali več akutnimi protinskimi artritisi; 2) enim ali več protinskimi depoziti; 3) nefrolitiazo sečne kisline. Namen njihove uporabe je vzdrževati raven urata v serumu pod 70 mg / l; v minimalni koncentraciji, pri kateri urat nasiči zunajcelično tekočino. To raven je mogoče doseči z zdravili, ki povečajo izločanje sečne kisline skozi ledvice, ali z zmanjšanjem nastajanja te kisline. Antihiperurikemijska zdravila običajno nimajo protivnetnega učinka. Urikozurična zdravila zmanjšajo koncentracijo urata v serumu s povečanjem njegovega izločanja skozi ledvice. Kljub dejstvu, da ima veliko število snovi to lastnost, sta probenecid in sulfinpirazon najučinkovitejša, ki se uporabljata v ZDA. Probenecid se običajno predpisuje v začetnem odmerku 250 mg dvakrat na dan. V nekaj tednih se poveča, da se zagotovi znatno zmanjšanje koncentracije urata v serumu. Pri polovici bolnikov je to mogoče doseči s skupnim odmerkom 1 g / dan; največji odmerek ne sme preseči 3,0 g / dan. Ker je razpolovni čas probenecida 6-12 ur, ga je treba jemati v enakih odmerkih 2-4-krat na dan. Glavni neželeni učinki vključujejo preobčutljivost, kožni izpuščaj in gastrointestinalne simptome. Kljub redkim primerom toksičnih učinkov ti neželeni učinki prisilijo skoraj 1/3 bolnikov, da prekinejo zdravljenje.

Sulfinpirazon je metabolit fenilbutazona, ki nima protivnetnega učinka. Zdravljenje začnejo z odmerkom 50 mg dvakrat na dan, postopoma povečujejo odmerek do vzdrževalne ravni 300-400 mg / dan 3-4 krat. Največji učinkoviti dnevni odmerek je 800 mg. Neželeni učinki so podobni tistim pri probenecidu, čeprav je pojavnost toksičnosti za kostni mozeg lahko večja. Približno 25% bolnikov preneha jemati zdravilo iz enega ali drugega razloga.

Probenecid in sulfinpirazon sta učinkovita pri večini primerov hiperurikemije in protina. Poleg intolerance za zdravila je lahko neuspeh zdravljenja posledica kršitve njihovega režima, hkratne uporabe salicilatov ali okvarjenega delovanja ledvic. Acetilsalicilna kislina (aspirin) v katerem koli odmerku blokira urikozurični učinek probenecida in sulfinpirazona. Postanejo manj učinkoviti pri očistku kreatinina pod 80 ml/min in prenehajo pri 30 ml/min.

Z negativno bilanco urata zaradi zdravljenja z urikozuričnimi zdravili se koncentracija urata v serumu zmanjša, izločanje sečne kisline z urinom pa preseže začetno raven. Nadaljevanje zdravljenja povzroči mobilizacijo in izločanje odvečnega urata, njegova količina v serumu se zmanjša, izločanje sečne kisline z urinom skoraj doseže začetne vrednosti. Prehodno povečanje njegovega izločanja, ki običajno traja le nekaj dni, lahko povzroči nastanek ledvičnih kamnov pri 1/10 bolnikov. Da bi se izognili temu zapletu, je treba urikozurike začeti z majhnimi odmerki in jih postopoma povečevati. Vzdrževanje povečanega uriniranja z ustrezno hidracijo in alkalizacijo urina s peroralnim dajanjem natrijevega bikarbonata samega ali skupaj z acetazolamidom zmanjša verjetnost nastanka kamnov. Idealen kandidat za zdravljenje z urikozuriki je bolnik, mlajši od 60 let, na normalni prehrani, z normalnim delovanjem ledvic in izločanjem sečne kisline manj kot 700 mg/dan, brez anamneze ledvičnih kamnov.

Hiperurikemijo lahko korigiramo tudi z alopurinolom, ki zmanjša sintezo sečne kisline. Zavira ksantin-oksidazo (reakcija 8 s 309-4), ki katalizira oksidacijo hipoksantina v ksantin in ksantina v sečno kislino. Čeprav je razpolovna doba alopurinola v telesu le 2-3 ure, se pretvori predvsem v oksipurinol, ki je enako učinkovit zaviralec ksantin oksidaze, vendar z razpolovno dobo 18-30 ur. Pri večini bolnikov je učinkovit odmerek 300 mg / dan. Zaradi dolge razpolovne dobe glavnega presnovka alopurinola ga lahko jemljemo enkrat na dan. Ker se oksipurinol izloča predvsem z urinom, je njegov razpolovni čas pri odpovedi ledvic podaljšan. V zvezi s tem je treba pri izraziti okvari delovanja ledvic odmerek alopurinola prepoloviti.

Resni stranski učinki alopurinola vključujejo disfunkcijo prebavil, kožne izpuščaje, zvišano telesno temperaturo, toksično epidermalno nekrolizo, alopecijo, depresijo kostnega mozga, hepatitis, zlatenico in vaskulitis. Skupna pogostnost neželenih učinkov doseže 20%; pogosto se razvijejo pri odpovedi ledvic. Le pri 5 % bolnikov je zaradi njihove resnosti treba prekiniti zdravljenje z alopurinolom. Pri predpisovanju je treba upoštevati interakcije med zdravili, saj podaljša razpolovni čas merkaptopurina in azatioprina ter poveča toksičnost ciklofosfamida.

Alopurinol ima prednost pred urikozuričnimi sredstvi za: 1) povečano (več kot 700 mg / dan s splošno prehrano) izločanje sečne kisline v urinu; 2) okvarjeno delovanje ledvic z očistkom kreatinina manj kot 80 ml / min; 3) protinski depoziti v sklepih, ne glede na delovanje ledvic; 4) nefrolitiaza sečne kisline; 6) protin, ki ni podvržen učinkom urikozuričnih zdravil zaradi njihove neučinkovitosti ali intolerance. V redkih primerih neuspeha posameznega zdravila se lahko alopurinol uporablja sočasno s katerim koli urikozurikom. To ne zahteva spremembe odmerka zdravil in ga običajno spremlja znižanje ravni urata v serumu.

Ne glede na to, kako hitro in izrazito je znižanje ravni urata v serumu, se lahko med zdravljenjem razvije akutni protinski artritis. Z drugimi besedami, začetek zdravljenja s kakršnim koli antihiperurikemijskim zdravilom lahko povzroči akutno otopelost. Poleg tega se lahko pri velikih protinskih depozitih, tudi v ozadju zmanjšanja resnosti hiperurikemije za eno leto ali več, pojavijo recidivi ptupsov. V zvezi s tem je pred začetkom jemanja antihiperurikemijskih zdravil priporočljivo začeti profilaktično jemati kolhicin in ga nadaljevati, dokler ni raven serumskega urata v mejah normale vsaj eno leto ali dokler se vse protinske usedline ne raztopijo. Bolniki se morajo zavedati možnosti poslabšanj v zgodnjem obdobju zdravljenja. Večina bolnikov z velikimi usedlinami v sklepih in / ali odpovedjo ledvic mora močno omejiti vnos purinov s hrano.

Preprečevanje akutne nefropatije sečne kisline in zdravljenje bolnikov. Pri akutni nefropatiji sečne kisline je treba takoj začeti z intenzivnim zdravljenjem. Uriniranje je treba najprej povečati z velikimi obremenitvami z vodo in diuretiki, kot je furosemid. Urin je alkaliziran, tako da se sečna kislina pretvori v bolj topen mononatrijev urat. Alkalinizacijo dosežemo z natrijevim bikarbonatom samim ali v kombinaciji z acetazolamidom. Za zmanjšanje nastajanja sečne kisline je treba uporabiti tudi alopurinol. Njegov začetni odmerek v teh primerih je 8 mg/kg enkrat na dan. Po 3-4 dneh, če ledvična odpoved traja, se odmerek zmanjša na 100-200 mg / dan. Pri ledvičnih kamnih s sečno kislino je zdravljenje enako kot pri nefropatiji s sečno kislino. V večini primerov zadostuje kombiniranje alopurinola le z uživanjem velikih količin tekočine.

Zdravljenje bolnikov s hiperurikemijo. Pregled bolnikov s hiperurikemijo je namenjen: 1) ugotavljanju njenega vzroka, ki lahko kaže na drugo resno bolezen, 2) ocenitvi poškodbe tkiv in organov ter njeni stopnji; 3) ugotavljanje sočasnih motenj. V praksi se vse te naloge rešujejo hkrati, saj je od odgovora na vsa ta vprašanja odvisna odločitev o pomenu hiperurikemije in zdravljenju.

Najpomembnejši pri hiperurikemiji so rezultati preiskave urina za sečno kislino. Z znaki urolitiaze v anamnezi je prikazana pregledna slika trebušne votline in intravenska pielografija. Če se odkrijejo ledvični kamni, je lahko koristno testiranje sečne kisline in drugih sestavin. Pri patologiji sklepov je priporočljivo pregledati sinovialno tekočino in narediti rentgenske žarke sklepov. Če obstaja zgodovina izpostavljenosti svincu, bo morda treba določiti izločanje svinca v urinu po infuziji kalcija-EDTA, da se diagnosticira protin, povezan z zastrupitvijo s svincem. Če obstaja sum na povečano nastajanje sečne kisline, je lahko indicirano določanje aktivnosti hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze in FRPP sintetaze v eritrocitih.

Zdravljenje bolnikov z asimptomatsko hiperurikemijo. Na vprašanje o potrebi po zdravljenju bolnikov z asimptomatsko hiperurikemijo ni jasnega odgovora. Zdravljenje praviloma ni potrebno, razen če: 1) se bolnik pritožuje; 2) v družinski anamnezi ni protina, nefrolitiaze ali odpovedi ledvic ali 3) izločanje sečne kisline ni preveliko (več kot 1100 mg / dan). .

Druge motnje presnove purina, ki jih spremlja hiperurikemija in protin. Pomanjkanje hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Hipoksantinguanin fosforiboziltransferaza katalizira pretvorbo hipoksantina v inozično kislino in gvanina v gvanozin (reakcija 2 do 309-4). Donor fosforibozila je FRPP. Pomanjkanje hipoksanpovzroči zmanjšanje porabe FRPP, ki se kopiči v koncentracijah, večjih od običajnih. Presežek FRPP pospeši biosintezo denovo purinov in s tem poveča nastajanje sečne kisline.

Lesch-Nyhanov sindrom je bolezen, povezana z X. Značilna biokemična motnja pri njem je izrazito pomanjkanje hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 do 309-4). Bolniki imajo hiperurikemijo in čezmerno hiperprodukcijo sečne kisline. Poleg tega razvijejo posebne nevrološke motnje, za katere so značilni samopoškodbe, koreoatetoza, mišična spastičnost ter zaostalost v rasti in duševnem razvoju. Pogostnost te bolezni je ocenjena na 1:100.000 novorojenčkov.

Približno 0,5-1,0% odraslih bolnikov s protinom s prekomerno tvorbo sečne kisline odkrije delno pomanjkanje hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Običajno imajo protinični artritis v mladosti (15-30 let), visoko pogostnost nefrolitiaze sečne kisline (75%), včasih so kombinirani nekateri nevrološki simptomi, vključno z dizartrijo, hiperrefleksijo, oslabljeno koordinacijo in / ali duševno zaostalostjo. Bolezen se deduje kot X-vezana lastnost, zato se prenaša na moške z ženskih nosilcev.

Encim, katerega pomanjkanje povzroča to bolezen (hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaza), je zelo zanimiv za genetike. Z možno izjemo družine globinskih genov je lokus hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze najbolj raziskan človeški posamezni gen.

Človeško hipoksantin gvanin fosforiboziltransferazo smo očistili do homogenega stanja in določili njeno aminokislinsko zaporedje. Običajno je njegova relativna molekulska masa 2470, podenota pa je sestavljena iz 217 aminokislinskih ostankov. Encim je tetramer, sestavljen iz štirih enakih podenot. Obstajajo tudi štiri variantne oblike hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze (tabela 309-2). V vsakem od njih zamenjava ene aminokisline vodi bodisi do izgube katalitičnih lastnosti proteina bodisi do zmanjšanja konstantne koncentracije encima zaradi zmanjšanja sinteze ali pospeševanja razpada mutantnega proteina. .

Zaporedje DNK, ki je komplementarno messenger RNA (mRNA), ki kodira giloksantinguanin fosforiboziltransferazo, je bilo klonirano in dešifrirano. Kot molekularna sonda je bilo to zaporedje uporabljeno za identifikacijo nosilnosti pri ženskah iz skupine ka, ki jih s konvencionalnimi metodami ni bilo mogoče zaznati. Človeški gen je bil prenesen v miško s presaditvijo kostnega mozga, okuženega z vektorskim retrovirusom. Pri tako zdravljenih miših je bila zanesljivo ugotovljena ekspresija humane hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze, pred kratkim pa je bila pridobljena tudi transgena linija miši, pri kateri se humani encim izraža v istih tkivih kot pri človeku.

Sočasne biokemične anomalije, ki povzročajo izrazite nevrološke manifestacije Lesch-Nyhanovega sindroma, niso bile dovolj dešifrirane. Postmortalna preiskava možganov bolnikov je pokazala znake specifične okvare v centralnih dopaminergičnih poteh, zlasti v bazalnih ganglijih in nucleusaccumbens. Pomembni podatki in vivo so bili pridobljeni s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET), opravljeno pri bolnikih s pomanjkanjem hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Pri večini bolnikov, pregledanih s to metodo, je bila ugotovljena kršitev izmenjave 2-fluoro-deoksiglukoze v repnem jedru. Povezava med patologijo dopaminergičnega živčnega sistema in oslabljeno presnovo purina ostaja nejasna.

Hiperurikemija zaradi delne ali popolne insuficience hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze se uspešno odziva na delovanje alopurinola, zaviralca ksantin oksidaze. V tem primeru malo bolnikov tvori ksantinske kamne, večina pa jih z ledvičnimi kamni in protinom ozdravi. Specifičnega zdravljenja nevroloških motenj pri Lesch-Nyhanovem sindromu ni.

Različice FRPP sintetaze. Identificiranih je bilo več družin, katerih člani so imeli povečano aktivnost encima FRPP sintetaze (reakcija 3 do 309-4). Vse tri znane vrste mutantnega encima imajo povečano aktivnost, kar povzroči povečanje znotrajcelične koncentracije FRPP, pospešitev biosinteze purina in povečanje izločanja sečne kisline. Ta bolezen se deduje tudi kot X-vezana lastnost. Tako kot pri delnem pomanjkanju hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze se tudi pri tej patologiji protin običajno razvije v drugem ali tretjem 10. letu življenja in pogosto nastanejo kamni sečne kisline. Pri več otrocih je bila povečana aktivnost sintetaze FRPP kombinirana z živčno gluhostjo.

Druge motnje presnove purina. Pomanjkanje adenin fosforiboziltransferaze. Adenin fosforibozil transferaza katalizira pretvorbo adenina v AMP (reakcija 4 pri 309-4). Prva oseba, pri kateri so ugotovili pomanjkanje tega encima, je bila heterozigotna za to napako in ni imela kliničnih simptomov. Nato je bilo ugotovljeno, da je heterozigotnost za to lastnost precej razširjena, verjetno s frekvenco 1:100. Trenutno je identificiranih 11 homozigotov za to pomanjkanje encima, pri katerih so ledvični kamni sestavljeni iz 2,8-dioksiadenina. Zaradi kemijske podobnosti je 2,8-dioksiadenin zlahka zamenjati s sečno kislino, zato so bili ti bolniki sprva napačno diagnosticirani z nefrolitiazo sečne kisline.

Tabela 309-2 Strukturne in funkcionalne motnje pri mutantnih oblikah človeške hipoksantingvanin fosforiboziltransferaze

Mutantni encim	Klinične manifestacije			Funkcionalne motnje
		aminokislinska zamenjava	položaj	znotrajcelična koncentracija	največja hitrost	Michaelisova konstanta
						hipoksantin
GFRT Toronto				zmanjšano	V mejah normale	V mejah normale	V mejah normale
GFRT London						Povečan 5-krat
GFRT Ann Arbor	Nefrolitiaza	neznano				V mejah normale
GFRT München				V mejah normale	Zmanjšano za 20-krat	Okrepljeno 100-krat
GFRT Kinston	Lesch-Nyhanov sindrom				V mejah normale	Okrepljeno 200-krat	Okrepljeno 200-krat

Opomba. FRPP pomeni 5-fosforibozil-1-pirofosfat, Arg-arginin, Gly-glicin, Ser-serin. Leu - levcin, Asn - asparagin. Asp-asparaginska kislina,®-nadomeščena (po Wilsone tal.).

Pomanjkanje adenozin deaminaze in pomanjkanje purin nukleozid fosforilaze v poglavju 256.

Pomanjkanje ksantin oksidaze. Ksantin oksidaza katalizira oksidacijo hipoksantina v ksantin, ksantina v sečno kislino in adenina v 2,8-dioksiadenin (reakcija 8 s 309-4). Ksantinurija, prva prirojena motnja presnove purina, razvozlana na encimski ravni, je posledica pomanjkanja ksantin oksidaze. Posledično se pri bolnikih s ksantinurijo pojavita hipourikemija in hipourikacidurija ter povečano izločanje oksipurinov, hipoksantina in ksantina z urinom. Polovica bolnikov se ne pritožuje, pri 1/3 pa nastanejo ksantinski kamni v sečilih. Več bolnikov je razvilo miopatijo, tri pa poliartritis, ki bi lahko bil manifestacija sinovitisa, ki ga povzroča ktalij. Pri razvoju vsakega od simptomov je izločanje ksantina zelo pomembno.

Pri štirih bolnikih je bilo prirojeno pomanjkanje ksantin-oksidaze kombinirano s prirojenim pomanjkanjem sulfat-oksidaze. V klinični sliki novorojenčkov je prevladovala huda nevrološka patologija, ki je značilna za izolirano pomanjkanje sulfatne oksidaze. Kljub dejstvu, da je bilo pomanjkanje kofaktorja molibdata, potrebnega za delovanje obeh encimov, postulirano kot glavna napaka, je bilo zdravljenje z amonijevim molibdatom neučinkovito. Bolnik, ki je bil popolnoma na parenteralni prehrani, je razvil bolezen, ki simulira kombinirano pomanjkanje ksantin oksidaze in sulfat oksidaze. Po zdravljenju z amonijevim molibdatom se je delovanje encimov popolnoma normaliziralo, kar je vodilo v klinično okrevanje.

Pomanjkanje mioadenilatne deaminaze. Mioadenilatna deaminaza, izoencim adenilat deaminaze, se nahaja le v skeletnih mišicah. Encim katalizira pretvorbo adenilata (AMP) v inozično kislino (IMF). Ta reakcija je sestavni del cikla purinskih nukleotidov in je očitno pomembna za vzdrževanje procesov proizvodnje in uporabe energije v skeletnih mišicah.

Pomanjkanje tega encima je določeno samo v skeletnih mišicah. Večina bolnikov občuti mialgijo, mišične krče in utrujenost med vadbo. Približno 1/3 bolnikov se pritožuje nad mišično oslabelostjo tudi brez vadbe. Nekateri bolniki se ne pritožujejo.

Bolezen se običajno pojavi v otroštvu in adolescenci. Klinični simptomi pri njej so enaki kot pri presnovni miopatiji. Ravni kreatinin kinaze so povišane v manj kot polovici primerov. Elektromiografske študije in običajna histologija vzorcev mišične biopsije razkrivajo nespecifične spremembe. Verjetno je pomanjkanje adenilat deaminaze mogoče diagnosticirati na podlagi rezultatov ishemičnih testov delovanja podlakti. Pri bolnikih s pomanjkanjem tega encima je proizvodnja amoniaka zmanjšana, ker je deaminacija AMP blokirana. Diagnozo je treba potrditi z neposrednim določanjem aktivnosti deaminaze AMP v biopsiji skeletne mišice, saj zmanjšana proizvodnja amoniaka med delom je značilna tudi za druge miopatije. Bolezen napreduje počasi in v večini primerov vodi do zmanjšanja učinkovitosti. Učinkovite specifične terapije ni.

Pomanjkanje adenilsukcinaze. Bolniki s pomanjkanjem adenilsukcinaze so duševno zaostali in pogosto trpijo za avtizmom. Poleg tega trpijo zaradi konvulzivnih napadov, njihov psihomotorični razvoj je zakasnjen in opažene so številne motnje gibanja. Poveča se izločanje sukcinilaminoimidazol karboksamidribozida in sukciniladenozina z urinom. Diagnozo postavimo z odkrivanjem delne ali popolne odsotnosti encimske aktivnosti v jetrih, ledvicah ali skeletnih mišicah. V limfocitih in fibroblastih se določi njegova delna insuficienca. Napoved ni znana in specifično zdravljenje ni bilo razvito.