5 ألفا مختزل في الطبيعة. الأدوية الأكثر فعالية لعلاج ورم البروستاتا الحميد لدى الرجال

يتعلق الاختراع بالطب، وبالتحديد طب المسالك البولية. كشفت الطريقة المقترحة عن الحد الأدنى من نشاط إنزيم 5-alpha-reductase عند التركيز الفسيولوجي لهرمون التستوستيرون. تم تأكيد الطريقة من خلال الاختبارات المعملية التي تعكس نشاط إنزيم 5-ألفا المختزل. تسمح الطريقة بتأكيد إمكانية اعتبار المستوى الطبيعي لهرمون التستوستيرون هو الشرط الأكثر أهمية لتطبيع نشاط 5-β-reductase وتكوين 5-dihydrotestosterone. 1 علامة تبويب.

ويتعلق الاختراع بالطب، ولا سيما طب المسالك البولية. النموذج الأولي للاختراع عبارة عن طريقة لتحديد نشاط إنزيم اختزال 5-ألفا عند استخدام بروسكار (Faller B.، Farley D.، Hanpeter N. Finasteride، مثبط إنزيم اختزال 5-ألفا بطيء الارتباط//الكيمياء الحيوية، 1993، 32,5705-5710). عيب النموذج الأولي هو أن بروسكار، الذي يقلل من نشاط إنزيم 5-ألفا المختزل، لا يزيل الأسباب المرضية التي تؤدي إلى زيادة نشاط الإنزيم. الغرض من الاختراع هو تحديد الحد الأدنى من نشاط إنزيم 5-alpha-reductase في الدراسات "في المختبر" بتركيزات مختلفة من هرمون التستوستيرون. يكمن جوهر الاختراع في حقيقة أن الحد الأدنى من نشاط 5-alpha-reductase يتم ملاحظته عند مستوى هرمون التستوستيرون المطابق للمعايير الفسيولوجية لدى الرجال. بعد 40 عامًا، يعاني الرجال من انخفاض في مستوى هرمون التستوستيرون في الدم (Vermulen F.، Rubens R.، Verdoner L. إفراز التستوستيرون والتمثيل الغذائي في شيخوخة الذكور. // J. Clin. Endocrinol. 34: 730-735.1972 ). خلال هذه الفترة، هناك زيادة في مستوى 5-ألفا-ديهدروتستوسترون بسبب زيادة نشاط إنزيم 5-ألفا المختزل، والذي يعد بدوره أحد العوامل الرئيسية في التسبب في تضخم البروستاتا الحميد وسرطان البروستاتا (Bruchovsky N., Rennie PS، Batzold F.N.، Goldenberg S.L.، Fletlher T.، Mc.Loughlin MG المعلمات الحركية لـ 5 - نشاط الاختزال في السدى والظهارة في البروستاتا البشرية الطبيعية والمفرطة التنسج والسرطانية J.C.E.M. 1988.67-4، ص 806-816). في التجارب التي أجريت على الحيوانات تحت تأثير جرعات عالية من الأندروجينات، تم اكتشاف تكوين سرطان البروستاتا (Lopatkin N.A. Guide to Urology. M., Medicine, 1988.- T.3.S.504). أظهرت الدراسات أن أي انحراف في مستوى هرمون التستوستيرون عن القاعدة الفسيولوجية، سواء للأسفل (مع نقص الأندروجين الجزئي المرتبط بالعمر - PADAM) أو للأعلى (تعاطي الأدوية الأندروجينية) يؤدي إلى زيادة في نشاط اختزال 5-ألفا، والذي يرافقه زيادة في إنتاج 5-ألفا ديهدروتستوسترون، وبالتالي زيادة في احتمال الإصابة بتضخم حميد وسرطان البروستاتا. يمكن اعتبار العامل الأكثر أهمية في الوقاية من هذه الأمراض هو الحفاظ على مستويات هرمون التستوستيرون ضمن الاحتياجات الفسيولوجية، حيث لا توجد زيادة في نشاط اختزال 5-ألفا. تم تأكيد هذه الشروط من خلال بيانات البحث: تم تحضين نفس سلالات الخلايا الليفية القلفة البشرية لمدة ساعتين عند درجة حرارة +37 درجة مئوية في وسط يحتوي على تركيزات مختلفة من هرمون التستوستيرون. تم تقييم نشاط 5-alpha-reductase، الذي يقلل هرمون التستوستيرون إلى 5-alpha-dihydrotestosterone، عن طريق قياس 5-alpha-dihydrotestosterone بواسطة المقايسة المناعية الإنزيمية. ولهذا الغرض، تم استخدام نظام اختبار Cytimmyne من سلسلة ATA 906 DA. وتم الحصول على النتائج التالية، المبينة في الجدول. تشير هذه الدراسات إلى الحد الأدنى لنشاط 5-ألفا اختزال عند مستوى هرمون تستوستيرون يبلغ 7.0 نانوغرام / مل، وهو ما يتوافق مع التركيز الفسيولوجي لهرمون التستوستيرون (معدل هرمون التستوستيرون في بلازما الدم لدى الرجال هو 5.0-9.0 نانوغرام / مل (في المتوسط) 6.5 نانوغرام/مل)؛ Afinogenova S. A. وآخرون. الكيمياء الحيوية للهرمونات والتنظيم الهرموني. M.: Nauka, 1976, p. 254). وقد لوحظت زيادة في نشاط الإنزيم عند مستويات هرمون التستوستيرون المنخفضة والعالية. وهذا يؤكد إمكانية اعتبار المستوى الطبيعي لهرمون التستوستيرون هو الشرط الأكثر أهمية لتطبيع نشاط 5-ألفا-اختزال وتكوين 5-ألفا-ديهدروتستوسترون.

مطالبة

طريقة لتحديد نشاط إنزيم 5-اختزال في المختبر، بما في ذلك دراسة التفاعل الأنزيمي لتكوين 5-ديهدروتستوسترون من هرمون التستوستيرون، وتتميز بأن التحديد يتم عند تركيزات هرمون التستوستيرون من 1 إلى 600 نانوغرام/لتر ويتم اكتشاف الحد الأدنى من نشاط 5-اختزال عند تركيز هرمون التستوستيرون المطابق للمعايير الفسيولوجية لدى الرجال.

استخدام مثبطات اختزال 5-ألفا لعلاج الورم الحميد في البروستاتا

مثال

المادة الفعالة	اسم الدواء
دوتاستيريد
فيناسترايد

مبدأ التشغيل

تعمل مثبطات إنزيم 5-ألفا على تقليل تأثير بعض الهرمونات الذكرية (الأندروجينات) على البروستاتا. يؤدي هذا إلى إبطاء نمو البروستاتا ويمكن أن يؤدي إلى تقليص حجمها، وهو ما يمكن بدوره أن يخفف من أعراض الورم الحميد في البروستاتا.

ولكن بما أن حجم البروستاتا لا يرتبط دائمًا بدرجة الأعراض، فإن هذه الأدوية ليست فعالة في جميع الحالات.

بمجرد التوقف عن تناول الدواء، عادة ما تظهر الأعراض مرة أخرى.

في أي الحالات يتم استخدام هذه الأدوية؟

ما مدى فائدة الأدوية؟

في معظم الحالات، يظهر استخدام مثبطات اختزال 5-ألفا انخفاضًا في مؤشر أعراض جمعية المسالك البولية الأمريكية (AAU).بفارق 3 نقاط. مثل هذا الانخفاض يعطي شعورا بتخفيف كبير من الأعراض. تقلل مثبطات إنزيم 5-ألفا أيضًا من خطر حدوث مضاعفات مثل عدم القدرة على التبول (ركود البول) وتقليل احتمالية الحاجة إلى إجراء عملية جراحية.

ويلاحظ تحسن كبير في الأعراض بعد 6-12 شهرا.

أشارت الدراسات السابقة إلى أن دوتاستيرايد فعال في تقليل أعراض تضخم البروستاتا الحميد مثل فيناسترايد. لكن لم يتم إجراء دراسات مقارنة لفعالية دوتاستيريد وفيناسترايد.

يعد استخدام مجموعة من حاصرات ألفا مع مثبطات إنزيم اختزال 5 ألفا أكثر فعالية من استخدامها لمرة واحدة.

آثار جانبية

انخفاض الدافع الجنسي.

ضعف القذف (مثل قذف كمية أقل من السائل المنوي).

صعوبات في الانتصاب.

تورم أو تضخم الغدد الثديية.

ذكرت إحدى الدراسات الكبيرة أنه بعد عام واحد من العلاج باستخدام فيناسترايد، كان معدل الآثار الجانبية مثل انخفاض الرغبة الجنسية ومشاكل الانتصاب هو نفس المعدل بسبب العلاج باستخدام فيناسترايد وذكرت نفس الدراسة أن خطر ضعف القذف كان أعلى مع فيناسترايد. .

للحصول على قائمة كاملة من الآثار الجانبية، راجع رابط للأدوية.

ما يجب التفكير فيه

تعمل مثبطات إنزيم ألفا 5 على تقليل حجم البروستاتا، ولكن نظرًا لأن حجم البروستاتا لا يرتبط دائمًا بحدة الأعراض، فإن هذه الأدوية ليست فعالة في جميع الحالات. بمجرد التوقف عن تناول الدواء، عادة ما تظهر الأعراض مرة أخرى.

تعمل مثبطات اختزال ألفا 5 على خفض مستويات مستضد البروستاتا النوعي (PSA). بما أن مستوى PSA يستخدم للكشف عن سرطان البروستاتا في مرحلة مبكرة، فيجب على المريض الذي يتناول مثبطات اختزال 5-ألفا أن يأخذ في الاعتبار ما يلي:

في المستقبل، إذا لم ينخفض ​​مستوى PSA بنسبة 50٪ تقريبًا بعد 6 أشهر من تناوله، فأنت بحاجة إلى مواصلة فحص سرطان البروستاتا.

مستويات PSA أكبر من 2 نانوجرام / مل (نانوجرام لكل مليلتر) أثناء تناول مثبطات اختزال 5-ألفا قد تشير إلى الحاجة إلى مزيد من الاختبارات لسرطان البروستاتا.

قد تكون مثبطات اختزال ألفا 5 أقل فعالية في تقليل الأعراض من حاصرات ألفا.

لا ينبغي أن يتناول هذا الدواء الرجل الذي على وشك الإنجاب، وذلك بسبب احتمالية حدوث تشوهات في الجنين. يجب على النساء الحوامل أو النساء اللاتي يستعدن للحمل تجنب ملامسة الأقراص المكسورة أو المسحوقة التي تحتوي على فيناسترايد أو دوتاستيريد.

ترقية كبيرة لموضوع الشعر (ينطبق أيضًا على الجلد والأظافر)

هناك شيء جديد وجيد.
سنتحدث عن العديد من العلاجات الفعالة لتساقط الشعر، كما أنها لاستعادة سمك وكثافة الشعر.

قبل ذلك، وحتى لا تضيعي المال، لا بد من فحصك ومعرفة سبب تساقط الشعر، والأكثر شيوعاً هو انخفاض الاحتياطيات في الجسم وخلل في وظائفه.

الحبوب والقناع والشامبو والبلسم والسيروم. في نهاية المقال مجمع للشعر (وكذلك الجلد والأظافر) بدون مثل هذه المشاكل الخطيرة (البيوتين والشركة في واحد).

بصراحة، كنت أعرف عن مثل هذه الأدوية منذ فترة طويلة، لكنني اعتقدت أنني سأصل يومًا ما إلى أعماق هذه الهرمونات، وأحصل على الحقيقة الكاملة حول هذه ثنائي هيدرو ومختزل، والآثار الجانبية في المجال الجنسي، وبعد ذلك سنقوم بجرأة بحظر غير المحظور. حسنًا، لقد حانت اللحظة.

صحة Zenwise ونمو الشعر، مانع الفيتامينات بالإضافة إلى ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT)، 120 كبسولة نباتية. جرة لمدة شهرين. وبتعبير أدق، فهو ليس مانعًا، بل مجموعة من المواد التي تعمل كحاصرات للديهدروتستوسترون.

لا يحتوي DHT Blocker على هرمونات وحاصرات DHT المصنعة (DHT)، والتركيبة طبيعية تمامًا. سأدرج أدناه بعض المكونات التي يمكن أيضًا تناولها في الدورات، على سبيل المثال، بين دورات مجمع Zenwise Health.

ما هو الديهدروتستوسترون ولماذا يتم حظره؟

دعنا نذهب من بعيد، القليل من العلم:

تتراوح دورة نمو الشعر على الرأس في المتوسط ​​من 5 إلى 7 سنوات وتتكون من ثلاث مراحل.
1. في مرحلة anagen، التي تشغل كامل وقت الدورة تقريبًا، يحدث نمو نشط للشعر، يصل إلى 85٪ من الشعر في هذه المرحلة.
2. فترة التراجع - تستمر من 3 إلى 4 أسابيع؛ خلال هذه الفترة، تنفصل بصيلات الشعر عن الحزمة الوعائية العصبية وتتخلص من غشائها؛ 1% من الشعر يكون في هذه المرحلة.
3. تستمر مرحلة الراحة، أو مرحلة الراحة، من 3 إلى 4 أشهر، وفي ذلك الوقت يتم دفع الشعر الميت بشكل أساسي إلى الخارج بواسطة الشعر الجديد الذي ينمو، ويتساقط. 14% من الشعر يكون في هذه المرحلة.
ويبلغ معدل نمو الشعر حوالي 0.35 ملم يوميا أو 1 سم شهريا.
يعد فقدان ما يصل إلى 100 شعرة يوميًا أمرًا طبيعيًا.

إذا كنت تفقد أكثر من 100 شعرة يوميًا، فهذا يعني أن التوازن الصحي بين المراحل قد انهار، وأن كمية الشعر في طور النمو وزمن التراجع آخذة في التناقص، وتتزايد نسبة الشعر الانتهائي.

يتحد هرمون التستوستيرون، وهو هرمون جنسي موجود في كل من الرجال والنساء، مع اختزال 5-ألفا، وهو إنزيم يشارك في استقلاب الستيرويد. وينتج عن ذلك إنتاج DHT (ثنائي هيدروتستوستيرون)، وهو مركب يمكن أن يلحق الضرر ببصيلات الشعر. وفي الوقت نفسه، فإن محتوى الهرمونات الجنسية في الدم، كقاعدة عامة، لا يتجاوز القيم الطبيعية.
وبالتالي، فإن جميع مشاكل الشعر المرتبطة بالديهيدروتستوستيرون لا تحدث بسبب كميته الزائدة، ولكن بسبب حساسية بصيلات الشعر للـ DHT، فإن هذا غالبًا ما يرتبط بالجينات ويتم توريثه. هذه الحساسية هي هدف حاصرات الديهدروتستوسترون.

بعض التفاصيل الإضافية حول تفاعل DHT مع البصيلات.
عند النساء، داخل بصيلات الشعر، يتم تحويل هرمون التستوستيرون (الذي تنتجه قشرة الغدة الكظرية) تحت تأثير اختزال 5 ألفا إلى 5 ألفا ديهدروتستوسترون. تسبب هذه المادة تشنجًا طويلًا جدًا للأوعية التي تغذي الجريب، ونتيجة لذلك يتم إطلاق عملية كيميائية حيوية معقدة، وفي النهاية يتم انتهاك تخليق البروتين.
هناك ضمور في الجريب، والنتيجة هي تقصير مرحلة النمو (وهذا هو مرحلة النمو).
لمدة عام تقريبًا، يتم التعبير عن الحثل بشكل معتدل، ويتجلى في انخفاض حجم بصيلات الشعر، وترقق الشعر، وتحول الشعر الخشن إلى زغابي، وأحيانًا تغير اللون.
في غضون 2-3 دورات، يتقدم الحثل إلى درجة حصار مرحلة التنامي، أي أن الجريب يتوقف عن "إنتاج" الشعر، وتتطور ندبة في مكان الجريب الميت.

بالنسبة للنساء، يتزامن تساقط الشعر عادة مع التغيرات الهرمونية - على سبيل المثال، أثناء انقطاع الطمث، بعد الولادة، نتيجة لبدء أو إيقاف وسائل منع الحمل عن طريق الفم، أثناء التوتر، وما إلى ذلك.

ما الذي يمكن فعله (للرجال والنساء):

- تصحيح الـDHT الزائد
- حماية بصيلات الشعر من عمل DHT؛
- تحفيز نمو الشعر، وتهيئة أفضل الظروف له
- القضاء على نقص المعادن والفيتامينات وعدم توازنها

كانت هناك حالات ضعف الانتصاب وانخفاض الرغبة الجنسية الناتجة عن استخدام فيناسترايد والأدوية الصيدلانية الأخرى التي تمنع DHT، والتي تستمر بعد توقف الدواء.
العلاجات الطبيعية ليست بنفس القوة، ولكن ليس لديها هذه الآثار الجانبية أيضًا. ولكن، على أية حال، فإن استراتيجية منع ديهدروتستوسترون بالوسائل الطبيعية مناسبة تمامًا للنساء وقد يكون لها آثار جانبية طفيفة بالنسبة للرجال.

من الواضح أننا لا نستطيع منع هرمون التستوستيرون لدى الرجال أو النساء. لحسن الحظ، هناك مكونان آخران للعملية، ويمكن تثبيط كليهما: 5-ألفا ريدوكتيز وDHT.
ستجد أدناه قائمة بحاصرات الديهدروتستوسترون (معظمها مدرج في مجمع Zenwise Health). هذا ما يطلق عليه، ولكن لكي نكون أكثر دقة، فإن بعضها يمنع DHT نفسه، بينما يمنع البعض الآخر نشاط 5-alpha reductase، وبالتالي يمنع إنتاج DHT.

- زيت السمك () - يحد من الإنتاج الزائد للDHT. هذه هي المادة الأساسية لكل يوم، لذلك لا أكتب عن أي مقررات قبول. من قائمة أوميغا 3، أوصي بشدة بـ Carlson Labs، زيت كبد سمك القد، لأن فهو مليء بفيتامين أ بأسعار معقولة، وهو ضروري للغاية لاستعادة نمو الشعر.

- زيت زهرة الربيع المسائية(كمصدر لحمض جاما لينولينيك) - يثبط اختزال 5 ألفا.

— مع بالميتواستخراج (منشار بالميتو). يثبط إنزيم اختزال 5-ألفا، ويمنع مستقبلات محددة لهرمون DHT. الدورة شهر.

— نبات القراص(الورقة فقط وليس الجذر)
دورة شهرية. يمنع عمل إنزيم 5-ألفا المختزل.
و هنا على شكل صبغة- مريح بشكل خاص لأنه لا يمكنك الشرب فحسب، بل يمكنك أيضًا إضافته إلى الماء لشطف فروة الرأس والشعر، في أقنعة منزلية الصنع.
مستخلص فعال ولكن مواده تتفاعل مع كل شيء فتحمله مع الخلاصات والأدوية الأخرى طوال اليوم.

— الزنك. لأن نمو الشعر يعتمد على تكاثر الخلايا الطبيعية وتخليق البروتين، فإن نقص الزنك نفسه يمكن أن يؤدي إلى تدهور الشعر وتساقطه، وكذلك حب الشباب. دورة في شهرين، إذا لزم الأمر. تناوله على معدة فارغة (ما لم ينص على خلاف ذلك في الشرح)، بشكل منفصل عن القهوة والمستحضرات المعدنية الأخرى.

- زيت بذور اليقطين(الدورة التدريبية بعد 3 أشهر) - تمنع عمل إنزيم 5-ألفا المختزل، وهو بديل للزنك (يحتوي عليه بالكمية المناسبة)
إما بنفسك بذور اليقطينمثل العادة إلى الأبد

— شاي أخضرمستخلص - يساعد في الحفاظ على مستويات DHT صحية. (لاحظ الكثيرون أن شرب الشاي الأخضر يجعل البشرة أكثر نقاءً ونعومة - وهذا هو نفس التأثير). الدورة 3 أشهر في 3.

- يستخرج إكلونيا كافا- مثبط قوي لإنزيم 5-alpha reductase ومضاد للأكسدة. أحد أنواع الطحالب البنية (اللي لا ينصح بالطحالب فالأفضل استبعادها)

— فيتامينات ب
تلعب مركبات B دورًا مهمًا في نمو الشعر الصحي لأنها ضرورية لتطور طبقات الجلد وملحقاتها. على سبيل المثال، يعد البيوتين والنياسين والكوبالامين من أشهر فيتامينات ب التي تساعد على استعادة لمعان وسمك الشعر، ولكن جميع فيتامينات ب ضرورية لنمو الشعر.
يمكن للزنك وفيتامينات ب معًا أن تمنع إنتاج ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT)، وهو أحد الأسباب الرئيسية المعروفة لتساقط الشعر.

— فيتامين د3- متضمن في جميع الفيتامينات المتعددة (تحتاج إلى الحصول على 1000-2000 وحدة دولية يوميًا).
هذه المادة الشبيهة بالهرمونات مسؤولة عن إنتاج مضادات الأكسدة الخاصة بالجسم وتجعل DHT أقل سمية على الجلد وبصيلات الشعر.

— المجمعات لتنظيف الكبد. لا ترتبط بتخليق DHT، لكنها تساهم في تقليل الزهم، ويتراكم فيه DHT.

لا تحتاج إلى شرب جميع المستخلصات العشبية دفعة واحدة، لأنه. وفي بعض المستحضرات يكونون بجرعة علاجية كاملة.
على سبيل المثال، إذا كنت رجلا وقد شربت بالفعل مجمع Zenwise Health مع حاصرات DHT، فاستخدم مركب B والشاي الأخضر والبلميط المنشاري والزنك (D3 وأوميغا 3 بالطبع - للاستخدام المستمر). وفي أوقات أخرى، يمكنك أن تأخذ دورة من زيت نبات القراص وبذور اليقطين. لا تبتعد عن المستخلصات النباتية، خذ فترات راحة بين جميع الدورات.

بالنسبة للنساء، يعتبر زيت زهرة الربيع والشاي الأخضر ونفس الفيتامينات والأساسيات مفيدًا. البديل أيضا. على الرغم من أن البلميط المنشاري يعتبر نباتًا "ذكريًا"، إلا أن المستخلص فعال للنساء أيضًا، إذا لم يكن لديك مستويات منخفضة من هرمون التستوستيرون.

انتبه، هذه الفيتامينات ومكوناتها لها مكافأة كبيرة جدًا - فهي يمكن أن تساعد في علاج حب الشباب الهرموني، والذي غالبًا ما يكون له نفس السبب. يزيد DHT من إنتاج الزهم ويتراكم فيه ويسد المسام وله نتائج معروفة.
في النساء، في كثير من الأحيان أكثر من الرجال، ديهدروتستوسترون هو سبب حب الشباب، تك. جلد المرأة أكثر حساسية لتأثيرات الأندروجينات.
وهذا بالطبع ليس العامل الوحيد في تكوين حب الشباب. المصطلح الثاني هو زيادة مستوى الأنسولين. لكن هذه قصة مختلفة.
لا ينبغي استخدام حاصرات DHT قبل سن 18 عامًا دون موافقة الطبيب.

—————————————- —————————————- —————————————- —————-

ليس من المنطقي معالجة الحالة عند نقطة النهاية فقط وحجب الـ DHT الموجود في فروة الرأس محليًا. لكن العوامل الخارجية تعمل بشكل رائع مع الحاصرات "الداخلية".

الآن تعمل حاصرات DHT المحلية من الخارج. قناع وشامبو وبلسم وسيروم

قناع

بورا دور، علاج لمنع تساقط الشعر

آفاق استخدام مثبطات اختزال 5-ألفا في الوقاية والعلاج من سرطان البروستاتا

يعد سرطان البروستاتا (PCa) أحد أكثر الأورام الخبيثة شيوعًا، ويحتل المرتبة الثانية بين أسباب وفيات الذكور بالسرطان في بلدنا والثالث بين الدول الصناعية. تتيح الطرق الحديثة للفحص والتشخيص اكتشاف سرطان البروستاتا في مرحلة العملية الموضعية، مما يجعل من الممكن إجراء علاج جذري مبكر. ومع ذلك، في الوقت نفسه، لا يزال عدد المرضى الذين لا يمكن تنفيذ الطرق الجذرية لهم أو لم يتم تحديدهم كبيرًا: المرضى الذين يعانون من حالة جسدية متفاقمة، وسرطان البروستاتا المتقدم والمنتشر محليًا، وكذلك المرضى الذين يعانون من انتكاسة المرض بعد استئصال البروستاتا الجذري أو العلاج الإشعاعي الخارجي أو العلاج HIFU. ولهذا السبب فإن مسألة تحسين الطرق الحالية وتطوير طرق جديدة للعلاج المحافظ لسرطان البروستاتا، وكذلك الوقاية من المرض، تظل ذات أهمية كبيرة.

حتى الآن، يظل العلاج الهرموني هو الخط الأول من العلاج الدوائي للأشكال الشائعة من سرطان البروستاتا. في الآونة الأخيرة، أجريت دراسات لدراسة فعاليته كعلاج وحيد لسرطان البروستاتا الموضعي، وانتكاسات المرض بعد العلاج الجذري. إن نطاق الأساليب العلاجية التي تهدف إلى قمع تحفيز الأندروجين للورم واسع جدًا ويتضمن استئصال الخصية الثنائي، والذي يظل "المعيار الذهبي" في تقييم فعالية طرق الإخصاء الأخرى، واستخدام منبهات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH) و مضادات الأندروجينات (بيكالوتاميد، سيبروتيرون)، هرمون الاستروجين الاصطناعي (ثنائي إيثيلستيلبيسترول)، مثبطات تكوين الأندروجينات الكظرية (الكيتوكونازول). الأساس المنطقي لمختلف طرق العلاج الهرموني هو النظرية الموجودة منذ 60 عامًا والتي تقول إن نمو خلايا سرطان البروستاتا يعتمد على التأثيرات الأندروجينية. يمكن للعلاج الهرموني الأولي، والذي تعد منبهات GnRH الطريقة الأكثر استخدامًا حاليًا، أن يوقف أعراض PCa النقيلي بسرعة وفعالية. في الوقت نفسه، فإن طرق العلاج الهرمونية المختلفة لها عيوب تجعل من المستحيل استخدامها في مجموعات معينة من المرضى: على سبيل المثال، فإن وجود ظاهرة "التفشي" في منبهات GnRH لا يسمح باستخدامها في المرضى الذين يعانون من أعراض. - نقائل سرطان البروستاتا؛ تتميز أدوية الإستروجين بتأثيرها السلبي على القلب - الأوعية الدموية، ومن الصعب استخدام الإخصاء الجراحي بسبب الصدمات النفسية. بالإضافة إلى ذلك، في معظم المرضى، يصبح العلاج الهرموني غير فعال بعد 18-24 شهرًا، مما يشير إلى تطور مقاومة الإخصاء. الآثار الجانبية الواضحة لجميع طرق العلاج الهرموني لا تسمح باستخدام أي منها للوقاية من سرطان البروستاتا، على الرغم من أن دور الأندروجينات في تطور المرض قد ثبت منذ فترة طويلة. في هذا الصدد، من المهم للغاية حاليًا مواصلة دراسة دور الآليات الهرمونية في مسببات سرطان البروستاتا وإمراضه والبحث عن طرق وأدوات وأهداف جديدة للعلاج المحافظ والوقاية من المرض.

التستوستيرون، الذي يشكل عادة الجزء الرئيسي (95٪) من الأندروجينات المنتشرة، هو هرمون الستيرويد يتم تصنيعه في الخصيتين بواسطة خلايا لايديغ تحت تأثير هرمون الغدة النخامية. 4-5% من الأندروجينات المنتشرة هي ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) والأندروستينيديون التي تنتجها الطبقة الشبكية لقشرة الغدة الكظرية. لا يتم قمع إفراز DHEA عندما يتم إيقاف وظيفة الغدد التناسلية للغدة النخامية. يمكن أن يعمل كل من هرمون التستوستيرون نفسه والأيضات الوسيطة لتكوين الأندروجين (البروجستيرون، 17-هيدروكسي بروجستيرون، الأندروستيرون، الأندروستينيديون، DHEA) بمثابة روابط لمستقبلات الأندروجين (AR)، ومع ذلك، فإن تقارب التستوستيرون بالنسبة لهم أعلى بكثير من ذلك مقارنة بالجنس الآخر. منشطات. في النواة، يتفاعل AR وهذه الهرمونات مع تسلسلات نيوكليوتيدات معينة للجينات المستهدفة، والتي تُعرف باسم مواقع (مواقع) استجابة الأندروجين، والتي تعدل آليات نسخ الجينات المسؤولة عن تكاثر الخلايا ونموها ونشاطها الحيوي والإفرازية. جينات البروتين، مثل مستضد البروستاتا النوعي (PSA). وهذا ما يحدد قيمة PSA كأحد مؤشرات نشاط AR ويجعل من الممكن تقييم الاستجابة للعلاج الهرموني القمعي بشكل غير مباشر.

في بعض الأعضاء المستهدفة، والتي تشمل الجلد وملحقاته والكبد والبروستاتا والخصيتين، يتم تحويل معظم هرمون التستوستيرون تحت تأثير الأشكال الإسوية لإنزيم اختزال 5-ألفا داخل الخلايا إلى ديهدروتستوسترون (DHT)، والذي لديه تقارب أكبر عدة مرات للـ AR عن طريق مقارنة بهرمون التستوستيرون. يرجع التقارب العالي إلى حقيقة أنه على الرغم من نفس معدل ربط هرمون التستوستيرون وDHT بـ AR، فإن تفكك الأخير من DHT يكون أبطأ بكثير مقارنة بسابقه، ونتيجة لذلك يعتبر DHT منشطًا أكثر قوة للـ DHT. AR. وفقا للبيانات الحديثة، هناك ثلاثة أشكال إسوية من 5-ألفا اختزال التي توجد بشكل مستقل عن بعضها البعض على المستوى الجيني والإنزيمي. يتم تشفير النوع الأول من الإنزيم بواسطة جين موجود على الكروموسوم 5 ويتم التعبير عنه بشكل رئيسي في خلايا الجلد والكبد. يقع الجين الذي يشفر الشكل الإسوي الثاني من 5-alpha-reductase على الكروموسوم الثاني، ويحدث تعبيره في خلايا السدى والظهارة القاعدية للبروستاتا. الشكل الثالث من الإنزيم، الذي تم اكتشافه مؤخرًا، يتم التعبير عنه في جميع الأنسجة المعتمدة على الأندروجين والمستقلة عن الأندروجين، وتتمثل وظيفته في تعديل بروتينات غشائية معينة بعد الترجمة. تم استخدام مثبطات اختزال ألفا 5 في البداية في علاج تضخم البروستاتا الحميد (BPH) من أجل تقليل حجم الأخير وتسوية أعراض الانسداد. الدواء الأول في هذه المجموعة، فيناسترايد، له نشاط مثبط ضد الشكل الثاني من إنزيم اختزال 5-ألفا، بينما يثبط دوتاستيرايد الأكثر حداثة جميع الأشكال الإسوية للإنزيم. تعتمد آلية عمل كلا العقارين على تكوين مركب تفكك غير قادر على اختزال 5-ألفا وفوسفات نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NADP * N) ، والذي يوفر قمعًا لا رجعة فيه لنشاط المركب الأنزيمي ويؤدي إلى انخفاض في إنتاج DHT داخل الخلايا. تؤدي الطبيعة المعتمدة على الهرمونات لنمو تضخم البروستاتا الحميد إلى انخفاض في حجم الأنسجة المفرطة التنسج التي تحدث على هذه الخلفية.

تفتح البيانات الحديثة حول آليات تطوير PCA المقاوم للإخصاء آفاقًا جديدة لاستخدام اختزال 5-ألفا للوقاية من سرطان البروستاتا وعلاجه. تشير الدراسات إلى أن تحفيز AR ضروري للحفاظ على النشاط الحيوي لخلايا PCa حتى في مرحلة مقاومة الإخصاء. وقد وجد أنه في خلايا PCa المقاومة للإخصاء، يتجاوز تركيز AR بشكل ملحوظ المستوى الطبيعي، والذي يرتبط بزيادة في التعبير عن جيناتها. تضمن الكثافة العالية للمستقبلات أقصى تأثير للأندروجينات حتى عند تركيزاتها المنخفضة داخل الخلايا. بالإضافة إلى ذلك، تم وصف طفرات AP لتغيير شكل موقع ربط الربيطة. وهذا يسمح للمستقبلات المتحولة بالتفاعل مع المنشطات الأخرى بقوة كما هو الحال مع الروابط الطبيعية.

تستخدم الـ ARs في الخلايا السرطانية هذه الركيزة للحفاظ على تحفيز الأندروجين، وهو ما تؤكده البيانات المتعلقة بفعالية الكيتوكونازول، الذي يمنع تكوين الأندروجينية الكظرية، في عدد من المرضى الذين يعانون من PCa المقاوم للإخصاء في السطر الثاني من العلاج الهرموني. إن الآلية الأكثر أهمية التي تنجو بها الخلايا السرطانية من العلاج المثبط للهرمونات هي تخليق الأندروجين داخل الفم. في دراستين مستقلتين، تبين أنه على الرغم من انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون المنتشرة بنسبة 95-97% على خلفية الإخصاء الطبي، فإن تركيزات الأندروجين في أنسجة البروستاتا انخفضت بنسبة 50% و61% فقط على التوالي. قد يكون هذا بسبب حقيقة أن خلايا PCa المقاومة للإخصاء تكتسب القدرة على تصنيع هرمون التستوستيرون ثم DHT من DHEA، مما يوفر كمية كافية من الأندروجينات لوجودها في الموقع في ظل ظروف الحرمان الجهازي من الأندروجين.

من المهم أن يكون تحويل التستوستيرون إلى DHT بواسطة 5-alpha-reductase هو الخطوة النهائية في جميع مسارات الأندروجين، مما يوفر للخلايا أقصى قدر من التحفيز الأندروجيني. أظهرت دراسات مختلفة أن التعبير عن جميع الأشكال الإسوية للإنزيم يزداد بشكل ملحوظ في خلايا سرطان البروستاتا. في خلايا الأورام البروستاتا داخل الظهارة وسرطان البروستاتا، يتم تحديد عدم التوازن في النسبة الطبيعية للأشكال الإسوية - غلبة الشكل الأول (المحايد) على الثاني (الحمضية، التي يتم التعبير عنها عادة في البروستاتا). يؤدي تأثير مثبطات اختزال 5-ألفا على خلايا الكمبيوتر الشخصي إلى تثبيط الآليات الخلوية للنمو والتكاثر التي تعتمد على الأندروجين وتعزيز آليات موت الخلايا المبرمج، والذي يرتبط بتحريض جينات CASP7 وCASP8 وBNIP3 وCDK8 وSkp2؛ في إحدى الدراسات على خلفية العلاج دوتاستيريدي، لوحظ انخفاض في حجم بؤر الأورام البروستاتا داخل الظهارة. حتى في مرحلة مقاومة الإخصاء، يعد تخليق الأندروجين داخل الخلايا، والمرحلة الأخيرة منه هو تحويل هرمون التستوستيرون إلى DHT، المحفز بواسطة اختزال 5 ألفا، ضروريًا للحفاظ على النشاط الحيوي لخلايا PCa. ولهذا السبب فإن تثبيط إنزيم 5-alpha-reductase، الذي يوفر الحرمان من الأندروجين الأكثر نشاطًا بيولوجيًا، DHT، يعد هدفًا واعدًا لعلاج سرطان البروستاتا، وربما الوقاية منه.

أول دراسة واسعة النطاق لتأثير فيناسترايد على تطور سرطان البروستاتا كانت دراسة PCPT (تجربة الوقاية من سرطان البروستاتا). وشملت الدراسة أكثر من 18 ألف رجل تتراوح أعمارهم بين 55 عاما فما فوق مع مستوى PSA أقل من 3 نانوغرام / مل ولا توجد تغيرات مرضية في الفحص المستقيمي للبروستاتا. تم اختيارهم بصورة عشوائية المرضى إلى مجموعتين، عولجت المجموعة الرئيسية مع فيناسترايد بجرعة 5 ملغ يوميا، في المجموعة الضابطة تلقى الرجال دواء وهميا. ومع فترات متابعة تصل إلى 3 سنوات، تم الكشف عن انخفاض في وتيرة الإصابة بسرطان البروستاتا المكتشف حديثًا في المجموعة الرئيسية مقارنة بالمجموعة الضابطة (18.4% و24.4% على التوالي). على الرغم من أن الفرق يبدو صغيرًا للوهلة الأولى، إلا أن الفرق الفعلي قد يكون أكبر نظرًا لحقيقة أن احتمال اكتشاف سرطان البروستاتا من خلال خزعة البروستاتا وفحص المستقيم يرتبط عكسيًا بحجم البروستاتا، والذي يكون أصغر بكثير في المرضى الذين يعالجون بالفيناسترايد. بالإضافة إلى ذلك، تم الكشف عن زيادة في عدد الأورام ضعيفة التمايز لدى مرضى المجموعة الرئيسية: حدثت أورام ذات درجة غليسون من 7 إلى 10 في 6.4% من المرضى الذين يتلقون الدواء، وفي 5.1% من المرضى في مجموعة الدواء الوهمي. . لا تجد هذه الحقيقة تفسيرًا دقيقًا اليوم، على الرغم من أنها لا تتعارض مع الفرضية القائلة بأنه كلما انخفضت درجة تمايز الورم، قل تأثير مستويات الأندروجين الجهازية على نموه. على الرغم من زيادة التعبير عن الأشكال الإسوية الثلاثة لإنزيم 5-ألفا مختزل بواسطة الخلايا السرطانية، إلا أن فيناسترايد منع بشكل لا رجعة فيه واحدًا منهم فقط، مما قد يفتح مسارات جانبية لتخليق DHT داخل الفم ويقلل من فعالية العلاج. بحثت دراسة REDUCE (الحد من أحداث سرطان البروستاتا عن طريق دوتاستيريدي) في آثار دوتاستيريدي، الذي يمنع جميع الأشكال الإسوية لإنزيم اختزال 5-ألفا، على تطور سرطان البروستاتا لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية. شمل البروتوكول المرضى الذين لديهم مستويات PSA من 2.5 إلى 10 نانوغرام / مل والنتائج السلبية للخزعة التي تم إجراؤها في موعد لا يتجاوز 6 أشهر قبل الدراسة. في مجموعات عشوائية من المرضى، تمت مقارنة فعالية العلاج مع دوتاستيريدي 0.5 ملغ يوميا مع الدواء الوهمي.

تم تقييم النتائج بعد 2 و 4 سنوات من المتابعة. بعد العامين الأولين، كان معدل حدوث الأورام ذات درجة غليسون من 5 إلى 7 أقل بشكل ملحوظ في مجموعة دوتاستيريدي (12.9٪ مقابل 16.7٪)، في حين تم العثور على أورام سيئة التمايز بدرجة 8 إلى 10 في كلا المجموعتين. مجموعات لها نفس التردد. ومع ذلك، عند فحص المرضى في السنتين الثالثة والرابعة، كانت هناك زيادة كبيرة في عدد أشكال سرطان البروستاتا ضعيفة التمايز في المجموعة الرئيسية (12 حالة لكل حالة واحدة في المجموعة الضابطة). لا يزال من غير الواضح ما إذا كان هذا الاختلاف المذهل نتيجة العلاج أو يرجع إلى حقيقة أن عددًا أكبر بكثير من المرضى في مجموعة الدواء الوهمي تم استبعادهم من الدراسة في السنة الثانية بسبب التحقق من التشخيص، وهذا يمكن أن يؤدي إلى للإفراط في التعويض عن البيانات الأصلية. خلال فترة المتابعة بأكملها، ظهر انخفاض في حدوث الأورام المتمايزة بشكل معتدل (مع درجة غليسون من 5 إلى 7) في مجموعة دوتاستيرايد إلى 19.9٪ مقارنة بـ 25.1٪ في مجموعة الدواء الوهمي.

شملت كلتا الدراستين المرضى الذين كانوا معرضين لخطر الإصابة بسرطان البروستاتا، أي أنه تم التحقيق في دور مثبطات اختزال 5-ألفا في الوقاية الكيميائية من هذا المرض في المقام الأول. في المتوسط، أظهرت كلتا الدراستين انخفاضًا في معدل الإصابة بسرطان البروستاتا بنسبة 25% بشكل عام، مصحوبًا بزيادة كبيرة في معدل الإصابة بالأورام ضعيفة التمايز. قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بمراجعة نتائج دراسة REDUCE وإزالة مستحضرات الخزعة ومراجعتها من قبل علماء الأمراض بناءً على معايير مقياس جليسون المعدل. نتيجة للمراجعة، لم يكن هناك أي تغيير في حدوث PCa مع درجة غليسون من 7 إلى 10، وهو ما كان متسقًا مع بيانات الدراسة المنشورة. ومع ذلك، فإن الزيادة المطلقة في حدوث الورم بمجموع 8 إلى 10 كانت 0.5٪ (نسبة الخطر 2.06 عند فاصل ثقة 95٪) مع دوتاستيرايد و0.7٪ مع فيناسترايد طويل المدى. وقد اقترح أن التغيير في تواتر الكشف عن الأورام المتمايزة بشكل جيد أثناء العلاج باستخدام فيناسترايد يمكن أن يرتبط ليس فقط بانخفاض حجم البروستاتا، ولكن أيضًا بانخفاض مستوى PSA في الدم، والذي، كما هو معروف، يؤدي إلى إلى زيادة في الحساسية التشخيصية لهذه العلامة الورمية. ولوحظت زيادة في حدوث الأورام ضعيفة التمايز (درجة جليسون من 8 إلى 10) ليس فقط في الخزعات الروتينية، وهو ما يبرره زيادة في PSA، ولكن أيضًا في الخزعات "المجدولة" في المرضى الذين لا يعانون من أعراض سريريًا ومختبريًا. تم تشخيص حوالي 56% من جميع حالات PCPT و90% من حالات REDUCE خلال هذه الخزعات "الاختيارية".

إن فرضية زيادة كثافة أعمدة الخزعة أثناء التلاعب في المرضى الذين يعانون من حجم أصغر من الغدة في المجموعات الرئيسية تفسر نظريًا الزيادة في احتمال اكتشاف الأورام لدى المرضى الذين تلقوا العلاج الوقائي الكيميائي. أظهر استخدام طرق مختلفة لتحليل الانحدار مع الاستقراء أنه، مع نفس أحجام البروستاتا، تراوح الخطر النسبي لسرطان البروستاتا ضعيف التمايز في مجموعة فيناسترايد بنسبة 27٪ أقل من المجموعة الضابطة. ومع ذلك، فإن مراجعة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لم تؤكد أن الاختلاف الناتج في حدوث الأورام ضعيفة التمايز يمكن مقارنته كميًا مع الزيادة في كثافة عينات أنسجة البروستاتا المأخوذة. على الرغم من أن العديد من الأسئلة المتعلقة بالعوامل التي يمكن أن تشوه حدوث PCa في المجموعات تظل مفتوحة، إلا أن جميع التحليلات الاستكشافية اللاحقة فشلت في إثبات أن الزيادة في حدوث الأورام ضعيفة التمايز في كلا المجموعتين قد تكون غير موثوقة إحصائيًا. تظهر نتائج الدراسات أن انخفاض خطر الإصابة بسرطان البروستاتا باستخدام مثبطات اختزال 5-ألفا يقتصر فقط على الأورام التي تصل درجة غليسون إليها إلى 6 نقاط. تُظهر البيانات التي تم جمعها مستقبليًا من دراسة REDUCE أن 80% من هذه الأورام استوفت معايير إبستاين للأورام منخفضة الخطورة للغاية، وبالتالي فإن الأهمية السريرية لتقليل حدوثها أمر مشكوك فيه. ذكر تحليل نتائج الخزعات التي تم إجراؤها للمؤشرات البيوكيميائية (زيادة PSA) أو السريرية (بيانات فحص المستقيم)، والتي تهيمن على الممارسة السريرية الحديثة، أن الخطر النسبي لسرطان البروستاتا انخفض إلى حد أقل مقارنة بالبروتوكولات المستخدمة في دراسات PCPT وREDUCE (14% مقابل 25%). يؤدي تناول الأدوية إلى ظهور حالة جديدة من السرطان منخفض الدرجة والوقاية من 3-4 حالات من الأورام غير المهمة سريريًا والمتمايزة جيدًا. حتى الآن، هناك احتمال للحصول على بيانات نوعية جديدة حول دور مثبطات اختزال 5-ألفا في الوقاية من سرطان البروستاتا. في الآونة الأخيرة، تم استخدام مثبطات اختزال 5-ألفا لعلاج مرض "غير مسالك بولية" - الثعلبة الأندروجينية. الجزء الأكبر من المرضى هم من الشباب (تحت سن الأربعين). يتم تعيين فيناسترايد في هذا النوع من الثعلبة بجرعة 1 ملغ (أي أقل بخمس مرات من الجرعة القياسية) مع أو بدون مستوى مرتفع من DHT. أصبح تحديد الأخير ممكنًا فقط في السنوات القليلة الماضية بسبب ظهور أنظمة اختبار حديثة قادرة على التمييز بين أجزاء الأندروجين. ربما يتم استعادة دورة الحياة الطبيعية للظهارة الجريبية، ووقف تساقط الشعر ونمو الشعر الجديد عن طريق تقليل إنتاج هرمون DHT في البروستاتا، وربما بصيلات الشعر، مما يؤدي أيضًا إلى انخفاض تركيزات مصل الدم. هرمون. في كثير من الحالات، تكون مستويات DHT المرتفعة بدون أعراض، ويتم تشخيصها فقط أثناء فحص الثعلبة، وتظل مجهولة السبب بسبب فرط التعبير الوراثي لـ 5α-reductase. يشار إلى أنه على الرغم من فعاليتها الكبيرة في علاج الثعلبة عند الرجال، فقد تبين أن أدوية هذه المجموعة غير فعالة عمليا في الثعلبة الأندروجينية لدى النساء، مما قد يشير إلى أهمية الأجزاء المختلفة من الأندروجينات في التسبب في المرض. في المرضى من مختلف الجنسين. أدى تحليل البيانات المتعلقة بفعالية وسلامة طريقة العلاج هذه إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام فيناسترايد بجرعة 1 ملغ (الاسم التجاري بروبيكيا) لعلاج الثعلبة الأندروجينية لدى الرجال. وفي الوقت نفسه، لا توجد دراسات حول العلاقة بين زيادة مستوى DHT على المدى الطويل وخطر الإصابة بـ PCa، ويبدو أن هذه مسألة في غاية الأهمية، وقد يصبح حلها ممكنًا بعد إدخالها لتحديد مستوى DHT في الممارسة الروتينية وبرامج الفحص لـ PCa. يمكن أن يوفر فحص المسالك البولية المحتمل للمرضى الذين عولجوا باستخدام فيناسترايد من أجل الصلع بيانات جديدة عن تأثير هذا الدواء على خطر الإصابة بالـ PCa، خاصة إذا كان المرضى غير المعالجين الذين لديهم مستويات مرتفعة من DHT في الدم بمثابة مجموعة مراقبة. ستختلف الأفواج الافتراضية للمرضى في هذه الحالة بشكل كبير عن تلك الموجودة في بروتوكولات PCPT وREDUCE من حيث العمر ووجود عوامل الخطر لـ PCa.

على الرغم من النتائج المختلطة للدراسات حول استخدام مثبطات إنزيم اختزال 5-ألفا كوقاية كيماوية من سرطان البروستاتا، إلا أن العمل مستمر في دراسة إمكاناتها كعوامل علاجية في هذا المرض. قام بروتوكول REDEEM (التخفيض باستخدام دوتاستيريدي لأحداث التقدم السريري في التدبير التوقعي) بفحص تأثير دوتاستيريدي على المسار الزمني لتقدم PCA الذي تم التحقق منه تشريحيًا في المرضى ذوي المخاطر المنخفضة. شملت الدراسة 302 رجلاً جاءت نتيجة الخزعة لديهم تمت متابعتهم في برنامج مراقبة نشط. تم تعريف معايير الورم منخفض الخطورة على أنها المرحلة T1c – T2a، ودرجة Gleason أقل من 6، ومستوى PSA أقل من 10 نانوغرام / مل. تم اختيارهم بصورة عشوائية المرضى إلى مجموعتين، عولجت المجموعة الرئيسية مع دوتاستيريدي بجرعة 0.5 ملغ يوميا، تلقى المرضى في المجموعة الضابطة العلاج الوهمي. تم إجراء خزعات اختيارية من البروستاتا في عمر 18 و36 شهرًا، بالإضافة إلى الفحص السريري، بما في ذلك تحديد PSA والموجات فوق الصوتية عبر المستقيم وفحص المستقيم الرقمي. كانت نقطة النهاية الأولية للدراسة هي وقت بداية التقدم، أي ظهور الأعراض السريرية والمخبرية والإشعاعية للورم العدواني، الأمر الذي يتطلب إنهاء المتابعة والانتقال إلى أي نظام علاجي، وبعد ذلك تم استبعاد المرضى من الدراسة. بروتوكول. 23% من المرضى في المجموعة الرئيسية و35% من المرضى في مجموعة الدواء الوهمي ظهرت عليهم علامات التقدم في نهاية فترة المتابعة الأولى (18 شهرًا). وهكذا، كان الانخفاض النسبي في خطر تطور السرطان أثناء العلاج 38.9٪. ومع ذلك، بعد ثلاث سنوات، أصبحت نسبة المرضى الذين يعانون من علامات التقدم في مجموعتي دوتاستيريد والدواء الوهمي هي نفسها تقريبًا (24٪ و 21٪ على التوالي)، مما دفع العديد من الخبراء إلى تفسير نتائج الدراسة على أنها سلبية. في الخزعات الأساسية (قبل التسجيل) ونقطة النهاية (بعد 3 سنوات)، لم تكن هناك زيادة في نسبة الأورام ضعيفة التمايز في مجموعة دوتاستيريدي مقارنة مع الدواء الوهمي - في كلا المجموعتين، تقدم ما يقرب من 15٪ من مجموع غليسون من< 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, речь идет о попытках преодоления кастрационной резистентности. В протоколе исследования TARP (Therapy Assessed by Rising PSA) в настоящее время сравнивается эффективность лечения дутастеридом в сочетании с бикалутамидом и монотерапии бикалутамидом у больных с кастрационно-резистентным РПЖ; критериями включения в исследование являются три последовательных повышения ПСА на фоне терапии агонистами ГнРГ, уровень сывороточного тестостерона менее 50 нг/дл, ПСА менее 20 нг/мл и отсутствие метастазов по данным инструментальных исследований.

نقطة النهاية الأولية للدراسة هي وقت الأدلة البيوكيميائية أو الإشعاعية لتطور الورم. بحثت دراسة المرحلة الثانية في فعالية إضافة دوتاستيريدي 0.5 ملغ يوميًا وهيدروكورتيزون (40 ملغ / يوم) إلى علاج الكيتوكونازول في تطوير PCa المقاوم للإخصاء. وفقا لتصميم الدراسة، تم علاج 56 مريضا بمزيج من العوامل الثلاثة المذكورة أعلاه مع الاستمرار في علاج الإخصاء. تم تسجيل انخفاض في PSA بأكثر من 50% في 56% من المرضى، وكان متوسط ​​مدة الاستجابة 20 شهرًا، وكان متوسط ​​الوقت اللازم للتقدم 14.5 شهرًا. تم ذكر درجة السمية الثالثة في 32% من المرضى، السمية من الدرجة الرابعة - في ملاحظة واحدة فقط. انخفض مستوى DHEA في المصل بنسبة 89٪، والأندروستينيديون - بنسبة 56٪، والتستوستيرون - بنسبة 66٪. توقف تحديد مستوى DHT في المصل بعد العلاج، بينما قبل إدراجه في الدراسة، تم تحديد الحد الأدنى لتركيزات الهرمون لدى المرضى، على الرغم من مستوى الإخصاء لهرمون التستوستيرون. ومع ذلك، فإن الانخفاض في تركيز الهرمون لم يختلف بشكل كبير بين المرضى الذين لديهم أو ليس لديهم علامات الاستجابة للعلاج (انخفاض PSA)، ولم تكن هناك زيادة في مستويات الهرمون من الحضيض المتحقق (أدنى مستوى) مع تطور الانتكاس البيوكيميائي. في تحليل بأثر رجعي، تبين أن نسبة المرضى الذين استجابوا للعلاج المركب في البروتوكول لم تختلف عن تلك التي استجابت للعلاج الأحادي بالكيتوكونازول وفقًا لبيانات الدراسات السابقة.

وفي الوقت نفسه، تم عرض زيادة كبيرة في متوسط ​​الوقت اللازم للتقدم. وخلص مؤلفو الدراسة إلى أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد مدى ملاءمة وصف مثبطات اختزال 5-ألفا للمرضى الذين توقفوا عن الاستجابة للعلاج الهرموني القياسي، وفعالية تثبيط تكون الأندروجينات داخل الفم، والعواقب طويلة المدى لـ هذه التغيرات. وهكذا، على الرغم من الأدلة السريرية التي تم الحصول عليها على فعالية مثبطات اختزال 5-ألفا في الحد من حدوث سرطان البروستاتا، فإن الزيادة في نسبة المرضى الذين يعانون من أورام سيئة التمايز لا تسمح حاليا بالتوصية بمثبطات اختزال 5-ألفا للوقاية و علاج سرطان البروستاتا. في ديسمبر 2010، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحليلًا نهائيًا للتجارب السريرية التي تم إجراؤها، مما يشير إلى أن دوتاستيرايد وفيناسترايد ليس لهما ملف تعريف إيجابي للمخاطر/الفوائد للوقاية الكيميائية من PCa. قد تلقي المزيد من الدراسات الضوء على آلية الزيادة في نسبة PCa سيئة التمايز أثناء العلاج بمثبطات اختزال 5-ألفا، وربما طرق تصحيح هذا التأثير الجانبي. إن نتائج البروتوكولات التي تدرس استخدام مثبطات إنزيم 5-ألفا اختزال في العلاج المحافظ لسرطان البروستاتا يمكن أن تزود أطباء الأورام أيضًا ببيانات جديدة مهمة سريريًا حول إمكانيات وآفاق استخدام هذه المجموعة من الأدوية في مرض يتأثر هرمونيًا ولا تزال آليات الوساطة بمثابة "الصندوق الأسود". ومن المأمول أن تؤدي المعلومات المحدثة باستمرار حول التسبب في المرض، وبرامج الفحص المبتكرة، والأساليب الفعالة الجديدة للعلاج والتشخيص إلى تقليل الوفيات الناجمة عن PCa بشكل كبير، وبالتالي حل هذه المشكلة الطبية والاجتماعية المهمة.

الأدب:

دافيدوف إم. آي.، أكسل إي. إم. إحصائيات الأورام الخبيثة في روسيا ودول رابطة الدول المستقلة في عام 2007 // Vesti RONTS im. ن.ن. رامز بلوخين. 2009. المجلد 20. رقم 3. التطبيق. 1. س 57.

جمال أ.، براي ف.، مركز م.م. وآخرون. إحصائيات السرطان العالمية // CA Cancer J. Clin. 2011 المجلد. 61. رقم 2. ص 69 – 90. المبادئ التوجيهية للاتحاد الأوروبي بشأن سرطان البروستاتا / إد. بواسطة أ. هايدنرايش. الاتحاد الأوروبي، 2010.

Labrie F. الأندروجينات الكظرية وداخل الصماء // سيمين. التكاثر. ميد. 2004 المجلد. 22. رقم 4. ص299-309.

تشو زد إكس، لين إم في، كيمبينن جيه إيه. وآخرون. خصوصية تثبيت مستقبلات الاندروجين المعتمدة على يجند: تؤثر تفاعلات مجال المستقبل على تفكك يجند واستقرار المستقبلات // مول. الغدد الصماء. 1995 المجلد. 9. رقم 2، ص 208-218.

إمبيراتو-ماكجينلي جيه.، سانشيز آر.إس.، سبنسر جي.آر. وآخرون. مقارنة تأثيرات مثبط إنزيم ألفا 5 فيناسترايد ومضاد الأندروجين فلوتاميد على البروستاتا والتمايز التناسلي: دراسات الاستجابة للجرعة // علم الغدد الصماء. 1992 المجلد. 131. رقم 3. ص 1149-1156.

بيليتير جي، لو-ذا في، هوانغ إكس إف وآخرون. التوطين عن طريق التهجين الموضعي للتعبير الجيني لإيزوزيم الستيرويد 5 ألفا اختزال في البروستاتا البشرية والجلد القلفة // J. Urol. 1998 المجلد. 160. رقم 2. ص577-582.

ريتماستر آر إس. 5 مثبطات ألفا اختزال // J. أندرول. 1997 المجلد. 18. رقم 6. ص582-587.

لي إكس، تشن سي، سينغ إس إم. وآخرون. إنزيم ومثبطات 4-إين-3-أوكسستيرويد 5 ألفا أوكسيدوريدوكتاس // المنشطات. 1995 المجلد. 60. رقم 6. ص 430-441.

أويمورا م.، تامورا ك.، تشونغ إس وآخرون. رواية 5 ألفا الستيرويد المختزل (SRD5A3، النوع 3) يتم التعبير عنها بشكل مفرط في سرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات // علوم السرطان. 2008 المجلد. 99. رقم 1، ص 81 – 86.

ديبس ج.د.، تيندال د.ج. آليات سرطان البروستاتا الاندروجين الحراري // N. Engl. جيه ميد. 2004 المجلد. 351. رقم 15. ص 1488-1490.

تابلين م. البصيرة المخدرات: دور مستقبلات الاندروجين في تطور وتطور سرطان البروستاتا // نات. كلين. تدرب. oncol. 2007 المجلد. 4. رقم 4. ص 236-244.

بينتا K.J.، برادلي د. الآليات الكامنة وراء تطور سرطان البروستاتا المستقل عن الأندروجين // كلين. الدقة السرطان. 2006 المجلد. 12. رقم 6. ص 1665-1671.

ميزوكامي أ.، كوه إي.، فوجيتا ه. وآخرون. يوجد أندروستينيديول الأندروجين الكظري في أنسجة سرطان البروستاتا بعد علاج الحرمان من الأندروجين وينشط مستقبلات الأندروجين المتحورة // Cancer Res. 2004 المجلد. 64. رقم 2، ص 765-771.

Nishiyama T.، Hashimoto Y.، Takahashi K. تأثير علاج الحرمان من الأندروجين على مستويات ديهدروتستوسترون في أنسجة البروستاتا للمرضى المصابين بسرطان البروستاتا // كلين. الدقة السرطان. 2004 المجلد. 10. رقم 21. ص 7121-7126.

ناكامورا واي، سوزوكي تي، ناكاباياشي إم وآخرون. إنزيمات إنتاج الأندروجين في الموقع في سرطان البروستاتا البشري، Endocr. تتعلق. سرطان. 2005 المجلد. 12. رقم 1. ص 101-107.

إيل سي.، رادفاني إف.، جيل دييز دي ميدينا إس. وآخرون. الاختلافات في تعبير إنزيمات الستيرويد 5 ألفا اختزال الأيزو بين أنسجة البروستاتا البشرية الطبيعية والمرضية // J. الستيرويد الحيوي. مول. بيول. 1999 المجلد. 68. رقم 5-6. ص 189-195.

ويلسون جي دي، غريفين جي إي، راسل دي دبليو. نقص الستيرويد 5 ألفا اختزال 2 // Endocr. القس. 1993 المجلد. 14. رقم 5. ص 577-593.

شميدت إل جيه، موريلو إتش، تيندال دي جيه. التعبير الجيني في خلايا سرطان البروستاتا التي تم علاجها باستخدام مثبط دوتاستيريدي المزدوج 5 ألفا اختزال // J. أندرول. 2004 المجلد. 25. رقم 6. ص 944-953.

أندريول جي إل، همفري بي، راي بي وآخرون. تأثير مثبط دوتاستيريدي المزدوج 5 ألفا اختزال على علامات تراجع الورم في سرطان البروستاتا // J. Urol. 2004 المجلد. 172. رقم 3. ص 915-919.

طومسون آي إم، جودمان بي جيه، تانجين سي إم. وآخرون. تأثير فيناسترايد على تطور سرطان البروستاتا // N. Engl. جيه ميد. 2003 المجلد. 349. رقم 3، الصفحات من 215 إلى 224.

أندريول جي إل، بوستويك دي جي، براولي أو دبليو. وآخرون. تأثير دوتاستيريدي على خطر الإصابة بسرطان البروستاتا // N. Engl. جيه ميد. 2010 المجلد. 362. رقم 13. ص 1192-1202.

وثيقة موجزة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية: اجتماع اللجنة الاستشارية لأدوية الأورام. 2010. 1 ديسمبر NDA 20180/S034 // www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf

روسي أ.، كانتيساني سي.، سكارنو إم وآخرون. فيناسترايد، 1 ملغ يومياً لعلاج الثعلبة الذكورية عند الذكور في مختلف الفئات العمرية: متابعة لمدة 10 سنوات // Dermatol. هناك. 2011 المجلد. 24. رقم 4. ص 455-461.

فليشنر إن.، جوميلا إل.جي.، كوكسون إم إس. وآخرون. التأخير في تطور سرطان البروستاتا منخفض الخطورة: الأساس المنطقي وتصميم تجربة التخفيض بواسطة دوتاستيريدي لأحداث التقدم السريري في تجربة التدبير التوقعي (REDEEM) // Contemp. كلين. المحاكمات. 2007 المجلد. 28. رقم 6. ص 763-769.

سارتور أو.، جوميلا إل.جي.، غانيير بي وآخرون. دوتاستيريدي وبيكالوتاميد في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات: العلاج الذي تم تقييمه من خلال ارتفاع PSA (TARP) الأساس المنطقي والتصميم // Can. جي أورول. 2009 المجلد. 16. رقم 5. ص 4806-4812.

تابلين إم إي، ريجان إم إم، كو واي جيه. وآخرون. دراسة المرحلة الثانية لتثبيط تخليق الأندروجين باستخدام الكيتوكونازول والهيدروكورتيزون والدوتاستيريد في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء بدون أعراض // كلين. الدقة السرطان. 2009 المجلد. 15. رقم 22. ص 7099-7105.

الإنزيم البشري المشارك في تكوين الستيرويدات من الكوليسترول هو 5-ألفا ريدوكتيز. وتتمثل الوظيفة الرئيسية للإنزيم في تحويل هرمون التستوستيرون الجنسي الذكري إلى هرمون الأندروجين الأقوى؛ المشاركة في تكوين الوبريجنانولون (مستقلب البروجسترون) ورباعي هيدرووكسي كورتيكوستيرون.

نظرًا لأن إنزيم 5-alpha reductase هو إنزيم موجود في نواة خلايا انسجة البروستاتا الذكرية، فهو عامل محفز في تحويل هرمون التستوستيرون إلى ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT). إن ثنائي هيدروتستوستيرون، من خلال ارتباطه بمستقبلات الأندروجين النووية، الموجودة في الخلايا اللحمية للبروستاتا، هو الذي يسبب نمو الخلايا وتوزيعها.

يحتوي جسم الإنسان على نوعين من اختزالات 5-ألفا:

• موجود في بصيلات الشعر وكذلك في الأدمة - الجلد. ينظم هذا النوع تطور حب الشباب وهو سبب تساقط الشعر.
• الأعضاء التناسلية، والتي تتجمع في غدة البروستاتا لدى الرجل وتعمل كمنظم للوظائف الجنسية.

الوسائل الحديثة للدفاع عن النفس هي قائمة رائعة من العناصر التي تختلف في مبادئ العمل. الأكثر شيوعًا هي تلك التي لا تتطلب ترخيصًا أو إذنًا للشراء والاستخدام. في متجر على الانترنت Tesakov.comيمكنك شراء منتجات الدفاع عن النفس بدون ترخيص.

في الطب، غالبا ما تستخدم المثبطات لمكافحة. بفضل الحاصرات يتم إنشاء نوع من الحاجز الذي يمنع ديهدروتستوسترون ويسمح للشعر بالنمو. ويرجع ذلك إلى انخفاض حساسية مستقبلات الاندروجين في بصيلات الشعر تجاه DHT.

ومع ذلك، يتم النظر في مجال التطبيق الأكثر شيوعا. نظرًا لقدرتها على التخفيض، تعمل المثبطات على إبطاء نموها، ومع العلاج في الوقت المناسب، يمكنها تقليل حجمها، مما يؤدي إلى تخفيف الأعراض بشكل كبير.

ولم تتم ملاحظة فعالية الدواء في جميع الحالات (فقط مع زيادة حجم البروستاتا)، وعند إلغائه تعود جميع الأعراض. مع استخدام المثبطات، لوحظ انخفاض في مؤشر AAU (استبيان أعراض الجمعية الأمريكية لجراحة المسالك البولية) بمقدار ثلاث نقاط. بالإضافة إلى ذلك، فهي تساعد في تقليل تطور المضاعفات، مثل ركود البول، كما تقلل أيضًا من الحاجة إلى الجراحة.

يتم ملاحظة نتيجة إيجابية لدى المرضى بعد 6-12 شهرًا من تناول الدواء المثبط.

ومن المهم جداً معرفة أن استخدام المثبطات يقلل من تركيز PSA، والذي له دور حاسم في الكشف عن سرطان البروستاتا في المراحل المبكرة من المرض. ولهذا السبب من المهم أن نفهم أنه من الأفضل إجراء اختبار PSA قبل بدء العلاج؛ إذا لم يحدث انخفاض في PSA بنسبة 50% على الأقل بعد ستة أشهر من العلاج بالحاصرات، فمن الضروري استئناف العلاج. قد يكون تركيز PSA أكثر من 2 نانوجرام / مل علامة على الأورام.

الاستعدادات

في الوقت الحالي، هناك نوعان من مثبطات اختزال 5-ألفا - دوتاستيرايد وفيناسترايد.

دوتاستيريدهو مثبط انتقائي يستخدم في علاج تضخم البروستاتا الحميد. لا ينصح باستخدامه مع مثبطات CYP3A4، لأنها تساهم في زيادة المانع في دم الإنسان.

مع رعاية خاصة، يجب علاج النساء والأطفال بالكبسولات التالفة، لأن الدواء قادر على الامتصاص من خلال الأدمة.

فيناسترايد- دواء يساعد على خفض 5-ألفا ديهدروتستوسترون ليس فقط في الدم ولكن أيضًا في أنسجة غدة البروستاتا بعد 24 ساعة من تناوله. يساهم في تثبيط تحفيز هرمون التستوستيرون، والذي يمكن أن يسبب تطور الورم.

يتم استخدامه تجريبيًا لعلاج سرطان البروستاتا، وهو أكثر فعالية بنسبة 25٪ إحصائيًا من العلاج الوهمي.

الأدوية المستخدمة لعلاج تضخم البروستاتا الحميد:

يحتوي على المادة الفعالة دوتاستيريدي:

• أفودارت.

ملامح العلاج مع مثبطات اختزال 5 ألفا في الورم الحميد في البروستاتا

بمساعدة الحاصرات، من الممكن تقليل حجم الورم الحميد الكبير بدرجة كافية بنسبة 20٪. مع الاستخدام المطول للأدوية، قد تحدث مغفرة واضحة، وكذلك استعادة عملية التبول بالكامل.

ولكن على الرغم من أن الأدوية تعتبر فعالة للغاية، فمن الأفضل استخدام العلاج المعقد، الذي لا يساهم فقط في تطوير مغفرة مستقرة، ولكن أيضا يعيد الصحة والثقة إلى الرجل. يمنع منعا باتا استخدام الدواء للرجال الذين سينجبون طفلا، لأنه يمكن أن يؤدي إلى تطور عيوب الجنين.

آثار جانبية

في معظم الحالات، يمتص الجسم مثبطات إنزيم اختزال 5-ألفا جيدًا ونادرًا ما تسبب آثارًا جانبية. تحدث الضربة الرئيسية في السنة الأولى من القبول، عندما لا يكون الجسم على دراية بالدواء بعد.

التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا هو انتهاك الفاعلية، فضلاً عن انخفاض الرغبة الجنسية وظهور الاكتئاب.

قد تتطور أيضًا فرط الحساسية والوذمة الوعائية، وهو ما يعتبر علامة على استجابة الجهاز المناعي للجسم. قد يظهر نبض قوي في القلب، بالإضافة إلى زيادة في مستوى نشاط الترانساميناسات الكبدية. قد يصبح الجلد مغطى بطفح جلدي صغير أو خلايا أو حكة جلدية.

يعاني الجهاز التناسلي في أغلب الأحيان، لأن الآثار الجانبية هي: ظهور ألم في الغدد الثديية، ألم في الخصيتين، بداية العقم عند الذكور أو انخفاض جودة الحيوانات المنوية.

اضف تعليق